CN102612363A

CN102612363A - 口腔和/或舌下治疗制剂

Info

Publication number: CN102612363A
Application number: CN2011800021286A
Authority: CN
Inventors: 阿利斯塔尔·卡明; 兰斯·斯帕罗; 戴维·坎纳尔
Original assignee: OzPharma Pty Ltd
Current assignee: OzPharma Pty Ltd
Priority date: 2009-05-20
Filing date: 2010-05-20
Publication date: 2012-07-25
Also published as: CA2761538A1; BRPI1012170A2; AU2016238901A1; EP2437730A1; AU2010262738A1; EP2437730A4; JP2012527406A; US20120058962A1; MX2011012078A; WO2010144943A1; AU2018217251A1

Abstract

口腔和/或舌下制剂，包括一种或多种活性化合物；和口腔基质，其以预定的速率释放活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜，其中活性化合物的释放的速率是：(A)与该活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)根据那些活性化合物的治疗作用或处理窗口需要的延长时间段上的释放该活性化合物的速率。

Description

口腔和/或舌下治疗制剂

发明领域

本发明涉及提供治疗化合物的改进的递送系统。具体地，本发明涉及口腔和舌下制剂。

发明背景

在本说明书中，当知识的文献、法规或条款被引用或讨论时，这些引用或讨论不是承认知识的文献、法规或条款、或其任何组合是在优先权日、公开可得到的、公众已知的、公知常识的一部分；或者是已知与努力解决本说明书涉及的任何问题相关的。

已知治疗化合物的作用可以使用递送制剂中的特定的赋形剂进行改性。另外，制剂自身通常对于被递送的化合物的功效是至关重要的。已经用于该目的的一类作用剂是聚乙二醇类(PEGs)。以这种方式使用PEGs的制剂的公开的实例是国际专利申请公开号WO2006/105615。但是，直到现在使用PEGs的已知制剂还没有提供活性化合物释放速率以提供作用开始的范围(即，从慢到快)的最佳控制。

有效递送治疗化合物到动物以及特别是人的能力经常依赖于接受者的顺应性。不佳的患者顺应性是处方治疗方案完成的重要障碍以及是不最理想的临床结果的原因。顺应性也通常与用于递送化合物的制剂有联系或相关。已知多种口腔递送的活性化合物同样不是递送口中不令人满意的味道，就是在咽喉中产生烧灼感。由于这些原因，目前这些化合物在基质分解和活性物释放之前必须被吞咽。因此控制成问题的味道和其它感觉对于患者顺应性是重要的。

因此，除了需要能够控制释放速率外，由于它们的讨厌或不好吃的味道、不舒适的口感——由于白垩、有砂砾、干燥或收敛性、唾液中低的溶解度或不佳的生物利用度，多种目前商业可得的口腔活性化合物的口腔和/或舌下递送没有被努力获得。

有发展更加改进的药物递送制剂的持续需要，所述制剂：

●有效地递送治疗剂，快速而没有诱导不想要的副作用；和/或

●减少对患者顺应性产生影响的副作用；和/或

●提供作用开始的范围(从慢到快)内的释放速率的改进控制，通过使用各种增强剂和络合剂(单独地或组合地)以提供那种更严格的控制。

发明概述

已经发现包括至少一种活性化合物与选择的赋形剂、络合剂和/或载体的组合物可以提供增加的溶解度和渗透性，以改进活性化合物(一种或多种)(当舌下或口腔递送时)的释放动力学和增加活性化合物(一种或多种)的递送。由于较高的生物活性，这导致更可重复的血浆情况和临床作用的更好的管理的开始，即，如通过标准的测试参数(例如，以它们已知形式T_max、C_max和AUC(“曲线下面积”、药物浓度的测量)值)进行测量的活性化合物的改进的药物动力学情形。

如本文使用的术语“口腔和/或舌下制剂”指药物递送制剂，其中提供穿过口腔中的一种或多种膜吸收的活性化合物，所述膜包括颊粘膜、颊侧龈、舌头的粘液膜、舌下膜和软腭。该术语包括所有合适的固体和半固体剂型，包括锭剂、舌含片和颊含片(即，可以放置在舌下的制剂)。术语“口腔”以其最广泛的含义使用，以指作为整体的口腔。

本发明预期提供定制的基质，其能够进行以下改性：

●活性化合物(一种或多种)运输穿过口腔和/或舌下膜的相同速率、或基本速率释放活性化合物(一种或多种)，以实现进入血流的快速平衡的运输，和因此递送较高的生物活性；或

●对于需要较长的治疗作用窗口(therapeutic affect windows)(或延长的AUC)的那些活性化合物，在延迟时间段上释放活性化合物(一种或多种)。(没有被理论约束，活性化合物(一种或多种)也可以运输进入口腔或舌下膜以在延长的时间段上释放，即，膜作为“贮器”)。

根据本发明的第一方面，提供包括以下的口腔和/或舌下制剂：

(a)一种或多种活性化合物；和

(b)以预定的速率释放活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜的基质，基质包括主要选自以下的一种或多种化合物：

(i)掩味剂，

(ii)增强剂，

(iii)络合剂，和

其混合物；和

(c)其它药学上可接受的载体和/或赋形剂；

其中活性化合物的释放速率是：(A)与所述活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)在这样的速率释放所述活性化合物，当在剂量归一化基础上与吞咽制剂中相等化合物相比时，以提供更大的曲线下面积(AUC)值。

本领域技术人员将理解在以上(A)中的运输可以是被动的运输或通过作用剂诸如渗透促进剂的作用方式帮助的主动的运输。(A)中的运输的这种速率也可以使用基质内不同赋形剂递送作用的组合被进一步增加。例如：

