JP6978392B2 - トコトリエノールの経粘膜送達 - Google Patents

Description

本発明は、経粘膜（頬側、舌下、および経鼻）投与のための、トコトリエノールおよびその誘導体を含む医薬組成物に関する。

体内の必須栄養素であるビタミンＥは、４種のトコフェロール（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）および４種のトコトリエノール（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）から構成されており、トコトリエノールとトコフェロールの間の相違は、トコトリエノールでは、ファルネシルイソプレノイド尾部に３つの二重結合がある不飽和側鎖であるのに対して、トコフェロールでは、これらの二重結合が単結合であることである（図１）。

トコトリエノールは、ヤシおよび米糠などの精選植物油、アナットーおよびノコギリヤシなどの特定種類の果物、マカダミアなどのナッツ、ならびにゴムノキラテックスなどの植物生産物に存在する。ビタミンＥ全体の中のトコトリエノール成分は、一般に、トコフェロール成分よりも少ない。

化学的には、トコトリエノール異性体およびトコフェロール異性体のそれぞれは、クロマノール環上のヒドロキシル基から水素原子（プロトンに電子を加えたもの）を体内のフリーラジカルに供与することができるため、抗酸化活性を有する。このプロセスにより、ラジカルに単一不対電子（水素原子に付随する）が効果的に供与されて、フリーラジカルが不活性化される（「クエンチされる」）。

ビタミンＥは、生体膜の脂質過酸化に対して抗酸化特性があることが長い間知られており、またこれまで、アルファ−トコフェロールが最も活性な形態であるとみなされてきた。しかしながら、ｉｎ ｖｉｖｏでは、トコトリエノールがより強力な抗酸化剤であり、脂質酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）の値はデルタ−トコトリエノールが最も高い。最近のデータによれば、心臓血管疾患および癌の予防ならびに糖尿病の治療において、トコトリエノールがトコフェロールよりも優れた抗酸化剤であることが示唆されている。ビタミンＥサプリメントの現行の製剤は、主としてアルファ−トコフェロールから構成されている。

トコトリエノールには、その脂溶性抗酸化特性以外にも多くの用途がある。トコトリエノールは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の分解を亢進することで、肝臓によるコレステロール生合成を特異的に阻害する（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ ”Ｉｎｓｉｇ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ ｃｏｅｎｚｙｍｅ ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｂｙ ｄｅｌｔａ− ａｎｄ ｇａｍｍａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ” Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８１（３５）：２５０５４−６１）。トコトリエノールは、ＮＦ−κΒにより媒介される炎症性経路を阻害することが示されている（Ｎｅｓａｒｅｔｎａｍ ｅｔ ａｌ ”Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ” Ａｎｎ Ｎ ＹＡｃａｄ Ｓｃｉ．２０１１ Ｊｕｌ；１２２９：１８−２２）。トコトリエノールはまた、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、特にＰＰＡＲ−ガンマに対するアゴニストとして同定されているが、ＰＰＡＲ−ガンマは、脂肪生成を増加させることに加えて、インスリン感作物質でもある（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ ”Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ” Ｍｏｌ Ｎｕｔｒ Ｆｏｏｄ Ｒｅｓ ２０１０ Ｍａｒ；５４（３）：３４５−５２）。実際、トコトリエノールは、トコフェロールよりもさらに多くの生化学経路に影響を及ぼし、炎症、脳卒中および心筋梗塞などの虚血関連疾患、脂質異常症、ならびに癌においてもその治療薬として開発されている（Ｋｈｏｓｉａ ｅｔ ａｌ ”Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ” Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ＆ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ８（５−６）：１０５９−６８）。

トコトリエノールは、以下のことが示されているか、または以下の能力を有する：
・強力な抗酸化特性を有する（Ｓｅｒｂｉｎｏｖａ ｅｔ ａｌ ”Ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｎｄ ａｐｌｐｈａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ” Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（５）：２６３−７５）。
・高血圧症および心臓線維症を回復させる（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ ”Ｐａｌｍ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ＡｐｏＥ ＋／− ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｄｉｅｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｍａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ” Ｊ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０００；１３０（１０）：２４２０−６）。
・血糖およびインスリン応答の制御を改善する（Ｋｕｈａｄ ｅｔ ａｌ（２００９）”Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−κβ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｃａｎ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｅｃｔｓ” Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ９２（２）：２５１−９）
・肝臓によるコレステロール生合成を特異的に阻害する、すなわち、トコトリエノールは、コレステロールレベルを低下させて、脂質異常症を寛解させることができる（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ ”Ｉｎｓｉｇ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ ｃｏｅｎｚｙｍｅ ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｂｙ ｄｅｌｔａ− ａｎｄ ｇａｍｍａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ” Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８１（３５）：２５０５４−６１）
・シクロオキシゲナーゼ−２および１２−リポキシゲナーゼにより媒介される炎症性経路を阻害する、すなわち、トコトリエノールは、炎症の治療薬として使用することができる（Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ａｃｔｉｏｎ：ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ １２−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ａ ｋｅｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００３；２７８：４３５０８−４３５１５）
・脳卒中、心筋梗塞、さらに癌についても治療薬として潜在的に有用である（Ｈｕｓｓｅｉｎ ｅｔ ａｌ ”ｄ−Ｄｅｌｔａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＰＡＮＣ−１，ＭＩＡ ＰａＣａ−２，ａｎｄ ＢｘＰＣ−３ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ” Ｐａｎｃｒｅａｓ ３８（４）：ｅ１２４−３６）
・運動持久力を改善し、筋肉グリコーゲンレベルを改善する（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ−ｒｉｃｈ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｅｎｄｕｒａｎｃｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｒａｔｓ” ＥｕｒＪ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００９；１０７（５）：５８７−９５）
・放射線に被爆した人に対する放射性対策として機能する（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ ”Ｇａｍｍａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ，ａ ｔｏｃｏｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｒａｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ” Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｂｉｏｌ ８５（７）：５９８−６０６）。

食餌性の脂質および脂溶性ビタミンは、血液循環の中に輸送されるために、最初に胆汁により乳化され、ミセルの中に包まれて、胃腸管から吸収されなければならない。胆汁排泄は、摂取された食餌性脂肪のレベルおよびタイプに依存し、研究から、十分に給餌された個体に対して、絶食した個体において、トコトリエノール吸収が低下することがわかった（Ｙａｐ ｅｔ ａｌ ”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｉｏｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｌｐｈａ−，ｇａｍｍａ− ａｎｄ ｄｅｌｔａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｕｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｏｏｄ ｓｔａｔｕｓ” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１ Ｊａｎ；５３（１）：６７−７１）。したがって、胃管栄養またはゲルカプセルにより単離トコトリエノールを経口投与すると、トコトリエノール吸収を促進するのに必要となる、小腸への十分な胆汁排泄を刺激するのに十分な脂肪含量が得られない可能性がある。

経口投与後、トコトリエノールは腸から吸収され、リンパ経路を介して体循環に輸送される。ヒトにおける試験により、食物と一緒に投与された場合に、ガンマ−トコトリエノールの相対的バイオアベイラビリティが増大すること、および絶食したヒトでは、血漿トコトリエノール濃度がトコトリエノール摂取後に顕著に増加しないことが示されている。（Ｙａｐ ｅｔ ａｌ ”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｉｏｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｌｐｈａ−，ｇａｍｍａ− ａｎｄ ｄｅｌｔａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｕｎｄｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｏｏｄ ｓｔａｔｕｓ” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００１ Ｊａｎ；５３（１）：６７−７１）。混合ミセルの形成を高める胆汁および膵酵素の分泌を刺激することにより、食物はガンマ−トコトリエノールの吸収を増強するが、ガンマ−トコトリエノールの吸収は、依然として限定されており、決して十分とはいえない。

簡単な経口投与により、治療レベルのガンマ−トコトリエノールを血中および標的組織中に達成および／または維持することは、極めて難しいように見える。というのは、体内の吸収機構および輸送機構は極めて限定的であり、アルファ−トコフェロールに対して顕著な選択性を示すからである。種々のトコトリエノール含有製品がすでに市販されているが、これらの製品は、単純に種々のトコフェロールおよびトコトリエノール油のブレンドを充填したカプセル剤であり、経口摂取用の栄養サプリメントとして販売されている。このタイプの製剤または送達システムでは、腸液への溶解性が悪いことが示されており、トコトリエノールの経口用量が高くなると、それ自体の腸管吸収が阻害される。その結果、油充填カプセル送達システムとして単純に製剤化された場合には、比較的低レベルのトコトリエノールが血液に到達するに過ぎず、したがって、胃腸管からの吸収を高めるために、現在使用されている戦略の１つは、乳化剤の使用である。

