ES2239783T3 - Materiales moldeados por compresion, de desintegracion rapida, y su procedimiento de produccion. - Google Patents
Materiales moldeados por compresion, de desintegracion rapida, y su procedimiento de produccion.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN MATERIALES MOLDEADOS POR COMPRESION Y RAPIDAMENTE DESINTEGRABLES, QUE CONTIENEN (A) CARGAS Y (B) ERITRITOL. ESTOS MATERIALES SON ALTAMENTE DESINTEGRABLES Y EN LA CAVIDAD ORAL O EL AGUA, Y, EN CONSECUENCIA, SE PUEDEN TOMAR FACILMENTE. POR OTRA PARTE, SON MUY DUROS POR LO QUE CONSERVAN UNA EXCELENTE ESTABILIDAD DE ALMACENAMIENTO EN LAS ETAPAS DE FABRICACION Y DISTRIBUCION. GRACIAS A ESTAS CARACTERISTICAS, PUEDEN MEZCLARSE ADECUADAMENTE CON INGREDIENTES EFICACES, Y USARSE EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE ENFERMEDADES EN PACIENTES, EN PARTICULAR A LAS PERSONAS DE EDAD AVANZADA, LOS BEBES O LOS QUE TIENEN DIFICULTADES PARA LA INGESTION.
Description
Materiales moldeados por compresión, de
desintegración rápida, y su procedimiento de producción.
La presente invención se refiere a un material
moldeado por compresión rápidamente desintegrable que tiene la
suficiente resistencia práctica para poderse manejar las
formulaciones en el campo de productos farmacéuticos y alimenticios,
y que se desintegra y disuelve rápidamente en la cavidad oral o en
agua. La invención se refiere también a un procedimiento para
producción de tal material.
Las tabletas de disolución rápida y su producción
son conocidas por la Patente EP-A 0553777.
Las formulaciones sólidas para administración por
vía oral conocidas en el campo de los productos farmacéuticos y
alimenticios incluyen tabletas, cápsulas, pastillas, tabletas
masticables, gránulos y polvos. Sin embargo, no son muchas las
formulaciones diseñadas para facilitar a los pacientes la ingestión
de las mismas. Existe la necesidad de desarrollar formulaciones que
sean de fácil manejo y fácil ingestión para las personas de edad,
los niños pequeños y aquellas personas que tienen dificultades para
tragar. Las tabletas y las cápsulas tienen la desventaja de
necesitar agua para tomarlas. Además, cuando las tabletas son
grandes, o cuando deben tomarse muchas tabletas, los pacientes
tienen dificultad para su ingestión o las tabletas se atascan dentro
de la faringe o el esófago. Estos problemas son muy serios,
especialmente con personas de edad, niños pequeños y pacientes con
dificultades para tragar. Los atascamientos en la garganta a veces
sofocan a estos pacientes y las medicinas que se quedan en el
esófago pueden causar inflamación. Las pastillas son formulaciones
que se disuelven gradualmente o se desintegran dentro de la boca al
aplicarlas a la cavidad oral o faringe y no requieren agua. Sin
embargo, queda el temor de que puedan pegarse a la faringe o al
esófago cuando se ingieren de forma inadecuada. Las tabletas
masticables no necesitan agua, siendo ingeridas tras ser masticadas,
pero no son adecuadas para personas de mucha edad o niños pequeños
que tienen poca fuerza de masticación. Los gránulos y los polvos
requieren agua para su ingestión, y tienen la desventaja de que
tienden a quedarse en la cavidad oral, ahogan al paciente y causan
dolor cuando entran entre los dientes postizos.
En años recientes, se ha utilizado un método de
administración per tubam, método en que las medicinas se
administran a través de un catéter de tubo al estómago a través de
la boca o la nariz para un caso grave de dificultad de ingestión. En
la práctica, el método que ha prevalecido consiste en inyectar en
un catéter de tubo al estómago, mediante una jeringa, una suspensión
preparada por adición de tabletas o gránulos triturados, o
medicamentos en polvo al como están, a 20-30 ml de
agua. El procedimiento, sin embargo, es complicado y los catéteres
tienden a veces a obturarse ya que el diámetro interior del catéter
es solo de 24-mm.
Frente a los métodos anteriores, existen varias
formulaciones conocidas que se desintegran rápidamente o se
disuelven al introducirlas en la cavidad oral o en agua, por lo que
son adecuadas para personas de edad, niños pequeños y personas que
tienen dificultad para tragar.
Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa
(kokoku) No. 50445/1987 describe un material moldeado que
tiene una estructura reticular de matriz abierta obtenida por
llenado de bolsas de moldeo hechas de lámina de poli cloruro de
vinilo con una solución acuosa que contiene gelatina combinada con
un material medicinal, enfriamiento y congelación de la solución, y
a continuación liofilización de la solución congelada. La
publicación describe que la estructura de retículo de la matriz
abierta tiene una densidad de 10-200 mg/ml, se
desintegra rápidamente dentro de la cavidad oral en
1-5 segundos, y se ingiere con esputum para evitar
que un paciente a quien disguste tomar la medicina la escupa
fuera.
En países fuera del Japón, existe una formulación
soluble intraoral conocida como Zydis (marca de fábrica)
comercializada por R.P. Scherer (Inglaterra). La composición de la
formulación no es conocida, pero la formulación se fabrica
utilizando un proceso de liofilización. La formulación manufacturada
por liofilización tiene la ventaja de una rápida desintegración,
pero es frágil y quebradiza en tal medida que no puede medirse su
dureza. Además, la productividad de la formulación a escala
industrial es inferior debido al equipo de manufactura de la
liofilización y a los prolongados tiempos de fabricación
requeridos.
La Publicación de Patente internacional No. WO
93/12769 describe una formulación desintegrable intraoral obtenida
por suspensión de una substancia medicinal, lactosa, y manita en una
solución acuosa de agar, solidificando la solución a estado de gel
por cargado de la solución en bolsas de moldeo hechas de lámina de
polipropileno por PTP (prensado a través del envase), secando el gel
a presión reducida y cerrando herméticamente a continuación los
productos envasados por PTP con hoja de aluminio. El material
moldeado obtenido tiene una densidad de 400-1000
mg/ml y se desintegra en la cavidad oral en 5-20
segundos. La publicación describe que el material moldeado tiene una
dureza de aproximadamente 2 kg, y la separación del material
moldeado desde el envase PTP no se agrieta ni se deshace o trocea.
Sin embargo, debido a que el material moldeado tiene poca
resistencia al compararlo con las tabletas convencionales, el
material no puede envasarse en otro envase más que en un envase PTP,
tal como un envase en frasco. Además, la productividad del material
a escala industrial es inferior debido al largo tiempo que se
necesita para la fabricación.
Se han descrito varias formulaciones
desintegrables intraorales que se pueden producir por un método de
tableteado.
La solicitud de Patente Japonesa abierta
(kokai) No. 271054/1993 describe una formulación
desintegrable intra-oralmente que se obtiene por
tableteado de una mezcla que contiene un ingrediente
farmacéuticamente activo, un hidrato de carbono, y una cantidad
apenas suficiente de agua para humedecer la superficie de partículas
del carbohidrato.
La publicación de Patente Internacional No. WO
93/15724 describe una tableta rápidamente soluble que tiene dos
características:
(1) el principal componente de la tableta es un
aditivo medicinal que tiene una alta velocidad de disolución en
agua; y
(2) durante un proceso en el que las tabletas que
contienen material medicinal se producen por utilización de un
método de granulación en húmedo, se moldea por compresión una mezcla
amasada de material medicinal y aditivos medicinales que tiene una
elevada velocidad de disolución en agua y después se seca.
La solicitud de Patente Japonesa dejada abierta
(kokai) No. 218028/1994 describe:
(1) un método de moldeo para producir tabletas a
través de un proceso en húmedo, caracterizado por llenado de un
molde con un material amasado en húmedo y moldeo del material por
utilización de moldeo por compresión; y
(2) un método de moldeo para producir tabletas a
través de un proceso en húmedo, en el que antes del moldeo por
compresión de las tabletas, se aplica el polvo sobre la superficie
comprimida o la superficie troquelada por compresión de las
tabletas húmedas con el fin de evitar que las tabletas húmedas se
peguen cuando se comprimen.
