NO174996B

NO174996B - Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat og en tablett inneholdende granulatet

Info

Publication number: NO174996B
Application number: NO880904A
Authority: NO
Inventors: Margaretha Olthoff; Leonardus Wilhelmus Theod Boer; Piet Johannes Akkerboom
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv; Brocades Pharma Bv; Gist Brocades Nv
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 1994-05-09
Also published as: JPS63301820A; DE3887179D1; NZ223711A; PT86870A; IL85594A; IE70907B1; US4950484A; CN88101104A; NO174996C; DK108888A; KR960009182B1; ES2061623T3; AU603870B2; IE880584L; FI94214C; DK175508B1; FI880928A; CN1036763C; CA1338467C; FI94214B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat inneholdende et omfattende et amfotært p-laktam-antibiotikum.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av

en tablett inneholdende et amfotært p-laktam-antibiotikum under anvendelse av det ovenfor nevnte granulat.

Mer spesielt fremstilles de ifølge oppfinnelsen et granulat som i sin tur benyttes ved oppfinnelsens fremstilling av en farmasøytisk tablett som disintegrerer hurtig når den bringes i vann og som, ved fordøyelse, gir en høy biotilgjengelighet av antibiotikum.

Den terapeutiske virkning av en medisin i den levende organisme avhenger i betydelig grad av formuleringen. Når medikamenter administreres oralt stilles det høye krav til den farmasøytiske formuleringen.

Det første krav er høy biotilgjengelighet: medisinen i preparatet må gjøres tilgjengelig for organsimen i så høy grad som mulig og de optimale blodnivåer må nåes i løpet av kortest mulig tid.

Dette er et typisk krav ved behandling av infeksjoner med et antibiotikumpreparat av den type foreliggende oppfinnelse angår.

Et andre krav til farmasøytiske formuleringer er at de tillater administrering til pasienten uten problemer. Formuleringer med den beste biotilgjengelighet er imidlertid sjelden lette å bruke og på den annen side er de lett brukbare medikamenter ofte ikke tilfredsstillende biotilgjen-gelige.

Som et eksempel skal nevnes amoksicillin som er det hyppigst foreskrevne g<->laktam-antibiotikum. En betydelig mengde amoksycillin leveres som en vandig suspensjon da dette viser seg å gi den beste biotilgjengelighet. Imidlertid har slike suspensjoner alvorlige mangler: De må fremstilles av farmasøyten kort før administrering til pasienten. Suspensjonen må holdes avkjølt i kjøleskap fordi den ellers kan brytes ned. Ved administrering må den tilmåles med en skje eller en kopp med den inherente unøyaktighet av doseringsvolumet. En annen mangel for pasienten er det ubehag som forårsakes av den klebrige sukkerholdige væske og den klebrige beholder.

For å overvinne disse mangler er det kommet frem andre doseringsformer, for eksempel kapsler eller tabletter. Imidlertid har mange pasienter alvorlige problemer med å svelge slike faste doseringsformer, spesielst større slike. Videre er biotilgjengeligheten og den maksimale konsentrasjon av antibiotikum i blodet og det tidsrom som går med før denne konsentrasjon oppnås, dårligere enn for de vandige suspen-sj oner.

Når man utvikler et nytt farmasøytisk preparat, spesielt i

tablettform, er det en ytterligere tredje kategori krav som må oppfylles, bestanddelene må tilfredsstille kravene til den farmasøytiske produksjonsprosess. Amoksycillin oppviser for eksempel et meget dårlig flytmønster og dette, kombinert med følsomheten overfor fuktighet, gir alvorlige restriksjoner når det gjelder formulering.

Det er også viktig at tabletten har egnede fysiokjemiske egenskaper i forbindelse med hårdhet, stabilitet, sprøhet, disintegreringstid og så videre.

