ES2217410T3 - Forma de dosificacion oral de rapida desintegracion. - Google Patents
Forma de dosificacion oral de rapida desintegracion.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA PRESENTACION EN FORMA DE DOSIS FARMACEUTICA SOLIDA PARA ADMINISTRACION ORAL, QUE SE DESINTEGRA MUY RAPIDAMENTE CUANDO SE INTRODUCE EN LA BOCA. ADEMAS, LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO VENTAJOSO Y ECONOMICO PARA LA FABRICACION DE DICHAS PRESENTACIONES DE DOSIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS SOLIDOS POR VIA ORAL.
Description
Forma de dosificación oral de rápida
desintegración.
La presente invención se relaciona con el campo
de formas de dosificación farmacéuticas sólidas de ingestión por vía
oral, las cuales están destinadas a disolverse rápidamente dentro de
la boca. Actualmente, se emplean dos tecnologías principales para
obtener dicho tipo de formas de dosificación: (1) El ingrediente
activo se mezcla con diluyentes solubles en agua y se comprime en
una máquina formadora de comprimidos con una fuerza de compresión
que va desde baja a media. Esta es la técnica más convencional. (2)
Se prepara una suspensión con el ingrediente activo y con los
excipientes adecuados. La suspensión se dispensa al interior de
envases de blisters y se liofiliza.
Muchas personas son reacias y/o incapaces de
ingerir comprimidos, cápsulas o formas de dosificación sólidas
tradicionales. Una medida adecuada para dichas personas consiste en
el uso de comprimidos o gránulos efervescentes. Sin embargo, el uso
de comprimidos efervescentes requiere una preparación previa a la
administración del fármaco y la presencia de agua y de un recipiente
de mezcla adecuado. Además, la producción y estabilidad de
comprimidos efervescentes suelen ser problemáticas. Otra posibilidad
reside en el uso de una goma de mascar o de un comprimido masticable
que contiene un medicamento capaz de absorberse a través de la
cavidad bucal. Los inconvenientes importantes, inherentes a dicho
sistema de administración, consisten en que muchos medicamentos no
resultan adecuados para la absorción bucal y en que muchas personas
no son capaces de mascar gomas o comprimidos debido a la presencia
de ortodoncias, trabajos dentales, etc. Por otro lado, las gomas
suelen ser difíciles de preparar.
Un enfoque más reciente es la tecnología OraSolv®
de la compañía Cima. OraSolv® es una forma de dosificación oral, que
implica la incorporación de ingredientes medicamentosos
microencapsulados en un comprimido que se disuelve en la boca sin
necesidad de mascar o de tener que usar agua. Los comprimidos
OraSolv® se obtienen mediante compresión y envasado en envases de
blisters de apertura especial debido a que su resistencia mecánica
es insuficiente en los envases de blisters normales. Los comprimidos
OraSolv® necesitan normalmente de 15 a 60 segundos para disolverse
en la boca, cuyo tiempo es más prolongado que aquel que idealmente
se desea en las modernas formas de dosificación orales de rápida
fusión. El mismo inconveniente de una disolución no suficientemente
rápida en la boca resulta común con otros muchos enfoques referentes
a formas de dosificación orales de rápida fusión.
Por la compañía R.P.Scherer ha sido dado a
conocer un sistema de administración de fármacos por vía oral de
rápida disolución (normalmente en 3 a 5 segundos), conocido como
Zydis®. El principio de esta tecnología consiste en preparar una
suspensión acuosa del ingrediente activo y de los excipientes, la
cual se introduce en envases de blisters y se separa el agua
mediante un proceso de liofilización. El producto final se obtiene
introduciendo, de forma estanca, el producto seco en envases de
blisters de apertura especial, al igual que en el caso de OraSolv®,
como consecuencia de la ausencia de resistencia mecánica en los
envases de blisters normales. El principal inconveniente de esta
tecnología reside en el proceso de liofilización que es de larga
duración y costoso. Además, la eficacia de un proceso de
liofilización depende siempre de los parámetros
físico-químicos de las sustancias activas empleadas.
Para ciertas sustancias activas, especialmente aquellas que tienen
una alta solubilidad en agua, es por tanto difícil o imposible
aplicar un proceso de liofilización y, consecuentemente, dicha
tecnología. Por último, con esta tecnología es difícil o imposible
el desarrollo de unidades con altas dosis (hasta 500 mg o incluso
1000 mg) de ingredientes activos y/o combinaciones de ingredientes
activos.
