DE3887179T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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DE3887179T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung, die ein amphoteres beta- Lactamantibiotikum aufweist. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Tablette, die schnell zerfällt, wenn sie in Wasser eingetaucht wird, und die, wenn sie eingenommen wird, eine hohe biologische Verfügbarkeit von Antibiotikum zur Verfügung stellt. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Tablette durch Feuchtgranulierung.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels in einem lebenden Organismus hängt in einem erheblichen Ausmaß von seiner Formulierung ab. Wenn Wirkstoffe oral verabreicht werden, werden hohe Anforderungen an die pharmazeutische Formulierung gestellt.
  • Die erste Anforderung ist eine hohe biologische Verfügbarkeit: Das Arzneimittel in der Zubereitung sollte dem Organismus in einer so hohen Menge wie möglich zugänglich gemacht werden, und die optimalen Blutspiegel sollten innerhalb der kürzestmöglichen Zeit erreicht werden.
  • Dies ist eine typische Anforderung bei der Behandlung von Infektionen mit einer Antibiotikumzubereitung, mit der sich die vorliegende Erfindung befaßt.
  • Eine zweite Anforderung, die an eine pharmazeutische Formulierung gestellt wird, ist diejenige, daß sie die Verabreichung an den Patienten ohne Probleme erlaubt. Jedoch läßt sich die Formulierung mit der besten biologischen Verfügbarkeit selten leicht anwenden, und andererseits hat eine Formulierung, die leicht anzuwenden ist, oft keine befriedigende biologische Verfügbarkeit.
  • Zum Beispiel ist Amoxicillin das am meisten verschriebene beta-Lactamantibiotikum. Eine beträchtliche Menge an Amoxicillin wird als wäßrige Suspension abgegeben, da diese die beste biologische Verfügbarkeit zeigt. Jedoch haben derartige Suspensionen ernste Nachteile:
  • Sie müssen von dem Apotheker kurz vor der Abgabe an den Patienten hergestellt werden. Die Suspension sollte in einem Kühlschrank kalt aufbewahrt werden, weil der Wirkstoff andernfalls der Verschlechterung unterliegt. Wenn sie verabreicht wird, muß sie mit einem Löffel oder einer Tasse abgemessen werden, was mit einer Ungenauigkeit des Dosierungsvolumens verbunden ist. Eine andere Unbequemlichkeit für den Patienten ist die Unannehmlichkeit, die durch die klebrige zuckrige Flüssigkeit und den klebrigen Behälter verursacht wird.
  • Um diese Nachteile zu beseitigen, wurden andere Dosierungsformen, z. B. Kapseln oder Tabletten, zur Verfügung gestellt. Jedoch haben viele Patienten ernste Probleme mit dem Hinunterschlucken derartiger fester Dosierungsformen, insbesondere den größeren. Überdies sind die biologische Verfügbarkeit und die maximale Antibiotikumkonzentration im Blut und die Zeit, in der diese Konzentration erreicht wird, schlechter als nach dem Einnehmen der wäßrigen Suspension.
  • Wenn eine neue pharmazeutische Zubereitung, insbesondere in Tablettenform, entwickelt wird, gibt es noch eine dritte Kategorie von Anforderungen, die erfüllt werden müssen: Die Bestandteile sollten die Erfordernisse des pharmazeutischen Herstellungsverfahrens erfüllen. Amoxicillin zeigt z. B. sehr schlechte Fließeigenschaften, und dies, kombiniert mit seiner Empfindlichkeit gegen Feuchtigkeit, verursacht ernste Beschränkungen hinsichtlich seiner Formulierung. Es ist auch wichtig, daß die Tablette geeignete physikochemische Eigenschaften bezüglich Härte, Stabilität, Bröckligkeit, Zerfallzeit usw. besitzt.
  • Um diese verschiedenen Anforderungen zu erfüllen, hat die Pharmazie eine große Vielzahl von Adjuvantien zur Verfügung, die als Verdünnungsmittel, Bindemittel und Klebemittel, Sprengmittel, Formentrennmittel, Gleitmittel und Fließförderer sowie als Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe unterteilt sind. Es ist Aufgabe der Pharmazie, pharmazeutische Formulierungen zu entwickeln, die bestimmte spezifische Eigenschaften haben.
