KR20200106088A - 간 질환들 및 장애들의 치료를 위한 조성물들 및 방법들 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하나 이상의 간 장애들을 가진 감염된 개체들을 치료하기 위한 경구적 조성물들 및 이러한 조성물들을 사용하는 방법들을 제공한다. 본 조성물들은 하나 이상의 그램 양성 세균들의 용출물들 또는 세포벽 추출물들을 포함하고, C형 간염 바이러스 제 5형 (HCV)에 대한 특정한 활성을 나타내며, HCV로 감염된 개체들뿐만 아니라 다른 간 질환들 또는 장애들을 치료하는 데 유용할 수 있다. 또한 보체계 (Complement system) 경로로서, 10가지 치료적으로 활성을 가진 제제가 하나 이상의 컨버타제 (convertase) 효소들의 형성을 증진하는 경로를 상승조절 또는 저하조절할 수 있는 적어도 하나의 치료적으로 활성을 가진 제제의 치료적 유효량을 투여함으로써 간 질환 또는 장애를 치료하는 방법들이 기술된다.

Description

간 질환들 및 장애들의 치료를 위한 조성물들 및 방법들 {Compositions and methods for the treatment of hepatic diseases and disorders}

본 명세서에서 기술되고 제시되는 발명들은 일반적으로 간 장애들의 요법적 치료를 위한 조성물들에 관한 것이고, 보다 상세하게는 보체 대안 경로 (Complement Alternative Pathway)에 작용하는 조성물들을 통해, 간염 상세하게는 C형 간염으로 고생하는 환자들의 치료를 위한 조성물들 및 방법들에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스(HCV)는 전세계적으로 대략 170백만 명 - 인간 면역결핍 바이러스 제 1형에 의해 감염된 수의 거의 5배를 감염시키는 주요한 인간 병원균이다. 이들 HCV 감염된 개인들의 실질적인 일부는 간경화 및 간세포성 암종을 포함하는 심각한 진행성 간 질환을 발생시킨다 [Lauer, G. M., et al., N. Engl. J. Med., Vol. 345: pp. 41-52 (2001)].

HCV는 양성-가닥 RNA 바이러스로서 분류된다. 유추된 아미노산 서열 및 5'-미해독 부위에서의 연장된 유사도의 비교를 기초로 하여, HCV는 플라비비리대 (Flaviviridae)과에 속하는 구별된 속으로서 분류되어 왔다. 플라비비리대 과의 모든 구성원들은 단일하고, 단절되지 않은 (uninterrupted), 개방 해독틀 (open reading frame)의 해독을 통해 기지의 바이러스-특이적 단백질들 모두를 인코딩하는 양성 가닥으로 된 RNA 게놈을 포함하는 외투막 (enveloped) 비리온들을 가진다.

HCV 게놈 전체를 통하여 상당한 이질성 (heterogeneity)이 뉴클레오타이드 및 인코딩된 아미노산 서열 내에서 발견된다. 적어도 6가지의 주요한 유전형들이 특징 분석되었고, 50가지 이상의 아형들이 기술되어 왔다. HCV의 주요한 유전형들은 그들의 전세계적 분포가 서로 다르고, HCV의 유전적 이질성의 임상적 유의성은 유전형들의 발병기전 및 치료법에 미치는 가능한 효과의 무수한 연구들에도 불구하고 모호한 것으로 남아있다.

단일가닥의 HCV RNA 게놈은 길이가 대략 9,500개의 뉴클레오타이드들이고, 약 3,000개 아미노산들의 단일하고 거대한 다중단백질 (polyprotein)을 인코딩하는 단일한 개방 해독틀 (ORF)을 가진다. 감염된 세포들에서, 이러한 다중단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제들에 의해 다수의 부위들에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질들을 생산한다. HCV의 경우에, 성숙한 비-구조적 단백질들 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 2가지 바이러스성 프로테아제들에 의해 효과를 낸다. 첫 번째 효소는 금속프로테아제 (metalloprotease)인 것으로 여겨지고 NS2-NS3 연결부를 절단하며; 두 번째 효소는 NS3의 N-말단 부위 내에 포함되는 세린 프로테아제 (NS3 프로테아제라고도 역시 말함)이고, 시스 작용으로 NS3-NS4A 절단 부위 및 트랜스 작용으로는 남은 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위들, 둘 다의 경우에 NS3 하류의 모든 연속적 절단을 매개한다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제를 위한 보조인자로서 작용하고, 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스성 복제효소 성분들의 막 정착 (localization)을 돕는 다수의 기능들을 부여하는 것으로 보인다. NS4A와 NS3 단백질의 복합체 형성은 프로세싱 과정들에 필요한 것으로 여겨지고, 모든 부위들에서 단백질분해 효율을 증진한다. NS3 단백질은 뉴클레오사이드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성들도 역시 나타낸다. NS5B (HCV 중합효소라고도 역시 말함)은 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 중합효소이다. HCV NS5B 단백질의 세부사항들은 다양한 문헌들에서 자세하게 기술된다 [예로, Bressanelli, S., et al., Journal of Virology, Vol. 76(7), pp. 3482-3492 (2002); 및 Defrancesco, et al., Clinics in Liver Disease, Vol. 7, pp. 211-242 (2003) 참조].

현재까지, 가장 효과적인 HCV 요법들의 하나는 알파-인터페론 및 리바비린 (ribavirin)의 조합을 적용하고, 40%의 환자들에서 지속적인 효능을 가져온다 [Poynard, T., et al., Lancet, Vol. 352: pp. 1426-1432 (1998)]. 최근의 임상적 결과들은 PEG화된 알파-인터페론이 단일요법으로서 미변형된 알파-인터페론보다 우월한 점을 보여준다 [Zeuzem, S. et al ., N. Engl. J. Med., Vol. 343: pp. 1666-1672 (2000)]. 그러나, 심지어 PEG화된 알파-인터페론 및 리바비린의 조합들이 관여하는 실험적인 치료적 요법들도, 실질적인 일부의 환자들에서는 바이러스 부하의 지속적인 감소를 가지지 못한다.

HCV NS5B 저해제인 HCV-796, 및 이러한 부류의 관련된 화합물들은 미국 특허 제 7,265,152호에서 기술된 바와 같이, 환자들에서 HCV RNA 수준들을 감소시키는 능력을 가지는 것으로 보고되어 왔다. 바이러스성 RNA 수준들은 단일 제제로서의 화합물로 처리될 때 투여 중에 일시적으로 감소되고 난 다음 회복되었지만, 인터페론 및 리바비린의 형태인 표준 간호와 조합될 때 수준들은 더욱 건강하게 감소되었다. 이러한 화합물의 개발은 조합 요법들의 연장된 투여 중에 관찰된 간 독성으로 인해 보류되었다.

B형 간염 바이러스 (HBV)는 헤파드나비리대 (Hepadnaviridae) 과의 바이러스들에 속하는 DNA 바이러스이다. HBV는 인간들에서 B형 간염을 유발한다. 세계적으로 20억 명의 사람들 (3명 중 1명)이 감염된 것으로 추정된다. 약 350백만 명의 사람들은 만성적으로 감염되어 있고 매년 대략 1백만 명의 사람들이 B형 간염 및 그의 합병증들로 인해 죽는다. HBV는 생애 감염, 간의 경화, 간암, 간 부전, 및 사망을 유발할 수 있다. 바이러스는 혈액 및 체액들을 통하여 전파된다. 이것은 직접적인 혈액-대-혈액 접촉, 보호되지 않은 섹스, 감염된 바늘들의 사용을 통해, 그리고 감염된 여성으로부터 신생아에게로 분만 과정 동안 일어날 수 있다. 감염된 대부분의 건강한 어른들 (90%)은 회복하고 차후의 B형 간염 감염들에 대한 보호적 항체들을 생산할 것이다. 적은 수 (5 내지 10%)는 바이러스를 제거할 수 없을 것이고 만성 감염들을 발생시킬 것인 한편, 90%의 유아들 및 50%까지의 어린 아이들은 바이러스로 감염될 때 만성 감염들을 발생시킨다. 알파-인터페론은 사용되는 치료의 가장 빈번한 유형이다. 유의한 부작용들이 독감-유사 증상들, 우울증, 발진들, 기타 반응들 및 비정상적인 혈액 계수들을 포함하여, 이러한 치료와 관련되어 있다. 또 다른 치료 옵션은 사용과 연관된 많은 부작용들도 또한 가지는 3TC를 포함한다. 지난 몇 년간, 3TC로 치료된 환자들이 HBV의 저항성 균주들을 발생시키는 것을 보여주는 증가하는 수의 보고서들이 존재하였다. 이것은 특히 HBV 및 HIV로 공동-감염된 환자들의 집단에서 문제가 된다.

C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 감염된 환자들의 수가 거의 4백만 명을 초과하는 미국에서 가장 보편적인 만성 혈액-유래 감염이다. 이러한 보편적인 바이러스 감염은 간경화 및 간암의 선도적인 원인이고, 현재 미국에서 간 이식을 위한 선도적인 이유가 된다. 감염으로부터의 회복은 드물고, 약 85%의 감염된 환자들이 바이러스의 만성적 보균자들이 되며 10 내지 20%는 간경화를 발생시킨다. 현재까지 전세계적으로 만성적 보균자들가 되는 170백만 명의 사람들이 존재하는 것으로 추정된다. 질병 통제 및 예방 센터들에 따르면, 만성 C형 간염은 매년 미국에서만 8,000 및 10,000명 사이 범위의 사망을 유발하고 약 1,000건의 간 이식들을 가져온다. 현재까지 C형 간염에 사용가능한 백신은 전혀 존재하지 않는다. 인터페론 알파, 또는 리바비린과 인터페론의 조합으로의 지속적인 요법은 약 40%의 환자들에서만 효과적이며, 종종 환자에서 유의한 부작용들을 초래한다.

오늘날, 바이러스 감염들에 대한 치료적 전망은 일반적으로 우호적이지 않다. 일반적으로, 바이러스들에 대한 요법들은 평범한 효능들을 가지면서도 유효한 용량의 투여를 막거나 장기간의 치료를 막는 강한 부작용들과 연관되어 있다.

헤르페스비리대 (herpesviridae)의 경우에, 임상에서 사용이 현재 승인되어 있는 5가지 주요한 치료법들이 존재한다: 이도주리딘 (idoxuridine), 비다라빈 (vidarabine), 어사이클로비르 (acyclovir), 포스카르넷 (foscarnet) 및 갱시클로비르 (ganciclovir). 제한된 효능을 가지는 한편, 이들 치료법들은 부작용들도 내포되어 있다. 알레르기 반응들이 이도주리딘으로 치료된 환자들의 35%에서 보고되었고, 비다라빈은 15%의 환자들에서 위창자 경련들을 가져올 수 있으며, 뉴클레오사이드 유사체들인 어사이클로비르, 포스카르넷 및 갱시클로비르는 숙주 세포들에서 DNA 복제에 영향을 준다. 갱시클로비르의 경우, 이러한 약물로 치료된 40%의 환자들에서 중성구 감소증 (neutropenia) 및 혈소판 감소증 (thrombocytopenia)이 보고되고 있다.

현재까지 간염 감염들, 상세하게는 C형 간염 감염들의 치료에 사용가능한 많은 구별된 약물들이 존재하는 한편, 이들 모두는 환자들에게 합리적인 삶의 질을 부여하도록 철저한 보충적 투약을 요구하기에 충분하게 강력한 부작용들과 연관되어 있다. 헤르페스비리대에서 발견되는 약물 저항성 균주들의 추가적인 문제점은 치료 칵테일의 정기적인 변화를 보통 요구하고, 일정 경우들에서는 치료가 극도로 어려운 감염을 만들기도 한다.

명백하게, 이러한 바이러스성 장애들로 고생하는 환자들을 치료하도록 개선된 요법들을 위한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이전의 접근법들에서 일반적으로 사용되어 왔던 것을 능가하는 기술적인 장점들을 제공한다. 예를 들면, 본 조성물들은 새롭고 적어도 C형 간염, 마찬가지로 B형 간염을 포함하는 다른 간염 바이러스들에 대해 효과적이다. 추가적으로, 본 화합물들은 예를 들면 그들의 작용 기작, 결합, 저해 효능, 표적 선택도, 용해도, 안전성 프로파일들, 및/또는 생물유용성의 하나 이상에 관하여, 약제학적 용도들을 위한 장점들을 제공한다.

관련 출원들의 교차 참조

본 출원은 21012년 1월 16일자로 제출된 미국 가특허출원 일련번호 제 61/586,975호를 기초로 하고 이에 대한 우선권을 주장하며, 그의 내용들은 전부 본 명세서에서 통합되어 있다.

미국 정부의 지원을 받은 연구 또는 개발에 관한 진술

미적용.

첨부에 대한 참조

미적용.

본 명세서에서 개시되고 논의되는 본 발명들은 그램 양성 세균들의 적어도 일부를 포함하는 경구적 조성물을 사용하여, 이러한 치료의 필요가 있는 개체들에서 간염 바이러스 감염들의 치료를 위한 조성물들 및 방법들에 관한 것이다.

본 출원인은 A형 간염, B형 간염, 또는 C형 간염과 같은 바이러스성 감염들과 같은 감염들, 의원성 장애들 (iatrogenic disorder), 담즙정체 장애들, 유전성 장애들, 사르코이드증, 기관 이식 등을 포함하는 간 질환 또는 장애로 고생하는 개체의 요법적 치료에 유용한 조성물들, 방법들 및 제형물들을 제조하였다.

본 발명의 첫 번째 구현예에 따르면, 간염 장애의 치료를 위해 개체의 점막을 통과하여 치료적 제제의 전달을 위한 조성물로서, 상기 조성물은 (a) 그램-양성 세균들으로부터 얻은 용출물 또는 세포벽 추출물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 촉진제 (promoter); 및 (c) 선택적인 담체;를 포함하고, 상기 세포벽 용출물은 간염 장애를 치료하는 데 유효량으로 존재하는, 조성물이 기술된다. 또한 이러한 구현예의 관점들에 따르면, 본 조성물은 하나 이상의 조절 방출 제제들을 더 포함한다.

이러한 구현예의 보다 또 다른 관점에서, 그램 양성 세균들은 스트렙토코커스 써모필러스 (Streptococcus thermophilus), 비피도박테리움 인펀티스 (Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브레브 (Bifidobacterium breve), 락토바실러스 아시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 플랜타룸 (Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실러스 델브루엑카이 아종 불가리스 (Lactobacillus delbrueckii subsp bulgaricus), 스트렙토코커스 써모필러스, 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis), 비피도박테리움 브레브, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 플랜타룸, 락토바실러스 카세이 (락토바실러스 카세이 아종 람노서스 (Lactobacillus casei ssp. rhamnosus를 포함함), 락토바실러스 람노서스 (Lactobacillus rhamnosus) 및 락토바실러스 헬베티쿠스 (Lactobacillus helveticus) 그리고 그들의 조합들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 개체에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적 조성물은 (a) 그램-양성 세균들로부터 얻은 용출물 또는 세포벽 추출물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 촉진제;를 포함하고, 상기 세포벽 용출물은 간염 장애를 치료하는 데 유효량으로 존재하는, 방법이 기술된다.

또한 본 발명의 구현예에 따르면, 개체에서 간염 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 보체계 (Complment system) 경로를 상승조절 (upregulating) 또는 저하조절 (downregulating) 할 수 있는 적어도 하나의 치료적으로 활성을 가진 제제의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치료적으로 활성을 가진 제제는 하나 이상의 컨버타제 (convertase) 효소들의 형성을 증진하는, 방법이 기술된다. 또한 이러한 구현예의 관점에서, 적어도 하나의 치료적으로 활성을 가진 제제는 락토바실러스 (Lactobacillus) 과, 스트렙토코커스 (Streptococcus) 과 또는 비피도박테리움 (Bifidobacterium) 과, 또는 그들의 생물학적으로 활성을 가진 단편 또는 변이체이다.

정의들

다음의 정의들은 본 발명의 상세한 설명을 이해하는 데 당업자를 돕기 위하여 제공된다.

어구 표현 "약제학적 조성물"은 화합물 및, 포유동물들 예로 인간들에게 생물학적으로 활성을 가진 화합물의 전달을 위해 당해 기술분야에서 일반적으로 허용된 화합물 및 배지의 제형물을 말한다. 이러한 배지는 따라서 약제학적으로 허용가능한 담체들, 희석제들 또는 부형제들 모두를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 어구 표현 "약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한되지 않고, 미국 식품의약품 안전청에 의해 인간들 또는 가축들에서 사용이 허용가능한 것으로서 승인되었던 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 글리던트, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/채색제, 향미 증진제, 표면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 에멀전화제를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "치료적 유효량", 포유동물과 같은 동물, 상세하게는 인간에게 투여된 용량이 예로 암인 표적화된 질환 또는 장애를 예방하거나, 그의 발병을 지연하거나, 그의 진행을 늦추거나, 질환 또는 장애를 치료하기 (예로, 병태를 전환하거나 제거함)에 충분해야 한다. 당업자는 용량이 적용된 특정한 조성물의 강도, 뿐만 아니라 동물의 연령, 종, 병태 및 체중을 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이라는 점을 숙지할 것이다. 또한 용량의 크기는 경로, 시점, 및 투여의 빈도뿐만 아니라 특정한 조성물의 투여와 동반할 수 있는 부작용들 및 원하는 생리학적 효과의 존재, 특성, 및 정도에 의해 결정될 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바, "생물학적으로 활성을 가진 제제"는 치료적으로 유용한 효과를 나타내는 천연 또는 합성적인, 임의의 아미노산, 펩타이드, 단백질, 또는 항체 (키메라, 단일클론, 분리된, 또는 인간화 항체들 포함)를 말한다. 이러한 생물학적으로 활성을 가진 제제들은 재조합 단백질들, 효소들, 펩토이드들, 또는 PNA들, 뿐만 아니라 이러한 제제들의 조합들을 포함할 수 있다.

어구 표현 "약제학적으로 허용가능한" 또는 "약학적으로-허용가능한"은 의학적 또는 수의학적 설정에서 인간 또는 동물에게 투여될 때 알레르기성 또는 유사한 예기치 않은 반응을 생산하지 않는 조성물들을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "리간드"는 중앙의 금속 원자와 결합되는 분자 기를 의미한다. 용어들 이중치아 (bidentate) (또는 이치아 (didentate)), 삼중치아 (tridentate), 사중치아 (tetradentate) 및 다중치아 (multidentate)는 리간드의 잠재적인 결합 부위들의 수를 가리키는 데 사용된다. 예를 들면, 카르복실산은 적어도 2개의 결합 부위들, 카르복실산소 및 하이드록실산소를 가지지 때문에 이중치아 또는 기타 다중치아 리간드일 수 있다. 유사한 방식으로, 아마이드는 적어도 2개의 결합 부위들, 카르복실산소 및 질소 원자를 가진다. 아미노 당은 적어도 2개의 결합 부위들을 가질 수 있고, 많은 아미노 당들은 아미노 질소, 하이드록실 산소, 에테르 산소, 알데하이드 카르보닐, 및/또는 케톤 카르보닐을 포함하는 다수의 결합 부위들을 가질 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "아미노 당"은, 체계적으로 x-데옥시-x-모노사카라이드들로서 알려진 아미노 기에 의해 치환되는 하나의 알코올성 하이드록실 기를 (반드시 필요하지는 않지만 공통적으로 '2-위치'에서) 가지는 단당류를 말한다. 비-제한적인 예로서, D-글루코사민 또는 2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노스는 아미노 당이다. 다른 도시되는 아미노 당들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 에리트로사민 (erythrosamine), 트레오사민 (threosamine), 리보사민 (ribosamine), 아라비노사민 (arabinosamine), 자일로사민 (xylosamine), 라이조사민 (lyxosamine), 알로사민 (allosamine), 알트로사민 (altrosamine), 글루코사민 (glucosamine), 만노사민 (mannosamine), 이도사민 (idosamine), 갈락토사민 (galactosamine), 탈로사민 (talosamine), 및 그들의 유도체들을 포함하고, 이들 모두는 본 발명의 조성물들 내에서 사용에 적합하다. 아미노 당들은 알도스 및 케토스 당들 둘 다를 포함한다. 추가적으로, 아미노 당들은 직쇄 구조일 수 있다; 그러나 아미노 당의 알데하이드 또는 케톤 기는 다른 탄소 원자 상에서 하이드록실 기와 반응하여 헤미아세탈 또는 헤미케탈을 형성할 수 있고, 이 경우에 헤테로고리의 고리를 형성하는 2개의 탄소 원자들 간의 산소 결합이 존재한다. 5개 및 6개 원자들을 가진 아미노 당 고리들은 각각 퓨라노스 (furanose) 및 피라노스 (pyranose) 형태들로 불리고, 그들의 해당하는 직쇄 형태와 평형을 이루어 존재한다. 고리 형태가 직쇄 형태보다 하나 이상의 광학적으로 활성을 가진 탄소를 가짐으로써, 평형을 이루어 상호전환하는 α- 및 β-형태 둘 다를 가지는 점이 주목되어야 한다. 또한 용어 "아미노 당"은 질소가 H가 아닌 기능 기로 치환되는 아미노 당들인 글루코사민들을 의미한다. 글루코사민들의 도시적인 비-제한적인 예들로는 N-아세틸글루코사민 (NAG) 및 N-메틸글루코사민을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "글리코사미노글리칸들"은 아미노 당들을 포함하는 임의의 다당류의 그룹을 의미한다. 글리코사미노글리칸들은 단백질들과 복합체들도 역시 형성할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어들 "하이드레이트" 또는 "n-하이드레이트"는 일정 정도의 수화를 가진 분자적 실체를 의미하고, 여기에서 n은 수화의 물들의 수를 나타내는 정수이고, 예로 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트, 펜타하이드레이트, 헥사하이드레이트, 헵타하이드레이트, 옥타하이드레이트, 노나하이드레이트 등이다.