トコトリエノールは、キロミクロンと称され、腸乳び管系を介して取り込まれるリポタンパク質粒子に結合することができる。腸乳び管系において、トコトリエノールはリンパ系を介して血液循環に輸送される。これ以降、組織による取り込みの程度は異なる。一部の報告によれば、大多数は皮膚および脂肪組織に到達し、他の組織への取り込みは少ない。（Ｇｅｅ，Ｐ．Ｔ．，”Ｕｎｌｅａｓｈｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｔｏｌｄ ａｎｄ ｍｉｓｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ” Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１１，Ｖｏｌ ６，Ｉｓｓｕｅ １，ｐ５−１６）。トコトリエノールは、少なくとも部分的に、アルファ−トコフェロール輸送タンパク質に結合することに媒介されて、超低密度リポタンパク質に組み込まれて、肝臓に取り込まれ、リポタンパク質に再パッケージされて血液循環を介して他の組織に輸送され得る。例えば、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールでは、骨格筋および肝臓などの重要な代謝組織による取り込みが極めて低レベルであるように見える。

血漿トコトリエノールが経口補給により上昇した事実にもかかわらず、トコトリエノールの補給は、脂質異常症患者の中規模臨床試験において治療効果を与えるようには見えなかった。これは、不適切な投与量、同時補給されたアルファ−トコフェロールの拮抗的な作用、またはコレステロール生合成を阻害するには不十分なトコトリエノールの肝臓存在量によるものであった可能性がある。これは、ポジティブな効果の報告がげっ歯類試験および一部のヒト小規模臨床試験に限定されることを意味した。したがって、動物試験で見出された有益な効果をヒトに移行させることができるか否か、またトコトリエノールの吸収／貯蔵に欠陥があるか否かに関して疑問がある。また、アルファ−トコフェロールが、輸送タンパク質（アルファ−トコフェロール輸送タンパク質−アルファ−ＴＴＰと命名されている）に対して最も高い親和性を有すること、ならびにトコトリエノールが、おそらく、それらの不飽和イソプレノイド尾部およびアルファ−トコフェロールとの競合によるアルファ−ＴＴＰによる安定化の低下により、アルファトコフェロールよりも迅速に代謝されると考えられることは明らかである。これらの試験で何ら有益な効果が観察されないことは、経口送達されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティが悪いことによるか、もしくは組成物中に存在するアルファ−トコフェロールの拮抗的な作用によるか、またはこれらの要因両方の組合せによるものと考えられた。

トコトリエノールの潜在的な臨床的有益性およびその低毒性を考慮すると（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，”Ｏｒａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ ２００１ Ａｕｇ；３９（８）：７９９−８０５）、現在可能なものよりも高いバイオアベイラビリティを有するトコトリエノールの製剤を提供することは有用であろう。脂質ナノ粒子またはトランスフェリンを担持する多重膜小胞に組み込むことによりトコトリエノールのバイオアベイラビリティを改善する試みがなされており、これは、トコトリエノールの抗腫瘍効果を７０倍まで増強するように見える（Ｆｕ ｅｔ ａｌ，”Ｎｏｖｅｌ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ−ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｃａｎ ｅｒａｄｉｃａｔｅ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ” Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１１ Ａｕｇ ２５；１５４（１）：２０−６）。しかしながら、このような製剤は、静脈内に導入しなければならないという点で制限があり（これは、非臨床的用途には実用的でも好適でもなく、また最も重篤で生命を脅かす治療適用以外に対する市場の受入れも限定されている）、存在するトコトリエノールの活性をそれ自体が妨害する可能性があるトコフェリルベースの多重膜小胞の使用に依存している。

経口投与を介する、筋肉および肝臓などの重要な代謝組織へのトコトリエノールのアベイラビリティおよび取り込みは比較的低い。最近の論文では、４００ｍｇのトコトリエノールを１２週間、毎日補給しても、すべての男性において、組織中ではサブナノモル／ｇのレベルに達するに過ぎず、血中レベルは２ｕｍｏｌ／Ｌ以下に留まった。（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｏｒａｌ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ａｒｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｄｅｌａｙ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１２，１４２（３）：５１２−５１９）。したがって、肝臓による代謝分解を最小限に抑えながら、より高レベルのトコトリエノールをこれらの組織に送達する方法に対する必要性が存在する。

本発明の発明者らは、経粘膜送達経路によりトコトリエノールを投与すると、経口投与されたトコトリエノールと比較して、バイオアベイラビリティが増大することを見出した。

したがって、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む、経粘膜送達用に製剤化された医薬組成物に関する。

好ましい実施形態では、経粘膜送達は舌下送達または頬側送達である。

さらに好ましい実施形態では、組成物は、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体および少なくとも１つのトコフェロールを含むが、トコフェロール成分はトコトリエノール成分よりも少ない。

さらに好ましい実施形態では、組成物は、ビタミンＥ抽出物のトコトリエノールリッチ画分の形態で、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含むが、アルファトコフェロール成分は、トコトリエノール成分よりも少ない。

さらに好ましい実施形態では、組成物はトコフェロールを含むが、トコトリエノールまたはその誘導体の治療活性を妨害するかまたはそれと拮抗するトコフェロールの能力は、除去、低減、または最小化されている。

本発明は、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の経粘膜投与を含む、トコトリエノールによる治療が適用可能な疾患または症状を治療または予防する方法に関する。

好ましい実施形態では、トコトリエノールまたはその誘導体は舌下投与または頬側投与される。

さらに好ましい実施形態では、トコトリエノールまたはその誘導体は、医薬用の錠剤、フィルム、オブラート、ガム、粉末、スプレー、溶液、またはゲルの製剤で投与される。

さらに好ましい実施形態では、疾患または症状は、運動後筋肉痛、遅発性筋肉痛、心臓線維症、高血圧症、炎症、脳卒中、癌、高コレステロールおよび／または高トリグリセリド、脱毛症、ならびに放射線被曝から生じる症状からなる群から選択される。

本発明はさらに、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の経粘膜投与を含む、運動持久力を改善する方法に関する。

本発明はさらに、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の経粘膜投与を含む、体重および体脂肪の減少を促進する方法に関する。

本発明はさらに、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の経粘膜投与を含む、動物の血糖値を安定化および／または制御する方法に関する。

本発明はさらに、トコトリエノールによる治療が適用可能な疾患または症状の予防または治療に使用される、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物に関する。

好ましい実施形態では、経粘膜医薬組成物は、舌下投与または頬側投与用に製剤化される。

さらに好ましい実施形態では、経粘膜医薬組成物は、錠剤、フィルム、オブラート、ガム、粉末、スプレー、溶液、またはゲルの形態である。

本発明はさらに、トコトリエノールリッチビタミンＥ画分を含む経粘膜医薬組成物であって、アルファトコフェロール成分がトコトリエノール成分よりも少ない経粘膜医薬組成物に関する。

さらに好ましい実施形態では、経粘膜医薬組成物は、アルファトコフェロール成分が、ビタミンＥ画分の約１０％以下しか占めない、トコトリエノールリッチ画分を含む。

さらに好ましい実施形態では、疾患または症状は、運動後筋肉痛、遅発性筋肉痛、心臓線維症、高血圧症、炎症、脳卒中、癌、高コレステロールおよび／または高トリグリセリド、脱毛症、ならびに放射線被曝から生じる症状からなる群から選択される。

本発明はさらに、動物の運動持久力の改善に使用される、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物に関する。

本発明はさらに、動物の体重減少の促進に使用される、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物に関する。

本発明はさらに、動物の血糖値の安定化および／または制御に使用される、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物に関する。

本発明はさらに、経粘膜投与用の薬剤の調製における、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の使用に関する。

本発明はさらに、経粘膜投与に使用されるトコトリエノールに関する。

本発明はさらに、トコトリエノールによる治療が適用可能な疾患または症状の予防または治療のための薬剤であって、経粘膜投与用に製剤化される薬剤の調製における、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の使用に関する。

好ましい実施形態では、薬剤は、舌下投与または頬側投与用に製剤化される。

さらに好ましい実施形態では、薬剤は、舌下投与用に製剤化され、錠剤、フィルム、オブラート、ガム、粉末、スプレー、溶液、またはゲルの形態である。

本発明はさらに、治療有効量の少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体、および経粘膜薬物投与に適した１つまたは複数の賦形剤を含む、トコトリエノールによる治療が適用可能な疾患または症状の治療または予防のための医薬組成物に関する。