La EP-A-651 997
describe un preparado de desintegración intrabucal que tiene un
tiempo de desintegración de alrededor de 10 segundos y una densidad
de 400-1000 mg/ml y que comprende agar como agente
ligante esencial.
La presente invención trata de las necesidades
antes mencionadas y de los problemas encontrados con las tecnologías
actualmente disponibles. Se evita el costoso proceso de
liofilización. La preparación de la forma de dosificación de la
invención es simple y adecuada para un amplia variedad de
ingredientes activos con diferentes parámetros
físico-químicos, para formas unitarias con altas
dosis (por ejemplo, hasta 1000 mg, en particular 500 mg de sustancia
activa) y también para combinaciones de ingredientes activos.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación farmacéutica sólida adaptada para la administración
directa por vía oral, es decir, para su introducción directa en la
boca de un paciente. Dicha forma resulta particularmente útil en la
administración de medicamentos a individuos que no pueden o no
podrán masticar, tales como pacientes debilitados, pacientes que
presentan dificultades para ingerir sólidos y pacientes de edad. Por
tanto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación
farmacéutica sólida para administración oral según la reivindicación
1.
Las sustancias activas son especialmente
productos farmacéuticos pero también pueden ser, por ejemplo,
vitaminas, minerales o suplementos dietéticos. Los productos
farmacéuticos pueden incluir, sin limitación, antiácidos,
analgésicos, anti-inflamatorios, antibióticos,
laxantes, anoréxicos, antiasmáticos, antidiuréticos,
antiflatulentos, agentes antimigraña, antiespasmódicos, sedantes,
antihiperactivos, tranquilizantes, antihistaminas, descongestivos,
beta-bloqueadores, hormonas y conmbinaciones de los
anteriores. Las sustancias activas preferidas son analgésicos y
fármacos anti-inflamatorios no estereoidales, tales
como diclofenaco, cetoprofeno, ibuprofeno, aspirina o paracetamol o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y hormonas por
ejemplo, melatonina. Especialmente preferido es el diclofenaco el
cual puede estar presente bien como el ácido libre o bien como una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal
potásica o sódica.
La carga se elige entre manitol, lactosa,
fosfatos de calcio, sulfatos de calcio, sucrosa, glucosa, sorbitol y
xilitol. Se ha comprobado que una carga particularmente conveniente
es el manitol, debido a que resulta particularmente útil en la
formación de la matriz de baja densidad de la forma de dosificación
que se desintegra rápidamente en la boca. Además, el manitol permite
un fácil proceso de secado de la formulación después de introducir
la suspensión/solución en los blisters debido a su carácter no
higroscópico. La carga está presente normalmente en una cantidad de
al menos 50% en peso, con preferencia al menos 60% en peso y
especialmente al menos 70% en peso de la forma de dosificación
total.
El agente de ligación (o ligante) se emplea
principalmente para que la formulación tenga una consistencia
suficiente con el fin de evitar la rotura del artículo cuando se
retira de los blisters y durante la manipulación. Los agentes
ligantes se eligen entre polietilenglicoles, acacia, tragacanto,
almidón, materiales de celulosa, polivinilpirrolidonas, ácido
algínico o una sal o éster del mismo, goma de carragenano, goma de
xantano, goma gelano y similares. Como ligante entra también en
consideración la gelatina.
Agentes ligantes preferidos son
polietilenglicoles, goma de carragenano, goma de xantano, goma de
gelano, almidón, materiales de celulosa, polivinilpirrolidonas,
ácido algínico o una sal o éster del mismo, y también gelatina.
Especialmente preferidos son los
polietilenglicoles y las polivinilpirrolidonas. En particular, se
emplea polietilenglicol, por ejemplo polietilenglicol 6000. El
agente ligante está presente normalmente en una cantidad de 0,1
hasta 10% en peso y especialmente de 0,2 hasta 3% en peso de la
forma de dosificación total.
