KR20150082109A

KR20150082109A - 토코트리에놀의 경점막 전달

Info

Publication number: KR20150082109A
Application number: KR1020147022626A
Authority: KR
Inventors: 글렌 통
Original assignee: 고다겐 파마슈티컬스 피티와이 엘티디
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2015-07-15
Also published as: CN104582700A; JP2021008509A; ES2778065T3; EP2919777B1; MY177940A; RU2015120181A; AU2013344817B2; EP2919777A1; SG11201503640WA; PT2919777T; JP6460998B2; CN104582700B; ZA201504191B; JP6978392B2; IN2015DN04006A; CA2891164A1; CN112451518A; CA2891164C; PH12015501048A1; BR112015010703A8

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체와 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 경점막 전달, 특히 설하 전달용으로 제형화된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 운동후 근통증, 지연성 근통증, 심장 섬유증, 고혈압, 염증, 뇌졸중, 암, 상승된 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드, 대머리, 비대, 방사선 노출로부터 발생하는 질환을 치료하거나 예방하고, 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하고, 운동 지구력 및 능력을 개선시키기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

토코트리에놀의 경점막 전달{Transmucosal delivery of tocotrienol}

본 발명은 경점막(예를 들어, 협측, 설하 및 비내) 투여를 위한 토코트리에놀 및 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

신체에 필수적인 영양소인 비타민 E는 4개의 토코페롤(알파, 베타, 감마, 델타) 및 4개의 토코트리에놀(알파, 베타, 감마, 델타)로 구성되어 있고, 트코트리에놀과 토코페롤 사이의 차이는 불포화 측쇄에 있으며, 토코트리에놀에 대해서는 이의 파르네실 이소프레노이드 꼬리에 3개의 이중 결합을 갖는 반면, 이러한 이중 결합은 토코페롤에서는 단일 결합이다(도 1).

토코트리에놀은 선택된 식물성 오일, 예를 들어, 야자 및 쌀겨, 특정 유형의 과일, 예를 들어, 아나토(annatto) 및 소팔메토(saw palmetto), 견과, 예를 들어, 마카다미아 및 식물 생성물, 예를 들어, 고무 나무 라텍스에서 생성된다. 전체 비타민 E의 토코트리에놀 성분은 일반적으로 토코페롤 성분보다 적다.

화학적으로, 토코트리에놀 및 토코페롤 이성질체 각각은 크로마놀 고리 상의 하이드록실기로부터 신체 내의 자유 라디칼로 수소 원자(양성자 + 전자)를 제공하는 이들의 능력으로 인해 항산화 활성을 갖는다. 이러한 과정은 단일한 홀전자(수소 원자에 부속됨)를 라디칼로 효과적으로 제공함으로써 자유 라디칼을 비활성화("켄치(quench)")시킨다.

비타민 E는 생물학적 막에서의 지질 과산화에 대한 이의 항산화 특성에 대해 오래전부터 공지되어 있었고, 알파-토코페롤은 가장 활성 형태인 것으로 이전부터 간주되었다. 그러나, 생체내에서 토코트리에놀은 더욱 강력한 항산화제이며, 지질 산소 라디칼 흡수 용량(oxygen radical absorbance capacity, ORAC) 값은 델타-토코트리에놀이 가장 높다. 최근의 데이터는 토코트리에놀이 심혈관 질병 및 암을 예방하고 당뇨병의 치료에서 토코페롤보다 나은 항산화제임을 암시한다. 현재의 비타민 E 보충물 제형은 주로 알파-토코페롤로 구성되어 있다.

토코트리에놀은 이들의 지용성 항산화 특성을 넘어서 다양한 용도를 갖는다. 이들은 특히 효소 HMG-CoA 환원효소의 향상된 분해를 통해 간에 의한 콜레스테롤의 생합성을 억제한다(Song et al "Insig dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase by delta- and gamma-tocotrienols" The Journal of Biological Chemistry 281 (35):25054-61). 토코트리에놀은 NF-κB에 의해 매개되는 염증 경로를 억제하는 것으로 밝혀졌다(Nesaretnam et al "tocotrienols: inflammation and cancer" Ann N Y Acad Sci. 2011 Jul;1229:18-22). 이들은 또한 지방형성을 증가시키는 것에 더하여 인슐린-감작제인 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR), 특히 PPAR-감마에 대한 효능제로 확인되었다(Fang et al "Vitamin E tocotrienols improve insulin sensitivity through activating peroxisome proliferator-activated receptors" Mol Nutr Food Res 2010 Mar; 54(3): 345-52). 게다가, 토코트리에놀은 토코페롤보다 더 많은 생화학적 경로에 영향을 미치며, 염증, 허혈-관련 질병, 예를 들어, 뇌졸중 및 심근경색증, 이상지질혈증 및 심지어 암에 대한 치료제로서 개발되고 있다(Khosla et al "Postprandial levels of the natural vitamin E tocotrienol in human circulation" Antioxidants & Redox Signalling 8(5-6): 1059-68).

토코트리에놀은,

강한 항산화 특성을 갖고(Serbinova et al "Free radical recycling and intramembrane mobility in the antioxidant properties of alpha-tocopherol and aplpha-tocotrienol" Free Radical Biology & Medicine 10(5):263-75),

고혈압 및 심장 섬유증을 역행시키고(Black et al "Palm tocotrienols protect ApoE +/- mice from diet induced atheroma formation" J Nutrition 2000;130(10):2420-6),

혈중 글루코스 및 인슐린 반응의 조절을 개선시키고(Kuhad et al (2009) "Suppression of NF-κβ signalling pathway by tocotrienol can prevent diabetes associated cognitive defects" Pharmacology Biochemistry , and Behaviour 92(2):251-9),

간에 의한 콜레스테롤의 생합성을 특별히 억제하고, 즉, 콜레스테롤 수준을 낮추고, 이상지질혈증을 개선시킬 수 있고(Song et al "Insig dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase by delta- and gamma-tocotrienols" The Journal of Biological Chemistry 281 (35):25054-61),

사이클로옥시게나제-2 및 12-리폭시게나제에 의해 매개되는 염증 경로를 억제하고, 즉, 염증에 대한 치료제로 사용될 수 있고(Khanna et al "Molecular basis of vitamin E action: tocotrienol modulates 12-lipoxygenase, a key mediator of glutamate induced neurodegeneration" J Biol Chem 2003;278:43508-43515),

뇌졸중, 심근경색증, 및 심지어 암에 대한 치료제로서 잠재적으로 유용하고(Hussein et al "d-Delta-tocotrienol-mediated suppression of the proliferation of human PANC-1, MIA PaCa-2, and BxPC-3 pancreatic carcinoma cells" Pancreas 38(4):e124-36),

운동 지구력을 개선시키고, 근육 글리코겐 수준을 개선시키고(Lee et al "Effects of tocotrienol-rich fraction on exercise endurance capacity and oxidative stress in forced swimming rats" Eur J Appl Physiol 2009;107(5):587-95),

방사선에 노출된 개인에 대한 방사능 대책으로 작용(Ghosh et al "Gamma-tocotrienol, a tocol antioxidant as a potent radioprotector" Int J Radiat Biol 85(7):598-606)하는 것으로 밝혀지거나, 이들 작용에 대한 잠재성을 갖는다.

식이 지질 및 지용성 비타민은 먼저 담즙에 의해 유화되고, 순환으로 운반되기 위해 마이셀(micelle)로 패키지되어, 위장관으로부터 흡수되어야 한다. 담즙 배출은 소비되는 식이 지방의 수준 및 유형에 좌우되며, 토코트리에놀 흡수는 충분히 식사한 개체에 비해 단식된 개체에서 감소되는 것이 연구에서 밝혀졌다(Yap et al "Pharmacokinetics and biovailability of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols under different food status" J Pharm Pharmacol 2001 Jan;53(1):67-71). 따라서, 섭식 또는 젤 캡슐에 의한 분리된 토코트리에놀의 경구 투여는 토코트리에놀 흡수를 촉진시키는데 필요한 소장으로의 충분한 담즙 배출을 자극하기에 충분한 지방 함량에 부족할 수 있다.

