KR20040098009A - 구강 내 속붕괴성 정제 - Google Patents

구강 내 속붕괴성 정제 Download PDF

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이와세유지
사이또나오히로
모리모또기요시
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명에 의해, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제,
수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 혼합하여 압축 성형 재료를 조제하고, 이것을 압축 성형하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법, 및
수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 압축 성형 재료를 조제하고, 이것을 압축 성형하여 얻어지는 구강 내 속붕괴성 정제 등이 제공된다.

Description

구강 내 속붕괴성 정제{TABLETS QUICKLY DISINTEGRATING IN ORAL CAVITY}
경구 투여되는 의약의 제형으로는, 주로 과립제, 산제(散劑) 또는 세립(細粒)제, 정제, 캡슐제 등의 고형 제제, 시럽제 등의 액제 등을 들 수 있다. 여기서, 과립제, 산제 또는 세립제는, 복용하는 사람에게 껄껄한 느낌이나 이 사이에 끼는 불쾌감을 느끼게 하는 경우도 적지 않다. 정제나 캡슐제는, 과립제, 산제 또는 세립제와 비교하여 이용자가 매우 취급하기 용이하여 경구 의약품으로서 범용되고 있지만, 식도에서 막히는 등의 이유에서 연하력(嚥下力)이 약한 고령자나 소아에게 있어서 복용하기 어려운 제형이다. 이러한 고형 제제는, 경구 투여에 의해 소화관 내에서 붕괴, 용해되어 약리 활성 성분을 흡수시키는 것을 목적으로 하기 때문에, 일반적으로 구강 내에서의 빠른 붕괴성이나 용해성을 나타내지 않는다. 한편, 시럽제는 고령자나 소아가 복용하기 쉬운 제형이지만, 정확한 계량을 기대하기 어렵다는 문제점을 갖는다.
이러한 의약 제제의 현 상황에 대하여, 인구의 고령화나 생활 환경의 변화에 따라 정제의 특징인 취급의 편리성을 유지하면서도 고령자나 소아 등과 같이 연하력이 약한 환자라도 용이하게 복용할 수 있고, 또한 물 없이 손쉽게 언제 어디서나수시로 복용할 수 있는 구강 내 붕괴형 고형 제제의 개발이 요망되고 있다. 구강 내에서 빠르게 붕괴되는 정제라면 연하력이 약한 환자라도 복용이 용이하고, 시럽제 등의 액제와는 달리 정확한 약물량을 투여하는 것이 가능하다. 또, 이러한 환자 이외의 일반 환자에게 있어서도 물을 준비할 수 없는 외출지 등에서도 물 없이 복용할 수 있기 때문에, 구강 내 붕괴형 고형 제제는 환자 전반에 대하여 약을 복용하는 데에 있어서 준수(compliance)를 향상시킬 수 있는 제형이다.
여기서, 단순히 붕괴가 빠른 제제라면 약물 처방 성분을 저압력으로 압축 성형함으로써 용이하게 얻을 수 있지만, 이러한 제제는 제제 강도가 낮고, 제제의 포장 공정이나 유통 과정, 또 이용자의 복용시에 포장으로부터 제제를 꺼낼 때 등에 있어서 그 형상을 유지하지 못하고 붕괴되어 버리는 일이 충분히 있을 수 있다. 따라서, 구강 내 속(速)붕괴성 제제는, 뛰어난 구강 내 속붕괴성과 함께 취급상 문제가 없을 정도의 제제 강도를 겸비해야 한다.
그러나, 일반적으로 정제의 용해성과 정제의 경도는 서로 이율배반적인 관계에 있다. 즉, 정제의 용해성을 향상시켜 용해 속도의 신속화를 꾀하는 것은 정제 경도를 열화시키는 것으로 이어진다. 그러나, 정제 경도는, 상기 서술한 바와 같이 제조 과정에서의 운반이나 포장 공정, 유통 과정, 이용자의 복용시에 포장으로부터 정제를 꺼낼 때 등에 있어서 중요한 요소이다. 이 정제 경도가 불충분하면, 상기 각 과정에서 정제가 형상을 유지하지 못하고 형태의 붕괴를 일으키게 된다.
구강 내에서 빠르게 붕괴되어 용해되는 제제를 만드는 기술로는, 종래 의약성분을 수성 용매에 용해 또는 현탁시킨 후, 블리스터 (blister) 팩의, 미리 성형한 포켓에 충전하고, 이 용액을 동결 건조시키거나 또는 진공 건조시켜 수분을 제거하여 제조하는 방법이 제안되어 있다. 이들 고형 제제는 신속한 용해성을 갖지만, 충분한 기계적 강도를 얻을 수 없고, 또는 완성 상태에서의 흡습성이 높아 통상적인 취급이 곤란하다는 등의 문제를 남기고 있다. 또, 이들 고형 제제의 제조 방법은, 각종 조성물을 가열 용융하여 충전 성형한 후에 냉각 고화시키는 방법 또는 습윤 상태에서 충전 성형 또는 가압 성형한 후 건조시키는 방법을 취하기 때문에, 제조에 장시간을 필요로 하는 등의 문제가 있다.
또한, 정제의 제조 방법으로서 가장 흔히 사용되고 있는 습식 성형에 의한 구강 내 붕괴형 제제의 제조에 관한 연구도 진행되고 있다. 일본 공개특허공보 평9-48726호에는, 약물을 함유하는 분립체(粉粒體)를 가습에 의해 습윤하게 하고, 압축 성형 후 건조시켰을 때에 성형물의 형상을 유지하는 물질을 함유하는 구강 내 속붕괴성 제제가 개시되어 있고, 이러한 물질로서 당류, 당 알코올, 수용성 고분자 물질이 예시되어 있다. 일본 공개특허공보 평5-271054호에는, 약물, 당류, 당류의 입자 표면이 촉촉해질 정도의 수분을 함유하는 혼합물을 타정하여 건조시키는 방법이, 일본 공개특허공보 평8-291051호에는, 약물, 수용성 결합제, 수용성 부형제를 함유하는 혼합물을 저압력으로 타정 후, 가습하고, 건조시키는 방법이 개시되어 있다.
그러나 상기 서술한 제조 방법은, 습윤한 혼합물을 타정하기 때문에 통상의 타정기를 사용하기가 곤란하고, 또한 타정 후 가습 및 건조시키지 않으면 안되어제조시 공정수가 많다는 등의 문제가 있으며, 또 물에 불안정한 약물을 적용할 수 없다는 커다란 문제점도 가지고 있다.
