TWI633891B - 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 - Google Patents
藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI633891B TWI633891B TW103118916A TW103118916A TWI633891B TW I633891 B TWI633891 B TW I633891B TW 103118916 A TW103118916 A TW 103118916A TW 103118916 A TW103118916 A TW 103118916A TW I633891 B TWI633891 B TW I633891B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- patent application
- amino acid
- seq
- pharmaceutical composition
- scope
- Prior art date
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 239000013566 allergen Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 61
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 56
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 50
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 42
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 42
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 40
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 32
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 14
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 14
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 pollen Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 claims description 7
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims description 7
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 7
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 7
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 6
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 6
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 6
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 6
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 4
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 claims description 3
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013479 Amaranthus retroflexus Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004135 Amaranthus viridis Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 2
- 235000009344 Chenopodium album Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005484 Chenopodium berlandieri Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009332 Chenopodium rubrum Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 244000055702 Amaranthus viridis Species 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 88
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 42
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 42
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 42
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 20
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 15
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 8
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229940046536 tree pollen allergenic extract Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 240000004731 Acer pseudoplatanus Species 0.000 description 1
- 235000002754 Acer pseudoplatanus Nutrition 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000157282 Aesculus Species 0.000 description 1
- 240000005369 Alstonia scholaris Species 0.000 description 1
- 241001144661 Apis mellifera iberica Species 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000726768 Carpinus Species 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 240000000005 Chenopodium berlandieri Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 229940123418 Interleukin 4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112663 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 235000006485 Platanus occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 241000517830 Solenopsis geminata Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 235000010181 horse chestnut Nutrition 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013573 pollen allergen Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
本發明提供了一些治療、預防過敏反應或降低其嚴重性的方法。本發明還提供了一些提高過敏原特異性免疫療法(SIT)方案之療效和/或安全性的方法。本發明之方法包括給需要治療的受試者施用一種含介白素-4受體(IL-4Rα)拮抗劑例如抗IL-4Rα抗體的治療組合物。
Description
本發明涉及使用介白素-4受體抑制劑,以治療或預防過敏反應及提高過敏原特異性免疫治療方案的療效和/或安全性。
根據美國法規35 U.S.C.§ 119(e)的規定,本申請書請求以下美國臨時專利申請書的權益:於2013年6月4日呈交的第61/830,919號美國臨時專利申請書,其披露內容透過引用以其整體納入本文。
過敏和過敏性疾病是嚴重的醫學狀況,其後果包括經過一段時間可治愈的非危及生命的過敏反應乃至可危及生命的結果,例如全身性過敏反應。可導致過敏反應的原因包括接觸或暴露於各種各樣的產品,如某些食品、昆蟲毒液、源自植物的物質(如花粉)、化學品、醫藥/藥物治療,以及動物皮屑。目前治療過敏的選項包括,避免過敏原、藥理學對症治療以及用過敏原特異性免疫治療(SIT)進行預防。令人遺憾的是,目前這些治療策略的療效往往並不充分,且昂貴、不切實際或涉及顯著風險。例如,過敏原的避免並非總是可能的,卻可對患者和看護者的生活質量產生負面影響。另一方面,免疫治療法涉及給易感個體有意地施用過敏原,因此具有內在風險並有發生不希望發生的嚴重過敏反應或全身性過敏反應
的可能性。因此,本領域內存在著尚未得到滿足的對新治療方法的需要,藉以預防或治療過敏性反應並提高免疫治療策略的安全性和/或療效。
依照本發明之一個方面,提供了一些為受試者治療、預防過敏反應或降低其嚴重性的方法。依照本發明這一方面的方法,包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含有介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組合物。含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物可在受試者接觸過敏原或過敏症狀出現之前、期間或之後施用。
依照本發明之另一方面,提供了一些提高過敏原特異性免疫療法(SIT)之療效和/或安全性的方法。依照本發明這一方面的方法包括結合該SIT治療方案,給受試者施用一種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。依照本發明這一方面的某些實施例,該含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物在SIT治療開始之前或SIT治療期間施予受試者。例如,該含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物可在該SIT治療方案的劑量漸增階段和/或該SIT治療方案的劑量維持階段施用。
依照本發明之另一方面,提供了一些為已接觸過敏原的受試者降低總血清IgE水平的方法。依照本發明這一方面的方法,包括給受試者施用一種含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物,其劑量足以降低或消除IgE的產生或足以降低或消除受試者的血清IgE水平。
在各種不同的實施例中,以口服、皮下、皮上或靜脈注射等方式將含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物施予需要治療的受試者。
可用於本發明之方法背景下的示範性IL-4R拮抗劑包括,例如,IL-4R或其配體(IL-4和/或IL-13)的小分子化學抑制劑,或以IL-4R或其配體為標靶的生物藥劑。依照某些實施例,該IL-4R拮抗劑是一種與
IL-4Rα鏈結合並阻斷IL-4、IL-13或IL-4和IL-13兩者所發訊息的抗原結合蛋白。一種可用於本發明之方法背景下的這類抗原結合蛋白是一種抗IL-4Rα抗體,如dupilumab單株抗體。
在審閱隨後的詳細說明過程中,本發明之其他實施例將變得明顯。
圖1之亞圖A描繪了花生過敏小鼠模型的實驗時間進程,其間施予小鼠兩劑抗IL-4Rα抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激後以核心體溫隨時間的下降所評估的三組實驗小鼠的全身性過敏反應程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實心圓標示;接受抗IL-4Rα抗體的小鼠以黑色實心方塊標示;接受同型對照抗體的小鼠以空心方塊標示。
圖2顯示了圖1中提及的三組小鼠在花生萃取物刺激後的IgE水平。
圖3之亞圖A描繪了花生過敏小鼠模型的實驗時間進程,其間於第13天施予小鼠單劑抗IL-4Rα抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激後核心體溫隨時間的下降而評估的三組實驗小鼠的全身性過敏反應程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實心圓標示;接受抗IL-4Rα抗體的小鼠以黑色實心方塊標示;接受同型對照抗體的小鼠以空心方塊標示。