  • Eine der üblichen pharmazeutischen Operationen ist die Herstellung von innigen Gemischen mehrerer Bestandteile. Diese Bestandteile können während der Formulierung mit einander in Wechselwirkung treten, und daher kann man die physikochemischen Eigenschaften der resultierenden pharmazeutischen Zubereitung, die überraschende Eigenschaften haben kann, nicht im einzelnen voraus sagen.
    • Stand der Technik
  • Ein Weg zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit der Antibiotikumtabletten besteht darin, sie schneller zerfallen zu lassen, wenn sie in Wasser eingetaucht werden. Mit Hilfe von Sprengmitteln wurden dispergierbare Tabletten entwickelt, die in wenigen Minuten oder schneller zerfallen, wenn sie in Wasser eingetaucht werden.
  • Das belgische Patent 817 515 beschreibt eine beta-Lactamantibiotikumtablette, von der gesagt wird, daß sie im Magen schnell zerfällt. Das zu tablettierende Gemisch enthält das beta-Lactamantibiotikum und Harnstoff. Bindemittel oder Verdünnungsmittel sind weggelassen worden, weil diese den Zerfall zu verlangsamen scheinen. Von der resultierenden Tablette wird ausgesagt, daß sie verhältnismäßig schnell zerfällt, so daß der Wirkstoff in ca. 13 Minuten freigesetzt wird.
  • Das britische Patent 2 084 016 beschreibt eine Amoxicillin enthaltende Tablette, die mit zwei Sprengmitteln, mikrokristalliner Cellulose und entweder Sodium Starch Glycolate oder vernetztem Polyvinylpyrrolidon, hergestellt ist. Jedoch findet ein günstiges Zerfallverhalten oder eine unerwartet gute Resorption keine Erwähnung.
  • Die deutsche Patentanmeldung DE-A-22 51 250 erwähnt Granulate, die ein amphoteres beta-Lactamantibiotikum enthalten. Jedoch enthalten die Granulate nicht mehr als 10 Gew.-% mikrokristalline Cellulose und werden offensichtlich nicht durch Feuchtgranulierung hergestellt. Die spezifizierten Zerfallzeiten betragen mindestens drei Minuten.
  • Dispergierbare Tabletten, die Sprengmittel enthalten, bilden eine spezielle Kategorie. Wenn sie in ein Glas Wasser getan werden, zerfallen sie schnell zu einer feinen Dispersion, die anschließend eingenommen werden kann. Jedoch sind die existierenden dispergierbaren Tabletten für beta-Lactamantibiotika groß in Bezug auf die Antibiotikumdosis und zeigen kein gutes Zerfallverhalten. Eine wohlbekannte, 500 mg Amoxicillin enthaltende Tablette wiegt 1260 mg. Sie zerfällt innerhalb von 2 Minuten, und die Dispersion enthält grobe Klumpen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Nach umfangreichen Experimenten haben wir eine Tablette entwickelt, die für amphotere beta-Lactamantibiotika geeignet ist, in der die Kombination von 24 bis 70 Gew.-% eines ersten Sprengmittels, das mikrokristalline Cellulose ist, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind, und einem zweiten Sprengmittel, das niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder ein Stärkederivat, wie Sodium Starch Glycolate, oder eine Kombination mit Stärke, ein quellbares Ionenaustauscherharz, Formaldehyd-caseinoder ein Alginat ist, verwendet wird. Mikrofeine Cellulose kann die mikrokristalline Cellulose teilweise oder vollständig ersetzen, ohne das erfindungsgemäße Verfahren oder die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte ungünstig zu beeinflussen. Eine solche Tablette kann entweder als solche leicht hinuntergeschluckt werden oder kann nach dem Dispergieren in Wasser getrunken werden. Diese Formulierung hat eine biologische Verfügbarkeit des Antibiotikums, die gleich ist wie diejenige der entsprechenden, in der Apotheke hergestellten wäßrigen Suspension und die gleich ist für die Tablette, die entweder als solche hinuntergeschluckt oder als Suspension getrunken wird.
  • Diese Tabletten können hergestellt werden durch Komprimieren eines Granulats, das mit verschiedenen Adjuvantien gemischt ist. Das Granulat, das durch Feuchtgranulierung erhalten wird, weist das beta-Lactamantibiotikum und mikrokristalline und/oder mikrofeine Cellulose auf. In dem Granulat ist keine wesentliche Menge an Feuchtgranulierungsbindesubstanz vorhanden, höchstens weniger als 0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums.