En el término "auxiliares usuales" quedan
incluidos, por ejemplo, los lubricantes. Estos se emplean
principalmente para evitar que el producto seco se adhiera a la
superficie del molde. Ejemplos de lubricantes que pueden ser usados
son talco, estearato de magnesio o estearato de calcio, ácido
esteárico, polietilenglicoles, estearil fumarato sódico, aceite
vegetal hidrogenado, un derivado de ácido behénico y similares. Se
ha comprobado que el talco, el aceite vegetal hidrogenado y un
derivado de ácido behénico, en particular el talco, son lubricantes
especialmente útiles en las formas de dosificación de la presente
invención. Un derivado de ácido behénico es, por ejemplo, behenato
de glicerilo (conocido también como "tribehenin") y que
corresponde a una mezcla de glicéridos (principalmente
triglicéridos) de ácidos grasos (principalmente ácido behénico). Los
correspondientes productos en el mercado incluyen las serie
Compritol® de la compañía Gattefossé (Francia). En el caso de que se
utilice, el lubricante está presente normalmente en una cantidad de
hasta 15% en peso, por ejemplo en una cantidad de 1 hasta 15% en
peso y especialmente en una cantidad de hasta 10% en peso de la
forma de dosificación total.
Las formas de dosificación de la presente
invención pueden incluir otros auxiliares (adyuvantes) conocidos en
la técnica, incluyendo aromatizantes, edulcorantes, colorantes
agentes tampón, agentes acidulantes, diluyentes, conservantes y
similares.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de la forma de dosificación
farmacéutica sólida para administración oral de la invención, cuyo
procedimiento comprende:
(A) preparar una suspensión o solución que
contiene todos los componentes (a), (b), (c) y (d) de la forma de
dosificación,
(B) introducir la suspensión o solución en
moldes, que tienen el tamaño y la configuración correspondientes al
tamaño y configuración de la forma de dosificación farmacéutica,
(C) separar el disolvente sin aplicar un proceso
de liofilización y
(D) retirar las unidades secas para su envasado
en recipientes adecuados o sellar de forma estanca dichas unidades
secas directamente en los moldes.
De este modo, la preparación de la forma de
dosificación según la presente invención incluye la preparación de
una suspensión (o solución) en donde el ingrediente activo está
disperso o disuelto en disolvente junto con todos los otros
componentes de la composición, tales como cargas, ligantes y los
auxiliares usuales presentes. El disolvente es, por ejemplo, agua o
una mezcla de agua con un co-disolvente, por ejemplo
etanol, o incluso un disolvente no acuoso puro, por ejemplo etanol.
El ingrediente activo se emplea normalmente como la sustancia pura
en diferentes formas cristalinas, pero también puede estar, por
ejemplo, microencapsulado. Después de la preparación de la
suspensión (o solución), esta última se introduce en moldes, por
ejemplo, blisters. Esto se puede realizar de forma manual,
semi-automática o automática.
De manera sorprendente, es posible secar los
moldes, por ejemplo los blisters, es decir, separar el disolvente o
disolventes, sin aplicar un proceso de liofilización, como ha sido
dado a conocer, por ejemplo, en la tecnología Zydis® del estado de
la técnica. Esto se puede efectuar, por ejemplo, mediante el simple
almacenamiento a temperatura o a temperaturas elevadas, o bien
mediante almacenamiento a temperatura ambiente o a temperaturas
elevadas bajo presión reducida, o bien aplicando radiación de
microondas, o bien aplicando radiación de microondas bajo presión
reducida. La evaporación se efectúa normalmente a una temperatura de
10 a 80ºC, por ejemplo a temperatura ambiente entre 15 y 25ºC, o
calentando a hasta 80ºC, en especial hasta 50ºC. Por la expresión
"bajo presión reducida" se quiere dar a entender
preferentemente el uso de presiones que van desde 0,1 mbar hasta 200
mbar, pero también es posible el uso de un alto vacío, por ejemplo
de 0,001 a 0,1 mbar. Cuando se aplica radiación de microondas, esto
se efectúa preferentemente en un sistema que es capaz de operar en
línea (de forma continua) durante el proceso de producción. El
proceso es simple y adecuado para una amplia variedad de
ingredientes activos con diferentes parámetros
físico-químicos, para formas unitarias que contienen
altas dosis (hasta 1000 mg, en particular 500 mg, de sustancia
activa) y también para combinaciones de ingredientes activos.
A partir de lo expuesto anteriormente, llega a
ser evidente que la forma de dosificación de la presente invención
se prepara sin aplicar fuerza de compresión alguna a la mezcla de
los componentes (a), (b), (c) y (d). Como resultado del
procedimiento de producción particular utilizado, la forma de
dosificación de la invención tiene normalmente una densidad de
300-900 mg/ml, más preferentemente
600-900 mg/ml ó 400-800 mg/ml. Se
trata ésta de una densidad que es mucho más baja que la densidad de
las formas de dosificación comprimidas, tales como comprimidos
normales, etc. (que tienen densidades por encima de 1000 mg/ml).
