TWI814812B - 用於評估生化過濾器的適合性的方法 - Google Patents
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Abstract
本公開的實施例包括用於檢測過濾器中內毒素的存在的方法和系統。例如，本公開的實施例涉及藉由在所配製的藥物物質之生產中使用該等過濾器之前，檢測含有天然來源的材料的過濾器中之非所欲的內毒素量以改進程序中控制的方法和系統。
Description
本公開一般涉及過濾篩選系統和方法，並且具體地涉及藉由篩選過濾器以檢測過濾器中毒素例如內毒素的存在，及/或從過濾器洗滌內毒素來改進程序的方法和系統的實施例。
細菌內毒素的控制在生物製劑藥物生產和製造中是重要的，因為內毒素可引起患者的併發症（例如引發免疫反應、引起敗血症及/或敗血性休克等）。內毒素可以包括在革蘭氏陰性細菌的外膜成分中發現的脂多醣（lipopolysaccharides ，LPS），其可以在例如細胞生長、細胞分解或細胞死亡期間釋放。LPS包括脂質成分即脂質A（其可能引起內毒素毒性）、 寡糖核心（oligosaccharide core）和雜元多醣鏈（O-抗原）。O-抗原包括重複的寡糖，其可隨細菌菌株及/或血清型而變化。LPS由於其脂質尾部而為疏水性，並且在弱酸性至鹼性pH下具有淨負電。LPS中疏水性和帶負電特性的組合可以經由各種交互作用模式，使LPS結合許多不同類型的分子。
生物藥物產品的製備可包括各種過濾程序。在某些情況下，過濾程序可包括使用天然來源的原料（例如，含有纖維素纖維、矽藻土（diatomaceous earth，DE）及/或電荷修飾樹脂的過濾器）。例如，可用於從細胞培養液中去除細胞碎片和膠體的收穫深度過濾器（harvest depth filters）可包括來自植物、動物和礦物沉積物的材料。該等過濾器有可能將內毒素引入生物製劑製備程序。天然來源的原料例如該等過濾器的供應商及/或銷售商可以執行調節及/或減少其產品內的內毒素的程序。供應商及/或銷售商還可以提供內毒素規格及其產品（例如，確認其產品中最大可接受或可容忍的內毒素量或濃度）。然而，這些規格可能不精確，並且在某些情況下，天然來源的原料的內毒素規格可能與這些材料（例如，製造生物藥物的需求）的使用者的要求（例如，較不嚴格）不同。
生物藥物產品製造商及/或分銷商可以使用天然來源的原料（例如，具有天然來源成分的過濾器）來製備生物製劑，並且可以具有其自己的已建立之程序以自生物製藥產品中檢測及/或去除內毒素。例如，監管要求（由美國食品和藥物管理局等監管機構提供）可能包括在其管轄範圍內分發的藥品必須符合的規範。此外，藥物產品的製造商程序中控制（in-process controls， IPC）可能包括其他標準和協定，以確保滿足及/或超越法規要求。例如，製造商的IPC可能要求測試每批次所製備的配製藥物中的內毒素的存在及/或量，並丟棄遭污染的批次。雖然這些協定改善了藥物產品的安全性，但是在製造程序的後期發現內毒素污染，可能不利地導致大量配製的藥物及/或活性成分損失。
本文公開的系統和方法可以改善藥物產品製造方法和系統的效率及/或生產率，並且可以解決上述的一個或更多個問題。
本公開的實施例可涉及用於評估多個過濾器使用在生物性純化程序中的適合性的方法，該多個過濾器中的每一個包括天然來源的材料。該方法可包括：從多個過濾器中選擇過濾器；使一定體積的緩衝溶液通過所選擇的過濾器，其中當根據ASTM D1125測試時，該緩衝溶液於25℃具有至少約40mS/cm的導電率；執行測定以檢測該緩衝溶液中內毒素的存在；基於測定的結果評估多個過濾器使用在細胞培養程序中的適合性；及以週期性的時間間隔重複選擇、通過、執行和評估步驟。在一些實施例中，評估步驟可包括若緩衝溶液中的內毒素量低於已定閾值則允許多個過濾器中的至少一個使用在生物性純化程序中，或者若緩衝溶液中的內毒素量高於已定閾值則拒絕多個過濾器使用在生物性純化程序中。
本公開的一些實施方案可包括用於檢測內毒素的存在的方法。使天然來源的材料與緩衝溶液接觸，其中該天然來源的材料包括纖維素，且其中當根據ASTM D1125測試時，該緩衝溶液於25℃具有至少約40mS/cm的導電率；及執行測定以檢測該緩衝溶液中的該內毒素。
在一些實施例中，該方法可包括在使該天然來源的材料與該緩衝溶液接觸後，使該天然來源的材料與細胞培養液接觸。在一些實施例中，該緩衝溶液配置為破壞該內毒素和該天然來源的材料之間的靜電交互作用或疏水相互作用之一。在一些實施例中，該緩衝溶液可包括三（羥甲基）氨基甲烷、磷酸鹽、檸檬酸鹽、組氨酸或精氨酸中的一種。上述使該天然來源的材料與該緩衝溶液接觸的步驟可包括使至少25L/m2
的該緩衝溶液通過包括該天然來源的材料的過濾器。在一些實施例中，該方法可包括將該天然來源的材料與該緩衝溶液接觸後，使該天然來源的材料與注射用水（WFI，water for injection）接觸; 及對該WFI執行測定以檢測該WFI中的該內毒素。在一些實施例中，該測定可為鱟試劑測定法（Limulus Amebocyte Lysate assay，LAL）或螢光測定法之一。