본 발명의 조성물들은 레밍턴의 약제학적 과학들 [Remington's Pharmaceutical Sciences , Troy, David B., Ed.; Lippincott, Williams and Wilkins; 21st Edition, (2005)]에 기술된 바와 같은 당해 기술분야에서 일반적으로 알려진 방법들 및 부형제들에 의해 약제학적 투여를 위해 제조될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, "치료하는" 또는 "치료하다"는 관심 있는 질환 또는 병태를 가지는 포유동물, 바람직하게는 인간에서, 관심 있는 질환 또는 병태, 예로 조직 손상의 치료, 뿐만 아니라 질환 또는 장애를 위한 예방적 또는 억제적인 척도들을 포괄하고, (i) 포유동물에서, 상세하게는 이러하는 포유동물이 병태로의 성향은 있지만 아직 이를 가지는 것으로서 진단되지 않았을 때 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하거나; (ii) 질환 또는 병태를 억제하고, 예로 그의 발생을 정지시키거나; (iii) 질환 또는 병태를 완화하고, 예로 질환 또는 병태의 퇴화를 초래하거나; (iv) 질환 또는 병태으로부터 나오는 증상들을 완화하는 것:을 포함한다. 따라서, 예를 들면 용어 "치료"는 질환 또는 병태의 발병 이전에 또는 이후에 제제의 투여를 포함하고, 이에 의해 질환 또는 병태의 모든 징후들을 예방하거나 제거한다. 또 다른 예로서, 질환의 임상적 소견 이후에 질환의 증상들과 싸우도록 제제의 투여는 질환의 "치료"를 포함한다. 또한, 발병 이후 및 임상적 증상들이 발생한 이후의 제제의 투여는, 투여가 조직 손상의 정도 또는 질환의 개선과 같은 질환 또는 장애의 임상적 매개변수들에 영향을 주는 곳에서 질환의 "치료"를 포함한다.

용어 "산화질소 방출" 또는 "산화질소 공여"는 임의의 3가지 산화환원 (redox) 형태들의 질소 단일산화물 (NO⁺, NO^~, NO^*)을 공여하고/하거나, 방출하고/하거나 직접적으로 또는 간접적으로 전달함으로써, 질소 단일산화물 종들의 생물학적 활성이 의도된 작용 부위에서 발현되는, 방법들을 말한다.

용어 "산화질소 공여체" 또는 "NO 공여체"는 질소 단일산화물 종을 공여하고/하거나, 방출하고/하거나, 직접적으로 또는 간접적으로 전달하고/하거나, 생체내에서 산화질소 또는 내피-유래성 이완인자 (EDRF)의 내인성 생산을 촉진하고/하거나, 생체내에서 산화질소 또는 EDRF의 내인성 수준들을 증가시키고/시키거나, 산화질소를 생산하도록 산화되고/되거나, 산화질소 합성효소 및/또는 사이토크롬 P450을 위한 기질들이 되는 화합물들을 말한다. 또한 "NO 공여체"는 효소 아르기나제의 저해제들인 L-아르기닌의 전구체인 화합물들 및 산화질소 매개인자들을 포함한다.

어구 표현 "치료를 필요로 하는"는 질환 또는 장애가 예방될 포유동물을 포함하여, 이미 질환 또는 장애를 가지는 인간들, 또는 동물들과 같은 포유동물들을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어들 "질환", "장애", 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 특정한 질병 또는 병태가 기지의 원인물질을 가질 수 없음으로써 (병인학이 아직 알려지지 않았고), 따라서 아직 질환으로서는 인식되지는 않지만 다소간 특이적인 한 벌의 증상들이 의사들에 의해 확인되어 왔던 원치않는 병태 또는 증후군으로서 단지 인식되는 점에서 달라질 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 표현들 "제제", "조성물" 및 "길항제"는 본 발명의 범위 내에서 상호교환적으로 사용되고, 림프관 장애로 고생하는 개체에게 투여될 때 치료적 효과를 가져오는 임의의 분자 또는 물질을 포함하도록 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "의원성 장애 (iatrogenic disorder)"는 일정 다른 장애를 치료하도록 의도된 치료적 화합물로의 노출에 의해 유도되는 이들 장애들을 말한다. 약물 유도성 간 질환들 또는 장애들의 예들로는, 예를 들면 일부를 명명하면 아민프틴 (amineptine), 클로메타신 (clometacine), 단트로렌 (dantrolene), 디클로페낙 (diclofenac), 및 페노피브레이트 (fenofibrate)의 투여와 연관된 만성적 활성을 가진 간염; 단지 일부를 명명하면 아세프로메타진 (aceprometazine), 아즈말린 (ajmaline) 및 관련된 약물들, 그리고 아미트립틸린 (amitryptyline), 및 앰피실린 (ampicillin)의 투여와 연관된 만성 담즙정체 (cholestasis); 또는 알로퓨리날 (allopurinal), 아스피린 (aspirin), 및 디아제팜 (diazepam)의 투여와 연관된 간 육아종을 포함한다. 이러한 맥락에서, "맥스윈의 간의 병리학 (MacSween's Pathology of the Liver), 제 5판"의 표들 14.8, 14.10 및 14.11을 참조할 수 있고 [(Burt, Portman, and Ferrel, Eds.), Churchill Livingstone (2007), in Ch. 14, "Hepatic Injury Due to Drugs, Chemicals and Toxins" by Lewis, J.H. and Kleiner, D.E., pp. 649-759], 이들의 개시는 본 명세서에서 적절한 일부로 참고문헌으로 통합된다.

용어 "물-불용성"은 용어들 부족한 (sparingly) 물-불용성, 약하게 또는 매우 약하게 물-불용성, 뿐만 아니라 실제적으로 또는 전적으로 물-불용성 화합물들을 포괄한다 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, vol. I, 194-195 (Gennaro, ed., 1995) 참조]. 본 명세서에서 사용되는 바, 화합물은 1개 부분의 용질 (Id.)을 용해하도록 적어도 30개 부분들의 용매 (예로, 물 또는 식염수)를 요구하는 경우라면 본 발명의 목적들을 위한 물-불용성이다. 본 발명에 따르면, 용어 "물-불용성"은 오일- 또는 지질-용해성, 뿐만 아니라 실질적으로 오일- 또는 지질 용해성도 역시 포괄한다.

달리 특정하게 제공되거나 본 맥락으로부터 분명한 경우를 제외하고는, 용어 본 발명의 "화합물들"은 적절한 한 (소정의 경우들에 간략하게 하기 위해 표현이 생략됨) 그들의 "약제학적으로 허용가능한 염들"을 포함하는 것으로서 참작되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "%"는 정성분석 (w/v, v/v, 또는 w/w와 같음) 없이 사용될 때, 레밍턴의 약제학적 과학들 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Troy, David B., Ed.; Lippincott, Williams and Wilkins; 제 21판, (2005)]에 기술된 바와 같이 액체들에 넣은 고체들의 용액들을 위한 부피-내-무게 % (w/v), 액체들에 넣은 기체들의 용액들을 위한 부피-내-무게 % (w/v), 액체들에 넣은 액체들의 용액들을 위한 부피-내-부피 % (v/v) 및 고체들 및 반고체들의 혼합물들을 위한 무게-내-무게 (w/w)를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어들 "환자" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용되고, 일반적으로 포유동물, 보다 상세하게는 인간, 유인원, 원숭이, 래트, 돼지, 개, 토끼, 고양이, 소, 말, 쥐 및 염소를 말한다. 이러한 정의에 따르면, 본 발명에 따라 기술되고 언급되는 폐 표면들 또는 막들은 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 동물 테스트 개체의 것들을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 개시된 치료적 조성물들에 관하여 "증진하는 (enhancing)" 및/또는 "위안을 제공하는 (providing relief)"는 개체를 참조한 조성물의 투여가 포유동물 개체에게 간염 장애의 하나 이상의 증상들의 즉각적 및/또는 연장된 완화, 개선, 억제, 또는 경감을 제공하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "약물"은 본 발명과 연관하여 생물학적으로 활성을 가지는, 예로 생체내에서 치료적 또는 예방적 효과, 또는 시험관내에서 생물학적 효과를 나타내거나 나타낼 수 있는 임의의 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "경구 점막 (oral mucosa)"은 치아들을 제외한 구강 내부의 모든 구조들을 포괄하는 점막성 지질을 말한다. 경구 점막은 일반적으로 개인의 피부색에 의존하여 분홍색으로부터 갈색에 이르기까지 색상이 달라진다. 경구 점막의 구조는 구강에서 그의 위치 및 해당 영역의 기능에 의존하여 달라진다. 예를 들면, 볼들의 내층을 이루는 점막은 저작의 강한 힘을 견디도록 설계되지 않는 한편, 턱을 둘러싼 저작성 점막은 저작의 힘들을 견디도록 구조화된다. 미뢰들을 포함하는 분화된 점막이 혀를 둘러싼다. 경구 점막 조직의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 입천장 조직, 치은 조직, 구강 점막 조직, 혀 조직, 및 입 조직의 바닥을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "조절된 약물-전달 시스템", 또는 "DDS"는 M. 발레-레지에 의해 기술된 바와 같이 [M. Vallet-Regi, Chem . Eur . J., Vol. 12, pp. 5934-5943 (2006)], 치료적 제제/약물 전달의 속도 및 기간 (예로, 시간-방출 용량)을 조절하고, 개체들 신체의 특정한 영역들을 표적하며, 원하는 치료 기간 동안 치료적 수준들을 유지하도록 설계된 제형물을 말한다.

용어 "생물유용성"은 약물이 흡수되고 신체의 치료 부위에 유용하게 되는 속도 및/또는 정도를 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "투여하는"은 구강의 점액성 막들 (예로, 경구 점막)로 본 발명의 조성물들의 투여를 말한다. 구강 점막 내의 투여에 적합한 부위들의 예들로는 제한되지 않고, 입의 바닥의 점액성 막들 (설하 점막), 볼들 (구강 점막), 치은들 (잇몸 점막), 입의 천장 (구개 점막), 입술들의 내층, 및 그들의 조합들을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물들은 설하 점막, 구강 점막, 또는 그들의 조합으로 투여된다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "기능적으로 동등한 변이체들"은 필수적으로 고유의 미생물들과 동일한 성질들 및 기능들을 가지는 미생물들을 말한다. 이러한 변이체들은 임의적으로, 예를 들면 UV 조사, 또는 당업자에게 알려진 기타 돌연변이화 기법들, 뿐만 아니라 비피도박테리아 속에서 변화와 같은 분류학적 명칭 변화들에 의해 형성될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 세포 현탁액에 관하여 "용출하는"은 적어도 일부의 세포들의 세포벽들 및/또는 세포막들, 세포성 성분들, 소기관들을 파쇄함으로써 적어도 일부의 내용물들, 예로 세포들의 생물학적 분자들이 방출되는 것을 말한다. 본 발명의 방법의 소정의 구현예들에서, 적어도 일부의 생물학적 물질은 용출되고 용출물을 형성한다. 임의의 특정한 작동 이론에 의해 얽매이지 않더라도, 생물학적 시료는 압력 및 열 또는 공동화 (cavitaion) 둘 중 하나, 또는 둘의 조합과 함께 적절한 용매 환경의 조합에 의해 만들어진 물리-화학적 힘들 하에서 용출한다. 용출 시 방출되는 생물학적 분자들로는 핵산들, 탄수화물들, 아미노산들, 단백질들, 펩타이드들, DNA, RNA, 복합 당들 (올리고사카라이드들), 펩티도글리칸들, 및 그들의 임의의 조합을 포함한다. 생물학적 시료들은 전형적으로 수용성이고, 이는 액체 상태로 존재하도록 하는 유효량의 물 분자들을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "용출"은 세포막 또는 세포벽의 파쇄 (예로, 효소들 또는 다른 적절한 물질들을 사용한 소화에 의해) 및 세포로부터 세포질의 방출을 말한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "용출물"은 용출의 파괴적 공정에 의해 생산된 물질, 특히 용출된 세포 잔재물 (예로, 파쇄된 세포벽들 및/또는 세포막들) 및 DNA를 가진 액화된 상을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "용출물"은 생물학적 재료를 용출시키는 과정의 산물들, 예를 들면 상기에 나열된 바와 같이 방출된 생물학적 분자들을 말한다. 대부분의 용출물들이 생물학적 시료액에서 바로 용해될 것이더라도, 소수성 성분들과 같은 소정의 용출물 부분들은 적어도 용출물의 부분이 용해화된 것을 보장하는 추가적인 단계들을 요구할 수 있다. 용출물들의 용해화를 보장하는 추가적인 단계들의 예들로는 전형적으로 완충액에 포함되는 소듐 도데실 설페이트 (SDS)와 같은 적합한 표면활성제 (또는 탈수제 (dehydrant)), 또는 그의 조합을 포함한다. 또한 용출물 용해화는 격렬한 혼합, 단편화 (shearing), 표면활성제에서의 가열, 공동화 (cavitation), 비드 때리기, 비등, 탈기, 또는 그들의 조합을 사용하여 지원될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "세포"는 원핵 세포들, 진핵 세포들, 파지 입자들, 및 소기관들을 포괄하도록 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "치료적 제제"는 개체에서 종양 또는 암들의 증식을 억제하는 세포독성 화합물을 의미한다. 치료적 제제들은 일정 상황들에서 환자의 정상 (비-암성 및 비-종양) 세포들에 미치는 세포독성 효과를 가질 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "저하조절 (downregulation)"은 세포가 치료적 제제와 같은 외부의 변수에 반응하여 RNA 또는 단백질과 같은 세포성 성분의 정량을 감소시키는 공정을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "상승조절 (upregulation)"은 세포가 치료적 제제와 같은 외부의 변수에 반응하여 RNA 또는 단백질과 같은 세포성 성분의 정량을 증가시키는 공정을 말한다.

상기에 기술된 도면들 및 하기의 상세한 구조들 및 기능들의 기재된 상세한 설명은 출원인들이 발명한 것들의 범위 또는 첨부된 청구항들의 범주를 제한하도록 표현되지는 않는다. 오히려, 도면들 및 기재된 상세한 설명은 특허 보호가 추구하는 발명들을 만들고 사용하도록 당업자를 가르치는 것을 제공된다. 당업자들이라면 본 발명들의 상업적인 구현예의 모든 특징들이 명확성 및 이해도를 위해 기술되거나 보여지는 것은 아니라는 점을 이해할 것이다. 또한 당업자들은 본 발명들의 관점들을 통합하는 실제적인 상업적 구현예의 개발이 상업적인 구현예를 위한 개발자의 궁극적인 목표를 달성하도록 무수한 실행-특이적 결정들을 요구할 것이라면 점을 이해할 것이다. 이러한 실행-특이적 결정들은 이에 제한될 수는 없지만, 특이적 실행, 장소에 의해 그리고 때때로 다양해질 수 있는 시스템-관련, 사업-관련, 정부-관련 및 기타 제한들에 대한 순응을 포함할 수 있다. 개발자의 노력들이 복합적이고 절대적 의미에서 시간-허비일 수 있는 한편, 이러한 노력들은 그럼에도 불구하고 본 발명의 유익을 가지는 당업자들에게는 일상적인 착수과정이 될 것이다. 본 명세서에서 개시되고 제시되는 본 발명들은 무수한 다양한 변형들 및 대안의 형태들에 민감한 것으로 이해되어야 한다. 마지막으로, 이에 제한되는 것은 아니지만 "하나 (a)"와 같은 단수 용어의 사용은 항목들의 수를 제한하는 것으로서 의도되지 않는다. 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만 "꼭대기 (top)", "바닥 (bottom)", "왼쪽", "오른쪽", "상부 (upper)", "저하 (down)", "상승 (up)", "측면" 등과 같은 관계적인 용어들의 사용은 명확성을 위해 도면들을 상세하게 참조하여 기재된 상세한 설명에서 사용되고 본 발명 또는 첨부된 청구항들의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.

본 출원인들은 C형 간염 및 B형 간염을 포함하는 간 장애들의 요법적 치료를 위한 조성물들 및 방법들로서, 상기 조성물들은 개체에게 경구적으로 전달될 수 있고 해로운 부작용은 거의 내지 전혀 나타내지 않는, 조성물들 및 방법들을 만들었다.

또한 본 출원인들은 본 발명의 치료적으로 활성을 가진 조성물들을 사용하여 보체계의 대안적 경로 (AP)를 조정하는 (예로, 상승- 또는 저하-조절하는 것에 의해서와 같은 조절하는) 방법들을 만들었다.

A. 조성물들

본 발명의 치료적으로 활성을 가진 조성물들은 천연, 비-합성의 생물학적으로 활성을 가진 제제, 바람직하게는 용출물의 형태로와 같은 하나 이상의 그램 양성 세균들의 하나 이상의 세포벽 분획들; 촉진제; 및 선택적으로, 조성물이 치료를 필요로 하는 개체의 점액성 벽 내로 흡수되거나 이와 상호작용하도록 허용하는, 조절-방출 성분들을 포함하는 하나 이상의 다른 첨가제들;을 포함한다.

본 발명에 따르면, 활성을 가진 치료적 제제는 특정한 치료적 적용에 의존하여 요구되는 바와 같이, 약 1 mg/kg부터 약 100 mg/kg까지 범위의 양으로의 그램-양성 세균들의 하나 이상의 용출물 또는 세포벽 분획의 혼합물이다. 본 발명에 따르면, 그램-양성 세균들의 용출물 또는 세포벽 분획은 락토바실러스 아시도필러스 (Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 부크너리 (Lactobacillus buchneri), 락토바실러스 카세이 (Lactobacillus casei), 락토바실러스 카테나포르 (Lactobacillus catenaforme), 락토바실러스 셀로비오서스 (Lactobacillus cellobiosus), 락토바실러스 크리스파투스 (Lactobacillus crispatus), 락토바실러스 쿠르바투스 (Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 델브루엑카이 (Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 델브루엑카이 아종 불가리스 (Lactobacillus delbrueckii subsp . bulgaricus), 락토바실러스 델브루엑카이 아종 락티스 (Lactobacillus delbrueckii subsp . lactis), 락토바실러스 헬베티쿠스 (Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 젠세나이 (Lactobacillus jensenii), 락토바실러스 리슈마니 (Lactobacillus leichmannii), 락토바실러스 미뉴투스 (Lactobacillus minutus), 락토바실러스 파라카세이 (Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 플랜타룸 (Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 람노서스 (Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 로고새 (Lactobacillus rogosae), 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 스포로제네스 (Lactobacillus sporogenes) (바실러스 코아굴란스 (Bacillus coagulans)로서 역시 알려짐), 락토바실러스 브레비스 (Lactobacillus brevis), 락토바실러스 가세리 (Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 퍼멘툼 (Lactobacillus fermentum), 비피도박테리움 아도레센티스 (Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 애니말리스 (Bifidobacterium animalis) (특히 B. 애니말리스 아종 애니말리스), 비피도박테리움 앵굴라툼 (Bifidobacterium angulatum), 비피도박테리움 비피둠 (Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 브레브 (Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 카테눌라툼 (Bifidobacterium catenulatum), 비피도박테리움 덴티움 (Bifidobacterium dentium), 비피도박테리움 에리크소나이 (Bifidobacterium eriksonii), 비피도박테리움 인펀티스 (Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 락티스 (Bifidobacterium lactis) (비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스), 비피도박테리움 롱굼 (Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 플랜타룸 (Bifidobacterium plantarum), 비피도박테리움 슈도 - 카테눌라툼 (Bifidobacterium pseudo-catenulatum), 비피도박테리움 슈도 - 롱굼 (Bifidobacterium pseudo -longum), 렙토코커스 락티스 (Leptococcus lactis), 스트렙토코커스 락티스 (Streptococcus lactis) (락토코커스 락티스 아종 락티스라고 역시 명명됨), 스트렙토코커스 라피노락티스 (Streptococcus raffinolactis), 아시다미노코커스 퍼멘타 ( Acidaminococcus fermenta), 사이토파가 퍼멘탄스 (Cytophaga fermentans), 로도페락스 퍼멘탄스 (Rhodoferax fermentans), 셀룰로모나스 퍼멘탄스 (Cellulomonas fermentans), 자이모모나스 모빌리스 (Zymomonas mobilis), 및 스트렙토코커스 써모필러스 (Streptococcus thermophilus), 뿐만 아니라 그들의 기능적으로 동등한 변이체들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그램-양성 세균들의 그룹으로부터 나오고, 이들 모두는 본 발명을 수행하는 데 적합하다. 이들 잘 알려진 종들의 혼합물들은 당해 기술분야에서 보통의 경험을 가지는 사람에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

다른 종들, 예를 들면 당해 기술분야의 상태에서 개시되고 일반적으로 ECACC (유럽 세포 배양 수집기관), ASTM; 및 DSM과 같은 수집들에서 입수가능한 것들이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 치료적으로 활성을 가진 제제들은 다음과 같은 스트렙토코커스 써모필러스, 비피도박테리움 애니말리스 (특히 B. 애니말리스 , 아종 애니말리스), 비피도박테리움 인펀티스, 비피도박테리움 롱굼, 비피도박테리움 브레브, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 플랜타룸, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 델브루엑카이 아종 불가리스, 락토코커스 락티스, 락토코커스 락티스 아종 락티스 (스트렙토코커스 락티스), 스트렙토코커스 써모필러스, 비피도박테리움 락티스 (비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스), 비피도박테리움 브레브, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 플랜타룸, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 람노서스 및 락토바실러스 헬베티쿠스 , 뿐만 아니라 그들의 기능적으로 동등한 변이체들:로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그램-양성 세균들의 용출물들 또는 세포벽 추출물들이다.

본 발명의 치료적 조성물들은 생물학적 막을 통과하여 활성을 가진 제제의 치료적 전달을 돕도록 하나 이상의 촉진제들을 선택적으로 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 유용한 촉진제는 아미노산, N-알킬화된 펩타이드, 당, 아미노 당 또는 아미노 당 킬레이트이다. 아미노 당 킬레이트는 하나 이상의 아미노 당 리간드들, 하나 이상의 포화된 하이드록시화 카르복실산 리간드들, 및 영양적으로 허용가능한 금속을 포함하고, 하나 이상의 아미노 당 리간드들의 적어도 하나는 글루코사민이고, 금속은 망간, 마그네슘, 소듐, 포타슘, 및 아연으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 포화된 하이드록시화 카르복실산 리간드들은 글루콘산이고, 글루콘산 대 영양적으로 허용가능한 금속의 비율은 2 : 1이며, 영양적으로 허용가능한 금속은 비철인, 아미노 당 킬레이트이다.