Como resultado de su densidad desusualmente baja, la forma de
dosificación de la invención se desintegra más rápidamente que en el
caso de que la mezcla de los componentes (a), (b), (c) y (d) se
sometiera a una fuerza de compresión.
Las unidades secas pueden ser, por ejemplo,
selladas en los moldes de forma estanca o bien retiradas de los
moldes para su almacenamiento en recipientes adecuados. De acuerdo
con una modalidad preferida de la invención, los blisters secos se
sellan finalmente de forma estanca para obtener el producto acabado,
bien en envases de blisters de apertura especial o bien,
preferentemente, en envases de blisters normales.
La forma de dosificación se presenta, por
ejemplo, como un comprimido de un tamaño y configuración ideales
para su administración oral directa a un paciente. El comprimido es
agradable de tomar y, una vez colocado en la boca, se desintegrará
de manera sustancial e instantánea sin necesidad de ninguna acción
voluntaria por parte del paciente, por ejemplo, masticado. Una vez
desintegrado el comprimido, se libera el ingrediente activo y éste
puede ser ingerido como una suspensión o absorbido a partir de la
cavidad bucal. La absorción bucal puede ser particularmente
conveniente para sustancias sometidas a un primer metabolismo
hepático elevado.
La forma de dosificación según la presente
invención puede ser utilizada convenientemente por el usuario sin
necesidad de utilizar agua o dispositivos adicionales. Además, la
desintegración y/o disolución instantáneas proporciona una sensación
de una acción rápida y potente de la forma de dosificación
farmacéutica, lo que la hace única y motiva al paciente a
tomarla.
Una forma de dosificación oral de acuerdo con la
presente invención puede ser también, por ejemplo, un artículo
conformado. La masa de cada uno de tales artículos es generalmente
menor de alrededor de 2 g. Con preferencia, los artículos son
circulares, similares a discos, con un diámetro comprendido entre 5
y 200 mm.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
| Composición | Mg/unidad |
| Diclofenaco potásico | 12,5 |
| Manitol | 152,3 |
| Polietilenglicol 6000 | 1,6 |
| Acido cítrico | 10,0 |
| Talco | 16,0 |
| Aspartama | 6,0 |
| Aroma de limón | 1,6 |
| Agua pura | 150,0 |
El diclofenaco potásico, el manitol, el talco, la
aspartama y el aroma se mezclan durante 5 minutos, se tamiza la
mezcla a través de un tamiz con una malla de 0,5 mm y luego se
mezcla de nuevo durante 15 minutos. El ácido cítrico y el
polietilenglicol se disuelven en el agua pura. La primera mezcla
seca que contiene diclofenaco potásico, etc., se suspende en la
última solución acuosa con agitación. Mientras se agita, se
introducen, manualmente por medio de una pipeta, en blisters, partes
alícuotas adecuadas de la suspensión y los blisters se secan a
temperatura ambiente durante 10 horas. Las unidades secas pueden ser
ahora retiradas de los blisters y almacenadas en recipientes de
vidrio. Alternativamente, los blisters secos pueden ser sellados de
forma estanca para obtener el producto acabado.
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1,
se preparan también las formas de dosificación orales de fusión
rápida de los ejemplos 2 a 5.
| Composición | mg/unidad |
| Diclofenaco potásico | 12,5 |
| Manitol | 152,3 |
| Polivinilpirrolidona | 2,0 |
| Acido cítrico | 10,0 |
| Talco | 16,0 |
| Aspartama | 6,0 |
| Aroma de limón | 1,6 |
| Agua pura | 150,0 |
| Composición | mg/unidad |
| Cetoprofeno | 12,5 |
| Manitol | 152,3 |
| Polietilenglicol | 1,6 |
| Talco | 16,0 |
| Aspartama | 6,0 |
| Aroma de menta | 1,6 |
| Agua pura | 150,0 |
| Composición | mg/unidad |
| Melatonina | 3,0 |
| Manitol | 161,8 |
| Polietilenglicol | 1,6 |
| Talco | 16,0 |
| Aspartama | 6,0 |
| Aroma de menta | 1,6 |
| Agua pura | 150,0 |
| Composición | mg/unidad |
| Diclofenaco potásico | 12,5 |
| Manitol | 353,5 |
| Goma de gelano | 2 |
| Polietilenglicol | 8 |
| Talco | 16 |
| Aspartama | 6 |
| Aroma de menta | 2 |
| Agua pura | 37,5 |
| Etanol | 75 |
En este ejemplo, y al contrario que en el Ejemplo
1, el secado de los blisters se efectúa a 50ºC bajo presión reducida
(0,1 mbar). Por último, los blisters secos son sellados de forma
estanca para obtener el producto acabado.