本公開的進一步的實施例可包括用於確定使用在內毒素檢測程序的緩衝溶液的適合性的方法。該方法可包括使緩衝溶液通過一過濾器批次的第一過濾器，該過濾器批次包括多個包含天然來源的材料的過濾器，其中該緩衝溶液配置為破壞該內毒素和該第一過濾器之間的靜電交互作用或疏水相互作用之一；測定該緩衝溶液以檢測存在於該緩衝溶液中的該內毒素的量；使細胞培養液通過該過濾器批次的第二過濾器；測定該細胞培養液以檢測存在於該細胞培養液中的該內毒素的量；及比較該緩衝溶液中所檢測到的該內毒素的量與該細胞培養液中所檢測到的該內毒素的量。
在一些實施例中，該天然來源的材料可包括纖維素、矽藻土及該等的組合。在一些實施例中，測定該細胞培養液包括測定澄清的細胞培養液池（clarified pool of the cell culture fluid）。進而，例如該方法可包括基於該細胞培養液中所檢測到的該內毒素的量確定內毒素的閾值量；及如果在該緩衝溶液中所檢測到的該內毒素的量高於該閾值，則允許該緩衝溶液使用在該內毒素檢測程序。
本公開的進一步的實施例可包括從包含天然來源的材料的過濾器中洗滌內毒素的方法。該方法可包括使至少25L/m2
的緩衝溶液通過過濾器，其中當根據ASTM D1125測試時，該緩衝溶液於25℃具有至少約40mS/cm的導電率。
在一些實施例中，該方法可包括使該緩衝溶液通過該過濾器後，使一定體積的細胞培養液通過該過濾器。在一些實施例中，該緩衝溶液包括濃度約10mM的磷酸鈉。
本公開涉及藥物產品製造和純化程序的改善，以及與藥物產品製造和純化程序相關的程序中控制的改善。特別地，本公開涉及過濾系統，以及用於檢測含有天然來源的材料的過濾器中的毒素及/或從含有天然來源的材料的過濾器中去除毒素的方法和系統。
雖然本公開是涉及內毒素的檢測或控制而撰寫，但本公開的系統和方法可適用於存在過濾材料或其他原料中的其他可浸出物，例如beta-葡聚糖。
含有天然來源的材料的過濾器，例如一些收穫深度過濾器，可能對生物藥物製造程序造成風險。例如，此種過濾器可以在收穫單元的操作期間將內毒素引入程序中。控制深度過濾器中的內毒素量位可具有挑戰性，原因在於如上所述，它們的成分通常來自可含有毒素的植物、動物及/或礦物沉積物。使用包含天然來源的材料的過濾器製備的配方藥物可被測試內毒素的存在，但是，如前文所述，在藥物產品開發的後期檢測內毒素可能不利地導致藥物物質批次或活性成分的昂貴損失。在一些情況下，可以使用例如哺乳動物細胞培養液（cell culture fluid ，CCF）的洗滌來篩選及/或清潔深度過濾器。CCF可為有效的內毒素篩選工具。例如，因為CCF是包含具有一範圍性電荷和疏水性的分子的複合體混合物，所以CCF能夠結合並萃取來自深度過濾器的各種污染物。然而，單個深度過濾器需要大量CCF（例如，至少約100L/m2
）以有效地被篩選，並且使用CCF來確定內毒素的存在，而不是使用該CCF作為活性成分的來源，因此可能昂貴且浪費，尤其是如果必須篩選多個過濾器以確定一組深度過濾器是否適合使用。此外，由於細胞培養物中微生物生長的風險，CCF和通過CCF的過濾器通常不能長時間儲存。因此，使用CCF來確定過濾器中內毒素的存在可限制過濾器可以使用的時間窗口。
本文描述了使用緩衝溶液開發的內毒素篩選程序，該緩衝溶液可在置換深度過濾器中的內毒素存在方面作為CCF的代用品，反過來說，可污染所獲得的澄清收穫池（clarified harvest pool）。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域中具有一般技能者所通常理解的含義相同的含義。材料、方法和實例僅是說明性的而非限制性的。本領域中具有一般技能者將理解，所公開的材料、方法和實施例的常規變化是可能的，無需過多的實驗。本文提及的所有出版物、專利申請、專利、序列、資料庫條目和其他參考文獻都經由引用整體併入。如果發生衝突，本說明書包括定義將進行管理。
如本文所使用的術語 「包括」、「包含」或其任何其他變形，旨在涵蓋非排他性之包含，使得包括元件列表的程序、方法、物品或裝置不只包括那些元件，還可以包括未明確列出的或固有之程序、方法，物品或裝置的其他元件。術語「示例性」是用於「實例」而非「理想的」。對於這樣的術語，並且對於術語「例如」及「諸如」及其對等語法等，除非另有明確說明，否則應理解為用語「並且沒有限制」。如本文所用，術語「約」和符號「〜」旨在解釋由於實驗誤差引起的變化。除非明確說明，否則本文報告的所有測定值均理解為由術語「約」修飾，無論該術語是否明確使用。術語「約」理解為包括參考值的+/- 10％。如本文所用，單數形式「一個」和「該」包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。此外，在申請專利範圍中，所列舉的值、限制及/或其他範圍表示相應的值、限制及/或範圍+/- 10％。
如本文所用，術語「抗體」包括完整抗體（例如，完整抗原結合分子）以及完整抗體分子的抗原結合片段。完整抗體可包括例如任何同型的抗體（IgA、IgD、IgG、IgE、IgM等）和任何亞型（subclass）（例如IgG 1、2、3或4）。完整抗體可具有例如至少約100kDa的分子量，例如至少約110kDa、約120kDa、約130kDa、約140kDa或約150kDa。抗體的「抗原結合部分」、抗體的「抗原結合片段」等如本文所用之術語，包括任何天然存在的、可由酵素獲得的、合成的或特異性結合抗原以形成複合物之經基因工程的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段，可以例如從使用任何合適的標準技術如蛋白水解消化、或涉及可獲得DNA編碼抗體和可選之恆定功能區的操縱及表現之重組基因工程技術的完整抗體分子衍生。此種DNA是已知的及/或容易從例如商業來源、DNA庫（包括例如噬菌體-抗體庫）獲得，或可以被合成。DNA可以化學地或藉由使用分子生物學技術來進行定序和操作，例如，將一個或多個可變及/或恆定功能區排列成合適的構型，或引入密碼子，產生半胱氨酸殘基(cysteine residue)，修飾、添加或刪除氨基酸等。