For å oppfylle disse forskjellige krav har farmasien til disposisjon et stort antall hjelpestoffer og drøyemidler oppdelt som fortynnere, bindemidler og adhesiver, disintegrerende stoffer, smøremidler, glidemidler og rislefor-bedrende midler såvel som farvestoffer, smaks- og søtnings-stoffer. Det er farmasøytens oppgave å utvikle farmasøytiske formuleringer som har visse spesifiserte egenskaper.

En av de vanlige farmasøytiske operasjoner er å preparere grundige blandinger av forskjellige bestanddeler. Disse bestanddeler kan reagere med hverandre under formuleringen derfor kan man ikke alltid i detalj forutsi de fysiokjemiske karakteristika for det resulterende farmasøytiske preparat som kan ha overraskende egenskaper.

En måte å forbedre biotilgjengeligheten for antibiotika i

tabletter er å få dem til å disintegrere hurtigere ved kontakt med vann. Ved hjelp av disintegreringsmidler er det utviklet dispergerbare tabletter som disintegrerer i løpet av få minutter eller mindre ved kontakt med vann.

BE-PS 817515 beskriver et tablettert p-laktam-antibiotikum som sies å disintegrere hurtig i maven. Blandingen som skal

tabletteres inneholder p<->laktam-antibiotikum og urea. Bindemidler eller fortynningsmidler er utelatt fordi disse synes å redusere disintegreringshastigheten. Den resulterende tablett sies å disintegrere relativt hurtig slik at den aktive bestanddel frigis i løpet av 13 minutter.

GB-PS 2084016 beskriver en amoksycillinholdig tablett som fremstilles med to disintegreringsmidler, mikrokrystallinsk cellulose og enten natriumstivelse-glykolat eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Imidlertid nevnes intet om gunstig disintegreringsoppførsel eller uventet koabsorbsjon. Dispergerbare tabletter inneholdende disintegreringsmidler utgjør en spesiell kategori. Bragt i et glass vann disintegrerer de hurtig til en fin dispersjon som derefter kan fordøyes.

Imidlertid er de foreliggende dispergerbare tabletter for p-laktam-antibiotika store i forhold til dosen antibiotikum og de viser ingen god disintegreringsoppførsel. En velkjent 500 mg amoksycillinholdig tablett veier 1260 mg. Den disintegrerer i løpet av 2 minutter og dispersjonen inneholder grove klumper.

Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår i et første aspekt en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat inneholdende et amfotært p-lactam-antibiotikum, 20-50 og fortrinnsvis 35-45 vekt-# av et celluloseprodukt som er mikrokrystallinske cellulose, mikrofin cellulose eller blandinger derav, og 0 til 0,5 vekt-% av et våtbindemiddel, beregnet på vekten av antibiotikum, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter: a) blanding av det benyttede antibiotikum med cellulose-produktet og vann med efterfølgende granulering av den

resulterende våtmasse til et granulat; og

b) blanding, tørking, oppmaling og sikting av granulatet.

I et andre aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for

fremstilling av en tablett inneholdende et amfotært p<->laktam-antibiotikum, 24 til 70 vekt-% av et første disintegreringsmiddel i form av mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, og et andre disintegreringsmiddel i form av lavsubstituert hydroksypropylcellulose, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, stivelse eller et stivelsesderivat som natriumstivelsesglykolat, eller en kombinasjon med stivelse, en svellbar ionebytteharpiks, formaldehyd-casein eller et alginat, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter: a) blanding av granulatet som fremstilt ifølge krav 1 og 2 med den gjenværende del av den disintegrerende mikrokrystallinske eller mikrofine cellulose eller blandingen derav, det andre disintegreringsmiddel og eventuelt andre drøyemidler; og

b) tablettering av blandingen.

Efter utstrakt eksprimentering er det, ved hjelp av oppfinnelsens fremgangsmåte, utviklet en tablett egnet for amofotære p-laktam-antibiotika som benytter kombinasjonen av disintegreringsmidler, mikrokrystallinsk cellulose og lavsubstituert hydroksypropylcellulose. Mikrofin cellulose kan partielt eller helt ut erstatte den mikrokrystallinske cellulose uten å påvirke oppfinnelsens prosess eller produktene som oppnås.