본 발명의 한 가지 관점에 따르면, 치료적 제형물들은 NAG, 갈락토사민, N-아세틸갈락토사민, 만노사민, 및 N-아세틸만노사민로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 아세틸화 또는 탈아세틸화 아미노 당들을 단량체들, 올리고체들, 및/또는 키틴 및 인간 글루코아미노글리칸들을 포함하는 그들의 중합체들, 뿐만 아니라 그들의 유도체들의 형태로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 아미노 당들에 관하여 "그들의 유도체들"은 무균화 동안 세포독성의 분해 산물들을 형성하는 동일하거나 필수적으로 동일한 능력을 가지는 아미노 당들의 유도체들을 의미한다. 또한 본 발명의 선택된 관점들에 따르면, 촉진제는 폴리-L-라이신, 글루코사민, 폴리-L-아르기닌, 갈락토사민, N-아세틸만노사민 (NAM; N-Ac-Man), N-아세틸글루코사민 (NAG; N-Ac-Glc), N,N'-디아세틸글루코사민 (NAG-NAG; N,N'-디아세틸키토바이오스), N,N',N",N'"-테트라아세틸글루코사민 (NAG-NAG-NAG-NAG; N,N',N",N'"-테트라아세틸키토테트라오스), 및 그들의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구성원이다.

선택적으로, 동등하게 허용가능한, 촉진제는 2개 내지 12개 α-1,2 및/또는 α-1,6 연결된 당들의 아실화 글리코실옥시 당 또는 선택적으로 아실화 올리고글리코실옥시 당 분체로서, 당(들)은 D-만노스, D-갈락토스, D-포도당, D-글루코사민, N-아세틸글루코사민, 및 6-데옥시-L-만노스로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 올리고글리코실옥시 당 분체는 동일하거나 다른 당들을 포함할 수 있는, 당일 수 있다.

또한 본 발명의 관점들에 따르면, 본 발명의 치료적 제형물들은 하기에 기술된 두 번째 치료적 제제들과 같은 하나 이상의 추가적인 치료적 제제들을 더 포함할 수 있다. 조성물들은 보통 정상적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 무균의 약제학적 조성물의 부분으로서 공급될 것이다. 추가적인 치료적 제제들을 포함하는 이러한 조성물은 (이를 환자에게 투여하는 원하는 방법에 의존하여) 임의의 적합한 형태일 수 있다.

소정의 관점들에서, 두 번째의 치료적 제제는 항-류마티스 약물, 항-염증성 제제, 화학요법 제제, 방사성 제제, 면역억제제, 인터페론, 인터페론-기초 화학요법 제제, 다른 세균벽 용출물, 또는 세포독성 약물이다.

항-류마티스 약물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아우라핀 (auranofin), 아자티오프린 (azathioprine), 클로로퀸 (chloroquine), D-페닐아민 (D-penicillamine), 금 소듐 티오말레이트 하이드록시클로로퀸, 마이오크리신 (myocrisin) 및 설파살라진 메토트렉세이트를 포함한다.

항-염증성 제제들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 덱사메타손 (dexamethasone), 펩타사 (pentasa), 메살라진 (mesalazine), 아사콜 (asacol), 코데인 포스페이트 (codeine phosphate), 베노릴레이트 (benorylate), 펜부펜 (fenbufen), 나프로신 (naprosyn), 디클로페낙 (diclofenac), 에토돌락 (etodolac) 및 인도메타신 (indomethacin), 아스피린 및 이부프로펜 (ibuprofen), 뿐만 아니라 비-스테로이드성 항-염증성 제제들 (NSAIDS)를 포함한다.

화학요법 제제들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사성 분자들, 세포들의 생존도에 해로운 임의의 제제를 포함하는 세포독소들 또는 세포독성 제제들이라고도 역시 말하는 독소들, 화학요법 화합물들을 포함하는 제제들 및 리포좀들 또는 다른 소포체들을 포함한다. 적합한 화학요법 제제들의 예들로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 1-디하드로테스토스테론, 5-플루오로우라실, 데카바잔 (decarbazine), 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 액티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스루킨 (aldesleukin), 알킬화 제제들, 알로퓨리놀 소듐, 알트레타민 (altretamine), 아미포스틴 (amifostine), 아나스트롤 (anastrozole), 안트라마이신 (AMC), 항-분열 제제들, 시스-디클로로디아민 백금 (Ⅱ) (DDP), 시스플라틴 (cisplatin), 디아미노 디클로로 백금, 안트라사이클린들, 항생제들, 항대사제들, 아스파라기나제, 생 BCG (방광내), 베타메타손 소듐 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타마이드 (bicalutamide), 블레오마이신 설페이트, 부설판 (busulfan), 칼슘 류코보린 (calcium leucovorin), 칼리쉐아미신 (calicheamicin), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 로무스틴 (lomustine, CCNU), 카르무스틴 (carmutine, BSNU), 클로르암부실 (chlorambucil), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine) 콜히친, 결합된 에스트로겐들, 사이클로포스파마이드, 사이클로토스파마이드 (cyclothosphamide), 시타라빈 (cytarabine), 시타라빈, 사이토칼라신 B (cytochalasin B), 사이토잔 (cytoxan), 다카바진 (dacarbazine), 닥티ㄴ노마이신 (dactinomycin), 닥티노마이신 (이전에 액티노마이신), 다우니루비신 HCL (daunirubicin HCL), 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디르티톡스 (denileukin diftitox), 덱스라족산 (dexrazoxane), 디브로모만니톨, 디하이드록시 안트라신 디온, 도세탁셀 (docetaxel), 돌라세트론 메실레이트 (dolasetron mesylate), 독소루비신 HCL, 드로나비놀 (dronabinol), 대장균 L-아스파라기나제, 에메틴 (emetine), 에포에틴-알파, 어위니아 L-아스파라기나제, ㅇ에엣에스테르화 에스트로겐들, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에티디움 ㅂ브로마이드, 에니틸 에스트라디올, 에티드로네이트 (etidronate), 에토포사이드 시트로보룸 인자 (etoposide citrovorum factor), 에토포사이드 포스페이트 (etoposide phosphate), 필그라스팀 (filgrastim), 플로주리딘 (floxuridine), 플루코나졸 (fluconazole), 플루다라빈 포스페이트 (fludarabine phosphate), 플루오로우라실, 플루타마이드 (flutamide), 폴린산, 젬시타빈 HCL (gemcitabine HCL), 글루코코르티코이드들, 고세렐린 아세테이트 (goserelin acetate), 그라미시딘 D (gramicidin D), 그라니세트론 HCL (granisetron HCL), 하이드록시우레아, 이다루비신 HCL (idarubicin HCL), 이포스파이드 (ifosfamide), 인터페론 알파-2b, 이리노테칸 HCL, 레트로졸 (letrozole), 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트 (leuprolide acetate), 레바미졸 HCL (levamisole HCL), 리도케인 (lidocaine), ㄹ로무스틴, 메이타시노이드 (maytansinoid), 메클로르에타민 HCL (mechlorethamine HCL), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate), 멜팔란 HCL (melphalan HCL), 머캅토퓨린 메스나 (mercaptopurine, mesna), 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신 (mithramycin), 미토마이신 C, 미토탄 (mitotane), 미토잔트론 (mitoxantrone), 닐루타마이드 (nilutamide), 옥트레오타이드 아세테이트 (octreotide acetate), 온단세트론 HCL (ondansetron HCL), 파크리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 디소듐 (pamidronate disodium), 펜토스타틴 (pentostatin), 필로카르핀 HCL (pilocarpine HCL), 플리마이신 (plimycin), 카무스틴 이식편을 가진 폴리페프로산 20 (polifeprosan 20), 포르피머 소듐 (porfimer sodium), 프로케인 (procaine), 프로카바진 HCL (procarbazine HCL), 프로프라놀올 (propranolol), 리투시마브 (rituximab), 사르그라모스팀 (sargramostim), 스트렙토조토신 (streptozotocin), 타목시펜 (tamoxifen), 택솔 (taxol), 테니포사이드 (teniposide), 테노포사이드 (tenoposide), 테스토락톤 (testolactone), 테트라케인 (tetracaine), 티오에파 클로르암부실 (thioepa chlorambucil), 티오구아닌, 티오에파 (thiotepa), 토포테칸 HCL (topotecan HCL), 토레미펜 시트레이트 (toremifene citrate), 트라스투주마브 (trastuzumab), 트레티노인 (tretinoin), 발루비신 (valrubicin), 빈블라스틴 설페이트 (vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트 (vincristine sulfate), 및 비노렐빈 타르트레이트 (vinorelbine tartrate)를 포함한다.

본 발명의 보다 다른 관점들에서, 두 번째의 치료적 제제는 본 발명의 TNF-α 길항제 또는 항-TNF-α 항체이다. 이러한 TNF-α 길항제들의 예들로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 용해성 TNF-α 수용체들; 에타너셉트 (etanercept, ENBREL® 이뮤넥스사 (Immunex)) 또는 그의 단편, 유도체 또는 유사체; 인플리시마브 (infliximab, REMICADE® 센타코사 (Centacor)) 또는 그의 유도체, 유사체 또는 항원-결합 단편; 인터페론-γ-활성화된 대식세포들, TNFR-IgG를 통해 TNF-α 생산을 차단하는 것으로 알려진 IL-10; 마우스 산물 TBP-1; 백신 CytoTAb (프로테릭스사 (Protherics)); 안티센스 분자 104838 (ISIS사); 펩타이드 RDP-58 (상스타트사 (SangStat)); 탈리도마이드 (셀젠사 (Celgene)); CDC-801 (셀젠사); DPC-333 (듀퐁사 (Dupont)); VX-745 (베르텍스사 (Vertex)); AGIX-4207 (아테로제닉스사 (AtheroGenics)); ITF-2357 (아탈파마코사 (Italfarmaco)); NPI-13021-31 (네레우스사 (Nereus)); SCIO-469 (사이오스사 (Scios)); TACE 타겟터 (이뮤닉스/AHP사 (Immunix/AHP)); CLX-120500 (칼릭스사 (Calyx)); 티아졸로파이림 (Thiazolopyrim, 다이나백스사 (Dynavax)); 아우라노핀 (auranofin) (리다우라 (Ridaura), 스미스클라인 비참 제약사); 퀴나크라인 (quinacrine) (메파크린 디클로로하이드레이트); 태니댑 (tenidap, 에나블렉스사 (Enablex)); 멜팔란 (라지 스케일 바이오로지칼사 (Large Scale Biological)); 및 유리아크사 (Uriach)에 의한 항-p38 MAPK 제제들을 포함한다.

추가적으로, 두 번째의 치료적 제제들은 특정한 젖산 세균들의 특정한 세포성 벽 단편들로부터 제조되고 (예로, Del-Immune V®, 미국 콜로라도, 퓨어 리서치 프로덕트사 (Pure Research Products, LLC)), 이는 면역계를 자극하도록 의도된다.

또한 본 발명의 관점들에서, 두 번째의 치료적 제제는 라파마이신 (rapamycin), 또는 유사한 거대고리 항생제들이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 라파마이신은 라파마이신 및 그의 모든 유사체들, 유도체들 및 동류물들 (congener), 그리고 TOR 또는 mTOR (라파마이신의 포유동물 표적) (TOR 키나제 저해제로서 작용함)의 저해를 포함하는 라파마이신과 동일한 약학적 성질들을 소유하는 다른 면역필린들 (immunophilin)을 포함한다. 두 번째 치료적 제제로서 사용될 수 있는 다른 면역억제제들로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로스포린 (cyclosporine), 태크롤리무스 (tacrolimus, FK-506), 아자티오프린 (azathioprine), 및 마이코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil)을 포함한다.

또한 첫 번째 치료적 제제 단독 또는 첫 번째 및 두 번째 치료적 제제들과 조합될 수 있는 치료적 제제들은 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 및 섬유모세포 성장인자 (FGF)와 같은 혈관형성 제제들; 안지오텐신 수용체 차단제들; 산화질소 공여체들; 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 및 그들의 조합; 세포 주기 저해제들, mTOR 저해제들, 및 성장인자 수용체 신호전달 키나제 저해제들; 레티노이드들 (retenoid); 사이클린/CDK 저해제들; HMG 보조효소 환원효소 저해제들 (스타틴들); 및 프로테아제 저해제들을 역시 포함한다.

리파마이신은 대표적인 바람직한 면역억제제이다. 리파마이신은 미국 특허 제 3,929,992호에서 기재된 바와 같이 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 거대고리 트리엔 항생제이다. 라파마이신은 무엇보다도 생체내에서 혈관성 평활근 세포들의 증식을 억제하는 것으로 확인되어 왔다. 이에 따라, 라파마이신은 포유동물에서 내막의 평활근 세포 과다증식, 재협착, 및 혈관 폐색을, 상세하게는 생물학적으로 또는 기계적으로 매개된 혈관 손상 이후 또는 포유동물을 이러한 혈관 손상으로 고생하게 할 조건들 하에 치료하는 데 사용될 수 있다. 평활근 세포 증식을 저해하는 라파마이신의 기능들은 혈관 벽들의 재-내피세포화 (re-endothelialization)를 방해하지 않는다. 라파마이신은 혈관성형술로 유도된 손상 동안에 방출된 세포분열 신호들에 반응하여 평활근 증식을 길항하여 혈관의 과다증식을 감소시킨다. 세포 주기의 후기 G1 단계에서 성장인자 및 사이토카인 유도성 평활근 증식의 저해는 라파마이신의 우세한 작용 기작인 것으로 여겨진다. 그러나, 라파마이신은 전신적으로 투여될 때 T-세포 증식 및 분화를 막는 것으로도 역시 알려져 있다. 이것은 그의 면역억제적 활성을 위한 기초가 된다.

1977년에, 라파마이신은 또한 실험적인 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증에 대한 모델; 아주반트 관절염 모델에서 면역억제제로서 효과적인 것으로도 역시 확인되었고; IgE-유사 항체들의 형성을 효과적으로 저해하는 것으로도 확인되었다 [Martel, R., et al., Can . J. Physiol . Pharmacol., Vol.55, 48 (1977)]. 또한 라파마이신의 면역억제 효과들은 조직 부적합한 설치류에서 기관 이식들의 생존 시간을 연장하는 능력을 가지는 것으로서 FASEB,1989, 3, 3411에 기술되었다 [Morris, R.,Med . Sci . Res.,Vol.17, 877 (1989)]. T-세포 활성화를 저해하는 라파마이신의 능력은 M. 스타우치에 의해 기술되었다 [M. Strauch, FASEB , 1989, 3, 3411]. 이들 및 다른 라파마이신의 생물학적 효과들은 Transplantation Reviews , Vol.6, 39-87 (1992)에 검토되고 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들은 로젠지, 씹는 검, 씹기 가능한 정제, 및 느린-용해성, 빠른-용해성 정제, 또는 조절-방출 정제 또는 다른 적합한 조절-방출 제형물와 같은 용해성 정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용량 형태일 수 있다. 바람직하게, 조성물은 로젠지 또는 용해성 정제이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 활성을 가진 제제는 개체의 경구 점막을 통과하여 전달되고, 경구 점막은 설하 점막, 구강 점막 및 그들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 조성물은 설하로 투여됨으로써 활성 성분은 설하 점막을 통과하여 전달된다.

또 다른 구현예에서, 담체는 전형적으로 결합제, 검 베이스, 또는 그들의 조합들과 같은 고체, 반-고체, 또는 액체이다. 본 발명의 조성물들에서의 사용에 적합한 결합제들로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 만니톨, 소비톨, 및 자일리톨과 같은 당 알코올들; 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 포도당, 및 분말화된 당과 같은 당들; 이노시톨, 당밀들, 말토덱스트린, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아 검, 구아 검, 트라가칸스 검, 알지네이트, 아이리쉬 이끼의 추출물, 판와 검 (panwar gum), 가티 검 (ghatti gum), 이사폴 (isapol) 외피의 아교, 비검® (BEEGUM®), 라취 (larch) 아라보갈락탄, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리아크릴산 (예로, 카보폴 (carbopol)), 칼슘 실리케이트, 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 카올린, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜; 및 그들의 조합들을 포함한다. 본 발명의 조성물들에서의 사용에 적합한 검 베이스들로는 예를 들면 당해 기술분야에서 알려진 많은 물-불용성 및 타액-불용성 검 베이스 물질들 중에서 선택되는 물질들을 포함한다. 소정의 예들에서, 검 베이스는 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함한다. 검 베이스들에 적합한 소수성 및 친수성 중합체들의 비-제한적인 예들로는 엘라스토머들, 천연 고무들, 및 그들의 조합들과 같은 천연 및 합성 중합체들 둘 다를 포함한다. 적합한 천연 중합체들의 예들로는 제한되지 않고, 치클, 제루통 (jelutong), 구타 퍼차 (gutta percha), 크라운 검, 및 그들의 조합들과 같은 식물 기원의 물질들을 포함한다. 적합한 합성 중합체들의 예들로는 부타디엔-스티렌 공중합체들, 이소부티렌 및 이소프렌 공중합체들 (예로, "부틸 고무"), 폴리에틸렌, 폴리이소부티렌, 폴리비닐에스테르 (예로, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 및 그들의 조합들과 같은 엘라스토머들을 포함한다.

보다 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들은 또한 감미제, 향미제, 보호제, 가소제, 왁스, 엘라스토머성 용매, 필러 물질, 보존제, 또는 그들의 조합들을 포함할 수 있다. 보다 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들은 또한 활택제, 습윤제, 에멀전화제, 용해화제, 현탁제, 채색제, 붕해제, 또는 그들의 조합들을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 조성물들의 약물의 평균 입자 크기는 전형적인 평균 약물 입자 크기의 약 75 내지 약 100 마이크론과 대비하여, 약 20 마이크론이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 조성물들의 약물의 평균 입자 크기는 담체 성분들 (예로, 검 베이스, 결합제들 등)의 평균 입자 크기 이하이거나 이와 동등하다.

본 발명의 한 가지 관점에서, 치료적 조성물은 선택적으로 치료될 개체의 구강에서 타액의 시작 pH와는 상관없이, 타액의 pH를 약 8.0부터 약 11의 pH로 올리는 완충 시스템을 포함할 수 있다. 본 발명에서의 사용에 적합한 치료적 제제들은 상기에 기술된다. 본 발명의 완충 시스템들에서의 사용에 적합한 카보네이트 염들 및 바이카보네이트 염들도 역시 상기에 기술된다. 소정의 예들에서, 조성물은 또한 NSAID와 같은 비-생물제제 치료적 제제를 포함한다.

적합한 시트레이트, 포스페이트, 및 보레이트 염들로는 제한되지 않고, 당해 기술분야에서 알려진 시트르산, 인산, 또는 붕산의 임의의 염을 포함한다. 예를 들면, 일정 구현예들에서, 시트레이트 염은 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트, 칼슘 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 및 암모니움 시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예들에서, 포스페이트 염은 일염기 소듐 포스페이트, 이염기 소듐 포스페이트, 일염기 포타슘 포스페이트, 이염기 포타슘 포스페이트포, 일염기 칼슘 포스페이트, 이염기 칼슘 포스페이트, 일염기 마그네슘 포스페이트, 이염기 마그네슘 포스페이트, 일염기 암모니움 포스페이트, 및 이염기 암모니움 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 다른 구현예들에서, 보레이트 염은 소듐 보레이트, 포타슘 보레이트, 칼슘 보레이트, 마그네슘 보레이트, 및 암모니움 보레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 소정의 다른 예들에서, 완충 시스템은 카보네이트 염, 바이카보네이트 염, 및/또는 포스페이트 염을 포함한다. 또한 예들에서, 완충 시스템은 카보네이트 염, 바이카보네이트 염, 및/또는 보레이트 염을 포함한다.

카보네이트 염, 바이카보네이트 염 및/또는 금속 산화물을 포함하는 완충 시스템에 추가하여, 다른 완충 시스템도 본 발명의 조성물들에서의 사용에 적합하다. 예를 들면, 대안의 구현예에서, 삼중 (ternary) 완충 시스템은 카보네이트 염, 바이카보네이트 염, 시트레이트, 포스페이트, 또는 보레이트 염을 포함한다. 또 다른 대안의 구현예에서, 완충 시스템은 카보네이트 염 또는 바이카보네이트 염, 및 금속 산화물, 시트레이트 염, 포스페이트 염, 또는 보레이트 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 완충 제제들을 포함한다. 보다 또 다른 대안의 구현예에서, 완충 시스템은 카보네이트 염 또는 바이카보네이트 염 및 금속 산화물을 포함하는 이중 완충 시스템이다. 보다 또 다른 대안의 구현예에서, 완충 시스템은 카보네이트 염 또는 바이카보네이트 염 및 시트레이트, 포스페이트, 또는 보레이트 염을 포함하는 이중 완충 시스템이다. 또한 대안의 구현예에서, 완충 시스템은 금속 산화물 및 시트레이트, 포스페이트, 또는 보레이트 염을 포함하는 이중 완충 시스템이다. 보다 또 다른 대안의 구현예에서, 완충 시스템은 카보네이트 염 및 바이카보네이트 염, 바람직하게는 소듐 카보네이트 및 소듐 바이카보네이트를 포함하는 이중 완충 시스템이다.

본 발명의 다른 구현예들에서, 본 명세서에서 기술된 그램 양성 세균의 용출물 조성물들은 하나 이상의 유기 산화질소를 증진하는 화합물들, 또는 유기 산화질소 공여체들을 포함할 수 있다. 유기 산화질소를 증진하는 화합물들은 바람직하게 반드시 필요하지는 않지만, 바람직하게 유기 니트레이트들, 유기 니트라이트들, 니트로소티올들, 티오니트라이트들 및 헤테로고리 산화질소 공여체들과 같은 염들을 형성하는 유기 화합물들이다.