  • Ein Teil der mikrokristallinen und/oder mikrofeinen Cellulose wird mit dem Wirkstoff gemischt und mit Wasser granuliert. Der andere Teil wird mit dem Granulat zusammen mit dem zweiten Sprengmittel, vorzugsweise niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon, und gegebenenfalls anderen Adjuvantien gemischt. Das resultierende Gemisch besitzt ein gutes Fließverhalten und kann in der Tablettierpresse glatt verarbeitet werden.
    • Einzelheiten der Erfindung
  • Die entwickelte dispergierbare Tablette weist ein amphoteresbeta-Lactamantibiotikum und zwei verschiedene Sprengmittel auf, wobei das erste Sprengmittel ein Celluloseprodukt, nämlich mikrokristalline Cellulose oder mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch von beiden in einer Konzentration von 24 bis 70 Gew.-% ist, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind, und das zweite Sprengmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder ein Stärkederivat, wie Sodium Starch Glycolate, oder eine Kombination mit Stärke, ein quellbares Ionenaustauscherharz, Formaldehyd-Casein oder ein Alginat ist. Mikrokristalline Cellulose ist der Trivialname für gereinigte, partiell depolymerisierte Cellulose, die als kristallines Pulver vorkommt, das aus porösen Partikeln besteht. Sie ist ein in großem Umfang verwendetes Adjuvans, das z. B. unter dem Markennamen AVICEL bekannt ist.
  • Mikrofeine Cellulose (z. B. ELCEMA®), die auch als gepulverte Cellulose bezeichnet wird, ist eine mechanisch verarbeitete alpha-Cellulose aus faserigen Pflanzenmaterialien. Sie ist ein übliches pharmazeutisches Bindemittel und Sprengmittel.
  • In dieser Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen bezieht sich "Celluloseprodukt" auf mikrokristalline Cellulose und mikrofeine Cellulose und auf Gemische von diesen.
  • Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (L- HPC) ist der Trivialname von Cellulose, die partiell durch 2-Hydroxypropoxygruppen substituiert ist. Der Substitutionsgrad für die sogenannte niedrigsubstituierte Variante, ein übliches pharmazeutisches Adjuvans, ist geringer als 25% und beträgt vorzugsweise 7 bis 16%.
  • Die erfindungsgemäße Tablette zeigt eine neue und wertvolle Kombination von hervorragenden Eigenschaften. Die wichtigste und überraschendste ist, daß die biologische Verfügbarkeit der Antibiotikumtablette, wenn sie als solche hinuntergeschluckt wird, ebenso gut ist, wie wenn sie in Wasser dispergiert wird, ehe man sie einnimmt. Die Menge an Wirksubstanz, die in das Blut resorbiert wird, ist in beiden Fällen die gleiche. Die biologische Verfügbarkeit ist gleich wie diejenige der bekannten, in der Apotheke hergestellten wäßrigen Suspensionen. Diese biologische Verfügbarkeit wird in den folgenden Daten bewiesen, die für eine erfindungsgemäße, 500 mg Amoxicillin enthaltende Tablette gesammelt wurden: biologische Verfügbarkeit erfindungsgemäße Tablette, als solche hinuntergeschluckt erfindungsgemäße Tablette, als Dispersion in Wasser eingenommen bekannte fertige Suspension
  • Cmax ist die maximale Konzentration des Antibiotikums, ausgedrückt in Mikrogramm pro ml Blut nach der Verabreichung.
  • Tmax ist die Zeit in Minuten, nach der die Konzentration Cmax erreicht wird.
  • Die biologische Verfügbarkeit wird ausgedrückt als eine Zahl, die der Fläche unter der graphischen Kurve (AUC) proportional ist, welche Kurve die Blutkonzentration darstellt, die sich mit der Zeit entwickelt.
  • Wenn die erfindungsgemäße Tablette in Wasser eingetaucht wird, zerfällt sie innerhalb von 60 Sekunden vollständig zu einer ausgezeichneten wäßrigen Dispersion. Jedoch verläuft ihr Zerfall genügend langsam, um sie leicht hinunterzuschlucken.