경구 투여 후, 토코트리에놀은 장으로부터 흡수되고, 림프 경로를 통해 전신 순환으로 운반된다. 인간에서의 연구에서 식품으로 투여되는 경우에 감마-토코트리에놀 상대 생체이용률이 증가하고, 단식된 인간에서, 혈장 토코트리에놀 농도가 토코트리에놀 섭취 후에 현저히 증가하지 않는 것으로 밝혀졌다(Yap et al "Pharmacokinetics and biovailability of alpha-, gamma- and delta-tocotrienols under different food status" J Pharm Pharmacol 2001 Jan;53(1):67-71). 식품이 담즙 및 혼합된 마이셀의 형성을 향상시키는 췌장 효소의 배출을 자극함으로써 감마-토코트리에놀 흡수를 향상시키나, 감마-토코트리에놀 흡수는 제한적이며, 완전한 것과는 거리가 먼 채로 남아있다.

간단한 경구 투여에 의해 혈액 및 표적 조직에서 감마-토코트리에놀의 치료 수준을 획득하고/하거나 유지시키는 것이 매우 어려운 것으로 보이는데, 이는 신체 내의 흡수 및 운반 메커니즘이 극도로 제한적이며, 알파-토코페롤에 대한 현저한 선호를 나타내기 때문이다. 다양한 토코트리에놀-함유 제품이 이미 상업적으로 이용가능하나, 이들 제품은 단순히 다양한 토코페롤 및 토코트리에놀 오일의 블렌드로 충전된 캡슐이며, 경구 소비를 위한 영양 보충물로 판매된다. 이러한 유형의 제형 또는 전달 시스템은 장 유체에서 불량한 용해도를 나타내며, 높은 경구 용량의 토코트리에놀은 소화관으로부터 이의 자체 흡수를 억제한다. 결과로서, 단순히 오일-충전된 캡슐 전달 시스템으로 제형화되는 경우 비교적 적은 수준의 토코트리에놀만이 혈액에 도달할 것이며, 그러므로 현재 사용되는 하나의 전략은 위장관으로부터의 흡수를 향상시키기 위해 유화제를 사용하는 것이다.

토코트리에놀은 킬로미크론(chylomicron)으로 명명된 지질단백질 입자와 회합될 수 있고, 소화관 유미림프관(gut lacteal) 시스템을 통해 흡수되며, 여기서 이들은 림프계를 통해 순환으로 운반된다. 여기서부터, 조직에 의한 흡수의 정도가 다양하다. 일부 보고서에는 피부 및 지방 조직에서 대부분 흡수되고, 다른 조직으로의 더 적은 흡수가 발생하는 것으로 보고되어 있다(Gee, P.T., "Unleashing the untold and misunderstood observations on vitamin E" Genes & Nutrition February 2011, Vol 6, Issue 1 , p 5-16). 이들은 간으로 흡수되는 알파-토코페롤 운반 단백질로의 결합에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 초저밀도 지질단백질로 통합될 수 있고, 순환을 통한 다른 조직으로의 유출을 위해 지질단백질로 재패키징될 수 있다. 예를 들어, 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀은 주요 대사 조직, 예를 들어, 골격근 및 간에 의한 매우 낮은 수준의 흡수를 갖는 것으로 보인다.

토코트리에놀 보충은 혈장 토코트리에놀이 경구 보충에 의해 상승되었다는 사실에도 불구하고 이상지질혈증에 걸린 환자에서 중간-규모의 임상 시험에서 치료 효과를 제공하는 것으로 나타나지 않았다. 이는 불충분한 투여량, 공동-보충된 알파-토코페롤의 경쟁 효과, 또는 콜레스테롤의 생합성을 억제하기 위해 간에 존재하는 토코트리에놀의 불충분한 수준으로 인한 것이었을 수 있다. 이는 긍정적 효과의 보고가 설치류 연구 및 일부 소규모의 인간 시험으로 제한된 것을 의미한다. 따라서, 동물 연구에서 발견된 이로운 효과가 인간에게도 해당될 수 있는지의 여부, 및 토코트리에놀의 흡수/저장이 불충분한지의 여부에 대해 의심되어 왔다. 또한, 알파-토코페롤이 운반 단백질(알파-토코페롤 운반 단백질-알파-TTP로 명명됨)에 대해 가장 높은 친화성을 갖고, 토코트리에놀이 아마도 이들의 불포화된 이소프레노이드 꼬리 및 알파-토코페롤로부터의 경쟁으로 인한 알파-TTP에 의한 감소된 안정화로 인해 알파 토코페롤보다 더 신속하게 대사되는 것으로 보이는 것이 명백하다. 상기 연구에서 관찰되는 임의의 이로운 효과의 결핍이 경구 전달된 토코트리에놀의 불량한 생체이용률 또는 조성물 내에 존재하는 알파-토코페롤의 경쟁 효과, 또는 상기 요인 둘 모두의 조합으로 인한 것으로 생각되었다.

토코트리에놀의 잠재적인 임상적 이익, 및 이들의 낮은 독성을 고려할 때(Nakamura et al, "Oral Toxicity of a tocotrienol preparation in rats" Food Chem Toxicol 2001 Aug;39(8): 799-805), 현재까지 가능한 것 보다 높은 생체이용률을 갖는 토코트리에놀의 제형을 제공하는 것이 유용할 것이다. 토코트리에놀의 항종양 효과를 70배 이하까지 향상시키는 것으로 보이는 지질 나노입자 또는 트랜스페린-함유 다층 소포에 토코트리에놀을 통합시킴으로써 토코트리에놀의 생체이용률을 개선시키기 위한 시도가 이루어졌다(Fu et al, "Novel tocotrienol-entrapping vesicles can eradicate solid tumours after intravenous administration" J Control Release 2011 Aug 25; 154(1):20-6). 그러나, 상기 제형은 이들이 정맥내로 도입(비-임상 적용에 대해 실용적이지 않거나 적합하지 않고, 모두는 아니지만 대부분의 심각하고 생명을 위협하는 치료 적응증에 대해 제한된 시장 수용성을 가짐)되어야 하고, 자체가 존재하는 토코트리에놀의 활성을 방해할 수 있는 토코페릴 기반 다층 소포의 사용에 의존적이라는 점에서 제한적이다.

경구 투여를 통한 주요 대사 조직, 예를 들어, 근육 및 간으로의 토코트리에놀의 비교적 낮은 가용성 및 흡수가 존재한다. 최근 논문에서, 12주 동안 하루 당 400㎎의 토코트리에놀의 보충은 단지 조직에서 낮거나 나노몰/g 이하의 수준을 달성하였고, 혈중 수준은 모든 남성에서 2μmol/L 아래에서 유지되었다(Patel et al, "Oral tocotrienols are transported to human tissues and delay the progression of a model of end-stage liver disease", Journal of Nutrition 2012, 142 (3): 512-519). 따라서, 간에 의한 대사적 분해를 최소화시키면서 상기 조직에 더 높은 수준의 토코트리에놀을 전달하는 방법이 필요하다.

발명의 개요

본 발명의 발명자는 경점막 전달 경로에 의한 토코트리에놀의 투여가 경구 투여된 토코트리에놀과 비교하는 경우 향상된 생체이용률을 제공하는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체와 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경점막 전달용으로 제형화된 약제학적 조성물에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 경점막 전달은 설하 또는 협측 전달이다.

추가의 바람직한 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체 및 적어도 하나의 토코페롤을 포함하며, 토코페롤 성분은 토코트리에놀 성분보다 적다.

추가의 바람직한 구현예에서, 조성물은 비타민 E 추출물의 토코트리에놀 농축 분획 형태로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하며, 여기서 알파 토코페롤 성분은 토코트리에놀 성분보다 적다.

추가의 바람직한 구현예에서, 조성물은 토코페롤을 포함하며, 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 치료 활성을 방해하거나 상기 치료 활성과 경쟁하는 토코페롤의 능력은 제거되거나, 감소되거나, 최소화되었다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는, 토코트리에놀을 이용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 토코트리에놀 또는 이의 유도체는 설하 또는 협측 투여된다.

추가의 바람직한 구현예에서, 토코트리에놀 또는 이의 유도체는 약제학적 정제, 필름, 웨이퍼(wafer), 검(gum), 분말, 스프레이, 용액 또는 젤 제형으로 투여된다.