好ましい実施形態では、医薬組成物は、舌下投与または頬側投与用に製剤化される。

さらに好ましい実施形態では、医薬組成物は、舌下投与用に製剤化され、錠剤、フィルム、オブラート、ガム、粉末、スプレー、溶液、またはゲルの形態である。

本発明はさらに、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の経粘膜投与を含む、動物に投与されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させる方法に関する。

本発明はさらに、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の経粘膜投与を含む、動物において治療効果を得るのに必要なトコトリエノール投与量を最小限に抑える方法に関する。

本発明はさらに、動物に投与されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させる際に使用される、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物に関する。

本発明はさらに、動物においてトコトリエノールの投与により治療効果を得るのに必要とされる投与量を最小限に抑える際に使用される、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物に関する。

本発明はさらに、トコトリエノールによる治療が適用可能な疾患または症状の予防または治療のための、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物の使用に関する。

好ましい実施形態では、経粘膜医薬組成物は、舌下投与または頬側投与用に製剤化される。

さらに好ましい実施形態では、経粘膜医薬組成物は、錠剤、フィルム、オブラート、ガム、粉末、スプレー、溶液、またはゲルの形態である。

さらに好ましい実施形態では、経粘膜医薬組成物は、アルファトコフェロール成分が、ビタミンＥ画分の約１０％以下しか占めない、トコトリエノールリッチビタミンＥ画分を含む。

さらに好ましい実施形態では、疾患または症状は、運動後筋肉痛、遅発性筋肉痛、心臓線維症、高血圧症、炎症、脳卒中、癌、高コレステロールおよび／または高トリグリセリド、脱毛症、ならびに放射線被曝から生じる症状からなる群から選択される。

本発明はさらに、動物の運動持久力を改善するための、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物の使用に関する。

本発明はさらに、動物の体重減少を促進するための、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物の使用に関する。

本発明はさらに、動物の血糖値を安定化および／または制御するための、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む経粘膜医薬組成物の使用に関する。

本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、文脈により別に要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」という用語は、さらなる構成要素、整数、またはステップを除外することを意図するものではない。

本明細書におけるいかなる従来技術への言及も、この従来技術が、いかなる管轄であっても、共通の一般知識の一部を形成することを、またこの従来技術が、当業者により関連するものとして確認、理解、およびみなされると無理なく予測され得ることを承認するものでも、何らかの形で示唆するものでもなく、またそのように解釈されるべきものでもない。

図１は、最も一般的なトコフェロールおよびトコトリエノールの構造を示す図である。主要なトコトリエノールとトコフェロールの間の唯一の相違は、前者が不飽和イソプレノイド尾部を有することである。ここに示す構造に加えて、例えばキーウィフルーツから単離された、いくつかの新規トコトリエノールがある。 図２は、高脂肪（２２％）食を給餌することにより誘導された肥満症のスプラーグドーリーラットでは、食餌性トコトリエノール（２５ｍｇ／ｋｇ／日）により、トコトリエノールを投与されなかった動物に比較して、グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）に対する忍容性が改善した（ｎ＝９、ｐ＜０．０１；Ｍａｔｈａｉ ｅｔ ａｌ，２０１１）ことを示すグラフである。 図３は、高脂肪食で８週間飼育したスプラーグドーリーラットでは、食餌性トコトリエノール（５０ｍｇ／ｋｇ／日）により、プラセボ対照群に比較して、既存の高血圧症が徐々に回復したことを示すグラフである。 図４は、図３で観察された血圧低下には、左心室のヒドロキシプロリン含量により測定されるように、心臓線維症の軽減が伴っていたことを示すグラフである。 図５は、別の実験が、イソプロテレノールにより誘導される心臓線維症がトコトリエノールの補給により抑制されること示したグラフである。心臓線維症のこのモデルでは血圧が上昇しなかったので、トコトリエノールの抗線維症効果が抗高血圧効果とは別であることがわかる。 図６は、トコトリエノールを含む食餌補給により、高脂肪食を給餌されたラットにおいて腎臓ナトリウム排泄が増加したことを示すグラフである。このことは、肥満症には、血液量および血圧の上昇ならびに心臓血管疾患などの併存症をもたらし得るナトリウムおよび水の貯留を伴うことが多いので、重要である。 図７は、ラットの運動持久力に対するトコトリエノールの効果。図７Ａは、対照に対するトコトリエノール（ＴＣＴ）を投与したラットの疲労困憊に至る最高速度を示すグラフである。図７Ｂは、対照に対するトコトリエノール（ＴＣＴ）を投与したラットの疲労困憊に至る時間を示すグラフである。 図８は、ヒトの運動持久力に対するトコトリエノールの効果を示すグラフである。サイクリング後の疲労困憊に至る時間を、プラセボに対してトコトリエノールを含む舌下錠剤を投与した被験体で測定した。 図９は、４０ｍｇ用量のトコトリエノールのゲル舌下製剤および舌下錠剤を使用した際の血漿濃度の推移を示すグラフである。デルタトコトリエノール（デルタ−Ｔ３）およびガンマトコトリエノール（ガンマ−Ｔ３）の血漿中レベルを、ゲル製剤または錠剤（ｔａｂ）を投与した１８０分後までの各時点で測定した。 図１０は、伸張性前腕収縮の１日および２日後における、視覚的アナログスケールでの遅発性筋肉痛を示すグラフである。

本発明者らは、驚くべきことに、トコトリエノールの経粘膜送達により、経口送達に比べて、トコトリエノールのバイオアベイラビリティおよび有効性が向上することを見出した。

トコトリエノールの経粘膜送達、特に舌下送達により、肝臓によるトコトリエノールの初回通過分解が回避され、それによって、肝臓と同様に骨格筋、脂肪組織、膵臓、心臓、および脳、ならびに血管の内皮組織を含む標的組織へのトコトリエノールの取り込みが増加する。

これらに限定されないが、目的化合物の脂溶性およびその化合物が好ましい油対水分配係数を有するか否かなど、いくつかの要因が、特定の化合物に対する、経粘膜（舌下など）送達の適合性に影響を及ぼす可能性がある。４０〜２０００の油水分配係数範囲が、薬物の舌下送達には最適であるとみなされている。トコトリエノールが高度に親油性であることを考慮すると、経粘膜経路、特に舌下経路（膜はすべて、接触および侵入に対するバリアとなる水性の唾液／粘膜層でコーティングされている）によるトコトリエノールの送達は、本発明の開発以前には、実行可能であるとみなされた送達方法ではなかったであろう。

本発明の組成物および方法において使用することができるトコトリエノールまたはその誘導体には、天然トコトリエノール（天然供給源から抽出される）および合成トコトリエノールが含まれる。天然トコトリエノールには、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタトコトリエノールが含まれる。天然トコトリエノールは、１つの立体異性体のみで存在することが知られているが、他の立体異性体は合成的に製造することができる。

トコトリエノールの誘導体としては、これらに限定されないが、トコトリエノールのエステル、アミド、リン酸化、ニトロシル化、およびスクシネート／セレノスクシネートの形態が挙げられる。

本発明の組成物および方法において使用されるトコトリエノールまたはその誘導体は、天然供給源から抽出されたものでも、当技術分野で公知の方法により合成されたものでもよい。トコトリエノールは、ヤシ油、米糠油、コムギ麦芽、大麦、およびアナットー豆などの植物抽出物に由来してもよい。好ましい実施形態では、トコトリエノールはヤシ油またはアナットーに由来するものである。

本発明の組成物は、トコトリエノールの一形態もしくはその誘導体、または種々のトコトリエノールもしくはそれらの誘導体の混合物を含むことができる。

本発明の組成物中のトコトリエノールは、ビタミンＥ抽出物の他の成分から単離されたものでも、他のビタミンＥ成分と組み合わせて存在するものでもよい。

好ましい実施形態では、医薬組成物中のトコトリエノール成分は、トコフェロール成分よりも多い。

トコトリエノールは、ビタミンＥ抽出物から生成されるトコトリエノールリッチ画分に存在するものでもよい。トコトリエノールリッチ画分は、ビタミンＥ由来のいくつかのアルファトコフェロール成分を含むことがある。好ましい実施形態では、トコトリエノールリッチ画分は、約５０％以下、好ましくは約４０％以下、より好ましくは約３０％以下、より好ましくは約２０％以下、より好ましくは約１０％以下のアルファトコフェロールを含む。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は１０％未満のトコフェロールを含む。