일본 특허공표공보 평6-502194호 (미국 특허 제5,464,632호) 에는, 피복된 미세 결정 또는 피복되거나 혹은 피복되지 않은 미립자 형상의 유효 물질과, 부형제 혼합물을 함유하고, 입 안에서 60 초 보다 짧은 시간에 붕괴되는 것을 특징으로 하는 급속 붕괴성 다입자 형상 정제가 개시되어 있다. 이러한 정제에 붕괴제를 함유시키는 것도 기재되어 있지만, 그 구체적 화합물에 관한 기재는 없다. 또한, 부형제로서 D-만니톨을 함유시키는 것은 기재되어 있지 않다.
또한, 일본 공개특허공보 평11-35450호에는, 입 안에서 40 초 미만에 분해되고, 피복된 미소 결정 형태의 활성 성분과 부형제를 함유하는 개량 다입자 정제 (improved multiparticulate tablet) 가 개시되어 있다. 그 정제에는, 부형제로서, 예를 들어 크로스포비돈 등의 적어도 하나의 분해제와, 예를 들어 만니톨 등의 폴리올이 평균 입자직경 100 ~ 500㎛ 인 직접 압축 가능한 성형물의 형태 또는 평균 입자직경 100㎛ 미만인 분말 형태로 함유되어 있다.
한편, D-만니톨은 안전성, 생리 활성 물질과의 배합성이 우수하고, 또한 흡습성이 없으며, 거의 수분을 유지하지 않기 때문에, 특히 수분에 감수성이 높은 생리 활성 물질을 함유하는 정제 또는 캡슐제 등의 제제화를 위해서 이용 가치가 높은 부형제이다. 반면, D-만니톨은 압축 성형시의 결합성이 나쁘고 또 금속 벽면과의 마찰이 크기 때문에, 부형제로서 D-만니톨을 함유시킨 경우, 압축 성형시에 다이 프릭션 (die friction) 이나 캡핑 (capping) 을 야기하고, 또한 정제에 충분한 경도를 부여할 수 없으며, 정제기 (타정기) 의 절구 벽면이나 절구공이 측면의 마모 원인도 되고 때로는 정제기의 운전이 곤란해지기까지 하는 문제가 있다. 그 때문에, 부형제로서의 D-만니톨의 사용은, 저작정 (詛嚼錠) 등과 같은 극히 한정된 제형으로 한정되어 있는 것이 현실이다.
여기서, D-만니톨은, X 선 회절 패턴에 의해 α형, β형 및 δ형으로 분류되는 결정 다형을 갖는 결정성 분말인 것으로 알려져 있다 [Walter-Levy, L., Acad. Sci. Parist. 276 Series C, 1779, (1968)]. 결정성 분말의 성형성의 개선, 즉 압축 성형시의 결합성 향상에 관해서는, 일반적으로 결정을 미분쇄함으로써 결정의 결합점수 (입자간 접촉 면적) 가 증대되고, 이것에 의해 그 성형성 (압축 성형시의 결합성) 이 향상되는 것으로 알려져 있다. 그러나, D-만니톨에 있어서는 단순히 미분쇄하는 것은 압축 성형시의 금속 벽면과의 마찰을 조장할 뿐만 아니라, 가루 날림, 유동성 저하와 같은 핸들링면에서의 문제를 야기하게 된다.
따라서, 종래 D-만니톨을 압축 성형물의 부형제로서 사용하는 경우는 단독으로 사용되는 경우는 적고, 성형성이 양호한 다른 부형제, 예를 들어 당류와 배합하거나, 또 결합제, 필러 등 다른 첨가제와 함께 배합하여 사용된다.
D-만니톨의 성형성을 개량하는 방법으로, 일본 공개특허공보 소61-85330호에는 D-만니톨을 분무 건조시키는 것을 특징으로 하는 직타용(直打用) 부형제의 제조 방법이, 일본 공개특허공보 평10-36291호에는 압축 성형성이 우수한 부형제로서 약 1m2/g 이상의 비표면적을 갖는 D-만니톨을 함유하는 고형 조성물이 개시되어 있다.그러나, 이들 제조 방법에서는 D-만니톨의 조제 방법이 번잡하고 제조 비용이 높다. 또한, 정제를 제조할 때, 분립체의 유동성이 충분하지 않은 것으로 인한 정제 중량의 변동에 근거하는 유효 성분 함량의 균일성 저하나 유효 성분과의 혼합성이 충분하지 않은 것으로 인한 정제 중의 유효 성분의 균일성 저하가 우려된다.
WO 97/47287에는, 평균 입자직경이 30㎛ 이하인 D-만니톨을 함유하는 당 알코올을 함유하는 정제가 개시되어 있다.
그러나, 특히 약리 활성 성분으로서 수용성 약물을 사용한 경우에, 더욱 제제의 구강 내 붕괴 시간을 단축시킬 것이 요구되고 있다.
본 발명은 구강 내에서 빠르게 붕괴되는 정제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 구강 내에서 물 없이도 빠르게 붕괴되고, 또한 제조 및 유통 과정이나 병원 또는 환자가 취급하는 과정에서 형태의 붕괴 등과 같은 문제가 발생하지 않는 실용적인 정제 경도를 보유한 구강 내 속붕괴성 정제 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 각종 검토의 결과, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체에 D-만니톨 및 붕괴제를 함유시킴으로써, 우수한 붕괴성과 실용적인 정제 경도를 갖는 구강 내 속붕괴성 정제를 얻을 수 있음을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 이러한 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법에 대해서도 검토를 거듭한 결과, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 혼합하여 압축 성형 재료를 조제하고 이것을 압축 성형하는 것만으로 실용상 문제가 없는 정제 경도를 가지면서 구강 내에서 빠르게 붕괴되는 구강 내 속붕괴성 정제를 얻을 수 있음을 발견하였다.
특히, 활택제를 함유하지 않은 압축 성형 재료를, 절구공이 표면 및 절구 벽에 미리 활택제를 도포한 압축 성형기를 사용하여 압축 성형하는 방법 (외부 활택 타정법이라고 한다) 에 의하면, 더욱 정제의 구강 내 붕괴 시간을 단축시킬 수 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 하기 (1) ~ (76) 에 관한 것이다.
