DE202008006598U1

DE202008006598U1 - Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung

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Publication number: DE202008006598U1
Application number: DE202008006598U
Authority: DE
Original assignee: ALK Abello AS
Current assignee: ALK Abello AS
Priority date: 2008-04-11
Filing date: 2008-05-15
Publication date: 2008-10-02
Anticipated expiration: 2018-05-16
Also published as: AU2009235490A1; JP5618981B2; JP2011516521A; HK1147946A1; EA019202B1; US20110142934A1; CA2720455A1; WO2009124954A1; CN102014954A; EP2265285A1; JP2015013891A; AU2009235490B2; MX2010011012A; US20140127298A1; EP2265285B1; US9248097B2; BRPI0911433A2; ES2406391T3; EA201071182A1

Abstract

Feste Dosierungsform, die eine saisonale Allergenzusammensetzung umfasst, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer Allergie auf die Allergenzusammensetzung bei einem Subjekt durch mucosale Verabreichung, wobei die Dosierungsform in einem Dosierungsschema verabreicht wird, in dem die Erstverabreichung innerhalb der Allergensaison der Allergenzusammensetzung durchgeführt wird.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine feste Dosierungsform, die eine saisonale Allergenzusammensetzung umfasst, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer Allergie auf die Allergenzusammensetzung bei einem Subjekt durch mucosale Verabreichung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Allergie ist ein Hauptgesundheitsproblem in Ländern, in denen auf einen westlichen Lebensstil umgestellt wurde. Darüber hinaus ist die Verbreitung allergischer Erkrankungen in diesen Ländern im Ansteigen. Obgleich Allergie im Allgemeinen nicht als lebensbedrohliche Erkrankung angesehen wird, kann sie zu Asthma fortschreiten, das jährlich eine signifikante Zahl von Todesfällen verursacht. Ein ungewöhnlich hohes Auftreten von etwa 30% bei Teenagern führt zu einem wesentlichen Verlust bei der Lebensqualität, an Arbeitstagen und Geld und berechtigt zu einer Klassifizierung zu den Hauptgesundheitsproblemen in der westlichen Welt.
Allergie ist eine komplexe Erkrankung. Viele Faktoren tragen zu dem Sensibilisierungsereignis bei. Unter diesen ist die Anfälligkeit des Individuums, die durch eine noch unzureichend geklärte Wechselwirkung zwischen verschiedenen Genen definiert wird. Ein anderer wichtiger Faktor ist die Allergieexposition über bestimmten Grenzwerten. Im Sensibilisierungsprozess können mehrere Umweltfaktoren von Bedeutung sein, einschließlich Schadstoffbelastung, Infektionen in der Kindheit, Parasiteninfektionen, intestinale Mikroorganismen usw. Sobald ein Individuum sensibilisiert ist und sich die allergische Immunantwort etabliert hat, wird das Vorliegen nur winziger Mengen an Allergen effizient in Symptome übersetzt.
Der natürliche Verlauf einer allergischen Erkrankung ist üblicherweise mit einer Verschlimmerung auf zwei Leveln verbunden. Erstens, eine Progression bei den Symptomen und der Schwere der Erkrankung sowie ein Fortschreiten der Erkrankung, zum Beispiel von Heuschnupfen zu Asthma. Zweitens, äußerst häufig tritt eine Dissemination bei den schädigenden Allergenen auf, was in einer allergischen Multireaktivität resultiert. Eine chronische Entzündung führt zu einer allgemeinen Schwächung der mucosalen Abwehrmechanismen, was in einer unspezifischen Irritation und gegebenenfalls Zerstörung des mucosalen Gewebes führt. Säuglinge können in erster Linie gegenüber Nahrungsmitteln sensibilisiert werden, zum Beispiel gegen Milch, was in Ekzemen oder gastrointestinalen Störungen resultiert; allerdings vergehen diese Symptome sehr häufig spontan, wenn sie größer werden. Diese Säuglinge bzw. Kleinkinder haben das Risiko, später in ihrem Leben eine Inhalationsallergie zu entwickeln.
Die wichtigsten Allergenquellen werden unter den am umfangreichsten vorkommenden Partikeln einer bestimmten Größe in der Luft, die wir atmen, gefunden. Diese Quellen sind auffallend universell und umfassen Graspollen und fäkale Partikel der Hausstaubmilbe, die zusammen für etwa 50% aller Allergien verantwortlich sind. Von globaler Bedeutung sind auch Tierhaarschuppen bzw. Tierhautschuppen, z. B. Katzen- und Hunde-Hautschuppen bzw. -Haarschuppen, andere Pollen, z. B. Beifußpollen und Mikrofungi, wie z. B. Alternaria. Auf regionaler Basis können noch andere Pollen vorherrschen, z. B. Birkenpollen in Nord- und Zentraleuropa, Ambrosie im Osten und in den Zentralregionen der Vereinigten Staaten und Pollen der japanischen Zeder in Japan. Insekten, z. B. Bienen- und Wespengifte, und Nahrungsmittel machen jeweils etwa 2% aller Allergien aus.
Allergie, d. h. Hypersensitivität Typ I, wird durch eine unpassende immunologische Reaktion auf fremde nichtpathogene Substanzen verursacht. Wichtige klinische Manifestationen einer Allergie umfassen Asthma, Heuschnupfen, Ekzem und gastrointestinale Störungen. Die allergische Reaktion ist sofort und erreicht ihren Höhepunkt innerhalb von 20 Minuten nach dem Kontakt mit dem schädigenden Allergen. Darüber hinaus ist die allergische Reaktion spezifisch in dem Sinne, dass ein bestimmtes Individuum auf ein bestimmtes Allergen bzw. bestimmte Allergene sensibilisiert ist, während das Individuum nicht notwendigerweise eine allergische Reaktion auf andere Substanzen zeigt, von denen bekannt ist, dass sie eine allergische Erkrankung verursachen. Der allergische Phänotyp ist durch eine ausgeprägte Entzündung der Mucosa des Zielorgans und durch das Vorliegen eines Allergen-spezifischen Antikörpers der IgE-Klasse im Blutkreislauf und an der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen gekennzeichnet.
Eine allergische Attacke wird durch die Reaktion des fremden Allergens mit Allergen-spezifischen IgE-Antikörpern initiiert, wenn die Antikörper an IgE-spezifische Rezeptoren hoher Affinität an der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen gebunden werden. Die Mastzellen und Basophile enthalten vorgeformte Mediatoren, d. h. Histamin, Tryptase und andere Substanzen, die bei Vernetzung von zwei oder mehr Rezeptor-gebundenen IgE-Antikörpern freigesetzt werden. IgE-Antikörper werden durch die gleichzeitige Bindung eines Allergenmoleküls vernetzt. Daraus folgt, dass eine fremde Substanz, die nur ein Antikörper-Bindungs-Epitop hat, keine allergische Reaktion initiiert. Die Vernetzung von Rezeptor-gebundenem IgE an der Oberfläche von Mastzellen führt auch zur Freisetzung von signalgebenden Molekülen, die für die Anziehung von Eosinophilen, Allergen spezifischen T-Zellen und anderen Zelltypen an die Stelle der allergischen Reaktion verantwortlich sind. Diese Zellen in Wechselwirkung mit Allergen, IgE und Effektorzellen führen zu einem erneuten Flash von Symptomen 12–24 Stunden nach Begegnung mit dem Allergen (späte Phase der Reaktion).
Eine Allergie-Erkrankungsbehandlung umfasst eine Diagnose und eine Behandlung, einschließlich prophylaktischer Behandlungen. Die Allergiediagnose betrifft den Beweis von Allergen-spezifischem IgE und die Identifizierung der Allergenquelle. In vielen Fällen kann eine sorgfältige Anamnese für die Diagnose der Allergie und für die Identifizierung des schädigenden Allergenquellenmaterials ausreichend sein. Sehr häufig wird die Diagnose allerdings durch objektive Messungen gestützt, zum Beispiel durch Haut-Pricktest, Blutuntersuchung oder Provokationstest.
Die therapeutischen Optionen fallen in drei Hauptkategorien. Die erste Möglichkeit ist eine Allergenvermeidung oder eine Verringerung der Exposition. Obgleich eine Allergenvermeidung offensichtlich ist, z. B. im Falle von Nahrungsmittelallergenen, kann sie auch schwierig oder teuer sein, wie z. B. für Hausstaubmilbenallergene, oder sie kann unmöglich sein, wie für Pollenallergene. Die zweite und am weitesten verbreitete therapeutische Option ist die Verschreibung von klassischen symptomatischen Wirkstoffen, wie Antihistaminen und Steroiden. Symptomatische Wirkstoffe sind sicher und effizient; allerdings verändern sie weder die natürliche Ursache der Erkrankung noch bekämpfen sie die Erkrankungsdissemination. Die dritte therapeutische Alternative ist eine spezifische Allergie-Impfung, die in den meisten Fällen die allergischen Symptome, die durch das fragliche Allergen verursacht werden, verringert oder lindert.
Eine herkömmliche spezifische Allergie-Impfung ist eine kausale Behandlung für eine allergische Erkrankung. Sie greift in die immunologischen Grundmechanismen ein, was in einer persistenten Verbesserung des Immunstatus des Patienten resultiert. So erstreckt sich der Schutzeffekt einer spezifischen Allergie-Impfung weit über den Behandlungszeitraum hinaus, was im Gegensatz zu einer symptomatischen Wirkstoffbehandlung steht. Einige Patienten, die die Behandlung empfangen, werden geheilt und zusätzlich erfahren die meisten Patienten eine Linderung bei der Erkrankungsschwere und der Symptome, die sie erfahren haben, oder zumindest ein Anhalten bei der Erkrankungsverschlimmerung. So hat eine spezifische Allergie-Impfung präventive Wirkungen bzw. verhindernde Wirkungen, die das Risiko verringern, dass sich Heuschnupfen zu Asthma entwickelt, und die das Risiko einer Entwicklung neuer Sensibilitäten verringern.
Der immunologische Mechanismus, der einer erfolgreichen Allergie-Impfung zugrunde liegt, ist im Detail nicht bekannt. Eine spezifische Immunantwort, z. B. die Produktion von Antikörpern gegen ein bestimmtes Pathogen, ist als eine adaptive Immunantwort bzw. adaptive Immunreaktion bekannt. Diese Antwort kann von der angeborenen Immunantwort unterschieden werden, welche eine unspezifische Reaktion gegen Pathogene ist. Ein Allergie-Impfstoff ist mit der Adressierung an die adaptive Immunantwort verbunden, welche Zellen und Moleküle mit Antigenspezifität einschließt, z. B. T-Zellen, und die antikörperproduzierenden B-Zellen. B-Zellen können ohne die Hilfe von T-Zellen der entsprechenden Spezifität nicht zu antikörperproduzierenden Zellen reifen. T-Zellen, die an der Stimulation von allergischen Immunantworten beteiligt sind, gehören in erste Linie zu dem Th2-Typ. Die Entwicklung eines neuen Gleichgewichts zwischen den Th1- und Th2-Zellen wurde als günstig und zentral für den immunologischen Mechanismus einer spezifischen Allergie-Impfung vorgeschlagen. Ob dies durch eine Reduktion bei den Th2-Zellen, durch eine Verschiebung von Th2- zu Th1-Zellen oder eine Hochregulierung von Th1-Zellen erreicht wird, ist umstritten. Vor kurzem wurden regulatorische T-Zellen als für den Mechanismus einer Allergie-Impfung von Bedeutung vorgeschlagen. Nach diesem Modell regulieren regulatorische T-Zellen, d. h. Th3- oder Tr1-Zellen, sowohl Th1- als auch Th2-Zellen der entsprechenden Antigenspezifität herunter. Trotz dieser Ambiguitäten wird im Allgemeinen angenommen, dass ein aktiver Impfstoff die Fähigkeit haben muss, Allergen-spezifische T-Zellen, vorzugsweise TH1-Zellen, zu stimulieren.