別の実施形態では、ビタミンＥ抽出物中に存在するトコフェロールを除去、修飾して、トコトリエノールと拮抗的な活性を除去または低減している。当業者ならば、これを達成することができる、これに限定されないが酵素的修飾を含むいくつもの手段があることを認識しているであろう（Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ ”Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｃｏｒｂｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ａｌｐｈａ−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｉｒ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ” Ｔｈｅ Ｏｐｅｎ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００８，２，１−９を参照のこと）。

好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ガンマ−トコトリエノールおよびデルタ−トコトリエノールの１つもしくはその両方またはその誘導体を含む。

経粘膜送達とは、粘膜を介して薬剤を通過させる投与経路を指す。経粘膜送達では、舌下；唇下；頬側および経鼻送達がその範囲内に含まれる。

経粘膜送達は、一部の物質がそれらを通して拡散し、静脈循環に侵入することを可能にする能力を有する毛細血管を含有する、経粘膜的膜の上皮下にある結合組織により達成される。

経粘膜送達用の製剤は、錠剤、カプセル、ロゼンジもしくはフィルムなどの固体剤形、ゲル、液体、エマルジョン、懸濁液、スプレー、またはエアロゾル製剤とすることができる。

本発明による製剤は、経粘膜送達システムに適した、薬学的に許容される賦形剤または担体を含むことができる。適切な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｎｎａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ；Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｐａｕｌ Ｊ；Ｃｏｏｋ，Ｗａｌｔｅｒ Ｇ；Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍａｒｉａｎ Ｅ（ｅｄｓ），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓに記載されている。

適切な賦形剤としては、これらに限定されないが、シクロデキストリン、エチルセルロース、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、グアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、多珪酸およびその塩、ポリ乳酸、ポリマレイン酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、非イオン性ブロックコポリマー、カルボマー、ポリカルボフィル、ポリソルベート、および水溶性デンプンが挙げられる。

ゲル製剤は、賦形剤であるカルボキシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含むことができる。

本発明の好ましい実施形態では、組成物は、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体の舌下送達用に製剤化される。

本発明の目的であるトコトリエノールの送達のために使用することができる舌下送達方法および適切な担体システムの例がいくつかあり、その一部は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる”Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｎ：Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ Ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．３（２）Ａｐｒ−Ｊｕｎ ２０１２に見ることができる。

本発明の態様には以下のものが挙げられる：
ｉ）経粘膜投与経路（経口、頬側、舌下／唇下、直腸、および経鼻を含むが、これらに限定されない）による吸収を促進するように設計された担体システムの製剤によるトコトリエノール吸収の増強；および／または
ｉｉ）キロミクロン、低密度リポタンパク質、キューボソーム、メソフェーズ、自己集合性両親媒性物質、および非自己集合性両親媒性物質のように作用して、トコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させ、その肝臓代謝を最小限に抑える自己集合担体システムなど、小胞またはナノ粒子の製剤を介するものを含めた、組織標的へのトコトリエノール送達の改善；および／または
ｉｉｉ）植物抽出物、ビタミン（ナイアシンを含むが、これに限定されない）、およびミネラルなどの他の薬剤、タンパク質および脂質および炭水化物、ならびにトコトリエノールとの組合せで相乗効果を示す薬物との組合せ。

トコトリエノールには複数の作用があるので、ｉ）とｉｉ）の間のバランスを、所望の治療作用に応じて調節することができる。例えば、ガンマ−トコトリエノールのナトリウム尿排泄亢進作用が治療目的である場合には、製剤は、ガンマトコトリエノールを単独でまたはトコフェロールと一緒に含むことになる。これらの化合物は両方とも、腎臓に作用してナトリウム排泄を亢進する、２，７，８−トリメチル−２−（ｂ−カルボキシエチル）−６−ヒドロキシクロマン（ガンマ−ＣＥＨＣ）に代謝される。

食餌または補給摂取においてアルファ−トコフェロールを低減することは、トコトリエノール、特にガンマ−およびデルタ−トコトリエノールのコレステロール低下効果が妨害されるのを低減するために重要であるという認識が広がっている。ニワトリの試験により、トコトリエノールに対して最小量のアルファ−トコフェロールを投与されたトリにおいて、脂質パラメーター（コレステロール生成を含む）が大幅に低下することが示された。これに対して、最高量のアルファ−トコフェロールを投与されたトリではコレステロール生成が増大した（Ｑｕｒｅｓｈｉ ｅｔ ａｌ．”Ｄｉｅｔａｒｙ ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｇａｍｍａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｃ ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｈｉｃｋｅｎｓ” Ｊ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９９６ Ｆｅｂ；１２６（２）：３８９−９４）。別の試験では、高レベルのアルファ−トコフェロールがコレステロール生成を増大させることが確認された（Ｋｈｏｒ ｅｔ ａｌ ”Ｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ，ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ａｎｄ ｓｑｕａｌｅｎｅ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈａｍｓｔｅｒ” Ａｓｉａ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ（１９９７）６（１）：３６−４０）。トコトリエノール吸収に対するアルファ−トコフェロールの妨害は、Ｉｋｅｄａらによっても以前記載されており、Ｉｋｅｄａらは、アルファ−トコフェロールがガンマ−トコトリエノールではなくアルファ−トコトリエノールの吸収を妨害することを示した（Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ ”Ｄｉｅｔａｒｙ ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ａｌｐｈａ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｂｕｔ ｎｏｔ ｇａｍｍａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｊ Ｎｕｔｒ ２００３ Ｆｅｂ；１３３（２）：４２８−３４）。最近になって、日本の研究者らは、トコフェロール、特にアルファ−トコフェロールが、デルタ−トコトリエノールの吸収を遮断しながら、癌細胞にアポトーシスを誘導するデルタ−トコトリエノールの能力を妨害することを見出した（Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ ”ａｌｐｈａ−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｅｌｔａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ” Ｂｉｏｃｅｈｍ．Ｐｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３９７（２）：２１４−９）。最終的に、アルファ−トコフェロールは、その異化が亢進することによりトコトリエノールを妨害することが示された（Ｓｏｎｔａｇ ｅｔ ａｌ ”ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ ａｎｄ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｏｍｅｇａ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ−ｏｍｅｇａ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ” Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４８（５）：１０９０−８）。

本発明の範囲内で含まれるのは、１つまたは複数のトコトリエノールもしくはその誘導体を含み、かつ以下のいずれかである治療薬であることを理解されたい：
（ａ）トコフェロールを含有しない；
（ｂ）実行可能な限り最小限に抑えたトコフェロールレベルを含有する；または
（ｃ）トコトリエノールに対するトコフェロールのいかなる妨害も確実に低減または除去されるように修飾されたトコフェロールを含有する。

同様に、トコトリエノールと相乗効果を生じ得る併用療法が含まれる。例えば、ｉ）およびｉｉｉ）を使用して、ガンマまたはデルタ−トコトリエノールを、舌下吸収用に設計された自己集合性担体システムにおいて、フィブラート系薬物（それら自体両親媒性である）と組み合わせることができる。これにより、トコトリエノールの肝臓代謝を回避することができ、またフィブラート系薬剤の重要な副作用の１つである胃不調を回避することができる。さらに、併用効果は、トコトリエノールによるコレステロール生合成の低下（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の減少）、ならびにフィブラート系薬剤によるＨＤＬの増加およびトリグリセリドの減少（ＰＰＡＲ−アルファを介しての作用）をもたらすこともある。

本発明の組成物中のトコトリエノールは、舌下吸収を増強する両親媒性化学物質（キューボソームおよびメソフェーズのような分子構造に自己集合するものを含む）と結合することができる。特に、トコトリエノールは、キューボソームとして知られる構造に集合する自己集合性両親媒性化学物質と結合することができる。トコトリエノールをキューボソームの中に組み込むと、トコトリエノールの代謝分解も抑制することができる。キューボソームは、両親媒性物質と同様に水溶性物質および油溶性物質を同時に組み込むことが可能である共連続立方液晶物質である。キューボソームを使用すると、トコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させることができ、トコトリエノールの送達を妨害し得る肝臓をトコトリエノールが回避することが可能になる。