圖4之亞圖A描繪了花生過敏小鼠模型的實驗時間進程,其間於第27天施予小鼠單劑抗IL-4Rα抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激後核心體溫隨時間的下降而評估的三組實驗小鼠的全身性過敏反應程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實心圓標示;接受抗IL-4Rα抗體的小鼠以黑色實心方塊標示;接受同型對照抗體的小鼠以空心方塊標示。
圖5顯示了圖3和圖4所示的三個治療組(無mAb治療、抗IL-4Rα治療,以及同型對照治療的小鼠)在各自實驗時間進程的第12、26和28天的總IgE水平。亞圖A顯示了於第13天施予單劑抗體的實驗結果;亞圖B顯示了於第27天施予單劑抗體的實驗結果。
圖6描繪了一個花生特異性免疫治療小鼠模型的實驗時間進程,其中包括致敏階段、SIT誘導階段以及花生萃取物刺激。在所標明的日子裡給小鼠注射5劑抗體。
圖7顯示了三組接受圖6所示花生特異性免疫治療的實驗小鼠及一組無免疫治療對照小鼠的全身性過敏反應程度。其結果是以花生萃取物刺激後核心體溫隨時間的下降而評估的。受刺激但未接受免疫治療的小鼠(「無IT」)以空心圓加虛線標示;接受免疫治療、但未接受抗體治療的小鼠(「IT」)以實心方塊加虛線標示;接受免疫治療和同型對照抗體的小鼠(「IT+同型對照」)以空心方塊加虛線標示;接受免疫治療和抗IL-4Rα抗體的小鼠(「IT+抗IL-4Rα」)以實心方塊加實線標示。
圖8、圖9、圖10和圖11顯示了三組接受圖6所示花生特異性免疫治療的實驗小鼠,以及一組無免疫治療對照組小鼠的總IgE水平(圖8)、花生特異性IgG1水平(圖9)、花生特異性IgG2a水平(圖10)以及hIgG水平(圖11)。還顯示了第77天和第96天各種免疫球蛋白的水平。受刺激但未接受免疫治療的小鼠(「無IT」)以實心圓標示;接受免疫治療、但未接受抗體治療的小鼠(「IT」)以空心圓標示;接受免疫治療和同型對照抗體的小鼠(「IT+同型對照」)以實心方塊標示;接受免疫治療和抗IL-4Rα抗體的小鼠(「IT+抗IL-4Rα」)以空心方塊標示。每種符號均代表在一個單個小鼠中所測得的水平。
圖12描繪了圖6所示的不同花生特異性免疫治療小鼠模型的時間進程,如圖所標,其中實驗誘導階段施用的花生萃取物劑數較少(8劑相對於12劑)。在所標明的日子裡給小鼠注射5劑抗體。
圖13顯示了三組接受圖12所示花生特異性免疫治療的實驗小鼠及一組無免疫治療對照小鼠的全身性過敏反應程度。其結果是以花生萃取物刺激後以核心體溫隨時間的下降而評估的。各治療組與圖6所示相同。
在說明本發明之前先要聲明,應該理解,本發明並不局限於所說明之具體方法和實驗條件,因為這些方法和條件是可以改變的。還應理解,本文所用的術語僅出於說明具體實施例之目的,並非意在限制本發明,因為本發明之範圍僅受所附申請專利範圍的限制。
除非另有定義,本文所用的所有技術和科學術語均將具有與本發明所屬領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。本文中所用的術語「大約」,當用於列出的某一具體數值時,意為該數值可在與所列數值相差不大於1%之範圍內變化。例如,本文中所用的表述「大約100」包括99和101以及這兩者之間的所有數值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
儘管與本文所述的方法和材料類似或相當的任何方法和材料都可用於本發明之實施,但現在說明的是優選的方法和材料。本文所提及的所有出版物均透過引用而以其整體納入本文。
本發明包括一些為受試者治療、預防過敏反應或降低其嚴重性的方法。依照本發明這一方面的方法,包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含有介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組合物。本文中所用的術語「治療」,無論是動詞或是名詞,均意為暫時地或永久地緩解症狀、消除症狀的起因,或預防或減緩過敏反應症狀的出現。本文所用的術語「需要治療的受試者」意為任何人類或非人類動物,其:(a)當接觸一種或多種過敏原時,易產生過敏反應;(b)先前對一種或多種過敏原曾顯示出過敏反應;(c)有已知的過敏史;及/或(d)顯示出過敏反應或全身性過敏反應的一種徵兆或症狀。
本發明還包括為已接觸過敏原的受試者降低總血清IgE水平的方法。依照本發明這一方面的方法,包括給受試者施用一種含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組合物,其劑量足以降低或消除IgE的產生或足
以降低或消除血清IgE水平。本文所用的術語「血清IgE水平下降」意為在接觸過某種抗原並經IL-4拮抗劑治療的受試者血清中測得的IgE量,比在相同或相當的但未經IL-4拮抗劑治療的受試者血清中測得的IgE水平至少要低5%、10%、20%、50%、80%,或90%。在某些實施例中,血清IgE水平的降低意為在受試者血清中檢測到的過敏原特異性IgE的量為零或可忽略不計。
本文所用的「過敏性反應」、「過敏反應」、「過敏症狀」等術語包括過敏的一種或多種徵兆或症狀,選自一組包括蕁麻疹(例如風疹)、血管性水腫、鼻炎、哮喘、嘔吐、打噴嚏、流鼻涕、鼻竇炎、流眼淚、氣喘、支氣管痙攣、呼氣流量峰值(PEF)下降、胃腸道不適、面色潮紅、嘴唇腫脹、舌頭腫脹、低血壓、全身性過敏反應,以及器官功能障礙/衰竭的徵兆或症狀。「過敏性反應」、「過敏反應」、「過敏症狀」等術語還包括免疫反應,例如IgE產生量增加和/或過敏原特異性免疫球蛋白的產生量增加。
本文所用的術語「過敏原」包括能在易感者身上引發過敏反應的任何物質、化合物、顆粒或組合物。過敏原可包含於或來源於某種食物,例如奶製品(如牛奶)、禽蛋、芹菜、芝麻、小麥、大豆、魚類、貝類、糖類(如肉類所含的糖,如α-半乳糖)、花生、其他豆類等(例如,豆角、豌豆、黃豆等),以及堅果。或者,過敏原可包含於或來源於一種非食物,例如灰塵(例如含有塵螨)、花粉、昆蟲毒液(例如蜜蜂、黃蜂、蚊子、火蟻等的毒液)、黴菌、動物皮毛、動物皮屑、羊毛、乳膠、金屬(例如鎳)、家用清潔劑、洗滌劑、藥物治療、化妝品(例如香水等)、醫藥(例如青黴素、磺胺、水楊酸鹽等)、治療性單株抗體(例如西妥昔單抗)、豬草、青草和樺木。典型的花粉過敏原包括,例如樹的花粉,如樺樹花粉、雪松花粉、橡樹花粉、赤楊樹花粉、角樹花粉、七葉樹花粉、柳樹花粉、楊樹花粉、梧桐樹花粉、椴樹花粉、油橄欖花粉、阿什杜松花
粉以及黑板樹花粉。
本發明之方法包括在受試者接觸過敏原之前、之後和/或接觸期間,給受試者施用一種含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。例如,本發明包括的一些方法,在受試者接觸過敏原12小時以內、10小時以內、8小時以內、6小時以內、4小時以內、2小時以內、1小時以內,或30分鐘以內,給受試者施用一種含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。在某些實施例中,該含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物是在受試者接觸過敏原之前幾天至幾星期(例如在接觸過敏原之前約1天至約2星期)給受試者施用的。本發明也包括一些方法,其包括在受試者接觸過敏原之後12小時以內、10小時以內、8小時以內、6小時以內、4小時以內、2小時以內、1小時以內,或30分鐘以內,給受試者施用一種含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。本文所用的表述「接觸過敏原」意為受試者攝取、吸入、觸摸或以其他方式與過敏原直接或間接接觸的任何事件、情節或事情。
本發明還包括一些方法,其包括在受試者出現一種或多種過敏症狀之後給受試者施用含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。例如,本發明包括一些方法,其包括在受試者開始出現一種或多種過敏症狀之後立即、30分鐘後、1小時後、2小時後、4小時後、6小時後、8小時後、10小時後,或12小時後,給受試者施用含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
本發明包括一些治療、預防過敏反應或降低過敏反應嚴重性的方法,所述過敏性反應是由上述任何過敏原或過敏原類引發的。例如,本發明包括治療、預防過敏反應或降低過敏反應嚴重性的方法,所述過敏性反應是由食用或接觸某種食物(例如牛奶、禽蛋、小麥、大豆、魚類、貝類、花生或堅果)引發的。本發明還包括一些治療、預防過敏反應或降低過敏反應嚴重性的方法,所述過敏反應是由非食物過敏原(例如昆蟲毒液、灰塵、黴菌、動物皮屑、花粉、乳膠、藥物治療、豬草、青草或樺木)引發的。
本發明包括一些治療、預防過敏反應或降低過敏反應嚴重性的方法,其包括給需要治療的受試者施用一種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物,其中所述醫藥組合物以多劑例如作為一個特定的治療給藥方案的一部分施予受試者。例如,所述治療給藥方案可包括給受試者施用多劑藥物組合物,其頻率為大約一天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次,或以較低頻率給藥。
依照某些實施例,本發明之方法包括與另一種治療劑結合,給受試者施用一種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。所述另一種治療劑可以是選自一組包括例如類固醇、抗組織胺、去充血劑以及抗IgE劑的治療劑。本文所用的術語「與......結合」意為所述含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物是與另一種治療劑同時、或在其即將施用之前施予受試者,或在其施用之後立即施予受試者。在某些實施例中,上述另一種治療劑是作為與該IL-4R拮抗劑的共同配製劑給藥的。在一個相關的實施例中,本發明包括一些方法,其包括給正在接受背景抗過敏治療方案的受試者施用一種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。所述背景抗過敏治療方案可包括一個施用例如類固醇、抗組織胺、去充血劑、抗IgE劑等治療劑的給藥過程。所述IL-4R拮抗劑可在該背景抗過敏治療方案的基礎上添加。在某些實施例中,所述IL-4R拮抗劑作為一個「背景逐步減少」方案的一部分添加,其中所述背景抗過敏治療隨時間逐漸地(例如以分階段方式)從受試者的治療中撤出,而IL-4R拮抗劑則以一種恆定的劑量、或隨時間增加或隨時間下降的劑量施予受試者。
本發明還包括一些提高過敏原特異性免疫療法(SIT)之療
效和/或安全性的方法。依照本發明這一方面的方法包括在即將進行SIT治療之前或與其同時,給受試者施用一種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。
本文所用的表述「過敏原特異性免疫療法」、「特異性免疫療法」、「SIT」、「SIT方案」等,是指在一段時間內給受試者重覆施用一種過敏原,作為治療或預防過敏和過敏性反應或降低或消除過敏反應的措施。在一個典型的SIT方案中,先將少量過敏原施予過敏受試者,隨後再增加過敏原的量。在某些情況下,該SIT方案包括至少兩個連續的階段:(1)一個劑量漸增階段,以及(2)一個維持階段。在劑量漸增階段,增加過敏原給藥劑量,直至達到有效和安全的劑量。在劑量漸增階段結束時所確定的劑量,將在整個維持階段中施予受試者。劑量漸增階段的持續時間可以是數週或數月。然而,在某些實施例中,該劑量漸增階段的持續時間要短得多(例如少於一週、少於6天、少於5天、少於4天、少於3天,或少於2天)。劑量漸增階段少於5天的SIT方案,有時被稱為「緊急(rush)」免疫治療或「緊急SIT」。一個SIT治療方案的維持階段可持續數週、數月、數年,或無限期持續。
依照本發明之這一方面,該SIT治療可包括施用某種食物過敏原,該食物過敏原衍生自一組包括乳製品、禽蛋、小麥、大豆、魚類、貝類、花生和堅果的食物。或者,該SIT治療也可包括施用一種非食物過敏原,該非食物過敏原選自一組包括昆蟲毒液、灰塵、黴菌、動物皮屑、花粉、乳膠、藥物、豬草、青草和樺木的非食物。
依照本發明之方法,所述IL-4R拮抗劑可在SIT方案的整個期間,或僅在SIT方案的一部分期間施予受試者。例如,本發明之方法包括在劑量漸增階段之前或期間給受試者施用一種治療有效量的含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物,其頻率為約每週一次、每兩週一次、每三週一次、每個月一次、每兩個月一次、每四個月一次、每六個月一次,或以較低頻率給藥。
在某些實施例中,所述含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物是在維持階段期間或之後施予受試者,其頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次、每個月一次、每兩個月一次、每四個月一次、每六個月一次、或以較低頻率給藥。