●改变pH将提高一些盐的溶解度。

●增加基质的崩解的速率将在膜界面更快地释放更多活性物。

●如果活性物的运输速率比释放速率慢，那么同样使用渗透促进剂增加活性化合物通过膜的速率也是重要的。

本领域技术人员将理解以上(B)中较大的AUC可以使用基质内不同赋形剂递送的作用的组合、以不同方式实现。例如，

●较早的作用的开始(当与一般的吞咽制剂相比时)可以通过增加膜的渗透性和因此促进活性物的甚至更快的摄入实现；

●在延长的时间段上释放活性化合物可以通过络合活性化合物以根据那种活性化合物的治疗作用窗口要求延迟释放。

本领域技术人员将意识到具体的赋形剂可以执行多于一种功能。例如，增强剂可以促进更高的摄入速率和也提供掩盖味道作用，或者甜味剂/矫味剂可以增加适口性和起到减小咽喉哽塞(throat catch)的作用。

本领域技术人员将理解在根据本发明的制剂中使用的合适活性化合物(例如特定的盐或其衍生物)的选择可以部分地减轻溶解性问题。本领域技术人员也将理解以上(B)中“吞咽制剂中的相等化合物”指具有相同的活性核作为根据本发明的制剂中的活性化合物的化合物，但是在根据本发明制剂中使用的活性化合物可以是不同的盐或其衍生物。

另外，重要的是理解活性化合物然后必须与增强剂的范围匹配，以提供预先确定的释放速率，另外掩味剂排除了味道问题。当匹配合适时，可以实现预先确定的T_max、C_max和AUC。

在本文提到“活性化合物”或“生物活性化合物”包括治疗或预防剂、药物、前药、药物络合物、药物中间体、诊断剂、酶、药物、植物提取物、草药提取物、浸剂或者加热合剂、植物化学素、蛋白质、抗体、抗体片段或衍生物、活性化合物或膳食补充剂。

如本文使用的术语“基质”指含有一种或多种溶解或分散的活性化合物的固体或半固体整体物质，所述活性化合物与周围、速率控制的非均匀物质紧密联合，其中当基质放置与湿扩散膜直接接触时，一种或多种活性化合物显示零、或一级速率。固体或半固体整体物质可以包括药物领域已知的药物递送的一系列物质，以味道掩盖、乳化、增溶、络合或增强任何生物活性亲脂性或亲水性化合物穿越膜的递送。

当在本文使用时，术语“掩味剂”指：味道受体阻断剂，掩盖活性化合物的白垩、有砂砾、干燥或收敛性味道性质的化合物，减少咽喉哽塞的化合物，以及加入风味的化合物。以下是实例：

●味道受体阻断剂包括：Kyron T-134，来自植物神秘果(synsepalum dulcificum) 的果实、称为非洲奇果蛋白的糖蛋白提取物，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，精氨酸，碳酸钠，碳酸氢钠，味蛋白阻断剂和其混合物。

●掩盖活性化合物的白垩、有砂砾、干燥或收敛性味道性质的化合物包括：天然或合成脂肪类型的那些或者其它矫味剂诸如可可、巧克力(尤其是薄荷巧克力)、可可脂、牛奶部份、香兰素乳脂、鸡蛋或蛋白、薄荷油、冬青油、留兰香油和类似的油。

●减少咽喉哽塞的化合物包括高溶解性和低溶解性酸的组合。例如，适合于在此使用的高溶解性酸包括氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸等等)、戊二酸、维生素C、苹果酸、草酸、酒石酸、丙二酸、醋酸、柠檬酸或其混合物。适合于在此使用的低溶解性酸包括：油酸，硬脂酸和天冬氨酸加上某些氨基酸如谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸和富马酸。实际使用的量将根据咽喉哽塞的量或者使用活性物的显示灼烧变化，但是通常在1-40％的范围。

矫味剂包括甜味剂和风味剂。合适的甜味剂和风味剂的实例包括：甘露醇，山梨醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异麦芽糖醇(isomaltitol)，赤藓糖醇，木糖醇，蔗糖，甘草酸铵，芒果芳香成分(mango aroma)，黑樱桃芳香成分(black cherry aroma)，柠檬酸钠，胶体二氧化硅，三氯蔗糖，葡萄糖酸锌；乙基麦芽糖醇(ethyl maltitol)；甘氨酸；乙酰舒泛钾；天冬甜素；糖精；丁磺氨钾(acesulfam K)，新橙皮DC，索马甜(thaumatin)，卡哈苡苷，果糖，木糖醇，蜂蜜，蜂蜜提取物，玉米糖浆，糖浆(golden syrup)，马斯里(misri)，喷雾干燥的甘草根(spray dried licorice root)；甘草甜素；右旋糖；葡萄糖酸钠；甜叶菊粉，葡萄糖酸-δ-内酯；乙基香兰素；香兰素；普通和高效力的甜味剂或糖浆或盐，以及其混合物。合适的矫味剂的其它实例包括：咖啡提取物，薄荷，lamiacea提取物；柑橘提取物；杏仁油；巴巴苏仁油；琉璃苣油；黑加仑籽油；菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄籽油；落花生油；芥末籽油；橄榄油；棕榈油，棕榈仁油；花生油；葡萄籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；大豆油，葵花子油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化大豆油；豆油；甘油三己酸酯；甘油三辛酸酯；甘油三癸酸酯；甘油三十一酸酯；甘油三月桂酸酯；甘油三油酸酯；甘油三亚油酸酯；甘油三亚油酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯；甘油三辛酸酯/癸酸酯//硬脂酸酯；饱和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯；亚油酸甘油酯，辛酸/癸酸甘油酯；改性的甘油三酯；分馏甘油三酯；黄樟素；柠檬酸，d-柠檬烯，苹果酸和磷酸酸或盐和/或其混合物。

当在本文使用的术语“增强剂”指起到增加膜渗透性的作用和/或起到增加具体活性物的溶解度作用的作用剂。两个问题对于制剂的性质可能是关键的。以下是实例。

●螯合剂：EDTA、柠檬酸、水杨酸钠、甲氧基水杨酸酯。(参见，Senel & Hincal：JCR 72 2001 133-144；Malhalingam等人：AAPS Pharmascitech 2007(8)第三卷55章)。