キューボソームは、立方結晶構造と共に高い内部表面積を有するものとして特徴づけることができ、簡単な調製方法、脂質の生分解性、疎水性、親水性、両親媒性の物質を被包する能力、生物活性剤の制御放出とターゲティングのような利点も含む。キューボソームの調製には、典型的には、超音波処理およびホモジナイゼーションによる、付随ポリマーとモノグリセリドの乳化が含まれる。当技術分野で公知のキューボソーム調製の別法も使用することができる。

本発明の組成物はまた、製剤中に固体の脂質コアナノ粒子を含むことができ、これは、肝臓を回避しながら、腸管からリンパ系への脂質の吸収を増強するキロミクロンとして機能する（Ｐａｌｉｗａｌ，Ｒ ｅｔ ａｌ ”Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｃｏｒｅ ｍａｔｅｒｉａｌ ｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５（２００９）１８４−１９１）。

本発明の範囲では、合成ナノ低密度リポタンパク質などの担体システムも企図される（Ｎｉｋａｎｊａｍ，２００６）。そのようなシステムでは、細胞のＬＤＬ受容体を介して親油性薬物を送達することが可能になり、それによって、再パッケージをする必要もなく体内組織への取り込みおよび天然リポタンパク質への肝臓による輸送が増強される。

本発明の一実施形態では、トコトリエノールまたはその誘導体は、豪州特許出願第２０１０２６２７３８号明細書（Ｃｕｍｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ）に記載される製剤から改変された舌下剤形または頬側剤形として製剤化することができる。

別の実施形態では、本発明の組成物は、リポソーム、ニオソーム、トランスファーソーム、ファーマコソーム、およびナノ粒子などの小胞または粒子に製剤化された、少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む。そのような小胞および粒子としては、これらに限定されないが、Ｇａｎｇｗａｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ ”Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍｓ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ”，Ａｓｉａ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒｏｐｉｃａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１２）Ｓ１１７６−Ｓ１１８８，Ｐａｌｉｗａｌ，Ｒ ｅｔ ａｌ（２００９）、およびＳａｇｎｅｌｌａ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ ”Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｏｕｓ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ａ ｌｉｐｉｄ ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｙ ｓｔｕｄｙ”，Ｓｏｆｔ Ｍａｔｔｅｒ，２０１１，７，５３１９、およびＨｏｏｄ，Ｅ．ｅｔ ａｌ ”Ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ”，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｌｏｎｄ）．２０１１ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ；６（７）：１２５７−２７２、およびＧｕｐｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ ”Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ ｂａｓｅｄ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ”，Ｐｏｌｙｍｅｒ ５３（２０１２）３０５３−３０７８に記載されるものが挙げられる。これらの文献は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の経粘膜トコトリエノール組成物は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／１０９６９４号パンフレット（Ｋｏ．Ｓａｉ，Ｙｉｎｇ）に記載される方法により製造することができる。Ｋｏの開示から、開示された組成物および製剤の中にある水溶性成分が唾液と接触すると溶解し、その結果、マイクロカプセルの液体ゲルへの崩壊を促進する微小孔がコーティング表面上に生成すると考えられる。ゲルが粘膜表面を裏打ちし、それによって有効成分が送達され、吸収が最適化される。さらに、Ｋｏは、この舌下送達プラットフォームが、親水性部分と疎水性部分の両方を含む、タンパク質などの分子を、舌下粘膜を横切って輸送することができることを示した。

本発明の組成物は、シクロデキストリン分子の疎水性コア中にトコトリエノールを留めるように、トコトリエノール、ベータ−シクロデキストリン（および／または他のシクロデキストリン変異体）を適切な比で含むことがある。この製剤の一例は、Ｍａｎｎｉｌａ Ｊ，Ｊａｒｖｉｎｅｎ Ｔ，Ｊａｒｖｉｎｅ Ｋ ＆ Ｊａｒｈｏ Ｐ，”Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ／ｂｅｔａ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ９６，３１２−３１９，２００７による研究に見ることができる。トコトリエノールは、ガンマ−シクロデキストリンと複合体を形成することが知られているが、この製剤は、唾液アミラーゼによりガンマ−シクロデキストリンが分解されることから不適当である。一方、アルファおよびベータの形態は、抵抗性である。（Ｉｋｅｄａ Ｓ，Ｕｃｈｉｄａ Ｔ，ｌｃｈｉｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ，”Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｗｉｔｈ ｇａｍｍａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ ｉｎ ｒａｔｓ”Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７４，１４５３−１４５７，２０１０）。

製剤および組成物はいくらでも、本発明を実施する目的で用いることができる。ただし、前記組成物および製剤が、水性／唾液の粘膜環境に曝露された場合に、組成物中に存在するトコトリエノールが、吸収されるのに十分な時間、粘膜表面と接触したままでいることを可能にし、粘膜を介したトコトリエノールの吸収を促進するか、または少なくとも妨害せず、またトコトリエノールが生物の利用可能な形態で吸収されることを可能にする、薬学的に許容される賦形剤および担体を含む場合である。

別の実施形態では、経粘膜投与されるトコトリエノールは、トコトリエノールまたはその誘導体の治療効果を補完および増強する任意の他の化合物、例えば、これらに限定されないが、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、アミノ酸、ＣｏＱ１０、ポリフェノール、オメガ−３脂肪酸、内在性カンナビノイド系アゴニストおよびアンタゴニスト、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドと組み合わせることができる。

別の実施形態では、経粘膜投与されるトコトリエノールは、ゴマ種子および／またはゴマリグナンからの抽出物と組み合わせることができる。

また、治療効果を増強するトコトリエノール誘導体には、リン酸化、ニトロシル化、およびスクシネート／セレノスクシネートの形態なども含まれることも理解される。トコトリエノールを修飾する方法の一例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｖｒａｋａ ｅｔ ａｌ ”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ α−，γ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ａｎｄ γ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｙｌ ２−ｐｈｅｎｙｌｓｅｌｅｎｙｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（２００６）２６８４−２６９６に見ることができる。

さらなる実施形態では、トコトリエノール（および／またはその誘導体）は、モノグリセリド；リグナン；イソプレノイド；ポリフェノール；フラボノイド；カロテノイド；単糖およびオリゴ糖；ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドからなる群から選択される、トコトリエノールまたはその誘導体の治療効果を補完および増強するように設計された、さらなる化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態で投与される。

別の実施形態では、トコトリエノール（および／またはその誘導体）は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与、好ましくは舌下投与に適した医薬組成物形態であって、トコフェロールは存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、または最小化されている医薬組成物形態で投与される。前記組成物は、トコトリエノールの治療効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

最近のヒト試験における、摂取後の最高血漿中濃度が低く、また半減期が短いことから示されるように、経口摂取トコトリエノールのバイオアベイラビリティは、経口摂取トコフェロールよりも低い（Ｓ，Ｆａｉｒｕｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｎｕｔｒ Ｊ．２０１２ Ｊａｎ １７；１１：５）。動物試験では、トコトリエノールの経口バイオアベイラビリティは、トコフェロールに比較して１／４になると評価されている（９％対３６％）（Ａｂｕａｓａｌ，ＢＳ．ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．２０１２ Ｊｕｌ；３３（５）：２４６−５６）。トコトリエノールのバイオアベイラビリティを決定する機序は完全には解明されていないが、腸吸収および肝臓処理が主要因であるように見える。

ビタミンＥ異性体の吸収は、おそらく、スカベンジャー受容体Ｂ１およびニーマンピックＣ１Ｌ１受容体などの種々のトランスポーターの発現の差およびこれらの輸送機構を共有する、コレステロールなどの他の脂質の存在により、個体間で異なる（Ｒｅｂｏｕｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｂｏｒｅｌ，Ｐ．Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２０１１ ５０：３８８−４０２）。肝臓処理は、トコフェロールとトコトリエノール異性体の間を生体が識別する別の原因であり、これは、細胞内アルファ−トコフェロール輸送タンパク質（ａ−ＴＴＰ）に対する親和性の差に基づくものである。ａ−ＴＴＰに対するビタミンＥ異性体の相対親和性は、アルファ−トコフェロール（１００％）＞アルファ−トコトリエノール（１２％）＞ガンマ−トコトリエノール〉（９％）＞デルタ−トコフェロール（２％）の順序であることが実証されている（Ｈｏｓｏｍｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７，４０９：１０５−１０８）。この機序は、トリグリセリドリッチ粒子、低密度および高密度リポタンパク質に検出される主要なビタミンＥ異性体としてアルファ−トコフェロールが存在すること、ならびに循環血漿およびリポタンパク質からアルファ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、およびデルタ−トコトリエノールが迅速に消失することを説明する助けとなる。ヒトでは、同じ用量のトコトリエノール調製物の補給後、アルファ−トコトリエノールの血漿濃度は、ガンマ−トコトリエノールよりも２倍高く、デルタ−トコトリエノールよりもほぼ１０倍高い（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ，Ｄ．ｅｔ ａｌ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ２０００，２９：８３４−８４５）。