La Solicitud de Patente Japonesa abierta
(kokai) No. 19589/1995 describe un método de manufactura de
tabletas por carga de polvo en húmedo en orificios de moldeo de
tabletas, y conformación del polvo a la forma de tableta por
utilización de un molde para moldeo después de aplicación de una
película de prevención del pegado a al menos una superficie del
polvo húmedo antes mencionado dentro del orificio.
Dado que estos métodos son métodos de tableteado
en húmedo, en ellos se utiliza un agente humectante durante el
moldeo, y el moldeo se lleva a cabo a baja presión. Por tanto,
proporcionan tabletas porosas que tienen los apropiados huecos
después del secado y que son blandas y se desintegran
fácilmente.
Sin embargo, debido a que estos métodos suponen
la carga y compresión de polvo húmedo que tiene poca fluidez, tienen
la desventaja de que la cantidad de material cargado varía y
frecuentemente tiene lugar el pegado. Además, requieren un equipo de
secado especial para secar material moldeado blando que retenga la
forma, y la productividad a escala industrial es inferior.
Para resolver este problema, ha sido descrita una
formulación desintegrable intraoral producida por un método de
tableteado en seco de productividad superior.
La Solicitud de Patente Japonesa abierta
(kokai) No. 310558/1993 describe una composición de
formulación sólida altamente desintegrable que permite la reducción
de las cantidades de otros aditivos y que tiene altas
características de moldeo; por ejemplo, se obtienen compuestos
basados en celulosa, compuestos acrílicos o gelatina y similares,
por mezclado de manita o lactosa, que tiene características pobres
de unión y moldeado, y polvo o gránulos de sorbita que tienen una
densidad aparente de 60 g/100 ml.
La Publicación de Patente Internacional No. WO
95/20380 describe un producto de moldeo por compresión desintegrable
intraoral, que tiene capacidad de desintegrarse y disolverse
rápidamente en la cavidad oral, que se obtiene por incorporación de
sacáridos que tienen bajas características de moldeo y sacáridos
que tienen altas características de moldeo. Esta publicación
describe que el producto moldeado por compresión tiene una dureza de
3-6 kg para una tableta de un diámetro de 10 mm
\phi y un tiempo de disolución de 15-25 segundos
en la cavidad oral. Sin embargo, la presión del troquelado es de
50-400 kg/golpe (64-509
kg/cm^{2}) y es bastante más baja comparada con la presión de
troquelado común de aproximadamente 1.000 kg/cm^{2}. Esto sugiere
que el producto moldeado resultante es quebradizo al compararlo con
las tabletas convencionales y que tiene una resistencia al impacto
de caída muy baja.
Una tableta obtenida por moldeo bajo presión de
troquelado baja tiene una elevada velocidad de desintegración y
disolución pero tiene poca dureza. Una tableta obtenida por moldeo
de alta presión de troquelado tiene una dureza alta pero tiene una
baja velocidad de desintegración y de disolución.
Las tabletas convencionales tienen una dureza que
no permite la rotura durante la producción y distribución; sin
embargo, al estar diseñadas para liberar el ingrediente
farmacéutico activo a través de la desintegración y disolución de
las tabletas administradas por vía oral en el tracto digestivo, no
se puede considerar con capacidad de desintegración y disolución
rápidas en la cavidad oral. Por lo tanto, estas tabletas presentan
una insuficiente capacidad de desintegración y disolución en la
cavidad oral. Ninguna de las tabletas conocidas presenta una rápida
desintegración y disolución en la cavidad oral y, al mismo tiempo,
una elevada dureza.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de
tabletas que presenten una rápida desintegración y disolución cuando
se introducen en la cavidad oral o en agua y que no se colapsen a
través de los procesos de manufactura y distribución.
Un objeto de la presente invención es el de
proporcionar un material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable que presenta una rápida desintegración y disolución
cuando se coloca en la cavidad oral o en agua y que está dotado de
una alta resistencia que no permite el colapso a lo largo de los
procesos de manufactura y distribu-
ción.
ción.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método de excelente productividad industrial para la
manufactura de un material moldeado por compresión, desintegrable
rápidamente, que tiene las excelentes características antes
descritas, sin necesidad de etapas intrincadas o dispositivos
complicados, por utilización de un método en seco que es el empleado
en los métodos de tableteado acostumbrados.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo estudios exhaustivos en un intento de resolver los problemas
antes descritos y han encontrado que cuando se tabletea una mezcla
de eritrita y un ingrediente seleccionado de entre excipientes
orgánicos e inorgánicos, se puede obtener bastante sorprendentemente
un material moldeado por compresión rápidamente desintegrable que
presenta desintegración y disolución rápidas cuando se introduce en
la cavidad oral o en agua y que está dotado con alta resistencia
que no permite su colapso a través de los procesos de manufactura,
lo que ha conducido a completar esta invención.
Según esto, la presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un material moldeado por
compresión que se desintegra rápidamente, tal como se define en la
reivindicación 1, un material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable que se puede obtener por el procedimiento de la
invención, y una utilización específica de eritrita.
Tal como aquí se emplea, la expresión "un
material de moldeo por compresión que rápidamente desintegrable"
se refiere a un material moldeado por compresión que tiene en la
práctica la suficiente resistencia a lo largo de los procesos de
manufactura y distribución de la formulación.
Entre los ejemplos de excipientes que se utilizan
en la presente invención se incluyen excipientes inorgánicos, y
excipientes orgánicos seleccionados entre almidones, celulosas y
alcoholes azúcar.
Entre los ejemplos de almidones se incluyen
almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de
arroz, almidón parcialmente pre-gelatinizado,
almidón pregelatinizado, hidroxipropílalmidón, y carboximetil
almidón sódico. De estos, los preferidos son el almidón de maíz,
almidón parcialmente pre-gelatinizado, y almidón
pre-gelatinizado. No hay limitación alguna en cuanto
al diámetro de grano de los almidones que son utilizables en la
presente invención. Sin embargo, el diámetro de grano de los
almidones es preferiblemente no superior a 500 \mum, por la razón
de que cuanto mayores son los gránulos mayor es la tendencia a
causar una sensación rasposa en la cavidad
oral.
oral.
Entre los ejemplos de celulosas se incluyen
celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa
de baja sustitución, caramelosa, caramelosa-Ca, y
croscaramelosa-Na. De ellas, las preferidas son:
celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa
con baja sustitución y caramelosa. No hay limitación en cuanto al
diámetro de grano de la celulosa utilizada en la presente
invención. Preferiblemente, el diámetro de grano de la celulosa es
de 500 \mum o menos, por razones de que diámetros más grandes
tienden a causar sensación rasposa en la cavidad oral.
Entre los ejemplos de alcoholes azúcar se
incluyen alcoholes azúcar distintos a eritrita; por ejemplo,
D-manita, D-sorbita, xilita,
maltitol, maltosa anhidra, maltosa hidratada, lactitol anhidro,
lactitol hidratado, y jarabe de azúcar de malta reductor. De ellos,
los preferidos son D-manita, xilita y maltitol. No
hay limitación particular sobre el diámetro de grano del alcohol
azúcar utilizado en la presente invención. Preferiblemente, el
diámetro de grano es 500 \mum o menos, por la razón de que
gránulos más grandes tienden a causar una sensación rasposa en la
cavidad
oral.
oral.
Entre los ejemplos de excipientes inorgánicos que
se pueden utilizar en la presente invención se incluyen hidrotalcita
sintética, carbonato de calcio precipitado, fosfato de calcio
dibásico anhidro, dióxido de silicio hidratado, ácido silícico
anhidro ligero, silicato de calcio, aluminosilicato de magnesio,
óxido de magnesio, e hidróxido de magnesio. De estos, los
preferidos son hidrotalcita sintética, carbonato de calcio
precipitado, y fosfato dibásico de calcio anhidro. No hay
limitación particular sobre el diámetro de grano de los excipientes
utilizados en la presente invención. Preferiblemente, el diámetro de
grano es 500 \mum o menos, por la razón de que gránulos mayores
tienden a causar sensación rasposa en la cavidad oral.