En slik tablett kan enten lett svelges som sådann eller efter dispergering i vann. Denne formulering har en biotilgjengelighet for det angjeldende antibiotikum som er lik den til den tilsvarende apotekfremstilte vandige suspensjon og som er den samme for tabletten enten den svelges som sådan eller drikkes som suspensjon.

Disse tabletter kan fremstilles ved komprimering av et granulat som blandes med flere tilsetningsstoffer. Granulatet inneholder det angjeldende p<->laktam-antibiotikum og mikrokrystallinsk og/eller mikrofin cellulose. Ingen vesentlig mengde våtbindemiddel er tilstede i tabletten, i alle tilfelle mindre enn 0,5 vekt-# og fortrinnsvis 0-0,1 vekt-# beregnet på vekten av det angjeldende antibiotikum. En del av mikrokrystallinsk og/eller mikrofin cellulose blandes med den aktive substans og granuleres med vann. Den andre del iblandes granulatet sammen med et andre disintegreringsmiddel, fortrinnsvis lavsubstituerte hydroksypropylcellulose eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon og eventuelt andre hjelpestoffer. Den resulterende blanding har god risleevne og kan behandles uten vanskeligheter i tablett-pressen. Den utviklede dispergerbare tablett inneholder et amfotært p-laktam-antibiotikum og to forskjellige disintegreringsmidler av hvilke det ene er et celluloseprodukt, nemlig mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofin cellulose eller en blanding av disse, og de andre er en lavsubstituert hydroksypropylcellulose. Mikrokrystallinsk cellulose er felles-navnet for renset, partielt depolymerisert cellulose som opptrer som et krystallinsk pulver bestående av porøse produkter. De er hyppig benyttet som tilsetningsmiddel og for eksempel kommersielt tilgjengelige under betegnelsen

"AVICEL".

Lavsubstituert hydroksypropylcellulose, 1-HPC, er felles-betegnelsen for cellulose som er partielt substituert med 2-hydroksypropoksygrupper. Substitusjonsgraden for denne såkalte lavsubstituerte variant, et vanlig farmasøytisk hjelpemiddel, er mindre enn 25$ og fortrinnsvis 7-16$. Mikrofin cellulose (for eksempel"ELCEMA"), også angitt som pulverformig cellulose, er en mekanisk bearbeidet a-cellulose fra fibrøse plantematerialer. Det er et vanlig farmasøytisk bindemiddel og disintegreringsmiddel.

I foreliggende beskrivelse og i de ledsagende krav angir uttrykket "celluloseprodukt" spesielt mikrokrystallinsk cellulose og mikrofin cellulose og blandinger derav.

Den oppnådde tablett viser en ny og verdifull kombinasjon av fremragende egenskaper. De viktigste og mest overraskende er at biotilgjengeligheten for det inneholdte antibiotikum ved svelging er like god som når tabletten dispergeres i vann før inntak. Mengden aktiv substans som absorberes i blodet, er den samme i begge tilfeller. Biotilgjengeligheten tilsvarer den til kjente apotekfremstilte vandige suspensjoner. Biotilgjengeligheten vises ved de følgende data innhentet for en 500 mg amoksycillinholdig tablett i henhold til oppfinnelsen:

cmax er den maksimale konsentrasjon av det angjeldende antibiotikum uttrykt i jjg/ml blod efter administrering;

<T>max er tiden i minutter inntil Cmax oppnås.

Biotilgjengeligheten uttrykkes som et tall proporsjonalt med arealet under den grafiske kurve AUC, hvilket diagram representerer blodkonsentrasjonen med tiden.

Satt til vann ville tabletten som fremstilles ifølge oppfinnelsen, helt disintegrere i løpet av 60 sekunder til en utmerket vandig dispersjon. Imidlertid er disintegreringen tilstrekkelig langsom til at tabletten lett kan svelges.