  • Da es aus der Literatur bekannt ist, daß ein Standard-Amoxicillinpräparat einen breiten Schwankungsbereich der biologischen Verfügbarkeit zwischen Individuen zeigt, ist es überraschend, daß die erfindungsgemäße Tablette nur einen kleinen Schwankungsbereich zwischen Individuen aufweist ohne Rücksicht darauf, ob die Tablette als solche hinuntergeschluckt wurde oder als wäßrige Dispersion getrunken wurde. Dieser zusätzliche Vorteil könnte die Folge des stark verbesserten Zerfallverhaltens der Tablette sein.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-% des zweiten Sprengmittels und bevorzugter 7 bis 10 Gew.-%, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, daß nur geringe Mengen an Sprengmitteln und anderen Excipientien erforderlich sind, was zu einer erheblich kleineren Tablette führt, die sich leichter hinunterschlucken läßt, verglichen mit dispergierbaren Tabletten nach dem Stande der Technik, die die gleiche Menge an Antibiotikum enthalten. Eine 500 mg Amoxicillin enthaltende Tablette gemäß der Erfindung hat ein Gewicht von beispielsweise 937 mg, während die vergleichbare Tablette nach dem Stand der Technik 1260 mg wiegen würde.
  • Daher weist die Tablette gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung einen hohen Prozentsatz an Wirksubstanz auf, der 20 bis 70 Gew.-% betragen kann, vorzugsweise aber 50 bis 65 Gew.-% beträgt.
  • Die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Tablette nach Wahl des Patienten entweder als feste Tablette oder als flüssige Dispersion eingenommen werden kann, trägt zur besseren Compliance des Patienten bei. Es besteht ein geringeres Risiko, daß die Therapie versagt, weil es dem Patienten widerstrebt, die verschriebene Medizin einzunehmen.
  • Es gibt auch einen wirtschaftlichen Vorteil, indem nur eine Dosierungsform hergestellt und in Vorrat gehalten zu werden braucht. Suspensionen, Kapseln, Beutel, Brausetabletten usw. werden veraltet für die Antibiotika, die erfindungsgemäß formuliert sind.
  • Die neue Tablette genügt allen üblichen pharmazeutischen Standards in Bezug auf Härte, Bröckligkeit und Stabilität. Die Zerfallzeit der größeren Tablette mit hoher Dosis ist kaum länger als diejenige der kleineren Tablette mit niedriger Dosis.
  • Die erfindungsgemäße Tablette ist entwickelt für amphotere beta-Lactamantibiotika. Beta-Lactamantibiotika umfassen die Penicilline und die Cephalosporine. Amphoter bedeutet, daß das Molekül die gleiche Anzahl an freien Aminogruppen wie an freien Carboxylgruppen enthält. Beispiele sind Ampicillin, Cefalexin und Cefradin, aber vorzugsweise wird Amoxicillin verwendet. Gewöhnlich wird Amoxicillin-trihydrat verwendet.
  • Das Material für die Komprimierung besteht aus einem Granulat, das mit mehreren Adjuvantien gemischt ist. Das Granulat weist das beta-Lactamantibiotikum und 20 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 35 bis 45 Gew.-%, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind, an mikrokristalliner und/oder mikrofeiner Cellulose auf. Der restliche Teil der mikrokristallinen und/ oder mikrofeinen Cellulose, das zweite Sprengmittel und gegebenenfalls weitere Adjuvantien werden dann mit dem Granulat gemischt. Eine geeignete weitere Menge an mikrokristalliner und/oder mikrofeiner Cellulose ist 4 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums. Eine geeignete Menge des zweiten Sprengmittels ist 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, die ein amphoteres beta-Lactamantibiotikum zusammen mit zwei verschiedenen Sprengmitteln enthalten, von denen eines ein Celluloseprodukt, nämlich mikrokristalline Cellulose oder mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch von beiden, ist. Das. Verfahren besteht daraus, ein Granulat herzustellen, das Granulat mit den weiteren Bestandteilen zu mischen und das resultierende Gemisch zu Tabletten zu verpressen.
  • Das erforderliche Granulat ist ein sogenanntes Feuchtgranulat und wird unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das die folgenden Stufen umfaßt:
  • Das beta-Lactamantibiotikum wird mit einem Teil des Sprengmittels mikrokristalline und/oder mikrofeine Cellulose als einzigem Adjuvans gemischt und mit Wasser granuliert. Es ist wichtig, daß der Rest des Sprengmittels zurückbehalten wird, um zu dem Granulat zugesetzt zu werden, wenn es gebildet ist.
  • Die resultierende feuchte Masse wird weiter in der üblichen Weise behandelt. Die erhaltenen Körner werden gemahlen, getrocknet, wieder gemahlen und gesiebt. Die feuchten Körner werden in einem Wirbelschichttrockner bei einer Temperatur von weniger als 70ºC und vorzugsweise weniger als 45ºC gründlich getrocknet.