Estos excipientes se pueden utilizar solos o en
combinación.
La eritrita en la presente invención es un
edulcorante obtenido por fermentación de glucosa y es un alcohol
azúcar tetrahidroxílico representado por la fórmula:
La eritrita es un polvo blanco cristalino que
tiene un punto de fusión de 119ºC, y es fácilmente soluble en agua.
El calor de disolución de la eritrita es de -42.9 cal/g. Es un
edulcorante que proporciona una sensación fresca, presenta
propiedades de no absorción de la humedad, y tiene un poder
edulcorante equivalente al 70-80% el del azúcar. No
hay limitación particular para el diámetro de grano de la eritrita
utilizada en la presente invención. Sin embargo, dado que los
gránulos más grandes tienden a causar sensación rasposa en la
cavidad oral, se prefiere una eritrita con un tamaño de diámetro de
500 \mum o menos.
La cantidad total de excipiente (a) y eritrita
(b) cae preferiblemente dentro del intervalo de
30-99% en peso, más preferiblemente
50-99% en peso, lo más preferiblemente
70-99% en peso, del peso total del material moldeado
por compresión rápidamente desintegrable. Las cantidades inferiores
a 30% en peso conducen a una contribución insignificante de estos
ingredientes lo que da por resultado desintegración y disolución
pobres.
La relación de excipiente (a) a eritrita (b) es,
preferiblemente, 5-100% en peso, más
preferiblemente 10-70% en peso, lo más
preferiblemente 20-50% en peso. Si no se incorpora
excipiente (a), tienden a aparecer problemas en el tableteado
(fenómeno de formación de casquete, en que la porción de encima de
la tableta se agrieta lateralmente para adquirir el aspecto de un
sombrero), lo que puede evitarse por incorporación de excipiente
(a) a la eritrita (b). Por otra parte, cuando la relación de
excipiente (a) a eritrita (b) está por encima de 100% en peso, la
contribución de eritrita es insignificante, lo que da por resultado
una prolongación del tiempo de desintegración y disolución. En
particular en el caso de celulosas, éstas se incorporan
preferiblemente en una cantidad de 5-70% en peso,
más preferiblemente 5-50% en peso, con respecto a la
cantidad de eritrita.
No existe limitación particular sobre los
ingredientes farmacéuticamente activos que pueden utilizarse en la
presente invención, y se pueden añadir, según los usos a que se
destinan, en la forma de polvos, cristales, aceite, soluciones o
cualquier otra forma. También pueden añadirse, opcionalmente, otros
ingredientes en lugar de los ingredientes activos. Ejemplos de estos
ingredientes opcionales son los descritos a continuación.
Vitaminas, como por ejemplo vitamina A, vitamina
D, vitamina E (tal como acetato de
d-\alpha-tocoferol), vitamina
B_{1} (tal como hidrocloruro de tiamina), vitamina B_{2} (tal
como riboflavina), vitamina B_{6} (tal como hidrocloruro de
piridoxina), vitamina C (tal como ácido ascórbico y ascorbato de
sodio), vitamina B_{12} (tal como acetato de hidroxicobalamina).
nicotinamida, pantotenato de calcio y pantetina.
Agentes antiinflamatorios analgésicos
antipiréticos entre los que se incluyen aspirina, acetaminofen,
etenzamida, ibuprofen, cetoprofen, indometacina y aminopirina.
Agentes antihistamínicos entre cuyos ejemplos se
incluyen tartrato de alimemazina, maleato de clorfeniramina,
hidrocloruro de difenhidramina, fumarato de clemastina, maleato de
carbinoxamina, dimenhidrinato, e hidrocloruro de meclizina.
Antitusivos, entre cuyos ejemplos se incluyen
fosfato de codeína, fosfato de dihidrocodeína, hidrobromuro de
dextromethorfan, noscapina, e hidrocloruro de noscapina.
Bactericidas entre cuyos ejemplos se incluyen
cloruro de cetilpiridinio, cloruro de decualinium, cloruro de
clorhexidina, yodo, y yoduro de potasio.
Antiácidos entre cuyos ejemplos se incluyen
aluminosilicato de magnesio, aluminometasilicato de magnesio,
hidrotalcita sintética, silicato de aluminio sintético, óxido de
magnesio, bicarbonato de sodio, carbonato de magnesio, carbonato de
calcio precipitado, fosfato dibásico de calcio anhidro y extracto
de escopolia.
Fármacos en bruto entre cuyos ejemplos se
incluyen áloe, espino, corteza de felodendro, rizoma captis,
regaliz, corteza de canela, semilla de amomum, herba
swertia, ruibarbo, ginseng, corteza de mallotus, Corydalis
Tuber, y efedra.
Agentes protectores de la mucosa gástrica cuyos
ejemplos incluyen hidrocloruro de cetraxato, sulfonato de azuleno
sodio, aldioxa, L-glutamina, clorofilina de cobre
sodio, y cloruro de sulfonio de metilmetionina.
Agentes antiespasmódicos analgésicos que incluyen
metilsulfato de N-metilescopolamina, hidrobromuro
de escopolamina, metil bromuro de atropina, bromuro de
metilescopolamina, extracto de belladona, extracto de escopolia,
aminobenzoato de etilo, butil bromuro de escopolamina, y bromuro de
timepidium.
Agentes anti-diarrea entre cuyos
ejemplos se incluyen áloe, ruibarbo, bisacodilo y picosulfato de
sodio.
Agentes psicotrópicos entre cuyos ejemplos se
incluyen timiperona, oxipertina, diazepam, nitrazepam,
flunitrazepam, lorazepam, haloperidol, y bromoperidol.
Antagonistas de receptor H2 entre cuyos ejemplos
se incluyen cimetidina, famotidina, hidrocloruro de ranitidina,
nizatidina, e hidrocloruro de acetato de roxatidina.
Agentes anti-úlcera entre cuyos ejemplos se
incluyen hidrocloruro de cetraxato, teprenona, sulpiride,
sucralfato, plaunotol y gefarnato.
Antibióticos entre cuyos ejemplos se incluyen
tetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina,
minociclina, cloramfenicoles y eritromicinas.
Antihipertensivos entre cuyos ejemplos se
incluyen budralazina e hidrocloruro de hidralazina.
Agentes anti-arrítmicos entre
cuyos ejemplos se incluyen hidrocloruro de pilsicainida e
hidrocloruro de procainamida.
Estimulantes del sistema nervioso central entre
cuyos ejemplos se incluyen cafeína, cafeína anhidra, y cafeína y
benzoato de sodio.
Los ingredientes farmacéuticamente activos de la
presente invención se pueden emplear individualmente o en
combinación. Entre los ejemplos de ingredientes eficaces preferibles
se incluyen agentes antipsicóticos, agentes antihistamínicos,
antagonistas de receptor H2, agentes anti-úlcera, vitaminas, agentes
gastrointestinales, fármacos antitusivos y expectorantes, agentes
anti-diarrea, antivértigos (fármacos antimareo por
movimiento), y estimulantes del sistema nervioso central. Además,
no solo para productos farmacéuticos para personas, sino que estos
ingredientes se pueden aplicar también a productos farmacéuticos en
veterinaria, productos químicos para agricultura, y fármacos de
diagnóstico. La presente invención se puede aplicar también a muchos
usos que pueden encontrar beneficio en las características de la
presente invención; por ejemplo, alimentos sanos, alimentos de
suplemento nutricional, eliminadores de ozostomía, teñido de placas,
agentes aditivos para baño y detergentes.
Las cantidades de los ingredientes
farmacéuticamente activos varían dependiendo de sus propiedades. Las
cantidades son 1-70% en peso, preferiblemente
1-50% en peso, más preferiblemente
1-30% en peso, del contenido de sólidos.
La presente invención puede contener una variedad
de aditivos de los utilizados habitualmente para la producción de
tabletas, siempre que los efectos de la invención no sean
impedidos.