Eine spezifische Allergie-Impfung hat trotz ihrer Vorzüge keine weit verbreitete Verwendung, in erster Linie aus zwei Gründen. Ein Grund sind die Unannehmlichkeiten, die mit dem traditionellen Impfprogramm verbunden sind, welches wiederholte Impfungen, z. B. Injektionen, über mehrere Monate umfasst. Der andere Grund, der wichtiger ist, ist das Risiko allergischer Nebenreaktionen. Normale Impfungen gegen infektiöse Agenzien werden effizient unter Verwendung einer einzelnen Immunisierung mit hoher Dosis oder weniger Immunisierungen mit hoher Dosis durchgeführt. Diese Strategie kann jedoch für eine Allergie-Impfung nicht eingesetzt werden, da eine pathologische Immunantwort bereits abläuft.
Eine herkömmliche spezifische Allergie-Impfung wird daher unter Verwendung von mehreren subkutanen Immunisierungen durchgeführt, die über einen ausgedehnten Zeitraum angewendet werden. Der Verlauf ist in zwei Phasen aufgeteilt, die Aufdosierungs- und die Erhaltungsphase. In der Aufdosierungsphase werden steigende Dosen angewendet, typischerweise über einen 16-Wochen-Zeitraum, beginnend mit winzigen Dosen. Wenn die empfohlene Erhaltungsdosis erreicht ist, wird diese Dosis für die Erhaltungsphase angewendet, typischerweise mit Injektionen alle sechs Wochen. Nach jeder Injektion muss der Patient infolge des Risikos anaphylaktischer Nebenreaktionen, die im Prinzip, wenn auch extrem selten, lebensbedrohlich sein könnten, für 30 Minuten unter medizinischer Beobachtung bleiben. Außerdem sollte die Klinik für eine Notfallbehandlung ausgestattet sein.
In den letzten Jahren wurde die Verwendung einer Verabreichung über die sublinguale und/oder bukkale Schleimhaut weit verbreitet. Es wird angenommen, dass dieser Verabreichungsweg das Risiko anaphylaktischer Nebenreaktionen verringert oder eliminiert, allerdings werden bei einigen Patienten noch andere milde bis moderate Nebenreaktionen festgestellt, z. B. in der Form lokaler allergischer Reaktionen, eines Juckens im Mund und sublingualer Ödeme.
Für saisonale Allergene, z. B. Allergene von Baumpollen, Graspollen, Unkrautpollen und Fungi, wird eine Initiierung der Behandlung üblicherweise deutlich vor der Saison begonnen, d. h. wenigstens zwei Monate vor Beginn der Saison, um einen Behandlungsbeginn des Patienten mit bereits vorhandenen Symptomen zu vermeiden und daher das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.
Anstrengungen zur Verbesserung der Impfstoffe für eine spezifische Allergie-Impfung wurden über 30 Jahre durchgeführt und umfassen vielfältige Ansätze. Mehrere Ansätze wurden auf das Allergen selbst durch Modifikation der IgE-Reaktivität gerichtet. Andere wurden auf den Verabreichungsweg und den verwendeten Protokollplan gerichtet., Seidenberg et al. (Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201–1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference – Juli 2006, Abstract S17) beschreiben eine Studie über die Immuntherapiebehandlung von Kindern mit einem flüssigen Allergie-Impfstoff, der sublingual verabreicht wird, wobei die Behandlung kurz vor Beginn der Saison oder während der Saison begonnen wird.
Das DE-Gebrauchsmuster 20 2007 004 567.0 offenbart die Verwendung einer saisonalen Allergenzusammensetzung für die Herstellung einer Impfstoffformulierung zur Prävention bzw. Verhinderung oder Behandlung einer Allergie auf die Allergenzusammensetzung bei einem Subjekt durch parenterale Verabreichung, wobei die Impfstoffformulierung in einem Dosierungsplan verabreicht wird, der eine Aufdosierungsphase umfasst, wobei die Aufdosierungsphase teilweise oder vollständig mit der Allergen-Saison der Allergenzusammensetzung überlappt.
WO 2007/051476 offenbart die Verwendung eines Allergens für die Herstellung einer flüssigen Impfstoffformulierung zur Prävention oder Behandlung einer Allergie bei einem Subjekt durch oromucosale Verabreichung in einem Dosierungsplan, der keine Aufdosierung umfasst.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Verhinderung oder Behandlung einer Allergie bei einem Subjekt unter Verwendung einer Impfstoffformulierung zur mucosalen Verabreichung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche sich auf eine feste Dosierungsform, die eine saisonale Allergenzusammensetzung umfasst, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer Allergie auf die Allergenzusammensetzung bei einem Subjekt durch mucosale Verabreichung bezieht, wobei die Impfstoffformulierung in einem Dosierungsschema verabreicht wird, wobei die Erstverabreichung innerhalb der Allergen-Saison der Allergenzusammensetzung durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung basiert auf klinischen Resultaten, die überraschenderweise gezeigt haben, dass eine Allergie-Impfung für die Behandlung einer Allergie auf saisonale Allergene durch mucosale Verabreichung gleichermaßen gut toleriert wird, wenn intra-saisonal begonnen wird, wie wenn prä-saisonal begonnen wird. Diese Erfindung ist sehr überraschend in dem Sinne, dass bisher angenommen wurde, dass es für saisonale Allergene notwendig ist, den Behandlungsbeginn deutlich vor der Saison zu beginnen, um milde und moderate Nebenwirkungen auf einen akzeptablen Level zu reduzieren und das Risiko von schweren Nebenwirkungen zu reduzieren.
Es wurde festgestellt, dass ein hoher Verhältnisanteil von Patienten, die eine Allergie-Impfung benötigen, nicht zu ihrem Arzt gehen, bis sie die Symptome der Allergie fühlen, d. h. in der Saison für saisonale Allergene. Bis jetzt war es nicht möglich, eine mucosale Allergie-Impfung innerhalb der Saison zu beginnen, und daher musste die Behandlung von Patienten mit vorliegenden Symptomen in der Saison bis zu einer Zeit nach der Saison verschoben werden, mit dem Resultat, dass die Patienten Symptome für einen längeren Zeitraum und mit dem Risiko, dass sich die Allergie verschlechtert, aushalten müssen. Allerdings sind viele Patienten nicht motiviert, eine Behandlung außerhalb der Saison zu beginnen, wenn sie keine Unannehmlichkeit der Allergie erfahren, und sie werden daher vor der nächsten Allergen-Saison keine Behandlung beginnen.
Die Möglichkeit, eine mucosale Allergie-Impfung innerhalb der Allergen-Saison zu initiieren, macht das Dosierungsschema sowohl für Patienten als auch für Ärzte und Allergologen, die die Patienten behandeln, viel einfacher und wird es leichter machen, dass viel mehr Leute eine Allergie-Impfung erhalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Allergenzusammensetzung
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Allergenzusammensetzung, die in die feste Dosierungsform eingearbeitet ist, aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Allergen-Extrakt, einer gereinigten Fraktion eines Allergen-Extraktes, einem modifizierten Allergen, einem rekombinanten Allergen und einer Mutante eines rekombinanten Allergens besteht. Ein allergenischer Extrakt kann natürlicherweise eine Isoform oder mehrere Isoformen desselben Allergens enthalten, während ein rekombinantes Allergen typischerweise nur eine Isoform eines Allergens darstellt. Das mutante Allergen kann eine Mutante mit geringer IgE-Bindung sein, z. B. ein Allergen mit geringer IgE-Bindung gemäß WO 99/47680 , WO 02/40676 oder WO 03/096869 A2 sein. Das modifizierte Allergen kann ein beliebiges Allergenderivat sein, das zum Beispiel durch chemische, physikalische oder enzymatische Behandlung modifiziert wurde, einschließlich z. B. Allergoide. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Allergenzusammensetzung in der Form eines Extraktes vor. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Allergenzusammensetzung ein rekombinantes Allergen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Allergenzusammensetzung ein Allergoid. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Allergenzusammensetzung eine natürlich vorkommende Mutante mit geringer IgE-Bindung oder eine rekombinante Mutante mit geringer IgE-Bindung. Darüber hinaus kann die Allergenzusammensetzung ein Gemisch einer Reihe von Allergenen, z. B. 2 bis 10 Allergenen, insbesondere 3 bis 9 Allergenen, bevorzugter 4 bis 8 und am bevorzugtesten 5 bis 7 Allergenen, sein.
Das Allergen der Allergenzusammensetzung kann ein beliebiges saisonales Allergen, ein Inhalationsallergen, ein Um weltallergen, das aus einer biologischen allergenemittierenden Quelle stammt, sein. Beispiele für solche Allergene umfassen Pollenallergene (Baum-, Kräuter-, Unkraut- und Graspollenallergene) und Schimmelpilz- und Pilzallergene.
Wichtige Pollenallergene von Bäumen, Gräsern und Kräutern sind solche, die von den taxonomischen Ordnungen Fagales, Oleales, Pinales und Platanaceae, einschließlich z. B. Birke (Betula), Erle (Alnus), Haselnuss (Corylus), Hainbuche (Carpinus) und Olive (Olea), Zeder (Cryptomeria und Juniperus), Platane (Platanus), der Ordnung Poales, einschließlich z. B. Gräser der Gattungen Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Secale und Sorghum, den Ordnungen Asterales und Urticales, einschließlich z. B. Kräutern der Gattungen Ambrosia, Artemisia und Parietaria, stammen.
Bedeutende Inhalationsallergene aus Pilzen und Schimmelpilzen sind z. B. solche, die von den Gattungen Alternaria und Cladosporium stammen.
In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung ist das Allergen Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 und Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, Jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 und 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 oder Mischhybride aus Molecular Breeding eines dieser.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Allergen aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Baumpollenallergen, einem Graspollenallergen, einem Unkrautallergen, einem Kräuterallergen, einem Schimmelpilzallergen und einem Pilzallergen besteht.
In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst die Zusammensetzung wenigstens zwei unterschiedliche Typen von Allergenen, die entweder aus derselben Allergenquelle stammen oder aus unterschiedlichen Allergenquellen stammen, z. B. Grasgruppe 1- und Grasgruppe 5-Allergene aus unterschiedlichen Grasspezies, Unkrautallergene aus kleiner und riesiger Ambrosiae, Pilzallergene aus Alternaria und Cladosporium und Baumallergene von Birke, Haselnuss, Hainbuche, Eiche und Erle.