(1) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립(造粒)하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
(2) 흡착제가, 규산칼슘, 경질(輕質) 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (1) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(3) 붕괴제가, 크로스포비돈 (crosspovidone), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 (crosscarmellose sodium) 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(4) D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 상기 (1) ~ (3) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(5) 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 상기 (1) ~ (4) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(6) 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨 (pravastatin sodium) 인 상기 (1) ~ (4) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(7) 활택제를 함유하는 상기 (1) ~ (6) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(8) 활택제가 정제의 표면에만 함유되어 있는 상기 (7) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(9) 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (7) 또는 상기 (8) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(10) 교미제(矯味劑), 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 상기 (1) ~ (9) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(11) 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비가 1:10 ~ 10:1 인 상기 (1) ~ (10) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(12) 분립체의 정제 중 배합률이 1 ~ 50중량% 인 상기 (1) ~ (11) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(13) D-만니톨의 정제 중 배합률이 20 ~ 99중량% 인 상기 (1) ~ (12) 중어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(14) 붕괴제의 정제 중 배합률이 0.5 ~ 30중량% 인 상기 (1) ~ (13) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(15) 정제 경도가 20N 이상인 상기 (1) ~ (14) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(16) 구강 내의 붕괴 시간이 30 초 이하인 상기 (1) ~ (15) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(17) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립(造粒)하여 얻어지는 분립체,
D-만니톨 및 붕괴제를 혼합하여 압축 성형 재료를 조제하고,
이것을 압축 성형하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법.
(18) 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (17) 에 기재된 제조 방법.
(19) 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (17) 또는 (18) 에 기재된 제조 방법.
(20) D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 상기 (17) ~ (19) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(21) 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 상기 (17) ~ (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(22) 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 상기 (17) ~ (20) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(23) 압축 성형 재료에 활택제를 함유하는 상기 (17) ~ (22) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(24) 압축 성형이, 절구공이 표면 및 절구 표면에 미리 활택제가 도포되어 있는 압축 성형기를 사용하여 실시되는 상기 (17) ~ (23) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(25) 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (23) 또는 (24) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(26) 압축 성형 재료에 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 상기 (17) ~ (25) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(27) 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비를 1:10 ~ 10:1로 하는 상기 (17) ~ (26) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(28) 분립체의 정제 중 배합률을 1 ~ 50중량% 로 하는 상기 (17) ~ (27) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(29) D-만니톨의 정제 중 배합률을 20 ~ 99중량% 로 하는 상기 (17) ~ (28) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(30) 붕괴제의 정제 중 배합률을 0.5 ~ 30중량% 로 하는 상기 (17) ~ (29) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(31) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 압축 성형 재료를 조제하고, 이것을 압축 성형하여 얻어지는 구강 내 속붕괴성 정제.
(32) 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (31) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(33) 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (31) 또는 (32) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(34) D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 상기 (31) ~ (33) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(35) 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 상기 (31) ~ (34) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(36) 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 상기 (31) ~ (34) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(37) 압축 성형 재료에 활택제를 함유하는 상기 (31) ~ (36) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(38) 압축 성형이, 절구공이 표면 및 절구 표면에 미리 활택제가 도포되어 있는 압축 성형기를 사용하여 실시되는 상기 (31) ~ (37) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(39) 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (37) 또는 (38) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(40) 압축 성형 재료에 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 상기 (31) ~ (39) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(41) 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비가 1:10 ~ 10:1 인 상기 (31) ~ (40) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(42) 분립체의 정제 중 배합률이 1 ~ 50중량% 인 상기 (31) ~ (41) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(43) D-만니톨의 정제 중 배합률이 20 ~ 99중량% 인 상기 (31) ~ (42) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(44) 붕괴제의 정제 중 배합률이 0.5 ~ 30중량% 인 상기 (31) ~ (43) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(45) 정제 경도가 20N 이상인 상기 (31) ~ (44) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(46) 구강 내의 붕괴 시간이 30 초 이하인 상기 (31) ~ (45) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(47) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제와 D-만니톨과 붕괴제를 함유하는 혼합물을 조립하여 압축 성형 재료를 조제하는 공정, 및
그 압축 성형 재료를 압축 성형하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법.
(48) 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (47) 에 기재된 제조 방법.
(49) 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (47) 또는 (48) 에 기재된 제조 방법.
(50) D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 상기 (47) ~ (49) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(51) 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 상기 (47) ~ (50) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(52) 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 상기 (47) ~ (50) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(53) 압축 성형 재료에 활택제를 함유하는 상기 (47) ~ (52) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(54) 압축 성형이, 절구공이 표면 및 절구 표면에 미리 활택제가 도포되어 있는 압축 성형기를 사용하여 실시되는 상기 (47) ~ (53) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(55) 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (53) 또는 (54) 에 기재된 제조 방법.
(56) 압축 성형 재료에 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 상기 (47) ~ (55) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(57) 압축 성형 재료 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비를 1:10 ~ 10:1 로 하는 상기 (47) ~ (56) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(58) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 정제 중 배합률을 1 ~ 50중량% 로 하는 상기 (47) ~ (57) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(59) D-만니톨의 정제 중 배합률을 20 ~ 99중량% 로 하는 상기 (47) ~ (58) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(60) 붕괴제의 정제 중 배합률을 0.5 ~ 30중량% 로 하는 상기 (47) ~ (59) 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
(61) 수용성 약리 활성 성분, 흡착제, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
(62) 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (61) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(63) 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (61) 또는 (62) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(64) D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 상기 (61) ~ (63) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(65) 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 상기 (61) ~ (64) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(66) 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 상기 (61) ~ (64) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(67) 활택제를 함유하는 상기 (61) ~ (66) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(68) 활택제가 정제의 표면에만 함유되어 있는 상기 (67) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(69) 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 상기 (67) 또는 (68) 에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(70) 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 상기 (61) ~ (69) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(71) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비가 1:10 ~ 10:1 인 상기 (61) ~ (70) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(72) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 정제 중 배합률이 1 ~ 50중량% 인 상기 (61) ~ (71) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(73) D-만니톨의 정제 중 배합률이 20 ~ 99중량% 인 상기 (61) ~ (72) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(74) 붕괴제의 정제 중 배합률이 0.5 ~ 30중량% 인 상기 (61) ~ (73) 중어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(75) 정제 경도가 20N 이상인 상기 (61) ~ (74) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
(76) 구강 내의 붕괴 시간이 30 초 이하인 상기 (61) ~ (75) 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 속붕괴성 정제.
본 발명에 있어서 수용성 약리 활성 성분으로는, 수용성의 약리 활성 성분이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 것이 바람직하고, 10㎎/㎖ 이상인 것이 보다 바람직하며, 100㎎/㎖ 이상인 것이 특히 바람직하다.