Entre los ejemplos de tales aditivos se incluyen
lubricantes, disgregantes, diluyentes, agentes de unión, agentes
colorantes, agentes saborizantes, edulcorantes, correctores, agentes
efervescentes y agentes tensioactivos.
Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen
estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco,
ésteres de ácido graso y sacarosa, polietilen glicol, y aceites
hidrogenados.
Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen
ácido algínico, alginato de calcio, tragacanto en polvo,
crospovidona, agar en polvo y bentonita.
Entre los ejemplos de diluyentes se incluyen
lactosa, sacarosa, glucosa, fructosa, ácido silícico anhidro ligero,
silicato de calcio y lactato de calcio.
Los ejemplos de agentes aglutinantes incluyen
acacia, alginato de sodio, polímeros carboxivinílicos, gelatina,
dextrina, pectina, poliacrilato de sodio, pululano, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli alcohol
vinílico, polivinilpirrolidona, y macrogol.
Entre los ejemplos de agentes colorantes se
incluyen agentes colorantes para alimentos tales como amarillo No. 5
para alimentos, rojo No. 2 para alimentos y azul No. 2 para
alimentos, lacas para alimentos, óxido férrico amarillo, óxido
férrico rojo, óxido de titanio, \beta-caroteno, y
riboflavina.
Entre los ejemplos de agentes aromatizantes se
incluyen naranjas, limones, menta y mentol. Entre los ejemplos de
edulcorantes se incluyen sacarina sódica, aspártamo, glicirricinato
dipotásico, estevia y taumatina.
Entre los ejemplos de mejoradores del sabor se
incluyen cloruro de sodio, cloruro de magnesio, inosinato disódico,
L-glutamato de sodio, y miel.
Entre los ejemplos de agentes efervescentes se
incluyen combinaciones de un ácido tal como ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido málico y una base tal como bicarbonato de sodio o
carbonato de sodio.
Entre los ejemplos de agentes tensioactivos se
incluyen estearato de polioxilo 40, ésteres de sorbitano de ácido
graso, aceite de ricino hidrogenado, polioxietilénico, polisorbato,
monoestearato de glicerilo, y monodecil sulfato de sodio.
Los aditivos ante enumerados se pueden añadir
solos o en combinación en cualquier estadio del proceso de
producción de material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable. Por ejemplo, estos aditivos se pueden añadir, según
se desee, en cantidades adecuadas durante el mezclado del
ingrediente farmacéuticamente activo, excipiente (a), y eritrita
(b), o cuando se añade el agua, o durante la granulación; o antes o
después de cualquiera de estos procesos.
El material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable de la presente invención se puede obtener por el
procedimiento definido en la reivindicación 1, por moldeo por
compresión de una composición substancialmente seca que contiene un
excipiente (a) y eritrita (b). Más específicamente, el material
moldeado por compresión rápidamente desintegrable de la presente
invención se puede obtener directamente, o después de granulado,
llevando a sequedad substancial el excipiente (a), eritrita (b) y,
si es necesario, un ingrediente farmacéuticamente activo y los
aditivos antes mencionados, seguido del tableteado. Los detalles del
procedimiento son los siguientes:
Método
1
Se mezclan el excipiente (a), eritrita (b), y, si
es necesario, un ingrediente farmacéuticamente activo y los aditivos
antes mencionados y se moldean por compresión (método de compresión
directa).
Método
2
Se mezclan el excipiente (a), eritrita (b) y, si
es necesario, los ingredientes farmacéuticamente activos y los
aditivos antes mencionados, se les da forma de copos, se moldean por
compresión para formar tabletas o tabletas en barra (tabletas
grandes) por compresión, se trituran entonces hasta gránulos, y si
se desea se combinan con los aditivos antes mencionados, se secan
hasta un estado substancialmente seco, seguido de moldeo por
compresión (método de tableteado de granulación en seco).
Método
3
Se mezclan el excipiente (a), la eritrita (b) y,
si es necesario, los ingredientes farmacéuticamente activos y los
aditivos antes mencionados. La mezcla se granula por adición de agua
o una solución o suspensión acuosa de almidón y/o alcohol azúcar,
seguido de granulación. Se secan sustancialmente los gránulos.
Después, se añaden los aditivos antes mencionados según se desee. La
mezcla resultante se seca sustancialmente y se moldea por compresión
(método de compresión de granulación en húmedo).
Método
4
Los ingredientes farmacéuticamente activos se
dividen en grupos A y B y se preparan sus respectivos gránulos por
el método de tableteado de granulación en húmedo descrito en el
Método 3. Si es necesario, se añaden además los aditivosantes
mencionados. La mezcla resultante se lleva substancialmente a
sequedad, seguido de moldeo de compresión (método de compresión de
gránulos de tipo múltiple).
El material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable se produce utilizando el aparato que se utiliza
generalmente en la manufactura de formulaciones. Específicamente, la
mezcla se lleva a cabo utilizando una mezcladora de doble cubierta,
un granulador de lecho fluidizado, una máquina granuladora con
agitación, una mezcladora nauta, o una mezcladora de rotación
transversal.
Para obtener un producto moldeado por compresión
de los copos por granulación en seco, se emplea un granulador, y
para moldear por compresión de la tableta en barra se utiliza una
máquina rotatoria de tableteado.
La granulación en húmedo se lleva a cabo
utilizando un granulador de lecho fluidizado, una máquina rotatoria
de granulación de lecho fluido y de recubrimiento, una máquina de
granulación por agitación, un granulador de extrusión cilíndrico, o
un granulador de extrusión del tipo en húmedo.
El moldeo por compresión se lleva a cabo
empleando el aparato utilizado generalmente para moldeo de tabletas.
Por ejemplo, se emplea una máquina de tabletas de un solo troquel,
máquina rotatoria de tableteado, o máquina rotatoria de tabletas
multicapa.
La presión de moldeo durante el tableteado se
puede determinar arbitrariamente basándose en la dureza del material
moldeado, y en propiedades de desintegración y disolución del
material moldeado cuando se pone en la cavidad oral o agua. Un rasgo
característico de la presente invención es que las propiedades de
desintegración y disolución del material moldeado no desaparecen
significativamente cuando se pone en la cavidad oral o en agua
incluso aunque el material haya sufrido una presión de moldeo
incrementada. Según esto, la presión de moldeo puede ser tan alta
como la aplicada a las tabletas comunes; es decir
400-2000 kg/cm^{2}, preferiblemente
600-1800 Kg/cm^{2}, más preferiblemente
800-1600 kg/cm^{2}. La densidad del material
moldeado es de 800-1600 mg/cm^{3},
preferiblemente 1000-1400 mg/cm^{3}. La dureza se
regula a no menos de 2 kg, preferiblemente 2-15 kg,
más preferiblemente 3-10 kg, para el caso en que el
diámetro o longitud mayor del material moldeado por compresión
rápidamente desintegrable es de 10 mm.
El material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable así obtenido está dotado de excelentes propiedades de
desintegración y disolución cuando se coloca en la cavidad oral o en
agua, tiene dureza mejorada y presenta excelente resistencia al
impacto de caída.