抗原結合片段的非限制性實例包括：（i）Fab片段; （ii）F（ab'）2片段; （iii）Fd片段; （iv）Fv片段; （v）單鏈Fv（scFv）分子; （vi）dAb片段; 及（vii）最小辨識單元（minimal recognition units），由模擬抗體之高度變異區（例如，分離的互補判定區（complementarity determining region ，CDR），例如CDR3肽）的氨基酸殘基或約束性FR3-CDR3-FR4肽組成。其他經遺傳工程改造之分子，如功能區特異性抗體、單一功能區抗體、刪除功能區抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體（CDR-grafted antibody）、二聚抗體（diabodies）、三聚抗體（triabodies）、四聚抗體（tetrabodies）、微型抗體（minibodies）、奈米抗體（nanobodies）（例如一價奈米抗體、二價奈米抗體等）、小型模塊免疫藥物（small modular immunopharmaceuticals ，SMIPs）和鯊魚變異IgNAR功能區，亦均涵蓋於本文所用之「抗原結合片段」表現中。
如本文所用，術語「生物性」可指在諸如細胞的生命系統中產生的大分子（例如，具有大於30kDa的大小）。生物製劑可包括蛋白質（例如，抗體）、核酸、大分子糖（large sugars）等。與可具有明確定義的化學結構的小分子不同，生物製劑可能具有高度複雜的結構，不能藉由實驗室方法輕易地量化。因此，可希望在生物製劑的製造中實現純度、一致性和品質，以確保生物性品質，特別是當用於醫療用途時。
如本文所用，術語「過濾器」可指用於製備含有蛋白質的藥物產品例如細胞培養澄清物、蛋白質分離物等的一個或多個階段之過濾器。過濾器可以包括一個或多個天然來源的及/或合成的材料，例如塑料或其他聚合物、金屬、樹脂，礦物質等。雖然本公開大部分是在篩選含有天然來源的內毒素材料的過濾器的背景下提供的，但是在生物製備程序中使用這種過濾器之前，預期本文公開的系統和方法可以應用於多種過濾器。
如本文所用，術語「深度過濾器」（也稱為「收穫深度過濾器」）可以指包含一種或多種天然來源的材料，例如纖維素纖維、矽藻土（DE）及/或電荷修飾樹脂之過濾器。由這些及/或其他材料中的一種或多種製成的多層過濾介質片可以堆疊以形成深度過濾器。在製備生物製劑期間，深度過濾器可用於例如細胞培養物如哺乳類中國倉鼠卵巢（CHO）細胞培養物的澄清物。在某些情況下，深度過濾器的製造可在嚴格的微生物控制環境中進行。深度過濾器可被配置為過濾或分離各種類型的粒子。例如，一些深度過濾器可以設計成具有正電荷，以便更好地促進在生物性純化程序中去除帶負電荷的物質，例如細胞碎片、宿主細胞DNA及/或宿主細胞蛋白質。作為一例，深度過濾器可包括纖維素紙漿基質層（cellulose pulp matrices）及電荷修飾樹脂層。
如本文所用，術語「藥物產品」可以指分配到用於包裝、運輸、遞送及/或給藥予患者之初次包裝成分中的一定體積之配製藥物物質。藥物產品可包括一種或多種活性成分或藥物，包括如生物製劑。
如本文所用，術語「活性成分」或「藥物」可以指小分子、肽或多肽例如抗體。在一些實施例中，例如，術語「藥物」或「活性成分」可指血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）衍生物。在其他方面，術語「藥物」或「活性成分」可以指阿柏西普（aflibercept），其描述於美國專利7,070,959、7,303,746、7,303,747、7,306,799、7,374,757、7,374,758、7,531,173、7,608,261、7,972,598、8,029,791、8,092,803、8,343,737和8,647,842中的一個或多個中，各自經由引用整體併入本文。
在一些方面，術語「藥物」或「活性成分」可以指抗體。在一些方面，術語「藥物」或「活性成分」可以指阿羅古單抗（alirocumab），描述於美國專利申請公開號2014/0356371和2014/035670中，各自經由引用整體併入。另一方面，術語「藥物」或「活性成分」可以指莎麗路單抗（sarilumab），描述於美國專利申請公開號2016 / 0152717,2014 / 0302053及2013/0149310中，各自經由引用整體併入本文。另一方面，術語「藥物」或「活性成分」可以指杜魯單抗（dupilumab），描述於美國專利申請公開號2014/0356372中，經由引用整體併入本文。