또한 이러한 구현예에 따르면, 유기 산화질소 공여체는 항미생물성 화합물의 염이다. 이러한 구현예의 관점들에 따르면, 염들을 형성하는 데 사용될 수 있어 산화질소 공여체들이 되는 항미생물성 화합물들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세디아설폰 (acediasulfone), 아세투레이트 (aceturate), 아세틸 설파메토시피라진 (acetyl sulfametossipirazine), 아세틸 설파메톡시피라진 (acetyl sulfamethoxypyrazine), 아크라닐 (acranil), 알벤다졸 (albendazole), 알렉시딘 (alexidine), 아마타딘 (amatadine), 앰바존 (ambazone), 암디노실린 (amdinocillin), p-아미노살리실산, p-아미노살리실산 하이드라진, 아목실린 (amoxicillin), 앰피실린 (ampicillin), 아니소마이신 (anisomycin), 아팔실린 (apalcillin), 아피사이클린 (apicyclin), 아프라마이신 (apramycin), 아르기닌사 (argininsa), 아스폭실린 (aspoxicillin), 아지담페니콜 (azidamfenicol), 아지도실린 (azidocillin), 아지트로마이신 (azithromycin), 아즈로실린 (azlocillin), 바캄피실린 (bacampicillin), 벤조일파스 (benzoylpas), 벤질 페니실린산, 벤질 설파마이드, 비코자마이신 (bicozamycin), 비페남 (bipenam), 브로디모프림 (brodimoprim), 카프레오마이신 (capreomycin), 카베니실린 (carbenicillin), 카보마이신 (carbomycin), 카파제돈 (cafazedone), 카린다실린 (carindacillin), 세프카펜 피복실 (cefcapene pivoxil), 세파클러 (cefaclor), 세파드록실 (cefadroxil), 세파프록실 (cefafroxil), 세파만돌 (cefamandole), 세파타메트 (cefatamet), 세파트리진 (cefatrizine), 세파제동 (cefazedone), 세파졸린 (cefazolin), 세프부페라존 (cefbuperazone), 세프클리딘 (cefclidin), 세프디니르 (cefdinir), 세프디토렌 (cefditoren), 세피짐 (cefixime), 세프메토짐 (cefmenoxime), 세프메타졸 (cefmetazole), 세프미녹스 (cefminox), 세포디짐 (cefodizime), 세포니시드 (cefonicid), 세포페라존 (cefoperazone), 세포라니드 (ceforanide), 세포타짐 (cefotaxime), 세포테탄 (cefotetan), 세포티암 (cefotiam), 세포지틴 (cefoxitin), 세포조프란 (cefozopran), 세프피미졸 (cefpimizole), 세프피라마이드 (cefpiramide), 세프피롬 (cefpirome), 세프포독심 (cefpodoxime), 프록세틸 (proxetil), 세프프로질 (cefprozil), 세프프록사딘 (cefroxadine), 세프설로딘 (cefsulodin), 세프타지딤 (ceftazidime), 세프테람 (cefteram), 세프테졸 (ceftezole), 세프티부텐 (ceftibuten), 세프티오퍼 (ceftiofur), 세프티족심 (ceftizoxime), 세프트리아존 (ceftriaxone), 세푸록심cefuoxime), 세푸조남 (cefuzonam), 세파세트릴 소듐 (cephacetrile sodium), 세파드린 (cefadrine), 세파렉신 (cephalexin), 세팔로글리신 (cephaloglycin), 세팔로리딘 (cephaloridine), 세팔로스포린 C (cephalosporin C), 세팔로틴 (cephalothin), 세파피린 소듐 (cephapirin sodium), 세프라딘 (cephradine), 클로람페니콜 (chloramphenicol), 클로로테트라사이클린 (chlorotetracycline), 시녹사신 (cinoxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 클래리트로마이신 (claritromycin), 클라불란신 (clavulanic acid), 클리나플록사신 (clinafloxacin), 클린다마이신 (clindamycin), 클로파지민 (clofazimine), 클로폭탈 (clofoctal), 클로메토실린 (clometocillin), 클로모사이클린 (clomocycline), 클록사실린 (cloxacillin), 클록시퀸 (cloxyquin), 사이클라실린 (cyclacilline), 사이클로세린 (cycloserine), 다노플락신 (danoflaxcin), 다프손 (dapsone), 데옥시사이클린 (deoxycycline), 데옥시디하이드로스트렙토마이신, 디클록사실린 (dicloxacillin), 디프록사신 (difloxacin), 디하이드로스트렙토마이신, 디메트리다졸 (dimetridazole), 디미나젠 (diminazene), 디리르토마이신 (dirirtomycin), 도리페남 (doripenam), 듀라마이신 (duramycin), 에프로니틴 (eflornithine), 에녹사신 (enoxacin), 엔로플록사신 (enrofloxacin), 엔비오마이신 (enviomycin), 에피실린 (epicillin), 에리트로마이신 (erythromycin), 에타실린 (etacillin), 에탐부톨 (ethambutol), 에티온아마이드 (ethionamide), 팜사이클로비르 (famcyclovir), 펜베실린 (fenbecillin), 플레록사신 (fleroxacin), 플로목세프 (flomoxef), 플록사실린 (floxacillin), 플루메퀸 (flumequine), 퓨로나자이드 (furonazide), 포르티마이신 (fortimycin), 염화 퓨라졸리움 (furazolium chloride), 젠타마이신 (gentamycin), 글리코니아자이드 (glyconiazide), 그레파플록사신 (grepafloxacin), 구아메사이클린 (guamecycline), 할로퓨지논 (halofuginone), 헤타실린 (hetacillin), 호미디움 (homidium), 하이드록실-스틸바미딘 (hydroxyl-stilbamidine), 이보스타마이신 (ibostamycin), 이미도카브 (imidocarb), 이미페남 (imipenam), 이프로니다졸 (ipronidazole), 이소니아자이드 (isoniazide), 이세가나 (iseganan), 이오사마이신 (iosamycin), 이노신 (inosine), 라우로구아딘 (lauroguadine), 레남피실린 (lenampicillin), 레보플록사신 (levofloxacin), 리노마이신 (linomycin), 로메플록사신 (lomefloxacin), 로라카베프 (loracarbef), 라이메사이클린 (lymecyclin), 마페나이드 (mafenide), 메벤다졸 (mebendazole), 메클로사이클린 (meclocyclin), 메로페넴 (meropenem), 메탐피실린 (metampicillin), 메타시클린 (metacicline), 메타사이클린 (methacycline), 메티실린 (methicillin) 소듐 메트로니다졸 (sodium, metronidazole), 4'-(메틸설파모일)설파닐라닐라이드, 메즈로실린 (mezlocillin), 메지오실린 (meziocillin), 마이크로노마이신 (micronomycin), 미데카마이신 A₁ (midecamycin A₁), 미노사이클린 (minocycline), 미오카마이신 (miocamycin), 미오카마이신 (miokamycin), 모르파진아마이드 (morfazinamide), 목사락탐 (moxalactam), 뮤피로신 (mupirocin), 믹신 (myxin), 나디플록사신 (nadifloxacin), 날리딕산 (nalidixic acid), 네가마이신 (negamycin), 네오마이신 (neomycin), 네트리마이신 (netlimycin), 니퍼폴린 (nifurfoline), 니퍼피리놀 (nifurpirinol), 니퍼프라진 (nifurprazine), 니모모라졸 (nimorazole), 니트록솔린 (nitroxoline), 노르플록사신 (norfloxacin), 노보바이오신 (novobiocin), 오플록사신 (ofloxacin), 올레안드로마이신 (oleandomycin), 오피니아자이드 (opiniazide), 옥사실린 (oxacillin), 옥소페나르신 (oxophenarsine), 옥솔린산 (oxolinic acid), 옥시테트라사이클린 (oxytetracycline), 파니페남 (panipenam), 파로마이신 (paromycin), 파주플록사신 (pazufloxacin), 페플록사신 (pefloxacin), 페니실린 G 포타슘 염, 페니실린 N, 펜페니실린 O, 페니실린 V, 페네타메이트 하이드로요오드 (penethamate hydroiodide), 펜타미딘 (pentamidine), 펜아미딘 (phenamidine), 페네티실린 (penethicillin) 포타슘 염, 페닐 아미노살리실레이트, 피라사이클린 (pipacycline), 피페미드산 (pipemidic acid), 피페라실린 (piperacillin), 퍼리마이신 (pirlimycin), 피로미드산 (piromidic acid), 피밤피실린 (pivampicillin), 피브세팔렉신 (pivcefalexin), 프로피로마이신 (profiromycin), 프로파미딘 (propamidine), 프로피실린 (propicillin), 프로티온아마이드 (protionamide), 퓨랄타돈 (puraltadone), 퓨로마이신 (puromycin), 피라진아마이드 (pyrazinamide), 피리메타민 (pyrimethamine), 퀴나실린 (quinacillin), 퀴나크라인 (quinacrine), 퀴나피라민 (quinapyramine), 퀸틴 (quintine), 리보스타마이신 (ribostamycin), 리파부틴 (rifabutine), 리파마이드 (rifamide), 리팜핀 (rifampin), 리파마이신 (rifamycin), 리판핀 (rifanpin), 리파펜틴 (rifapentine), 리파자이민 (rifaxymine), 리티페님 (ritipenem), 로키타마이신 (rokitamycin), 롤리테트라사이클린, 로사마이신 (rosamycin), 루플록사신 (rufloxacin), 살라조설파디미딘 (salazosulfadimidine), 살리나지드 (salinazid), 산사이클린 (sancycline), 사라플록사신 (sarafloxacin), 세다카마이신 (sedacamycin), 세크니다졸 (secnidazole), 시소마이신 (sisomycin), 스파플록사신 (sparfloxacin), 스펙티노마이신 (spectinomycin), 스피라마이신 (spiramycin), 스피라마이신 I, 스피라마이신 Ⅱ, 스피라마이신 EH, 스틸바미딘 (stilbamidine), 스트렙토마신, 스트렙토니시지드 (streptonicizid), 설박탐 (sulbactam), 설베니실린 (sulbenicillin), 숙시설폰 (succisulfone), 설파닐아마이드 (sulfanilamide), 설파벤자마이드 (sulfabenzamide), 설파세타마이드 (sulfacetamide), 설파클로로피리다진 (sulfachloropyridazine), 설파크리소이딘 (sulfachrysoidine), 설파사이틴 (sulfacytine), 설파디아진 (sulfadiazine), 설파디크라마이드 (sulfadicramide), 설파디메톡신 (sulfadimethoxine), 설파독신 (sulfadoxine), 설파드라진 (sulfadrazine), 설파에티돌 (sulfaetidol), 설파페나졸 (sulfafenazol), 설파구아니딘, 설파구아놀 (sulfaguanole), 설파렌 (sulfalene), 설파메라진 (sulfamerazine), 설파메터 (sulfameter), 설파메타진 (sulfamethazine), 설파메티졸 (sulfamethizole), 설파메토미딘 (sulfamethomidine), 설파메토사졸 (sulfamethoxazole), 설파메톡시피리다진 (sulfamethoxypyridazine), 설파메티졸 (sulfamethiazol), 설파메틸티아졸 (sulfamethylthiazole), 설파메트롤 (sulfametrole), 설프아미도크리소이딘 (sulfamidochrysoidine), 설팜옥솔 (sulfamoxole), 설파닐아마이드 (sulfanilamide), 4-설파닐아미도 살리실산, 4-4'-설파니릴벤질아민, p-설파니릴벤질아민, 2-p-설파닐아닐리노에탄올, 설파니릴우레아, 설포니아자이드 (sulfoniazide), 설파페린 (sulfaperine), 설파페나졸 (sulfaphenazole), 설파프록실린 (sulfaproxyline), 설파피라진 (sulfapyrazine), 설파피리딘 (sulfapyridine), 설파티아졸 (sulfathiazole), 설파에티돌 (sulfaethidole), 설파티오우레아 (sulfathiourea), 설피소미딘 (sulfisomidine), 설파소미졸 (sulfasomizole), 설파시마진 (sulfasymazine), 설피스옥사졸 (sulfisoxazole), 4,4'-설피닐디아닐린, N⁴-설파니릴설파닐아마이드, N-설파니릴-3,4-자일아마이드, 술타미실린 (sultamicillin), 탈앰피실린 (talampicillin), ㅌ탐부톨 (mbutol), 타우로리딘 (taurolidine), 테이클플라닌 (teiclplanin), 테모실린 (temocillin), 테트라사이클린, 테트록소프림 (tetroxoprim), 티아벤자졸 (thiabendazole), 티아졸설폰 (thiazolsulfone), 티베조니움 요오드 (tibezonium iodide), 티카르실린 (ticarcillin), 티제모남 (tigemonam), 티니다졸 (tinidazole), 토설플록사신 (tosufloxacin), 트리메토프림 (trimethoprim), 트롤레안드로마이신 (troleandromycin), 트로스펙토마이신 (trospectomycin), 트로바플록사신 (trovafloxacin), 튜버시딘 (tubercidine), 미오카마이신 (miokamycin), 올레안드로마이신 (oleandomycin), 트롤레안드로마이신 (troleandromycin), 반코마이신 (vancomycin), 베라자이드 (verazide), 비오마이신 (viomycin), 버지니아마이신 (virginiamycin), 잘시타빈 (zalcitabine), 어사이클로비르 (acyclovir), 아마타딘 (amatadine), 시도포미르 (cidofovir), 사이타라빈 (cytarabine), 디다노신 (didanosine), 디데옥시아데노신 (dideoxyadenosine), 에독주딘 (edoxudine), 팜시클로비르 (famclovir), 플록주리딘 (floxuridine), 갱사이클로비르 (gancyclovir), 이도주리딘 (idoxuridine), 인다나비르 (indanavir), 케톡살 (kethoxal), 라미뷰딘, MADU, 펜시클로비르 (penciclovir), 포도필로톡신 (podophyllotoxin), 리바비린 (ribavirine), 리만타딘 (rimantadine), 산퀴나비르 (saquinavir), 소리부딘 (sorivudine), 스타부딘 (stavudine), 트리플루리딘 (trifluridine), 발라사이클로비르 (valacyclovir), 비다라빈 (vidarabine), 제나조산 (xenazoic acid), 잘시타빈 (zalcitabine), 지도부딘 (zidovudine), 댑토마이신 (daptomycin), 듀라마이신 (duramycin), 나프실린 (nafcillin), 및 티제사이클린 (tigecycline)을 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 가지는 화합물들은 광학적으로 순수한 광학이성질체들, 순수한 입체이성질체들, 광학이성질체들의 혼합물들, 입체이성질체들의 혼합물, 광학이성질체들의 라세미 혼합물들, 입체이성질체의 라세미체들 또는 입체이성질체의 라세미체들의 혼합물들로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체들 및 그들의 혼합물들 모두를 기대하고 본 발명의 범주 내에 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 치료적 조성물에서 항미생물제들의 대사물들의 유기 산화질소 공여체 염들의 포함을 고려한다. 이들 대사물들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 항미생물성 화합물의 분해 산물들, 가수분해 산물들 등을 포함한다.

또한 본 발명은 치료적 조성물이 내인성 산화질소를 증가시킬 수 있는 하나 이상의 산화질소를 증진하는 화합물들을 더 포함하는 관점들을 포함한다. 이러한 화합물들은 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만 치환된 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 화합물들, 치환된 2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤리딘-1-옥실 화합물들, 치환된 2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리디닐옥실 화합물들, 치환된 1,1,3,3-테트라메틸이소인돌린-2-일옥실 화합물들, 치환된 2,2,4,4-테트라메틸-1-옥사졸리디닐-3-옥실 화합물들, 치환된 3-이미다졸린-1-일옥실, 2,2,5,5-테트라메틸-3-이미다조린-1-일옥실 화합물들, OT-551, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (템폴) 등을 포함하는 니트로옥사이드를 포함하는 화합물들을 포함한다.

B. 조절 방출 첨가제들

본 발명의 치료적 조성물은 조절된 방출 첨가제를 또한 포함할 수 있다. 치료적 조성물에서 조절된 방출 첨가제의 존재는 개체의 점막으로 전달 이후에 초기의 처음 1분 내지 2분 동안 치료적 조성물로부터 방출되는 생물학적으로 활성을 가진 제제의 "초기 방출 (initial burst)"을 실질적으로 감소시킨다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "실질적으로 감소시킨다"는 첨가제가 없는 조성물과 대비하여 치료적 조성물로부터 방출되는 생물학적으로 활성을 가진 제제의 적어도 15%의 감소를 의미한다. 바람직하게, 조절된 방출 첨가제는 중합체 조성물로부터 방출되는 생물학적으로 활성을 가진 제제의 초기 방출을, 조절된 방출 첨가제를 포함하지 않는 치료적 조성물과 비교하여 약 15% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 30% 내지 약 60%로 감소시킨다.

본 발명에 따르면, 조절된 방출 첨가제는 임의의 적합한 조절된-방출 첨가제, 바람직하게는 폴리(락타이드-co-글리코라이드) (PLG) 분체들 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분체들을 가지는 열가소성 중합체이다. 바람직하게, 조절된 방출 첨가제는 약 50 몰%부터 약 90 몰%까지 범위의 락타이드 단량체들 및 약 50 몰%부터 약 10 몰%까지 범위의 글리코라이드 단량체들을 포함하는 PLG/PEG 블록 공중합체이다. 더욱 바람직하게, PLG/PEG 블록 공중합체는 약 50 몰%부터 약 75 몰%까지 범위의 락타이드 단량체들 및 약 50% 몰%부터 약 25 몰%까지 범위의 글리코라이드 단량체들을 포함한다. 바람직하게, PEG 분체는 약 1,000 달톤부터 약 10,000 달톤까지의 범위, 더욱 바람직하게는 약 5,000 달톤의 분자량을 가진다. 블록 공중합체의 PEG 부분은 블록 공중합체의 전체 무게의 약 1 무게%부터 약 20 무게%까지의 범위를 가진다. 백분율은 제조되는 블록 공중합체의 분자량 및 사용되는 폴리에틸렌 글리콜의 분자량에 의존한다. 따라서, 5,000 달톤의 분자량을 가지는 PEG로 제조되는 100,000 달톤의 평균 분자량을 가진 블록 공중합체는 (I.V. 대략 0.8 dL/g) 약 5 무게%의 PEG를 포함할 것이다. 1,000 달톤의 분자량을 가진 PEG가 사용되는 경우라면, 블록 공중합체는 약 1 무게%의 PEG를 포함할 것이다.

조절된 방출 첨가제의 고유의 점도는 (I.V.로서 약칭됨; 단위들은 데시리터/그램임) 그의 분자량의 척도이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물들로의 사용에 적합한 조절된 방출 첨가제의 고유의 점도는 0.50 dL/g부터 약 1.0 dL/g까지의 범위 (크로로포름으로 측정되는 바와 같음), 더욱 바람직하게는 0.70 dL/g부터 약 0.90 dL/g까지의 범위이다.

적합한 중합체성 조절된 방출 첨가제들은 이에 제한되는 것은 아니지만 이전에 언급된 속성들을 가지는 임의의 PLG/PEG 블록 공중합체를 포함한다. 적합한 조절된 방출 첨가제들은 제한되지 않고, 50/50 PLG/PEG-5000 (0.81); 70/30 PLG/PEG-5000 (0.73); 및 70/30 PLG/PEG-5000 (0.79)을 포함한다.

조절된 방출 첨가제는 제형물에 포함될 때, 점막으로의 전달 이후 처음 2분 동안 치료적 조성물로부터 방출되는 생물학적으로 활성을 가진 제제의 초기 방출을 감소시키는 데 유효량으로 치료적 조성물에 존재할 수 있다. 바람직하게, 치료적 조성물은 약 1 무게% 내지 약 50 무게%, 더욱 바람직하게는 약 2 무게% 내지 약 20 무게%의 조절된 방출 첨가제를 포함한다.

C. 용량 형태들

본 발명의 치료적 조성물들은 예를 들면 정제들 (예로, 씹기 가능한, 느린-용해성, 빠른-용해성), 환들, 캡슐들, 로젠지들, 캔디들, 검들, 분말들, 용액들, 현탁액들, 에멀전들, 에어로졸들 등과 같은 고체, 반-고체, 동결건조된 분말의 형태, 또는 액체 용량 형태들을 취할 수 있다. 바람직하게, 용량 형태는 씹는 검, 빠른-용해성 정제, 캔디, 또는 로젠지이다.