理論に拘束されたくはないが、本発明によるトコトリエノールまたはその誘導体の舌下送達には、従来の経口送達に比較して、少なくとも２つの別個の利点があると考えられる。第１に、これは、舌下リンパ系を介する高い吸収が保証されることによって、トコトリエノールの腸吸収が低いという問題を克服することができる。この手法はまた、アルファ−トコフェロール輸送タンパク質に対するトコトリエノールの低親和性の問題を回避する。というのは、トリグリセリドおよびリポタンパク質への肝臓による取り込み、ならびに血液循環への輸送の必要もなく、リンパ循環により、トコトリエノールが標的組織に送達されることになるからである。この方法はまた、肝臓によるトコトリエノールの初回通過代謝を最小限に抑えて、他の臓器に送達されるトコトリエノールの量を増加させる。

さらに、トコトリエノールをその天然形態でもしくは化学誘導体としてナノ粒子に組み込むなどの他の手法と組み合わせて、または他の分子と組み合わせて、舌下送達システムを使用することにより（Ａｂｕａｓａｌ，Ｂ．Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｌｉｐｉｄｓ．２０１２ Ｍａｙ；４７（５）：４６１−９．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ １７４５−０１２−３６５５−４．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｊａｎ ２４）、送達および生物活性を、特定の標的組織および治療用途に合わせることができる。

したがって、さらなる実施形態では、本発明の組成物は、ナノ粒子に組み込まれたトコトリエノールまたはその誘導体を含む。

本出願の発明者は、トコトリエノールが標準体重のウィスターラットの運動持久力を改善することができるという以前の研究（Ｌｅｅ，Ｓ．Ｐ．，Ｍａｒ，Ｇ．Ｙ．＆ Ｎｇ，Ｌ．Ｔ．２００９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１０７，５８７−５９５．）を、食餌で誘導した肥満症のスプラーグドーリーラットにもこの改善が及ぶことを示すことによって確認した。さらに、本出願の発明者らは、ヒトにおける運動持久力の改善において、トコトリエノールの舌下製剤では、経口製剤に比べ驚くほど有効性が増大していることを実証した。

したがって、別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与、好ましくは舌下投与に適した医薬組成物の形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することによって、動物、特にヒトにおいて、運動持久力および運動パフォーマンスを改善する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、運動持久力の改善に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与、好ましくは舌下投与に適した医薬組成物の形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、運動持久力および運動パフォーマンスを改善する方法を提供する。

別の態様では、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、または最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、運動持久力および運動パフォーマンスを改善する方法を提供する。前記組成物は、運動持久力の改善に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、体重減少を促進する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、体重減少の促進に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、体重減少を促進する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、または最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、体重減少を促進する方法を提供する。前記組成物は、体重減少の促進に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

トコトリエノールは、血糖およびインスリン応答（Ｋｕｈａｄ ｅｔ ａｌ（２００９））の制御を改善することが示されている。

したがって、別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、血糖値を安定化および／または制御する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、血糖値の安定化および／または制御に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、血糖値を安定化および／または制御する方法を提供する。

別の態様では、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないかまたはトコフェロールが存在しないか、、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、または最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、血糖値を安定化および／または制御する方法を提供する。前記組成物は、血糖値の安定化および／または制御に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、経皮投与、経口投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、高血圧症を軽減する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、高血圧症の軽減に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、高血圧症を軽減する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、高血圧症を軽減する方法を提供する。前記組成物は、高血圧症の軽減に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、虚血性疾患を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、虚血性疾患の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、虚血性疾患を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、虚血性疾患を治療する方法を提供する。前記組成物は、虚血性疾患の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低減する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低減に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低減する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低減する方法を提供する。前記組成物は、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低減に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、経皮投与、経口投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、癌を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、癌の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、癌を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、癌を治療する方法を提供する。前記組成物は、癌の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、癌を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、動物に投与されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティの増大に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトに投与されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させる方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトに投与されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させる方法を提供する。前記組成物は、動物に投与されたトコトリエノールのバイオアベイラビリティの増大に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与による治療効果を達成するのに必要とされる投与量を最小限に抑える方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による治療効果を達成するのに必要とされる投与量を最小限に抑えることに関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与による治療効果を達成するのに必要とされる投与量を最小限に抑える方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与による治療効果を達成するのに必要とされる投与量を最小限に抑える方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による治療効果を達成するのに必要とされる投与量を最小限に抑えることに関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、トコトリエノールの投与により炎症を軽減および／または抑制する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による炎症の軽減および／または抑制に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により炎症を軽減または抑制する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により炎症を軽減または抑制する方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による炎症の軽減および／または抑制に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により運動後筋肉痛を軽減および／または抑制する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による運動後筋肉痛の軽減および／または抑制に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により運動後筋肉痛を軽減または抑制する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により運動後筋肉痛を軽減または抑制する方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による運動後筋肉痛の軽減および／または抑制に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により遅発性筋肉痛を軽減および／または抑制する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による遅発性筋肉痛の軽減および／または抑制に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により遅発性筋肉痛を軽減または抑制する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により遅発性筋肉痛を軽減または抑制する方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による遅発性筋肉痛の軽減および／または抑制に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、トコトリエノールの投与により心臓線維症を軽減および／または治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による心臓線維症の軽減および／または治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により心臓線維症を軽減および／または治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により心臓線維症を軽減および／または治療する方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による心臓線維症の軽減および／または治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトにおいて、トコトリエノールの投与により動物の放射線被曝を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による動物の放射線被曝の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により動物の放射線被曝を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により動物の放射線被曝を治療する方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による動物の放射線被曝の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により男性型脱毛症を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、トコトリエノールの投与による男性型脱毛症の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物と組み合わせて、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態でトコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により男性型脱毛症を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、頬側投与、舌下投与、粘膜投与、または経鼻投与（好ましくは舌下投与であるが）に適した医薬組成物形態であって、トコトリエノール成分がトコフェロール成分よりも多いか、またはトコフェロールが存在しないか、またはトコフェロールが存在する場合には、前記医薬組成物中に存在するいずれのトコフェロールの妨害的および／または拮抗的な活性も除去、低減、最小化されている医薬組成物形態で、トコトリエノール（および／またはその誘導体）を投与することを介して、動物、特にヒトへのトコトリエノールの投与により男性型脱毛症を治療する方法を提供する。前記組成物は、トコトリエノールの投与による男性型脱毛症の治療に関してトコトリエノールの効果を補完および増強する、モノグリセリド、リグナン、イソプレノイド、ポリフェノール、フラボノイド、カロテノイド、単糖およびオリゴ糖、ナイアシン、ならびに生理活性ペプチドなどの任意の他の化合物を含むかまたはそれと組み合わせて投与することができる。

本発明を、以下の非限定実施例を参照してさらに説明する。

実施例１：ラットにおける耐糖能、高血圧症、心臓線維症、および腎臓ナトリウム排泄に対する食餌性トコトリエノールの効果
スプラーグドーリーラットに高脂肪食（２２％）を８週間給餌して、肥満症を誘導した。

図２に示すように、食餌性トコトリエノール（２５ｍｇ／ｋｇ／日）により、トコトリエノールを投与されなかった動物に比較して、肥満ラットのグルコース負荷（２ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）に対する忍容性が改善した（ｎ＝９、ｐ＜０．０１；Ｍａｔｈａｉ ｅｔ ａｌ，２０１１）。

図３に示すように、食餌性トコトリエノール（５０ｍｇ／ｋｇ／日）により、プラセボ対照群に比較して、肥満ラットの既存の高血圧症が徐々に回復した。さらに、図４に示すように、図３で観察された血圧低下には、左心室のヒドロキシプロリン含量により測定されるように、心臓線維症の軽減が伴っていた。

図５に示すように、イソプロテレノールにより誘導される心臓線維症は、トコトリエノール補給により抑制された。心臓線維症のこのモデルでは血圧が上昇しなかったので、トコトリエノールの抗線維症効果が抗高血圧効果とは別であることがわかる。

図６に示すように、トコトリエノールを含む食餌補給により、高脂肪食を給餌されたラットにおいて腎臓ナトリウム排泄が増加した。このことは、肥満症には、血液量および血圧の上昇ならびに心臓血管疾患などの併存症をもたらし得るナトリウムおよび水の貯留を伴うことが多いので、重要である。