另一方面，術語「藥物」或「活性成分」可以指由維諾卡單抗（evolocumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、蘭尼單抗（ranibizumab）、托珠單抗（tocilizumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、依那西普（etanercept）、阿達木單抗（adalimumab）、阿巴西普（abatacept）、英夫利昔單抗（infliximab）、利妥昔單抗 （rituximab）、阿那白滯素（anakinra）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、聚乙二醇非格司亭（pegfilgrastim）、干擾素beta-1a、甘精胰島素（Insulin glargine）[rDNA來源]注射劑、伊卟J-α（epoetin alpha）、阿法達貝泊汀（darbepoetin）、非格司亭（filigrastim）及果利木單抗（golimumab）組成的組中的一種或多種。
如本文所用，術語「原料」可以指藥物產品製造中涉及的材料或成分（例如起始材料、過濾器、試劑、溶劑等）。術語「天然來源的材料」可以指來自植物、動物或礦物沉積物的材料或成分。並且，如本文所用，術語「天然來源的材料」可以指完全或部分來自植物、動物或礦物沉積物的原料。例如，一些收穫深度過濾器和深度過濾介質可以是天然來源的原料，因為它們可以包括源自植物、動物或礦物沉積物的材料（例如，纖維素纖維、矽藻土等）。天然來源的原料由於其天然來源的可變性，隨著時間的推移，品質及/或含量可能會有所不同。天然來源的原料可包括由天然來源衍生，經歷一種或多種物理程序，例如研磨、碾磨、切割、編織等的材料。
如上所述，存在改善生物性純化和製備程序的需要，特別是關於由於例如在純化和製備程序中於深度過濾器中使用的天然來源的材料而可能存在的內毒素。本文公開的系統和方法可以允許在生物性製備程序中使用過濾器之前篩選用於內毒素的過濾器及/或大量過濾器（例如深度過濾器），從而能夠在這些過濾器中的內毒素污染批量配製的藥物產品之前，去除或清潔具有所非欲之量的內毒素的過濾器。
現在將詳細參考下面描述並在圖式中示出的本公開的示例性實施例。只要有可能，在整個圖式中將使用相同的符號來表示相同或相似的部分。
圖1和2以流程圖的形式描繪了根據本公開的一些方面的程序。雖然下面分別地描述它們，但是本文描述的一個程序的細節可以適用於本文描述的一個或多個其他程序，反之亦然。圖1和圖2中描述的程序僅僅是示例性的，並且對於本領域中具有一般技能者顯而易見的是，可以重複或省略來自這些程序的步驟。所描繪的步驟可以在序列中或不在序列中執行，並且可以同時執行一個或多個步驟。此外，向這些程序添加更多步驟可在本領域中具有一般技能者的能力範圍內。
圖1以流程圖的形式描繪了根據本公開的用於評估多個過濾器使用在生物性純化程序中的適合性的示例性程序100。根據步驟102，可以用合適的液體預潤洗來自多個過濾器的過濾器。根據步驟103，可以從已經通過過濾器的液體獲取（例如，獲得或取回）潤洗樣品。根據步驟104，可以使緩衝溶液通過過濾器。根據步驟105，可以從已經通過過濾器的溶液中獲取溶液樣品。根據步驟106，可以例如使用與步驟102相同類型或另一種合適的液體，對過濾器進行後潤洗。根據步驟107，可以從已經通過過濾器的液體中獲取後潤洗樣品。根據步驟108，可以測定通過過濾器（每個步驟102、104及/或106）的被獲取的液體樣品（每個步驟103、105及/或107）是否存在內毒素。可以按照接收的順序分別測定每個樣品，或者可以同時分析多個樣品。
根據步驟102，可以預潤洗來自多個過濾器的過濾器。多個過濾器可為任何可能含有內毒素的過濾器組。例如，多個過濾器可為已經在相似的時間或地點製造或者使用類似的材料或材料來源之批量、批次或其他組過濾器。在一些實施例中，多個過濾器的共同來源、製造時間及/或製造地點可以藉由例如批號或其他識別資訊來識別。在進一步的實施例中，多個過濾器可以由過濾器製造商、供應商或分銷商作為一組識別、出售或運輸。在一些實施例中，多個過濾器中的每一個可包括天然來源的材料。在一些實施例中，過濾器可為收穫深度過濾器。
來自多個過濾器的過濾器可以是來自多個過濾器的代表性過濾器。在一些實施例中，可以從多個過濾器中隨機選擇過濾器。在一些實施例中，可以根據程序100的步驟評估來自多個過濾器的一個以上之過濾器。例如，可以藉由程序100的步驟評估來自多個過濾器的兩個、三個、四個或五個或更多個過濾器。在一些實施例中，可以從多個過濾器中選擇數個過濾器，以便獲得多個過濾器的代表性樣本。
可以用任何合適的潤洗液對來自多個過濾器的過濾器進行預潤洗。潤洗可包括例如將過濾器安裝在適當的過濾裝置中並使過濾器與一定體積的液體接觸。例如，收穫深度過濾器可被安裝在收穫深度裝置中，並且一定體積的潤洗液可以通過收穫深度過濾器。潤洗液可以是能夠從過濾器中去除鬆散顆粒、碎屑及/或其他污染物的任何合適的液體。在一些實施例中，潤洗液可為或包含純淨水，例如注射用水（WFI）。
可以使用任何合適體積的潤洗液來預潤洗過濾器。在一些實施例中，潤洗液的體積可以基於過濾器的尺寸（例如橫截面尺寸和長度）及/或孔隙率，以及足以從過濾器去除鬆散顆粒的估計液體體積而確定。例如，可以基於過濾器的表面積（例如，L/m2
）來選擇潤洗液的體積。在一些實施例中，可以使用至少約20 L/m2
的潤洗液來預潤洗過濾器。在一些實施例中，可以使用約50 L/m2
至約150L L/m2
的預潤洗液。在一些實施例中，可以使用至少約25 L/m2