Fordi det er kjent fra litteraturen at et standard amoksycillin-preparat viser en stor variasjon når det gjelder biotilgjengelighet for forskjellige individer, er det overraskende at den oppnådde tablett kun viser en liten inter-individ-variasjon, uansett hvorvidt tabletten svelges som sådan eller drikkes som vandig dispersjon. Denne ytterligere fordel kan være et resultat av den meget forbedrede disintegreringsoppførsel.

De oppnådde tabletter inneholder fortrinnsvis 2-20 vekt-# lavsubstituerte hydroksypropylcellulose, aller helst 7-10 vekt-$ idet prosentandelen er basert på vekten av antibiotikum .

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er at kun små mengder disintegreringsmidler og andre drøyemidler er nødvendig, noe som gir en betydelig mindre tablett, en tablett som er lettere å svelge sammenlignet med de kjente som inneholder den samme mengde antibiotikum. En tablett som ifølge oppfinnelsen inneholdendr 500 mg amoksycillin, har en vekt på 937 mg mens en ifølge den kjente teknikk ville veie 1260 mg.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen anvendes det derfor en høy prosentandel aktivt materiale som kan være 2-70 vekt-#, men fortrinnsvis er 50 - 65 vekt-#.

Det faktum at tabletten kan inntas alt etter pasientens ønske som fast tablett eller som en flytende dispersjon, bidrar til forbedret velbehag. Det er en lavere risiko for at terapien slår feil fordi pasienten kvier seg for å ta den foreskrevne medisin.

Det er også en økonomisk fordel idet at kun en doseringsform må fremstilles og holdes på lager. Suspensjoner, kapsler, poser, effervescerende tabletter og så videre, blir overflø-dige for dette antibiotikum som er formulert ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte.

Den nye tablett tilfredsstiller alle vanlige farmasøytiske standarder med henblikk på hårdhet, sprøhet og stabilitet. Disintegreringstiden for den høyere dose er ikke vesentlig lenger enn for en mindre lavdosetablett.

Tabletten er ment for amfotere g<->laktam-antibiotika. g-laktam-antibiotika omfatter penicillinene og cefalosporinene. Amfotur betyr at molekylet inneholder det samme antall frie aminogrupper som frie karboksylgrupper. Eksempler er ampicillin, cefalexin og cefradin, men fortrinnsvis benyttes amoksycillin. Vanligvis benyttes amoksycillin.trihydrat.

Materialet for komprimering består av et granulat blandet med diverse tilsetningsstoffer. Granulatet inneholder det angjeldende g<->laktam-antibiotikum og mikrokrystallinsk og/eller mikrofin cellulose. En egnet mengde slik cellulose i granulatet er 20 - 50 vekt-# og fortrinnsvis 35 - 40 vekt-io , beregnet på vekten av antibiotikum. Denne mikrokrystallinske og/eller mikrofine cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose og eventuelt ytterligere tilsetningsstoffer blir så blandet med granulatet. En egnet ytterligere mengde slik cellulose er 4 - 20 vekt-# og fortrinnsvis 8-15 vekt-&, beregnet på vekten av antibiotikum. En egnet mengde lavsubstituert hydroksypropylcellulose er 2 - 20 vekt-#, fortrinnsvis 7-10 vekt-# beregnet på vekten antibiotikum.

Oppfinnelsen angpr som nevnt ovenfor, en fremgangsmåte som omfatter fremstilling av et granulat, blanding av dette med ytterligere bestanddeler og pressing av den resulterende blanding til tabletter.

Det nødvendige granulat oppnås ved å benytte en prosess som omfatter følgende trinn: P-laktam-antibiotikumet blandes med en del av den disintegrerende mikrokrystallinske og/eller mikrofine cellulose som eneste tilsetningsstoff og granuleres med vann. Det er viktig at resten av disintegreringsmidlet bibeholdes for tilsetning til granulatet efter tildanning.