●表面活性剂：月桂基硫酸钠、聚氧乙烯、POE-9-月桂基醚、POE-20-十六烷基醚、苯扎氯铵、23-月桂基醚、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、两性和阳离子表面活性剂。

●膜破坏化合物诸如粉状醇(例如薄荷醇和乙醇)以及化合物诸如口服使用是安全的亲脂性增强剂(Nicolazzo，Reid和Finnin J Pharmaceutical Sciences Vol 93，No 8，2004年8月，2004 2054-2063)。

●脂肪酸和其它酸：油酸、癸酸、月桂酸、月桂酸/丙二醇、油酸甲酯、溶血磷脂胆碱、磷脂酰胆碱(Sudhakar等人，JCR 114(2006)15-40.)、与PEG 200共同递送的油酸(Lee和Kellaway Int J Pharmaceutics 204(2000)137-144)。

●凝胶蛋白酸(Starokadomdkyy & Dubey Int J Pharmaceutics 308(2006)149-154)。

●非表面活性剂诸如不饱和环状脲。

●其它：葡糖胺多糖(GAGs)、抑肽酶、氮酮、环糊精、葡聚糖硫酸酯、姜黄素、薄荷醇、聚山梨醇酯80、亚砜以及各种烷基糖苷。

●脱乙酰壳多糖-4-硫代丁基酰胺、脱乙酰壳多糖-4-硫代丁基酰胺/GSH、脱乙酰壳多糖-半胱氨酸、脱乙酰壳多糖-(85％程度N-脱乙酰作用)、聚(丙烯酸)-高半胱氨酸、聚卡波非(polycarbophil)-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸/GSH、脱乙酰壳多糖-4-硫代乙酰胺/GSH、脱乙酰壳多糖-4-硫基乙酸。3MW的中的透明质酸(Sandri等人：J Pharmacy and Pharmacology 2004，56：1083-1090)。

●胆汁盐(二羟基和三羟基)、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧甘胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠(Artusi等人：Int J Pharmaceutics 250(2003)203-213)。

●盐酸普萘洛尔(Akbari等人：Il Farmaco 59(2004)155-161)。

葡糖胺多糖(GAGs)和使用的量的选择将取决于被包括在制剂中的活性化合物(一个或多个)。本领域技术将能够选择合适的GAG以实现特定活性成分的预定的药物动力学，因为GAGs的性质是熟知的。例如，脱乙酰壳多糖和透明质酸显示更大的膨胀情况和较慢的侵蚀速率，产生持续释放特征。在公共领域中已知GAGs具有影响生物等效性的能力-Mar.Drugs 2010，8：1305-1322[17]。

当在本文使用时，术语“络合剂”包括选自以下的作用剂：

●环糊精。环糊精从淀粉的酶水解得到，根据使用的酶，得到α(6葡萄糖单元)，β(7葡萄糖单元)或γ(8葡萄糖单元)形式，它们的环的直径不同，并且因此可以形成具有更大或更低分子量的产物的络合物。最广泛使用的是β-环糊精，其由环状结合形成环的7个葡萄糖单元组成。当形成这些络合物时，造成不佳口味的官能团可以被形成的新键“封闭”。

●在市场中有具有大数量羟基的其它化合物，其在药物过程中使用，诸如其它碳水化合物像葡萄糖、甘露糖或半乳糖，或来自这些碳水化合物的多元醇，如甘露醇或山梨醇。在药学中这些多元醇——更具体地为甘露醇或山梨醇的最广泛已知应用是主要作为粉剂或片剂的药物形式中的稀释剂，用于混合物的湿制颗粒和用于直接压缩。它们在糖-取代物咀嚼片的制造中被非常广泛地使用，因为它们不是生龋齿的，并且它们提供最终产物较少的卡路里。甘露醇和山梨醇也可以用作为在适合于包含活性成分的软明胶胶囊中使用的明胶的增塑剂；也作为糖浆中的结晶抑制剂。另外，甘露醇也用作为冻干赋形剂，因为其有利于升华过程。大部分这些化合物具有也是掩味剂的优点。

●缓冲物质可以用于增加溶解度和增强活性化合物的吸附。合适缓冲物质或适合于在本文使用的抗酸剂的实例包括任何相对水溶、可被食品药品监督管理局接受的抗酸剂，诸如碳酸铝、氢氧化铝(或氢氧化铝-己糖醇稳定的聚合物、氢氧化铝-氢氧化镁共干燥凝胶、氢氧化铝-三硅酸镁共干燥凝胶、氢氧化铝-水合的蔗糖粉)、磷酸铝、铝羟基碳酸盐、二羟化铝碳酸钠、甘氨酸镁铝、氨乙酸甘羟铝、二羟基铝氨乙酸铋(dihydroxyaluminum aminoacetic acid)、铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、碱式没食子酸铋、次硝酸铋、碳酸钙、磷酸钙、水合镁铝酸活性硫酸盐(hydrated magnesium aluminate activated sulfate)、铝酸镁、镁铝矽酸盐(magnesium aluminosilicates)、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁、和/或它们的混合物。优选的缓冲物质或抗酸剂包括氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁和其混合物，以及氢氧化镁。许多这些化合物具有也可以是掩味剂的优点，特别对于解决咽喉哽塞是有用的。

●由两性表面活性剂、阳离子表面活性剂、具有氮官能团的氨基酸和这些氨基酸富集的蛋白质组成的集合。

本领域技术人员将理解缓冲剂改变制剂的pH，以使得对粘膜的损坏最小，例如，通过酸性活性化合物。

优选的络合剂或增强剂包括PEGs、脱乙酰壳多糖、透明质酸、环糊精和多元醇。应该说明的是，络合剂的优选主要被将递送的活性物的特定要求支配。

其它赋形剂诸如渗透促进剂、崩解剂、掩味剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂和味道掩盖剂的选择是特定地匹配于活性物，取决于预先确定药物动力学情况和/或器官感觉的结果。