  • Die Partikelgrößenverteilung in dem Granulat scheint zu dem Zerfallverhalten der Tablette beizutragen. Eine geeignete Verteilung ist: 100% < 0,7 mm, mit nicht mehr als 30% (vorzugsweise 10%) > 0,5 mm und nicht mehr als 50% (vorzugsweise 20 bis 40%) < 0,15 mm.
  • Es wird ein gutes Granulat erhalten, das leicht verarbeitet werden kann und ein ausgezeichnetes Zerfallverhalten zeigt. Dies ist überraschend, weil mikrokristalline Cellulose, wenn sie bei der Feuchtgranulierung gemäß dem Stande der Technik verwendet wird, immer mit einem anderen Adjuvans kombiniert wird, insbesondere dem Bindemittel Lactose. Überdies wird für beta-Lactamantibiotika, insbesondere Amoxicillin, die Feuchtgranulierung mit Wasser nach-dem Stande der Technik vermieden, weil diese Antibiotika im allgemeinen feuchtigkeitsempfindlich sind.
  • Das resultierende Granulat wird dann mit dem restlichen Teil der mikrokristallinen und/oder' mikrofeinen Cellulose, dem zweiten Sprengmittel und gegebenenfalls anderen Adjuvantien gemischt und zu Tabletten verpreßt. Übliche andere Adjuvantien sind Formentrennmittel, wie Magnesiumstearat, Fließförderer, wie kolloidales Siliciumdioxid, und Geschmacksstoffe und Süßstoffe.
  • Die Qualität des Granulats ist am besten, wenn man 20 bis 50 Gew.-% mikrokristalline und/oder mikrofeine Cellulose, vorzugsweise 35 bis 45 Gew.-%, gemischt mit 40 bis 80 Gew.-% Wasser, vorzugsweise 50 bis 70 Gew.-%, verwendet, wobei alle Prozentsätze sich auf das Gewicht des Antibiotikums beziehen.
  • Es ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, daß ein organisches Lösungsmittel mit all seinen Sicherheitsrisiken als Granulierungsflüssigkeit vermieden wird.
  • Der Anteil an Granulat, der in dem Tablettierungsgemisch verwendet wird, ist derart, daß das Gesamtgemisch 20 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 65 Gew.-%, des Antibiotikums enthält.
  • Die Menge an mikrokristalliner und/oder mikrofeiner Cellulose, die dem Granulat zugesetzt wird, beträgt 4 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums.
  • Die Verwendung des zweiten Sprengmittels in dem Tablettiergemisch ist wesentlich für den richtigen Zerfall der Tablette. Das optimale Zerfallverhalten wird erzielt, wenn 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 10 Gew.-%, des zweiten Sprengmittels verwendet werden, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums.
  • Beispiele von Verbindungen, die als zweites Sprengmittel verwendet werden können, sind vernetztes Polyvinylpyrrolidon (z. B. Kollidon CL®, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (z. B. Ac-Di-Sol®), Stärke oder ein Stärkederivat, wie Sodium Starch Glycolate (z. B. Explotab®), oder eine Kombination mit Stärke (z. B. Primojel®), ein quellbares Ionenaustauscherharz, wie Amberlite IRP 88®, Formaldehyd-Casein (z. B. Esma Spreng®), ein Alginat, aber vorzugsweise ist das zweite Sprengmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon. Die erstere Substanz verbessert auch den Zusammenhalt der Tablette.
  • Ein weiteres Charakteristikum der Erfindung besteht darin, daß Feuchtgranulierungsbindesubstanzen in der Tablette vermieden werden. Diese Substanzen, die wegen ihrer bindenden Eigenschaften in der Feuchtgranulierung in Mengen von ca. 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Wirksubstanz, verwendet werden, umfassen Akaziengummi, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Stärke (Paste und vorgelatinisiert), Natriumalginat und Alginatderivate, Sorbit, Glucose und andere Zucker, Tragantgummi und lösliche Cellulosen, wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Wenn diese vorhanden sind, ist ihre Menge geringer als 0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums.
  • Das Verfahren ist geeignet für alle amphoteren beta-Lactamantibiotika, wird aber am vorteilhaftesten für Amoxicillin angewendet.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die nicht als eine Einschränkung der Erfindung aufgefaßt werden sollten, erläutert.