Den resulterende våte masse blir så granulert på vanlig måte, og det oppnådde granulatet males, tørkes og males igjen og siktes. Våtgranulatet tørkes grundig i en hvirvelsjikttørker ved en temperatur underr 70°C og fortrinnsvis under 45°C. Partikkelstørrelsefordelingen i granulatet synes å bidra til disintegreringsoppførselen for tabletten. En egnet fordeling er: 100$ < 0,7 mm, mens ikke mer enn 30$ og fortrinnsvis 10$ er > 0,5 mm og ikke mer enn 50$ og fortrinnsvis 20-40$ er

< 0,15 mm.

i Man oppnår på denne måte et godt granulat som lett kan behandles og som viser et utmerket disintegreringsmønster. Dette er overraskende fordi mikrokrystallinsk cellulose når denne brukes ved våtgranulering i henhold til kjent teknikk, alltid kombineres med et annet hjelpestoff, spesielt bindemidlet laktose. For g-laktam antibiotika og spesielt amoksycillin gjelder videre at våtgranulering unngås i kjent teknikk på grunn av at disse antibiotika generelt er fuktighetsfølsomme.

Det resulterende granulat blandes med den gjenværende del av den mikrokrystallinske og/eller mikrofine cellulose, det andre disintegreringsmiddel og eventuelt andre tilsetningsstoffer og komprimeres til tabletter. Vanlige andre tilsetningsstoffer er smøremidler som magnesiumstearat, risleevnefremmere som kolloidsilisiumdioksyd og smaksstoffer og søtningsmidler.

Kvaliteten til granulatet er best når man benytter 20-50 vekt-# mikrokrystallinsk og/eller mikrofin cellulose, fortrinnsvis 35-40 vekt-#, blandet med 40-80 vekt-# og fortrinnsvis 50-70 vekt-# vann, idet alle prosentandeler gjelder med henblikk på det benyttede antibiotikum.

Det er en ytterligere fordel ved oppfinnelsen at et organisk oppløsningsmiddel med alle sine sikkerhetsrisiki unngås som granuleringsvæske.

Andelen granulat som benyttes i tabletteringsblandingen er slik at den totale blanding inneholder 20-70 og fortrinnsvis 50-65 vekt-# antibiotikum. Mengden mikrokrystallinsk og/eller mikrofin cellulose som settes til granulatet er 4-20 vekt-% og fortrinnsvis 8-15 vekt-#, beregnet på vekten antibiotikum.

Bruken av det andre disintegreringsmiddel i tabletteringsblandingen er vesentlig for riktig disintegrering av

tabletten. Den optimale disintegreringsoppførsel oppnås når 2-20 og fortrinnsvis 7-10 vekt-# av det andre disintegreringsmiddel benyttes, beregnet på vekten av antibiotikumet. Eksempler på forbindelser som kan benyttes som det andre disintegreringsmiddel, er tverrbundet polyvinylpyrrolidon, for eksempel "Kollidon CL", tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, for eksempel "Åc-Di-Sol", stivelse eller stivelsesderivater som natriumstivelseglykolat, for eksempel "Explotab" eller kombinasjoner med stivelse, for eksempel "Primojel", svellbare ionebytteharpikser som "Amberlite IRP 88", formaldehyyd-casein, for eksempel "Esma Spreng"eller alginater, men fortrinnsvis er det andre disintegreringsmiddel en lavsubstituert hydroksypropylcellulose eller et tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Det førstnevnte stoffet øker også kohesiviteten til tabletten.

Et ytterligere karakteristikum ved oppfinnelsen er at våtbindemidler unngås i tabletten. Disse stoffer som benyttes på grunn av sine bindende egenskaper i våtgranuler-ingen i mengder på ca. 1-10 vekt-#, beregnet på vekten av den aktive substans, omfatter akasiagummi, gelatin, polyvinylpyrrolidon, stivelse (pasta og for-gelatinering), natriumal-ginat og alginatderivater, sorbitol, glukose og andre sukkere, tragakantgummi og oppløselige celluloser som metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose. Hvis de er tilstede, er mengden mindre enn 0,5 vekt-# og fortrinnsvis 0-0,1 vekt-#, beregnet på vekten av det angjeldende antibiotikum.