각각의 개체 또는 환자가 본 명세서에서 기술된 치료적 제제들의 흡수의 속도 및 정도에 영향을 줄 수 있는 독특한 요소들을 소유하는 한편, 씹는 검들, 캔디들, 빠른-용해성 정제들, 또는 로젠지들과 같은 용량 형태들은 경구적 투여를 위해 통상적인 용량 형태들보다 나은 장점을 제공한다. 예를 들면, 각각의 이들 용량 형태들은 간의 첫 번째 통과 대사, 위창자관 내의 분해, 및 흡수 중의 약물 소실을 회피한다. 결론적으로, 투여량 당 요구되는 활성을 가진 치료적 제제의 양은, 예를 들면 경구적 투여를 위한 환 또는 정제로 제형화되는 경우라면 요구될 양 이하이다. 유사하게, 각각의 이들 용량 형태들로 치료적 제제의 생물유용성은 증가됨으로써, 치료적 활성의 개시까지의 시간을 감소시킨다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "용량 형태"는 인간 개체들 및 다른 포유동물들에게 단일 용량들로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위들을 말하고, 각각의 단위는 담체들과 같은 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제들과 결합하여 원하는 개시, 내성, 및 치료적 효과들을 생산하도록 계산된 선결정된 정량의 치료적 제제를 포함한다. 이러한 용량 형태들을 제조하는 방법들은 당업자들에게 알려져 있거나 자명할 것이다. 예를 들면, 일정 구현예들에서, 본 발명의 씹는 검 용량 형태는 산업분야에서 표준인 절차들에 따라 제조될 수 있다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 정제, 로젠지, 또는 캔디 용량 형태 (예로, 흡반)는, 예를 들면 레밍턴의 "약물의 과학 및 실습 [Remington's "The Science and Practice of Pharmacy, 제 20판" Lippincott, Williams & Wilkins (2003)]; 및 "약제학적 용량 형태들" ["Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1: Tablets," 제 2판., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. (1989)]에서 기술된 절차들에 따라 제조될 수 있다. 투여될 용량 형태는 어떠한 경우에도, 본 발명의 제시들에 따라 투여될 때 치료될 병태의 완화를 위한 치료적 유효량으로 활성을 가진 치료적 제제의 정량을 포함할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "담체"는 치료적 제제와 같은 약물을 위한 희석제 또는 운반체로서 사용되는 전형적인 불활성 물질을 말한다. 본 용어는 조성물로 접착성 성질들을 부여하는 전형적인 불활성 물질도 역시 포괄한다. 본 발명의 조성물들에서의 사용에 적합한 담체들로는 제한되지 않고, 결합제 또는 검 베이스와 같은 고체, 반-고체, 또는 액체를 포함한다. 결합제들의 비제한적인 예들로는 만니톨, 소비톨, 자일리톨, 말토덱스트린, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 포도당, 이노시톨, 분말화된 당, 당밀들, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아 검, 구아 검, 트라가칸스 검, 알지네이트, 아이리쉬 이끼의 추출물, 판와 검, 가티 검, 이사폴 외피들의 아교, 비검® (BEEGUM®), 라취 아라보갈락탄, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리아크릴산 (예로, 카보폴), 칼슘 실리케이트, 칼슘 포스페이트, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 카올린, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜; 및 그들의 조합들을 포함한다. 이들 결합제들은 유동성 (flowability) 및 풍미를 개선하도록, 냉동 건조 [예로, "Fundamentals of Freeze-Drying," Pharm. Biotechnol., Vol. 14, pp. 281-360 (2002); "Lyophililization of Unit Dose Pharmaceutical Dosage Forms," Drug. Dev. Ind. Pharm., Vol. 29, pp. 595-602 (2003) 참조]; 고체-용액 제조; 및 적합한 활택제로 광택 살포 및 습윤-과립화 제조 [예로, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 참조, 상기 기술됨]와 같은 당해 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 전-가공될 수 있다. 예를 들면, SPI 제약 그룹 (델라웨어시, 뉴캐슬)에 의해 시판되는 모노젬 ®(Mannogem®) 및 소르보젬 ® (Sorbogem®)은 만니톨 및 소비톨의 냉동-건조되고 가공된 형태들이다. 전형적으로, 결합제가 제형물에 포함될 때, 본 발명의 조성물들은 결합제의 무게로 약 15%부터 약 90%까지의 범위, 및 바람직하게는 약 35%부터 약 80%까지의 범위를 포함한다. 그러나, 본 발명의 조성물들은 임의의 결합제들이 없이, 예로 매우 부서지기 쉬운 용량 형태를 생산하도록 만들어질 수 있는 점을 당업자라면 이해할 것이다.

검 베이스들의 비제한적인 예들은 당해 기술분야에서 알려진 많은 물-불용성 및 타액-불용성 검 베이스 물질들 중에서 선택되는 물질들을 포함한다. 예를 들면, 소정의 예들에서, 검 베이스는 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함한다. 검 베이스들에 적합한 소수성 및 친수성 중합체들의 비제한적인 예들로는 엘라스토머들, 천연 고무들, 및 그들의 조합들과 같은 천연 및 합성 중합체들 둘 다를 포함한다. 적합한 천연 중합체들의 예들로는 제한되지 않고, 치클, 제루통, 구타 퍼차, 크라운 검, 및 그들의 조합들과 같은 식물 기원의 물질들을 포함한다. 적합한 합성 중합체들의 예들로는 부타디엔-스티렌 공중합체들, 이소부티렌 및 이소프렌 공중합체들 (예로, "부틸 고무"), 폴리에틸렌, 폴리이소부티렌, 폴리비닐에스테르 (예로, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 및 그들의 조합들과 같은 엘라스토머들을 포함한다. 다른 예들에서, 검 베이스는 부틸 고무 (예로, 이소부티렌 및 이소프렌 공중합체), 폴리이소부티렌, 및 선택적으로 폴리비닐아세테이트 (예로, 대략 12,000의 분자량을 가짐)의 혼합물을 포함한다. 전형적으로 검 베이스는 이들 중합체들의 무게로 약 25%부터 약 75%까지, 바람직하게는 약 30%부터 약 60%까지의 범위를 포함한다.

본 발명의 조성물들은 추가적으로 활택제들; 습윤제들; 에멀전화제들; 용해화제들; 현탁제들; 메틸-, 에틸-, 및 프로필-하이드록시-벤조에이트들, 부틸화된 하이드록시 톨루엔, 및 부틸화된 하이드록시아니솔과 같은 보존제들; 감미제들; 향미제들; 채색제들; 크로스포비돈 뿐만 아니라 크로스카멜로스 소듐 및 기타 교차-연결된 셀룰로스 중합체들과 같은 붕해제들 (예로, 용해제들)을 포함할 수 있다.

활택제들은 용량 형태의 주형들 및 펀치들의 표면과 접착을 방지하고 입자-상호 마찰을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 또한 활택제들은 주형 (die cavity)로부터 용량 형태의 분출을 용이하게 하고 프로세싱 중의 과립 유동의 속도를 개선할 수 있다. 적합한 활택제들의 예들로는 제한되지 않고, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 시메티콘, 이산화규소, 탈크, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 및 그들의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물들은 광택제의 무게로 약 0%부터 약 10%까지, 바람직하게는 약 1%부터 약 5%까지의 범위를 포함할 수 있다.

감미제들은 조성물이 가질 수 있는 임의의 불쾌한 풍미들을 차단하여 조성물의 맛의 선호도를 개선하는 데 사용될 수 있다. 적합한 감미제들의 예들로는 제한되지 않고, 모노-, 디-, 트리-, 폴리-, 및 올리고사카라이드들과 같은 사카라이드 패밀리; 슈크로스, 포도당 (옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화당, 과당, 말토덱스트린, 및 폴리덱스트로스와 같은 당들; 소듐 및 칼슘 염들과 같은 사카린 및 그의 염들; 사이클람산 (cyclamic acid) 및 그의 염들; 디펩타이드 감미료들; 슈크라로스 및 디하이드로 샬콘과 같은 염소화된 당 유도체들; 소비톨, 소비톨 시럽, 만니톨, 자일리톨, 헥사-레소시놀 등과 같은 당 알코올들; 및 그들의 조합들을 포함한다. 수소화된 전분 가수분해물 및 3,6-디하이드로-6-메틸-1-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-디옥사이드의 포타슘, 칼슘, 및 소듐 염들도 역시 사용될 수 있다. 전술한 것들 중에서, 소비톨, 만니톨 및 자일리톨은 단독으로 또는 조합으로 바람직한 감미제들이다. 본 발명의 조성물들은 감미제의 무게로 약 0%부터 약 80%까지, 바람직하게는 약 5%부터 약 75%까지, 더욱 바람직하게는 약 25%부터 약 50%까지의 범위를 포함할 수 있다.

또한 향미제들은 조성물의 맛의 선호도를 개선하는 데 사용될 수 있다. 적합한 향미제들의 예들로는 제한되지 않고, 페퍼민트, 스피아민트, 윈터그린, 계피, 멘톨, 체리, 딸기, 수박, 포도, 바나나, 펀치, 패션 과실 (passion fruit), 초코렛 (예로, 화이트, 밀크, 다크), 바닐라, 카라멜, 커피, 헤이즐넛, 그들의 조합들 등과 같은 천연 및/또는 합성 (예로, 인공적) 화합물들을 포함한다. 채색제들은 예를 들면 내부의 치료적 제제의 유형 및 용량을 지시하도록 조성물을 색상 코드화하는 데 사용될 수 있다. 적합한 채색제들로는 제한되지 않고, FD & C 채색제들, 천연 주스 농축물들, 산화티타니움, 이산화규소, 및 산화아연과 같은 색소들, 그들의 조합들 등과 같은 천연 및/또는 합성 화합물들을 포함한다. 본 발명의 조성물들은 향미제 및/또는 채색제의 무게로 약 0%부터 약 10%까지, 바람직하게는 약 0.1%부터 약 5%까지, 더욱 바람직하게는 약 2%부터 약 3%까지의 범위를 포함할 수 있다.

1. 씹는 검들

용량 형태가 씹는 검일 때, 본 발명의 조성물들은 그램-양성 세균들로부터 유래한 활성을 가진 치료적 제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 촉진제, 검 베이스와 같은 담체, 이중 또는 삼중 완충 시스템, 및 선택적으로 보호제를 포함한다. 또한 씹는 검 조성물은 활택제들, 습윤제들, 에멀전화제들, 현탁제들, 보존제들, 감미제들, 향미제들, 및 채색제들을 포함할 수 있다. 전형적으로, 씹는 검 조성물은 활성을 가진 치료적 제제의 무게로 (선택된 형태가 무엇이든지, 그의 자유 베이스 형태에 따라 측정됨) 약 0.001%부터 약 10.0%까지, 더욱 전형적으로는 약 0.01%부터 약 5.0%까지, 훨씬 더 전형적으로는 약 0.1%부터 약 3.0%까지의 범위를 포함할 수 있다. 당업자라면 전술한 백분율들이 사용된 그램-양성-기초 활성을 가진 치료적 제제의 특정한 출처, 최종 제형물에서 원하는 활성을 가진 치료적 제제의 양, 뿐만 아니라 원하는 활성을 가진 치료적 제제의 특정한 방출 속도에 의존하여 달라질 것이라는 점을 이해한다. 씹는 검 조성물의 선택적인 완충 시스템은 적어도 약 8, 바람직하게는 적어도 약 9.5를 초과하는, 더욱 바람직하게는 약 9.9부터 약 11의 범위를 가지는 최종 타액 pH를 제공할 수 있다. 씹는 검 조성물은 전형적으로 검 베이스의 무게로 약 20%부터 약 95%까지, 더욱 전형적으로는 약 30%부터 약 85%까지, 가장 전형적으로는 검 베이스의 약 50%부터 약 70%까지의 범위를 포함한다.

또한 씹는 검 조성물은 보호제를 포함할 수 있다. 보호제는 전형적으로 2가지 제제들의 혼합 시 치료적 제제의 적어도 일부를 코팅한다. 보호제는 활성을 가진 치료적 제제와 무게로 약 0.1부터 약 100까지의 비율로, 바람직하게는 약 1부터 약 50까지의 비율로, 더욱 바람직하게는 약 1부터 약 10까지의 비율로 혼합될 수 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 보호제는 치료적 제제 및 검 베이스 간의 접착을 감소시킴으로써, 치료적 제제가 검 베이스로부터 더욱 쉽게 방출될 수 있다. 이러한 방식으로, 치료적 제제는 씹기의 약 5분 내지 약 20분 이내, 바람직하게는 씹기의 약 10분 이내에 구강의 점액성 막들을 통과하여 전달될 수 있다. 다양한 서로 다른 보호제들이 사용될 수 있다. 적합한 보호제들의 예들로는 제한되지 않고, 칼슘 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일 제 I형, 가벼운 미네랄 오일, 마그네슘 로릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 염화나트륨, 소듐 로릴 설페이트, 스테아르산, 카보실 (cab-o-sil), 탈크, 아연 스테아레이트, 및 그들의 조합들을 포함한다.

검 베이스는 추가적으로 연화제들 또는 에멀전화제들과 같은 가소제들을 포함할 수 있다. 이러한 가소제들은 예를 들면 검 베이스의 점도를 원하는 경도로 감소시키고 그의 전반적인 직조 및 바이트를 개선하도록 도울 수 있다. 또한 가소제들은 저작 시 치료적 제제의 방출을 용이하게 할 수 있다. 가소제들의 비제한적인 예들로는 레시틴, 모노 및 디글리세라이드들, 라놀린, 스테아르산, 소듐 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세린, 및 그들의 조합들을 포함한다. 검 베이스는 전형적으로 가소제의 무게로 약 0%부터 약 20%까지, 더욱 전형적으로는 약 5%부터 약 15%까지의 범위를 포함할 수 있다.

또한 검 베이스는 밀랍 및 미세결정성 왁스와 같은 왁스들, 동물 지방들 또는 콩 및 목화종자 오일과 같은 오일들, 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 전형적으로, 검 베이스는 이들 왁스들 및 오일들의 무게로 약 0%부터 약 25%까지의 범위를 포함하고, 더욱 전형적으로는 약 15%부터 약 20%까지의 범위를 포함한다.

또한, 검 베이스는 로진들 및 레진들과 같은 하나 이상의 엘라스토머성 용매들을 더 포함할 수 있다. 이러한 용매들의 비제한적인 예들로는 로진들의 메틸, 글리세롤, 및 펜타에리트리톨 에스테르들, 수소화되거나, 이중합되거나 다중합된 로진들, 또는 그들의 조합들 (예로, 부분적으로 수소화된 나무 로진의 펜타에리트리톨 에스테르, 나무 로진의 펜타에리트리톨 에스테르, 나무 로진의 글리세롤 에스테르, 부분적으로 이중합된 로진의 글리세롤 에스테르, 다중합된 로진의 글리세롤 에스테르, 긴 오일 로진의 글리세롤 에스테르, 나무 로진 및 부분적으로 수소화된 나무 로진의 글리세롤 에스테르 그리고 α-피넨 또는 β-피넨의 중합체들, 폴리테르펜을 포함하는 테르펜 레진들, 및 그들의 조합들과 같은 로진의 부분적으로 수소화된 메틸 에스테르)을 포함한다. 전형적으로, 검 베이스는 엘라스토머성 용매의 무게로 약 0%부터 약 75%까지의 범위, 더욱 전형적으로는 약 10% 이하를 포함한다.

검 베이스는 최종 씹는 검 조성물의 씹힘성을 증진하도록 필러 물질을 더 포함할 수 있다. 최종 씹는 검 제형물의 다른 성분들과 실질적으로 비-반응성인 필러들이 바람직하다. 적합한 필러들의 예들로는 제한되지 않고, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 실리케이트 (예로, 탈크), 이칼슘 포스페이트, 금속성 미네랄 염들 (예로, 알루미나, 수산화 알루미늄, 및 알루미늄 실리케이트들), 및 그들의 조합들을 포함한다. 전형적으로, 검 베이스는 필러의 무게로 약 0%부터 약 30%까지, 더욱 전형적으로는 약 10%부터 약 20%까지의 범위를 포함한다.

당업자라면 검 베이스는 그의 개별적 성분들로부터 제조될 필요가 없는 점을 이해할 것이다. 예를 들면, 검 베이스는 그의 내부에 포함되는 원하는 성분들과 함께 구입될 수 있고, 추가적인 제제들을 포함하도록 변형될 수 있다. 여러 제조사들이 기술된 씹는 검 조성물로의 사용에 적합한 검 베이스들을 생산하고 있다. 이러한 검 베이스들의 예들로는 제한되지 않고, 팜검^TM (Pharmgum^TM) M, S, 또는 C (SPI 제약 그룹; 델라웨어 뉴캐슬)을 포함한다. 일반적으로 팜검^TM은 검 베이스, 감미제, 가소제, 및 당의 혼합물을 포함한다.

소정의 경우들에서, 씹는 검 조성물은 치료적 제제 센터필 (centerfill)을 포함한다. 센터필은 치료적 제제의 즉각적인 방출이 바람직할 때 특히 적합할 수 있다. 또한, 센터필에서 활성을 가진 치료적 제제의 피막화는 치료적 제제가 가질 수 있는 임의의 바람직하지 않은 풍미를 차단하도록 도울 수 있다. 이들 경우들에, 검 베이스는 적어도 부분적으로 센터필을 둘러싼다. 센터필은 적어도 하나의 치료적 제제를 포함하고, 액체 또는 반-액체 물질일 수 있다. 센터필 물질은 합성 중합체, 반-합성 중합체, 저-지방, 또는 무-지방이고, 하나 이상의 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및/또는 향수 제제들을 포함할 수 있다. 바람직하게, 센터필은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 이중 또는 삼중 완충 시스템을 포함하는 완충 시스템을 포함한다. 센터필 씹는 검을 제조하는 방법들은 예를 들면 미국 특허 제 3,806,290호에 기술되고, 이는 본 명세서에 의해 참조문헌으로 적절한 부분에서 통합되어 있다.

씹는 검 조성물들은 임의의 원하는 모양, 크기 및 직조를 가질 수 있다. 예를 들면, 조성물은 막대, 탭 (tab), 검볼 등의 모양을 가질 수 있다. 유사하게, 씹는 검은 임의의 바람직한 색상일 수 있다. 예를 들면, 씹는 검은 적색, 청색, 녹색, 오렌지색, 노란색, 보라색, 인디고색, 및 그들의 혼합물들의 임의의 음영일 수 있고, 내부의 치료적 제제의 유형 및 용량을 지시하도록 조성물을 색상 코드화될 수 있다. 씹는 검은 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법들에 의한 포장을 위해 개별적으로 포장되거나 다함께 부분들로 그룹화될 수 있다.

2. 정제들

용량 형태가 용해화 정제 (예로, 붕해화 정제)와 같은 정제일 때, 본 발명의 조성물들은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 하나 이상의 그램-양성 세균들로부터 유래한 활성을 가진 치료적 제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 촉진제, 결합제와 같은 담체, 및 이중 또는 삼중 완충 시스템들을 포함하는 완충 시스템을 포함한다. 또한 정제 조성물은 활택제들, 습윤제들, 에멀전화제들, 현탁제들, 보존제들, 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및 붕해제들을 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 정제 조성물들은 활성을 가진 치료적 제제의 무게로 (선택된 형태가 무엇이든지, 그의 자유 베이스 형태에 따라 측정됨) 약 0.001%부터 약 10.0%까지, 더욱 전형적으로는 약 1.0%부터 약 5.0%까지의 범위를 포함할 수 있다. 당업자라면 전술한 백분율들이 사용된 활성을 가진 치료적 제제의 특정한 출처, 최종 제형물에서 원하는 활성을 가진 치료적 제제의 양, 뿐만 아니라 원하는 활성을 가진 치료적 제제의 특정한 방출 속도에 의존하여 변화할 것이라는 점을 이해한다. 씹는 검 조성물의 선택적인 완충 시스템은 적어도 약 8, 바람직하게는 적어도 약 9.5를 초과하는, 더욱 바람직하게는 약 9.9부터 약 11의 범위를 가지는 최종 타액 pH를 제공한다.

소정의 구현예들에서, 정제는 씹을 필요가 없이도 개체의 타액에 의해 용해되는 느린-용해성 또는 빠른-용해성 정제와 같은 용해성 정제이다. 예를 들면, 개체의 혀 위에 놓인 용해성 정제는 치료적 제제의 구강 전달을 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 개체의 혀 아래에 놓인 용해성 정제는 치료적 제제의 설하 전달을 위해 사용될 수 있다. 이러한 유형의 용량 형태는 종종 어린 아이들 및 노인들이 소정의 항목들을 씹는 어려움을 가지기 때문에, 소아 및 노인 환자들에게 특히 바람직할 수 있다. 전형적으로, 용해성 정제는 투여 이후 약 1분 내지 15분 이내, 바람직하게는 약 2분 내지 10분 이내, 예로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 이내에 용해하도록 제형화된다. 당업자라면 빠른-용해성 정제들이 느린-용해성 정제들보다 더 신속하게 용해하고, 이는 전형적으로 개체의 타액에 의해 신속하게라기 보다는 점진적으로 용해되는 것으로 이해할 것이다. 바람직한 구현예에서, 느린-용해성 또는 빠른-용해성 정제는 약 1분 이상의 시간 동안 설하 점막을 통과하여 치료적 제제를 전달한다.

소정의 다른 구현예들에서, 정제는 개체에 의해 씹히고 신속하게 또는 점진적으로 용해하도록 제형화되는 씹기 가능한 정제이다. 예를 들면, 개체의 혀 위에 놓은 씹기 가능한 정제는 치료적 제제의 구강 전달을 위해 사용될 수 있다. 씹는 동안, 씹기 가능한 정제는 입 내에서 움직일 수 있고 때로 검들 및 볼들 사이에 또는 혀 아래에 정지될 수 있다. 그 결과로, 씹기 가능한 정제 내에 포함된 적어도 일부의 치료적 제제는 설하로도 (예로, 설하 점막을 통과하여) 역시 전달될 수 있다. 전형적으로, 씹기 가능한 정제는 투여 이후 약 1분 내지 15분 이내, 바람직하게는 약 2분 내지 10분 이내, 예로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 이내에 용해하도록 제형화된다.

상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 용해화 및 씹기 가능한 정제들은 전형적으로 투여 이후 약 1분 내지 약 15분 이내에, 바람직하게는 약 1분 이하의 이내에 용해되도록 제형화된다. 그러나 이들 시간 윤곽들은 경구 점막에 대한 (예로, 설하 및/또는 구강 점막에 대한) 치료적 제제의 최대 노출을 지켜내는 한편, 그들은 항상 사용자의 순응을 지켜내지는 못한다 (예로, 사용자들은 너무 자주 삼킬 수 있고, 따라서 최대 경점막 흡수를 방해한다). 결론적으로, 소정의 경우들에서, 환자의 순응 및 경구 점막에 대한 치료적 제제의 최대 노출 사이의 균형을 맞추는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들면 완충 시스템 또는 치료적 제제의 단위 용량 당 농도 또는 양을 감소시키지 않고도 정제 크기를 감소시킴으로써 (예로, 약 700 내지 800 mg부터 약 200 내지 300 mg까지) 달성될 수 있다. 또한, 예를 들면 하나의 향미제를 또 다른 것으로 대체하거나 하나의 결합제 또는 감미제를 또 다른 것으로 (예로, 락토스를 만니톨 또는 소비톨로) 대체하는 것과 같은 정제 제형물의 미묘한 변화들이 타액 분비를 감소시키는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 정제들에 존재하는 담체는 전형적으로 정제를 반-고체 상태로 유지하는 데 유용한 결합제이고, 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를 들면 녹는점이 높은 지방 또는 왁스성 물질일 수 있다. 결합제들로서 적합한 물질들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 정제 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 만니톨, 소비톨, 락토스, 슈크로스, 및 이노시톨과 같은 결합제들은 입 속에서 그의 붕해를 허용하거나 증진하는 성질들을 정제로 부여할 수 있다.