、約50 L/m2
、約75 L/m2
、約100 L/m2
、約125 L/m2
或約150 L/m2
的潤洗液。
根據步驟103，可以獲取（例如回收或獲得）潤洗樣品。潤洗樣品可包括例如一定體積的已用於預潤洗過濾器之潤洗液。例如，在包括使潤洗液通過過濾器的預潤洗過濾器之實施例中，潤洗樣品可以從已經通過過濾器的潤洗液中獲取。在過濾器已被安裝在裝置（例如收穫深度過濾裝置）中的一些實施例中，潤洗樣品可藉由裝置的出口獲取。
潤洗樣品可以是適於測定內毒素的存在或量的任何體積的潤洗液。例如，如果程序100的步驟108包括執行LAL測定（例如，LAL動態濁度測定（kinetic turbidimetric assay，KTA）），則潤洗樣品可包含至少一定量的適於執行該測定的潤洗液。
在一些實施例中，根據步驟103，可以例如在預潤洗步驟期間週期地獲取多個潤洗樣品。例如，可以獲取2、3、4、5或6種不同的潤洗樣品。例如，在預潤洗步驟包括至少約60L/m2
或約75 L/m2
的潤洗液體的情況下，潤洗樣品的合適體積可以例如在15 L/m2
、2 L/m2
、20L L/m2
、25 L/m2
、30 L/m2
或50 L/m2
間隔獲取。
根據步驟104，可以使緩衝溶液通過過濾器。跳脫理論的限制，據信某些緩衝溶液可具有物理及/或化學性質，允許緩衝溶液破壞過濾器與可結合或以其他方式結合到過濾器中的內毒素之間的交互作用。
例如，帶負電荷的內毒素可以經由靜電交互作用與帶正電荷的過濾器基材結合。因此，緩衝溶液可具有導電性或適於破壞至少一部分內毒素與過濾器之間的靜電交互作用的另一性質，從而允許以緩衝溶液洗去內毒素。跳脫理論的限制，緩衝溶液中的陰離子可以與內毒素結合，例如，從過濾介質中置換內毒素，並允許以緩衝溶液從過濾介質中除去內毒素。在一些實施例中，例如，合適的緩衝溶液可具有至少約5mS/cm、至少約10mS/cm、至少約15mS/cm、至少約20mS/cm、至少 約25mS/cm、至少約30mS/cm、至少約35mS/cm、至少約40mS/cm、至少約45mS/cm、至少約50mS/cm、至少約55 mS/cm、或至少約60mS/cm，例如約20mS/cm至約60mS/cm、約30mS/cm至約55mS/cm、約30mS/cm至約40mS/cm、或約40mS/cm至約50mS/cm的導電率。
作為另一個實例，緩衝溶液可具有物理及/或化學特性，允許緩衝溶液破壞內毒素和過濾器之間的流體靜力學交互作用。在一些實施例中，緩衝溶液可包含單價鹽及/或二價鹽。例如，緩衝溶液可包括例如氯化鈉。在一些實施例中，緩衝溶液可包含鉀、鎂或鈣離子。在一些實施例中，緩衝溶液可表現出大致均勻的親水性/親脂性平衡。在一些實施例中，緩衝溶液可包含三（羥甲基）氨基甲烷（Tris）、磷酸鹽（例如磷酸鈉）、檸檬酸鹽、組氨酸、精氨酸或其混合物。緩衝溶液的示例性pH可以為約5.5至約8.8、例如約5.5至約6.0、約6.0至約8.0、或約6.5至約7.5。
與步驟102同樣地，可以使任何合適體積的緩衝溶液通過過濾器。在一些實施例中，緩衝溶液的體積可以基於過濾器的尺寸及/或在引入緩衝溶液之前使用的預潤洗潤洗液的體積及/或類型來確定。在一些實施例中，至少約20L/m2
的緩衝溶液可以通過過濾器。在一些實施例中，可以使用約50 L/m2
至約150 L/m2
的緩衝溶液。在一些實施例中，可以使用至少約25 L/m2
、約50 L/m2
，約75 L/m2
、約100 L/m2
、約125 L/m2
或約150 L/m2
的緩衝溶液。
根據步驟105，可以獲取緩衝溶液的樣品。這可以以任何合適的方法執行，例如關於步驟103描述的任何方法。根據步驟106，可以對過濾器進行後潤洗。後潤洗可以任何合適的方法進行，例如關於步驟102描述的任何方法。與步驟102同樣地，後潤洗液可為或包括例如WFI。
根據步驟107，可以獲取後潤洗樣品。這可以以任何合適的方法執行，例如關於步驟103和105描述的任何方法。
根據步驟108，可以測定通過過濾器的被獲取的液體樣品中內毒素的存在。如前文所述，在整個程序100中獲取的樣品可具有足夠的體積來測定內毒素的存在。在一些實施例中，測定可以僅測試內毒素的存在（或不存在）。在進一步的實施例中，內毒素的存在和數量皆可以確定。現在已知或未來發展的任何合適的測定皆可用於確定內毒素的存在及/或量。例如，可以使用LAL測定（或基於LAL的測定）、螢光測定或重組因子C測定。在一些實施例中，使用LAL KTA。在一些實施例中，可以使用具有beta-葡聚糖阻斷劑的LAL KTA。
在一些實施例中，與預潤洗液、緩衝溶液和後潤洗液的樣品相反，對於內毒素的存在，可僅獲取及/或測定緩衝溶液和後潤洗液的樣品。在一些實施例中，對於內毒素的存在，可僅獲取及/或測定緩衝溶液的一個或多個樣品。
在某些方面，此處所公開的系統和方法可用於重複定期篩選過濾器。例如，程序100能夠以規則或不規則的間隔實施，例如當從新供應商接收多個過濾器、新批次或批量被製造、及/或包括新的天然來源材料的過濾器被製造時。在一些實施例中，例如，程序100的一部分（或全部）可使用不同的多個過濾器於每週、每兩週、每月或每季重複。