Wenn die Allergenzusammensetzung mehr als ein Allergen umfasst, können die Allergene in äquimolaren Mengen vorliegen oder das Verhältnis der vorliegenden Allergene kann vorzugsweise bis zu 1:20 variieren.
Die bevorzugte Wirksamkeit einer Monodosis-Formulierung ist 100 bis 1.000.000 SQ-u, bevorzugter 500 bis 500.000 SQ-u, bevorzugter 1000 bis 300.000 SQ-u, bevorzugter 10.000 bis 200.000 SQ-u, bevorzugter 25.000 bis 150.000 SQ-u und am bevorzugtesten 50.000 bis 100.000 SQ-u.
Die Menge an Allergen, die einem gegebenen Wirksamkeitslevel entspricht, variiert in Abhängigkeit von der Allergenspezies stark. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Konzentration an Hauptallergen in einer Monodosis 0,05 bis 50 μg, bevorzugter 0,05 μg bis 30 μg, bevorzugter 0,06 μg bis 25 μg, bevorzugter 0,07 μg bis 20 μg, bevorzugter 0,08 μg bis 15 μg, bevorzugter 0,09 μg bis 10 μg und am bevorzugtesten 0,1 μg bis 7 μg.
Mucosale Verabreichung
Eine mucosale Verabreichung kann über eine beliebige immunkompetente Mucosa des Körpers durchgeführt werden. Eine mucosale Verabreichung umfasst eine orale, nasale, vaginale, sublinguale, rektale, Harnwegs-, intramammale, pulmonale, otolare (d. h. über das Ohr) oder bukkale Verabreichung, vorzugsweise eine bukkale oder sublinguale Verabreichung. In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung ist die mucosale Verabreichung eine oromucosale Verabreichung, d. h. eine Verabreichung über die bukkale, sublinguale und/oder Pharynx-Mucosa. In einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung ist die mucosale Verabreichung eine sublinguale Verabreichung.
Oromucosale Verabreichung
Das Immunsystem ist durch die Mundhöhle zugänglich und eine sublinguale Verabreichung von Allergenen ist ein bekannter Verabreichungsweg. Eine Verabreichung kann durchgeführt werden, indem die Impfstoffformulierung unter die Zunge gelegt wird und sie dort für einen kurzen Zeitraum, z. B. 30 bis 300 Sekunden, vorzugsweise 40 bis 240 Sekunden, bevorzugter 60 bis 180 Sekunden, bevorzugter 90 bis 150 Sekunden und am bevorzugtesten 90 bis 120 Sekunden, belassen wird.
Eine oromucosale Verabreichung umfasst ein beliebiges Verabreichungsverfahren, bei dem die Formulierung teilweise oder vollständig mit der Mucosa der Mundhöhle und/oder des Pharynx des Patienten in Kontakt kommt. Oromucosale Verabreichungsverfahren umfassen eine sublinguale Verabreichung und eine bukkale Verabreichung.
Dosierungsschema
Das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte Dosierungsschema kann ein beliebiges herkömmliches Dosierungsschema sein, das für feste Dosierungsformen bezüglich Dosierung und Zahl, Zeitraum und Häufigkeit der Verabreichung verwendet wird.
Gemäß dem Dosierungsschema der vorliegenden Erfindung wird die Erstverabreichung innerhalb der Allergen-Saison der Allergenzusammensetzung durchgeführt. In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck „Erstverabreichung" die allererste Verabreichung eines mucosalen Allergie-Impfstoffs, der die Allergenzusammensetzung enthält, oder die erste derartige Verabreichung nach einem Zeitraum von wenigstens drei Monaten vor der Saison.
Die Erstverabreichung kann zu Beginn der Allergen-Saison oder nach Beginn der Saison gegeben werden. Insbesondere wird die Erstverabreichung mehr als 1 Woche, insbesondere mehr als 2 Wochen, insbesondere mehr als 3 Wochen, insbesondere mehr als 4 Wochen, insbesondere mehr als 5 Wochen, insbesondere mehr als 6 Wochen, insbesondere mehr als 10 Wochen nach Beginn der Allergen-Saison gegeben.
Das Dosierungsschema kann ein Monodosis-Schema sein, bei dem durch das Schema nur eine Dosis verwendet wird. Alternativ kann das Dosierungsschema eine Aufdosierungsphase und eine Erhaltungsphase umfassen.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Subjekt einem Dosierungsschema unterzogen, das eine oder zwei tägliche Verabreichungen der Dosierungsform umfasst. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Dosierungsschema eine Verabreichung des Impfstoffs jeden zweiten Tag, jeden dritten Tag oder jeden vierten Tag. Beispielsweise umfasst das Dosierungsschema eine Verabreichung des Impfstoffs für einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen, bevorzugter mehr als 8 Wochen, bevorzugter mehr als 12 Wochen, bevorzugter mehr als 16 Wochen, bevorzugter mehr als 20 Wochen, bevorzugter mehr als 24 Wochen, bevorzugter mehr als 30 und am bevorzugtesten mehr als 36 Wochen. In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Dosierungsschema eine Verabreichung des Impf stoffs für wenigstens die Dauer der Allergie-Saison. In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung ist die Dauer des Dosierungsschemas 12 Monate bis 48 Monate, vorzugsweise 24 Monate bei 42 Monate, bevorzugter 30 Monate bis 40 Monate und am bevorzugtesten 34 Monate bis 38 Monate.
Der Verabreichungszeitraum des Dosierungsschemas kann ein fortlaufender Zeitraum sein. Alternativ ist der Verabreichungszeitraum ein diskontinuierlicher Zeitraum, der durch eine oder mehrere Perioden einer Nicht-Verabreichung unterbrochen ist. Vorzugsweise ist der (Gesamt-)Zeitraum der Nicht-Verabreichung kürzer als der (Gesamt-)Zeitraum der Verabreichung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Dosierungsschema eine Verabreichung in der Allergiesaison von wenigstens drei fortlaufenden Jahren.
Feste Dosierungsform
Die feste Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann eine beliebige feste Dosierungsform sein, die zur Verabreichung an ein mucosales Gewebe geeignet ist, einschließlich verpresster Tabletten, nicht-verpresster Tabletten, beschichteter Tabletten, nicht-beschichteter Tabletten, Pulvern, Gelen, Suppositorien und Kapseln.
Ein Beispiel für eine nicht-verpresste feste Dosierungsform ist eine lyophilisierte, sich schnell lösende feste Dosierungsform, z. B. Dosierungsformen, die unter dem Namen Zydis^® auf dem Markt sind, und Dosierungsformen, die in WO 04/047794 offenbart sind. Solche Dosierungsformen können z. B. hergestellt werden, indem eine Lösung von matrixbildenden Mitteln und der aktiven Substanz hergestellt wird, die Lösung in die Vertiefungen einer mehrschichtigen laminierte Blisterfolie eingefüllt wird und die befüllte Folie einem Gefrieren oder einem Gefriertrocknen unterzogen wird. Nicht-verpresste, sich schnell lösende Dosierungsformen sind für eine oromucosale Verabreichung besonders geeignet.
Die Dosierungsform der Erfindung kann außerdem ein beliebiges Adjuvans und andere Exzipientien, die für einen solchen Typ einer Dosierungsform geeignet sind, umfassen. Solche Exzipientien sind dem Fachmann gut bekannt und umfassen z. B. Netzmittel, Weichmacher, färbende Substanzen, Füllstoffe, Konservierungsmittel, Mittel zur Einstellung der Viskosität, Puffermittel, Mittel zur Einstellung des pHs, Isotonizität einstellende Mittel, mucoadhäsive Substanzen und dergleichen. Beispiele für Formulierungsstrategien sind dem Fachmann gut bekannt.
Das Adjvuans kann ein beliebiges Adjuvans sein, das für eine feste Dosierungsform zum mucosalen Verabreichung geeignet ist, einschließlich sauerstoffhaltiger Metallsalze, z. B. Aluminiumhydroxid, wärmelabiles Enterotoxin (LT), Choleratoxin (CT, Choleratoxin-B-Untereinheit (CTB), polymerisierter Liposome, mutanter Toxine, z. B. LTK63 und LTR72, Mikrokapseln, Interleukinen (z. B. Il-1β, IL-2, IL-7, IL-12, INFγ), GM-CSF, MDF-Derivaten, CpG-Oligonucleotiden, LPS, MPL, Phosphophazenen, Adju-Phs^®, Glucan, Antigenformulierung, Liposomen, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, DOC/Alaun-Komplex, Freund'schem unvollständigem Adjuvans, ISCOMs^®, oralem LT-Adjuvans, Muramyldipeptid, Monophosphoryllipid A, Muramyltripeptid und Phosphatidylethanolamin.
Sauerstoffhaltige Metallsalze
Wässrige Lösungen von sauerstoffhaltigen Metallsalzen haben typischerweise die Form von Gelen. Es ist möglich, eine wässrige Lösung eines sauerstoffhaltigen Metallsalzes beispielsweise durch Lyophilisierung in eine feste Form umzuwandeln, welche bei Verabreichung an ein Subjekt wiederbefeuchtet und resolubilisiert wird. Wenn sauerstoff haltige Metallsalze einer Lyophilisierung unterworfen werden, ist es gängige Praxis, ein Schutzmittel, z. B. ein Saccharid, ein Zuckeralkohol und/oder eine Aminosäure, zu verwenden, wie es z. B. in WO 2007/038926 beschrieben ist.
In einer bestimmten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Dosierungsform der Erfindung ein sauerstoffhaltiges Metallsalz als Adjuvans. Vorzugsweise ist das Metallkation des sauerstoffhaltigen Metallsalzes aus der Gruppe, bestehend aus Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B, Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au und Cr, ausgewählt.
Das Anion der sauerstoffhaltigen Verbindung kann ein beliebiges sauerstoffhaltiges Anion, einschließlich eines organischen oder anorganischen Anions, oder eine Kombination von organischen und anorganischen Anionen sein. Beispiele für geeignete sauerstoffhaltige Metallsalze sind z. B. solche, in denen das Anion aus der Gruppe, bestehend aus Sulfaten, Hydroxiden, Phosphaten, Nitraten, Iodaten, Bromaten, Carbonaten, Hydraten, Acetaten, Citraten, Oxalaten und Tartraten, wie auch gemischten Formen davon, ausgewählt ist. Die sauerstoffhaltigen Metallsalze umfassen außerdem Koordinationskomplexe. Eine Definition von Koordinationskomplexen wird z. B. in The Handbook of Chemistry and Physics 56. Ausg., Abschnitt B, Kapitel 7 (197576) gegeben.
Im vorliegenden Kontext soll der Ausdruck "gemischte Formen" Kombinationen der verschiedenen Anionen wie auch Kombinationen mit z. B. Chloriden und Sulfiden umfassen.
Beispiele für sauerstoffhaltige Metallsalze gemäß der Erfindung sind Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Aluminiumsulfat, Aluminiumacetat, Kaliumaluminiumsulfat, Calciumphosphat, Calciumtartrat, Maalox (ein Gemisch aus Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid), Berylliumhydroxid, Zinkhydroxid, Zinkcarbonat, Zinksulfat und Bariumsulfat.
Am bevorzugtesten sind Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat, Aluminiumacetat, Calciumphosphat, Calciumtartrat und Zinksulfat.