추가의 바람직한 구현예에서, 질병 또는 질환은 운동후 근통증, 지연성 근통증, 심장 섬유증, 고혈압, 염증, 뇌졸중, 암, 상승된 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드, 대머리, 및 방사선 노출로부터 발생하는 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는 운동 지구력을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는 체중 및 신체 지방 손실을 촉진시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는 동물에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 토코트리에놀을 이용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 경점막 약제학적 조성물은 설하 또는 협측 투여용으로 제형화된다.

추가의 바람직한 구현예에서, 경점막 약제학적 조성물은 정제, 필름, 웨이퍼, 검, 분말, 스프레이, 용액 또는 젤의 형태이다.

본 발명은 추가로 토코트리에놀 농축 비타민 E 분획을 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 알파 토코테롤 성분은 토코트리에놀 성분보다 적다.

추가의 바람직한 구현예에서, 경점막 약제학적 조성물은 토코트리에놀 농축 분획을 포함하며, 여기서 알파 토코페롤 성분은 비타민 E 분획의 약 10% 이하를 구성한다.

추가의 바람직한 구현예에서, 질병 또는 질환은 운동후 근통증, 지연성 근통증, 심장 섬유증, 고혈압, 염증, 뇌졸중, 암, 상승된 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드, 대머리, 및 방사선 노출로부터 발생하는 질환으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 추가로 동물에서 운동 지구력을 개선시키는데 사용하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 동물에서 체중 손실을 촉진시키는데 사용하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 동물에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는데 사용하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 경점막 투여용 약제의 제조에서의 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 경점막 투여에서 사용하기 위한 토코트리에놀에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 토코트리에놀을 이용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것으로, 상기 약제는 경점막 투여용으로 제형화된다.

바람직한 구현예에서, 약제는 설하 또는 협측 투여용으로 제형화된다.

추가의 바람직한 구현예에서, 약제는 설하 투여용으로 제형화되며, 정제, 필름, 웨이퍼, 검, 분말, 스프레이, 용액 또는 젤의 형태이다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체 및 경점막 약물 투여에 적합한 하나 이상의 부형제를 포함하는, 토코트리에놀을 이용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 설하 또는 협측 투여용으로 제형화된다.

추가의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 설하 투여용으로 제형화되며, 이는 정제, 필름, 웨이퍼, 검, 분말, 스프레이, 용액 또는 젤의 형태이다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는 동물에 투여된 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는 동물에서 치료 효과를 달성하는데 필요한 토코트리에놀 투여량을 최소화시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 동물에게 투여된 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는데 사용하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 동물에서의 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는데 사용하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 토코트리에놀을 이용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

추가의 바람직한 구현예에서, 경점막 약제학적 조성물은 토코트리에놀 농축 비타민 E 분획을 포함하며, 여기서 알파 토코페롤 성분은 비타민 E 분획의 약 10% 이하를 구성한다.

본 발명은 추가로 동물에서 운동 지구력을 개선시키기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 동물에서 체종 손실을 촉진하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 동물에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하기 위한 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하는 경점막 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하는 것을 제외하고는, 용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는" 및 "포함된"은 추가 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 것이 아니다.

명세서에서의 임의의 선행 기술에 대한 언급은 이러한 선행 기술이 임의의 권한 내의 주지 관용 기술의 일부를 형성하거나, 이러한 선행 기술이 당업자에 의해 확인되고, 이해되고, 관련된 것으로 간주되는 것이 합리적으로 예상될 수 있는 것에 대한 인정 또는 임의의 형태의 암시가 아니며, 상기 인정 또는 암시의 뜻으로 받아들여저서는 안된다.

도 1은 가장 통상적인 토코페롤 및 토코트리에놀의 구조를 도시한다. 주요 토코트리에놀 및 토코페롤 사이의 유일한 차이는 토코트리에놀은 포화되지 않은 이소프레노이드 꼬리를 갖는다는 점이다. 본원에서 제시된 구조에 더하여, 예를 들어, 키위 과일로부터 분리된 일부 신규한 토코트리에놀이 존재한다.
도 2: 8주 동안 고지방(22%) 식이를 공급함으로써 유도된 비만에 걸린 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서, 식이성 토코트리에놀(25㎎/kg/d)은 토코트리에놀을 투여받지 않은 동물과 비교하여 글루코스 부하(2g/kg, i.p.)에 대한 내성을 개선시켰다(n=9, p<0.01; Mathai et al, 2011).
도 3: 8주 동안 고지방 식이로 유지된 스프라그-돌리 래트에서, 식이성 토코트리에놀(50㎎/kg/d)은 위약-대조군 그룹과 비교하여 확립 고혈압을 점차 역행시켰다.
도 4: 도 3에서 관찰된 혈압 감소는 좌심실의 하이드록시프롤린 함량에 의해 측정된 바와 같이 심장 섬유증의 감소를 수반하였다.
도 5: 별개의 실험은 이소프로테레놀에 의해 유도된 심장 섬유증이 토코트리에놀 보충에 의해 억제된 것을 나타내었다. 이러한 심장 섬유증의 모델은 혈압을 증가시키지 않았으므로, 토코트리에놀의 항섬유증 효과가 항고혈압 효과와는 별개인 것을 나타낸다.
도 6: 토코트리에놀을 이용한 식이성 보충이 고지방 식이로 사육된 래트에서 신장 소듐 배출을 증가시켰다. 이는 비만이 상승된 혈액 부피 및 압력 및 심혈관 질병과 같은 동반이환을 발생시킬 수 있는 소듐 및 물 잔류를 종종 수반함에 따라 중요하다.
도 7: 래트에서의 운동 지구력에 대한 토코트리에놀의 효과. A: 대조군과 비교한 토코트리에놀(TCT)이 투여된 래트에서의 탈진까지의 최대 속도. B: 대조군에 비한 토코트리에놀(TCT)이 투여된 래트에서의 탈진까지의 시간.
도 8: 인간에서의 운동 지구력에 대한 토코트리에놀의 효과. 사이클링 후의 탈진까지의 시간을 위약과 비교한 토코트리에놀을 포함하는 설하 정제가 투여된 피검체에서 측정하였다.
도 9: 40㎎ 용량의 토코트리에놀의 젤 및 정제 설하 제형을 이용한 혈장 농도의 상황. 델타 토코트리에놀(델타-T3) 및 감마 토코트리에놀(감마-T3) 수준을 젤 또는 정제(tab) 제형의 투여로부터 180분까지의 시점에서 혈장에서 측정하였다.
도 10. 편심 전완 수축 1일 및 2일 후의 시각 통증 등급(visual analogue scale)의 지연성 근통증.

발명의 상세한 설명

본 발명자는 놀랍게도 토코트리에놀의 경점막 전달이 경구 전달에 비해 토코트리에놀의 생체이용률 및 효능을 향상시키는 것을 발견하였다.

토코트리에놀의 경점막 및 특히 설하 전달은 간에 의한 토코트리에놀의 첫번째 통과 분해를 회피하고, 이에 의해 골격근, 지방 조직, 췌장, 심장 및 뇌, 뿐만 아니라 간, 및 혈관의 내피 조직을 포함하는 표적 조직으로의 토코트리에놀의 흡수를 증가시킨다.

관심 화합물의 지용성 및 화합물이 유리한 오일 대 물 분배계수를 갖는지의 여부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 요인이 특정 화합물에 대한 경점막(예를 들어, 설하) 전달의 적합성에 영향을 미칠 수 있다. 40 내지 2000의 오일-물 분배계수가 약물의 설하 전달에 최적인 것으로 간주된다. 토코트리에놀이 고도로 지용성인 경우, 경점막 경로, 특히 설하 경로를 통한 토코트리에놀의 전달(모든 막은 접촉 및 진입에 대한 장벽인 수성 타액/점막 층으로 코팅됨)은 본 발명의 개발 전에 실행가능한 것으로 간주된 전달 방법이 아니었다.