在某些方面，本文公開的系統和方法可以與警報或動作系統一起實施。例如，通過過濾器的緩衝溶液樣品中超過已定閾值的內毒素的檢測可以觸發警報。警報可以是例如作為與篩選程序期間的資料收集相關聯的電腦程式的一部分實現的數位警報，或者可以是通過對來自測定的資料的視覺判讀而觸發的類比警報。警報可以包括建議的行動程序，例如篩選從相同的多個過濾器中選擇的附加過濾器來作為已經過篩選的過濾器。例如，由於通過利用來自多個過濾器的第一過濾器執行步驟102～108而觸發的警報，可以利用來自多個過濾器的一個或多個附加過濾器重複程序100的步驟102～108。
另外或可替代地，通過過濾器的緩衝溶液樣品中超過已定閾值的內毒素的檢測可以觸發更劇烈的動作，例如清潔、破壞或丟棄過濾器，或清潔、破壞或丟棄與過濾器相關聯的多個過濾器。在某些方面，清潔過濾器或與過濾器相關聯的多個過濾器可包括使一定體積的緩衝溶液通過過濾器或多個過濾器。在其他方面，清潔過濾器或多個過濾器可包括使一定體積的細胞培養液通過過濾器或多個過濾器，然後丟棄該體積的細胞培養液。在某些方面，本文的程序可以包括生成或保持使用程序100執行的過濾器篩選的記錄。
可以僅基於測定樣品中內毒素的存在來觸發警報及/或動作，或者可以基於測定樣品中已定閾值量的內毒素來觸發警報及/或動作。這樣的閾值量（或量）可取決於多種因素，例如正在製造的藥品類型、被過濾的活性成分、製造商內部的法規、或製造商或分銷商外部的法規（例如，國家或國際法規）。例如，在一些實施例中，警報可以由至少約0.05EU/mL、至少約0.07EU/mL、至少約0.09EU/mL、至少約0.10EU/mL、至少約0.12EU/mL、至少約0.14EU/mL、至少約0.15EU/mL、至少約0.18EU/mL、至少約0.20EU/mL、至少約0.25EU/mL、至少約0.30 EU/mL、至少約0.32EU/mL、或至少約0.34EU/mL的內毒素量觸發。作為另一個實例，在一些實施例中，可以藉由大於觸發警報所需的內毒素量觸發動作，例如至少約0.05EU/mL、至少約0.08EU/mL、至少約 0.1 EU/mL、至少約0.15 EU/mL、至少約0.20 EU/mL、至少約0.25 EU/mL、至少約0.28 EU/mL、至少約0.30 EU/mL、至少約0.35 EU/mL、至少約0.40EU/mL、至少約0.45EU/mL、至少約0.5EU/mL、至少約0.8EU/mL、至少約0.85EU/mL、或至少約0.90EU/mL。
在一些方面，程序100（以及本文公開的其他系統和方法）可以實現為程序中控制系統的一部分，其可以在組織的品質系統的框架內操作以確保內部及/或外部安全要求的一致性和遵守內部及/或外部安全要求。作為這樣的程式的一部分，可以實時或接近實時地收集和檢查（例如，藉由電腦數位地及/或由人工手動地）關於過濾器中內毒素的存在及/或量的資料，允許採取預防及/或校正動作。預防及/或校正動作可以藉由例如在篩選期間針對一個或多個樣品點超過已定「動作」水平的一定量的內毒素，或者未通過篩選測試的來自特定來源的過濾器之量來觸發（例如，超過在例如程序100的程序期間檢測到的內毒素的已定「動作」或「警報」水平）。預防及/或校正動作可以包括，例如，清潔或丟棄與經篩選的過濾器相關聯的多個過濾器、為過濾器批次找到新的天然來源的材料來源、或者從新的過濾器供應商獲得過濾器。
在一些實施例中，可以執行程序100的步驟102、104和106，以例如從多個過濾器清除一個或更多個過濾器。這可以例如作為對來自多個過濾器的過濾器中的內毒素檢測的響應來完成。
圖2以流程圖的形式描繪了用於確定根據本公開的內毒素檢測方法所使用的緩衝溶液的適合性的示例性程序200。本領域中具有一般技能者將理解，該程序的許多變化是合適的。根據步驟202，緩衝溶液可以通過過濾器批次的第一過濾器。根據步驟204，淨化水，例如注射用水（WFI），可以通過第一過濾器。根據步驟206，可以測定緩衝溶液和WFI的一定量的內毒素。根據步驟208，細胞培養液可以在步驟202、204和206的同時、之前或之後通過過濾器批次的第二過濾器。根據步驟210，通過第二過濾器的細胞培養液可被測定內毒素的量。根據步驟212，可以將在緩衝溶液及/或WFI中檢測到的內毒素的量（每個步驟206）與在細胞培養液中檢測到的內毒素的量進行比較（每個步驟210）。
根據步驟202，緩衝溶液可以通過過濾器批次的第一過濾器。可以基於緩衝溶液的特性選擇緩衝溶液，包括例如可以允許緩衝溶液破壞過濾器與過濾器中的內毒素之間的交互作用的特性。類似地，可以基於足以從過濾器中去除內毒素的估計或假設的體積來選擇緩衝溶液的體積。
根據步驟204，淨化水，例如注射用水（WFI），可以通過第一過濾器。與緩衝溶液同樣地，可以基於足以從過濾器洗滌內毒素之估計或假設的體積來選擇WFI之體積。在一些實施例中，在將WFI引入過濾器時，可以在WFI和在過濾器中捕集的殘留緩衝溶液之間形成導電率梯度。跳脫理論的限制，據信此種導電率梯度可有助於破壞內毒素與第一過濾器之間的靜電交互作用。
根據步驟206，可以測定已經通過過濾器的緩衝溶液和WFI的樣品的內毒素的量。可以分別測定每個樣品，或者在一些實施例中，可以將樣品組合並一起測定。現在已知或未來開發的任何合適的測定可用於確定內毒素的存在及/或量。例如，可以使用LAL測定（或基於LAL的測定）、螢光測定或重組因子C測定。在一些實施例中，使用LAL KTA。
根據步驟208，細胞培養液可以通過過濾器批次的第二過濾器。如前文所述，由於通常存在多種分子，細胞培養液可能能夠與內毒素交互作用及/或破壞內毒素和過濾介質之間的鍵或其他交互作用。在一些實施例中，步驟208中用於第二過濾器的細胞培養液的體積可相當於步驟202中用於第一過濾器的緩衝溶液的體積及/或用於步驟204的WFI的體積。