Prosessen er egnet for alle amfotære p-laktam-antibiotika, men er aller mest egnet anvendt på amoksycillin.

Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved de følgende eksempler som ikke skal anses som begrensende for oppfinnelsen .

De angitte disintegreringstider er målt i henhold til eksempel 39.

Eksempel 1

Granulat inneholdende amoksycillin

De faste komponenter blandes grundig og granuleres med vann. Våtmassen ble knadd i 20 minutter, så oppmalt og tørket i luft ved 70° C i en hvirvelsjikttørker inntil granulatet ikke inneholdt mer enn 10,5$ vann. Det tørkede granulat ble ført igjennom en 0,8 mm sikt og samlet.

Eksempel 2

Granulat inneholdende amoksycillin

Et granulat ble oppnådd fra disse bestanddeler ved å følge prosedyren i eksempel 1.

Eksempel 3

Tabletter inneholdende amoksycillin

Granulatet ble blandet i 10 min. med andre drøyemidler hvoretter den oppnådde blanding ble komprimert til tabletter på en rotasjonspresse. Tablettenes karakteristika med forskjellige mengder amoksycillin var:

Eksempel 4

Tabletter inneholdende amoksycillin

Det ble oppnådd tabletter fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks. 3. Tabletter med varierende doserings-nivåer amoksycillin kan fremstilles. En tablett med 1000 mg amoksycillin har for eksempel en vekt på 1830 g, en hårdhet på 137 N og disintegrerer i løpet av 6 sek. i vann.

Eksemplene 5- 10

Tabletter inneholdende amoksycillin

Tabletter inneholdende 592 mg amoksycillin.trihydrat ble oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eksempel 3.

Avhengig av det spesielle disintegreringsmiddel viste de resulterende tabeller følgende karakteristika:

Sprøhet: 0,2 - 0,4$.

Eksempel 11

Granulat inneholdende cefalexin.monohydrat

Et granulat ble oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks. 1.

Eksemplene 12 - 19

Tabletter inneholdende cefaleksin.monohydrat

Tabletter inneholdende ca. 500 mg cefaleksin.monohydrat ble oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks.

3. Avhengig av det spesifikke disintegreringsmiddel viste de resulterende tabletter de følgende karakteristika:

Sprøhet: mindre enn 1%.

Eksempel 20

Granulat inneholdende ampicillin.anhydrat

Det ble oppnådd et granulat fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eksempel 1.

Eksemplene 21 - 25

Tabletter inneholdende ampicillin.anhydrat

Tabletter inneholdende ca. 480 mg ampicillin.anhydrat ble oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks.

3. Avhengig av det spesifikke disintegreringsmiddel viste de resulterende tabletter følgende karakteristika:

Sprøhet: 0,1 - 0,2$

Eksempel 26

Granulat inneholdende ampicillin.trihydrat

Et granulat hie oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks. 1.

Eksempel 27 - 34

Tabletter inneholdende ampicillin.trihydrat

Tabletter inneholdende 550 mg ampicillin.trihydrat ble oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks.

3. Avhengig av det spesielle disintegreringsmiddel viste de resulterende tabletter følgende karakteristika:

Sprøhet: 0,1 - 0,2$

Eksempel 35

Granulat inneholdende cefradin

Eksempel 36 - 38

Tabletter inneholdende cefradin

Tabletter inneholdende ca. 500 mg cefradin ble oppnådd fra disse komponenter ved å følge prosedyren i eks. 3. Avhengig av det spesifikke disintegreringsmiddel viste de resulterende

tabletter de følgende karakteristika:

Sprøhet: 0,5$

Eksempel 39

Måling av tablett disintegreringstiden.