Der pI-Wert des sauerstoffhaltigen Metallsalzes liegt typischerweise im Bereich von 2–11. Der pI-Wert für Allergenproteine liegt typischerweise im Bereich von 4–9. Vorzugsweise werden das Allergen und das sauerstoffhaltige Metallsalz so gewählt, dass der pI-Wert des Allergens niedriger ist als der pI-Wert des sauerstoffhaltigen Metallsalzes.
Wenn z. B. Aluminiumhydroxid als sauerstoffhaltiges Metallsalz verwendet wird, ist die Konzentration an Aluminiumhydroxid in der Lösung, die zur Lyophilisierung eingesetzt wird, vorzugsweise 0,035–100 mg/ml, bevorzugter 0,10–100 mg/ml, bevorzugter 0,25–10 mg/ml und am bevorzugtesten 0,5–5 mg/ml. Für die anderen sauerstoffhaltigen Metallsalze ist die Konzentration des Metallsalzes vorzugsweise 0,035–1000 mg/ml, bevorzugter 0,35–100 mg/ml, bevorzugter 0,7–50 mg/ml und am bevorzugtesten 1,0–20 mg/ml. Die Konzentration an Allergen in der Lösung ist vorzugsweise 0,01–100 mg/ml, bevorzugter 0,1–10 mg/ml. Das Verhältnis von sauerstoffhaltigem Metallsalz zu Allergen ist vorzugsweise 0,1 bis 100, bevorzugter 1 bis 20. Der Grad, zu dem Allergen an dem sauerstoffhaltigen Metallsalz adsorbiert wird, ist typischerweise 5 bis 99%, bevorzugter 10 bis 99% der zugesetzten Menge. Die Adsorption von Allergen an dem sauerstoffhaltigen Metallsalz hängt von dem Puffersystem und den Reaktionsbedingungen, einschließlich Temperatur und Reaktionszeit, ab, unter welchen die Adsorption stattfindet.
Sauerstoffhaltige Metallsalze können durch eine Vielzahl von physikalisch-chemischen Parametern, wie Adsorptions-, Löslichkeits- und Lösungseigenschaften, ionische Ladung, gemessen als der isoelektrische Punkt pI (pH, bei dem die Nettoladung der Substanz für eine dissoziierbare Verbindung null ist), Dissoziationskonstanten, Komplexkoordination, elektronische Konfigurationen, Valenz, Bindungsorbitale und Anti-Bindungsorbitale, Abscheidungseigenschaften, Adhäsionseigenschaften, Oberflächencharakteristika, Partikelcharakteristika und Adjuvantizität charakterisiert werden.
Es wird angenommen, dass die biologisch aktive Substanz an das sauerstoffhaltige Metallsalz adsorbiert (oder gekoppelt) wird und dass die Adsorption zu der Wirksamkeit des Impfstoffs beiträgt. Mehrere Faktoren können für die Adsorption zwischen der aktiven Substanz und dem sauerstoffhaltigen Metallsalz wichtig sein oder diese beeinflussen (siehe z. B. P. M. Callahan et al., Pharmaceutical Research Bd. 8, Nr. 7,851–858 (1991) und Vaccine Design. The Subunit and Adjuvant Approach). Diese Faktoren umfassen pH, die Zeitdauer, für die die Adsorptionsreaktion durchgeführt wird, Mischbedingungen, Konzentrationen der verschiedenen Komponenten in den Impfstoffen, Behälter, Temperatur, Lagerung, Puffer und Exzipientien. Es wurde außerdem festgestellt, dass die Adsorption der aktiven Substanz durch die Netto-/Gesamtladung des Metallsalzes und die Ladung der aktiven Substanz, die beide pH-abhängig sind, beeinflusst werden kann. Ein weiteres Merkmal, von dem angenommen wird, dass es von Bedeutung ist, ist die Löslichkeit der sauerstoffhaltigen Metallsalze.
Ein anderes Merkmal von sauerstoffhaltigen Salzen ist der Schutz der aktiven Substanz entweder durch Aufrechterhalten des idealen pHs für die aktive Substanz in der Mikroumgebung, wodurch ein Säureabbau verhindert wird, oder durch Schützen der aktiven Substanz gegen enzymatischen Abbau, wodurch erlaubt wird, dass die Substanz abgegeben wird.
Darüber hinaus haben einige der sauerstoffhaltigen Metallsalze Puffervermögen. Dies kann in einer in vivo-Mikroumgebung in der Impfstoffformulierung resultieren, welche die aktive Substanz vor der abbaufähigen Umgebung schützt.
Ein weiteres Merkmal des sauerstoffhaltigen Metallsalzes (der sauerstoffhaltigen Metallsalze) ist ihre Fähigkeit, an die mucosale Membran zu binden bzw. zu adhärieren. Es wird angenommen, dass dies die Absorption des Allergens durch die mucosale Membran erhöht.
Für mehrere der sauerstoffhaltigen Metallsalze (z. B. Al(OH)₃, AlPO₄, Ca₃PO₄) liegt der Partikelgrößenbereich zwischen 0,5 und 15 μm.
DEFINITIONEN
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Definitionen verwendet:
Der Ausdruck „mucosal" bedeutet eine Beziehung zur immunkompetenten Mucosa des Körpers.
Der Ausdruck „oromucosal" bezieht sich auf die Mucosa der Mundhöhle, die sublinguale Mucosa und/oder die Mucosa des Pharynx.
Der Ausdruck „feste Dosierungsform" bezeichnet eine beliebige feste Formulierung, die zur mucosalen Verabreichung geeignet ist.
Der Ausdruck „saisonales Allergen" bezeichnet ein beliebiges Umweltinhalationsallergen, das aus einer biologisches Allergen emittierenden Quelle stammt, das jedes Jahr in wenigstens einem Zeitraum eine Konzentration in der Umgebung hat, die ausreichend ist, um Allergiesymptome bei wenigstens einigen Patienten auszulösen, und welches in we nigstens einem Zeitraum jedes Jahr eine Konzentration in der Umgebung hat, die unzureichend ist, um bei wenigstens einigen Patienten Allergiesymptome auszulösen.
Der Ausdruck „Allergenzusammensetzung" bezeichnet eine beliebige Zusammensetzung, die ein Allergen oder mehrere Allergene enthält, einschließlich biologischer und biologisch abgeleiteter Zusammensetzungen und Zusammensetzungen, die synthetische Allergene enthalten.
Der Ausdruck „Aufdosierungsphase" bezeichnet einen Behandlungszeitraum, während dem die verabreichten Dosen an Allergenzusammensetzung allmählich erhöht werden, um eine Konzentration bzw. einen Level der vollen Dosis zu erreichen, die in der folgenden Erhaltungsphase verwendet wird, und die Aufdosierungsphase endet, wenn der genannte Level der vollen Dosis erreicht ist, d. h. unmittelbar nach der Verabreichung der ersten vollen Dosis.
Der Ausdruck „Erhaltungsphase" bezeichnet einen Behandlungszeitraum in Fortsetzung der Aufdosierungsphase, während dem eine volle Dosis der Allergenzusammensetzung verabreicht wird, wobei die Erhaltungsphase unmittelbar nach der Verabreichung der ersten vollen Dosis beginnt.
Der Ausdruck „Allergensaison" bezeichnet einen Zeitraum, dessen Beginn der erste von drei fortlaufenden Tagen ist, an denen die Konzentration von in der Luft getragenen allergenhaltigen Partikeln über einem Schwellenwert liegt, welcher 5% des durchschnittlichen Spitzenwerts der vorherigen 10 Jahre ist, und zwar an einer Messstation oder mehreren Messstationen in der Region oder im Land, und dessen Ende an dem letzten von drei aufeinander folgenden Tagen, in denen die Konzentration von in der Luft getragenen Allergen enthaltenden Partikeln unter einem Schwellenwert, welcher 5% des durchschnittlichen Spitzenwerts der vorangegangenen 10 Jahre ist, an einer Messstation oder mehreren Messstationen in der Region oder in dem Land ist. Der Ausdruck „in der Luft getragene Allergen enthaltende Partikel" bezeichnet ein beliebiges in der Luft getragenes Allergen enthaltendes Partikel, welches aus einer biologisches Allergen emittierenden Quelle stammt, einschließlich Pollen von z. B. Gräsern, Unkräutern, Pflanzen und Bäumen, Sporen von Pilzen und anderer biologischer Debris aus der biologisches Allergen emittierenden Quelle; dieser Ausdruck wird von den zuständigen Behörden verwendet, wenn die Konzentration an Allergen in der Umgebung gemessen wird. Der Ausdruck „Region oder Land" bedeutet die Region oder das Land und wird von den zuständigen Behörden verwendet, wenn die Konzentration an Allergen in der Umgebung überwacht wird. Der Ausdruck „Spitzenwert" bedeutet den Mittelwert der drei Tage mit den höchsten Werten einer Saison.
Der Ausdruck „SQ-u" bedeutet Standardisierte Qualitätseinheit: SQ-u wird gemäß dem ALK-Abelló A/S „SQ biopotency"-Standardisierungsverfahren bestimmt, bei dem 100.000 SQ-Units der subkutanen Standarderhaltungsdosis entsprechen. Normalerweise enthält 1 mg Extrakt zwischen 100.000 und 1.000.000 SQ-Units, in Abhängigkeit von der Allergenquelle, aus der sie stammen, und dem eingesetzten Herstellungsverfahren. Die genaue Allergenmenge kann mit Hilfe eines Immunoassays bestimmt werden, d. h. der gesamte Hauptallergengehalt und die gesamte Allergenaktivität.
Der Ausdruck „Behandeln" bzw. „Behandlung" bedeutet eine vollständige oder teilweise Heilung, eine Linderung von Symptomen oder eine Inhibierung der Ursachen von Symptomen.
Der Ausdruck „Prävention" bzw. „Verhinderung" bedeutet einen beliebigen Typ einer prophylaktischen Behandlung.
Der Ausdruck „Allergie" bedeutet einen beliebigen Typ einer Hypersensitivitätsreaktion auf ein Umweltallergen, vermittelt durch immunologische Mechanismen, einschließlich Typ I-IV-Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich allergischer Rhinitis, Asthma und atopischer Dermatitis.
Der Ausdruck „Allergen" bedeutet eine beliebige Verbindung, die fähig ist, eine Allergie auszulösen.
Auf dem Gebiet der Allergieextrakte gibt es keine international akzeptierte Standardisierungsmethode. Es existiert eine Reihe unterschiedlicher Einheiten für die Extraktstärke, d. h. die Biopotenz bzw. Biowirksamkeit. Die verwendeten Methoden und die verwendeten Einheiten messen normalerweise den Allergengehalt und die biologische Aktivität. Beispiele dafür sind SQ-Units (Standardisierte Qualitätseinheiten), BAU (Biologische Allergeneinheiten), BU (Biologische Einheiten), UM (Masseneinheiten), IU (Internationale Einheiten) und IR (Index der Reaktivität). Wenn Extrakte anderer Herkunft als solche, die hierin offenbart sind, verwendet werden, müssen sie daher gegenüber einem hierin offenbarten Extrakt standardisiert werden, um ihre Potenz bzw. Wirksamkeit in SQ-Units oder einer beliebigen der oben genannten Einheiten zu bestimmen. Dieses Thema wird in „Allergenic extracts", H. Ipsen et al., Kapitel 20 in Allergy, principle and practise (Herausg. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis und Löwenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122 behandelt.
Die Biopotenz bzw. Biowirksamkeit, d. h. die allergene in vivo-Aktivität, eines gegebenen Extrakts hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wobei der wichtigste der Gehalt an Hauptallergenen im Extrakt ist, der mit der Zusammensetzung des biologischen Quellenmaterials variiert.
Die Menge an Allergenextrakt in Gramm, die zu verwenden ist, um eine gewünschte Biopotenz zu erhalten, variiert mit dem betreffenden Extrakttyp, und für einen gegebenen Extrakttyp variiert die Menge an Allergen von einer Charge zu einer anderen mit der tatsächlichen Biopotenz des Extraktes.
Für eine gegebene Extraktcharge kann die Menge an Allergenextrakt in Gramm, die zu verwenden ist, um eine gewünschte Biopotenz zu erhalten, unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt werden:

a) Die Biopotenz von verschiedenen Mengen eines Referenzextraktes wird unter Verwendung eines immunologischen in vivo-Tests oder mehrerer immunologischer in vivo-Tests bestimmt, um eine Beziehung zwischen Biopotenz und Menge an Referenzextrakt zu entwickeln. Beispiele für die immunologischen in vivo-Tests sind der Skin Prick-Test (SPT), der Konjunktiva-Stimulations-Test (Conjunctival Provocation Test (CPT)), die Bronchialstimulation mit Allergen (Bronchial Challenge with Allergen (BCA)) und verschiedene klinische Versuche, in denen ein Allergiesymptom oder mehrere Allergiesymptome überwacht wird/werden. Siehe z. B. Haugaard et al., J. Allergy Clin Immunol, Bd. 91, Nr. 3, S. 709–722, März 1993.
b) Auf der Basis der entwickelten Beziehung zwischen Biopotenz bzw. Biowirksamkeit und Referenzextrakt wird die Biopotenz einer relevanten Dosis oder mehrerer relevanter Dosen zur Verwendung in den Dosierungsformen der Erfindung unter Berücksichtigung der Ausgewogenheit der folgenden Faktoren ausgewählt: i) der Behandlungseffekt oder die Linderung von Allergiesymptomen, ii) Nebenwirkungen, die in den immunologischen in vivo-Tests aufgezeichnet wurden, und iii) die Variabilität von i) und ii) von einem Individuum zu einem anderen. Die Ausgewogenheit wird durchgeführt, um eine maximale adäquate therapeuti sche Wirkung zu erhalten, ohne einen inakzeptablen Level an Nebenwirkungen zu erfahren. Der Weg, die Faktoren ausgewogen zu machen, ist dem Fachmann gut bekannt. Die Biopotenz der einen relevanten Dosis oder mehreren relevanten Dosen, die gefunden wurde, kann in einer beliebigen verfügbaren Biopotenzeinheit ausgedrückt werden, z. B. als SQ-Units, BAU, IR-Units, IU, siehe oben.
c) Aus dem Referenzextrakt wird ein Biopotenz-Referenzstandardextrakt oder werden mehrere Biopotenz-Referenzstandardextrakte hergestellt, und, wenn sie verwendet werden, werden die Biopotenz-Einheitswerte der Referenzstandardextrakte auf der Basis des Biopotenz-Einheitswertes der einen relevanten Dosis oder den mehreren relevanten Dosen zugeordnet, z. B. kann ein Standard für BAU aus FDA erhalten werden, wie es unten dargestellt ist.
d) Für die Referenzstandardextrakte jedes Extrakttyps wird eine Reihe von Parametern zur Evaluierung der Biopotenz von Extrakten ausgewählt. Beispiele für solche Evaluierungsparameter sind die gesamte allergene Aktivität, die Menge an definierten Hauptallergenen und die gesamte molekulare Zusammensetzung des Extraktes. Die gesamte allergene Aktivität kann unter Verwendung eines kompetitiven in vitro-Immunoassays, z. B. ELISA- und MagicLite^®-Lumineszenz-Immunoassay (LIA), gemessen werden, wobei ein standardisiertes Antikörpergemisch verwendet wird, das unter Verwendung von Standardmethoden erhalten wird, z. B. Antikörper, die in Maus oder Kaninchen entwickelt wurden, oder ein Pool von Seren allergischer Patienten. Der Gehalt an Hauptallergenen kann z. B. durch Rocket-Immunelektrophorese (RIE) quantifiziert werden und mit den Referenzstandards verglichen werden. Die gesamte molekulare Zusammensetzung kann z. B. unter Verwendung der Crossed-Immunelektrophorese (CIS) und von Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgelelektrophorese (SDS-PAGE) untersucht werden.
e) Für eine gegebene Charge an Extrakt unbekannter Biopotenz (Testextrakt) kann die Menge an Extrakt, die zu verwenden ist, um einen gewünschten Biopotenzlevel zu erhalten (wirksame Dosis zur Verwendung in der festen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung) wie folgt bestimmt werden: für jeden ausgewählten Evaluierungsparameter wird der Testextrakt mit Referenzstandardextrakten verglichen, wobei die relevanten Messmethoden, wie sie oben beschrieben wurden, verwendet werden, und auf der Basis der Messresultate wird die Menge an Extrakt, die die gewünschte Biopotenz hat, errechnet.