根據步驟210，可以測定通過第二過濾器的細胞培養液的內毒素的量。用於該步驟的測定類型和測定程序可與步驟206中使用的測定相同。以此種方式，在細胞培養液中檢測到的內毒素的量可作為評估緩衝溶液/ WFI從作為過濾器批次的代表性過濾器之第一過濾器中除去內毒素的有效性的參考點。
根據步驟212，可以將在緩衝溶液及/或WFI中檢測到的內毒素的量與在細胞培養液中檢測到的內毒素的量進行比較。與在細胞培養液中檢測到的內毒素的量相當之在緩衝溶液/ WFI中檢測到的內毒素的量，或者與細胞培養液中檢測到的相比，在緩衝溶液/ WFI中檢測到的內毒素之更大的量，可表示緩衝溶液是適合用作深度過濾器中的內毒素篩選工具。在一些實施例中，代替細胞培養液，可以在步驟208、210和212中使用具有適合於篩選根據本公開的內毒素過濾器的性質的緩衝溶液。
以下實施例旨在說明本發明，但本質上不是限制性的。應理解，本公開涵蓋與前述描述和以下實施例一致的其他方面和實例。
實例
1
評估多種緩衝溶液（緩衝物1～4）從深度過濾器中萃取內毒素的能力。基於它們破壞內毒素和深度過濾介質之間的靜電和疏水交互作用的可能性來選擇被評估的緩衝溶液。緩衝溶液、它們的一些性質以及用於測試緩衝溶液的過濾器，被列於下表1中（「Tris」是指三（羥甲基）氨基甲烷）。表 1. 用於深度過濾器的內毒素篩選的候選緩衝物
使用表1中列出的緩衝溶液對兩種不同類型的深度過濾器（設為深度過濾器A和深度過濾器B）進行深度過濾器內毒素篩選。對每個深度過濾器進行WFI預潤洗階段，然後進行每個深度過濾器由一種緩衝溶液裝載和沖洗的階段。每個過濾器中緩衝液的裝載和通量對應於大規模生產中所使用的設置（在84L/m2
/ hr（LMH）下約為100～125L/m2
）。每個深度過濾器的緩衝物沖洗之後是二次WFI潤洗階段。每個WFI潤洗階段和緩衝物沖洗階段的樣品是以約25L/m2
間隔獲取（即，允許25L/m2
的液體在樣品之間流動），並使用鱟試劑（LAL）動態濁度測定（KTA）測定內毒素的存在和量。
圖3描繪了內毒素回復的圖表300，如使用獲取之樣品上的LAL KTA所示。橫跨圖表的虛線水平線表示針對所篩選的深度過濾器中的收穫單元的操作之「警報」和「動作」內毒素限制，並且實線垂直線標識初始的WFI沖洗（面板302）、各個緩衝溶液（面板304）的沖洗，和最終的WFI沖洗（面板306）。試驗1對應於篩選深度過濾器A中緩衝液1（如上表1中所述）的使用。試驗 2對應於在篩選深度過濾器B中緩衝液1的使用。試驗3對應於篩選深度過濾器A中緩衝液2的使用（如表1中所述）。試驗4對應於篩選深度過濾器A中緩衝液3的使用（如表1中所述）。包括緩衝液4的試驗其結果沒有任何可檢測的內毒素回復（最小可檢測量為0.05EU/mL），因此未在圖上示出。在此基礎上，得出以下結論，即組氨酸/精氨酸的緩衝溶液不如在去除內毒素中測試的其他緩衝溶液成功。
結果表示，預先使用初始WFI的潤洗通常不會從深度過濾器中除去大量的內毒素。如圖3所示，試驗1和2在WFI預潤洗階段（特別是試驗1）中表現出更高的內毒素檢測。假設在該試驗中使用的深度過濾器包含可干擾LAL測定的可萃取物。然而，當使用緩衝液1時，從深度過濾器中萃取的內毒素的量顯著增加（試驗1和2）。如圖3所示，在試驗1和2的緩衝液沖洗（圖3中的板304）中，早在25L/m2
中檢測到最高的內毒素水平。緩衝液2和3的數據（試驗3和4）也顯示出萃取自深層過濾器的大量內毒素。在試驗3中（對應於緩衝液2的使用），通過二次WFI潤洗自深度過濾器中除去另外的內毒素，表示在篩選過程中包括二次WFI潤洗，於一些情況下可能是有益的。值得注意的是，緩衝液2的使用（試驗3）導致在二次WFI潤洗步驟中出現比在緩衝液沖洗步驟中更高的內毒素水平。其中一個可能的原因可能是在引入二級WFI潤洗時，在深度過濾器內產生導電率梯度，有助於更好地去除內毒素。
基於這些結果，確定緩衝液1（10mM磷酸鈉，0.5M 氯化鈉）是用於篩選大量深度過濾器中內毒素的存在及/或量之一種有用的緩衝溶液。
實例
2
緩衝物1（10mM磷酸鈉，0.5M 氯化鈉）被用於篩選十四個深度過濾器批次以檢測內毒素的存在，並確認在蛋白質收穫操作期間具有釋放內毒素風險的深度過濾器批次。選擇來自十四個批次中的每一個之深度過濾器以進行篩選。利用體積為約110L/m2
的緩衝物1以84LMH的速率，洗滌十四個所選擇的深度過濾器中的每一個。於20、40、60、80、90、100和110L/m2
進行洗滌樣品，並進行LAL KTA。
圖4描繪了於每個採樣點處的每個所選擇的過濾器的LAL KTA結果的圖表400。與圖3同樣地，使用虛線描繪針對收穫裝置的操作之「警報」和「動作」內毒素水平。樣品點的缺失條表示在該樣品點處所選擇的過濾器的緩衝物洗滌中沒有可檢測的內毒素。在十四個所選擇的深度過濾器中，五個過濾器（顯示為實心白色長條）在篩選期間的任何樣品點都沒有表現出「警報」水平的內毒素。剩餘的過濾器（顯示為條紋長條）在篩選期間在一個樣品點（或更多）確實表現出至少「警報」水平的內毒素。結論為，這五個過濾器的過濾器批次可被認為是製造規模的蛋白質收穫操作可接受的。