정제 조성물은 보호제를 더 포함할 수 있다. 보호제는 전형적으로 2가지 제제들의 혼합 시, 적어도 일부의 치료적 제제를 코팅한다. 보호제는 치료적 제제와 무게로 약 0.1부터 약 100까지의 비율로, 바람직하게는 약 1부터 약 50까지의 비율로, 더욱 바람직하게는 약 1부터 약 10까지의 비율로 혼합될 수 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 보호제는 치료적 제제 및 결합제 간의 접착을 감소시킴으로써, 치료적 제제가 결합제로부터 더욱 쉽게 방출될 수 있다. 이러한 방식으로, 치료적 제제는 약 5 내지 약 20분 이내, 바람직하게는 약 10분 이내에 구강의 점액성 막들을 통과하여 전달될 수 있다. 보호제들로서 적합한 물질들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 정제 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다.

또한, 정제 조성물은 로진들 및 레진들과 같은 하나 이상의 엘라스토머성 용매들을 포함할 수 있다. 이러한 용매들의 비제한적인 예들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 정제 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 정제 조성물은 밀랍 및 미세결정성 왁스와 같은 왁스들, 동물 지방들 또는 콩 및 목화종자 오일과 같은 오일들, 및 그들의 조합을 더 포함할 수 있다. 다. 또한, 정제 조성물은 추가적으로 연화제들 또는 에멀전화제들과 같은 가소제들을 포함할 수 있다. 이러한 가소제들은 예를 들면 용해된 정제의 타액 용액의 점도를 원하는 경도로 감소시키고 그의 전반적인 직조 및 바이트를 개선하도록 돕고 치료적 제제의 방출을 용이하게 도울 수 있다. 이러한 가소제들의 비제한적인 예들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 정제 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다.

소정의 경우들에서, 정제 조성물은 치료적 제제 센터필을 포함한다. 센터필은 치료적 제제의 즉각적인 방출이 바람직할 때 특히 적합할 수 있다. 또한, 센터필에서 활성을 가진 치료적 제제의 피막화는 치료적 제제가 가질 수 있는 임의의 바람직하지 않은 풍미를 차단하도록 도울 수 있다. 이들 경우들에서, 결합제는 적어도 부분적으로는 센터필을 둘러싼다. 센터필은 본 발명에 따른 적어도 하나의 치료적 제제를 포함하고, 액체 또는 반-액체 물질일 수 있다. 센터필 물질은 저-지방, 또는 무-지방이고, 하나 이상의 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및/또는 향수 제제들을 포함할 수 있다. 바람직하게, 센터필은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 이중 또는 삼중 완충 시스템을 포함한다.

소정의 다른 경우들에서, 본 발명의 정제 조성물은 다중층으로 구성된다. 이러한 방식으로, 용해성 또는 씹기 가능한 정제는 하나 이상의 치료적 제제, 예로 둘 이상의 치료적 제제들, 또는 두 번째 그램-양성 세균들로부터 유래한 하나 이상의 활성을 가진 치료적 제제들과 조합한 첫 번째 그램-양성 세균들로부터 유래한 하나 이상의 활성을 가진 치료적 제제들을 제공하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 이중층으로 구성된 정제로, 첫 번째 층은 첫 번째 그램-양성 세균들로부터 유래한 첫 번째의 활성을 가진 치료적 제제를 포함하고 두 번째 층은 동일하거나 다른 그램-양성 세균들로부터 유래한 동일하거나 다른 활성을 가진 치료적 제제를 포함한다. 전형적으로, 첫 번째 층은 정제의 용해성 또는 씹기 가능한 부분을 포함하고, 두 번째 (예로, 후속되는) 층은 첫 번째 층으로 코팅된다. 이러한 유형의 제형물은 두 번째 치료적 제제의 위창자 흡수로 이어지는, 활성을 가진 치료적 제제의 즉각적인 방출이 바람직할 때 특히 적합할 수 있다. 두 번째 치료적 제제의 위창자 흡수는 예를 들면 공동-이환 증상들을 경감하거나 정제의 용해성 또는 씹기 가능한 부분에서 활성을 가진 치료적 제제의 치료적 유익을 지속하기 위하여 바람직할 수 있다. 대안적으로, 두 번째 층은 첫 번째 층의 측면의 층으로서 존재한다. 두 번째 층은 전형적으로 적어도 하나의 치료적 제제를 포함하고, 상기에 기술된 바와 같이 하나 이상의 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및 향수 제제들도 역시 포함할 수 있다. 일정 경우들에서, 두 번째 층은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 이중 또는 삼중 완충 시스템을 더 포함한다.

보다 다른 경우들에서, 추가적인 치료적 제제들이 있거나 없는 활성을 가진 치료적 제제의 조합은 다중층으로 구성된 정제의 형태를 취할 필요는 없지만 대신에 단일하고 균질한 정제 층을 포함한다. 이러한 유형의 제형물은 적어도 하나의 치료적 제제의 위창자 흡수가 바람직한 경우에도 역시 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 둘 이상의 치료적 제제들의 이온화의 상대적 정도는 그들이 흡수되어야 할 방식을 결정한다. 예를 들면, 이들 비이온화된 치료적 제제들은 경구 점막을 통해 흡수되는 한편, 이온화된 제제들은 위창자 흡수를 위해 삼켜진다.

정제 조성물들은 임의의 원하는 모양, 크기 및 직조를 가질 수 있다. 예를 들면, 정제는 막대, 탭, 펠렛, 구형 등의 모양을 가질 수 있다. 유사하게, 정제는 임의의 바람직한 색상일 수 있다. 예를 들면, 정제는 적색, 청색, 녹색, 오렌지색, 노란색, 보라색, 인디고색, 및 그들의 혼합물들의 임의의 음영일 수 있고, 내부의 치료적 제제의 유형 및 용량을 지시하도록 색상 코드화될 수 있다. 정제들은 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법들에 의한 포장을 위해 개별적으로 포장되거나 다함께 부분들로 그룹화될 수 있다.

3. 로젠지들

용량 형태가 로젠지 또는 캔디일 때, 본 발명의 조성물들은 그램-양성 세균으로부터 유래한 활성을 가진 제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 선택적인 촉진제, 결합제와 같은 담체, 및 이중 또는 삼중 완충 시스템들을 포함하는 완충 시스템을 포함하고; 로젠지 또는 캔디 조성물은 활택제들, 습윤제들, 에멀전화제들, 현탁제들, 보존제들, 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및 붕해제들을 더 포함할 수 있다. 로젠지들 및 캔디들의 일반적인 논의는 예를 들면 "약제학적 용량 형태, 제 1권; 정제들" ["Pharmaceutical Dosage Forms, Volume 1: Tablets", 제 2판, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., pages 75-418 (1989)]에서 제공된다.

전형적으로, 본 발명의 로젠지 또는 캔디 조성물들은 활성을 가진 치료적 제제의 무게로 (선택된 형태가 무엇이든지, 그의 자유 베이스 형태에 따라 측정됨) 약 0.001%부터 약 10.0%까지, 바람직하게는 약 1.0%부터 약 5.0%까지, 더욱 바람직하게는 약 2.5%부터 약 4.5%까지의 범위를 포함할 수 있다. 당업자라면 전술한 백분율들이 사용된 활성을 가진 치료적 제제의 특정한 출처, 최종 제형물에서 원하는 활성을 가진 치료적 제제의 양, 뿐만 아니라 원하는 활성을 가진 치료적 제제의 특정한 방출 속도에 의존하여 달라질 것이라는 점을 이해한다. 로젠지 또는 캔디 조성물을 위한 완충 시스템은 포함되거나 필요할 때 단일-화합물 완충 시스템일 수 있지만, 전형적으로 카보네이트 염 및/또는 바이카보네이트 염과 함께 무결정의 산화 마그네슘 등을 포함하는 이중 또는 삼중 완충 시스템이다. 예를 들면, 대표적인 삼중 완충 시스템은 전형적으로 소듐 카보네이트의 무게로 약 4.0%부터 약 7.0%까지, 건조제-코팅된 소듐 카보네이트의 무게로 약 8.0%부터 약 12.0%까지, 및 무결정의 산화 마그네슘의 무게로 약 20%부터 약 30%까지의 범위를 포함한다. 완충 시스템은 필요할 때 적어도 약 8, 바람직하게는 적어도 약 9.5를 초과하는, 더욱 바람직하게는 약 9.9부터 약 11의 범위를 가지는 최종 타액 pH를 제공한다.

소정의 구현예들에서, 로젠지 또는 캔디는 씹을 필요가 없이도 개체의 타액에 의해 용해된다. 예를 들면, 개체의 혀 위에 놓인 로젠지는 치료적 제제의 구강 전달을 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 개체의 혀 아래에 놓인 로젠지는 치료적 제제의 설하로 전달을 위해 사용될 수 있다. 이러한 유형의 용량 형태는 종종 어린 아이들 및 노인들이 소정의 항목들을 씹는 어려움을 가지기 때문에, 소아 및 노인 환자들에게 특히 바람직할 수 있다. 전형적으로, 로젠지는 투여 이후 약 1분 내지 15분 이내, 바람직하게는 약 2분 내지 10분 이내, 바람직하게는 1분 이하, 예로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10분 이내에 용해하도록 제형화된다. 바람직한 구현예에서, 로젠지 또는 캔디는 약 1분 이상의 시간 동안 설하 점막을 통과하여 치료적 제제를 전달한다.

상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 로젠지들은 전형적으로 투여 이후 약 1분 내지 약 15분 이내, 바람직하게는 약 1분 이하 이내에 용해되도록 제형화된다. 그러나 이들 시간 윤곽들은 경구 점막에 대한 (예로, 설하 및/또는 구강 점막에 대한) 치료적 제제의 최대 노출을 보장하는 한편, 그들은 항상 사용자의 순종을 보장하지는 못한다 (예로, 사용자들은 너무 자주 삼킬 수 있고, 따라서 최대 경점막 흡수를 방해함). 결론적으로, 소정의 경우들에서, 환자의 순종 및 경구 점막에 대한 치료적 제제의 최대 노출 사이의 균형을 맞추는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들면 완충 시스템 또는 치료적 제제의 단위 용량 당 농도 또는 양을 감소시키지 않고도 로젠지 크기를 감소시킴으로써 (예로, 약 700 내지 800 mg부터 약 200 내지 300 mg까지의 범위) 달성될 수 있다. 또한, 예를 들면 하나의 향미제를 또 다른 것으로 (예로, 초코렛을 스피아민트로) 대체하거나 하나의 결합제 또는 감미제를 또 다른 것으로 (예로, 락토스를 만니톨 또는 소비톨로) 대체하는 것과 같은 로젠지 제형물의 미묘한 변화들이 타액 분비를 감소시키는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 로젠지들에 존재하는 담체는 전형적으로 로젠지를 반-고체 상태로 유지하는 데 유용한 결합제이고, 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를 들면 녹는점이 높은 지방 또는 왁스성 물질일 수 있다. 결합제들로서 적합한 물질들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 로젠지 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 만니톨, 소비톨, 락토스, 슈크로스, 및 이노시톨과 같은 결합제들은 입 속에서 그의 붕해를 허용하거나 증진하는 성질들을 로젠지로 부여할 수 있다.

로젠지 조성물은 보호제를 더 포함할 수 있다. 보호제는 전형적으로 2가지 제제들의 혼합 시, 치료적 제제의 적어도 일부를 코팅한다. 보호제는 치료적 제제와 무게로 약 0.1부터 약 100까지의 비율로, 바람직하게는 약 1부터 약 50까지의 비율로, 더욱 바람직하게는 약 1부터 약 10까지의 비율로 혼합될 수 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 보호제는 치료적 제제 및 결합제 간의 접착을 감소시킴으로써, 치료적 제제가 결합제로부터 더욱 쉽게 방출될 수 있다. 이러한 방식으로, 치료적 제제는 약 5 내지 약 20분 이내, 바람직하게는 약 10분 이내에 구강의 점액성 막들을 통과하여 전달될 수 있다. 보호제들로서 적합한 물질들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 로젠지 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다.

또한, 로젠지 조성물은 로진들 및 레진들과 같은 하나 이상의 엘라스토머성 용매들을 포함할 수 있다. 이러한 용매들의 비제한적인 예들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 정제 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 로젠지 조성물은 밀랍 및 미세결정성 왁스와 같은 왁스들, 동물 지방들 또는 콩 및 목화종자 오일과 같은 오일들, 및 그들의 조합을 더 포함할 수 있다. 또한, 로젠지 조성물은 연화제들 또는 에멀전화제들과 같은 가소제들을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 가소제들은 예를 들면 용해된 로젠지의 타액 용액의 점도를 원하는 경도로 감소시키고 그의 전반적인 직조 및 바이트를 개선하도록 돕고 치료적 제제의 방출을 용이하도록 도울 수 있다. 이러한 가소제들의 비제한적인 예들은 상기에 자세하게 논의되고 있으며, 단독으로 또는 본 발명의 로젠지 조성물들과 조합으로 사용될 수 있다.

소정의 경우들에서, 로젠지 조성물은 치료적 제제 센터필을 포함한다. 센터필은 치료적 제제의 즉각적인 방출이 바람직할 때 특히 적합할 수 있다. 또한, 센터필에서 활성을 가진 치료적 제제의 피막화는 치료적 제제가 가질 수 있는 임의의 바람직하지 않은 풍미를 차단하도록 도울 수 있다. 이들 경우들에서, 결합제는 적어도 부분적으로는 센터필을 둘러싼다. 센터필은 본 발명에 따른 적어도 하나의 치료적 제제를 포함하고, 액체 또는 반-액체 물질일 수 있다. 센터필 물질은 합성 중합체, 반-합성 중합체, 저-지방, 또는 무-지방이고, 하나 이상의 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및/또는 향수 제제들을 포함할 수 있다. 바람직하게, 센터필은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 이중 또는 삼중 완충 시스템을 포함한다.

소정의 다른 경우들에서, 본 발명의 로젠지 조성물은 다중층으로 구성된다. 이러한 방식으로, 로젠지는 하나 이상의 치료적 제제, 예로 둘 이상의 치료적 제제들, 또는 두 번째 그램-양성 세균들로부터 유래한 하나 이상의 치료적 제제들과 조합하여 첫 번째 그램-양성 세균들로부터 유래한 하나 이상의 활성을 가진 치료적 제제들을 제공하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 이중층으로 구성된 로젠지로, 첫 번째 층은 락토바실러스로부터 유래한 치료적 제제를 포함하고 두 번째 층은 두 번째 그램-양성 세균들로부터 유래한 동일하거나 다른 치료적 제제를 포함한다. 전형적으로, 첫 번째 층은 로젠지의 용해성 부분을 포함하고, 두 번째 (예로, 후속되는) 층은 첫 번째 층으로 코팅된다. 이러한 유형의 제형물은 두 번째 치료적 제제의 위창자 흡수로 이어지는, 활성을 가진 치료적 제제의 즉각적인 방출이 바람직할 때 특히 적합할 수 있다. 두 번째 치료적 제제의 위창자 흡수는 예를 들면 공동-이환 증상들을 경감하거나 로젠지의 용해성 부분에서 일차적인 치료적 제제의 치료적 유익을 지속하기 위하여 바람직할 수 있다. 대안적으로, 두 번째 층은 첫 번째 층의 측면의 층으로서 존재한다. 두 번째 층은 전형적으로 적어도 하나의 치료적 제제를 포함하고, 상기에 기술된 바와 같이 하나 이상의 감미제들, 향미제들, 채색제들, 및 향수 제제들도 역시 포함할 수 있다. 일정 경우들에서, 두 번째 층은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 완충 시스템을 더 포함한다.

보다 다른 경우들에서, 비-세균성 치료적 제제들이 있거나 없는 치료적 제제의 조합은 다중층으로 구성된 로젠지의 형태를 취할 필요는 없지만, 대신에 단일하고 균질한 로젠지 층을 포함한다. 이러한 유형의 제형물은 적어도 하나의 치료적 제제의 위창자 흡수가 바람직한 경우에도 역시 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 둘 이상의 치료적 제제들의 이온화의 상대적 정도는 그들이 흡수되어야 할 방식을 결정한다. 예를 들면, 이들 비이온화된 치료적 제제들은 경구 점막을 통해 흡수되는 한편, 이온화된 제제들은 위창자 흡수를 위해 삼켜진다.

로젠지 조성물들은 임의의 원하는 모양, 크기 및 직조를 가질 수 있다. 예를 들면, 로젠지는 막대, 탭, 펠렛, 구형 등의 모양을 가질 수 있다. 유사하게, 로젠지는 임의의 바람직한 색상일 수 있다. 예를 들면, 로젠지는 적색, 청색, 녹색, 오렌지색, 노란색, 보라색, 인디고색, 및 그들의 혼합물들의 임의의 음영일 수 있고, 내부의 치료적 제제의 유형 및 용량을 지시하도록 색상 코드화될 수 있다. 로젠지들은 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법들에 의한 포장을 위해 개별적으로 포장되거나 다함께 부분들로 그룹화될 수 있다.

상기에 기술된 바람직한 용량 형태들에 추가하여, 본 발명의 조성물들은 또한 경구 점막을 통과하여 본 명세서에서 기술된 바와 같이 치료적 제제의 전달을 위한 용액 제형물의 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 용액 제형물은 2개-체임버 주사기 전달 시스템으로서, 상부 체임버는 비-완충된 치료적 제제 용액을 포함하고, 저부 체임버는 건조 완충 시스템 성분들을 포함하고, 비-투과가능한 막은 상부 및 저부 체임버들을 분비하는, 전달 시스템을 사용하여 설하로 투여될 수 있다. 주사기 누르기는 비-투과가능한 막을 파쇄하고 건조 완충 시스템 성분들과 비완충된 치료적 제제 용액의 혼합을 허용한다. 결과로 얻은 치료적 제제 용액은 다음으로 주사기의 팁으로부터 방출된다. 이와 같이, 단순하게 주사기의 팁을 개체의 혀 아래의 임의의 장소에 두고 주사기를 눌러서, 본 발명의 용액 제형물은 활성을 가진 치료적 조성물을 개체의 설하 점막을 통과하여 전달하는 데 사용될 수 있다.

이에 따라, 본 발명은 또한 간 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 개체의 경구 점막을 통과하여 치료적 조성물의 전달을 위한 조성물로서, 상기 조성물은: (a) 바람직하게 락토바실러스 종의 세균들로부터 나온 그램-양성 세균 추출물, 용출물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 활성 제제 촉진제; 및 선택적으로, (c) 카보네이트 염 및/또는 바이카보네이트 염을 포함하는 완충 시스템을 포함하고, 상기 완충 시스템은 타액의 시작 pH와는 상관없이, 타액의 pH를 약 9.9 이상의 pH로 올리는, 조성물을 제공한다. 바람직하게, 조성물은 경구 점막으로 투여 직전에 제조된 용액이다. 소정의 바람직한 구현예들에서, 완충 시스템은 소듐 바이카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함하고, 소듐 바이카보네이트 대비 소듐 카보네이트의 비율은 무게로 약 1 : 1부터 약 5 : 1까지의 범위이다. 다른 구현예들에서, 소듐 카보네이트는 소듐 바이카보네이트와 동등하거나 이를 초과하는 양으로 사용된다. 보다 상세하게, 조성물들은 15분 이하 (예로, 약 1분 내지 약 15분)에서, 바람직하게는 약 5분 내지 약 10분의 범위에서 활성 성분의 피크 혈장 수준들을 제공하는 것들이다.

D. 투여의 방법들

본 발명의 조성물들은 치료적 적용들로, 예로 이에 제한되는 것은 아니지만 A형 간염, B형 간염, 및/또는 C형 간염을 포함하는 간 질환들 또는 장애들을 이러한 치료를 필요로 하는 개체들에서 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 방법들은 다양한 간 장애들, 상세하게는 개체의 보체계의 대안적 경로와 연관된 링크를 특징으로 하는 것들의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명에 따르면, 간 장애는 간 또는 이를 감싸는 혈관구조에 있는 임의의 간 질환 또는 장애이다. 예를 들면, 본 발명의 방법들 및 조성물들은 감염, 의원성 장애들, 유전성 장애들, 자가면역 장애들, 담즙정체 장애들, 사르코이드증, 기관 이식 간암 등으로부터 유발되는 것들을 포함하는, 다양한 간 장애들의 치료에 유용하다.

본 발명의 범위 이내에서 대표적인 질환들 또는 장애들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 표 1에서 상술된 질환들 및 장애들을 포함한다. 표 1은 본 발명의 조성물들로 치료가능한 대표적인 질환들을 나타낸다.