本领域技术人员将理解术语“活性化合物”包括批准的药物成分(API)。

本发明涉及可以与宽范围的活性化合物和活性化合物的组合一起使用的制剂。同时，每个活性成分将具有其自身特征，这些特征将对于本领域技术人员是已知的，并且本领域技术人员将能够容易地发展根据本发明的制剂。进一步地，当一些活性成分具有互补或协同作用时，它们被一起给与是常见的。

适当的活性成分的实例包括但不限于：抗感染剂(抗生素)；眼、耳、鼻和喉制剂；抗肿瘤剂、包括抗体、纳米抗体、抗体片段(一个或多个)、定向酶前药治疗的抗体(ADEPT)；胃肠药；呼吸药；关节炎药；抗组胺药；止吐剂；造血和血凝药；诊断剂；激素和合成替代物；心血管药(包括但不限于纤溶剂、降胆固醇药和高脂血症剂，血小板降粘剂)；甲状腺机能减退药物；心理药物；免疫治疗剂；NSAID；镇痛药；麻醉药(包括但不限于前麻醉药和后麻醉药，尤其当在恶心和呕吐限制口服时)；肌肉痉挛药物；抗炎药；中枢神经系统药物；食品添加剂；植物提取物；感光剂；脱敏剂；异源二聚体；单体；低聚物；同源二聚体；糖尿病药物；和作为单一活性物、盐、化合物的电解质和水平衡剂；疼痛缓解剂；布洛芬；酮基布洛芬；对乙酰氨基酚/扑热息痛；双氯芬酸；阿片类药物；蛋白质；多肽；前药；药物络合物；药物中间体；维生素和矿物质；衍生物；酶或蛋白质以及蛋白质络合物——包括但不限于疫苗。

其它活性化合物例如包括：二膦酸或二膦酸盐，CoQ10，免疫治疗剂和抗过敏制剂，天然或合成(也知道为生物同一性)源的激素，胰岛素，去炎松，睾丸酮，左炔诺孕酮，雌二醇，植物雌激素，雌酮，地塞米松，炔诺醇，强的松，去氧孕烯，环丙孕酮，炔诺酮，甲地孕酮，氢化可的松，达那唑，西替利嗪，左旋西替利嗪盐酸盐，他汀类药物，COX-2抑制剂，祛痰药，右美沙芬，醋酸可的松，aviane，诺龙，氟甲睾酮，氟氢可的松，氟甲睾酮地塞米松，左炔诺孕酮-炔雌醇(levora)，氟氢可的松，低ogestrel甲泼尼龙，necon，哌嗪雌酮硫酯、左甲状腺素，甲巯咪唑，丙硫氧嘧啶去氨加压素，唑吡坦，戊聚糖多硫酸酯，孕酮，泼尼松，炔诺孕酮(orgestrel)，trivora，万乐伐星，盐酸，zovia，老黑浆果提取物(欧洲接骨木(sambucus nigra))，孕二烯酮，阿法骨化醇，1，25-二羟维生素D3，氯米芬，非那雄胺和替勃龙或任何生物相关的中间体或两个或更多个上述药物的组合，尤其是在呕吐，恶心或其他临床参数限制口服时。

优选的二膦酸或二膦酸盐选自：阿伦膦酸盐、1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐和阿伦膦酸盐化合物。甚至更优选地，二膦酸盐为选自无水阿伦膦酸盐或水合阿伦膦酸盐的阿伦膦酸盐，例如阿伦膦酸钠。

制剂也包括其它药学上可接受的载体和/或粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、阻隔层成分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填料、蛋白质、辅助因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂及其混合。

本领域技术人员将知道其它药学上可接受的载体和/或赋形剂可以包括在根据本发明的制剂中。赋形剂的选择将取决于组合物的特征以及取决于制剂中的其它药学上活性化合物的性质。本领域技术人员知道合适的赋形剂(参见，Handbook Of Pharmaceutical Excipients，第五版，2005，由Rowe等人编辑，McGraw Hill)。例如，玉米淀粉可以作为粘合剂、稀释剂和作为崩解剂。

其它合适的赋形剂实例包括：

●增强质地和坚固性的悬浮剂，其选自：tetragonolobus、Acacia glaucophylla、Acacia abyssinica、Acacia nilotica、Acacia gummifera、Acacia arabica、硅胶、聚乙烯吡咯酮(kollidon)、cremaphor、kollicoat、solutol、ludipress和其混合物。

●润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠和其混合物。

●微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，二氧化硅，Aerosil 200，玉米淀粉及其混合物。

●包衣

●粘合和胶凝剂诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

●着色剂，其可以是染料或颜料。合适的着色剂在本领域是熟知的，且包括姜黄素、类胡萝卜素、日落黄、柠檬黄、靛青染料、喹诺-酞染料(quino-phthalene dyes)和三苯基甲烷染料。

●抗气胀药诸如二甲基硅油，填充剂诸如聚葡萄糖，抗氧化剂诸如二丁基羟基甲苯。

●用作表面活性剂的PEG-脂肪酸酯。使用的PEG的分子量越大，制剂将溶解得越慢。另外，在2500以下的分子量难于在粉末片剂设备中使用。优选地，对于产生快速释放制剂的干粉方法，PEG的分子量在3000至4000之间。合适的PEG-脂肪酸酯包括具有分子量多至8000的那些，并且脂肪酸成分可以选自任何合适的脂肪酸，诸如月桂酸酯、二月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸、甘油三油酸酯、二油酸酯、甘油月桂酸酯、甘油油酸酯、棕榈仁油、氢化蓖麻油、蓖麻油、玉米油、癸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、植物甾醇、胆固醇、大豆甾醇、山梨醇油酸酯和山梨醇月桂酸酯。合适的聚乙二醇的其他例子包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂醚、维生素E PEG-100琥珀酸酯、聚甘油10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖酐单棕榈酸酯、聚乙二醇10-100壬基酚系列、聚乙二醇15-100辛基酚系列、泊洛沙姆、及其混合物。根据药物应用，可以选择PEG以获得零级或一级释放速率的方式改变口腔基质的药物动力学。药物递送领域的技术人员将意识到各种可选基质的选择将也改变穿过颊粘膜的药物释放的动力学。