  • Die angegebenen Zerfallzeiten wurden gemäß Beispiel 39 gemessen.
    • Beispiel 1
  • Amoxicillin enthaltendes Granulat
  • Amoxicillin-trihydrat 720 g
  • Mikrokristalline Cellulose 288 g
  • Wasser 4,20 ml
  • Die festen Komponenten wurden gründlich gemischt und mit Wasser granuliert. Die feuchte Masse wurde 20 Minuten lang geknetet, dann gemahlen und mit Luft von 70ºC in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis das Granulat nicht mehr als 10,5% Wasser enthielt. Die getrockneten Körner wurden durch ein 0,8 mm-Sieb geführt und gesammelt.
    • Beispiel 2
  • Amoxicillin enthaltendes Granulat
  • Amoxicillin-trihydrat 750 g
  • Mikrokristalline Cellulose 150 g
  • Wasser 345 ml
  • Ein Granulat wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 1 aus diesen Komponenten erhalten.
    • Beispiel 3
  • Amoxicillin enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 1 500 g
  • Mikrokristalline Cellulose 30 g
  • Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 20 g
  • Saccharin 3,5 g
  • Geschmacksstoffe 4,0 g
  • Kolloidales Siliciumdioxid 1,5 g
  • Magnesiumstearat 7,5 g
  • Das Granulat wurde 10 Minuten lang mit den anderen Excipientien gemischt, wonach das erhaltene Gemisch in einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpreßt wurde. Die Charakteristika der Tabletten mit verschiedenen Mengen Amoxicillin waren: Dosierung Amoxicillin (als freie Säure) Gewicht Durchmesser Härte Zerfallzeit
    • Beispiel 4
  • Amoxicillin enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 2 600 g
  • Mikrokristalline Cellulose 100 g
  • Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 50 g
  • Saccharin 9 g
  • Geschmacksstoffe 11 g
  • Kolloidalessiliciumdioxid 1,5 g
  • Magnesiumstearat 7,5 g
  • Aus diesen Komponenten wurden durch Befolgen der Verfahrensweisen von Beispiel 3 Tabletten erhalten. Tabletten mit variierenden Dosierungsspiegeln an Amoxicillin können hergestellt werden. Die 1000 mg-Amoxicillintablette z. B. hat ein Gewicht von 1830 mg, eine Härte von 137 N und sie zerfällt innerhalb 60 Sekunden in Wasser.
    • Beispiele 5 bis 10
  • Amoxicillin enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 1 100 g
  • Mikrokristalline Cellulose 6,18 g
  • Sprengmittel (s. Tabelle unten) 6,18 g
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,19 g
  • Magnesiumstearat 0,93 g
  • Tabletten, die ca. 592 mg Amoxicillin-trihydrat enthielten, wurden durch Befolgung der Verfahrensweise von Beispiel 3 aus diesen Komponenten erhalten.
  • In Abhängigkeit von dem spezifischen Sprengmittel zeigten die resultierenden Tabletten die folgenden Eigenschaften: Beispiel Sprengmittel Gewicht Härte Zerfallzeit Amberlite IRP 88® Kartoffelstärke Kollidon CL® Esma Spreng® Explotab®
    • Beispiel 11
  • Cefalexin-monohydrat enthaltendes Granulat
  • Cefalexin-monohydrat 720 g
  • Mikrokristalline Cellulose 288 g
  • Wasser 420 ml
  • Ein Granulat wurde aus diesen Komponenten durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiele 12 bis 19
  • Cefalexin-monohydrat enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 11 50 g
  • Mikrokristalline Cellulose 3,09 g
  • Sprengmittel (s. Tabelle unten) 3,09 g
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,10 g
  • Geschmacksstoffe
  • Aprikose 0,56 g
  • Vanillin 0,06 g
  • Saccharin 0,56 g
  • Magnesiumstearat 0,470 g
  • Ca. 500 mg Cefalexin-monohydrat enthaltende Tabletten wurden aus diesen Komponenten durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhalten. In Abhängigkeit von dem spezifischen Sprengmittel zeigten die resultierenden Tabletten die folgenden Eigenschaften: Beispiel Sprengmittel Gewicht Härte Zerfallzeit Amberlite IRP 88® Kartoffelstärke Kollidon CL® Esma Spreng® Explotab® Primojel®
    • Beispiel 20
  • Entwässertes Ampicillin enthaltendes Granulat
  • Entwässertes Ampicillin 720 g
  • Mikrokristalline Cellulose 288 g
  • Wasser 420 ml
  • Ein Granulat wurde aus diesen Komponenten durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiele 21 bis 25
  • Entwässertes Ampicillin enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 20 50 g
  • Mikrokristalline Cellulose 3,09 g
  • Sprengmittel (s. Tabelle unten) 3,09 g
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,10 g
  • Geschmacksstoffe
  • Aprikose 0,56 g
  • Vanillin 0,06 g
  • Saccharin 0,56 g
  • Magnesiumstearat 0,470 g
  • Ca. 480 mg entwässertes Ampicillin enthaltende Tabletten wurden aus diesen Komponenten durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhalten. In Abhängigkeit von dem spezifischen Sprengmittel zeigten die resultierenden Tabletten die folgenden Eigenschaften: Beispiel Sprengmittel Gewicht Härte Zerfallzeit Kollidon CL® Explotab® Primojel®
    • Beispiel 26
  • Ampicillin-trihydrat enthaltendes Granulat
  • Ampicillin-trihydrat 720 g
  • Mikrokristalline Cellulose 288 g
  • Wasser 470 ml
  • Aus diesen Komponenten wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 1 ein Granulat erhalten.