간 염증에 관여하는 전신 질환들 및 장애들
A	1. 간염
	예를 들면 급성 간염, 만성 간염, 알코올성 간염 및 간경화와 같은 간의 임의의 염증
	2. 감염
	감염, 특히 바이러스성 감염, 특히 만성 바이러스성 감염으로부터 유발된 간의 임의증 염증, 예를 들면 다음과 연관된 염증: a) A형 간염, 피코나 바이러스, b) B형 간염, 헤파드나 바이러스 (간세포성 암종), c) C형 간염, 플래비바이러스, d) D형 간염 (△), 불완전 RNA 바이러스 (B형 간염과 공동-감염을 요구함), e) E형 감염, 단일가닥 양성 센스 RNA 게놈, f) F형 간염, g) G형 간염 (HGBV-C) 단일가닥 RNA 바이러스, h) 엡스타인-바 바이러스, i) 사이토메갈로바이러스, j) 아데노바이러스, k) 기타 간의 바이러스성 감염들
	3. 자가면역
	기지 또는 미지의 병인학의 자가면역의 개시와 연관된, 전형적으로 문맥관들에서 유의한 림프세포 침윤과 연관되고, 단편적 괴사와 연관된 간의 임의의 염증
	4. 의원성
	예를 들면 만성 활성 간염, 담즙정체 또는 육아종 형성을 포함하는 임의의 약물 유도성 간 염증
	5. 유전성
	유전자-연관된 형질과 연관된 임의의 염증, 예를 들면 간렌즈핵 퇴화와 연관된 간에서의 경화성 변화들 a) 윌슨병 b) α1-안티트립신 결핍 c) 기타 유전되는 대사성 장애들, 예를 들면 갈락토스혈증
B.	담즙정체 증후군들
	예를 들면 원발성 담관 경화증, 원발성 경화 담즙정체 및 성인 특발성 담관감소증에서와 같은 간 기능이상 및 간경화를 유발하는 염증들을 포함하는 간내 담관들의 염증
C.	이식들
	간 이식, 이식대숙주병 그리고 신장 및 다른 동종이식편들의 수여자들에서의 간 손상, 예를 들면 초급성 동종이식 거부, 및 이종이식 거부와 연관된 간 또는 간의 관들의 임의의 염증

상세하게, 본 발명의 맥락 이내에서 바람직한 장애들은 만성 간염, 상세하게는 감염, 상세하게는 바이러스성 감염으로부터 유발된 간염이다. 이러한 카테고리에는 바이러스성 (HBV, HDV, HCV), 자가면역 간염 (고전적인 루포이드 유형 및 아형들), 자가면역 중복 증후군들, 약물 유도성 (예를 들면, 니트로퓨란토인, 알파 메틸도파, 이소니아지드) 및 소위 "잠복성" 감염을 포함하는 만성 간염의 확립된 혈청학적 카테고리들이 포함된다. 이러한 관점으로, "맥스윈의 간의 병리학 (McSween's Pathology of the Liver), 제 5판 (Id.)"에서 제 8장 및 제 9장, 특히 표들 9.2 및 9.3을 당업자라면 참조할 것이다. 당업자가 숙지할 바와 같이, 만성 감염의 정의 내에 포함되지 않은 일정 만성 간 질환들은 만성 간염의 조직학적 특징들을 가질 수 있다 (예를 들면, 단편적 괴사). 예를 들면 간내 또는 간외 담즙관들의 질환들과 같은 이들 장애들도 본 명세서에서의 정의 내에 포함된다. 많은 바이러스들로의 감염은 간염 바이러스들, A형 간염 (HAV), B형 간염 (HBV), C형 간염 (HCV), D형 간염 (HDV, 델타 제제), E형 감염, F형 간염 및 엡스타인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 아데노바이러스, 파라미오바이러스 등과 같은 다른 바이러스들을 포함하여, 간의 심각한 염증을 유도하는 것으로 알려져 있다. 지금까지 적어도 7가지 유형들의 간염 바이러스 (A 내지 G로 명명됨)가 확인되어 왔다. 이들 중에서, 가장 위험한 것의 하나는 C형 간염 바이러스 (HCV, 비-A, 비-B라고도 역시 불림)이다. 미국에서 대략 3.9백만 명의 사람들이 현재 HCV로 감염되어 있고, 매년 대략 8,000 내지 10,000건의 사망들이 HCV-연관된 만성 간 질환으로부터 유발된다. 최신의 치료법들은 γ-인터페론, 엠퍼사이드 B (emphasize B) 및 리바비린을 포함하고, 이들 각각은 환자들에 미치는 제한된 효능 및 심각한 부작용들을 가진다. 최신의 치료법은 이식도 역시 포함하지만, 감염된 개인은 바이러스로 감염된 채로 있기 때문에 이식-후 면역억제된 환자들은 증가된 바이러스성 RNA 수준들을 나타내고 종종 새로운 간으로 간 질환을 신속하게 진행시킨다.만성 담즙정체 증후군들은 간의 기능이상, 섬유증 및 경화를 유도하는 간내 담즙관들의 진행성 염증성 파괴를 특징으로 한다. 이러한 유형의 장애의 예들로는 원발성 담관 경화증, 원발성 경화 담관염, 특발성 담관감소증 (idiopathic ductopenia)을 포함한다.

본 명세서에서 개시된 방법들에 의해 치료가능한 유전성 장애들은 유전자-연관된 형질과 관련된 이들 염증성 장애들을 포함한다. 예들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 윌슨병 (Wilson's disease), α1-안티트립신 결핍 그리고 갈락토스혈증 및 타이로신혈증과 같은 유전되는 대사성 장애들을 포함한다.

본 발명의 조성물들에 의해 조절될 수 있는 다른 질환들 및 장애들은 HIV; 당뇨병; 다발성 경화증 (MS); 암; 산화적 스트레스; 뇌 혼탁/인지 기능이상; 말단 신경증; 및 부종을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 한 가지 관점에 따르면, 본 발명의 천연 조성물들에 의해 치료되거나 조절될 질환은 MS이다. 다발성 경화증이 본 발명의 천연 조성물을 사용하여 치료되는 경우라면, 치료될 다발성 경화증의 유형은 원발성 진행성, 이차적 진행성, 또는 만성 진행성 다발성 경화증을 포함하는 진행성 다발성 경화증이다. 대안적으로, 치료될 다발성 경화증의 유형은 재발성 (relapsing-remitting) 다발성 경화이다.

대안적으로, 본 발명의 더 바람직한 관점에 따르면, 본 발명의 천연 조성물들로 조절되거나 치료될 장애는 뇌 혼탁/인지 기능이상이다. 인지 기능이상 (또는 뇌 혼탁)은 보통 특히 개념들, 단어들 및 기억들에 관한 빈약한 정신 기능과 연관되고, 혼동, 건망증, 집중 및 초점의 유지의 어려움을 특징으로 한다. 수면 양상들이 종종 교란되고, 결함성 REM (꿈) 수면은 심각한 우울증 장애들을 유발할 수 있다.

중요하게도, 본 발명의 조성물들은 타액의 시작 pH와는 상관없이, 경구 점막을 통과한 본 발명의 활성을 가진 치료적 제제 조성물의 신속한 전달을 제공한다. 상세하게, 경구 점막을 통과한 치료적 제제의 전달은 첫 번째 통과 대사, 위창자관 내의 분해, 및 흡수 중의 치료적 제제 소실을 회피한다. 그 결과로, 치료적 제제는 실질적으로 짧은 시간 동안 그리고 통상적인 경구 (예로, 정제) 투여보다 실질적으로 더 높은 농도로 전신적 순환에 도달한다.

본 발명의 조성물들은 인간 및 수의적 치료제들의 분야에서 특정한 유용성을 가진다. 일반적으로, 투여된 용량들은 피코몰 내지 마이크로몰 농도들의 활성을 가진 조성물을 적절한 부위에 전달하는 데 효과적일 것이다.

본 발명의 조성물들의 투여는 바람직하게 구강의 점액성 막들로의 임의의 승인된 투여 방식들을 통해 수행될 수 있다. 경구 점막 내 투여의 적합한 부위들의 예들은 제한되지 않고, 입 바닥의 점액성 막들 (설하 점막), 볼들 (구강 점막), 치은들 (치은 점막), 입의 천장 (구개 점막), 입술의 내층, 및 그들의 조합들을 포함한다. 이들 부위들은 그들의 해부학, 약물 투과도, 및 약물들에 대한 생리학적 반응의 측면에서 서로 다르다. 바람직하게, 본 발명의 조성물들은 설하 점막, 구강 점막, 또는 그들의 조합들로 투여된다.

풍부한 혈액 공급 및 적합한 약물 투과도를 소유하는 경구 점막은 치료적 제제들의 전신적 전달을 위해 특히 관심을 끄는 투여의 경로이다. 또한, 경구 점막을 통과한 치료적 제제의 전달은 간의 첫 번째 통과 대사를 우회하고, 위창자관 내의 효소적 분해를 회피하며, 약물 흡수에 더욱 적합한 효소적 균총을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 " 설하로 전달"은 입의 바닥 및/또는 혀 아래의 내층을 구성하는 점액성 막들을 통과한 치료적 제제의 투여를 말한다. 용어 "구강 전달"은 본 명세서에서 사용되는 바, 볼들의 내층을 구성하는 점액성 막들을 통과한 치료적 제제의 투여를 말한다.

경구 점막은 층상화된 편평 상피의 가장 외부 층으로 구성된다. 이러한 층 아래에는 기저 막, 예로 가장 내부 층으로서 점막하층으로 이어지는 고유막이 놓여진다. 경구 점막의 상피는 세포 분열하는 활성을 가진 기저세포 층을 포함하고, 많은 분화하는 중간 층들을 통하여 세포들이 상피의 표면으로부터 떨어져 나오는 표면의 층들로 진행하는 점에서 신체의 나머지 부분에서 발견되는 층상화된 편평 상피들과 유사하다. 예를 들면, 구강 점막의 상피는 두께가 약 40 내지 50개 세포 층들인 한편, 설하 상피의 점막은 다소간 더 적은 세포 층들을 포함한다. 상피 세포들은 기저 층들로부터 표면 층들로 이동하면서 크기가 증가하고 편평하게 된다.

대략 5 내지 6일로 추정되는 구강 점막 상피에 대한 전환 시간은 설하 점막 상피뿐만 아니라 경구 점막에서의 다른 상피들에 대한 전환 시간을 예시한다 [Harris, et al., J. Pharm. Sci, Vol. 81, pp. 1-10 (1992)]. 경구 점막의 두께는 구강에서의 부위에 의존하여 달라진다. 예를 들면, 구강 점막은 두께가 약 500 내지 800 mm인 한편, 경구개 및 연구개 점막, 설하 점막, 혀 아래부위, 및 치은 점막은 두께가 약 100 내지 200 mm이다. 상피의 조성물은 또한 구강에서 부위에 의존하여 달라진다. 예를 들면, 기계적 스트레스를 받는 영역들의 점막은 (예로, 치은 및 경구개) 표피와 유사하게 각질화된다. 그러나 연구개, 설하 부위, 및 볼 부위의 점막은 각질화되지 않는다 [Harris et al., 상기 기술됨]. 각질화된 상피들은 장벽 기능을 제공하는 것과 연관되어 왔던 세라마이드들 및 아실세라마이드들과 같은 중성 지질들을 포함한다. 그 결과로, 이들 상피들은 상대적으로 물에 대해 투과가능하지 않다. 대조적으로, 설하 및 구강 상피들과 같은 비-각질화된 상피들은 아실세라마이드들을 포함하지 않고 적은 양들의 세라마이드만을 가진다 [Wertz, et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Sys., Vol. 8, pp. 237-269 (1991); Squier, et al., J. Invest. Dermat., Vol. 96, pp. 123-126 (1991); Squier, et al., in "Oral Mucosal Drug Delivery," Ed. M. J. Rathbone, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., pp. 1-26 (1996)]. 또한 비-각질화된 상피들은 적은 양들의 중성이지만 극성인 지질들, 예로 콜레스테롤 설페이트 및 글루코실 세라마이드들을 포함한다. 이와 같이, 이들 상피들은 각질화된 상피들보다 물에 상당하게 더 투과가능한 것으로 확인되어 왔다.

일반적으로, 경구 점막은 다소간 누출하는 표피 및 장 점막 사이의 중간 상피들이다. 예를 들면, 구강 점막의 투과도는 피부의 투과도보다 약 4 내지 4,000배 더 큰 것으로 추정된다 [Galey, et al., J. Invest. Dermat., 67: 713-717 (1976)]. 경구 점막의 다른 부위들의 투과도는 일반적으로 구강 점막보다 더 큰 설하 점막, 및 구개 점막보다 더 큰 구강 점막의 순서로 감소한다. 이러한 투과도는 일반적으로 이들 막들의 상대적인 두께 및 각질화의 정도를 기초로 하여, 설하 점막은 상대적으로 얇고 비-각질화되고, 구강 점막은 더 두껍고 비-각질화되고, 구개 점막은 두께가 중간이지만 각질화된다.

경구 점막의 상피 세포들은 주로 세포 표면 상의 소정의 부위들과 부착될 수 있거나 부착될 수 없는 단백질 및 탄수화물들의 복합체를 포함하는 점액으로 감싸인다. 점액은 세포-세포 부착에서 역할을 담당할 뿐만 아니라 세포들이 서로 간에 이동하도록 허용하는 활택제로서 작용할 수 있다 [Tabak et al., J. Oral Pathol., 11: 1-17 (1982)]. 신체에서 발견되는 층상화된 편평 상피들에서, 점액은 배상세포들과 같은 특수화된 점액을 분비하는 세포들에 의해 합성되지만; 경구 점막에서는 점액이 다수의 및 소수의 타액샘들에 의해 타액의 일부로서 분비된다 [Tabak, et al., 상기 기술됨; Rathbone, et al., Adv. Drug Del. Rev., 13: 1-22 (1994)]. 생리학적 pH에서, 점액 연결망은 탄수화물들 상에 존재하는 시알산 및 설페이트 잔기들로 인해 음성 전하를 보유한다. 이러한 pH에서, 점액은 상피세포 표면과 부착하는 강한 점착성을 가지는 젤라틴성 층으로서 젤 구조를 형성할 수 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 본 발명의 완충 시스템들은 탄수화물들 상에 존재하는 시알산 잔기들을 중화하고 이들이 치료적 제제와 상호작용하는 것을 예방함으로써, 약물 투과를 더욱 증진시킨다.

구강의 환경의 또 다른 특징은 타액샘들에 의해 생산되는 타액의 존재이다. 타액은 모든 구강의 조직들을 위한 보호적 체액이다. 타액은 약 1%의 유기 및 무기 물질들을 가진 수용성 체액이다. 타액 조성물의 주요한 결정인자는, 다시 하루의 시간대, 자극의 유형, 및 자극의 정도와 같은 요인들에 의존하는 유동 속도이다. 타액의 pH는 일반적으로 유동 속도에 의존하여 약 5.5부터 약 7.0까지의 범위를 가진다. 예를 들면, 높은 유동 속도들에서는 소듐 및 바이카보네이트 농도들이 증가하여, pH의 증가를 유도한다. 매일의 타액 부피는 약 0.1 내지 약 2 리터의 범위이기 때문에, 구강은 본 발명의 경구 점막 용량 형태들의 수화 및/또는 용해를 위한 수용성 환경을 제공한다.

설하 점막은 구강의 가장 높게 투과가능한 부위이고 편리하고, 접근가능하며, 잘-승인되는 투여의 경로로 약물의 신속한 흡수 및 높은 생물유용성을 제공한다 [Harris, et al., 상기 기술됨]. 적합한 설하 용량 형태들은 제한되지 않고, 정제들 (예로, 빠른-용해화, 느린-용해화), 로젠지들, 캔디, 및 액체 약물로 채워진 연성 젤라틴 캡슐들을 포함한다. 이러한 시스템들은 설하 점막을 통과하여 전신적으로 흡수되기 이전에 설하 부위에서 매우 높은 약물 농도를 만든다. 그 결과로, 설하 점막은 신속한 작용의 개시를 생산하는 데 특히 잘 맞추어져 있고, 설하 용량 형태들은 더 짧은 전달 기간의 필요성들 및/또는 덜 빈번한 투여 요법들로 약물들을 전달하는 데 사용될 수 있다. 구강 점막이 설하 영역보다 상당하게 덜 투과가능하더라도, 약물의 신속한 흡수 및 높은 생물유용성은 구강 투여로도 역시 관찰될 수 있다. 적합한 구강 용량 형태들은 제한되지 않고, 씹는 검, 정제들 (예로, 빠른-용해화, 느린-용해화), 로젠지들, 캔디 등을 포함한다. 구강 점막 및 설하 점막 둘 다는 약물의 증가된 흡수 및 생물유용성을 제공하기 위하여 위창자 관보다 매우 우월하다.

경구 점막을 통한 약물들의 투과도를 증가하기 위하여 침투 증진제들이 본 발명의 용량 형태들에 포함될 수 있다. 침투 증진제들은 침투를 증진하도록 경구 점막의 특성을 변경하는 유형, 또는 경구 점막을 통한 침투를 증진하도록 치료적 제제의 특성을 변경하는 유형일 수 있다. 적합한 침투 증진제들은 제한되지 않고, 폴리에틸렌 23-로릴 에테르, 이프로틴, 아존, 염화 벤즈알코니움, 염화 세틸피리디니움, 세틸메틸암모니움 브로마이드, 사이클로덱스트린, 덱스트란 설페이트, 로린산, 프로필렌 글리콜, 라이소포스파티딜콜린, 멘톨, 메톡시살리실레이트, 메틸올레이트, 올레산; 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌, 폴리솔베이트 80, 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 ("EDTA"), 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트, 소듐 로릴 설페이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 뿐만 아니라 설폭사이드들 및 글리코사이드들 그리고 그들의 조합들을 포함한다.

경구 점막을 통한 전달이 본 발명에 따라 선호되는 한편, 활성을 가진 치료적 제제를 치료적으로 작용을 시작할 수 있는 점막성 벽으로 전달하는 임의의 전달 방법이 착상되는 점을 주목해야 한다. 이러한 대안의 점막성 벽 전달 제형물들은 이에 제한되는 것은 아니지만 좌약들 (직장 및 질 둘 다), 스프레이들 (경구 및 비강 둘 다), 피부하 이식들, 및 제형물이 환자의 위장 부위를 통과하여 전달되도록 허용하는 조절된 방출 캡슐들, 예로 pH 조절된 방출 캡슐들을 포함한다.

E. 작용의 기작들

본 발명의 활성을 가진 치료적 제제 조성물들은 선천적 면역학의 보체계에서 대안적 경로 (AP)의 활성인자들인 것으로 여겨진다. 임의의 특정한 이론에 얽매이려고 하지 않는 한편, 본 발명의 활성을 가진 치료적 제제 조성물들은 대안적 경로의 연쇄반응을 개시하고 C3-컨버타제의 형성을 추진하여 작용한다. 이러한 화합물, C3-컨버타제는 후속하는 보체의 C3 증폭 루프를 통하여 AP를 조절하고, 무엇보다도 바이러스 살상 효과들을 나타내는 것으로 알려진 C5를 형성한다.

도 1은 대안적 경로 및 보체계의 일반적인 모식도를 나타낸다. 도 2는 본 발명에 따라, 고전적 및 대안적 보체 경로들 둘 다의 일반적인 흐름을 나타낸 것이다. 도 1에서 일반적으로 나타낸 바와 같이, 경로는 혈액의 혈장에 풍부한 C3의 자발적인 가수분해에 의해 개시된다. "틱오버 (tickover)"는 C3에서 티오에스테르 결합의 자발적인 절단을 통하여 일어나고 C3(H₂O)를 형성한다. 모양에서 이러한 변화는 혈장 단백질 인자 B의 결합을 허용하고, 이는 인자 D가 인자 B를 단백질 인자 Ba 및 Bb로 절단하도록 허용한다. Bb는 C3(H₂O)의 부분으로 여전히 남아서 C3(H₂O)Bb를 형성한다. 이러한 복합체는 체액-상 C3 컨버타제로서 역시 알려져 있다. 이러한 컨버타제는 단지 적은 양들로 생산되더라도, 다수의 C3 단백질을 C3a 및 C3b로 절단할 수 있다.

대안적 경로 C3 컨버타제는 혈청 단백질인 프로퍼딘 (properdin)을 결합한 이후에 안정하게 될 수 있는 불안정한 화합물을 형성하는, 활성화된 B 및 D 인자들로 구성된다. C3 컨버타제의 제조 이후에, 보체계는 활성화의 수단들 (대안적, 고전적, 또는 MBL)과는 상관없이 동일한 경로를 따른다. 대안적 경로의 C3 컨버타제와 또 다른 C3b-단편의 결합은 MBL 또는 고전적 경로와 비슷한 C5 컨버타제를 만든다. 대안적 경로의 C5 컨버타제는 C3b2Bb라고도 역시 명명되는 C3bBbC3b로 구성된다 (다른 경로들에서의 C4b2a3b 대신함).

도 2를 참조하여, 고전적 및 대안적 경로들 둘 다는 도 1의 일반적인 모식도보다 더 자세하게 표현된 경로의 흐름을 가지는 일반적인 도시들로서 나타낸다. 고전적 경로는 C1-복합체 (C1q의 1개 분자, C1r의 2개 분자들 및 C1s의 2개 분자들로 구성되어 C1qr²s²를 형성함)의 활성화에 의해 촉발되고, 이는 C1q가 항원들과 복합된 IgM 또는 IgG와 결합할 때 (단일한 IgM가 경로를 개시할 수 있는 한편 다수의 IgG들이 필요함), 또는 C1q는 병원균의 표면에 직접적으로 결합할 때 일어난다. 이러한 결합은 C1q 분자에서 입체형태적 변화들을 유도하고, 이는 2개 C1r (세린 프로테아제) 분자들의 활성화를 유도한다. 다음으로 그들은 C1s (또 다른 프로테아제)를 절단한다. C1r²s² 성분은 지금 C4, 다음으로 C2를 분열시키고, 다음으로 C4a, C4b, C2a, 및 C2b를 생산한다. C4b 및 C2b은 결합하여 고전적 경로 C3 컨버타제 (C4b2b 복합체)를 형성하고, 이는 C3의 C3a 및 C3b으로 절단을 촉진하고; 차후에 C3b는 C4b2b (C3 컨버타제)와 연결되어 C5 컨버타제 (C4b2b3b 복합체)를 만든다. C1r 및 C1s의 저해는 C1-저해제에 의해 조절된다. C3 컨버타제는 붕괴 가속화 인자 (DAF)에 의해 저해될 수 있고, 이는 GPI 고정인자를 통해 적혈구 세포질 막들과 결합된다.