PEG或PEG衍生物以及使用量的选择将根据在制剂中被包括的活性化合物(一种或多种)。本领域技术人员将能够选择合适的PEG或PEG衍生物以实现具体活性成分的预定的药物动力学，因为PEGs的性质是熟知的。特别是，一段时间已知较低分子量PEG通常是液体，而较高分子量PEG往往是蜡状固体。

也知道PEGs可以与其它化合物络合。这种络合的实例包括聚乙二醇化和PEG- 脂肪酸酯。这些PEG络合物具有与当在本发明中使用是有用的单独的PEG不同的性质。例如，一些纯的未络合的具有2000以下分子量的未络合PEG在室温凝聚(flocculate)或作为液体凝胶存在，这可以使得其难于在干粉压平法中使用。本领域技术人员将知道不同的PEGs和PEG衍生物的性质以及能够选择合适的一个与选择的活性成分一起使用，以提供预定的药物动力学。

在制药工业中存在关于使用PEG的疑问，因为由于微量杂质其与潜在致癌相关。使用其它赋形剂是可能的，诸如脱乙酰壳多糖透明质酸(它们将与PEG相同或类似作用地递送)，这个应该是关注。

一般而言，根据本发明的口腔和/或舌下制剂能够在从数秒内到数小时内释放活性化合物，并且更优选地是，在至少约60分钟内，和甚至更优选地是，在约40分钟内。最优选地是口腔和/或舌下制剂应该在5至20分钟内被溶解，但是能够在延长时间段中递送药物。

本发明的口腔和/或舌下制剂预期减少特定活性化合物的肠胃副作用的严重性。肠胃不适的症状包括消化不良、疼痛、恶心、呕吐、痉挛、出血、肾损害、肝功能损害、腹泻和胀气。

例如，根据本发明的制剂预期除去加入艾美拉唑镁、有效力的质子泵抑制剂(PPI)的需要，它们加入到一些制剂中以使得由骨关节炎患者长期使用NSAID引起的胃溃疡的形成最小化。

本发明进一步考虑治疗和/或预防哺乳动物中医疗状况的方法，并且特别是，通过给与增强了药物、其盐或其代谢衍生物、前药、中间产物或络合物的生物利用度的药物递送制剂的人。表述“需要”包括直接需要制剂的对象以及存在提供制剂的认识到的需要或需要预防的情形。

例如，存在发展具有预防作用以减少帕金森氏病的发作的制剂的认识到的需要。心脏研究所正在研究使用髓过氧化物酶对乙酰氨基酚抑制的产生，而且哈佛医学院正研究布洛芬。根据本发明的制剂可以发展这些化合物用于这些预防治疗中使用。

根据本发明的进一步的方面，提供与吞咽的一般化合物相比，减少个体中实现效果必需的化合物的量的方法。所述方法包括提供本发明的口腔剂型给个体以实现特定效果。口腔剂型需要比在其它制剂中通常使用的化合物实现效果的一般的量要少。口腔剂型置于与口腔膜接触，以由此使得化合物被释放和吸收，最佳地是通过个体的口腔中的粘液膜。

制剂可以以本领域技术人员已知方式构建，使得给出预定的化合物的控制释放。典型地，特定活性化合物的制剂将包括多个步骤的方法。作为实例，对于具体的活性化合物，它可以是不佳溶解性(对于口腔中的溶解)问题通过pH调节、或者加入增强剂、或通过使用活性化合物的其盐或一些其它衍生物改变活性化合物来解决。相同的活性化合物也可能显示不佳膜渗透性，而因此需要加入增强剂到制剂中。以不同方式改变活性化合物的结构以有利于其活性运输越过颊粘膜也是可能的。最后，当从基质释放时，活性化合物可以显示不能接受的味道。这将然后要求在制剂中包括合适的掩味剂。当作用的速度不是考虑的主要因素时，考虑络合活性化合物也是可行的，作为掩盖任何味道的替代，使用脂肪酸或其它化合物，其可以其它方式地减少活性化合物或络合物的膜摄取。本领域技术人员熟知的事实是一些络合替代物也阻止活性物的摄取速率，所述络合替代物同时有效地作为掩味剂。

在一个实施方式中，口腔和/或舌下递送系统使用干制造方法进行制造，其中以正常干粉过程混合并使用标准压片机压制的所有成分。这种干燥制剂可以商品化数量生产并以常规的起泡包装提供。这种方法可适用于其中选择赋形剂以消除任何湿制剂或半手动方法——它们是昂贵和耗时的——的需要。

附图说明

现在将参考下述附图描述本发明的各种实施方式/方面，其中，

图1示出实施例1的体外溶解数据。

图2示出实施例1的平均浓度时间情况数据。

图3示出平均剂量归一化(到100mg)的实施例1的浓度-时间情况。

图4说明实施例1的药物动力学参数结果。

图5说明实施例1的总结的药物动力学参数。

图6示出剂量归一化的实施例3的数据。

图7示出剂量归一化的实施例3的AUC值。

图8示出布洛芬的理想的剂量归一化的曲线。

图9示出在现有技术中得到的文拉法辛血浆水平。

图10示出与现有技术的那些相比，实施例4的制剂的预期的血浆水平。

实施例

现在将参考下述非限制性实施例描述本发明的各种实施方式/方面。

实施例1

该实施例研究萘普生的药物动力学(T_max、C_max和AUC)，以确定某些变量对血浆水平的影响[1]。具体地，口服吸收、商业可得含275mg的萘普生钠盐的片剂(Naprogesic