依照本發明,如果在受試者身上觀察到或實現了以下一個或多個結果或現象,則SIT方案的療效和/或安全性就被視為「提高」:(1)劑量漸增階段的持續時間縮短而不影響療效或安全性;(2)維持階段的持續時間縮短而不影響療效或安全性;(3)在劑量漸增階段或維持階段施用的過敏原劑數減少而不影響療效或安全性;(4)在劑量漸增階段或維持階段施用過敏原的頻率降低而不影響療效或安全性;(5)在劑量漸增階段或維持階段施用過敏原的劑量增加而不影響療效或安全性;(6)由SIT治療方案引發的過敏反應或不良副作用出現的頻率降低或完全消除;(7)在劑量漸增階段和/或維持階段,傳統過敏藥物(例如類固醇、抗組織胺、去充血劑、抗IgE劑等)的使用或需要得以減少或完全取消;(8)過敏原誘導的IgE表達水平下降;及/或(9)全身性過敏反應出現的頻率下降或完全消除。依照本發明,如果一名受試者在接受與IL-4R阻斷作用相結合的SIT治療之後,比僅接受SIT治療經歷了較少和/或嚴重性較低的過敏反應,則SIT方案的療效亦被視為「提高」。
本發明還包括讓受試者逐漸終止SIT治療方案的方法。依照本發明這一方面的方法包括給受試者施用一劑或多劑含IL-4R拮抗劑的醫藥組合物,並逐漸降低在SIT治療過程中施予該受試者過敏原的頻率和/或劑數。在某些實施例中,IL-4R拮抗劑劑數增加,而作為SIT治療方案一部分而施用的過敏原劑數則減少。較佳的是,所述IL-4R拮抗劑的給藥將使SIT治療方案得以終止,而仍能充分預防不希望發生的過敏反應。
本發明之方法包括給需要治療的受試者施用一種含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的治療組合物。本文所用的術語「IL-4R拮抗劑」(本文中亦稱為「IL-4Rα拮抗劑」、「IL-4R阻斷劑」、「IL-4Rα阻斷劑」等)是與IL-4Rα或IL-4Rα配體結合或與其相互作用、並抑制或減弱1型和/或2型IL-4受體之正常生物訊息傳遞功能的任何拮抗劑。人類IL-4Rα含有SEQ ID NO:11的胺基酸序列。1型IL-4受體是一種包含一條IL-4Rα鏈和一條γc鏈的二聚化受體。2型IL-4受體是一種包含一條IL-4Rα鏈和一條IL-13Rα1鏈的二聚化受體。1型IL-4受體與IL-4相互作用,並受IL-4的刺激,而2型IL-4受體則與IL-4和IL-13兩者相互作用,並受IL-4和IL-13兩者的刺激。因此,可用於本發明之方法的IL-4R拮抗劑,可透過阻斷IL-4介導的訊息傳遞、IL-13介導的訊息傳遞,或同時阻斷IL-4和IL-13介導的訊息傳遞而起作用。因此,本發明之IL-4R拮抗劑可防止IL-4和/或IL-13與1型或2型受體相互作用。
IL-4R拮抗劑類別的非限制性實例包括小分子IL-4R拮抗劑、抗IL-4R適配體、以肽為基礎的IL-4R拮抗劑(例如「肽抗體」分子)、「受體主體」(例如包含IL-4R配體結合域的工程改造分子),以及與人的IL-4Rα特異性結合的抗體或其抗原結合片段。本文所用的術語「IL-4R拮抗劑」還包括與IL-4和/或IL-13特異性結合的抗原結合蛋白。
依照本發明之某些示範性實施例,該IL-4R拮抗劑是一種抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段。本文所用的術語「抗體」包括由四條多肽鏈,即兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈,以二硫鍵相互連接而組成的免疫球蛋白分子及其多聚體(例如IgM)。在一個典型的抗體中,每條重鏈均包含一個重鏈可變區(本文簡稱為HCVR或VH)和一個重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個結構域,CH1、CH2和CH3。每條輕鏈均包含一個輕鏈可變區(本
文中縮寫為LCVR或VL)和一個輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個結構域(CL1)。VH和VL區可進一步分為被稱為互補決定區(CDR)的高變區,其與較保守的稱為框架區(FR)的區域混雜。每個VH和VL均由三個CDR和四個FR組成,從胺基端到羧基端按以下順序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。在本發明之另一些實施例中,抗IL-4R抗體(或其抗原結合部分)的框架區FR可能與人類種系序列相同,或可能經過天然或人工的修飾。一個胺基酸共有序列可根據兩個或兩個以上CDR的並排分析而定義。
本文所用的術語「抗體」還包括完整抗體分子的抗原結合片段。本文所用的抗體的「抗原結合部分」、抗體的「抗原結合片段」等術語,包括與一個抗原特異性結合而形成複合體的任何天然產生的、可以酶促方式獲得的、合成的或基因改造的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段可以利用任何適宜的標準技術,例如蛋白水解消化或涉及編碼抗體可變區和恒定區(可選)的DNA之操縱和表達的重組基因改造技術,從例如完整的抗體分子產生。這樣的DNA是已知的及/或很容易從例如市售來源、DNA庫(包括例如噬菌體-抗體庫)獲得,或可以合成。該DNA可以被測序且以化學方法或分子生物學技術加以操縱,例如將一個或多個可變區和/或恒定區排列成一種適宜的構型,或引入密碼子、產生半胱胺酸殘基、修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原結合片段的非限制性實例包括:(i)Fab片段;(ii)F(ab')2片段;(iii)Fd片段;(iv)Fv片段;(v)單鏈Fv(scFv)分子;(vi)dAb片段;以及(vii)由模擬該抗體高變區(例如一個孤立的互補決定區CDR,如CDR3肽)或一個FR3-CDR3-FR4構型約束肽的胺基酸殘基組成的最小識別單位。本文所用的「抗原結合片段」這一術語還包括其它工程改造的分子,如結構域特異性抗體、單域抗體、結構域刪除的抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙抗體、三聚抗體、四聚抗體、微型抗體、納米抗體(例如單價納米
抗體、二價納米抗體等)、小模塊免疫藥物(SMIP),以及鯊魚可變IgNAR域。
一個抗體的抗原結合片段通常包含至少一個可變區。可變域可以是任何大小或具有任何胺基酸組成,且通常包含至少一個鄰近一個或多個框架序列或位於其中的CDR。在含有與VL區相關聯之VH區的抗原結合片段中,該VH區和VL區的相對位置可為任何適宜的排列。例如,該可變區可以是二聚化的且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。或者,抗體的抗原結合片段可含有一個單一的VH區或VL區。
在某些實施例中,一個抗體的抗原結合片段可含有與至少一個恒定區共價連接的至少一個可變區。在本發明之抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恒定區的非限制性示範性構型包括:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;以及(xiv)VL-CL。在可變區和恆定區的任何構型中,包括上述任何示範性構型中,該可變區和恆定區可直接相互連接或可藉由一個完整或部分鉸鏈區或連接區連接。一個鉸鏈區可含有至少2個(例如5、10、15、20、40、60個或以上)胺基酸,其在一個單一肽分子中相鄰的可變區和/或恆定區之間形成一種柔性或半柔性連接。此外,本發明之抗體的抗原結合片段可包含上述可變區和恒定區任何構型的同二聚體或異二聚體(或其它多聚體),該可變區和恒定區以非共價鍵相互連接和/或與一個或多個單一VH區或VL區(例如透過二硫鍵)連接。
本文所用的術語「抗體」還包括多特異性(例如雙特異性)抗體。一個多特異性抗體或抗體的抗原結合片段通常包含至少兩個不同的可變區,其中每個可變區都能與另一個抗原或同一抗原的不同表位特異性結合。對於任何多特異性抗體形式,均可利用本領域內可利用的傳統技術,
使其適應於涉及本發明之抗體或抗體的抗原結合片段的用途。例如,本發明包括使用雙特異性抗體的方法,其中免疫球蛋白的一臂對IL-4Rα或其片段具有特異性,而免疫球蛋白的另一臂則對另一種治療靶標具有特異性或與一治療基團接合。可用於本發明之示範性雙特異性形式包括但不限於,例如基於scFv的形式或雙體雙特異性形式、IgG-scFv融合體、雙可變域(DVD)-Ig、四源雜交瘤、突起-進入-空穴、共同輕鏈(例如共同輕鏈與突起-進入-空穴結合等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)體、白胺酸拉煉、Duobody、IgG1/IgG2、雙重作用的Fab(DAF)-IgG,以及Mab2雙特異性形式(關於前述諸形式的評論,請參閱,例如Klein et al.2012,mAbs 4:6,1-11及其中引用的參考文獻)。雙特異性抗體也可藉由肽與核酸的接合作用來構建,例如,使用具有正交化學反應活性的非天然胺基酸來產生位點特異性抗體與寡核苷酸的接合物,該接合物再自行組合成具有一定組成、化合價及幾何形狀的多聚複合物。(參閱,例如Kazane et al.,J.Am.Chem.Soc.[Epub:Dec.4,2012])。
用於本發明之方法的抗體可以是人類抗體。本文所用的術語「人類抗體」意在包括含有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區的抗體。然而,本發明之人類抗體仍可包括並非由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如透過體外隨機誘變或位點特異性誘變或透過體內體細胞突變所引入的突變),例如可在CDR中尤其是在CDR3中包括這種胺基酸殘基。但是,本文所用的術語「人類抗體」並不意圖包括其中衍生自另一哺乳動物物種如小鼠的CDR序列被移植到人類框架序列上的抗體。
用於本發明之方法的抗體可以是重組人類抗體。本文所用的術語「重組人類抗體」意在包括所有以重組方法製備、表達、產生或分離的人類抗體,例如用轉染到宿主細胞中的重組表達載體表達的抗體(將在下文進一步說明),從重組的、組合的人類抗體庫分離的抗體(將在下文
進一步說明),從人類免疫球蛋白基因轉基因的動物(例如小鼠)分離的抗體(參閱例如Taylor et al.(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295),或者以任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的方法所製備、表達、產生或分離的抗體。這類重組人類抗體含有衍生自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區。但是,在某些實施例中,這類重組人類抗體經受體外誘變(或者,當使用人類Ig序列轉基因動物時,經受體內體細胞誘變),從而使得該重組抗體的VH區和VL區的胺基酸序列成為這樣的序列:它們雖然衍生自人類種系VH序列和VL序列並與它們相關,但也許並不天然地存在於體內人類種系抗體庫之中。
依照某些實施例,用於本發明之方法的抗體與IL-4Rα特異性結合。「特異性結合」或類似術語意為一個抗體或抗原結合片段與一個在生理條件下相對穩定的抗原形成複合體。確定一個抗體是否與抗原特異性結合的方法是本領域內眾所周知的,包括例如平衡透析、表面電漿子共振等方法。例如,如本發明上下文中所用的術語與IL-4Rα「特異性結合」的抗體包括與IL-4Rα結合的抗體或其部分,經表面電漿子共振技術測量,其KD小於約1000nM、小於約500nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約90nM、小於約80nM、小於約70nM、小於約60nM、小於約50nM、小於約40nM、小於約30nM、小於約20nM、小於約10nM、小於約5nM、小於約4nM、小於約3nM、小於約2nM、小於約1nM或小於約0.5nM。但是,與人類IL-4Rα特異性結合的分離抗體對於其他抗原,如源自其他(非人類)物種的IL-4Rα分子,可具有交叉反應性。
依照本發明之某些示範性實施例,該IL-4R拮抗劑是一種抗IL-4R抗體或其抗原結合片段,其包含一個重鏈可變區(HCVR)、一個輕鏈可變區(LCVR),及/或一些含有如美國第7,608,693號專利所述的抗IL-4R抗體的任何胺基酸序列的互補決定區(CDR)。在某些示範性實施例中,可用於本發明之方法的抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段,包含一個含有SEQ
ID NO:1之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR),以及一個含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR)。依照某些實施例,該抗IL-4Rα抗體或其抗原結合片段含有3個HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3個LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3),其中HCDR1含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列;HCDR2含有SEQ ID NO:4;HCDR3含有SEQ ID NO:5之胺基酸序列;LCDR1含有SEQ ID NO:6之胺基酸序列;LCDR2含有SEQ ID NO:7;LCDR3含有SEQ ID NO:8之胺基酸序列。在其他一些實施例中,該抗IL-4R抗體或其抗原結合片段包含一個含有1號序列的HCVR和一個含有2號序列的LCVR。依照某些示範性實施例,本發明之方法包括使用本領域內稱為dupilumab的抗IL-4Rα抗體,或其生物等效物。