본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 토코트리에놀 또는 이의 유도체는 자연 발생 토코트리에놀(자연원으로부터 추출됨) 및 합성 토코트리에놀을 포함한다. 자연 발생 토코트리에놀은 알파, 베타, 감마 및 델타 토코트리에놀을 포함한다. 자연 발생 토코트리에놀은 단지 하나의 입체이성질체 형태로 존재하는 것으로 공지된 반면, 다른 입체이성질체는 합성적으로 생성될 수 있다.

토코트리에놀의 유도체는 토코트리에놀의 에스테르, 아미드, 인산화, 니트로실화 및 숙시네이트/셀레노-숙시네이트 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 토코트리에놀 또는 이의 유도체는 자연원으로부터 추출될 수 있거나, 당 분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 토코트리에놀은 야자 오일, 쌀겨 오일, 밀배, 보리 및 아나토 빈(annatto bean)과 같은 식물 추출물로부터 유래될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 토코트리에놀은 야자 오일 또는 아나토로부터 유래된다.

본 발명의 조성물은 토코트리에놀의 한 형태 또는 이의 유도체, 또는 다양한 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물 내의 토코트리에놀은 비타민 E 추출물의 다른 성분으로부터 분리될 수 있거나, 다른 비타민 E 성분과의 조합물로 제공될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물 내의 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많다.

토코트리에놀은 비타민 E 추출물로부터 생성된 토코트리에놀-농축 분획으로 제공될 수 있다. 토코트리에놀-농축 분획은 비타민 E로부터의 일부 알파 토코페롤 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 토코트리에놀-농축 분획은 약 50% 이하, 바람직하게는 약 40% 이하, 더욱 바람직하게는 약 30% 이하, 더욱 바람직하게는 약 20% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10% 이하의 알파 토코페롤을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 10% 미만의 토코페롤을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 비타민 E 추출물 내에 존재하는 토코페롤은 제거되거나, 토코트리에놀과의 경쟁 활성이 제거되거나 감소되도록 변형될 수 있다. 당업자는 효소적 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상기를 달성할 수 있는 임의의 수의 수단이 존재함을 인지할 것이다(Torres et al "Enzymatic Modification for Ascorbic Acid and Alpha-Tocopherol Enhances their Stability in Food and Nutritional Application" The Open Food Science Journal 2008, 2, 1-9 참조).

바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀 중 하나 또는 둘 모두 또는 이들의 유도체를 포함한다.

경점막 전달은 점막을 통한 약제의 통과에 의한 투여 경로를 나타낸다. 경점막 전달은 이의 범위 내에 설하, 구순하, 협측 및 비내 전달을 포함한다.

경점막 전달은 일부 물질이 확산되고, 정맥 순환으로의 진입을 가능케 하는 능력을 갖는 모세관을 함유하는 경점막 막의 상피 아래의 결합 조직으로 인해 달성된다.

경점막 전달용 제형은 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 로젠지 또는 필름, 젤, 액체, 유화제, 현탁액, 스프레이 또는 에어로졸 제형일 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 경점막 전달 시스템에 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe, Raymond C; Sheskey, Paul J; Cook, Walter G; Fenton, Marian E (eds), Pharmaceutical Press]에 기재되어 있다.

적합한 부형제는 사이클로덱스트린, 에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카르보네이트, 실리카, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 구아 검(guar gum), 검 트래거캔쓰(gum tragacanth), 검 아카시아(gum acacia), 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리실리식산 및 이의 염, 폴리락트산, 폴리말산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 비이온성 블록 공중합체, 카르보머, 폴리카르보필, 폴리소르베이트 및 수용성 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

젤 제형은 부형제 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 설하 전달용으로 제형화된다.

본 발명의 목적상 토코트리에놀을 전달하기 위해 사용될 수 있는 설하 전달 방법 및 적합한 담체 시스템의 다수의 예가 존재하며, 이의 일부는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌["An Overview on: Sublingual Route for Systemic Drug Delivery" - International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences Vol. 3 (2) Apr - Jun 2012]에서 발견될 수 있다.

본 발명의 양태는 하기를 포함한다:

i) 경구, 협측, 설하/구순하, 직장 및 비내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 경점막 투여 경로에 의한 흡수를 돕도록 설계된 담체 시스템 내에서의 제형화에 의한 토코트리에놀 흡수의 향상; 및/또는

ii) 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키고, 토코트리에놀의 간 대사를 최소화시키기 위한 킬로미크론, 저밀도 지질단백질, 큐보좀(cubosome), 메소페이즈(mesophase), 자가-어셈블링 양친매성 물질 및 비-자가 어셈블링 양친매성 물질과 같이 작용하는 자가-어셈블링 담체 시스템과 같은 소포 또는 나노입자 제형화를 통하는 것을 포함하는 조직 표적으로의 토코트리에놀의 개선된 전달; 및/또는

iii) 토코트리에놀과 조합하여 상승작용적 효과를 제공하는 다른 작용제, 예를 들어, 식물 추출물, 비타민(니아신을 포함하나, 이에 제한되지는 않음) 및 미네랄, 단백질 및 지질 및 탄수화물 및 약물과의 조합.

토코트리에놀은 다수의 작용을 가지므로, 상기 i)과 ii) 사이의 균형이 요망되는 치료 작용에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 감마-토코트리에놀의 나트륨뇨배설 작용이 치료 표적인 경우, 제형은 감마 토코트리에놀 단독을 포함하거나, 토코페롤과 함께 포함할 것이며, 상기 감마 토코트리에놀 및 토코페롤 둘 모두는 2,7,8-트리메틸-2-(b-카르복시에틸)-6-하이드록시크로만(감마-CEHC)로 대사되며, 이는 신장에서 소듐 배출을 증가시키는 작용을 한다.

식이 또는 보충 섭취에서 알파-토코페롤을 감소시키는 것이 토코트리에놀, 특히 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀의 콜레스테롤-저하 효과의 방해를 감소시키는데 중요하다는 인식이 증가하고 있다. 닭에서의 연구는 토코트리에놀과 관련하여 최소량의 알파-토코페롤이 투여된 새에서 지질 파라미터(콜레스테롤 생성을 포함함)에서 큰 감소가 존재한 것을 나타내었다. 대조적으로, 가장 많은 양의 알파-토코페롤이 투여된 새는 콜레스테롤 생성이 증가하였다(Qureshi et al. "Dietary alpha-tocopherol attenuates the impact of gamma-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens" J Nutrition 1996 Feb;126(2):389-94). 별개의 연구는 높은 수준의 알파-토코페롤이 콜레스테롤 생성을 증가시키는 것을 입증하였다(Khor et al "Lipidaemic effects of tocotrienols, tocopherols and squalene: studies in the hamster" Asia Pacific J Clin Nutr (1997)6(1):36-40). 토코트리에놀 흡수와 관련된 알파-토코페롤 방해가 또한 알파-토코페롤이 알파-토코트리에놀의 흡수를 방해하지만, 감마-토코트리에놀의 흡수를 방해하지 않는 것을 밝혀낸 이케다 등(Ikeda et al.)에 의해 이전에 기재되었다(Ikeda et al "Dietary alpha-tocopherol decreases alpha tocotrienol but not gamma-tocotrienol concentration in rats" J Nutr 2003 Feb; 133(2):428-34). 더욱 최근에, 일본 연구자들이 토코페롤, 특히 알파-토코페롤이 델타-토코트리에놀의 흡수를 차단하면서 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 델타-토코트리에놀의 능력을 방해하는 것을 발견하였다(Shibata et al "alpha-Tocopherol attenuates the cytotoxic effect of delta-tocotrienol in human colorectal adenocarcinoma cells" Biocehm . Piophys . Res . Commun . 397(2):214-9). 최종적으로, 알파-토코페롤이 토코트리에놀의 이화작용을 증가시킴으로써 토코트리에놀을 방해하는 것으로 밝혀졌다(Sontag et al "influence of major structural features of tocopherols and tocotrienols on their omega oxidation by tocopherol-omega hydroxylase" J. Lipid Res . 48(5): 1090-8).

하나 이상의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함하고, (a) 토코페롤을 함유하지 않거나, (b) 가능한 한 실기가능하게 최소화된 토코페롤 수준을 함유하거나, (c) 토코트리에놀과 관련된 토코페롤의 임의의 방해가 감소되거나 제거되는 것을 보장하기 위해 변형된 토코페롤을 함유하는 치료제가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 이해되어야 한다.