本領域中具有一般技能者將理解，本公開所根據的概念可以容易地用作設計用於實現本公開的若干目的之其他方法和系統的基礎。因此，申請專利範圍不應被視為受到前述描述的限制。
包含在本說明書中並構成其一部分的圖式示出了示例性實施例，並且與本文敘述一起用於解釋所公開之實施例的原理。在圖式中：
圖1以流程圖的形式描繪了根據本公開的用於評估多個過濾器使用在生物性純化程序中的適合性的示例性程序。
圖2以流程圖的形式描繪了用於確定使用在根據本公開的內毒素檢測程序中的緩衝溶液的適合性的示例性程序。
圖3描繪了在用注射用水（WFI）及如實施例1中所述的各種緩衝液沖洗過濾器的程序中之內毒素回復的圖表。
圖4描繪了以如實施例2中所述的磷酸鈉緩衝液沖洗過濾器的程序中之內毒素回復的圖表。
Claims (17)
- 一種用於評估多個過濾器使用在生物性純化程序中的適合性的方法，該方法之特徵在於，包括：隨機從多個過濾器中選擇過濾器，其中該多個過濾器中的每一個包括纖維素；使緩衝溶液通過所選擇的過濾器，其中該緩衝溶液包括磷酸鈉，且當根據ASTM D1125測試時，該緩衝溶液於25℃具有至少約40mS/cm的導電率，且該緩衝溶液配置為從該選擇的過濾器去除內毒素；執行通過該選擇的過濾器之該緩衝溶液的測定以檢測從該選擇的過濾器去除之內毒素的存在；基於測定的結果評估多個過濾器使用在細胞培養程序中的適合性；及重複選擇、通過、執行和評估步驟，其中該測定是藉由鱟試劑測定法(Limulus Amebocyte Lysate assay)、螢光測定或重組因子C測定之一者執行，其中該評估步驟包括以下中的至少一個：如果通過該選擇的過濾器之該緩衝溶液中的該內毒素的量低於第一已定閾值，則允許該多個過濾器使用在該生物性純化程序，其中該第一已定閾值為至少約0.34EU/mL；或如果通過該選擇的過濾器之該緩衝溶液中的該內毒素的量高於第二已定閾值，則拒絕該多個過濾器使用在該生物性純化程序，其中該第二已定閾值為至少約0.90EU/mL。
- 如請求項1的方法，其中該多個過濾器包括多個收穫深度過濾器。
- 一種檢測內毒素的存在的方法，該方法之特徵在於，包括：使天然來源的材料與緩衝溶液接觸，其中該天然來源的材料包括纖維素，且其中該緩衝溶液配置為從該天然來源的材料去除該內毒素；及執行通過該天然來源的材料之該緩衝溶液的測定以檢測該緩衝溶液中從該天然來源的材料去除之該內毒素的存在，其中該緩衝溶液包括三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、組氨酸、精氨酸或其混合物。
- 如請求項3的方法，其進一步包括：在使該天然來源的材料與該緩衝溶液接觸後，使該天然來源的材料與細胞培養液接觸。
- 如請求項3的方法，其中該緩衝溶液配置為破壞該內毒素和該天然來源的材料之間的靜電交互作用或疏水相互作用之一。
- 如請求項3的方法，其中該緩衝溶液進一步包括磷酸鹽。
- 如請求項3的方法，其中該使該天然來源的材料與該緩衝溶液接觸的步驟包括使至少25L/m2的該緩衝溶液通過包括該天然來源的材料的過濾器。
- 如請求項3的方法，其進一步包括：將該天然來源的材料與該緩衝溶液接觸後，使該天然來源的材料與注射用水(WFI)接觸；及對該WFI執行測定以檢測該WFI中的該內毒素。
- 如請求項3的方法，其中該測定為鱟試劑測定法或螢光測定法之一。
- 一種用於確定使用在內毒素檢測程序的緩衝溶液的適合性的方法，該方法之特徵在於，包括：使該緩衝溶液通過一過濾器批次的第一過濾器，該過濾器批次包括多個包含天然來源的材料的過濾器，其中該緩衝溶液包括三(羥甲基)氨基甲烷、檸檬酸鹽、組氨酸、精氨酸或其混合物，且該緩衝溶液配置為經由破壞該內毒素和該第一過濾器之間的靜電交互作用或疏水相互作用之一而從該第一過濾器去除該內毒素；測定通過該第一過濾器之該緩衝溶液以檢測從該第一過濾器去除且存在於該緩衝溶液中的該內毒素的量；使細胞培養液通過該過濾器批次的第二過濾器；測定通過該第二過濾器之該細胞培養液以檢測從該第二過濾器去除且存在於該細胞培養液中的該內毒素的量；及比較該緩衝溶液中所檢測到的該內毒素的量與該細胞培養液中所檢測到的該內毒素的量。
- 如請求項10的方法，其中該天然來源的材料包括纖維素和矽藻土中的一種。
- 如請求項10的方法，其中測定該細胞培養液包括測定澄清的細胞培養液池。
- 如請求項10的方法，其進一步包括： 基於通過該第二過濾器之該細胞培養液中所檢測到的該內毒素的量確定內毒素的閾值量；及如果在通過該第一過濾器之該緩衝溶液中所檢測到的該內毒素的量高於該閾值量，則允許該緩衝溶液使用在該內毒素檢測程序。
- 一種從過濾器中洗滌內毒素的方法，該方法之特徵在於，包括：使至少25L/m2的緩衝溶液通過過濾器，其中該緩衝溶液配置為從該過濾器去除內毒素，從而在使用前從該過濾器洗滌內毒素，以及測定通過該過濾器的該緩衝溶液，其中該緩衝溶液包括磷酸鈉，且當根據ASTM D1125測試時，該緩衝溶液於25℃具有至少約40mS/cm的導電率，其中該過濾器為收穫深度過濾器，該收穫深度過濾器包括天然來源的材料且該天然來源的材料包括纖維素。
- 如請求項14的方法，其進一步包括：使該緩衝溶液通過該過濾器後，使一定體積的細胞培養液通過該過濾器。
- 如請求項14的方法，其中該緩衝溶液包括濃度約10mM的磷酸鈉。
- 如請求項14的方法，其中該收穫深度過濾器進一步包括矽藻土。
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