其他可在本發明之方法背景下使用的抗IL-4Rα抗體包括,例如在本領域內被稱為AMG317的抗體(Corren et al.,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181(8):788-796),或美國第7,186,809號專利、美國第7,605,237號專利、美國第7,608,693號專利或美國第8,092,804號專利所闡述的任何抗IL-4Rα抗體。
在本發明之方法背景下使用的抗IL-4Rα抗體可具有pH值依賴性結合特徵。例如,與中性pH值條件相比,用於本發明之方法的抗IL-4Rα抗體在酸性pH值條件下,可顯示與IL-4Rα較弱的結合。或者說,與中性pH值條件相比,本發明之抗IL-4Rα抗體在酸性pH值條件下,可顯示與其抗原較強的結合。「酸性pH」這一表述包括小於約6.2的pH值,例如約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0,或更低的pH值。本文所用的表述「中性pH」,意為約7.0至約7.4的pH值。「中性pH」這一表述包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35以及7.4的pH值。
在某些情況下,「與中性pH條件相比、在酸性pH條件下與
IL-4Rα較弱的結合」是以該抗體與IL-4Rα在酸性pH條件下結合的KD值與該抗體與IL-4Rα在中性pH條件下結合的KD值之比率表示的(反之亦然)。例如,出於本發明之目的,如果該抗體或其抗原結合片段顯示出約為3.0或更高的酸性/中性KD比率,該抗體或其抗原結合片段即可被視為顯示出「與中性值pH條件相比、在酸性pH條件下與IL-4Rα較弱的結合」。在某些示範性實施例中,本發明之抗體或其抗原片段的酸性/中性KD比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或以上。
具有pH依賴性結合特徵的抗體可透過例如篩選一組與某一特定抗原在酸性pH條件下之結合比中性pH條件下之結合較弱(或較強)的抗體獲得。此外,抗原結合域在胺基酸水平上的修飾可產生具有pH依賴性特徵的抗體。例如,用組胺酸殘基替換抗原結合域中(例如CDR中)一個或多個胺基酸,即可獲得相對於中性pH條件、在酸性pH條件下與抗原結合較弱的抗體。本文所用的表述「酸性pH」,意為6.0或以下的pH值。
本發明包括一些方法,其包括給受試者施用一種含有IL-4R拮抗劑的醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可與適宜的載體、賦形劑以及賦予藥物各種適宜特性如轉移、遞送、耐受性等的其他試劑一起配製。在以下這本所有藥劑化學師都知道的處方集裡可以找到許多適宜的配方:雷明登藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA.)。這些配方包括,如粉劑、糊劑、油膏、凝膠、蠟劑、油劑、脂類、脂質(陽離子或陰離子)囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA接合物、無水吸收性糊劑、水包油或油包水乳劑、乳膠狀碳蠟(各種分子量的聚乙二醇)、半固體狀凝膠以及含有碳蠟的半固體狀混合物。還
可參閱Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」,PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
已知有各種藥物遞送系統可用於本發明之醫藥組合物的給藥,例如脂質體封裝、微顆粒、微膠囊、能表達突變病毒的重組細胞、受體媒介的胞吞作用(參閱如Wu et al.,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。給藥方法包括但不限於皮內、肌內、腹腔內、靜脈、皮下、鼻內、硬膜外以及經口。該組合物可經由任何方便的途徑給藥,例如,輸注或大劑量注射,經上皮或粘膜(例如口腔粘膜、直腸和腸道粘膜等)吸收,並可與其他生物活性藥劑一起給藥。
本發明之醫藥組合物可用標準的針頭和注射器經皮下或靜脈給藥。此外,對於皮下給藥,一種筆型給藥裝置可方便地用於本發明之醫藥組合物的給藥。這種筆型給藥裝置可以是重覆使用型或一次性使用型。可重覆使用的筆型給藥裝置一般採用一種可更換的含醫藥組合物的藥筒。一旦藥筒內所有醫藥組合物均已輸出、藥筒變空,則可方便地丟棄空藥筒,並用一個含有醫藥組合物的新藥筒取代。然後,該筆型給藥裝置即可重覆使用。在一次性使用的筆型給藥裝置中,沒有可更換的藥筒。而是,該一次性使用的筆型給藥裝置具有一個預先灌滿醫藥組合物的貯液器。一旦該貯液器內醫藥組合物用完,整個裝置則被丟棄。
在某些情況下,該醫藥組合物可用一種控制釋放系統給藥。在一個實施例中,使用一種泵。在另一個實施例中,可採用聚合材料;參閱Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又一個實施例中,可將一種控制釋放系統置於該組合物靶標附近,從而只需要使用全身性劑量的一小部分(參閱例如,Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。在Langer,1990,Science 249:1527-1533的綜述中討論了其他控制釋放系統。
注射用製劑可包括靜脈注射、皮下、皮內和肌內注射、滴注輸液等劑型。這些注射用製劑可以已知的方法製備。例如,可以將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在傳統用於注射的無菌水性介質或油性介質中,以製備該注射用製劑。作為注射用的水介質有例如生理鹽水、含葡萄糖和其他助劑的等滲溶液等,可結合使用適當的增溶劑,如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇),非離子型表面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50莫耳)加合物)]等。作為油性介質,可採用例如芝麻油、豆油等,可結合使用增溶劑,如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此製備的注射液最好是裝入一種適當的安瓿瓶中。
有利的是,上述口服或非腸道使用的醫藥組合物是製備成單位劑量的劑型,以容納一劑活性成分。這種單位劑量的劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊、注射液(安瓿瓶中)、栓劑等。
可用於本發明之背景下的含抗IL-4R抗體的示範性醫藥組合物已在例如美國第2012/0097565號專利申請公告中披露。
依照本發明之方法施予受試者的IL-4R拮抗劑(例如抗IL-4Rα抗體)的量一般都是治療有效量。本文所用的術語「治療有效量」是指導致以下一種或多種效果的IL-4R拮抗劑的劑量:(a)過敏反應嚴重性下降或持續時間縮短;(b)過敏反應的一種或多種症狀或跡象的減輕;(c)全身性過敏反應的預防或減輕;(d)血清IgE水平下降;(e)對傳統過敏療法的使用或需要的減少(例如抗組織胺、去充血劑、鼻腔或吸入型類固醇、抗IgE治療、腎上腺素等使用的減少或消除);以及(f)對過敏原特異性免疫治療(SIT)之過敏反應的頻率下降。
在抗IL-4Rα抗體的情況下,治療有效量可以是從約0.05mg
至約600mg的抗IL-4R抗體,例如約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg,或約600mg。在某些實施例中,施用300mg抗IL-4R抗體。
每次劑量中所含IL-4R拮抗劑的量可表示為毫克抗體/每公斤患者體重(即mg/kg)。例如,可以依照患者體重,以約0.0001mg/kg至約10mg/kg的劑量將IL-4R拮抗劑施予患者。
圖1之亞圖A描繪了花生過敏小鼠模型的實驗時間進程,其間施予小鼠兩劑抗IL-4Rα抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激後以核心體溫隨時間的下降所評估的三組實驗小鼠的全身性過敏反應程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實心圓標示;接受抗IL-4Rα抗體的小鼠以黑色實心方塊標示;接受同型對照抗體的小鼠以空心方塊標示。
圖2顯示了圖1中提及的三組小鼠在花生萃取物刺激後的IgE水平。
圖3之亞圖A描繪了花生過敏小鼠模型的實驗時間進程,其間於第13天施予小鼠單劑抗IL-4Rα抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激後核心體溫隨時間的下降而評估的三組實驗小鼠的全身性過敏反應程
度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實心圓標示;接受抗IL-4Rα抗體的小鼠以黑色實心方塊標示;接受同型對照抗體的小鼠以空心方塊標示。
圖4之亞圖A描繪了花生過敏小鼠模型的實驗時間進程,其間於第27天施予小鼠單劑抗IL-4Rα抗體。亞圖B顯示了以靜脈注射花生萃取物刺激後核心體溫隨時間的下降而評估的三組實驗小鼠的全身性過敏反應程度。未接受抗體治療的小鼠以灰色實心圓標示;接受抗IL-4Rα抗體的小鼠以黑色實心方塊標示;接受同型對照抗體的小鼠以空心方塊標示。
圖5顯示了圖3和圖4所示的三個治療組(無mAb治療、抗IL-4Rα治療,以及同型對照治療的小鼠)在各自實驗時間進程的第12、26和28天的總IgE水平。亞圖A顯示了於第13天施予單劑抗體的實驗結果;亞圖B顯示了於第27天施予單劑抗體的實驗結果。
圖6描繪了一個花生特異性免疫治療小鼠模型的實驗時間進程,其中包括致敏階段、SIT誘導階段以及花生萃取物刺激。在所標明的日子裡給小鼠注射5劑抗體。
圖7顯示了三組接受圖6所示花生特異性免疫治療的實驗小鼠及一組無免疫治療對照小鼠的全身性過敏反應程度。其結果是以花生萃取物刺激後核心體溫隨時間的下降而評估的。受刺激但未接受免疫治療的小鼠(「無IT」)以空心圓加虛線標示;接受免疫治療、但未接受抗體治療的小鼠(「IT」)以實心方塊加虛線標示;接受免疫治療和同型對照抗體的小鼠(「IT+同型對照」)以空心方塊加虛線標示;接受免疫治療和抗IL-4Rα抗體的小鼠(「IT+抗IL-4Rα」)以實心方塊加實線標示。
圖8、圖9、圖10和圖11顯示了三組接受圖6所示花生特異性免疫治療的實驗小鼠,以及一組無免疫治療對照組小鼠的總IgE水平(圖8)、花生特異性IgG1水平(圖9)、花生特異性IgG2a水平(圖10)以及hIgG水平(圖11)。還顯示了第77天和第96天各種免疫球蛋白的水平。受
刺激但未接受免疫治療的小鼠(「無IT」)以實心圓標示;接受免疫治療、但未接受抗體治療的小鼠(「IT」)以空心圓標示;接受免疫治療和同型對照抗體的小鼠(「IT+同型對照」)以實心方塊標示;接受免疫治療和抗IL-4Rα抗體的小鼠(「IT+抗IL-4Rα」)以空心方塊標示。每種符號均代表在一個單個小鼠中所測得的水平。
圖12描繪了圖6所示的不同花生特異性免疫治療小鼠模型的時間進程,如圖所標,其中實驗誘導階段施用的花生萃取物劑數較少(8劑相對於12劑)。在所標明的日子裡給小鼠注射5劑抗體。
圖13顯示了三組接受圖12所示花生特異性免疫治療的實驗小鼠及一組無免疫治療對照小鼠的全身性過敏反應程度。其結果是以花生萃取物刺激後以核心體溫隨時間的下降而評估的。各治療組與圖6所示相同。
舉出以下實例是為了向本發明所屬領域中具有通常知識者就如何利用本發明之方法和組合物提供一個完整的披露和說明,並非是為了限制本發明人視為其發明的範圍。業已作出努力以確保所用數據(例如劑量、溫度等)的準確性,但也應考慮到某些實驗誤差和偏差。除非另有說明,份數是指重量份數,分子量是指平均分子量,溫度是指攝氏度,壓強是指大氣壓或接近大氣壓。
在此實例中,評估了IL-4Rα阻斷作用對花生引起的小鼠模型全身性過敏反應的影響。實驗計劃書之概要如圖1A所示。簡言之,於第0天分別給三組各5只C57BL/6小鼠皮下注射100μg花生粗萃取物和明礬(2
mg/ml)致敏,隨後於第14天作強化注射。於第28天靜脈注射50μg花生萃取物刺激劑。第一組小鼠未接受治療。第二組小鼠於第13天和第27天分別接受25mg/kg抗小鼠IL-4Rα抗體(「抗mIL-4Rα」)皮下注射。第三組小鼠於13天和第27天分別接受一種同型對照抗體。在此實例及下列實例中所用的抗mIL-4Rα抗體是一種包含一個HCVR和一個LCVR的抗體,該HCVR和LCVR分別含有一個SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10的胺基酸序列。
在此模型中全身性過敏反應表現為核心體溫下降。因此,為了評估此實驗體系全身性過敏反應的程度,在注射刺激劑後180分鐘期間測定了小鼠的核心體溫。其結果如圖1B所示。未經治療的小鼠和接受同型對照抗體的小鼠在刺激後30分鐘顯示出核心體溫的迅速下降,表明出現了全身性過敏反應。對照小鼠的核心體溫在刺激後逐漸上升,於第180分鐘時上升至基線水平。相比之下,接受抗mIL-4Rα治療的小鼠在刺激後第30分鐘時顯示其核心體溫僅略有下降,至第60分鐘時又恢復正常。在第30分鐘時,抗mIL-4Rα治療的小鼠與對照小鼠之間核心體溫變化的差異具有統計學意義(P<0.0001)。
還測定了各實驗組的終端IgE水平(圖2)。如圖所示,與未經治療和經同型對照治療的動物相比,IL-4Rα的阻斷作用將總IgE水平顯著地降低至檢測極限以下。
上述實驗涉及兩劑(分別於第13天和第27天給藥)抗mIL-4Rα抗體。然後進行第二套實驗,以評估於第13天或第27天單劑給藥對同一花生過敏模型的效果。該實驗計劃書的概要如圖3A(第13天給藥)和圖4A(第27天給藥)所示。其結果如圖3B和圖4B分別所示。與未經治療和經對照治療的動物相比(見圖3B),於第13天接受單劑抗mIL-4Rα抗體給藥的小鼠顯示出明顯較輕的全身性過敏反應,但是,該保護效果並不如雙劑給藥實驗那樣明顯(圖1B)。在第27天接受單劑抗體的小鼠中,抗IL-4Rα治療的保護作用大幅減弱(見圖4B)。