유사하게, 토코트리에놀과 상승작용적 효과를 발생시킬 수 있는 조합 요법이 포함된다. 예를 들어, i) 및 iii)를 이용하여, 감마 또는 델타-토코트리에놀이 설하 흡수용으로 설계된 자가-어셈블링 담체 시스템(들)에서 피브레이트 약물(자체로 양친매성 물질임)과 조합될 수 있다. 이는 토코트리에놀의 간 대사를 우회할 수 있고, 피브레이트의 주요 부작용 중 하나인 위장 화가(stomach upset)를 피할 수 있다. 이후, 조합 효과는 토코트리에놀에 의한 콜레스테롤 생합성(HMG-CoA 환원효소에서의 환원)을 저하시키고, 피브레이트(PPAR-알파를 통해 작용함)에 의한 트리글리세라이드에서의 HDL + 환원을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 조성물 내의 토코트리에놀은 설하 흡수를 향상시키는 양친매성 화학물질(큐보좀 및 메소페이즈와 같은 분자 구조로 자가 어셈블리되는 것을 포함함)과 회합될 수 있다. 특히, 토코트리에놀은 큐보좀으로 공지된 구조로 어셈블리되는 자가-어셈블링 양친매성 화학물질과 회합될 수 있다. 큐보좀으로의 토코트리에놀의 어셈블리는 또한 토코트리에놀의 대사 분해를 억제할 수 있다. 큐보좀은 수용성 및 지용성 물질 뿐만 아니라 양친매성 물질의 동시 통합을 가능케 하는 이중연속 입방정계 액체 결정성 물질이다. 큐보좀의 사용은 토코트리에놀의 생체이용률을 향상시킬 수 있고, 토코트리에놀이 토코트리에놀의 전달을 방해할 수 있는 간을 우회하는 것을 가능케 할 수 있다.

큐보좀은 입방정계 결정성 구조와 함께 높은 내부 표면적을 갖는 것을 특징으로 할 수 있고, 또한 간단한 제조 방법, 지질의 생물분해성, 소수성, 친수성, 양친매성 물질을 캡슐화시키는 능력, 생체활성제의 조절 방출을 갖는 표적화와 같은 장점을 포함할 수 있다. 큐보좀의 제조는 통상적으로 음파처리 및 균질화를 통해 수반되는 중합체와 함께 모노글리세라이드의 유화를 포함한다. 당 분야에 공지된 큐보좀 제조의 대안적 방법이 또한 이용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 장관으로부터 림프계로 지질의 흡수를 향상시켜 간을 우회시키는 킬로미크론으로 작용하는 제형 내의 고체 지질 코어 나노입자를 포함할 수 있다(Paliwal, R et al "Effect of lipid core material on characteristics of solid lipid nanoparticles designed for oral lymphatic delivery", Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 5 (2009) 184-191).

본 발명의 범위는 또한 합성 나노-저밀도 지질단백질과 같은 담체 시스템을 고려한다(Nikanjam, 2006). 이러한 시스템은 세포의 LDL-수용체를 통한 친지질성 약물의 전달을 가능케 함으로써, 재패키징의 필요 없이 신체 조직으로의 흡수 및 자연 지질단백질로서의 간에 의한 유출을 향상시킨다.

본 발명의 한 구현예에서, 토코트리에놀 또는 이의 유도체는 호주 특허 출원 번호 2010262738호(Cumming et al)에 기재된 제형으로부터 적합화된 설하 또는 협측 투여 형태로 제형화될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 리포솜, 니오솜(niosome), 트랜스페로솜(transfersome), 파르마코솜(pharmacosome), 및 나노입자와 같은 소포 또는 입자로 제형화된 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함한다. 이러한 소포 및 입자는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 하기 문헌에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다(Gangwar, M. et al "Recent Advances in various emerging vesicular systems: An overview", Asia Pacific Journal of Tropical Biomedicine (2012)S1176-S1188, Paliwal, R et al (2009), and Sagnella, S.M. et al "Anandamide and analogous endocannabinoids: a lipid self-assembly study", Soft Matter, 2011, 7, 5319, and Hood, E. et al "Nanocarriers for vascular delivery of antioxidants", Nanomedicine (Lond). 2011 September; 6(7): 1257-1272, and Gupta, S. et al "Polyether based amphiphiles for delivery of active components", Polymer 53 (2012) 3053-3078).

본 발명의 경점막 토코트리에놀 조성물은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 2012/109694호(Ko. Sai, Ying)에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다. 문헌(Ko)의 개시로부터, 액체 젤로의 마이크로캡슐의 분해를 촉진하는 코팅 표면 상의 마이크로포어(micropore)를 생성시키는 타액과 접촉하는 경우 개시된 조성물 및 제형 내의 수용성 성분이 용해되는 것으로 나타난다. 젤은 점막 표면을 라이닝(lining)시킴으로써 활성 성분을 전달하고 흡수를 최적화시킨다. 추가로, 문헌(Ko)은 상기 설하 전달 플랫폼이 친수성 및 소수성 모이어티 둘 모두를 포함하는 단백질과 같은 분자를 설하 점막을 가로질러 운반할 수 있는 것을 밝혀내었다.

본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린 분자의 소수성 코어 내에 토코트리에놀을 호스팅(hosting)시키기 위해 적절한 비의 토코트리에놀, 베타-사이클로덱스트린(및/또는 다른 사이클로덱스트린 변이체)을 포함할 수 있다. 상기 제형의 한 예는 문헌[Mannila J, Jarvinen T, Jarvine K & Jarho P, "Precipitation complexation method produces cannabidiol/beta cyclodextrin inclusion complex suitable for sublingual administration on cannabidiol" Journal of Pharmaceutical Sciences 96, 312-319, 2007]에 의한 작업에서 발견된다. 토코트리에놀은 감마-사이클로덱스트린과 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있으나, 이러한 제형은 타액 아밀라제에 의한 감마-사이클로덱스트린의 분해로 인해 적합하지 않은 반면, 알파 및 베타 형태는 내성이 있다(Ikeda S, Uchida T, Ichikawa T et al, "Complexation of tocotrienol with gamma-cyclodextrin enhances intestinal absorption of tocotrienols in rats" Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 74, 1453-1457, 2010).

상기 조성물 및 제형이 수성/타액 점막 환경에 노출되는 경우 조성물 내에 존재하는 토코트리에놀이 흡수를 가능케 하기에 충분한 기간 동안 점막 표면과 접촉한 채로 남아있는 것을 가능케 하고, 점막을 통한 토코트리에놀의 흡수를 촉진하거나 적어도 이러한 흡수를 방해하지 않고, 토코트리에놀이 생체이용가능한 형태로 흡수되는 것을 가능케 하는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체를 포함하는 경우, 임의의 수의 제형 및 조성물이 본 발명을 수행하기 위해 사용될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 경점막 투여된 토코트리에놀은 모노글리세라이드, 리그난(lignan) 이소프레노이드, 아미노산, CoQ10, 폴리페놀, 오메가-3 지방산, 엔도카나비노이드(endocannabinoid) 시스템 효능제 및 길항제, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 치료 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물과 조합될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 경점막 투여된 토코트리에놀은 참깨 종자 및/또는 참깨 리그난드(lignand)로부터의 추출물과 조합될 수 있다.

또한, 인산화된 형태, 니트로실화된 형태 및 숙시네이트/셀로노-숙시네이트 형태와 같은 치료 효과를 향상시키는 토코트리에놀의 유도체가 또한 포함되는 것이 이해된다. 토코트리에놀을 변형시키는 방법의 한 예는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Vraka et al "Synthesis and study of the cancer cell growth inhibitory properties of α-, γ-tocopheryl and γ-tocotrienyl 2-phenylselenyl succinates" Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006) 2684-2696]에서 발견될 수 있다.

추가 구현예에서, 모노글리세라이드, 리그난, 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 치료 효과를 보충하고 향상시키기 위해 설계된 추가 화합물과 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태로 투여된다.