    • Beispiele 27 bis 34
  • Ampicillin-trihydrat enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 26 50 g
  • Mikrokristalline Cellulose 3,09 g
  • Sprengmittel (s. Tabelle unten) 3,09 g
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,10 g
  • Geschmacksstoffe
  • Aprikose 0,56 g
  • Vanillin 0,06 g
  • Saccharin 0,56 g
  • Magnesiumstearat 0,470 g
  • Ca. 555 mg Ampicillin-trihydrat enthaltende Tabletten wurden aus diesen Komponenten durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhalten. In Abhängigkeit von dem spezifischen Sprengmittel zeigten die resultierenden Tabletten die folgenden Eigenschaften: Beispiel Sprengmittel Gewicht Härte Zerfallzeit Amberlite IRP 88® Kartoffelstärke Kollidon CL® Esma Spreng® Explotab® Primojel®
    • Beispiel 35
  • Cefradin enthaltendes Granulat
  • Cefradin 720 g
  • Mikrokristalline Cellulose 288 g
  • Wasser 635 ml
  • Aus diesen Komponenten wurde durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 1 ein Granulat erhalten.
    • Beispiele 36 bis 38
  • Cefradin enthaltende Tabletten
  • Granulat von Beispiel 35 50 g
  • Mikrokristalline Cellulose 3,09 g
  • Sprengmittel (s. Tabelle unten) 3,09 g
  • Kolloidales Siliciumdioxid 0,10 g
  • Geschmacksstoffe
  • Aprikose 0,56 g
  • Vanillin 0,06 g
  • Saccharin 0,56 g
  • Magnesiumstearat 0,470 g
  • Ca. 500 mg Cefradin enthaltende Tabletten wurden aus diesen Komponenten durch Befolgen der Verfahrensweise von Beispiel 3 erhalten. In Abhängigkeit von dem spezifischen Sprengmittel zeigten die resultierenden Tabletten die folgenden Eigenschaften: Beispiel Sprengmittel Gewicht Härte Zerfallzeit Kollidon CL® Explotab®
    • Beispiel 39 Messung der Tablettenzerfallzeit
  • Die zu testende Tablette wird in 50 ml Wasser von 20ºC eingetaucht. Nach 30 Sekunden wird das Gefäß geschwenkt, so daß die Flüssigkeit zu wirbeln anfängt und noch nicht zerfallene Klumpen sichtbar werden. Sobald alle großen Klumpen verschwunden sind, wird die Zeit abgelesen und die Suspension durch ein 0,71 mm- Sieb gegossen. Die angegebenen Werte sind der Durchschnitt von mindestens zwei Messungen.
    • Beispiel 40
  • 200 mg Amoxicillin-trihydrat wurden mit 80 g mikrofeiner Cellulose (ELCEMA G400®) und 150 ml Wasser gemischt. Die resultierende feuchte Masse wurde 20 Minuten lang geknetet, durch ein 2 mm-Sieb gesiebt und in einem Wirbelschichttrockner bei ca. 60ºC während ca. einer Stunde getrocknet, bis das Granulat nicht mehr als 10,5 Gew.-% Wasser enthielt. Das erhaltene trockene Granulat wurde durch ein 0,8 mm-Sieb gesiebt und gesammelt.