Claims (16)
1. Un forma de dosificación farmacéutica sólida
para administración oral que consiste esencialmente en una mezcla
de:
(a) al menos una sustancia activa,
(b) al menos una carga seleccionada del grupo
consistente en manitol, lactosa, fosfatos de calcio, sulfatos de
calcio, sucrosa, glucosa, fructosa, sorbitol y xilitol, y
(c) al menos un agente ligante seleccionado del
grupo consistente en polietilenglicoles, acacia, tragacanto,
almidón, materiales de celulosa, polivinilpirrolidonas, ácido
algínico o una sal o éster del mismo, goma de carragenano, goma de
xantano, goma de gelano y gelatina;
cuya forma de dosificación tiene una densidad de
300-900 mg/ml;
cuya forma de dosificación se prepara sin aplicar
fuerza de compresión alguna a la mezcla de todos los componentes de
la forma de dosificación; y
cuya forma de dosificación se desintegra en el
plazo de 15 segundos cuando se pone en la boca.
2. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según la reivindicación 1, la cual se desintegra en el plazo de 10
segundos cuando se pone en la boca.
3. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según la reivindicación 1, la cual se desintegra en el plazo de 5
segundos cuando se pone en la boca.
4. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde (c) se
elige del grupo consistente en polietilenglicoles, acacia,
tragacanto, almidón, materiales de celulosa, polivinilpirrolidonas y
ácidos algínicos.
5. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde (b) es
manitol y (c) se elige del grupo consistente en polietilenglicoles,
polivinilpirrolidonas, goma de carragenano, goma de xantano y goma
de gelano.
6. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde (b) es
manitol y (c) se elige entre polietilenglicol y goma de gelano.
7. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la
composición comprende además, como un auxiliar usual, al menos un
lubricante.
8. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según la reivindicación 7, en donde el único lubricante utilizado es
talco.
9. Una forma de dosificación farmacéutica sólida
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la
sustancia activa (a) se elige del grupo consistente en diclofenaco,
cetoprofeno, ibuprofeno, aspirina, paracetamol, melatonina y sales
farmacéuticamente aceptables de tales sustancias activas.
10. Una forma de dosificación farmacéutica
sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, cuya forma de
dosificación tiene una densidad de 400-800
mg/ml.
11. Una forma de dosificación farmacéutica
sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde (b)
está presente en una cantidad de al menos 50% en peso y (c) está
presente en una cantidad de 0,1 hasta 10% en peso de la forma de
dosificación total.
12. Una forma de dosificación farmacéutica
sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde (b)
está presente en una cantidad de al menos 70% en peso y (c) está
presente en una cantidad de 0,2 hasta 3% en peso de la forma de
dosificación total.
13. Una forma de dosificación farmacéutica
sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, cuya forma
de dosificación se prepara a partir de una suspensión o solución
homogénea que contiene todos los componentes de la forma de
dosificación.
14. Procedimiento para la preparación de una
forma de dosificación farmacéutica sólida para administración oral
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, cuyo procedimiento
comprende:
(A) preparar una suspensión o solución de todos
los componentes de la forma de dosificación en un disolvente,
(B) introducir la suspensión o solución en
moldes, cuyos moldes tienen un tamaño y una configuración que se
corresponden con el tamaño y configuración de la forma de
dosificación farmacéutica,
(C) separar el disolvente sin aplicar un proceso
de liofilización, para producir con ello unidades secas de la forma
de dosificación farmacéutica sólida; y
(D) separar las unidades secas de los moldes
para su almacenamiento en recipientes adecuados, o bien sellar de
forma estanca las unidades secas directamente dentro los moldes.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
donde la etapa (C) se efectúa evaporando el disolvente a una
temperatura de 10 hasta 80ºC, opcionalmente bajo presión reducida, o
bien aplicando radiación de microondas, opcionalmente bajo presión
reducida.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó
15, en donde el disolvente usado para la preparación de suspensión o
solución en la etapa (A) se elige del grupo consistente en agua, una
mezcla de agua y etanol, y etanol.
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