또 다른 구현예에서, 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태로 투여되며, 여기서 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성(토코트리에놀과 관련됨)은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 치료 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

경구 섭취된 토코트리에놀은 최근의 인간 연구에서 섭취 후 혈장에서의 감소된 피크 농도 및 짧은 반감기에 의해 나타나는 바와 같이 경구 섭취된 토코페롤보다 낮은 생체이용률을 갖는다(S, Fairus, S. et al Nutr J. 2012 Jan 17; 11:5). 동물 연구는 경구 생체이용률이 토코페롤에 비해 토코트리에놀이 4배 더 낮은 것으로 평가한다(9% 대 36%)(Abuasal, BS. et al Biopharm Drug Dispos. 2012 Jul;33(5):246-56). 토코트리에놀의 생체이용률을 결정하는 메커니즘은 완전히 설명되어 있지 않으나, 장 흡수 및 간 처리가 주요 요인인 것으로 보인다.

비타민 E 이성질체의 흡수는 아마도 스캐빈저(Scavenger) 수용체 B1 및 니만-픽(Niemann-Pick) C1L1 수용체와 같은 다양한 전달체의 발현에서의 차이 뿐만 아니라 콜레스테롤과 같은 상기 운반 메커니즘을 공유하는 다른 지질의 존재로 인해 개체 사이에서 다양하다(Reboul, E. and Borel, P. Prog Lipid Res 2011 50:388-402). 간 처리는 세포내 알파-토코페롤 운반 단백질(a-TTP)에 대한 친화성에서의 차이를 기초로 한 토코페롤과 토코트리에놀 이성질체 사이의 생체-식별(bio-discrimination)의 또 다른 근원이다. a-TTP에 대한 비타민 E 이성질체의 상대 친화성은 알파-토코페롤(100%) > 알파-토코트리에놀(12%) > 감마-토코트리에놀(9%) > 델타-토코페롤(2%)의 순서인 것으로 밝혀졌다(Hosomi, A. et al FEBS Letters 1997, 409:105-108). 이러한 메커니즘은 트리글리세라이드-농축 입자, 저밀도 및 고밀도 지질단백질에서 검출된 주요 비타민 E 이성질체로서의 알파-토코페롤의 발생, 및 순환 혈장 및 지질단백질로부터의 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀의 신속한 소실을 설명하는 것을 돕는다. 인간에서, 알파-토코트리에놀의 혈장 농도는 감마-토코트리에놀의 혈장 농도보다 2배 더 높고, 동일 용량의 토코트리에놀 제조물을 이용한 보충 후에 델타-토코트리에놀보다 거의 10배 더 높다(O'Byrne, D. et al Free Radic Biol Med 2000, 29:834-845).

이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 따른 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 설하 전달은 전통적인 경구 전달에 비해 적어도 2개의 명백한 장점을 갖는 것으로 생각된다. 첫째로, 이는 설하 림프계롤 통한 높은 흡수를 보장함으로써 토코트리에놀의 낮은 장 흡수의 문제를 극복할 수 있다. 이러한 기술은 또한 알파-토코페롤 운반 단백질에 대한 토코트리에놀의 낮은 친화성을 우회할 것인데, 이는 림프 순환이 트리글리세라이드 및 지질단백질로의 간에 의한 통합 및 순환으로의 유출의 필요 없이 표적 조직으로 토코트리에놀을 전달할 것이기 때문이다. 이러한 방법은 또한 간에 의한 토코트리에놀의 처음-통과 대사를 최소화시킬 것이며, 다른 기관으로 전달되는 토코트리에놀의 양을 증가시킬 것이다.

또한, 자연 형태 또는 화학적 유도체로서의 나노입자로의 토코트리에놀의 어셈블링과 같은 다른 기술, 또는 다른 분자와 조합된 설하 전달 시스템을 이용하여(Abuasal, B.S. et al Lipids. 2012 May;47(5):461-9. doi: 10.1007/s11745-012-3655-4. Epub 2012 Jan 24), 전달 및 생체활성은 특정 표적 조직 및 치료 적용으로 조정될 수 있다.

따라서, 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 나노입자로 어셈블링된 토코트리에놀 또는 이의 유도체를 포함한다.

본 출원의 발명자는 토코트리에놀이 정상 체중 위스타 래트(Wistar rat)에서 운동 지구력을 개선시킬 수 있고, 이러한 개선이 또한 식이-유도 비만에 걸린 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트까지 연장되는 것을 나타내는 이전 연구(Lee, S. P., Mar, G. Y. & Ng, L. T. 2009, European Journal of Applied Physiology, 107, 587-595)를 확인하였다. 더욱이, 본 출원의 발명자는 인간에서 운동 지구력을 개선시키는데 있어서 경구 제형에 비해 토코트리에놀의 설하 제형의 효능에서의 놀라운 증가를 입증하였다.

따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 운동 지구력 및 수행을 개선시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 운동 지구력에서의 개선과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 운동 지구력 및 수행을 개선시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 운동 지구력 및 수행을 개선시키는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤이 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 운동 지구력에서의 개선과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 체중 손실을 촉진시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 체중 손실 촉진과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 체종 손실을 촉진시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 체중 손실을 촉진하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 체중 손실과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

토코트리에놀은 혈중 글루코스 및 인슐린 반응의 조절을 개선시키는 것으로 밝혀졌다(Kuhad et al (2009)).

따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 경피, 경구, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 고혈압을 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 고혈압 감소와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 고혈압을 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 고혈압을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 고혈압 감소와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 허혈 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 허혈 질병 치료와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 허혈 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 허혈 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 허혈 질병 치료와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드를 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 감소와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드를 감소시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 감소와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 경피, 경구, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 암 치료와 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 동물에 투여된 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에게 투여된 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간에게 투여된 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 동물에게 투여된 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 염증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의해 염증을 감소시키고/시키거나 억제하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 염증을 감소시키거나 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 염증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의해 염증을 감소시키고/시키거나 억제하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 운동후 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의한 운동후 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 운동후 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 운동후 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의해 운동후 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 지연성 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의해 지연성 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 지연성 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 지연성 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의해 지연성 근통증을 감소시키고/시키거나 억제하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 심장 섬유증을 감소시키고/시키거나 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의해 심장 섬유증을 감소시키고/시키거나 치료하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 심장 섬유증을 감소시키고/시키거나 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 심장 섬유증을 감소시키고/시키거나 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의해 심장 섬유증을 감소시키고/시키거나 치료하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 동물에서 방사선 노출을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의해 동물에서 방사선 노출을 치료하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 동물에서 방사선 노출을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 동물에서 방사선 노출을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의해 동물에서 방사선 노출을 치료하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 남성형 대머리를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 토코트리에놀의 투여에 의해 남성형 대머리를 치료하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드와 조합된, 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 남성형 대머리를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 협측, 설하, 점막 또는 비내 투여, 바람직하게는 설하 투여에 적합한 약제학적 조성물 형태의 토코트리에놀(및/또는 이의 유도체)의 투여를 통해 동물, 특히 인간으로의 토코트리에놀의 투여에 의해 남성형 대머리를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 토코트리에놀 성분은 토코페롤 성분보다 많거나, 토코페롤은 부재하거나, 토코페롤이 존재하는 경우 상기 약제학적 조성물에 존재하는 임의의 토코페롤의 방해 및/또는 경쟁 활성은 제거되거나, 감소되거나, 최소화된다. 상기 조성물은 토코트리에놀의 투여에 의해 남성형 대머리를 치료하는 것과 관련한 토코트리에놀의 효과를 보충하고 향상시킬 임의의 다른 화합물, 예를 들어, 모노글리세라이드, 리그난 이소프레노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 단당류 및 올리고당류, 니아신 및 생체활성 펩티드를 포함하거나, 이들과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 비-제한적인 실시예를 참조로 하여 추가로 기재된다.

실시예

실시예 1: 래트에서의 글루코스 내성, 고혈압, 심장 섬유증 및 신장 소듐 배출에 대한 식이성 토코트리에놀의 효과

스프라그-돌리 래트를 비만을 유도하기 위해 8주 동안 고지방 식이(22%)로 사육하였다.

도 2에 도시된 바와 같이, 식이성 토코트리에놀(25㎎/kg/d)은 토코트리에놀을 투여받지 않은 동물에 비해 비만 래트에서 글루코스 부하(2g/kg, i.p.)에 대한 내성을 개선시켰다(n=9, p<0.01 ; Mathai et al, 2011).