여기서, 약리 활성 성분의 용해도는, 일본 약국방 13 통칙의 제 23 항에 기재된 방법, 구체적으로는 분말을 물에 넣고 20 ±5℃ 에서 5 분 마다 30 초간 세게 흔들어 섞었을 때 30 분 이내에 용해되는 정도를 측정함으로써 구할 수 있다.
약리 활성 성분으로는, 예를 들어, 해열제, 진통제, 소염제, 해열 진통 소염제, 정신 신경용 약물, 향정신제, 항불안제, 항우울제, 중추 신경 작용약, 위장약, 항궤양제, 제산제 등의 소화성 궤양제, 수면 진정제, 뇌대사 개선제, 진해제, 거담제, 진운(鎭暈) 치료제, 멀미 치료제, 항알레르기제, 기관지 확장제, 기관지 천식 치료제, 강심제, 항부정맥제, 항히스타민제, 이뇨제, 혈압 강하제, 혈관 수축제, 이담제, 고혈압 치료제, 고지혈증 치료제, 당뇨병 치료제, 항간질제, 항파킨슨병제, 관(冠) 혈관 확장제 또는 말초 혈관 확장제 등의 혈관 확장제, 뇌혈관 장애 치료제, 항생 물질, 알츠하이머 치료제 및 통풍 치료제 등에서 선택되는 1 종 또는 2종 이상의 성분을 들 수 있다.
물에 대한 용해도가 100㎎/㎖ 이상인 약리 활성 성분으로는, 예를 들어,
프라바스타틴나트륨, 세리바스타틴나트륨과 같은 고지혈증 치료제,
록소프로펜(loxoprofen)나트륨과 같은 해열 진통 소염제,
염산플루라제팜 (flurazepam hydrochloride) 과 같은 수면 진정제,
발프로산나트륨 (sodium valproate) 과 같은 항간질제,
염산아만타딘 (amantadine hydrochloride) 과 같은 항파킨슨병제,
염산이미푸란과 같은 정신 신경용 약물,
염산에틸레프린 (etilefrine hydrochloride) 과 같은 강심제,
염산옥스프레놀, 염산멕실레틴 (mexiletine hydrochloride) 과 같은 항부정맥제,
염산딜티아젬 (diltiazem hydrochloride) 과 같은 혈관 확장제,
시트르산펜톡신벨린과 같은 진해제,
L-염산메틸시스테인과 같은 거담제,
염산피렌제핀 (pirenzepine hydrochloride) 과 같은 소화성 궤양제
등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제 중의 그 수용성 약리 활성 성분은, 수용성이면 약리학적으로 허용되는 염의 형태이어도 된다. 약리학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 무기산 (예를 들어 염산, 황산, 질산 등), 유기산 (예를 들어 탄산, 중탄산, 숙신산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등), 무기 염기 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속 등), 유기 염기 화합물 (예를 들어, 트리에틸아민 등의 유기 아민류, 알기닌 등의 염기성 아미노산류 등) 과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제 중의 흡착제로는, 예를 들어 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 등의 규산 및 그 유도체 등을 들 수 있다. 그 중에서도 규산칼슘이 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제 중의 D-만니톨로는, 예를 들어 일반적으로 시판되고 있는 것이 사용되고, 분무 건조법 등에 의해 처리한 D-만니톨을 사용해도 된다. 이들 D-만니톨은, 전부 또는 그 일부가 일차 입자의 상태로 존재하는 것이 바람직하고, 분쇄기나 체분기 등에 의해 목적으로 하는 일차 입자의 평균 입자직경 및 비표면적이 되도록 조제하는 것이 바람직하다. 일차 입자의 평균 입자직경의 범위로는 10 ~ 300㎛ 가 바람직하고, 30 ~ 100㎛ 가 보다 바람직하다. D-만니톨의 일차 입자의 비표면적의 범위로는 1.0m2/g 이하가 바람직하고, 1.0 ~ 2.1 ×10-6m2/g 이 보다 바람직하고, 0.4 ~ 0.02m2/g 이 더욱 바람직하다.
여기서, 그 평균 입자직경은 50% 입자직경을 의미하며, 누적 백분율 그래프에서의 50% 일 때의 입자직경을 나타낸다. 그 측정 방법으로는, 예를 들어 레이저 회절식 입도 분포 측정법을 들 수 있고, 구체예로서 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치 LA-910 형 (호리바 제작소 제조) 을 사용하는 방법을 들 수 있다. 그 비표면적은 BET (Brunauer-Emmett and Teller's) 방식을 사용하여 측정할 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 호리바 제작소의 SA-9603 형 측정기를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 함유되는 붕괴제로는, 예를 들어 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 그 중에서도 크로스포비돈이 바람직하다. 크로스포비돈은 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 중합물이면 모두 가능하고, 통상 분자량 1,000,000 이상의 크로스포비돈이 사용된다. 그 크로스포비돈은 공지 방법으로 제조할 수 있고, 또한 예를 들어 코리돈 CL (BASF 재팬사 제조), 폴리플러스돈 XL (ISP 재팬사 제조) 등의 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비 (수용성 약리 활성 성분의 중량: 흡착제의 중량) 는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1:10 ~ 10:1 인 것이 바람직하고, 1:5 ~ 5:1 인 것이 보다 바람직하고, 1:2 ~ 2:1 인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체의 정제 중 배합률 (정제 전체 중량에 대한 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체의 배합 중량 비율) 은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1 ~ 50중량% 인 것이 바람직하고, 1 ~ 40중량% 인 것이 보다 바람직하고, 1 ~ 30중량% 인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서, D-만니톨의 배합률 (정제 전체 중량에 대한 D-만니톨의 배합 중량 비율) 은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 20 ~ 99중량% 인 것이 바람직하고, 40 ~ 99중량% 인 것이 보다 바람직하고, 60 ~ 99중량% 인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서, 붕괴제의 배합률 (정제 전체 중량에 대한 붕괴제의 배합 중량 비율) 은 특별히 제한되지 않지만, 0.5 ~ 30중량% 인 것이 바람직하고, 0.5 ~ 20중량% 인 것이 보다 바람직하고, 1 ~ 10중량% 인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제의 배합 비율 (배합비) 은, 그 수용성 약리 활성 성분의 용해도, 입도, 물에 대한 젖음성 등의 물성, 흡착제, 붕괴제의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에는 활택제를 함유시키는 것이 바람직하다. 활택제는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르, 활석 등을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 대한 활택제의 첨가 중량 비율은, 0.001 ~ 2중량% 인 것이 바람직하고, 0.01 ~ 1중량% 인 것이 보다 바람직하고, 0.05 ~ 0.5중량% 인 것이 특히 바람직하다.