Bayer)与含有100mg萘普生钠盐或100mg萘普生的复合口腔基质的那些比较。该试验在不同年龄、体重和性别的总共9个患者上进行。

药物口服递送的萘普生的生物利用度是高的[2]，在这种情况下，不期望从使用口腔系统中看见将存在任何生物利用度的主要益处。但是，口腔递送系统可以能够实现与口腔递送相同的生物利用度，但是具有较低的活性化合物的负荷剂量。绕过胃肠道将消除与口服递送相关的典型的胃肠道问题[1，3]，并且然后首先在肝中通过代谢。

研究的第二个目的是比较含有萘普生盐(即，钠盐)作为活性物的制剂与含有萘普生主药作为活性物的类似制剂的药物动力学。在萘普生的两个形式之间存在溶解度的显著不同[4]。在磷酸盐的缓冲液中萘普生主药和萘普生钠盐溶解度的提出的数据对于萘普生主药是6.8mg/ml、而对于萘普生钠盐是200mg/ml[5]。溶解度这种大的差别产生两种形式的药物动力学的差别的预期。

方法：

研究是在混合性别和年龄的对象的小组(n＝9)中非盲的药物动力学研究。研究的顺序不是随机的。在每一种情况中，随着剂量间隔确定萘普生的血浆浓度，研究单个剂型。在1周的最小淘汰期间之后，对象给与可选的剂型，并且随着剂量间隔再次监测萘普生血浆浓度。

研究人群的选择

对象是健康的不同年龄的男人和女人，他们都满足如下限定的纳入和排除标准。

纳入标准：

●身体健康

●年龄在35和70岁之间

●体重指数在20-35之间

●能够提供知情同意

排除标准：

●经常使用的疼痛控制药物或酒精或任何药物的滥用

●可能影响药物动力学的医学问题

治疗：

两种剂型在试验期间使用-口服和口腔。口腔以两种形式可利用的，一种具有作为主药存在的活性物，和另一种作为作为钠盐存在的活性物。

口服-使用商业可得的萘普生钠盐。选择的片剂是由Bayer Australia生产的Naprogesic

片(吞咽剂型中相等的化合物)。这些片剂含有在片剂中作为钠盐存在的275mg萘普生。

口腔-根据本发明的制剂依照以下表进行制备。制剂含有相等的100mg萘普生，作为萘普生钠盐存在或萘普生主药存在。在两种制剂上的溶解度试验显示两种制剂都在20至30分钟内溶解。

●山梨醇履行不同的功能作用，包括作为粘合剂、溶解度增强剂，并且其可以掩盖一些温和苦味的活性物。

●PEG 4500用于实现干粉方法和萘普生释放的预定速率。

●卡哈苡苷含量稍微地变化，反映在主料(0.4％卡哈苡苷)和盐(更厉害)之间苦味差别，所述盐具有1.6％卡哈苡苷作为甜味剂。

●碳酸氢钠是另一种多功能赋形剂，其影响溶解的速率以及是有效的掩味剂。

商业的片剂和复合的口腔基质的样品都被分析，以确定萘普生含量。所有的都在目标剂量的3％之内。

血液分析方法：

血液样品制备

以下制备步骤(基于已制定的方法)用于样品

●称重试管和记录重量

●混合试管

●在3000rpm离心5分钟

●移走1ml的血浆和放置进入离心管中

●加入2ml的乙腈并混合好

●在3000rpm离心5分钟

●提取1ml的澄清上层清液用于色谱分析。

分析步骤

使用商业可得的梯度高效液相色谱设备进行色谱分析。分析方法使用对公开方法的修改、在内部发展并且然后检查线性：

●线性R2＝1.0

●最大误差百分点＝±1％

纯的USP萘普生主药制备的标准品用于比较。不使用内标，但是标准加入的方法在3个样品上使用，以确认校准和保证没有来自背景基质的干扰。

试验细节

所有对象要求在给与治疗之前禁食8小时，然后使其吃正常早餐1小时后。每个对象：

●在颊腔或在舌下放置单个口腔制剂，保持它没受到干扰崩解和释放活性化合物。每个对象记录口腔制剂完全溶解花费的时间；或者

●用最小量的水摄入单个Naprogesic

片以帮助吞咽。

在已经给与处理后，允许对象吃。第一早餐在给与处理后的1小时后出现。在施加处理后的大约4.5小时后，所有对象吃清淡午餐。在七个小时试验期间，喝水、茶和咖啡。

在施加选择的剂型后，血液样品在七个小时时间段上从对象中提取。采取的血液作为单独提取物，使用常规血液收集管和根据标准的血液收集方案。

在紧接着取样之后混合试管和在制剂中冷冻贮存用于接下来天的处理。随后的重复分析确认一旦离心和冷冻，血浆样品在至少五天是稳定的。

数据分析和药物动力学参数评价

原始数据从HPLC收集和经过积分处理。色谱峰面积用于分析。

按照每毫升的血浆的萘普生钠盐的纳克数计算得到的数字。用于提取血液的真空胶管(vacuum gel tubes)被设计成每次取相同体积。为了确认这点，在离心之前称重所述管。

原始数据然后进行曲线下面积分析。该分析产生以下数据：

●AUC；

●C_max；和

●T_max。

AUC应该从零到浓度已经回到其正常水平的时间进行计算。同样，当做比较时，一个人应该保证所有的AUC是在相同时间间隔中进行计算。

为了产生真实的比较数据，数学步骤用于外推另外数个小时以给出总的二十四数据。该延伸的数据然后重新分析，给出所有对象的AUC₂₄数据。

用于外推数据的步骤使用萘普生的引用的半衰期。

简单地说，假定数个小时后T_max，萘普生将基本依照半衰期规则进行下降。因此，从最后的试验点(大约在7小时)，萘普生的下降进行理论计算，符合常规文献记载的12小时的半衰期。