도 3에 도시된 바와 같이, 식이성 토코트리에놀(50㎎/kg/d)은 위약-대조군 그룹에 비해 비만 래트에서 확립 고혈압을 점차 역행시켰다. 더욱이, 도 4에 도시된 바와 같이, 도 3에서 관찰된 혈압의 감소는 좌심실의 하이드록시프롤린 함량에 의해 측정되는 바와 같은 심장 섬유증의 감소를 수반하였다.

도 5에 도시된 바와 같이, 이소프로테레놀에 의해 유도된 심장 섬유증은 토코트리에놀 보충에 의해 억제되었다. 상기 심장 섬유증의 모델은 혈압을 증가시키지 않았으므로, 토코트리에놀의 항섬유증 효과는 항고혈압 효과와 별개인 것을 나타낸다.

도 6에 도시된 바와 같이, 토코트리에놀을 이용한 식이성 보충은 고지방 식이로 사육된 래트에서 신장 소듐 배출을 증가시켰다. 이는 비만이 종종 상승된 혈액 부피 및 압력 및 심장혈관 질병과 같은 동반이환을 초래할 수 있는 소듐 및 물 축적을 수반함에 따라 중요하다.

실시예 2: 토코트리에놀 보충은 래트 운동 능력을 향상시킨다

15마리의 스프라그-돌리 래트를 고지방 식이로 10주에 걸쳐 사육하여 비만을 만들고, 이후 대조군(n=7) 및 토코트리에놀 보충 그룹(n=8)으로 나누었다. 도 7에 도시된 바와 같이, 토코트리에놀 농축 분획을 이용한 식이의 보충은 트레드밀(treadmill) 상에서의 운동에 대해 훈련되지 않은 래트의 능력의 거의 두배였다.

상기 시험의 첫번째 부분에서, 탈진까지의 부하증가 시험(incremental test)을 대조군 및 토코트리에놀 그룹에서 래트의 최대 달리기 속도를 결정하기 위해 수행하였다. 도 7A는 8주에서 탈진까지의 부하증가 시험을 수행하는 대조군 및 토코트리에놀-보충(50㎎/kg/d) 그룹에서 도달된 평균 피크 속도를 도시한다. 이는 최대 속도가 그룹 사이에서 유사한 것을 나타내었다. 이러한 두번째 트레드밀 달리기 동안, 개별적 래트는 이들의 최대 속도의 65%로 달렸다. 도 7B는 10주에서 2개의 그룹에 대한 탈진까지의 시간 동안 피로에 도달하는데 걸린 평균 시간을 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM(n= 7 내지 8/그룹)으로 나타내었다. "*"는 대조군 그룹에 비한 통계적으로 유의한 차이(P<0.05)를 의미한다.

이들 결과는 정상 위스타 래트가 토코트리에놀이 공급되는 경우 수영 운동 시간이 두배 이상이 된 것을 나타낸 이전의 결과를 보충한다(Lee, S. P., Mar, G. Y. & Ng, L. T. 2009, "Effects of tocotrienol-rich fraction on exercise endurance capacity and oxidative stress in forced swimming rats", European Journal of Applied Physiology, 107, 587-595).

실시예 3: 토코트리에놀 보충은 인간에서 운동 지구력을 향상시킨다.

토코트리에놀을 다음과 같은 설하 투여 형태로 제형화시켰다: 활성물질 델타-토코트리에놀 9㎎ 및 감마 토코트리에놀 1㎎으로 구성된 10㎎ 토코트리에놀의 용량, 및 덱스트로스, 만니톨, 해양 젤라틴, I-류신, I-아르기닌, 프리-젤 전분(pre-gel starch), PEG-200, 프로필렌 글리콜, 탤크(talc), 실리카 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 카로티노이드의 부형제를 함유하는 220㎎ 설하 정제 제형을 제조하였다.

4명의 피검체에 전체 4주 동안 아침 및 저녁에 20㎎의 설하 토코트리에놀 정제 2회 용량을 투여하였고, 토코트리에놀 처리 전 또는 후에 4주의 추가 기간 동안 동일 방식으로 위약을 투여하였다.

각각의 4주의 기간 종료시, 피검체는 최대 능력의 단계적 부하증가(increment)(각각의 참여자에 대해 연령-조정된 최대 심박수에 따라 65%, 70%, 75%, 80%, 85%)의 정지 자전거에서의 사이클링으로 구성된 표준 운동 바이크에서의 탈진 시험을 위한 부하증가 운동(incremental excercise)을 수행하였다. 피검체는 심박 모니터를 장착하고, 신체 운동의 보르그 등급(Borg ratin)(11-20의 스케일)을 사이클링 운동 동안 5분마다 수득하였고, 탈진까지의 시간을 또한 수득하였다.

위약 처리(92분 평균)와 비교하는 경우, 토코트리에놀 보충은 평균 사이클링 시간을 133분 평균으로 증가시켰고, 이는 ~40%의 증가에 해당한다(도 8). 탈진의 주관적 한계는 또한 운동 강도의 부하증가 동안 더욱 천천히 도달되었고, 이동된 전체 계산된 거리는 위약(32km)에 비해 토코트리에놀 처리(51km) 동안 더 많았다.

이들 결과는 혈장 항산화제 상태에서의 증가에도 불구하고 트레드밀에서의 달리기 동안 탈진까지의 운동 시간의 증가를 나타내지 않은 건강한 젊은 남성에서의 6주 동안의 위약 또는 50㎎의 매일 경구 용량의 야자-기반 토코트리에놀이 보충된 인간 운동에 대한 유일한 간행물과 대조적이다(Keong CC, Singh HJ & Singh R. "Effects of palm vitamin E supplementation on exercise-induced oxidative stress and endurance performance in the heat". Journal of Sports Science and Medicine 5, 629-639).

종합적으로, 상기 2개의 연구는 래트에서 경구 투여를 통해 관찰된 이로운 효과의 인간에서의 효과적인 결과로의 적용에 설하 경로가 중요한 것을 나타낸다.

실시예 4: 토코트리에놀 보충은 운동후 통증 및 지연성 근통증(DOMS)을 감소시킨다:

실시예 2에 기재된 토코트리에놀의 설하 제형이 투여된 피검체를 운동후 통증 및 DOMS에 대해 평가하였다.

DOMS는 4명의 피검체에서 전완의 느린 편심 수축에 의해 유도되었다. 피검체는 앉고, 테이블 상에 그들의 전완 및 팔꿈치를 기대었다. 이들은 수직의 팔 위치로부터 테이블로 0 내지 12kg(중량을 조절하는 능력에 좌우됨)의 덤벨을 내리는데 3초가 걸리는 것을 필요로 하였다. 이를 각각의 세트 사이에 1분의 휴식 기간과 함께 3세트 12회 반복하였다. 각각의 피검체는 맹검 및 무작위 순서로 설하 토코트리에놀(40㎎/d) 또는 위약 설하 정제를 이용한 3주의 보충 기간 종료시에 상기 시험을 수행하였다.

통증 등급을 운동 24 및 48시간 후에 2개의 방법에 의해 평가하였다: 피검체가 1-통증 없음 내지 10-극심한 통증 사이의 그들의 통증을 등급화하기 위해 질문되는 10 cm 선의 시각적 유사 스케일; 추가로, 피검체는 그들의 감각을 설명적 표현으로 부합시키기 위해 질문되었다: 통증 없음, 무딘 동통, 약간의 통증, 약간보다 더한 통증, 중등증의 통증, 심한 통증, 극심한 통증. 도 10은 위약 보충 후의 약간의 통증 내지 약간보다 더한 통증의 등급화(24h 및 48h에서 2.25)에 비해 토코트리에놀 보충 후에 사실상 통증을 겪지 않은(24h에서 0.25 및 48h에서 0) 4명의 피검체에 대한 시각적 유사 등급화를 도시한다.