Las propiedades de desintegración y disolución
del producto moldeado por compresión rápidamente desintegrable de la
presente invención difieren dependiendo del tamaño del producto. El
tiempo de desintegración medido según la Farmacopea Japonesa (véase
el método de ensayo de desintegración (sin utilización de disco
auxiliar) descrito en la Farmacopea Japonesa, 12ª Revisión, bajo el
encabezamiento "Tabletas") está dentro de los 60 segundos para
el caso en que el diámetro o la longitud mayor del material moldeado
por compresión rápidamente desintegrable es menos de 8 mm; dentro de
los 90 segundos para el caso de que el tamaño es no menos de 8 mm y
menos de 10 mm; dentro de los 120 segundos para el caso de que el
tamaño es no menos que 10 mm y menos de 15 mm; dentro de los 180
segundos para el caso de que el tamaño es no menos que entre 15 mm y
menos de 20 mm; y dentro de los 240 segundos para el caso de que el
tamaño es no menos de 20 mm. Además las propiedades de
desintegración y disolución en la cavidad oral medidas en términos
del tiempo requerido para desintegración y disolución es de dentro
de los 40 segundos en el caso en que el diámetro o la longitud mayor
del material moldeado por compresión rápidamente desintegrable sea
menos de 8 mm; dentro de los 60 segundos para el caso de que el
tamaño sea no menos de 8 mm y menos de 10 mm; dentro de los 90
segundos para el caso en que el tamaño sea no menos que entre 10 mm
y menos que 15 mm; dentro de los 120 segundos para el caso en que el
tamaño sea no menos que entre 15 mm y menos de 20 mm; y dentro de
los 180 segundos para el caso de que el tamaño sea no menos de 20
mm, todos determinados cuando el material se pone en la cavidad
oral. Específicamente, el tiempo de desintegración preferible es
generalmente 5-120 segundos, preferiblemente
5-60 segundos, más preferiblemente
5-30 segundos, en el caso en que el diámetro o la
longitud mayor del material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable es de menos de 10 mm, y el tiempo requerido para
desintegración y disolución en la cavidad oral (es decir, el tiempo
requerido para una tableta se disuelva por completo en la cavidad
oral de un hombre adulto sano, sin utilizar agua sino solamente
utilizando la saliva) es típicamente de 5-90
segundos, preferiblemente 5-60 segundos, lo más
preferiblemente 5-30 segundos.
Cuando se coloca en la cavidad oral, el material
moldeado por compresión rápidamente desintegrable de la presente
invención se desintegra o disuelve en la presencia de saliva. La
aplicación de presión a la cavidad oral, es decir presión aplicada
por la mandíbula superior y la lengua, o a través de la fricción
producida contra la lengua, es decir el movimiento de "lamer"
con la lengua, etc., hace que la tableta se desintegre o disuelva
en un tiempo más corto. Cuando la tableta la recibe un sujeto que
tiene la boca seca, o un sujeto que secreta poca saliva, se puede
utilizar agua fría o agua templada para la desintegración y
disolución de la tableta en la cavidad oral. Alternativamente, la
tableta de la presente invención se puede tomar exactamente de la
misma manera junto con agua como en el caso de tabletas
convencionales.
El material de moldeo por compresión rápidamente
desintegrable de la presente invención no se desintegra o disuelve
instantáneamente (por ejemplo, dentro de 1 segundo), permitiendo al
usuario recrearse en la sensación organoléptica intraoral o
ensalivar la tableta si lo desea.
La dureza (medida por el uso de un aparato de
ensayo de dureza de tabletas) del material moldeado por compresión
rápidamente desintegrable de la presente invención es típicamente no
menos de 2 kg, preferiblemente 2-15 kg, más
preferiblemente 3-10 kg, en el caso de que el
diámetro o la longitud mayor del material moldeado por compresión
rápidamente desintegrable es de 10 mm. La resistencia al impacto de
caída (que es la relación de rotura obtenida cuando se deja caer la
tableta desde una altura de 50 cm sobre una placa de acero
inoxidable, y se define por (tabletas rotas)/tabletas ensayadas) x
100 (%)) es típicamente de aproximadamente 0-50%,
preferiblemente 0-20%, más preferiblemente 0%.
Según esto, el material moldeado por compresión
rápidamente desintegrable de la presente invención presenta dureza
potenciada que no permite la rotura en el proceso de manufactura y
distribución. Además, la tableta dura satisfactoriamente a través de
la operación de sacarla de un envase PTP. Además, la tableta tiene
una dureza que permite el envasado en frascos (es decir el envasado
en un recipiente hecho de, por ejemplo, vidrio o plástico). Cuando
las tabletas se sacan de una lámina de aluminio de un envase PTP, en
el caso en que las tabletas tengan un diámetro de 8 mm, se prefiere
que éstas presenten una dureza de 1 kg o más, y en el caso de que se
trate de tabletas que tengan un diámetro de 10 mm, se prefiere que
éstas presenten una dureza de 2 kg o más, aunque puede haber un
corrimiento del intervalo de los tamaños y formas de las tabletas.
En el caso de envasado en un frasco, preferiblemente, las tabletas,
si son de 10 mm de diámetro, tienen una dureza de 3 kg o más de
manera que duran al impacto que pueda ser aplicado durante el
proceso de distribución.
El material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable de la presente invención contiene un edulcorante
eritrita como material de base. La eritrita proporciona sensación de
frescura y dulzor a la tableta. Además, dado que la eritrita es un
alcohol azúcar, no tiene lugar reacción de Maillard (pardeamiento
de un amino ácido y un sacárido, llamada también reacción de
amino-carbonilo). Esto es ventajoso, ya que la
presencia de un ingrediente farmacéutico que tiene un grupo amino
evita el fenómeno de pardeamiento, lo que significa mejor
estabilidad a lo largo del tiempo.
El material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable de la presente invención se utiliza como formulación
que puede ser fácilmente tomada por personas de edad o por niños, o
como formulación segura adultos normales, para el tratamiento o la
prevención de una diversidad de enfermedades, de la misma manera que
en el caso de las formulaciones convencionales. Además, el material
presenta excelentes capacidad de almacenado y estabilidad a largo
plazo.
La forma del material moldeado por compresión
rápidamente desintegrable de la presente invención no está limitada
en particular. Entre los ejemplos de la forma de las tabletas se
incluyen triángulos, cuadrados, forma redonda, forma de animales,
formas irregulares (tipo Caplet), anillo (forma de donut), tableta
multicapa, tableta recubierta en seco, etc. Además, se pueden marcar
o aplicar letras o caracteres para su distinción. Las tabletas se
pueden recubrir por un método de recubrimiento como el que se
acostumbra a emplear en la manufactura de formulaciones
recubiertas.
La presente invención será descrita a
continuación con más detalle por vía de ejemplos, que no han de
considerarse como limitativos de la invención.
Con el fin de describir con detalle los efectos
de la presente invención, se ensayaron las tabletas obtenidas en los
Ejemplos de Referencia y Ejemplos en cuanto a las siguientes
características de formulación:
Se utilizó un aparato de ensayo de dureza de
tabletas (fabricado por Ferund Sangyo K.K.; ensayador de dureza de
tabletas Schleuniger)) para medir la dureza en la dirección del
diámetro. El ensayo se llevó a cabo para 5 tabletas, y se muestran
los datos promedio.
En el ensayo participaron tres hombres adultos
sanos (edad: 25, 30 y 30). Se midió el tiempo necesario para que la
tableta se desintegrara o disolviera por completo con la saliva
intraoral (sin agua). Se muestran los resultados con las tres
personas.
Siguiendo el ensayo de desintegración descrito en
la Farmacopea Japonesa, 12ª Revisión, bajo el epígrafe
"Tabletas", los datos se recogieron sin utilizar disco auxiliar
(un aparato de ensayo de desintegración fabricado por Toyama Sangyo
K.K.). El ensayo se llevó a cabo sobre seis tabletas y se muestran
los resultados medios.
Se dejó caer una tableta desde una altura de 50
cm sobre una placa de acero inoxidable, y se determinó la relación
de rotura. Se ensayaron diez tabletas para cada caso y se muestran
las relaciones de rotura obtenidas.
Se midió la presión de troquelado. Se muestran
las presiones de troquelado por golpe (kg/golpe) así como los
valores correspondientes convertidos en la presión de troquelado por
área unidad (kg/cm^{2}); los resultados se muestran en presiones
promedio.
Se midieron diez tabletas en cuanto a su peso y
espesor. Se utilizaron medidas promedio para calcular la densidad de
la tableta. La densidad de la tableta = (peso de la
tableta)/(volumen de la tableta).
Ejemplo 1 de
Referencia
Con propósitos de referencia se añadieron
eritrita (producto de Nikken Chemical Co., Ltd., que pasaba a través
de un tamiz de malla 42 (350 \mum), y lactosa a un granulador
agitado en las cantidades mostradas en la Tabla 1 (formulación
indicada por el epígrafe "1"). Los ingredientes se mezclaron
durante 3 minutos y se añadió luego agua para granulación (40 ml).