그 활택제는 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 내부에 함유되어 있어도 되지만, 후술하는 외부 활택 타정법에 의해 그 정제의 표면에만 활택제가 함유되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 목적에 따라, 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 첨가제 성분을 함유하고 있어도 된다. 첨가제의 정제 전체에 대한 첨가 중량 비율로는, 5중량% 이하가 바람직하고, 1중량% 이하가 보다 바람직하고, 0.5중량% 이하가 특히 바람직하다.
교미제 또는 감미제로는, 예를 들어, 아스파테임 (aspartame), 사카린나트륨, 스테비아 (stevia), 글리실리진 2 칼륨 등을 들 수 있다.
향료로는, 예를 들어 L-멘톨, 레몬, 오렌지, 스트로베리, 민트 등을 들 수 있다.
착색제로는, 예를 들어 황색 3 이산화철, 적색 3 이산화철, 식용 황색 5 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소 등을 들 수 있다.
안정화제로는, 예를 들어, 벤조산, 벤조산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다.
유동화제로는, 예를 들어, 경질 무수 규산, 규산칼슘, 합성 규산알루미늄 등을 들 수 있다.
항산화제로는, 아스코르브산, 토코페롤 등을 들 수 있다.
용해보조제로는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨, 마크로골 400 등의 계면활성제 등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 있어서는, 첨가하는 첨가제는 특별히 제한되지 않지만, 물에 닿았을 때에 높은 점성을 나타내는, D-만니톨 이외의 당류 및 결합제를 함유하지 않는 정제가 바람직하다. D-만니톨 이외의 당류 및 결합제를 함유시키지 않음으로써, 얻어지는 구강 내 속붕괴성 정제의 구강 내에서의 붕괴성이 향상되는 경향이 있다.
여기서, D-만니톨 이외의 당류로는, 예를 들어, 백당, 포도당, 맥아당, 과당 등의 당류, 소르비톨, 멀티톨 등의 당 알코올 등을 들 수 있다. 또한, 결합제로는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 풀루란, 폴리비닐알코올 (PVA), 젤라틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 실용적인 정제 경도를 가지고, 또한 구강 내에서 물 없이도 빠르게 붕괴될 수 있다.
여기서, 「실용적인 정제 경도」란 정제 성분, 정제 형상 등에 따라 다르지만, 20N 이상, 바람직하게는 30N 이상의 경도이다. 또, 정제 경도는, 공지의 정제 경도계, 예를 들어 도야마화학주식회사 제조의 TH-303 형을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다.
또한, 「빠른 붕괴」란 구강 내에서 물을 복용하지 않아도 타액에 의해 실용상 문제가 없는 시간에 붕괴되는 것을 의미한다. 이 실용상 문제가 없는 붕괴 시간이란 개인차가 있지만 30 초 이내가 바람직하다. 여기서, 붕괴 시간은 건강한 성인의 구강 내의 타액으로 구강 내 붕괴성 정제가 완전히 붕괴되기까지의 시간을 측정함으로써 얻어진다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 물 없이 복용하는 것에 한정되는 것이 아니라, 물을 사용하면 타액이 적은 환자라도 용이하게 복용할 수 있기 때문에 종래의 정제보다 확실히 복용하기 쉬운 정제이다. 즉, 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 복용 방법으로는, 예를 들어 (a) 입에 머금고 그대로 삼키지 않고, 소량의 물 또는 물 없이 구강 내의 타액으로 용해 또는 붕괴시켜 복용하는 방법, (b) 물과 함께 그대로 삼켜 복용하는 방법, (c) 정제를 물로 용해 또는 붕괴시킨 후, 복용하는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 상기 서술한 바와 같이 물 없이 복용할 수 있기 때문에, (ⅰ) 물 없이 복용할 필요가 많은 경우, (ⅱ) 정제를 삼키는 것이 곤란한 환자가 복용하는 경우, (ⅲ) 통상의 정제이면 목구멍에서 막힐 우려가 있는 고령자나 어린이가 복용하는 경우 등에 특히 바람직하게 사용된다. (ⅰ) ~ (ⅲ) 의 경우의 약물의 예로는, 해열제, 진통제, 소염제, 항불안제, 진해제, 거담제, 진운 치료제, 멀미 치료제, 고혈압 치료제, 고지혈증 치료제, 당뇨병 치료제, 기관지 천식 치료제, 뇌혈관 장애 치료제 등의 치료제 (질환에 따라서는 예방약으로서 사용되는 경우도 있다) 등을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 직접 타정법 또는 간접 타정법 등과 같은 제제 분야에서의 관용 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨, 붕괴제 및 목적에 따라 활택제나 다른 첨가제를 혼합하여 압축 성형하는 방법 등을 들 수있다.
이 「혼합」은, 예를 들어 버티칼 그래뉴레이터 VG10 (파우렉사 제조), 만능 혼합 반죽기, 유동층 조립기, V 형 혼합기, 텀블러 혼합기 등의 장치를 사용하여 실시된다. 「압축 성형」은, 단발(單發) 정제기, 로터리식 타정기 등과 같은 공지된 타정기를 사용하여 실시된다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 사용되는 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체를 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 혼합하고 수성 매체를 첨가하여 조립한 후, 건조시키는 방법, 2) 수성 매체에 용해 또는 분산시킨 수용성 약리 활성 성분을 흡착제에 첨가하여 조립하고, 그 후 건조시키는 방법 등의 습식 조립 방법 등을 들 수 있다. 또, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제에 다른 첨가제를 첨가할 수도 있다. 다른 첨가제로는, 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제 중에 첨가되는 D-만니톨, 붕괴제의 일부, 전술한 활택제, 교미제, 감미제, 향료, 유동화제, 안정화제, 항산화제, 용해보조제 등을 들 수 있다.
수성 매체로는, 정제수, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 이들의 혼합액 등을 들 수 있고, 그 혼합비는 적절히 선택할 수 있다. 그 중에서도 정제수가 바람직하다. 상기 분립체에 대하여 조립하기 위한 수성 매체의 첨가량은 5 ~ 30중량% 인 것이 바람직하다.
상기 서술한 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제의 조제방법에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 전체 성분 또는 일부의 성분으로부터 유동층 조립, 전동 유동층 조립, 교반 조립 (바람직하게는, 오카다 정공 제조 NSK-250 형 고속 교반 조립기 또는 파우렉사 제조 VG-25 형 고속 교반 조립기를 사용), 압출 조립 (바람직하게는, 후지파우달 제조 DGL-1 형을 사용) 등의 습식 조립에 의해 압축 성형 재료를 조제하는 공정을 포함하는 방법 등을 들 수 있다.