在單劑給藥實驗中,於第12天、第26天及第28天測定了取自動物的檢體中之IgE水平。其結果如圖5A(於第13天給藥)和圖5B(於第27天給藥)所示。重要的是,抗mIL-4Rα抗體對全身性過敏反應的影響與IgE的抑制程度相關。IgE水平的下降並非是緊隨抗mIL-4Rα治療之後,而是,從抗體給藥時起至IgE水平被完全抑制時似乎需要約13天時間。因此,此實例支持IL-4Rα的拮抗性在預防過敏反應方面所起的作用。
本實例之目的是,在過敏原特異性免疫治療(SIT)方案中加入IL-4Rα時,確定其阻斷作用的效果。針對這些實驗,部分地以Kulis等人的模型為基礎,建立了一個花生特異性免疫治療的小鼠模型(Kulis et al.,J.Allergy Clin.Immunol.127(1):81-88(2011))。進行了兩套實驗,如下所述。
此第一套實驗中使用的實驗計劃書概要如圖6所示。在這些實驗中使用了四組小鼠。四組小鼠中之三組在一個包括致敏階段、誘導階段及過敏原刺激的花生特異性免疫治療方案中接受治療。致敏階段包括於第0、7和28天在腹腔內注射0.5mg花生萃取物+2mg明礬。誘導階段包括於第49、51、53、56、58、60、63、65、67、70、72及74天分別施予12劑不同劑量的花生萃取物,但無明礬。上述刺激包括於第98天施予1mg花生萃取物。
這些實驗的各種類型治療組如下所述:A組未接受任何免疫治療或抗體(「無IT」);B組僅接受免疫治療但未接受抗體(「IT」);C組於第36、50、57、64和71天接受免疫治療再加同型對照抗體(「IT+同型對照」);D組於第36、50、57、64和71天接受免疫治療再加抗mIL-4Rα抗體(25mg/kg,皮下)(「IT+抗IL-4Rα」)。這些實驗所用的抗mIL-4Rα抗體與本文實例1所用抗體相同。
為了評估此體系全身性過敏反應的程度,在注射刺激劑後180分鐘期間測定了小鼠的核心體溫。此外,在整個實驗過程中(於第35、46、77和98天)收集血清檢體,用於免疫球蛋白測定。全身性過敏反應的結果如圖7所示。第77天和第96天的總IgE、IgG1、IgG2a和IgG水平分別如圖8、圖9、圖10和圖11所示。
這些實驗的結果顯示,過敏原特異性免疫治療本身即可防止該模型出現花生引起的全身性過敏反應(見圖7)。重要的是,抗IL-4Rα抗體的給藥不干擾所觀察到的SIT保護作用。此外,在僅用IT治療和IT+同型對照治療的動物中,觀察到SIT引起的IgE增加的趨勢。相比之下,在抗IL-4Rα治療的動物中,IgE的產生被阻斷(見圖8)。在用免疫療法(結合或不結合抗體治療)治療的動物中,觀察到花生特異性IgG1滴度增加的趨勢,但只於第77天在IT治療的動物中觀察到有統計學意義的結果(見圖9)。還觀察到IL-4Rα阻斷作用導致花生特異性IgG2a的增加(見圖10)。第一套實驗的結果對於以IL-4Rα阻斷作用作為潛在提高過敏原特異性免疫療法之療效和安全性的措施,提供了實驗支持。
然後進行了第二套實驗,以確定在誘導階段中使用較少劑數過敏原的SIT治療方案中IL-4R阻斷作用的效果。此第二套實驗中使用的實驗計劃書概要如圖12所示。如同以前,在這些實驗中使用了四組小鼠。除了在誘導階段施用較少劑數的過敏原以外,四組小鼠中之三組所接受的花生特異性免疫治療方案與第一組實驗所用治療方案相同。尤其是,這些實驗的誘導階段僅包括8劑(相對於12劑)於第51天和第53天(0.1mg)、第58天和第60天(0.25mg)、第65天和第67天(0.5mg),以及第72天和第74天(0.5mg)分別施用的不同劑量花生萃取物(無明礬)。
同樣,使用了四個治療組(「無IT」、「僅IT」、「IT+同型對照」,以及「IT+抗IL-4Rα」)。以相同於以前的劑量(25mg/kg SQ)注射抗體,但於第36、49、56、63和70天(相對於第一套實驗的第36、50、
57、64和71天)注射。全身性過敏反應程度是透過在注射刺激劑後240分鐘期間測定小鼠核心體溫而確定的。其結果如圖13所示。
在這些實驗中,與第一套實驗所用的較頻繁給藥方案相比(8劑相對於12劑),在誘導階段中較不頻繁的過敏原給藥所產生的對全身性過敏反應的預防作用較弱。尤其是,在「IT」和「IT+同型對照」小鼠中,在過敏原刺激後第一個60分鐘期間,觀察到核心體溫的大幅下降,僅略遜於在「無IT」小鼠中所觀察到的下降幅度。相比之下,在抗IL-4Rα治療的小鼠中,僅觀察到輕微的全身性過敏反應(即核心體溫略微下降)。此模型中的誘導階段可被認為與人類傳統SIT治療方案的維持階段相似。因此,此實例的結果表明,透過減少維持階段的給藥,IL-4R的阻斷作用可大幅度提高過敏原特異性免疫治療方案的安全性。較不頻繁的過敏原給藥也將更為方便,並將導致SIT治療方案中更高的患者順服性。
本發明之範圍將不受本文所述特定實施例的限制。的確,除了本文所述之實施例外,對於本發明所屬領域中具有通常知識者而言,基於上述說明和附圖,本發明之各種修改形式也將變得很明顯。這些修改形式也屬於所附的申請專利範圍。
<110> 再生元醫藥公司
<120> 藉由投與IL-4R抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
<130> 6037
<150> 61/830,919
<151> 2013-06-04
<160> 11
<170> 用於Windows 4.0版的FastSEQ軟體
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCVR
<400> 1
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCVR
<400> 2
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR1
<400> 3
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR2
<400> 4
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 5
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR1
<400> 6
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR2
<400> 7
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR3
<400> 8
<210> 9
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCVR小鼠代用品
<400> 9
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCVR小鼠代用品
<400> 10
<210> 11
<211> 207
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hIL-4Rα
<400> 11
Claims (34)
- 一種治療有效量之含有介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組合物的用途,係用於製備治療、預防過敏反應或降低其嚴重性的藥物,其中該IL-4R拮抗劑為抗體或其抗原結合片段,其含有3個重鏈互補決定區(HCDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3個輕鏈互補決定區(LCDR)(LCDR1、LCDR2和LCDR3),其中HCDR1含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列;HCDR2含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列;HCDR3含有SEQ ID NO:5之胺基酸序列;LCDR1含有SEQ ID NO:6之胺基酸序列;LCDR2含有SEQ ID NO:7之胺基酸序列;LCDR3含有SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物是在受試者接觸過敏原之前施用。
- 如申請專利範圍第2項所述之用途,其中該醫藥組合物是在受試者接觸過敏原之前4小時以內施用。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物是在受試者接觸過敏原期間或之後施用。
- 如申請專利範圍第4項所述之用途,其中該醫藥組合物是在受試者接觸過敏原之後4小時以內施用。
- 如申請專利範圍第4項所述之用途,其中該醫藥組合物是在受試者出現一種或多種過敏症狀之後施用。
- 如申請專利範圍第6項所述之用途,其中該醫藥組合物是在受試者出現一種或多種過敏症狀後4小時以內施用。
- 如申請專利範圍第6項或第7項所述之用途,其中該過敏症狀是選自由蕁麻疹、血管性水腫、鼻炎、哮喘、嘔吐、呼吸妥協、嘴唇腫脹、舌頭腫脹以及低血壓之過敏症狀所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該過敏反應是全身性過敏反應。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該過敏反應是由食用或接觸食物項目而引發的。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途,其中該食物是選自由乳製品、禽蛋、小麥、大豆、魚類、貝類、花生和堅果食物所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該過敏反應是由接觸非食物過敏原而引發。
- 如如申請專利範圍第12項所述之用途,其中該非食物過敏原是選自由灰塵、花粉、昆蟲毒液、黴菌、動物皮毛、動物皮屑、羊毛、乳膠、金屬、家用清潔劑、洗滌劑、醫藥、治療性單株抗體、豬草、青草和樺木之非食物過敏原所組成的群組。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物作為治療給藥方案的一部分施予受試者,該方案包括每週一次、每兩週一次、每三週一次,或每個月一次施用該醫藥組合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中該醫藥組合物與選自由類固醇、抗組織胺、去充血劑及抗IgE藥劑所組成的群組的第二治療劑結合施予受試者。
- 一種治療有效量之含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組合物的用途,係用於製備提高過敏原特異性免疫療法(SIT)方案之療效和/或安全性的藥物,其中該IL-4R拮抗劑為抗體或其抗原結合片段,其含有3個HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3個LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3),其中HCDR1含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列;HCDR2含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列;HCDR3含有SEQ ID NO:5之胺基酸序列;LCDR1含有SEQ ID NO:6之胺基酸序列;LCDR2含有SEQ ID NO:7之胺基酸序列;LCDR3含有SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第16項所述之用途,其中該SIT方案包括劑量漸增階段和隨後的劑量維持階段。
- 如申請專利範圍第17項所述之用途,其中該SIT方案是一種緊急(rush)SIT方案。
- 如申請專利範圍第17項或第18項所述之用途,其中該醫藥組合物於劑量漸增階段之前或期間以大約每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每個月一次的頻率施予受試者。
- 如申請專利範圍第17項或第18項所述之用途,其中該醫藥組合物於劑量維持階段期間或之後以大約每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每個月一次的頻率施予受試者。
- 如申請專利範圍第17項或第18項所述之用途,其中該醫藥組合物於整個SIT方案治療期間以大約每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每個月一次的頻率施予受試者。
- 如申請專利範圍第16項所述之用途,其中該SIT方案包括施予一種食物過敏原,該食物過敏原選自由乳製品、禽蛋、小麥、大豆、魚類、貝類、花生和堅果之食物所組成的群組。
- 如申請專利範圍第16項所述之用途,其中該SIT方案包括施予一種非食物過敏原,該非食物過敏原選自由灰塵、花粉、昆蟲毒液、黴菌、動物皮毛、動物皮屑、羊毛、乳膠、金屬、家用清潔劑、洗滌劑、醫藥、治療性單株抗體、豬草、青草和樺木之非食物過敏原所組成的群組。
- 如申請專利範圍第16項所述之用途,其中該醫藥組合物與選自由類固醇、抗組織胺、去充血劑及抗IgE藥劑所組成的群組的第二治療劑結合施予受試者。