Después de la granulación, se secaron los gránulos resultantes
empleando un secador granulador de lecho fluidizado, y se tamizaron
con un tamiz de malla 16 (1000 \mum). A los gránulos tamizados se
añadió estearato de magnesio (0,5% en peso), seguido de mezclado. La
mezcla resultante se conformó en tabletas que eran tabletas de cara
plana y bordes de tableta curvos de 10 mm \phi empleando una
máquina de tabletas de un solo troquel. Las tabletas que pesaban 400
mg cada una se produjeron aplicando tres presiones de troquelado
diferentes. Los resultados de los ensayos realizados por las
tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 2 (columnas
indicadas bajo el epígrafe
"1").
"1").
Ejemplo de Referencia
2
Se repitió, con propósitos comparativos, el
procedimiento del Ejemplo 1 de Referencia basado en la formulación
mostrada en la Tabla 1 (formulación indicada bajo el epígrafe
"2") utilizando glucosa anhidra en lugar de lactosa. Los
resultados de los ensayos realizados sobre las tabletas así
preparadas se muestran en la Tabla 2 (columna 2).
Ejemplo de Referencia
3
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 de
Referencia basado en la formulación mostrada en la Tabla 1
(formulación indicada bajo el epígrafe "3") con propósitos
comparativos, empleando sacarosa en lugar de lactosa. Los resultados
de los ensayos realizados sobre las tabletas así preparadas se
muestran en la Tabla 3 (columna 3).
Ejemplo 4 de
Referencia
Con propósitos comparativos, se añadió eritrita
(producto de Nikken Chemical Co., Ltd. que pasaba a través de un
tamiz de malla 42 (350 \mum) y lactosa, a un secador granulador
de lecho fluidizado en las cantidades mostradas en la Tabla 1
(formulación indicada bajo el epígrafe "4"). Los ingredientes
se mezclaron durante 3 minutos y se añadió después solución acuosa
de poli alcohol vinílico al 5% peso/volumen (200 ml) para
granulación bajo presión de aire de pulverización de 2 kg/cm^{2} y
a una velocidad de pulverización de 20 ml/min. Después de secar,
los gránulos resultantes se tamizaron a través de un tamiz de malla
16 (1000 \mum). A los gránulos tamizados se añadió estearato de
magnesio (0,5% en peso), seguido de mezclado. Se conformó en
tabletas la mezcla resultante que tenían forma de cara plana y
bordes curvos y un diámetro de 10 mm \phi empleando una máquina
de tabletas de un solo troquel. Se produjeron tabletas de 400 mg de
peso cada una por aplicación de tres presiones de troquelado
diferentes. Los resultados de los ensayos realizados en las tabletas
así preparadas se muestran en la Tabla 3 (columnas indicadas bajo el
epígrafe
"4").
"4").
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron eritrita (producto de Nikken
Chemical Co., Ltd., que pasaba a través de un tamiz de malla 42 (350
\mum), y almidón de maíz, a un granulador de lecho fluidizado en
las cantidades mostradas en la Tabla 4 (formulación indicada bajo
encabezado "1"). Los ingredientes se mezclaron durante 3
minutos y se añadió entonces agua (800 ml) para granulación bajo
presión de aire de pulverizado de 2 kg/cm^{2} y a una velocidad de
pulverizado de 20 ml/minuto. Después de secar, los gránulos
resultantes se tamizaron a través de un tamiz de malla 16 (1000
\mum). A los gránulos tamizados se añadió estearato de magnesio
(0,5% en peso), seguido de mezclado. A la mezcla resultante se le
dio forma de tabletas con forma de cara plana y bordes de tableta
curvos y un tamaño de 10 mm de \phi utilizando una máquina de
tabletas de un solo troquel. Se produjeron tabletas de 400 mg de
peso cada una por aplicación de tres presiones de troquelado
diferentes. Los resultados de los ensayos realizados sobre las
tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 5 (columna indicada
bajo el epígrafe "1").
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 basado
en la formulación mostrada en la Tabla 4 (formulación indicada bajo
el epígrafe "2") utilizando celulosa microcristalina en lugar
de almidón de maíz. Los resultados de los ensayos realizados sobre
las tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 5 (columna
2).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 basado
en la formulación mostrada en la Tabla 4 (formulación indicada bajo
el epígrafe "3") utilizando almidón de maíz y almidón
parcialmente pre-gelatinizado en lugar de almidón de
maíz. Los resultados de los ensayos realizados sobre las tabletas
así preparadas se muestran en la Tabla 6 (columna 3).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 basado
en la formulación mostrada en la Tabla 4 (formulación indicada bajo
el epígrafe "4") utilizando almidón de maíz, celulosa
microcristalina y almidón parcialmente
pre-gelatinizado en lugar de almidón de maíz. Los
resultados de los ensayos realizados sobre las tabletas así
preparadas se muestran en la Tabla 6 (columna 4).
* Referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron eritrita (producto de Nikken
Chemical Co., Ltd. que pasaba a través de un tamiz de malla 42 (350
\mum)) y almidón de maíz a un granulador de lecho fluidizado en
las cantidades mostradas en la Tabla 7 (formulación indicada bajo el
epígrafe "5"). Se mezclaron los ingredientes durante 3 minutos
y después se añadió solución acuosa de D-manita al
20% peso/volumen para granulación bajo presión de aire de
pulverización de 2 kg/cm^{2} y una velocidad de pulverización de
18 ml/minuto. Después de secar, se tamizaron los gránulos
resultantes a través de un tamiz de malla 16 (1000 \mum). A los
gránulos tamizados se añadió estearato de magnesio (0,5% en peso),
seguido de mezclado. La mezcla resultante se conformó en tabletas
por utilización de una máquina de tabletas de un solo troquel
produciéndose tabletas de cara plana y bordes curvos de 10 mm
\phi. Las tabletas, de 400 mg de peso cada una se produjeron por
la aplicación de tres presiones de troquelado diferentes. Los
resultados de los ensayos realizados sobre las tabletas así
preparadas se muestran en la Tabla 8 (columnas indicadas bajo el
epígrafe "5").
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 5 basado
en la formulación mostrada en la Tabla 7 (formulación indicada bajo
el epígrafe "6") utilizando almidón de maíz y celulosa
microcristalina en lugar de almidón de maíz. Los resultados de los
ensayos realizados sobre las tabletas así preparadas se muestran en
la Tabla 8 (columna 6).
* Referencia
Se añadieron eritrita (producto de Nikken
Chemiical Co., Ltd. que pasaba a través de tamiz de malla 42 (350
\mum) y almidón de maíz a un granulador de lecho fluidizado en las
cantidades mostradas en la Tabla 9 (formulación indicada bajo el
epígrafe "7"). Los ingredientes se mezclaron durante 3 minutos
y se añadió entonces una solución acuosa de xilita al 70%
peso/volumen (32 ml) para granulación bajo presión de aire de
pulverización de 2 kg/cm^{2} y a una velocidad de pulverización
de 6 ml/minuto. Después del secado, se tamizaron los gránulos
resultantes a través de un tamiz de malla 16 (1000 \mum). A los
gránulos tamizados se añadió estearato de magnesio (0,5% en peso),
seguido de mezclado. La mezcla resultante se conformó en tabletas
que eran de cara plana y bordes curvos y de 10 mm \phi por empleo
de una máquina de tabletas de un solo troquel. Se produjeron
tabletas de 400 mg cada una por aplicación de tres presiones de
troquelado diferentes. Los resultados de los ensayos realizados
sobre las tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 10
(columnas indicadas bajo el epígrafe "7").
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 7 basado
en la formulación mostrada en la Tabla 9 (formulación indicada bajo
el epígrafe "8") añadiendo almidón de maíz y celulosa
microcristalina en lugar de almidón de maíz y mezclando durante 3
minutos, y utilizando entonces solución acuosa de xilita al 8%
peso/volumen (200 ml). Los resultados de los ensayos realizados
sobre las tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 10
(columna 8).