得到的外推曲线符合实际试验数据。

药物动力学数据

所有对象中的血浆样品中萘普生是可检测的，并且很好地在试验步骤的可检测范围内。

重新构建复合曲线，为了收集所有数据在一起。这通过生成组内每个时间点的平均数据实现。这些平均的时间点然后用于产生复合曲线，其可以用于作为组之间方便的视觉比较。

先前工作[14]表明在施加剂量和在C_max和AUC方面的应答之间的接近线性关系。通过做这个假定，275mg的应答将是比根据本发明的100mg的口腔制剂大2.75倍。为了视觉上看见这点，另外的曲线被包括在图中，所述图示出2.75的常数乘以100mg口腔制剂数据的结果(参见图3)。

结果和讨论

多个先前研究已经检查萘普生和其盐[6-15]的药物动力学和在该研究中得到的结果同时发生的报道的范围。

图1简单地说明没有任何最优化的口腔制剂，得到持续和控制释放，虽然在这种情况下比相等的口腔片剂要慢。对于最优化的制剂，移动口腔制剂曲线到左产生至少等于片剂的T_max(体内)是可能的。

图2示出100mg萘普生主药、100mg萘普生钠盐和275mg Naprogesic

片剂的原始比较数据(血清水平)。在该未调整形式中，指示是两种盐制剂的作用是相等的，所述盐也都由于萘普生主药。如特定较高片剂所预期，AUC值比萘普生钠盐口腔制剂要低。这些结果的对数图确认了那个结论。

与未调整的原始数据比较，图3示出令人意料地非常不同图像。在剂量归一化基础上，萘普生钠盐制剂递送活性物差不多地快，但是另外产生比商业可得的Naprogesic

片剂高的活性物的血清浓度。另外，血清浓度保持较高(AUC值)，表明潜在地较好的缓解疼痛结果。这种缓解疼痛结果由数个试验对象闲谈说明。萘普生主药显示较低的生物利用度，并且不是所预期快地吸收，考虑到其不佳的溶解度，但是这不应该被解释为消除萘普生碱作为持续的缓解疼痛产品的考虑。

溶解情况表明预期的T_max移动已经根据本发明实现。这进一步表明的进行进一步优化和提高制剂的特定不同变化的重要和令人兴奋的潜力。与萘普生主药相比，萘普生钠盐有较高的最大浓度和暴露(AUC)。在剂量归一化的基础上，萘普生口腔制剂显示较高的C_max和AUC。

使用这种制剂没有报道萘普生的口腔给与的不良反应，并且没有病人不顺应性的显著迹象(膜发炎，咽喉哽塞或味觉问题)。

绝大多数闲谈数据表面患者发现该新的制剂较原先显著提高，并且在一些情况中患者报道更长的疼痛缓解窗口，持续多至8小时。

当使用根据本发明的制剂时，萘普生显示是具有至少等于-如果不优于口服给药的生物利用度的口腔给药的合适的候选者，具有绕过肠胃道优点，并且因此避免了所有相关的副作用。令人惊讶地是，结果也表明与三倍大的口服剂量相比，较低活性剂量具有较高的血清应答与快速的作用的开始(就有相等的溶解)。

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实施例2

根据本发明含有布洛芬作为活性化合物的制剂的实例如下进行制备(比例都是按重量计百分比)。

制剂1

制剂2

制剂3

实施例3

这个实施例研究不同的布洛芬制剂的血浆布洛芬浓度对时间图的药物动力学分析。

方法

进行临床试验，以得到适合于统计学分析的结果。在该实施例中使用的方法与在实施例1中使用的相同，处理有11个对象。

处理

1口服布洛芬赖氨酸(342mg，等于200mg布洛芬；Nurofen 背部疼痛)。(吞咽制剂中相等的化合物)

2口服布洛芬钠盐二水合物(256mg；等于200mg布洛芬；Nurofen

Zavance

)。(在吞咽制剂中相等的化合物)

3舌下布洛芬钠盐Linguet^TM制剂50mg(等于50mg布洛芬)。该制剂根据WO 2006/105615中公开的内容进行制备。

4舌下布洛芬钠盐Linguet^TM制剂100mg(等于100mg布洛芬)。该制剂根据WO 2006/105615中公开的内容进行制备。

5舌下布洛芬赖氨酸Linguet^TM Eureka制剂(等于50mg布洛芬)。这个制剂根据本发明制备。

6舌下布洛芬赖氨酸Linguet^TM Hewitt制剂(等于50mg布洛芬)。这个制剂根据本发明制备。

舌下制剂在以下表中更详细地描述。

布洛芬钠盐Linguet^TM制剂50mg

布洛芬钠盐Linguet^TM制剂100mg

布洛芬钠盐Linguet^TM制剂100mg

布洛芬赖氨酸Linguet^TM Eureka制剂

布洛芬赖氨酸Linguet^TM Hewitt制剂

个体和组的平均数据转移进入WinNonLin Pro Node 5.2^TM中，并进行药物动力学分析。计算个体和组平均数据的以下药物动力学参数：曲线下面积(AUC)；终端阶段消除速率常数(λz)；最大浓度(C_max)；到达最大浓度的时间(T_max)；和终端半衰期(T1/2)。药物动力学参数使用非房室(NCA)模型进行计算。统一的加权方案用于确定消除速率常数和半衰期。血浆布洛芬浓度图的AUC值使用线性梯形法则计算，上至最后可测量的取样时间点(AUC_0-last)和外推至无限(AUC(_0-inf))。然后计算平均剂量归一化值的以下参数。

AUC_(0-inf)外推至无限的曲线下面积。

C_max(ng/ml)最大浓度。

T_max(hr)到达最大浓度的时间。

结果

不同制剂的布洛芬浓度对时间图显示类似的动力学，其中浓度快速增加多至最大，然后随着时间浓度相对较慢的减小。在制剂之间最显著的差别在AUC值中观察到。图6和7提供了C_max和AUC结果的可见表示。