- 一種含IL-4R受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組合物的用途,係用於製備為已接觸過敏原的受試者降低總血清IgE水平的藥物,其中該IL-4R拮抗劑為抗體或其抗原結合片段,其含有3個HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3個LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3),其中HCDR1含有SEQ ID NO:3之胺基酸序列;HCDR2含有SEQ ID NO:4之胺基酸序列;HCDR3含有SEQ ID NO:5之胺基酸序列;LCDR1含有SEQ ID NO:6之胺基酸序列;LCDR2含有SEQ ID NO:7之胺基酸序列;LCDR3含有SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第25項所述之用途,其中該過敏原是一種食物過敏原,衍生自或包含於一種選自由乳製品、禽蛋、小麥、大豆、魚類、貝類、花生和堅果之食物所組成的群組。
- 如申請專利範圍第25項所述之用途,其中該過敏原是一種非食物過敏原,其選自由昆蟲毒液、灰塵、黴菌、動物皮屑、花粉、乳膠、豬草、青草和樺木之非食物過敏原所組成的群組。
- 如申請專利範圍第25項至第27項中任一項所述之用途,其中該醫藥組合物與選自由類固醇、抗組織胺、去充血劑及抗IgE藥劑所組成的群組的第二治療劑結合施予受試者。
- 如申請專利範圍第1、16及25項中任一項所述之用途,其中該醫藥組合物包含50至600mg之IL-4R拮抗劑。
- 如申請專利範圍第29項所述之用途,其中該醫藥組合物包含300mg之IL-4R拮抗劑。
- 如申請專利範圍第1、16及25項中任一項中所述之用途,其中該IL-4R拮抗劑是一種與IL-4Rα結合並防止IL-4和/或IL-13與1型或2型IL-4受體相互作用的抗體或其抗原結合片段。
- 如申請專利範圍第31項所述之用途,其中該抗體或其抗原結合片段防止IL-4與1型和2型兩種IL-4受體的相互作用。
- 如申請專利範圍第1、16及25項中任一項所述之用途,其中該HCVR含有SEQ ID NO:1之胺基酸序列,LCVR含有SEQ ID NO:2之胺基酸序列。
- 如申請專利範圍第1、16及25項中任一項所述之用途,其中該IL-4R拮抗劑是dupilumab單株抗體或其生物等效物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361830919P | 2013-06-04 | 2013-06-04 | |
US61/830,919 | 2013-06-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201519905A TW201519905A (zh) | 2015-06-01 |
TWI633891B true TWI633891B (zh) | 2018-09-01 |
Family
ID=51023185
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107126334A TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2014-05-30 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TW109120861A TWI755763B (zh) | 2013-06-04 | 2014-05-30 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TW103118916A TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2014-05-30 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107126334A TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2014-05-30 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TW109120861A TWI755763B (zh) | 2013-06-04 | 2014-05-30 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10392439B2 (zh) |
EP (2) | EP3617233A1 (zh) |
JP (5) | JP6499167B2 (zh) |
KR (3) | KR102580468B1 (zh) |
CN (3) | CN117982639A (zh) |
AU (3) | AU2014275094C1 (zh) |
CA (1) | CA2914203C (zh) |
CY (1) | CY1124095T1 (zh) |
DK (1) | DK3004166T3 (zh) |
ES (1) | ES2767080T3 (zh) |
HK (1) | HK1216898A1 (zh) |
HR (1) | HRP20200185T1 (zh) |
HU (1) | HUE048655T2 (zh) |
IL (2) | IL273678B1 (zh) |
LT (1) | LT3004166T (zh) |
MX (2) | MX2015016473A (zh) |
NZ (1) | NZ630183A (zh) |
PL (1) | PL3004166T3 (zh) |
PT (1) | PT3004166T (zh) |
RS (1) | RS59883B1 (zh) |
RU (1) | RU2679920C2 (zh) |
SG (3) | SG11201509044QA (zh) |
SI (1) | SI3004166T1 (zh) |
TW (3) | TWI697334B (zh) |
WO (1) | WO2014197470A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201508174B (zh) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7608693B2 (en) * | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
TWI656880B (zh) | 2012-08-21 | 2019-04-21 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
SG11201509625PA (en) | 2013-06-21 | 2015-12-30 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
AU2015222951B2 (en) | 2014-02-28 | 2020-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist |
RU2734490C2 (ru) | 2014-11-14 | 2020-10-19 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения хронического синусита с полипами носа путем введения антагониста il-4r |
US10858437B2 (en) * | 2015-04-02 | 2020-12-08 | Intervet, Inc. | Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha |
JP7008020B2 (ja) * | 2015-12-18 | 2022-01-25 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | ヒトおよびイヌil-4rアルファに対するイヌ化ヒト抗体 |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
KR20180110089A (ko) * | 2016-02-19 | 2018-10-08 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함으로써 백신의 효능을 향상시키는 방법 |
JP2019529350A (ja) | 2016-08-16 | 2019-10-17 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 混合物から個々の抗体を定量する方法 |
KR102462039B1 (ko) * | 2016-09-01 | 2022-11-02 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
CN109716138B (zh) | 2016-09-16 | 2023-10-03 | 武田药品工业株式会社 | 用于接触活化系统相关的疾病的蛋白生物标记 |
EP4071469A3 (en) | 2016-10-25 | 2022-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for chromatography data analysis |
TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
AU2018359219A1 (en) | 2017-10-30 | 2020-04-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
EA039731B1 (ru) * | 2017-12-13 | 2022-03-04 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Устройства и системы для управления опорой слоя сорбента хроматографической колонки и связанные с ними способы |
WO2019148405A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 北京凯因科技股份有限公司 | IL-4Rα抗体及其用途 |
CN108373505B (zh) * | 2018-04-20 | 2019-08-20 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗il-4r抗体及其用途 |
BR112020021739A2 (pt) * | 2018-04-25 | 2021-01-26 | Kiniksa Phamaceuticals, Ltd. | tratamento de doenças ou distúrbios de pele pela liberação do anticorpo anti-osmrbeta |
TW202348297A (zh) | 2018-05-02 | 2023-12-16 | 美商里珍納龍藥品有限公司 | 用於評估生化過濾器的適合性的方法 |
SG11202009371WA (en) | 2018-05-13 | 2020-10-29 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
TW202005694A (zh) | 2018-07-02 | 2020-02-01 | 美商里珍納龍藥品有限公司 | 自混合物製備多肽之系統及方法 |
KR20210030378A (ko) * | 2018-07-10 | 2021-03-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 기존 상호작용을 최소화하는 결합 분자의 변형 |
JP2022500037A (ja) * | 2018-09-14 | 2022-01-04 | キンドレッド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 獣医学的使用のための抗il4受容体抗体 |
CN113166259A (zh) * | 2018-11-09 | 2021-07-23 | 亚洲大学校产学协力团 | 对人IL-4受体α具有高亲和力的人抗体及其用途 |
CN111494625B (zh) | 2018-12-25 | 2022-06-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物 |
BR112021012647A2 (pt) * | 2018-12-27 | 2021-09-14 | Akeso Biopharma, Inc | Anticorpo, polipeptídeo isolado, polinucleotídeo isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para preparar o anticorpo e para a prevenção e/ou tratamento e/ou tratamento adjuvante e/ou diagnóstico de uma doença, conjugado de anticorpo, anticorpo multiespecífico, proteína de fusão, composição farmacêutica, kit, usos do anticorpo, método in vivo ou in vitro, célula de hibridoma e anticorpo monoclonal |