예를 들어, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체에, D-만니톨, 붕괴제 등을 첨가하여 혼합하고, 다시 상기와 동일한 수성 매체를 사용하여 조립하여, 건조 후, 얻어진 분립체에 다른 첨가제를 첨가하여 압축 성형하는 방법을 들 수 있다.
또한, D-만니톨, 붕괴제 등을 함유하는 분립체와, 전술한 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체를 혼합하여 직접 압축 성형하는 방법도 들 수 있다.
또한,
(1) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 분립체 (수용성 약리 활성 성분ㆍ흡착제 함유 조립물) 를 얻는 공정,
(2) D-만니톨을 조립하여 분립체 (D-만니톨 조립물) 를 얻는 공정,
(3) 그 수용성 약리 활성 성분ㆍ흡착제 함유 조립물과 그 D-만니톨 조립물과 붕괴제를 혼합하여 압축 성형 재료를 조제하는 공정, 및
(4) 그 압축 성형 재료를 압축 성형하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법 등을 들 수 있다.
그리고, 수용성 약리 활성 성분, 흡착제, D-만니톨 및 붕괴제를 혼합ㆍ조립하는 제조 방법으로서,
(1) 수용성 약리 활성 성분과 흡착제와 D-만니톨과 붕괴제를 함유하는 혼합물을 조립하여 압축 성형 재료를 조제하는 공정, 및
(2) 그 압축 성형 재료를 압축 성형하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법 등을 들 수 있다.
이들 조립물의 입도나 비표면적은 타정에 지장이 없는 유동성을 가지면 특별히 한정되지 않고 임의로 설정할 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제에 활택제를 함유시키는 경우는, 예를 들어 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제로 이루어지는 분립체에 추가로 활택제를 첨가하여 혼합하면 된다. 또한, 활택제 이외의 전술한 그 밖의 첨가제 (예를 들어 향료, 안정제 등) 를 그 분립체에 첨가하여 혼합해도 된다.
조립물을 건조시키는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 공지의 건조기, 예를 들어 바람이 통하는 상자형 건조기 (바람직하게는, 닛뽄건조기 TE-98 형) 를 사용하여, 40 ~ 80℃ 에서 약 30 ~ 90 분에 걸쳐 건조시키는 방법, 또는 유동층 건조기 (바람직하게는, 플로인토 산업 제조 FLO-5 형) 를 사용하여, 70 ~ 90℃ 에서 약 5 ~ 30 분에 걸쳐 건조시키는 방법이 바람직하다.
또한, 유동층 조립 건조기 (바람직하게는, 플로인토 산업사 제조 FLO-2 형) 를 사용하여, 조립과 얻어진 조립물의 건조를 한번에 실시할 수도 있다.
다음으로, 얻어진 조립물에 목적에 따라 예를 들어 향료, 안정제 등의 활택제 이외의 전술한 첨가제를 첨가하여 압축 성형 재료를 조제한다. 그 후, 그 압축 성형 재료를 압축 성형함으로써 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제가 얻어진다. 압축 성형은, 공지의 타정기, 바람직하게는 단발 정제기, 로터리식 타정기, 유압 프레스기 등을 사용하여 실시할 수 있다. 압축 성형시의 압력은, 3 ~ 30kN, 바람직하게는 5 ~ 20kN 이다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법의 그 밖의 바람직한 태양으로는, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨, 붕괴제, 목적에 따라 활택제나 전술한 다른 첨가제를 공지의 혼합기, 예를 들어 V 형 혼합기, 텀블러 혼합기 등을 사용하여 혼합하여 얻어지는 혼합물을 직접 타정함으로써 제조하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 제조에 있어서는, 상기 서술한 바와 같이 활택제를 다른 성분과 함께 정제 내부에 함유시켜도 되지만, 활택제를 다른 성분과 혼합하지 않고, 압축 성형기의 절구공이 표면 및 절구 벽면에 미리 도포하고, 압축 성형 재료를 압축 성형하는 (외부 활택 타정법) 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써, 정제의 경도를 올리는 것 또는 붕괴 시간을 짧게 할 수 있다는 이점이 있다. 또, 활택제를 절구공이 및 절구에 도포하는 방법은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 중량 및 형상은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 제제의 형태로는, 원형상이어도 되고, 보통 R 면, 당의 R 면,모서리가 각진 평면, 모서리가 둥근 평면, 2 단 R 면 등의 상이한 면형태를 다양하게 취할 수도 있다. 또, 그 정제는, 분할선을 넣은 분할정으로서 사용해도 된다. 또, 2 층 이상의 다층 정제이어도 된다.
특히, 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는 소형인 것이 바람직하고, 또한 정제의 중량 및/또는 형상에 따라 경도 및 구강 내 붕괴 시간을 제어할 수도 있다. 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제로는, 예를 들어 80 ~ 250㎎ 의 중량으로 6 ~ 9㎜ 의 정제 직경을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 인간은 물론 그 밖의 포유 동물 (예, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등) 에 대해서도 경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제의 투여량은, 예를 들어 수용성 약리 성분, 투여 대상, 질환의 종류 등에 따라 다르지만, 그 약리 성분으로서의 투여량이 유효량이 되는 범위에서 적절히 선택하면 된다. 또, 본 발명의 구강 내 속붕괴성 정제는, 1 일 1 회 또는 복수회, 바람직하게는 2 ~ 4 회 정도로 나눠 투여할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
또, PVS 는 프라바스타틴나트륨을 나타낸다.
비교예 1
PVS 200g, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 50㎛, 비표면적 0.17m2/g) 1992g 및 크로스포비돈 148g 을 고속 교반 조립기 (파우렉사 제조, VG-25 형) 에 넣고 5 분간 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 얻어진 건조물에 관해서 20 호 철망으로 정립(整粒)하였다. 그 정립물 1170g 에 아스파테임 18g, 스테아르산마그네슘 12g 및 민트 향료 1g 을 첨가한 후 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ평형(平型)의 절구공이를 장착한 로터리형 타정기 (HATA-AP 15 형, 하타케 철공소 제조) 를 사용하여, 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 의 조건에서 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다.
실시예 1
PVS 500g 과 규산칼슘 (「플로라이트 RE」 에자이사 제조) 240g 을 고속 교반 조립기에 넣고 5 분간 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 20 호 철망으로 정립하였다. 별도로, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 50㎛, 비표면적 0.17m2/g) 2000g 을 고속 교반 조립기에 넣고 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 유동층 건조시켜, 20 호 철망으로 정립하였다.