대안적 경로는 내부의 티오에스테르 결합의 절단으로 인한 (C3는 수용성 환경에서 약간 불안정함) 자발적인 C3 가수분해의 결과로서, 작동하지 않는 자동차 엔진과 비슷하게 낮은 수준에서 계속적으로 활성화된다. 대안적 경로는 다른 경로들처럼 병원균-결합 항체들에 의존하지 않는다. 체액 단계에서 C3 컨버타제 효소 복합체에 의해 C3로부터 생성되는 C3b는 내부의 티오에스테르의 자발적인 절단의 산물인 C3b-유사 C3와 마찬가지로, 인자 H 및 인자 I에 의해 신속하게 불활성화된다. 대조적으로, C3의 내부 티오에스테르가 세포 또는 병원균의 표면 상에서 분자의 하이드록실 또는 아미노기와 반응할 때, 현재 표면과 공유적으로 결합되어 있는 C3b는 인자 H-매개성 불활성화로부터 보호된다. 현재 표면-결합된 C3b는 인자 B와 결합하여 C3bB를 형성할 수 있다. 인자 D의 존재 시 이러한 복합체는 Ba 및 Bb으로 절단될 것이다. Bb는 C3b와 결합된 채 남아있어 C3bBb를 형성할 것이고, 이는 대안적 경로 C3 컨버타제이다. C3bBb 복합체는 인자 P의 결합 올리고체들에 의해 안정화된다. 안정화된 C3 컨버타제, C3bBbP는 다음으로 훨씬 더 많은 C3를 절단하도록 효소적으로 작용하고, 이들 중 일부는 C3b와 동일한 표면과 공유적으로 부착되게 된다. 이러한 새로이-결합된 C3b는 더 많은 B, D 및 P 활성을 채용하고 보체 활성화를 크게 증폭시킨다. 보체가 세포 표면 상에서 활성화될 때, 활성화는 내인성 보체 조절 단백질들에 의해 제한되고, 이는 세포에 의존적으로 CD35, CD46, CD55 및 CD59를 포함한다. 일반적으로, 병원균들은 보체 조절 단백질을 가지지 않는다 (많은 예외들이 존재하고, 이는 미생물 병원균들의 포유동물 면역 방어들에 대한 적응을 반영함). 따라서, 대안적 보체 경로는 보체 조절 단백질의 표면 발현을 기초로 하여 자가를 비-자가로부터 구별할 수 있다. 숙주 세포들은 세포 표면 C3b (및 iC3b라고 불리는 C3B의 단백질분해 단편)을 이것이 보체 조절 단백질들에 의해 예방되기 때문에 축적하지 않는 한편, 외래 세포들, 병원균들 및 비정상적 표면들은 C3b 및 iC3b로 무겁게 장식될 수 있다.

보체계에서 대안적 경로를 조절하는 데 (상승-조절 또는 저하-조절 둘 중 하나) 본 발명의 조성물들의 효과의 결과로서, 본 명세서에서 상술되는 조성물들 및 제형물들은 이에 제한되는 것은 아니지만 무엇보다도 다른 바이러스성 감염들, 세균성 감염들, 인슐린 저항성 (제 Ⅱ형 당뇨병), 고형 종양들, 및 산화적 스트레스 관련된 질환들을 포함하는, 보체에 의해 표적화되는 다양한 기타 질환들 (간 질환들 및 장애들에 추가함)을 치료하도록 치료적 적용들에서 그리고 상기에 개시된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 천연의, 비-천연의 그램 양성 세균성 용충물 조성물들은 하기에 더욱 자세하게 논의될 바와 같이, 하나 이상의 TLR들 또는 NOD들을 활성화할 수 있다.

TLR들. TLR들은 세균들, 곰팡이들, 원생동물들, 및 바이러스들로부터 나온 구조들을 인식하는 보존된 분자적 수용체들이다. TLR들의 활성화는 전-염증성 사이토카인들의 생산을 특징으로 하는 선천적 면역 반응을 가져오는 일련의 세포내 사건들을 개시시킨다. TLR 신호전달은 모든 TLR들 중에서 보존되는 세포질 TIR 도메인으로부터 기원한다. TIR 도메인 및 사망 도메인 둘 다를 포함하는 어댑터 분자 MyD88는 TLR들의 TIR 도메인 및 IRAK 단백질들을 연관시킨다. IRAK의 인산화는 TRAF6과의 연관성 그리고 연속적인 NF-κB의 활성화 및 전-염증성 사이토카인들의 분비를 유도한다. 백시니아 바이러스로부터 나온 면역조절성 단백질인 A52R은 TIR-의존성 신호전달의 세포내 저해제인 것으로 확인되어 왔다. HEK293 세포들에서 발현될 때, A52R는 TLR4, TLR5, 그리고 TLR2와 6 및 TLR 2와 1의 조합을 포함하는 다양한 TLR들에 의한 자극에 반응하여 NF-κB 활성화를 저해하는 것으로 확인되었다. 또한, A52R는 TLR3에 대한 합성 리간드인 폴리 (I:C)에 반응하여 NF-κB 활성화를 저해하였다. TLR3는 항-바이러스성 선천적 면역 반응에 관여되어 왔다.

병원균들에 대한 염증성 반응의 개시는 선천적 면역 반응의 결정적인 구성성분이고 감염을 조절하도록 설계된다. 그러나, 염증성 매개인자들의 지속적인 생산은 만성 염증, 조직 손상 및 질환 발생을 유도할 수 있다. PAMP/TLR 상호작용들에 의해 개시되고 세포 활성화에서 절정에 이르는 신호전달 연쇄반응은 패혈증, 자가면역 질환, 천식, 심장병 및 암을 포함하는 많은 질환 상태들과 연관되어 왔다. 예를 들면, 패혈증은 세균들 및 그들의 산물들이, 복수-기관 부전, 심혈관 허탈 및 사망을 유발할 수 있는 전-염증성 사이토카인들과 같은 심혈관 숙주-유래성 매개인자들의 미조절된 연결망을 활성화할 때 일어나는 것으로 가설화된다. 비정상적 TLR 신호전달 반응은 패혈증에 기여하는 과장된 세포-활성화 반응들을 유도할 수 있다. 염증은 또한 자가면역의 핵심 관점이고, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 인슐린-의존성 당뇨볍과 같은 질환들에서 조직 파괴에 역할을 담당하는 것으로 가설화된다. 선천적 면역계의 세포들은 후천적/적응적 면역성에서 필수적인 역할을 가진다. TLR 단백질들은 후전적 면역의 발생에서 가장 적절한 것으로 고려되는 항원-표현하는 세포 유형인 가지세포들의 성숙 및 활성화에 관여한다. 알레르기 천식은 적응적 면역 반응을 가진 만성 염증성 질환의 예이고, TLR 신호전달 경로는 알레르기 표현형의 유도 단계에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 가설화된다. 증가된 염증성 세포 활성화를 유발하는 세균성 및 바이러스성 감염들은 천식 및 COPD (만성 폐색 호흡기 질환)과 같은 질환들에서 악화들의 주요한 원인이다. TLR 세포 활성화 경로를 이해하고 조작하는 것은 염증성 병인학을 가진 다양한 질환들을 위한 치료적 유익을 제공하는 잠재력을 가진다. 염증의 치료들은 NF-κB 활성화 및 TNF-α와 같은 특이적 염증성 매개인자들의 표적화를 차단하도록 아스피린 및 글루코코르티코이드들의 사용을 포함하여 왔다. 최근의 연구들은 TLR들 및 그들의 리간드들의 상호작용을 차단하거나 TLR 발현을 억제하는 것이 염증을 조절하기 위한 새로운 접근법들을 제공할 수 있는 점을 보고하고 있다. TIR 신호전달, 및 그들의 분자적 특성분석에 관여하는 단백질들의 확인은 TIR 신호전달 연쇄반응 내에서 특이적 지점들을 저해하도록 제제들의 개발을 주도하여 왔다. 공통적인 신호전달 성분을 표적화하여, 다수의 TLR-의존성 반응들의 저해는 염증성 반응을 조절하는 데 더욱 효과적인 접근법인 것으로 입증될 수 있다. 따라서, 또한 본 발명의 관점들에 따르면, 본 발명의 조성물들은 TLR-연관된 장애 (예로, TLR-유도성 염증)인 보체 시스템과 연관된 염증성 또는 다른 장애를 치료하는 데 사용될 수 있고, 본 방법은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 치료적 유효량의 조성물의 투여를 포함하고, 침범되는 TLR은 TLR 2, TLR 3, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8 및 TLR 9의 하나 이상이다.

또한 본 발명의 구현예들에 따르면, 본 발명의 조성물들은 Nod2 단백질 및/또는 Nod2 단백질을 인코딩하는 핵산들을 조절하거나 달리 영향을 줄 수 있다. Nod2 단백질은 Nod1 단백질과 구조적인 상동성을 가지는 것으로 확인되어 왔다. Apaf-1 및 Nod1 (CARD4라고도 역시 불림)은 H₂-말단 캐스파제-채용 도메인 (CARD), 중앙에 위치하는 뉴클레오타이드-결합 도메인 (NBD) 및 COOH-말단 조절 도메인으로 구성되는 세포내 단백질들의 패밀리의 구성원들이다 [Bertin et al., J. Biol. Chem. 274: 12955-12958 (1999); Inohara, et al., J. Biol. Chem. 274: 14560-14568 (1999)]. Apaf-1은 WD40 반복서열들을 소유하는 한편, Nod1는 C-말단에서 루이신-농축 반복서열들 (LRR들)을 포함한다. Apaf-1 및 Nod1 간의 구조적 및 기능적 유사성들은 이들 단백질들이 활성화 및 효과기 기능에 대한 공통적인 분자적 기작을 공유하는 점을 제시한다. Apaf-1의 경우에, WD-40 반복서열들은 사이토크롬 c와의 결합을 통하여 미토콘드리아 손상에 대한 인식 도메인으로서 작용하고, Apaf-1가 CARD--CARD 동종친화 상호작용을 통하여 올리고체를 형성하고 프로캐스파제-9과 상호작용하도록 허용한다 [Zou, et al., J. Bio. Chem. 274: 11549-11556 (1999)]. Apaf-1 올리고중합은 NBD에 의해 매개되고 아팝토좀 (apoptosome) 복합체에서 프로캐스파제-9 분자들의 근접 및 단백질분해 활성화를 유도하는 것으로 생각된다 [Hu et al., J. Bio. Chem. 273: 33489 34494 (1998)].

Nod2은 Nod1과 구조적 및 기능적 유사성을 가지는 LRR-포함 단백질이다. 연구들은 Nod2가 NF-κB를 활성화하지만, Nod1와는 달리 Nod2가 주로 단핵세포들에서 발현되는 점을 가리켰다. 본 발명은 임의의 특정한 작용 기작에 제한되지 않는다. 따라서, 작용 기작의 이해가 본 발명을 실행하는 데 반드시 필요하지는 않다. 그럼에도 불구하고, Nod2는 이들 도메인들이 NF-κB 활성화를 위해 분명하게 필요하고 충분하기 때문에 N-말단 CARD와 상호작용들을 통하여 NF-κB를 활성화하는 Nod1/Apaf-I 패밀리의 구성원이다. 추가적으로, Nod2는 동종친화 CARD-CARD 상호작용을 통해 RICK과도 연관된다.

본 발명의 다른 관점들에 따르면, 본 명세서에서 기술된 조성물들은 조성물의 투여 시 개체에서 Cdk5를 자극하는 데 치료적으로 사용될 수 있다. 사이클린-의존성 키나제 (cdk) 패밀리의 구성원인 Cdk5는 활성이 신경원성 활성인자들 p35 및 p39의 결합에 의해 철저하게 조절되는 뉴런들에서 우세하게 활성을 가진다. Cdk5는 적절한 신경원성 기능을 조절하는 데 관여되어 왔고; 또한 Cdk5의 탈조절 (deregulation)은 알츠하이머병 및 근위축 측삭경화증과 연관되는 것으로 확인되었다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 천연, 비-합성의 조성물들은 Cdk5 활성 및 개체에서 Cdk5 및 p35 단백질의 발현에 미치는 양성의 치료적 효과들을 나타낼 것이다. 예를 들면, 본 발명의 조성물들은 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 때, Cdk5 활성을 자극하고 생명이 있는 세포들에서 조절성 및 촉매적 소단위 발현의 상승조절을 유도한다.

다음의 도면들은 본 명세서의 일부분을 형성하고 또한 본 발명의 소정의 관점들을 보여주도록 포함된다. 본 발명은 본 명세서에서 표현된 특정한 구현예들의 상술된 상세한 설명과 조합으로 이들 도면들의 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 조성물들의 작용 기작에 따라, 고전적 및 대안적 보체 경로들의 일반적인 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 도 1의 고전적 및 대안적 보체 경로들의 상술된 모식도를 나타낸 것이다.
도 3은 선택된 TLR/NLR 세포주들에 미치는 본 발명의 조성물의 대표적인 자극성 효과들의 그래프를 나타낸 것이다. 그래프의 수치들은 검색들 1 내지 3의 평균에 해당한다.
도 4는 NF-κB 조절 세포들에 대한 대조군 및 본 발명의 시료 조성물들의 자극성 효과들의 그래프를 나타낸 것이다. 그래프의 수치들은 검색들 1 내지 3의 평균에 해당한다.
도 5는 인간 TLR/NLR 리간드 검색의 결과들을 나타낸 것이다.
도 6은 NF-κB 조절 세포 검색의 결과들을 나타낸 것이다.
본 명세서에서 개시된 발명들은 다양한 변형들 및 대안의 형태들이 가능하면서, 일부의 특정한 구현예들만이 그림들에서 예로서 나타내어 졌고 하기에 자세하게 기술된다. 이들 특정한 구현예들의 도면들 및 상세한 설명들은 임의 방싱으로 발명적 개념들 또는 첨부된 청구항들의 범위 또는 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 오히려, 도면들 및 상세하게 기재된 설명들은 당업자에서 발명적 개념들을 도시하고 이러한 당업자가 발명적 개념들을 제조하고 사용하는 것이 가능하도록 제공된다.

다음의 실시예들은 본 발명들의 바람직한 구현예들을 설명하도록 포함된다. 당업자들에 의해 다음의 실시예들에서 기재된 기법들은 본 발명들의 실행에서 잘 기능하도록 본 발명자들에 의해 발견된 기법들을 나타내는 것으로 이해되어야 하고, 따라서 그의 실행을 위한 바람직한 방식들을 구성하도록 고려될 수 있다. 그러나 당업자들이라면 본 발명에 비추어, 많은 변화들이 기재된 특정한 구현예들에서 만들어질 수 있고, 본 발명들의 범주를 벗어나지 않고도 동일하거나 유사한 결과를 여전히 획득할 수 있는 점을 이해하여야 한다.

실시예들

실시예 1: 활성 성분 조성물의 제조

치료적 테스트 및 활성 성분의 검색 테스트들과 같은 심화 세포주 테스트에 적합한 본 명세서에서 기술된 바와 같은 예시적인 제형물을 제조하기 위함.

발효. 그램 양성 세균, 락토바실러스 델브루엑카이 아종 불가리스의 세포들이 대략 120시간 동안 500 L의 적당한 배지들에서 발효되었다.

세포 분리. 500 L의 액체 배지가 원심분리되고 결과로 얻은 세포 덩어리는 DI 물로 3번 세척되었다. 이것은 대략 60 kg의 젖은 세포 덩어리를 생산한다.

용출 및 분리. 젖은 세포 덩어리는 재구성되고 pH가 6.8 내지 7.0으로 조절된다. 라이소자임 염소 (계란 흰자로부터 추출물)는 500 ppm의 라이소자임 염소의 농도로 용액을 만들도록 첨가된다. 슬러지는 교반되고 온도는 40 내지 50℃에서 24시간 동안 유지된다. 용출 이후에, 활성 성분들은 액체 상으로 둔다. 이러한 물 용해성 활성 성분들을 포함하는 액체 물질은 고체 물질을 제거하도록 원심분리를 통하여 회수되고, 다음으로 DI 물로 3번 세척된다. 결과로 얻은 혼합물은 펠렛들으로 냉동되고 원심분리에서 남은 고체 물질은 제거된다.

제형화. 냉동된 펠렛들은 건조 분말을 형성하도록 냉동 건조되었고 필요한 경우 마쇄되었다. 이러한 물질은 N-아세틸 D-글루코사민 HCL (NAG)와 같은 촉진제와 배합되어 용출된 락토바실러스 델브루엑카이 아종 불가리스 및 NAG의 혼합물을 형성하였다. 다음으로 이러한 산물은 다음의 검색 테스트들에 사용되었다.

실시예 2: TLR 검색

TLR 자극은 주어진 TLR 또는 NLR을 발현하는 HEK293 세포들에서 NF-κB 활성화를 평가하여 테스트되었다. 시료들의 활성들은 7가지 서로 다른 인간 TLR들: TLR2, 3, 4, 5, 7, 8 및 9 (인비보겐사 (Invivogen), 샌디에고 CA), 그리고 2가지 서로 다른 인간 NLR들 (NOD1 및 NOD2)에 관하여 테스트되었다. 각각의 리간드는 TLR 또는 NLR 세포들 상의 1/100의 스톡 용액의 최종 농도에서 테스트되었고, 하기에 기술된 바와 같이 대조군 리간드들과 비교되었다. 이러한 단계는 3벌로 수행되었다.

대조군 리간드들, 대조군 세포주들, 및 본 실시예들에서 사용된 시료 산물은 표 2에 나타내었다. 표 2는 리간드 검색 테스트들에서 사용된 대조군 리간드들 및 대조군 세포주 정보를 나타낸다.

일반적인 절차. 검색에서 TLR 자극은 주어진 TLR을 발현하는 HEK293 세포들에서 NF-κB 활성화를 평가하여 테스트된다. 분비된 알칼라인 포스파타제 리포터는 전사인자 NF-κB에 의해 유도가능한 프로모터의 조절 하에 둔다. 검색에서 TLR 자극은 주어진 TLR 또는 NLR을 발현하는 HEK293 세포들에서 NF-κB 활성화를 평가하여 테스트되었다. 이러한 리포터 유전자는 NF-κB의 활성화를 기초로 하는, TLR/NLR을 통한 신호전달의 모니터링을 허용한다. 적절한 세포들 (50,000 내지 75,000개 세포들/웰)을 포함하는 96-웰 플레이트 (200 μL 전체 부피)에서, 20 μL의 시료 (용출물 산물) 또는 양성 대조군 리간드들이 웰들에 첨가된다. 웰들에 첨가된 배지는 NF-κB 유도된 SEAP (분비된 알칼라인 포스파타제) 발현의 검출을 위해 설계된다. 16 내지 20시간의 배양 이후에 650 nm에서 OD (광학 밀도)가 분자적 장치 스펙트라 맥스 340PC (Molecular Devices Spectra Max 340PC) 흡광도 검출기 상기에 리딩되고 기록되었다.

이들 실험들의 검색 결과들은 그래프로 도 3 및 도 5에서 나타낸 검색 데이타 결과 표들에서 나타나 있다. 대조군 세포주 비교들은 그래프로 도 4에 그리고 도 6의 요약 표들로 나타낸 데이타들에서 나타나 있다. 이들 결과들에 비추어, 테스트된 용출물 시료가 1/100 농도에서 인간 TLR2, 4 및 NOD2를 활성화하는 것은 분명하다.

상기에 기술된 본 발명들의 하나 이상의 관점들을 사용하는 다른 및 심화 구현예들은 본 출원인의 발명의 정신을 벗어나지 않고도 고안될 수 있다. 예를 들면 2가지 분리된 그램 양성 세균들로부터 나온 둘 이상의 활성 성분들이 치료적 적용에 사용하기 위한 활성을 가진 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 또한, 다양한 방법들 밑 경구적 투여의 방법들의 구현예들이 기술된 방법들 및 구현예들의 변화들을 생산하도록 서로 조합으로 포함될 수 있다. 단수 요소들의 논의는 복수 요소들 및 그의 역을 포함할 수 있다.

단계들의 순서는 달리 특정하게 제한되지 않는 경우라면 다양한 서열들로 일어날 수 있다. 본 명세서에서 기술된 다양한 단계들은 다른 단계들과 조합되고/되거나, 진술된 단계들과 상호연결되고/되거나 다수의 단계들로 분리될 수 있다. 유사하게, 요소들은 기능적으로 기술되었고 분리된 구성성분들로서 구현화될 수 있거나 다수의 기능들을 가지는 구성성분들 내로 조합될 수 있다.

본 발명들은 바람직한 다른 구현예들의 맥락에서 기술되어 왔고 본 발명의 모든 구현예들이 기술되지는 않았다. 기술된 구현예들에 대한 자명한 변형들 및 변경들은 당업자들이라면 사용가능하다. 개시된 및 미개시된 구현예들은 본 출원인들에 의해 인지된 본 발명의 범주 또는 적용가능성을 제한하거나 한정하도록 의도되지 않고, 오히려 특허법들에 순응하여, 본 출원인들은 다음의 청구항들의 동등물의 범주 또는 범위 이내에서 나오는 이러한 변형들 및 개선들 모두를 전적으로 보호하도록 의도한다.

Claims (1)

1. 간 질환 치료의 필요가 있는 개체 치료를 위한 조성물로서, 상기 조성물은
   (a) 그램-양성 세균들으로부터 얻은 용출물 및/또는 세포벽 추출물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
   (b) 촉진제;
   (c) 조절 방출 제제로서, 상기 개체의 점막으로 전달된 이후에 상기 용출물 또는 세포벽 추출물의 초기 방출을 실질적으로 감소시키는, 상기 조절 방출 제제; 및
   (d) 선택적인 담체;를 포함하고,
   상기 조성물은 경구적으로 전달되도록 제제되고;
   상기 조성물은 투여 후 적어도 1분 이상 동안 상기 개체의 설하 또는 구강 점막에서 상기 용출물 및/또는 세포벽 추출물을 완전히 방출하도록 제제되고;
   상기 용출물 또는 세포벽 추출물은 상기 간 질환 치료에 유효량으로 존재하는, 조성물.

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