RU2700788C1 (ru) * | 2019-01-17 | 2019-09-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Способ оценки эффективности проведения аллерген-специфической иммунотерапии при аллергическом рините |
CA3132587A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
MX2022001030A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-26 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar alergia y mejorar la inmunoterapia especifica de alergenos mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
BR112022011098A2 (pt) | 2019-12-09 | 2022-09-20 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados |
CN113527485A (zh) * | 2020-04-17 | 2021-10-22 | 上海麦济生物技术有限公司 | 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用 |
EP4183803A4 (en) * | 2020-07-17 | 2024-04-17 | Gi Innovation Inc | FUSION PROTEIN WITH EXTRACELLULAR DOMAIN OF IGE-FC RECEPTOR ALPHA SUBUNIT AND ANTI-IL-4R ANTIBODIES AND USE THEREOF |
US20220220211A1 (en) * | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102197052A (zh) * | 2008-10-29 | 2011-09-21 | 瑞泽恩制药公司 | 抗人il-4受体的高亲和性人抗体 |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
BR9205967A (pt) | 1991-05-03 | 1994-07-26 | Seragen Inc | Moléculas marcadas com receptor de interleucina tratamento de artrite inflamatória |
JP3315427B2 (ja) | 1992-03-05 | 2002-08-19 | 大日本除蟲菊株式会社 | 皮膚炎治療剤 |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
ZA946875B (en) | 1993-09-07 | 1995-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders |
US6598603B1 (en) | 1997-12-31 | 2003-07-29 | Astra Aktiebolag | Method for treating respiratory diseases |
JP2003524602A (ja) | 1998-09-18 | 2003-08-19 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | IgE関連疾患の治療方法と、その治療において使用する組成物 |
CA2409267C (en) | 2000-05-26 | 2017-02-28 | Immunex Corporation | Interleukin-4 antagonists and compositions thereof |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
ATE372764T1 (de) | 2000-07-26 | 2007-09-15 | Hououdou Co Ltd | Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
EP1390067A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-02-25 | Novartis AG | Compositions for use in treating ige-associated disorders |
US20050074462A1 (en) | 2001-05-23 | 2005-04-07 | Duotol Ab | Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof |
DK1461300T3 (da) | 2001-11-30 | 2011-10-24 | Biogen Idec Inc | Antistoffer mod kemotaktiske monocytproteiner |
CN1326879C (zh) | 2002-03-29 | 2007-07-18 | 先灵公司 | 人源抗白细胞介素5单克隆抗体及其制备方法和包含这些抗体的组合物 |
AU2003280324A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical allergen product |
JP2006516408A (ja) | 2003-02-01 | 2006-07-06 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗体の生成方法 |
US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
ATE548388T1 (de) * | 2003-11-07 | 2012-03-15 | Immunex Corp | An den interleukin-4-rezeptor bindende antikörper |
AU2004309373A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
WO2005085284A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 sepecific polypetides and therapeutic uses thereof |
US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
JP5234445B2 (ja) | 2004-10-05 | 2013-07-10 | 源一郎 杣 | 薬剤 |
WO2006083390A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis |
TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
JP4221018B2 (ja) | 2006-08-31 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 頭部保護エアバッグ装置 |
PT2069403E (pt) | 2006-10-02 | 2014-07-18 | Regeneron Pharma | Anticorpos humanos com elevada afinidade para o receptor de il-4 humana |
PT2132230E (pt) | 2007-03-22 | 2014-07-17 | Genentech Inc | Anticorpos apoptóticos anti-ige que se ligam ao ige ligado a membrana |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
US8637239B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-01-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
AU2009322556A1 (en) | 2008-12-01 | 2011-07-21 | Children's Hospital Medical Center | Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2010120511A2 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Altair Therapeutics, Inc. | Method of treating respiratory disorders |
US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
JP5879265B2 (ja) | 2009-09-07 | 2016-03-08 | デベヴェ・テクノロジーズ | 好酸球性食道炎を処置する方法 |
US8993347B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Cornell University | Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material |
EP2585075B8 (en) | 2010-06-24 | 2021-09-22 | ViroPharma Biologics LLC | Methods of treatment for esophageal inflammation |
EA034617B1 (ru) | 2010-10-06 | 2020-02-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |
RU2453303C1 (ru) | 2010-12-23 | 2012-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита |
CA2824043A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Marc E. Rothenberg | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
WO2012177945A2 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis |
EP2763683A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-13 | N.V. Nutricia | Treatment of eosinophilic esophagitis |
AU2012351342A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-07-24 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2013155010A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis |
TWI656880B (zh) | 2012-08-21 | 2019-04-21 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
EP3354663A1 (en) | 2012-09-07 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
WO2014059178A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Rhode Island Hospital | Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
PL2953972T3 (pl) | 2013-02-05 | 2021-03-08 | Engmab Sàrl | Metoda wyboru przeciwciał przeciwko bcma |
TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
SG11201509625PA (en) | 2013-06-21 | 2015-12-30 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