* Referencia
Se añadieron eritrita (producto de Nikken
Chemical Co., Ltd., que pasaba a través de tamiz de malla 42 (350
\mum)) e hidrotalcita sintética a un granulador de lecho
fluidificado en las cantidades mostradas en la Tabla 11 (formulación
indicada bajo el epígrafe "9"). Se mezclaron los ingredientes
durante 3 minutos y se añadió entonces agua (800 ml) para
granulación bajo presión del aire de pulverización de 2 kg/cm^{2}
y a una velocidad de pulverización de 20 ml/minuto. Después de
secar, se tamizaron los gránulos resultantes a través de un tamiz de
malla 16 (1000 \mum). A los gránulos tamizados se añadió estearato
de magnesio (0,5% en peso), seguido de mezclado. La mezcla
resultante se conformó en tabletas que tenían una cara plana y
bordes curvos y 10 mm \phi por empleo de una máquina de tabletas
de un solo troquel. Se produjeron tabletas de 400 mg de peso cada
una por la aplicación de tres presiones de troquelado diferentes.
Los resultados de los ensayos realizados sobre las tabletas así
preparadas se muestran en la tabla 12 (columna indicada bajo el
epígrafe "9").
El procedimiento del Ejemplo 9 se repitió
basándose en la formulación mostrada en la Tabla 11 (formulación
indicada bajo el epígrafe "10") utilizando carbonato de calcio
precipitado en lugar de hidrotalcita sintética. Los resultados de
los ensayos realizados sobre las tabletas así preparadas se muestran
en la Tabla 12 (columna 10).
Se añadieron eritrita (producto de Nikken
Chemical Co., Ltd., que pasaba a través de tamiz de malla 42 (350
\mum) y ácido ascórbico a un granulador de lecho fluidizado en las
cantidades mostradas en la Tabla 13 (formulación indicada bajo el
epígrafe "11"). Se mezclaron los ingredientes durante 3 minutos
y se añadió entonces agua (240 ml) para granulación bajo presión de
aire de pulverización de 1,5 kg/cm^{2} y a una velocidad de
pulverización de 24 ml/minuto. Después de secar, los gránulos
resultantes se tamizaron a través de un tamiz de malla 16 (1000
\mum). A los gránulos tamizados se añadió celulosa microcristalina
en las cantidades mostradas en la Tabla 13 (formulación indicada
bajo el epígrafe "11") y estearato de magnesio (0,5% en peso),
seguido de mezclado. La mezcla resultante se conformó en tabletas
con una cara plana y borde curvo de 10 mm \phi por el empleo de
una máquina de tabletas de un solo troquel. Las tabletas, de 400 mg
de peso cada una, se produjeron por aplicación de tres presiones de
troquelado diferentes. Los resultados de los ensayos realizados
sobre las tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 14
(columnas indicadas bajo el epígrafe "11").
El procedimiento del Ejemplo 11 se repitió
basándose en la formulación mostrada en la Tabla 13 (formulación
indicada bajo el epígrafe "12") utilizando nitrato de tiamina
en lugar de ácido ascórbico. Los resultados de los ensayos
realizados sobre tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 14
(columna 12).
* Referencia
Se añadieron a un granulador de lecho fluidizado:
eritrita (producto de Nikken Chemical Co., Ltd., que pasaba a través
de tamiz de malla 42 (350 \mum), cimetidina, celulosa
microcristalina, e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, en
las cantidades respectivas mostradas en la Tabla 15. Se mezclaron
los ingredientes durante 3 minutos y después se añadió solución
acuosa de D-manita al 8% peso/volumen (100 ml) para
granulación bajo presión de aire de pulverización de 1,5 kg/cm^{2}
y a una velocidad de pulverización de 20 ml/min. Después de secar,
se tamizaron los gránulos resultantes con un tamiz de malla 16 (1000
\mum). A los gránulos tamizados se añadió estearato de magnesio
(0,5% en peso), seguido de mezclado. La mezcla resultante se
conformó en tabletas que tenían una cara plana y borde curvado y un
tamaño de 10 mm \phi por empleo de una máquina de tabletas de un
solo troquel. Las tabletas, de 400 mg de peso cada una, se
produjeron por aplicación de tres presiones de troquelado
diferentes. Los resultados de los ensayos realizados sobre las
tabletas así preparadas se muestran en la Tabla 16.
\hskip1,4cm* Referencias
(1) Se añadió hidrocloruro de cetraxato (5.400
g), aspártamo (81 g), y almidón de maíz (275,4 g) a un granulador de
lecho fluidizado. Los ingredientes se mezclaron durante 3 minutos y
se añadió entonces solución de poli alcohol vinílico al 3% en
peso/volumen (2520 ml) que contenía extracto de escopolia (108 g)
para granulación bajo presión de aire de pulverización de 1,75
kg/cm^{2} y a una velocidad de pulverización de 1220 ml/min.
Después de secar, los gránulos resultantes se tamizaron para
regulación a través de un tamiz de malla 16 (1000 \mum) para
obtener gránulos A.
(2) Se añadió carbonato de calcio precipitado
(3000 g), hidróxido de magnesio (1500 g), eritrita (1050 g), y
almidón de maíz (240 g) a un granulador de lecho fluidizado. Se
mezclaron los ingredientes durante 3 minutos y se añadió entonces
una solución de poli alcohol vinílico al 3% peso/volumen (2000 ml)
para granulación bajo presión de aire de pulverización de 2,75
kg/cm^{2} y a una velocidad de pulverización de 120 ml/minuto.
Después de secar, se tamizaron los gránulos resultantes a través de
un tamiz de malla 16 (1000 \mum) para obtener gránulos B.
(3) Se añadió eritrita (5490 g) y almidón de maíz
(306 g) a un granulador de lecho fluidizado. Se añadió a
continuación solución de extracto de escopolia al 10% peso/volumen
(540 ml) y agua purificada (1700 ml) para granulación bajo presión
de aire de pulverización de 1,5 kg y a una velocidad de
pulverización de 120 ml/minuto. Después de secar, se tamizaron los
gránulos resultantes a través de tamiz de malla 16 (1000 \mum)
para obtener gránulos C.
(4) Se añadieron ácido silícico anhidro ligero (6
g) y almidón de maíz (102 g) a 1-mentol (12 g). Los
ingredientes se mezclaron bien y se trituraron en un mortero para
obtener polvo diluido diez veces en 1-mentol.
(5) Se pesaron, respectivamente, los gránulos A
(660 g) obtenidos en el (1) anterior, los gránulos B (1170 g)
obtenidos en el (2) anterior, y los gránulos C (1950 g) obtenidos en
el (3) anterior. A los ingredientes se añadieron 60 g del polvo
diluido 10 veces en 1-mentol obtenido del anterior
(4) y 45 g de estearato de magnesio, seguido de mezclado. La mezcla
resultante se conformó en tabletas por utilización de una máquina de
tabletas de un solo troquel que estaba equipada con un troquel
cóncavo convencional con un diámetro 13 mm \phi. Las tabletas, de
647,5 mg de peso cada una, se produjeron por aplicación de tres
presiones de troquelado diferentes. Los resultados de los ensayos
realizados sobre las tabletas preparadas se muestran en la Tabla
18.
Se añadió eritrita (producto de Nikken Chemical
Co., LTD., que pasaba a través de un tamiz de 42 mallas (350
\mum), almidón de maíz, cafeína anhidra, nitrato de tiamina,
hidrocloruro de piridoxina, pantotenato de calcio, nicotinamida, y
aspártamo en las cantidades mostradas en la Tabla 19 a un granulador
de lecho fluidizado. Se mezclaron los ingredientes durante 3 minutos
y se añadió entonces una solución acuosa de extracto de café al 5%
peso/volumen (100 ml) para granulación bajo una presión de aire de
pulverización de 1,5 kg/cm^{2} y a una velocidad de pulverización
de 15 ml/minuto. Después de secar, se tamizaron los gránulos
resultantes a través de un tamiz de malla 16 (1000 \mum). A los
gránulos tamizados se añadió el polvo diluido diez veces en
1-mentol (1% en peso) (se añadieron a 8,5 partes en
peso de almidón de maíz 1 parte en peso de 1-mentol
y 0,5 partes en peso de ácido silícico anhidro ligero. El polvo se
obtuvo por mezclado de los ingredientes y trituración de los mismos
en un mortero) y estearato de magnesio (0,5% en peso), seguido de
mezclado. La mezcla resultante se conformó en tabletas que eran de
cara plana y bordes curvos de 8 mm \phi utilizando una máquina de
tabletas de un solo troquel. Las tabletas de 240 mg de peso cada
una se produjeron por aplicación de dos presiones de troquelado
diferentes. Los resultados de los ensayos realizados en las tabletas
así preparadas se muestran en la Tabla 20.