実施例２：トコトリエノール補給により、ラットの運動能力が増強される。
１５匹のスプラーグドーリーラットに高脂肪食を給餌して、１０週間にわたり肥満させ、次いで、対照群（ｎ＝７）とトコトリエノール補給群（ｎ＝８）に分けた。図７に示すように、トコトリエノールリッチ画分を含む食餌を補給すると、トレッドミル上の運動に対する、未訓練ラットの能力が２倍になった。

この試験の第１部では、段階的疲労困憊テストを実施して、対照群およびトコトリエノール群における、最高走行速度を決定した。図７Ａに、８週目に段階的疲労困憊テストを実施した対照群およびトコトリエノール補給（５０ｍｇ／ｋｇ／日）群で到達した平均ピーク速度を示す。これにより、最高速度は群間で同様であることがわかる。この２回目のトレッドミル走行では、個々のラットは最高速度の６５％で走行した。図７Ｂに、１０週目に２つの群について、疲労困憊に至る時間中、疲労に到達するのに要した平均時間を示す。データを平均±ＳＥＭ（ｎ＝７〜８／群）として示した。「＊」は、対照群に比較して統計的有意差（Ｐ＜０．０５）があることを表す。

これらの結果は、正常ウィスターラットがトコトリエノールを給餌された場合、水泳運動が２倍超になることを示した以前の結果を補完する（Ｌｅｅ，Ｓ．Ｐ．，Ｍａｒ，Ｇ．Ｙ．＆ Ｎｇ，Ｌ．Ｔ．２００９，”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ−ｒｉｃｈ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｅｎｄｕｒａｎｃｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｒａｔｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１０７，５８７−５９５．）。

実施例３：トコトリエノール補給は、ヒトの運動持久力を増強する。
トコトリエノールを以下の舌下剤形に製剤化した：活性剤であるデルタ−トコトリエノール９ｍｇとガンマトコトリエノール１ｍｇから構成される１０ｍｇ用量のトコトリエノール、ならびに以下の賦形剤：デキストロース、マンニトール、海産ゼラチン、ｌ−ロイシン、ｌ−アルギニン、プレゲルデンプン、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、タルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、カロテノイドを含有する、２２０ｍｇの舌下錠剤を調製した。

４人の被験体に、合計４週間、朝と晩に２０ｍｇの舌下トコトリエノール錠剤を２用量投与し、またトコトリエノール治療の前または後のいずれかに、別に４週間、同じようにプラセボを投与した。

各４週間の終了時に、被験体は、最大能力を段階的に高めるエアロバイクでのサイクリングからなる、標準エアロバイク上の疲労困憊テストの運動を段階的に行なった（各参加者の年齢補正最大心拍数に対して６５％、７０％、７５％、８０％、８５％）。被験体に心拍数モニターを装着させ、身体運動のボルグ評点（１１〜２０のスケール）を、サイクリング運動の間、５分ごとに取得し、また疲労困憊に至る時間も取得した。

プラセボ処置（平均９２分間）に比較して、トコトリエノール補給により、平均サイクル時間が（平均１３３分）に増加、すなわち、約４０％増加した（図８）。運動強度を増加させている間、主観的な尺度でも、疲労困憊への到達は遅くなっており、合計計算移動距離は、プラセボ（３２ｋｍ）に比較して、トコトリエノール処置期間中（５１ｋｍ）において大きかった。

これらの結果は、ヒトの運動に関する唯一の刊行物の内容と対照的である。そこでは、健常若年男性に６週間、プラセボまたはヤシベースのトコトリエノールの１日経口用量５０ｍｇのいずれかを補給しているが、血漿抗酸化状態が増加したにもかかわらず、トレッドミル上で走行して疲労困憊に至る運動時間は増加しないことが示されている（Ｋｅｏｎｇ ＣＣ，Ｓｉｎｇｈ ＨＪ ＆ Ｓｉｎｇｈ Ｒ．”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐａｌｍ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｅｎｄｕｒａｎｃｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｔ”．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｐｏｒｔｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５，６２９−６３９）。

まとめると、これらの２つの試験から、ラットへの経口投与により観察された有益な効果をヒトにおける有効なアウトカムに移行させるためには、舌下経路が重要であることがわかる。

実施例４：トコトリエノール補給により、運動後の痛みおよび遅発性筋肉痛（ＤＯＭＳ）が軽減される：
実施例２に記載したトコトリエノールの舌下製剤を投与された被験体について、運動後の痛みおよびＤＯＭＳを評価した。

前腕の緩除な伸張性収縮によりＤＯＭＳを４人の被験体に誘導した。被験体を着席させ、被験体の前腕および肘をテーブルの上に置かせた。１０〜１２ｋｇ（重量を制御する能力に応じて）のダンベルを、腕を直立させた位置からテーブルに、３秒かけながら下ろすことを被験体に要求した。これを１２反復の３セット繰り返させ、各セット間に１分間の休憩を置いた。盲検無作為化順序で、舌下トコトリエノール（４０ｍｇ／日）またはプラセボ舌下錠剤を３週間補給した終了時に、このテストを各被験体に実施した。

痛みの評点を２つの方法により運動の２４および４８時間後に評価した：１０ｃｍの直線からなる視覚的アナログスケールによって、１−痛みなし〜１０−極度の痛みの間で痛みを評価するように被験体に依頼した；加えて、以下の記述語句：痛みなし、鈍痛、軽度の痛み、軽中度の痛み、中度の痛み、重度の痛み、極度の痛みに一致する感覚を報告するように被験体に依頼した。図１０に、４人の被験体についての視覚アナログ評点を示す。ここで、プラセボ補給後の軽度の痛み〜軽中度の痛みの評点（２４時間および４８時間において２．２５）に比較して、トコトリエノール補給後に、事実上痛みなし（２４時間において０．２５および４８時間において０）が得られた。

さらに、被験体は、トコトリエノールおよびプラセボの処置期間中の疲労困憊に至る運動およびその後の付帯運動の後にも、痛みの評点を申し出た。被験体は、疲労困憊に至る運動の後の痛みを評価し、疲労困憊に至る運動の後では、いずれの補給の後でも、一様に疲労したが、プラセボ補給を受けた場合にのみ、記述子「筋肉強直」、「翌数日間の痛み」「疲労して再び活動することが不可能」、「内転筋の痛みを伴う強直」を経験した。

付帯運動の間、被験体は、プラセボ期間に比較して、トコトリエノール補給期間中には、痛みを報告することはほとんどなく、運動からの回復も迅速であった。

実施例５：ゲル中のトコトリエノールの舌下送達後における血漿中のトコトリエノール濃度の増加。
トコトリエノールの舌下送達用のゲル製剤は以下のように製剤化した：カルボキシメチルセルロース２％およびポリエチレングリコール（０．５％）を水中でゲル形成させ、次いでＤｅｌｔａＧｏｌｄ（アナットーベースの７０％純度のトコトリエノール抽出物）と混合して、２０ｍｇ／ｍｌのトコトリエノールゲルを得た。

テストは２被験体で実施し、被験体にゲル２ｍｌ中のトコトリエノール４０ｍｇを舌下投与した。血液サンプルを、投与前ならびに投与後１５、６０、および１８０分に、前腕静脈カテーテルから採取した。

図９に示すように、トコトリエノールは、血漿中に迅速に出現し、デルタ異性体については、投与後１５分に１５μΜのレベルになり、投与後６０分、１２０分、および１８０分に３．２μΜ、１．５μＭ、および０．４μＭに低下した。血漿中のデルタおよびガンマトコトリエノールのレベルは、９：１の錠剤組成物比を保持し、両方のトコトリエノールが舌下経路を介して同様に良好に吸収されることがわかる。これは経口経路とは対照的であり、経口経路では、トコトリエノール類の血漿への出現に差があり、以下の順序になる：アルファトコトリエノール＞ガンマトコトリエノール＞デルタトコトリエノール（Ｆａｉｒｕｓ Ｓ．ｅｔ ａｌ，” Ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ａｂｕｎｄａｎｔ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｉｓｏｍｅｒ ｃｉｒｃｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｆｔｅｒ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ−ｒｉｃｈ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ”，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１２，１１：５）。