SQ-Unit: Die SQ-Unit wird nach der ALK-Abelló A/S „SQ-Biopotency"-Standardisierungsmethode bestimmt, wobei 100.000 SQ-Units der subkutanen Standard-Erhaltungsdosis entsprechen. Normalerweise enthält 1 mg Extrakt zwischen 100.000 und 1.000.000 SQ-Units, in Abhängigkeit von der Allergenquelle, aus der sie stammen, und dem verwendeten Herstellungsverfahren. Die genaue Allergenmenge kann mittels Immunoassay bestimmt werden, d. h. der gesamte Hauptallergengehalt und die gesamte Allergenaktivität.
BAU (Biologische Allergen-Units) sind Einheiten der biologischen Potenz, wie sie nach den Anforderungen der FDA für ein Allergenprodukt bestimmt werden, beschrieben in „Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts" („Methods of the allergen products testing Laboratory" „ELISA competition assay". Seite 15, #49N-0012, FDA, Oktober 1993). Eine Dosis von 100.000 SQ-Units enthaltendem Grasextrakt entspricht einem Gehalt von 2600– 4700 BAU nach der oben beschriebenen Methode. In gleicher Weise können andere Extrakte nach der obigen Methode analysiert werden.
BEISPIELE
BEISPIEL 1: INTRA-SAISONALER BEGINN EINER BEHANDLUNG MIT EINEM SUBLINGUALEN ALLERGIE-IMPFSTOFF
Einführung
Im Allgemeinen wird bei saisonalen Allergenen, z. B. Pollen, ein vorsaisonaler Beginn der Immuntherapie empfohlen, was bedeutet, dass die Immuntherapie z. B. wenigstens 8 Wochen vor der Pollensaison beginnen muss. Dies führt zu der Tatsache, dass der Patient die Behandlung beginnen muss, wenn er oder sie vollständig frei von Symptomen ist und nicht das Gefühl hat, dass eine Behandlung notwendig ist. Daher beginnen viele Patienten nicht mit der Immuntherapie, da sie üblicherweise nicht zu ihrem Arzt gehen, wenn sie nicht bereits Symptome haben. Ein intra-saisonaler Beginn der Behandlung würde einen Einstieg von mehr Patienten in eine Ursachenbehandlung, d. h. Immuntherapie, von allergischen Erkrankungen erlauben, im Gegensatz zu einer alleinigen Behandlung der Allergie mit Medikamenten, die die Symptome lindern.
In diesem Beispiel wurde die Sicherheit eines intra-saisonalen Beginns einer Immuntherapie mit festen sublingualen Allergie-Impfstoffen untersucht.
Studienkonzept
Diese Studie basiert auf Daten, die sich auf einen intra-saisonalen Behandlungsbeginn bei Patienten mit Pollenallergie, die in der Graspollensaison 2007 behandelt wurden, beziehen. Die Daten umfassen Patientendaten, die Allergie geschichte von Patienten, klinische Resultate mit Behandlung unter Verwendung eines Impfstoffs zur Behandlung einer Graspollenallergie, Verabreichungsprotokolle und aufgezeichnete allergische Reaktionen während des Behandlungszeitraums. Der verwendete Allergie-Impfstoff war eine sich schnell auflösende, nicht-verpresste Tablette (GRAXAZ^®, hergestellt von ALK-Abelló A/S). Es wurden Daten für 141 Patienten, die eine Erstverabreichung von GRAXAZ^® innerhalb der Graspollensaison hatten, erhalten. Für 126 Patienten wurde eine Nachuntersuchung dokumentiert.
Der Beginn der Pollensaison wurde entsprechend den Pollendaten von der Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst bestimmt, wobei diese den Beginn der Saison als den ersten von drei aufeinander folgenden Tagen mit einer Pollenzahl von ≥ 6/m³ definiert. Patienten waren für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn die Erstverabreichung von GRAXAZ^® zwischen dem 10.04.2007 und dem 31.08.2007 erfolgte und die Behandlung unmittelbar nach dieser Testverabreichung begann. GRAXAZ^® wurde Patienten einmal täglich verabreicht.
Statistische Verfahren
Es wurde eine beschreibende statistische Analyse durchgeführt. Die Evaluierung nach dem Prinzip passender Paare verwendete eine Studie mit einem vor-saisonalen Behandlungsbeginn mit GRAXAZ^® als Referenz. Die zusammenpassenden Paare wurden unter Verwendung von drei Kriterien konstruiert:

• Alter (Jahre) ≥ 17, 18–50, > 50;
• Klinische Manifestation (Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis (keine Bronchialbeschwerden), Bronchialasthma (mit oder ohne Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis))
• Behandlungsdauer (nur erste Einnahme, wenigstens eine anschließende Untersuchung).

Patienten
Disposition von Patienten
Eine Behandlung mit GRAXAZ^® wurde in der Saison für N = 141 dokumentierte Patienten begonnen. Für jeden dieser Patienten wurde statistisch ein Partner mit denselben Charakteristika in der Population der Studie mit einem vor-saisonalen Beginn einer GRAXAZ^®-Behandlung identifiziert. Für die Patienten in der Studie mit einem vor-saisonalen Beginn war die Dauer der vor-saisonalen Behandlung wenigstens 10 Tage.
Demographische Daten und medizinische Geschichte
Das Alter der Patienten lag im Bereich von 9 bis 68 Jahren (mittleres Alter: 32 Jahre). Die mittlere Dauer der Beschwerden war 6 Jahre ab dem ersten Auftreten allergischer Symptome. Eine Graspollenallergie war für einen Zeitraum von wenigstens 2 Jahren diagnostiziert worden. Die Geschlechtsverteilung war nahezu ausgeglichen. Bei der Mehrheit der Patienten wurden die Beschwerden als Rhinitis (97,2%) und als Konjunktivitis (72,3%) manifestiert. Bronchialasthma wurde bei 31,2% der Patienten registriert. Eine oder mehrere gleichzeitige Typ I-Allergien waren bei 48,2%, vornehmlich andere Pollenallergien (39,7%), Tierepithelallergien (16,3%) und Hausstaubmilbenallergien (15,6%) vorhanden. Ein orales Allergiesyndrom wurde für 9 Patienten (6,5%) dokumentiert.
Der Immuntherapiestatus wurde wie folgt klassifiziert:

• Erstmalige Immuntherapie der Graspollenallergie: 78,0%
• Neue Immuntherapie nach früherer vollständiger Immuntherapie: 13,5%
• Wechsel zu GRAXAZ^® von einer unvollständigen Immuntherapie: 8,5%

Bei 5 weiteren Patienten wurde eine frühere Behandlung beschrieben:

• Staubmilbenallergien (3 Patienten)
• Baummischung (2 Patienten)

Eine Immuntherapie für eine Begleitallergie wurde für 24 Patienten registriert.
In diesem Beispiel bedeuten die Ausdrücke „vor-saisonal" und „intra-saisonal" vor bzw. in der Saison des spezifischen Allergens, auf das die Patienten allergisch sind und mit dem die Patienten behandelt wurden.
Resultate
Intra-saisonaler Behandlungsbeginn
Insgesamt 46 Patienten erfuhren Nebenwirkungen bzw. Adverse Drug Reactions (ADR) nach der Erstverabreichung. Die ADR waren für 45 Patienten tolerierbar und für 1 Patienten, für den GRAXAZ^® vorher nicht verschrieben worden war, nicht tolerierbar. Symptomlindernde Wirkstoffe, wie orale Antihistamine, wurden 17 Patienten (12,1%) vor dem Beginn der Verabreichung von GRAXAZ^® (Vor-Medikation) verabreicht. Die Inzidenz von ADR für Patienten, die keine Vor-Medikation erhielten, war 32/89 (36,0%). Die Inzidenz von ADR für Patienten, die eine Vor-Medikation erhielten, war 5/17 (29,4%). Es gab keine statistisch signifikante Differenz zwischen den zwei Gruppen (X²-Test: p = 0,6040).
GRAXAZ^® wurde in 136 Fällen (96,5%) verschrieben. 10 Patienten kamen für eine Nachuntersuchung nicht zurück, die für 126 Patienten beschrieben wurde. Unter den 5 Patienten, die die Behandlung nach der ersten Test-Verabreichung unterbrachen, stoppte nur ein Patient infolge einer nicht-tolerierbaren Reaktion. Für die Patienten, die GRAXAZ^® er hielten, wurde eine symptomlindernde Medikation für 21 Patienten empfohlen, allerdings waren Informationen darüber, ob eine symptomlindernde Medikation empfohlen wurde, nicht für alle Patienten verfügbar. Die mittlere Anzahl an intra-saisonalen Behandlungstagen war 87,5. ADR, die innerhalb der Saison auftraten, wurden bei neun Patienten beobachtet. Die ADR wurden wie folgt klassifiziert (15 Ereignisse auf dem systemischen Organ-Klassen-Level (Systemic Organ Class (SOC)):

• Gastrointestinale Störungen, einschließlich Symptomen in der Mundhöhle und im Rachen: N = 9 (7,1%)
• Allgemeine Störungen und Zustände an der Verabreichungsstelle: N = 1 (0,8%)
• Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: N = 4 (3,2%)
• Störungen der Haut und subkutanen Gewebes: N = 1 (0,8%)