Tabletten som skulle prøves, ble senket i 50 ml vann ved 20° C. Efter 30 sek. ble beholderen slynget slik at væsken begynnte å hvirvle, og ennu ikke disintegrerte klumper ble synlige. Så snart alle store klumper var forsvunnet ble tiden avlest og suspensjonen helt gjennom en 0,71 mm sikt. De angitte verdier er gjennomsnittet av minst to målinger.

Eksempel 40

200 g amoksycillin.trihydrat ble blandet med 80 g mikrofin cellulose "ELCEMA G400" og 150 ml vann. Den resulterende våtmasse ble knadd i 20 minutter, siktet gjennom en 2 mm sikt og tørket i en hvirvelsj ikttørker ved ca. 60" C i ca. 1 time inntil granulatet ikke inneholdt mer enn 10,5 vekt-$ vann.

Det oppnådde tørre granulat ble siktet gjennom en 0,8 mm sikt og samlet.

Eksempel 41

50 g granulat fra eks. 40

3,09 g mikrofin cellulose "ELCEMA G400"

3,09 g "l-HPC"

0,1 g Kolloid silisiumdioksyd

0,56 g sakkarin

0,62 g smaksstoffer

0,47 g magnesiumstearat

Granulatet ble blandet i 10 min. med andre drøyemidler hvorefter den oppnådde blanding ble komprimert til tabletter på en roterende presse. De fremstilte tabletter på 960 mg hadde en hårdhet på 106 N og disintegrerte i vann i løpet av 40 sekunder.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat inneholdende et amfotært g-lactam-antibiotikum, 20-50 og fortrinnsvis 35-45 vekt-# av et celluloseprodukt som er mikrokrystallinske cellulose, mikrofin cellulose eller blandinger derav, og 0 til 0,5 vekt-$ av et våtbindemiddel, beregnet på vekten av antibiotikum, karakterisert ved at den omfatter: a) blanding av det benyttede antibiotikum med cellulose-produktet og vann med efterfølgende granulering av den resulterende våtmasse til et granulat; og b) blanding, tørking, oppmaling og sikting av granulatet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at blandingen inneholder 0 og opp til mindre enn 0,1 vekt-$ av et våtbindemiddel, beregnet på vekten av antibiotikumet.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett inneholdende et amfotært p-laktam-antibiotikum, 24 til 70 vekt-$ av et første disintegreringsmiddel i form av mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, og et andre disintegreringsmiddel i form av lavsubstituert hydroksypropylcellulose, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, stivelse eller et stivelsesderivat som natriumstivelsesglykolat, eller en kombinasjon med stivelse, en svellbar ionebytteharpiks, formaldehyd-casein eller et alginat, karakterisert ved at den omfatter: a) blanding av granulatet som fremstilt ifølge krav 1 og 2 med den gjenværende del av den disintegrerende mikrokrystallinske eller mikrofine cellulose eller blandingen derav, det andre disintegreringsmiddel og eventuelt andre drøyemidler; og b) tablettering av blandingen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at tabletteringsblandingen inneholder 2 til 70 vekt-%, fortrinnsvis 50 til 65 vekt-#, antibiotikum, beregnet på vekten av blandingen.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 3 og 4, karakterisert ved at det benyttes 2 til 20 vekt-$ og fortrinnsvis 7 til 10 vekt-$ av det andre disintegreringsmiddel, beregnet på vekten av antibiotikum.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, karakterisert ved at man som det andre disintegreringsmiddel benytter lavsubstituert hydroksypropylcellulose.

7 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, karakterisert ved at man som det andre disintegreringsmiddel benytter tverrbundet polyvinylpyrrolidon .

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 7, karakterisert ved at granulatet blandes med 4 til 20 vekt-%, fortrinnsvis 8 til 15 vekt-$, av cellulose-produktet, beregnet på vekten av antibiotikumet.