PVS/규산칼슘 함유 과립 148g, D-만니톨 과립 948g, 크로스포비돈 74g, 아스파테임 18g, 스테아르산마그네슘 12g 및 민트 향료 1g 을 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ 평형의 절구공이를 장착한 로터리형 타정기 (HATA-AP 15 형,하타케 철공소 제조) 를 사용하여, 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 의 조건에서 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다.
실시예 2
PVS 500g 과 규산칼슘 (「플로라이트 RE」 에자이사 제조) 240g 을 고속 교반 조립기에 넣고 5 분간 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 20 호 철망으로 정립하였다. 별도로, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 50㎛, 비표면적 0.17m2/g) 2000g 을 고속 교반 조립기에 넣고 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 유동층 건조시켜, 20 호 철망으로 정립하였다.
PVS/규산칼슘 함유 과립 148g, D-만니톨 과립 960g 및 크로스포비돈 74g 을 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ 평형의 절구공이를 장착하고, 또 맥동파에 의한 활택제 분무 장치를 장착한 로터리형 타정기 (HATA-AP 15 형, 하타케 철공소 제조, 활택제 분무 장치 부설) 를 사용하여, 절구공이 표면 및 절구 벽에 스테아르산마그네슘을 미리 도포한 다음 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다. 성형 조건은 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 이었다.
실시예 3
규산칼슘 대신에 경질 무수 규산 (플로인토 산업사 제조 「아도소리다 101」) 을 사용하는 것 외에는 실시예 2 와 동일한 방법으로 정제를 얻었다.
실시예 4
PVS 200g, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 50㎛, 비표면적 0.17m2/g) 1896g, 규산칼슘 96g 및 크로스포비돈 148g 을 고속 교반 조립기 (파우렉사 제조, VG-25 형) 에 넣고 5 분간 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 얻어진 건조물에 대해서 20 호 철망으로 정립하였다. 그 정립물 1170g 에 아스파테임 18g, 스테아르산마그네슘 12g 및 민트 향료 1g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ 평형의 절구공이를 장착한 로터리형 타정기 (HATA-AP 15 형, 하타케 철공소 제조) 를 사용하여, 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 의 조건에서 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다.
실시예 5
규산칼슘 (「플로라이트 RE」 에자이사 제조) 500g 을 고속 교반 조립기에 넣고 PVS 500g 을 정제수 1000g 에 용해시킨 액을 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 20 호 철망으로 정립하였다. 별도로, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 50㎛, 비표면적 0.17m2/g) 2000g 을 고속 교반 조립기에 넣고 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 유동층 건조시켜, 20 호 철망으로 정립하였다.
PVS/규산칼슘 함유 과립 200g, D-만니톨 과립 908g, 크로스포비돈 74g, 아스파테임 18g 및 민트 향료 1g 을 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ 평형의 절구공이를 장착하고, 또 맥동파에 의한 활택제 분무 장치를 장착한 로터리형타정기 (HATA-AP 15 형, 하타케 철공소 제조, 활택제 분무 장치 부설) 를 사용하여, 절구공이 표면 및 절구 벽에 스테아르산마그네슘을 미리 도포한 다음 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다. 성형 조건은 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 이었다.
실시예 6
PVS 500g 과 규산칼슘 (「플로라이트 RE」 에자이사 제조) 240g 을 고속 교반 조립기에 넣고 5 분간 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 20 호 철망으로 정립하였다. 별도로, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 30㎛, 비표면적 0.40m2/g) 2000g 을 고속 교반 조립기에 넣고 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 유동층 건조시켜, 20 호 철망으로 정립하였다.
PVS/규산칼슘 함유 과립 148g, D-만니톨 과립 960g 및 크로스포비돈 74g 을 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ 평형의 절구공이를 장착하고, 또 맥동파에 의한 활택제 분무 장치를 장착한 로터리형 타정기 (HATA-AP 15 형, 하타케 철공소 제조, 활택제 분무 장치 부설) 를 사용하여, 절구공이 표면 및 절구 벽에 스테아르산마그네슘을 미리 도포한 다음 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다. 성형 조건은 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 이었다.
실시예 7
PVS 500g 과 규산칼슘 (「플로라이트 RE」 에자이사 제조) 1000g 을 고속 교반 조립기에 넣고 5 분간 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 흡기 온도 80℃ 의 조건에서 유동층 건조를 실시하고, 20 호 철망으로 정립하였다. 별도로, D-만니톨 (닛껭 화성사 제조, 평균 입자직경 50㎛, 비표면적 0.17m2/g) 2000g 을 고속 교반 조립기에 넣고 정제수를 첨가하여 조립하였다. 그 후, 유동층 건조시켜, 20 호 철망으로 정립하였다.
PVS/규산칼슘 함유 과립 300g, D-만니톨 과립 820g, 크로스포비돈 80g 을 혼합하여 타정용 과립으로 하였다. 7㎜φ 평형의 절구공이를 장착하고, 또 맥동파에 의한 활택제 분무 장치를 장착한 로터리형 타정기 (HATA-AP 15 형, 하타케 철공소 제조, 활택제 분무 장치 부설) 를 사용하여, 절구공이 표면 및 절구 벽에 스테아르산마그네슘을 미리 도포한 다음 타정용 과립을 압축 성형하여 정제를 얻었다. 성형 조건은 정제 중량 120㎎, 타정압 700kg 이었다.
시험예 1
비교예 1 및 실시예 1 ~ 7 에서 얻어진 정제의 구강 내 붕괴 시간 및 경도를 측정하였다.
구강 내 붕괴 시간에 대해서는, 건강한 성인 5 명이 1 정을 구강 내에 머금고 타액만으로 정제가 붕괴되기까지의 시간을 측정하여, 평균치를 산출하였다. 또한 정제 경도에 대해서는, 5 정을 취하여 1 정 마다 정제 경도계 (도야마화학주식회사 제조 TH-303 형) 로 정제 경도를 측정하여, 평균치를 산출하였다. 표 1 에 그 결과를 나타낸다.
구강 내 붕괴 시간 정제 경도
비교예 1실시예 1실시예 2실시예 3실시예 4실시예 5실시예 6실시예 7 87 초21 초10 초15 초28 초14 초15 초13 초 33N28N35N32N36N35N42N36N
본 발명의 정제는, 경도가 20N 이상이고, 구강 내 붕괴 시간은 30 초 이하였다.