结论

图6和7清楚地图解根据本发明的两种布洛芬赖氨酸制剂具有比根据WO2006/105615或现在口服制剂(Nurofen 背部疼痛和Zavance

)的制剂的任一种显著更好的药物动力学。进一步，这些改进的药物动力学是关于作用的开始和在延长时间段上释放。另外，使用较低的剂量实现这些结果，并且符合如图8中描述的优化的图表示(即，预定的释放速率)。

除了通过络合剂和膜渗透增强剂提供的药物动力学上的改进的控制之外，通过试验报道使用掩味剂(其处理咽喉哽塞、缓冲和风味)，对象显著改进口感和实际上消除咽喉哽塞和味道问题。当考虑患者与被考虑生产的任何制剂的顺应性时，这些定性因素作为有意义的商业推动力出现。

实施例4

在这个实施例中，开发根据本发明的文拉法辛盐酸盐的制剂(抗抑郁药)。

该制剂的目的是提供相等或稍微低的C_max的作用的较快的速度，但是具有比在AU2003259586中公开的缓释制剂显著较高的AUC值或者治疗处理窗口(吞咽制剂中相等的化合物)。AU2003259586已经用作为商业参考和作为通过使用本发明应该被预期的什么是优化潜力的指示物。

较好的AUC将被血浆浓度对时间曲线上的较长的“尾部”所证明。图9描述AU2003259586的结果的图示，和图10图解使用根据本发明的制剂什么将预期实现(即，预定的释放速率)。

图10示出使用以上制剂的最佳变量，远离显著较低剂量(每天一次75mg)的递送较好结果的预期是可能的。患者顺应性(一天一次剂量，没有副作用)暗示是非常正面的。

实施例5

这是根据本发明含有褪黑激素作为活性化合物的制剂的进一步实例。

*说明，等于10.2mg理论活性浓度。

该制剂已经数个初步批次中制备，用于确认压片步骤、释放速率和溶解时间。该制剂具有使用标准的溶解试验测量的24分钟的溶解时间(辊方法，使用皮带辊装置)。

虽然没有完成对该制剂的血浆浓度研究，发明人预期如在以上实施例中示出的那些类似的结果(Linguet^TM对口服制剂)将会取得。也就是，使用较低剂量较好的处理窗口(较高的AUC剂量归一化值)产生，同时相应更多患者顺应安全情况。

实施例6

制备根据本发明、含有固醇素作为活性化合物的制剂。

制剂1

*说明等于22.0mgd的理论活性浓度

该制剂具有使用标准的溶解试验测量的48分钟的溶解时间(辊方法，使用皮带辊装置)。

制剂2

*说明等于22.5mg的理论活性浓度，具有一半的溶解时间

该制剂具有使用标准的溶解试验测量的24分钟的溶解时间(辊方法，使用皮带辊装置)。

实施例7

制备根据本发明、含有布洛芬赖氨酸与西替利嗪(抗组胺药)作为活性化合物的制剂。

布洛芬赖氨酸/西替利嗪Linguet^TM制剂

布洛芬赖氨酸/西替利嗪Linguet^TM制剂

这个制剂的预计的溶解时间是使用标准的溶解试验测量的15-20分钟(辊方法，使用皮带辊装置)。

实施例8

制备根据本发明、含有葡糖胺作为活性化合物的制剂。

520mg Linguet^TM将递送理论活性物，浓度大约260mg

该制剂具有使用标准的溶解试验测量的29分钟的溶解时间(辊方法，使用皮带辊装置)。

术语“包括”以及本说明书和权利要求书中使用的术语“包括”的形式不限制要求保护的本发明排除任何改变或增加。

对本发明的修改和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的。这样的修改和改进意欲在本发明的范围内。

Claims

1.口腔和/或舌下制剂，包括：

(a)一种或多种活性化合物；和

(b)以预定的速率释放活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜的基质，所述基质包括主要选自以下的一种或多种化合物：

(i)掩味剂，

(ii)增强剂，

(iii)络合剂，和

其混合物；和

(c)其它药学上可接受的载体和/或赋形剂，

其中所述活性化合物的释放速率是：(A)与所述活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)在这样的速率释放所述活性化合物，当在剂量归一化基础上与吞咽制剂中相等化合物相比时，以提供更大的曲线下面积(AUC)值。

2.根据权利要求1所述的口腔和/或舌下制剂，其中所述基质包括选自以下的一种或多种化合物：PEGs、脱乙酰壳多糖、透明质酸、环糊精、多元醇和其混合物。

3.根据权利要求1所述的口腔和/或舌下制剂，其中：

(a)所述一种或多种活性化合物包括选自以下的一种或多种化合物：萘普生、布洛芬、文拉法辛、葡糖胺、西替利嗪、褪黑激素、固醇素、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的衍生物和其混合物；

(b)所述基质包括一种或多种选自以下的化合物：卡波姆、卵磷脂、碳酸氢钠、绿薄荷、卡哈苡苷、山梨醇、甘露醇、焦糖味、聚乙烯吡咯酮S630、乙醇粉、氢氧化镁、氢氧化铝、柠檬酸、非洲奇果蛋白、透明质酸、凝胶蛋白酸、PGA基B、黑醋栗粉和其混合物；和

(c)其它药学上可接受的载体和/或赋形剂包括选自以下的一种或多种化合物：PEGs 3300至4500、硬脂酸镁、赤藓糖醇、乳糖、甲基纤维素和其混合物。

4.与吞咽的一般化合物相比，减少个体患者中用于实现效果的活性化合物的量的方法，所述方法包括给与个体口腔和/或舌下制剂，其包括：

(a)一种或多种活性化合物；和

(i)掩味剂，

(ii)增强剂，

(iii)络合剂，和

其混合物；和

(c)其它药学上可接受的载体和/或赋形剂，