추가로, 피검체는 또한 토코트리에놀 및 위약 처리 기간 동안 탈진까지의 운동 후 및 부차적인 운동 후의 통증 등급화에 지원하였다. 피검체는 탈진까지의 운동 후 그들의 통증을 등급화하였고, 탈진까지의 운동 후 둘 모두의 보충물에 대해 이후에 한결같이 지쳤으나, 위약 보충물을 섭취하는 경우에만 서술자 "근육 경직", "이후 며칠 동안의 쑤심", "피곤하고 다시 나갈 수 없음", "내전근(adductor)에서의 통증과 함께 강직"을 경험하였다.

부차적 운동 동안, 피검체는 위약 기간에 비해 토코트리에놀 보충 동안 적은 통증 및 운동으로부터의 더욱 신속한 회복을 보고하였다.

실시예 5: 젤에서의 토코트리에놀의 설하 전달 후 혈장에서의 토코트리에놀 농도의 증가된 존재.

토코트리에놀의 설하 전달을 위한 젤 제형을 다음과 같이 제형화시켰다: 물 중 카르복시메틸 셀룰로스 2% 및 폴리에틸렌 글리콜(0.5%)로 젤을 형성시킨 후, DeltaGold(아나토-기반 70% 순수 토코트리에놀 추출물)와 혼합하여, 20㎎/㎖ 코토트리에놀 젤을 생성시켰다.

2㎖의 젤 중 40㎎ 토코트리에놀이 설하 투여된 2명의 피검체에서 시험을 수행하였다. 투여 전 및 투여 후 15, 60, 및 180분에 전완 정맥 카테터로부터 혈액 샘플을 수거하였다.

도 9에 도시된 바와 같이, 토코트리에놀은 투여 후 15분에 델타 이성질체에 대해 15μM의 수준으로 혈장에서 신속하게 나타났고, 투여 후 60분, 120분 및 180분에서 3.2μM, 1.5μM 및 0.4μM로 감소하였다. 혈장에서의 델타 및 감마 토코트리에놀의 수준은 그들의 9:1의 정제 조성 비로 유지되었고, 이는 둘 모두의 토코트리에놀이 설하 경로를 통해 동등하게 잘 흡수된 것을 나타낸다. 이는 알파 토코트리에놀 > 감마 토코트리에놀 > 델타 토코트리에놀의 순서로 토코트리에놀의 혈장 출현에서의 차이가 존재했던 경구 경로와 대조적이다(Fairus S. et al, "Alpha-tocotrienol is the most abundant tocotrienol isomer circulated in plasma and lipoproteins after postprandial tocotrienol-rich vitamin E supplementation", Nutrition Journal 2012, 11:5).

실시예 6: 정제 형태의 토코트리에놀의 설하 전달 후의 혈장에서의 토코트리 에놀 농도의 증가된 존재.

활성물질 델타-토코트리에놀 9㎎, 감마 토코트리에놀 1㎎으로 구성된 10㎎ 토코트리에놀의 용량, 및 덱스트로스, 만니톨, 해양 젤라틴, I-류신, I-아르기닌, 프리-젤 전분, PEG-200, 프로필렌 글리콜, 탤크, 실리카 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 카로티노이드의 부형제를 함유하는 220㎎의 설하 정제 제형을 제조하였다.

4 x 10㎎ 정제가 설하 용해된 2명의 피검체에 대해 시험을 수행하였다. 혈액 샘플을 정제의 용해 전 및 용해 후(20분), 및 이후 5시간 동안 한시간 간격으로 전완 정맥 카테터로부터 수거하였다.

도 9에 도시된 바와 같이, 델타 및 감마 토코트리에놀은 20분의 시점에서 높은 수준으로 혈장에서 나타났고(델타 토코트리에놀에 대해 8.2μM 및 감마 토코트리에놀에 대해 0.8μM), 다음 3시간에 걸쳐 감소하였다(1h에서 3.8 및 0.4μM; 2h에서 1.7 및 0.19μM 및 0.02; 3h에서 0.15 및 0.07μM).

토코트리에놀의 혈장 출현은 초기에 정제에 비해 젤을 이용하여 더 크게 나타나지만, 이는 이후의 시점에서 정제 및 젤 제형 둘 모두에 의해 달성된 동등한 혈장 수준에 의해 관찰될 수 있는 바와 같이 샘플링 시기의 허상이다. 정제는 DOMS를 감소시키고, 탈진까지의 부하증가 시험 동안의 사이클링 운동 시간을 증가시키는 본 발명의 측정된 파라미터에서 효과적이었다.

경구 투여와 둘 모두의 설하 제형 사이의 중요한 차이는 경구 경로에 대한 약 2 h에 비한 수분 이내의 혈장에서의 토코트리에놀의 신속한 출현이다. 추가로, 관찰된 CMax 수준(상기 적은 수의 참여자에도 불구하고)은 더 많은 용량의 경구 섭취(200㎎의 개별적 토코트리에놀; Hay YK, et al http://www.tocotrienol.org/bioavailabilitv-study.html)에 의해 달성된 것보다 40㎎ 용량의 설하 토코트리에놀에 대해 더 컸다.

실시예 7: 토코트리에놀 보충은 염증을 감소시킨다.

활성물질 델타-토코트리에놀 9㎎, 감마 토코트리에놀 1㎎으로 구성된 10㎎ 토코트리에놀의 용량, 및 덱스트로스, 만니톨, 해양 젤라틴, I-류신, I-아르기닌, 프리-젤 전분, PEG-200, 프로필렌 글리콜, 탤크, 실리카 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 카로티노이드의 부형제를 함유하는 220㎎ 설하 정제 제형을 제조하였다.

1명의 피검체에 전체 4주 동안 아침 및 저녁에 20㎎의 설하 토코트리에놀 정제 2회 용량을 투여하였다. 상기 피검체는 염증의 감소 및 구강 농양의 통증의 경감을 보고하였다.

양성 전립선 비대에 걸린 동일 피검체는 토코트리에놀 보충 동안 소변 유량 및 부피의 증가를 보고하였고, 이는 토코트리에놀 보충의 중지 후에 이전의 낮은 수준으로 점차 복귀하였다.

당업자는 변화 및 변형이 명백할 것을 인지할 것이다. 당업자에게 명백한 모든 상기 변화 및 변형은 기재된 본 발명의 사상 및 범위 내에 해당하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims

적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체와 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 경점막 전달용으로 제형화된 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 경점막 전달이 설하 전달인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체 및 적어도 하나의 토코페롤을 포함하며, 토코페롤 성분이 토코트리에놀 성분보다 적은 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 조성물이 약 10% 미만의 토코페롤을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 토코페롤을 포함하며, 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 치료 활성을 방해하거나 상기 치료 활성과 경쟁하는 토코페롤의 능력이 제거되거나, 감소되거나, 최소화된 약제학적 조성물.
적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 경점막 투여를 포함하는, 토코트리에놀을 이용하여 치료할 수 있는 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
제6항에 있어서, 질병 또는 질환이 운동후 근통증, 지연성 근통증, 심장 섬유증, 고혈압, 염증, 뇌졸중, 암, 상승된 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드, 대머리, 비대 및 방사선 노출로부터 발생하는 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 경점막 투여가 설하 투여인 방법.
제1항에 따른 약제학적 조성물의 경점막 투여를 포함하는, 동물에서 혈중 글루코스 수준을 안정화시키고/시키거나 조절하는 방법.
제9항에 있어서, 경점막 전달이 설하 전달인 방법.
제1항에 따른 약제학적 조성물의 경점막 투여를 포함하는, 동물에서 토코트리에놀의 투여에 의한 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량을 최소화시키는 방법.
제11항에 있어서, 경점막 전달이 설하 전달인 방법.
제1항에 따른 약제학적 조성물의 경점막 투여를 포함하는, 동물에 투여되는 토코트리에놀의 생체이용률을 증가시키는 방법.
제13항에 있어서, 경점막 전달이 설하 전달인 방법.
제1항에 따른 약제학적 조성물의 경점막 투여를 포함하는, 동물에서 운동 지구력을 개선시키는 방법.
제15항에 있어서, 경점막 전달이 설하 전달인 방법.
제1항에 따른 약제학적 조성물의 경점막 투여를 포함하는, 동물에서 운동 능력을 개선시키는 방법.
제17항에 있어서, 경점막 전달이 설하 전달인 방법.
경점막 투여용 약제의 제조에서의 적어도 하나의 토코트리에놀 또는 이의 유도체의 용도.