RU2713406C2 (ru) | 2014-02-21 | 2020-02-05 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения или предупреждения астмы посредством введения антагониста il-4r |
AU2015222951B2 (en) | 2014-02-28 | 2020-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist |
RU2734490C2 (ru) | 2014-11-14 | 2020-10-19 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения хронического синусита с полипами носа путем введения антагониста il-4r |
KR20180110089A (ko) | 2016-02-19 | 2018-10-08 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함으로써 백신의 효능을 향상시키는 방법 |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
KR102462039B1 (ko) | 2016-09-01 | 2022-11-02 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
EP4345110A3 (en) | 2016-09-22 | 2024-06-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
EP4269594A3 (en) | 2017-02-17 | 2023-12-20 | Fred Hutchinson Cancer Center | Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
PT3515465T (pt) | 2017-08-18 | 2024-03-04 | Regeneron Pharma | Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r |
AU2018359219A1 (en) | 2017-10-30 | 2020-04-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
SG11202009371WA (en) | 2018-05-13 | 2020-10-29 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor |
CA3132587A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
SG11202113310UA (en) | 2019-08-05 | 2021-12-30 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
MX2022001030A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-26 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar alergia y mejorar la inmunoterapia especifica de alergenos mediante la administracion de un antagonista de il-4r. |
BR112022011098A2 (pt) | 2019-12-09 | 2022-09-20 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados |
CN115768516A (zh) | 2020-05-22 | 2023-03-07 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用il-4r抑制剂治疗嗜酸细胞性食管炎的方法 |
-
2014
- 2014-05-30 TW TW107126334A patent/TWI697334B/zh active
- 2014-05-30 TW TW109120861A patent/TWI755763B/zh active
- 2014-05-30 TW TW103118916A patent/TWI633891B/zh active
- 2014-06-03 SI SI201431427T patent/SI3004166T1/sl unknown
- 2014-06-03 KR KR1020237002686A patent/KR102580468B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-03 CN CN202410184683.4A patent/CN117982639A/zh active Pending
- 2014-06-03 RU RU2015156628A patent/RU2679920C2/ru active
- 2014-06-03 AU AU2014275094A patent/AU2014275094C1/en active Active
- 2014-06-03 DK DK14733922.0T patent/DK3004166T3/da active
- 2014-06-03 SG SG11201509044QA patent/SG11201509044QA/en unknown
- 2014-06-03 CN CN201480032190.3A patent/CN105377894A/zh active Pending
- 2014-06-03 IL IL273678A patent/IL273678B1/en unknown
- 2014-06-03 US US14/294,544 patent/US10392439B2/en active Active
- 2014-06-03 SG SG10201913835XA patent/SG10201913835XA/en unknown
- 2014-06-03 KR KR1020227001662A patent/KR102492826B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-03 MX MX2015016473A patent/MX2015016473A/es unknown
- 2014-06-03 ES ES14733922T patent/ES2767080T3/es active Active
- 2014-06-03 KR KR1020157034008A patent/KR102355114B1/ko active Application Filing
- 2014-06-03 WO PCT/US2014/040695 patent/WO2014197470A1/en active Application Filing
- 2014-06-03 HU HUE14733922A patent/HUE048655T2/hu unknown
- 2014-06-03 JP JP2016518408A patent/JP6499167B2/ja active Active
- 2014-06-03 CA CA2914203A patent/CA2914203C/en active Active
- 2014-06-03 RS RS20200093A patent/RS59883B1/sr unknown
- 2014-06-03 EP EP19202527.8A patent/EP3617233A1/en active Pending
- 2014-06-03 PL PL14733922T patent/PL3004166T3/pl unknown
- 2014-06-03 PT PT147339220T patent/PT3004166T/pt unknown
- 2014-06-03 SG SG10201709670XA patent/SG10201709670XA/en unknown
- 2014-06-03 LT LTEP14733922.0T patent/LT3004166T/lt unknown
- 2014-06-03 EP EP14733922.0A patent/EP3004166B1/en active Active
- 2014-06-03 NZ NZ630183A patent/NZ630183A/en unknown
- 2014-06-03 CN CN202410184651.4A patent/CN118001391A/zh active Pending
-
2015
- 2015-11-04 ZA ZA2015/08174A patent/ZA201508174B/en unknown
- 2015-11-04 IL IL242456A patent/IL242456B/en active IP Right Grant
- 2015-11-30 MX MX2021002173A patent/MX2021002173A/es unknown
-
2016
- 2016-04-25 HK HK16104712.1A patent/HK1216898A1/zh unknown
-
2017
- 2017-12-14 US US15/842,868 patent/US10676530B2/en active Active
- 2017-12-14 US US15/842,865 patent/US10669341B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-13 JP JP2019045324A patent/JP6754857B2/ja active Active
- 2019-06-27 AU AU2019204577A patent/AU2019204577B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-05 HR HRP20200185TT patent/HRP20200185T1/hr unknown
- 2020-02-10 CY CY20201100122T patent/CY1124095T1/el unknown
- 2020-04-24 US US16/858,488 patent/US11485788B2/en active Active
- 2020-08-21 JP JP2020139935A patent/JP7061163B2/ja active Active
-
2021
- 2021-09-10 AU AU2021229250A patent/AU2021229250A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-14 JP JP2022066688A patent/JP7284313B2/ja active Active
- 2022-09-23 US US17/935,003 patent/US20230159647A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-17 JP JP2023081214A patent/JP2023103389A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102197052A (zh) * | 2008-10-29 | 2011-09-21 | 瑞泽恩制药公司 | 抗人il-4受体的高亲和性人抗体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Susanne M. Grunewald et al., "An Antagonistic IL-4 Mutant Prevents Type I Allergy in the Mouse: Inhibition of the IL-4/IL-13 Receptor System Completely Abrogates Humoral Immune Response to Allergen and Development of Allergic Symptoms In Vivo", J Immunol April 15, 1998, 160 (8) 4004-4009. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI633891B (zh) | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 | |
TWI634900B (zh) | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 | |
CN113597328A (zh) | 用于治疗过敏症的il-4/il-13途径抑制剂和浆细胞消融的组合 | |
RU2789047C2 (ru) | Способы лечения аллергии и повышения эффективности аллерген- специфической иммунотерапии путем введения ингибитора ил-4р | |
CN115698059A (zh) | 使用抗bet v 1抗体治疗过敏的方法 |