    • Beispiel 41
  • 50 g Granulat von Beispiel 40
  • 3,09 g mikrofeine Cellulose (ELCEMA G 400®)
  • 3,09 g L-HPC
  • 0,1 g kolloidales Siliciumdioxid
  • 0,56 g Saccharin
  • 0,62 g Geschmacksstoffe
  • 0,47 g Magnesiumstearat
  • Das Granulat wurde 10 Minuten lang mit den anderen Excipientien gemischt, wonach das erhaltene Gemisch auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpreßt wurde. Die hergestellten 960 mg wiegenden Tabletten hatten eine Härte von 106 N und zerfielen in Wasser innerhalb von 40 Sekunden.

Claims (16)

1. Schnell zerfallende pharmazeutische Tablette, die ein amphoteres beta-Lactamantibiotikum, 24 bis 70 Gew.-% eines ersten Sprengmittels, das mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch von beiden ist, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind, und ein zweites Sprengmittel aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Sprengmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropycellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder ein Stärkederivat, wie Sodium Starch Glycolate, oder eine Kombination mit Stärke, ein quellbares Ionenaustauscherharz, Formaldehyd-Casein oder ein Alginat ist und daß die Tablette mit einem Gemisch hergestellt wird, das das amphotere beta-Lactamantibiotikum in Form eines Feuchtgranulats aufweist.
2. Tablette nach Anspruch 1, die 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 10 Gew.-%, des zweiten Sprengmittels aufweist, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind.
3. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Sprengmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.
4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die 43 bis 60 Gew.-% des Celluloseprodukts aufweist, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind.
5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 0 Gew.-% bis zu 0,1 Gew.-% einer Feuchtgranulierungsbindesubstanz vorhanden ist, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums.
6. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 65 Gew.-%, der Antibiotikumsubstanz, bezogen auf das Gewicht der Tablette, enthält.
7. Pharmazeutisches Granulat, das ein amphoteres beta-Lactamantibiotikum, 20 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 35 bis 45 Gew.-%, mikrokristalline Cellulose oder mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch von beiden und 0 Gew.-% bis zu 0,5 Gew.-% einer Feuchtgranulierungsbindesubstanz, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums, aufweist.
8. Granulat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es 0 Gew.-% bis zu 0,1 Gew.-% einer Feuchtgranulierungsbindesubstanz, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums, aufweist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Granulats, das ein amphoteres beta-Lactamantibiotikum enthält, gekennzeichnet durch:
(a) Mischen des Antibiotikums mit 20 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 35 bis 45 Gew.-%, mikrokristalliner oder mikrofeiner Cellulose oder eines Gemisches von beiden und Wasser und Granulieren der resultierenden feuchten Masse unter Bildung eines Granulats; und
(b) Mahlen, Trocknen, Mahlen und Sieben des Granulats.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das zu granulierende Gemisch 0 Gew.-% bis zu 0,1 Gew.-% einer Feuchtgranulierungsbindesubstanz, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums, enthält.
11. Verfahren zur Herstellung einer schnell zerfallenden Tablette, die ein amphoteres beta-Lactamantibiotikum enthält, durch:
(a) Mischen des Granulats nach einem der Ansprüche 7 bis 8 oder hergestellt nach einem der Ansprüche 9 bis 10 mit einem ersten Sprengmittel, das mikrokristalline oder mikrofeine Cellulose oder ein Gemisch von beiden ist, und einem zweiten Sprengmittel, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Sprengmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Stärke oder ein Stärkederivat, wie Sodium Starch Glycolate, oder eine Kombination mit Stärke, ein quellbares Ionenaustauscherharz, Formaldehyd-Casein oder ein Alginat ist, und gegebenenfalls anderen Excipientien; und
(b) Tablettieren des Gemisch-es.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Tablettiergemisch 50 bis 65 Gew.-% des Antibiotikums, bezogen auf das Gewicht des Gemisches, enthält.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 10 Gew.-%, wobei die Prozentsätze auf das Gewicht des Antibiotikums bezogen sind, des zweiten Sprengmittels verwendet werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Sprengmittel niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Sprengmittel vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat mit 4 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 15 Gew.-%, mikrokristalliner oder mikrofeiner Cellulose oder eines Gemisches von beiden, bezogen auf das Gewicht des Antibiotikums, gemischt wird.
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