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.7cm* Referencia
El material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable de la presente invención se desintegra y disuelve
inmediatamente cuando se coloca en la cavidad oral o en agua. Por lo
tanto puede tomarse fácilmente. Tiene además una dureza potenciada,
presentando una excelente estabilidad al almacenamiento en el
proceso de manufactura y distribución.
Según esto, de acuerdo con los agentes
farmacéuticos contenidos en él, puede utilizarse ventajosamente para
el tratamiento y prevención de enfermedades sufridas por pacientes,
en particular personas mayores, niños y pacientes que tienen
dificultad para tragar.
Además, según el procedimiento de manufactura de
la presente invención, el material moldeado por compresión
rápidamente desintegrable que presenta las excelentes
características antes descritas se puede producir muy fácilmente sin
necesidad de etapas de manufactura intrincadas o de accesorios
especiales.
Junto a esto, dado que el proceso de la presente
invención utiliza un método de tableteado en seco, al material se le
puede dar forma de tabletas de granos de tipo múltiple o tabletas
de capas múltiples. Además, el presente procedimiento es aplicable
a la manufactura de formulaciones de fármacos que comprenden una
pluralidad de ingredientes en cantidades que varían una respecto a
otra.
Claims (23)
1. Un procedimiento para la preparación de un
material moldeado por compresión desintegrable rápidamente que
- (a)
- se desintegra o disuelve
- (a1)
- dentro de los 60 segundos para el caso de que el diámetro o la longitud mayor del material moldeado por compresión rápidamente desintegrable es inferior a 8 mm;
- (a2)
- dentro de los 90 segundos para el caso en que el tamaño es no menos de 8 mm y menos de 10 mm;
- (a3)
- dentro de los 120 segundos para el caso de que el tamaño es entre no menos que 10 mm y menos que 15 mm;
- (a4)
- dentro de los 160 minutos para el caso de que el tamaño es entre no menos que 15 mm y menos de 20 mm; y
- (a5)
- dentro de los 240 segundos para el caso de que el tamaño es no menos de 20 mm,
- \quad
- cuando se mide según la Farmacopea Japonesa (véase el método de ensayo de desintegración (sin utilización de disco auxiliar) descrito en la 12ª Revisión de la Farmacopea Japonesa, bajo el encabezado de "Tabletas"), o
- (b)
- se desintegra o disuelve cuando se pone en la cavidad oral
- (b1)
- dentro de los 40 segundos para el caso en que el diámetro o la longitud mayor del material moldeado por compresión rápidamente desintegrable es menos de 8 mm;
- (b2)
- dentro de los 60 segundos para el caso en que el tamaño es no menos que 8 mm y menos que 10 mm;
- (b3)
- dentro de los 90 segundos para el caso en que el tamaño es entre no menos que 10 mm y menos de 15 mm;
- (b4)
- dentro de 120 segundos para el caso de que el tamaño es entre no menos que 15 mm y menos que 20 mm; y
- (b5)
- dentro de 180 segundos para el caso de que el tamaño es no menos de 20 mm,
comprendiendo el citado
material
- (a)
- un excipiente y
- (b)
- eritrita
donde el procedimiento comprende la
etapa de moldeo por compresión, a una presión de 400 - 1600
kg/cm^{2}, de una composición substancialmente seca que contiene
el excipiente y
eritrita.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
donde el excipiente comprende uno o más excipientes orgánicos
seleccionados entre almidón, celulosa y alcohol azúcar, o donde el
excipiente comprende uno o más miembros seleccionados entre
excipientes inorgánicos.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde el almidón es uno o más miembros seleccionados del grupo
formado por almidón de maíz, almidón de patata, almidón parcialmente
pre-gelatinizado y almidón
pre-gelatinizado.
4. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde el almidón es almidón de maíz.
5. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde la celulosa es uno o más miembros del grupo formado por
celulosa microcristalina, celulosa pulverizada,
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y caramelosa.
6. El procedimiento según la reivindicación 5,
donde la celulosa es celulosa microcristalina.
7. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde el alcohol azúcar es uno o más de los miembros seleccionados
del grupo formado por D-manita, xilita y
maltitol.
8. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde el alcohol azúcar es D-manita.
9. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde la composición contiene celulosa microcristalina,
D-manita y eritrita.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde el material comprende además un agente
disgregante.
11. El procedimiento según la reivindicación 10,
donde el agente disgregante es crospovidona.
12. El procedimiento según la reivindicación 2,
donde el excipiente inorgánico es uno o más miembros seleccionados
del grupo formado por hidrotalcita sintética, carbonato de calcio
precipitado, y fosfato de calcio dibásico anhidro.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, donde el material comprende un ingrediente
farmacéuticamente activo.
14. El procedimiento según la reivindicación 13,
donde el ingrediente farmacéuticamente activo es uno o más miembros
seleccionados del grupo de vitaminas, agentes antiinflamatorios
analgésicos antipiréticos, agentes antihistamínicos, antitusivos,
bactericidas, antiácidos, fármacos en bruto, agentes protectores de
la mucosa gástrica, agentes antiespasmódicos analgésicos, agentes
anti-diarrea, antagonistas de receptor H2, fármacos
anti-úlcera, antibióticos, antihipertensivos, agentes
anti-arrítmicos, agentes gastrointestinales,
fármacos expectorantes, antivértigos (fármacos
anti-mareo por movimiento), y estimulantes del
sistema nervioso central.
15. El procedimiento según la reivindicación 14,
donde el ingrediente farmacéuticamente activo es uno o más de los
miembros seleccionados del grupo formado por hidrocloruro de
cetraxato, cimetidina, famotidina, hidrocloruro de ranitidina,
nizatidina, e hidrocloruro de acetato de roxatidina.
16. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde la cantidad total de excipiente (a) y
eritrita (b) cae dentro del intervalo de 30-99% en
peso del peso total del material moldeado por compresión rápidamente
desintegrable.
17. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, donde la relación de excipiente (a) a
eritrita (b) es 5-100% en peso.
18. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, donde el moldeado por compresión consiste
en tableteado.
19. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, donde el material tiene una densidad de
800-1600 mg/cm^{3}.
20. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, donde el material tiene una dureza de 0,5
kg o más para el caso en que el diámetro o la longitud mayor del
material moldeado por compresión rápidamente desintegrable es menos
de 8 mm, una dureza de 1 kg o más en el caso en que el diámetro o la
longitud mayor del material moldeado por compresión desintegrable
rápidamente es no menos de 8 mm y menos de 10 mm; una dureza de 2 kg
o más para el caso de que el diámetro o longitud mayor del material
moldeado por compresión desintegrable rápidamente es no menos de 10
mm y menos de 15 mm; una dureza de 3 kg o más en el caso en que el
diámetro o la longitud mayor del material moldeado por compresión
desintegrable rápidamente es no menos de 15 mm y menos de 20 mm; una
dureza de 4 kg o más para el caso de que el diámetro o la longitud
mayor del material moldeado por compresión desintegrable rápidamente
sea no inferior a 20 mm.
21. Un material moldeado por compresión
desintegrable rápidamente según el procedimiento de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20.
22. El material moldeado por compresión
desintegrable rápidamente según la reivindicación 21 que es una
tableta.
23. Utilización de eritrita como el substrato de
un material moldeado por compresión rápidamente desintegrable
definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde el
citado material moldeado por compresión desintegrable rápidamente se
prepara por moldeo por compresión de un material substancialmente
desecado que comprende (a) un excipiente y (b) eritrita.
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