Vor-saisonaler Behandlungsbeginn
Für alle Patienten der Population, die einem intra-saisonalen Behandlungsbeginn unterzogen wurden, konnte in der Population ein Partner identifiziert werden, der einem vor-saisonalen Behandlungsbeginn unterzogen worden war (Referenzstudie). Nach Behandlungsbeginn erfuhren insgesamt 53 Patienten tolerierbare (52) oder nicht-tolerierbare (1) Nebenwirkungen bzw. Adverse Drug Reactions in der Referenzstudie. In der Referenzstudie wurde GRAXAZ^® allen Patienten verschrieben, allerdings kehrten entsprechend dem dritten Kriterium der zusammenpassenden Paare genau 126 zu einer Nachuntersuchung zurück. In der Patientengruppe der Referenzstudie wurden in 26 Fällen ADR beobachtet. Diese Reaktionen werden wie folgt klassifiziert (40 Events auf SOC-Level):

• Augenstörungen: N = 3 (2,4%)
• Gastrointestinale Störungen, einschließlich Symptomen in der Mundhöhle und im Rachen: N = 18 (14,3%)
• Allgemeine Störungen und Zustände an der Verabreichungsstelle: N = 3 (2,4%)
• Störungen des Immunsystems: N = 1 (0,8%)
• Verletzung, Vergiftung und Verfahrenskomplikationen: N = 1 (0,8%)
• Untersuchungen: N = 1 (0,8%)
• Störungen des Nervensystems: N = 2 (1,6%)
• Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: N = 7 (5,6%)
• Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes: N = 4 (3,2%)

Zusammenpassende Paare für die Analyse einer Erstverabreichung von GRAXAZ^®
Der Intra-Paar-Vergleich der Population, die einem intra-saisonalen Behandlungsbeginn unterzogen wurde, und der Population der Referenzstudie nach der Erstverabreichung ist in Tabelle 1 angegeben.

Intra-saisonale Vor-saisonale Studie

Studie Keine ADR Tolerierbare ADR Nicht-tolerierbare ADR

Keine ADR 62 32 1

Tolerierbare ADR 25 20 -

Nicht-tolerierbare ADR 1 - -

Tabelle 1: Analyse zusammenpassender Paare der intra-saisonalen Behandlungspopulation und der Referenzgruppen-Population nach Erstverabreichung von GRAXAZ^® (Bowker-Test: p = 0,8352)
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, zeigten für 62 Patientenpaare beide Partner keine ADR und für 20 Patientenpaare hat ten beide Partner tolerierbare ADR. 25 Patienten der intra-saisonalen Studie hatten tolerierbare ADR, wohingegen ihre Partner aus der vor-saisonalen Studie keine ADR hatten, und 32 Patienten aus der intra-saisonalen Studie hatten keine ADR, wohingegen ihre Partner aus der vor-saisonalen Studie tolerierbare ADR hatten. Schließlich hatte 1 Patient aus der intra-saisonalen Studie nichttolerierbare ADR, wohingegen der Partner aus der vor-saisonalen Studie keine ADR hatte, und 1 Patient aus der intra-saisonalen Studie hatte keine ADR, wohingegen der Partner aus der vor-saisonalen Studie nicht-tolerierbare ADR hatte.
Der Bowker-Test zeigt keine relevanten Differenzen zwischen den zwei Behandlungspopulationen. Insgesamt 59 Paare lieferten nicht-übereinstimmende Werte, wobei die Relation 26:33 zugunsten einer intra-saisonalen Initiierung der GRAXAZ^®-Therapie nicht relevant ist.
Schlussfolgerungen
Eine Behandlung mit GRAXAZ^® in einem Dosierungsschema unter Verwendung eines intra-saisonalen Behandlungsbeginns wird gut toleriert, 45 Patienten von 141 Patienten erfuhren tolerierbare ADR nach der Erstverabreichung, während nur 1 Patient nicht-tolerierbare ADR erlitt. Darüber hinaus erfuhren nur 9 Patienten von 126 Patienten tolerierbare ADR in der Allergen-Saison nach fortgesetzter Behandlung und kein Patient erfuhr nicht-tolerierbare ADR in der Saison.
Es gibt keinen Hinweis, dass GRAXAZ^® weniger toleriert wird, wenn eine Behandlung intra-saisonal begonnen wird, im Vergleich zu dem Fall, in dem eine Behandlung vor-saisonal begonnen wird.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- DE 202007004567 U [0017]
- WO 2007/051476 [0018]
- WO 99/47680 [0024]
- WO 02/40676 [0024]
- WO 03/096869 A2 [0024]
- WO 04/047794 [0044]
- WO 2007/038926 [0047]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Seidenberg et al. (Clinical and Experimental Allergy, 36, 1201–1212, British Society for Allergy and Clinical Immunology, Annual Conference – Juli 2006, Abstract S17) [0016]
- The Handbook of Chemistry and Physics 56. Ausg., Abschnitt B, Kapitel 7 (197576) [0049]
- P. M. Callahan et al., Pharmaceutical Research Bd. 8, Nr. 7,851–858 (1991) und Vaccine Design. The Subunit and Adjuvant Approach [0056]
- „Allergenic extracts", H. Ipsen et al., Kapitel 20 in Allergy, principle and practise (Herausg. S. Manning) 1993 [0074]
- Mosby-Year Book, St. Louis und Löwenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122 [0074]
- Haugaard et al., J. Allergy Clin Immunol, Bd. 91, Nr. 3, S. 709–722, März 1993 [0077]
- „Methods of the allergen products testing Laboratory” „ELISA competition assay". Seite 15, #49N-0012, FDA, Oktober 1993 [0079]

Claims

Feste Dosierungsform, die eine saisonale Allergenzusammensetzung umfasst, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung einer Allergie auf die Allergenzusammensetzung bei einem Subjekt durch mucosale Verabreichung, wobei die Dosierungsform in einem Dosierungsschema verabreicht wird, in dem die Erstverabreichung innerhalb der Allergensaison der Allergenzusammensetzung durchgeführt wird.
Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die Erstverabreichung mehr als 1 Woche, insbesondere mehr als 2 Wochen, insbesondere mehr als 3 Wochen, insbesondere mehr als 4 Wochen, insbesondere mehr als 5 Wochen, insbesondere mehr als 6 Wochen, insbesondere mehr als 10 Wochen nach Beginn der Allergensaison gegeben wird.
Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Dosierungsschema ein Monodosis-Schema ist.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Subjekt einem Dosierungsschema unterzogen wird, das eine tägliche Verabreichung der Dosierungsform umfasst.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dauer des Dosierungsschemas 12 Monate bis 48 Monate, vorzugsweise 24 Monate bis 42 Monate, bevorzugter 30 Monate bis 40 Monate und am bevorzugtesten 34 Monate bis 38 Monate ist.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Allergen der saisonalen Allergenzusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Baumpollenallergen, einem Graspollenallergen, einem Unkrautallergen, einem Kräuterallergen, einem Schimmelpilzallergen und einem Pilzallergen.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die mucosale Verabreichung eine orale, nasale, vaginale, sublinguale, okkulare, rektale, Harnwegs-, intramammale, pulmonale, otolare (d. h. über das Ohr) oder bukkale Verabreichung ist.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die mucosale Verabreichung eine oromucosale Verabreichung ist.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die mucosale Verabreichung eine sublinguale Verabreichung ist.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Dosierungsform ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus verpressten Tabletten, nicht-verpressten Tabletten, beschichteten Tabletten, nicht-beschichteten Tabletten, Pulvern, Gelen, Suppositorien und Kapseln.
Dosierungsform nach Anspruch 10, wobei die Dosierungsform eine nicht-verpresste Tablette ist.
Dosierungsform nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Dosierungsform ein Adjuvans umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 12, wobei das Adjuvans ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus sauerstoffhaltigen Metallsalzen.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Konzentration an Hauptallergen in einer Monodosis, die für eine tägliche Verabreichung vorgesehen ist, 0,05 bis 50 μg, bevorzugter 0,05 μg bis 30 μg, bevorzugter 0,06 μg bis 25 μg, bevorzugter 0,07 μg bis 20 μg, bevorzugter 0,08 μg bis 15 μg, bevorzugter 0,09 μg bis 10 μg und am bevorzugtesten 0,1 μg bis 7 μg ist.
Dosierungsform nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Allergenzusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Allergenextrakt, einer gereinigten Fraktion eines Allergenextrakts, einem modifizierten Allergen, einem rekombinanten Allergen und einer Mutante eines rekombinanten Allergens.
Verwendung einer saisonalen Allergenzusammensetzung für die Herstellung einer festen Dosierungsform zur Prävention oder Behandlung von Allergie auf die Allergenzusammensetzung bei einem Subjekt durch mucosale Verabreichung, wobei die Dosierungsform in einem Dosierungsschema verabreicht wird, in dem die Erstverabreichung innerhalb der Allergensaison der Allergenzusammensetzung durchgeführt wird.