実施例６：錠剤形態のトコトリエノールの舌下送達後における血漿中のトコトリエノール濃度の増加。
活性剤：デルタ−トコトリエノール９ｍｇ、ガンマトコトリエノール１ｍｇから構成される１０ｍｇ用量のトコトリエノール；および以下の賦形剤：デキストロース、マンニトール、海産ゼラチン、ｌ−ロイシン、ｌ−アルギニン、プレゲルデンプン、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、タルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、カロテノイドを含有する２２０ｍｇの舌下錠剤を調製した。

テストは、２被験体で実施し、４×１０ｍｇ錠剤を舌下で溶解させた。血液サンプルを、錠剤溶解の前および後（２０分）；次いで、１時間ごとに５時間、前腕静脈カテーテルから採取した。

図９に示すように、デルタおよびガンマトコトリエノールは、２０分時点で血漿中に高レベルで出現し（デルタトコトリエノールについては８．２μΜ、またガンマトコトリエノールについては０．８μＭ）、その後の３時間にわたり低下した（１時間において３．８および０．４μΜ；２時間において１．７および０．１９μΜおよび０．０２；３時間において０．１５および０．０７μＭ）。

トコトリエノールの血漿出現量は、初期において、錠剤に比較してゲルで大きいように見えるが、これは、以降の時点で錠剤およびゲル製剤の両方が同等の血漿レベルになっていることからわかるように、サンプリングのタイミングによるアーチアファクトである。錠剤は、ＤＯＭＳの軽減および疲労困憊に至る段階的テストの間のサイクリング運動時間の増加に関する測定パラメータにおいて有効であった。

経口投与と両方の舌下製剤との間の重要な差として、経口経路の約２時間に比較して、数分以内にトコトリエノールが血漿中に迅速に出現することがある。さらに、観察されたＣＭａｘレベルは（参加者数が少なかったとはいえ）、より高用量の経口摂取により得られたものより（２００ｍｇの各トコトリエノール；Ｈａｙ ＹＫ，ｅｔ ａｌ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ．ｏｒｇ／ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｖ−ｓｔｕｄｖ．ｈｔｍｎ）、４０ｍｇ用量の舌下トコトリエノールの方が高かった。

実施例７：トコトリエノール補給は炎症を軽減する
活性剤：デルタ−トコトリエノール９ｍｇ、ガンマトコトリエノール１ｍｇから構成される１０ｍｇ用量のトコトリエノール；および以下の賦形剤：デキストロース、マンニトール、海産ゼラチン、ｌ−ロイシン、ｌ−アルギニン、プレゲルデンプン、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、タルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、カロテノイドを含有する２２０ｍｇの舌下錠剤を調製した。

１被験体に、合計４週間、朝と晩に２０ｍｇの舌下トコトリエノール錠剤を２用量投与した。前記被験体は、炎症の軽減および口腔膿瘍の痛みの軽減を報告した。

良性前立腺肥大症の同被験体は、トコトリエノール補給期間中に尿流量および容量の増加を報告したが、この増加は、トコトリエノール補給の中止後、以前の低レベルに徐々に戻った。

当業者ならば、変更および修飾可能であることは明らかであると認識するであろう。当業者にとって明らかであるそのような変更および修飾はすべて、記載される本発明の精神および範疇の中に入ると見なされるべきである。

Claims (21)

1. １つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に少なくとも１つのトコトリエノールを含む、動物の唾液粘膜環境における経粘膜送達用に製剤化された医薬組成物であって、前記動物に投与される前記トコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させ、
   前記トコトリエノールは、デルタ−トコトリエノールを含み、
   前記薬学的に許容される賦形剤の少なくとも１つが、ポリエチレングリコールであり、
   前記唾液粘膜環境における前記経粘膜送達が、舌下送達または頬側送達である
   ことを特徴とする医薬組成物。
2. 請求項１に記載の医薬組成物において、前記組成物が、少なくとも１つのトコフェロールを含むトコトリエノールリッチビタミンＥ画分を含み、前記ビタミンＥ画分のトコフェロール成分がトコトリエノール成分よりも少ないことを特徴とする医薬組成物。
3. 請求項２に記載の医薬組成物において、前記トコトリエノールリッチビタミンＥ画分が約１０％未満のトコフェロールを含むことを特徴とする医薬組成物。
4. 請求項１に記載の医薬組成物において、前記組成物がトコフェロールを含まないことを特徴とする医薬組成物。
5. 請求項１乃至４の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記トコトリエノールが、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノールまたはそれらの組合わせをさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
6. 請求項１乃至５の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記組成物が、錠剤、フィルム、オブラート、ガム、粉末、スプレー、溶液、またはゲルの形態であることを特徴とする医薬組成物。
7. 請求項１乃至６の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤の少なくとも1つが、海産ゼラチンであることを特徴とする医薬組成物。
8. 請求項１乃至７の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、デキストロース、マンニトール、海産ゼラチン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、プレゲルデンプン、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、タルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、およびカロテノイドであることを特徴とする医薬組成物。
9. 少なくとも１つのトコトリエノールまたはその誘導体を含む医薬組成物であって、唾液粘膜環境における前記医薬組成物の経粘膜投与を含む、動物のトコトリエノールによる治療が適用可能な疾患または症状を治療または予防する方法において使用するための医薬組成物であり、前記動物に投与される前記トコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させ、
   前記トコトリエノールは、デルタ−トコトリエノールを含み、
   前記医薬組成物が、ポリエチレングリコールから選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
   前記唾液粘膜環境における前記経粘膜投与が、舌下投与または頬側投与である
   ことを特徴とする医薬組成物。
10. 請求項９に記載の医薬組成物において、前記トコトリエノールまたはその誘導体が、少なくとも１つのトコフェロールを含むトコトリエノールリッチビタミンＥ画分として投与され、前記ビタミンＥ画分のトコフェロール成分がトコトリエノール成分よりも少ないことを特徴とする医薬組成物。
11. 請求項１０に記載の医薬組成物において、前記トコトリエノールリッチビタミンＥ画分が約１０％未満のトコフェロールを含むことを特徴とする医薬組成物。
12. 請求項９に記載の医薬組成物において、トコフェロールが存在しない中で、前記トコトリエノールが投与されることを特徴とする医薬組成物。
13. 請求項９乃至１２の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記疾患または症状が、線維症、高血圧症、炎症、脳卒中、癌、高コレステロールおよび／または高トリグリセリド、脱毛症、肥大症、糖尿病ならびに放射線被曝から生じる症状からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
14. 請求項９乃至１３の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤の少なくとも1つが、海産ゼラチンであることを特徴とする医薬組成物。
15. 請求項９乃至１４の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、デキストロース、マンニトール、海産ゼラチン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、プレゲルデンプン、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、タルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、およびカロテノイドであることを特徴とする医薬組成物。
16. 少なくとも１つのトコトリエノールを含む医薬組成物であって、唾液粘膜環境における前記医薬組成物の経粘膜投与を含む、
    （ｉ）動物の運動持久力および筋持続性を改善する方法、
    （ｉｉ）動物の運動能力および筋力を改善する方法、
    （ｉｉｉ）動物の血糖値を安定化および／または制御する方法、または
    （ｉｖ）動物の心臓の健康を改善する方法
    において使用するための医薬組成物であり、前記動物に投与される前記トコトリエノールのバイオアベイラビリティを増大させ、
    前記トコトリエノールは、デルタ−トコトリエノールを含み、
    前記医薬組成物が、ポリエチレングリコールから選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
    前記唾液粘膜環境における前記経粘膜投与が、舌下投与または頬側投与である
    ことを特徴とする医薬組成物。
17. 請求項１６に記載の医薬組成物において、前記トコトリエノールが、少なくとも１つのトコフェロールを含むトコトリエノールリッチビタミンＥ画分として投与され、前記ビタミンＥ画分のトコフェロール成分がトコトリエノール成分よりも少ないことを特徴とする医薬組成物。
18. 請求項１７に記載の医薬組成物において、前記トコトリエノールリッチビタミンＥ画分が約１０％未満のトコフェロールを含むことを特徴とする医薬組成物。
19. 請求項１６に記載の医薬組成物において、トコフェロールが存在しない中で、前記トコトリエノールが投与されることを特徴とする医薬組成物。
20. 請求項１６乃至１９の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記薬学的に許容される賦形剤の少なくとも1つが、海産ゼラチンであることを特徴とする医薬組成物。
21. 請求項１６乃至２０の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、デキストロース、マンニトール、海産ゼラチン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニン、プレゲルデンプン、ＰＥＧ−２００、プロピレングリコール、タルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、およびカロテノイドであることを特徴とする医薬組成物。

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