본 발명에 의해, 구강 내에서 물 없이 빠르게 붕괴되고, 또한 제조 및 유통 과정이나 병원 또는 환자가 취급하는 과정에서 형태의 붕괴 등과 같은 문제가 발생하지 않는 실용적인 정제 경도를 보유한 구강 내 속붕괴성 정제를 제공할 수 있다. 이러한 구강 내 속붕괴성 정제는, 노인이나 소아 등과 같이 연하력이 약한 환자라도 용이하게 정확한 약물량을 복용할 수 있고, 일반 환자에 있어서도 물을 준비할 수 없는 외출지 등에서도 물 없이 복용할 수 있기 때문에, 환자 전반에 대하여 약을 복용하는 데에 있어서 준수를 향상시킬 수 있다는 이점을 가지고 있다.

Claims (76)

  1. 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체(粉粒體), D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 흡착제가, 규산칼슘, 경질(輕質) 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 구강 내 속붕괴성 정제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 구강 내 속붕괴성 정제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  8. 제 7 항에 있어서, 활택제가 정제의 표면에만 함유되어 있는 구강 내 속붕괴성 정제.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 교미제(矯味劑), 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비가 1:10 ~ 10:1 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체의 정제 중 배합률이 1 ~ 50중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 정제 중 배합률이 20 ~ 99중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제의 정제 중 배합률이 0.5 ~ 30중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 경도가 20N 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 내의 붕괴 시간이 30 초 이하인 구강 내 속붕괴성 정제.
  17. 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체,
    D-만니톨 및 붕괴제를 혼합하여 압축 성형 재료를 조제하고,
    이것을 압축 성형하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제조 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제조 방법.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 제조 방법.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 제조 방법.
  22. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 제조 방법.
  23. 제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료에 활택제를 함유하는 제조 방법.
  24. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형이, 절구공이 표면 및 절구 표면에 미리 활택제가 도포되어 있는 압축 성형기를 사용하여 실시되는 제조 방법.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제조 방법.
  26. 제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료에 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제조 방법.
  27. 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비를 1:10 ~ 10:1 로 하는 제조 방법.
  28. 제 17 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체의 정제 중 배합률을 1 ~ 50중량% 로 하는 제조 방법.
  29. 제 17 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 정제 중 배합률을 20 ~ 99중량% 로 하는 제조 방법.
  30. 제 17 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제의 정제 중 배합률을 0.5 ~ 30중량% 로 하는 제조 방법.
  31. 수용성 약리 활성 성분과 흡착제를 함유하는 혼합물을 조립하여 얻어지는 분립체, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 압축 성형 재료를 조제하고, 이것을 압축 성형하여 얻어지는 구강 내 속붕괴성 정제.
  32. 제 31 항에 있어서, 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 구강 내 속붕괴성 정제.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  36. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 구강 내 속붕괴성 정제.
  37. 제 31 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료에 활택제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  38. 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형이, 절구공이 표면 및 절구 표면에 미리 활택제가 도포되어 있는 압축 성형기를 사용하여 실시되는 구강 내 속붕괴성 정제.
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서, 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  40. 제 31 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료에 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  41. 제 31 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비가 1:10 ~ 10:1 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  42. 제 31 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체의 정제 중 배합률이 1 ~ 50중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  43. 제 31 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 정제 중 배합률이 20 ~ 99중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  44. 제 31 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제의 정제 중 배합률이 0.5 ~ 30중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  45. 제 31 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 경도가 20N 이상인구강 내 속붕괴성 정제.
  46. 제 31 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 내의 붕괴 시간이 30 초 이하인 구강 내 속붕괴성 정제.
  47. 수용성 약리 활성 성분과 흡착제와 D-만니톨과 붕괴제를 함유하는 혼합물을 조립하여 압축 성형 재료를 조제하는 공정, 및
    그 압축 성형 재료를 압축 성형하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 내 속붕괴성 정제의 제조 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제조 방법.
  49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제조 방법.
  50. 제 47 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 제조 방법.
  51. 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 제조 방법.
  52. 제 47 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 제조 방법.
  53. 제 47 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료에 활택제를 함유하는 제조 방법.
  54. 제 47 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형이, 절구공이 표면 및 절구 표면에 미리 활택제가 도포되어 있는 압축 성형기를 사용하여 실시되는 제조 방법.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서, 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 제조 방법.
  56. 제 47 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료에 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 제조 방법.
  57. 제 47 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 압축 성형 재료 중의 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비를 1:10 ~ 10:1 로 하는 제조 방법.
  58. 제 47 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 정제 중 배합률을 1 ~ 50중량% 로 하는 제조 방법.
  59. 제 47 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 정제 중 배합률을 20 ~ 99중량% 로 하는 제조 방법.
  60. 제 47 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제의 정제 중 배합률을 0.5 ~ 30중량% 로 하는 제조 방법.
  61. 수용성 약리 활성 성분, 흡착제, D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  62. 제 61 항에 있어서, 흡착제가, 규산칼슘, 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 이산화규소 및 메타규산알루민산마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  63. 제 61 항 또는 제 62 항에 있어서, 붕괴제가, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  64. 제 61 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 전부 또는 일부가 일차 입자의 상태로 존재하고, 그 일차 입자의 비표면적이 1.0m2/g 이하인 구강 내 속붕괴성 정제.
  65. 제 61 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분의 물에 대한 용해도가 1㎎/㎖ 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  66. 제 61 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분이 프라바스타틴나트륨인 구강 내 속붕괴성 정제.
  67. 제 61 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 함유하는 구강내 속붕괴성 정제.
  68. 제 67 항에 있어서, 활택제가 정제의 표면에만 함유되어 있는 구강 내 속붕괴성 정제.
  69. 제 67 항 또는 제 68 항에 있어서, 활택제가, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴알코올, 푸마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산 에스테르 및 활석으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  70. 제 61 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 교미제, 감미제, 향료, 착색제, 안정화제, 유동화제, 항산화제 및 용해보조제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 구강 내 속붕괴성 정제.
  71. 제 61 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 배합비가 1:10 ~ 10:1 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  72. 제 61 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 약리 활성 성분과 흡착제의 정제 중 배합률이 1 ~ 50중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  73. 제 61 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨의 정제 중 배합률이 20 ~ 99중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  74. 제 61 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕괴제의 정제 중 배합률이 0.5 ~ 30중량% 인 구강 내 속붕괴성 정제.
  75. 제 61 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 경도가 20N 이상인 구강 내 속붕괴성 정제.
  76. 제 61 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 내의 붕괴 시간이 30 초 이하인 구강 내 속붕괴성 정제.
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