KR20100012867A - 타다라필을 포함하는 고체 제형 - Google Patents

타다라필을 포함하는 고체 제형 Download PDF

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KR20100012867A
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solid dosage
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이란 자리트
요니트 트리거-메써
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본원은 타다라필을 포함하는 약학 제형을 개시한다. 바람직한 제형은 큰 입도에도 불구하고 시알리스(Cialis)

Description

타다라필을 포함하는 고체 제형{SOLID DOSAGE FORMS COMPRISING TADALAFIL}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2007년 4월 25일에 출원된 미국 가출원 제60/926,403호 및 2007년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/931,449호를 기초로 우선권을 주장한다.
[발명의 분야]
본 발명은 정제 및 캐플릿과 같은 압축 고체 제형과 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 더 구체적으로 타다라필과 같은 용해도가 낮은 약물을 위한 정제 제조 방법 및 이로부터 제조된 정제에 관한 것이다.
고체 제형이 경구 투여될 때, 많은 경우, 그 약물은, 예를 들어 환자 위의 수성 위장관액에서 용해되어야 하고, 그 후 약물이 치료 효과를 발휘할 수 있다. 정제 및 캐플릿(즉, 캡슐 모양으로 된 정제)과 같은 압축 고체 경구 제형과 관련하여 재발하는 문제는 일부 약물이 제형으로부터 용해되는 속도가 그 생체이용률을 제한한다는 것이다. 이 문제는 수성 유체에서 용해도가 낮은 소형 유기 분자인 약물의 경우에 특히 일반적이다.
난용성 약물의 용해도 문제를 해결하기 위한 방법이 몇 가지 존재한다. 예를 들어, 약물 자체를 변형시킬 수 있다. 약물의 물리적 형태는 약물이 용해되는 속도 를 최적화하기 위한 다양한 기법에 의해 조작될 수 있다. 이러한 기법들 중에서도 본 발명과 가장 관련성이 큰 것은 입도(입자 크기) 축소이다. 고체의 용해 속도는 대개 용해 매질에 노출되는 표면적에 좌우될 수 있으며, 물질의 일정 중량의 표면적은 일반적으로 그 물질의 입도에 반비례하기 때문에, 분말 또는 과립형 물질의 입도를 축소시키는 것은 그 용해 속도를 증가시킬 수 있다.
입도 축소가 효과적일 경우, 입도 축소는, 용해 매질에 노출되는 표면적을 증가시킴으로써 미립자 고체의 용해 속도를 증가시킨다. 그러나, 입도 축소가 압축 고체 제형 내의 약물의 용해 속도를 증가시키는 데 항상 효과적인 것은 아니다. 제형 제조 과정에서, 다수의 소수성 약물은 응집하여 더 큰 입자를 형성하는 경향이 강하여, 유효 표면적의 전체적인 감소가 초래된다. 본원에서 참고 문헌으로 포함하는 문헌[Remington (The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. 656, 657, A.R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000)]은 "유효 표면적"이라는 개념의 보다 철저한 고찰과 입도가 용해에 미치는 영향을 포함하고 있다. 표면상으로는 미세한 입도로 분쇄된 약물은 때때로 응집 또는 유사한 효과로 인하여 더 큰 입도를 갖는 것의 용해 특성을 나타낼 것이다.
압축 고체 제형을 제조하기 위한 방법으로서 3가지 방법, 즉, 습식 조립법, 이중 압축법(건식 조립법으로도 알려짐) 및 직접 압축법이 잘 알려져 있다. 이러한 방법들 각각에는, 약물의 미세 입자가 더 크고 더 천천히 용해되는 입자로 응집되는 것을 촉진할 수 있는 혼합 단계가 포함된다.
습식 조립법의 경우, 미리 칭량한 약물과 희석제 등의 1종 이상의 다른 성분 들을 혼합한다. 그 후, 이 혼합물을 물 또는 에탄올 등의 액체와 혼합하며, 이 액체는 입자가 습윤 덩어리로 응집되도록 한다. 경우에 따라, 상기 액체는 결합제를 포함한다. 상기 습윤 덩어리를 체분리(screening)하여 과립을 얻고 그 후 이것을 건조시킨다. 상기 건조 과립을 체분리하여 소정 크기의 과립을 얻는다. 그 후, 이 과립을 일반적으로 고체 윤활제 및 경우에 따라 다른 성분들과 혼합한다. 마지막으로, 윤활 처리된 과립과 임의의 다른 과립외 성분들을 정제로 압축하고, 그 후 이것을 코팅해도 좋다.
이중 압축법 또는 건식 조립법은 습식 조립법보다 더 적은 수의 단계를 포함하고, 액체와의 접촉 또는 건조를 필요로 하지 않으며, 이로 인하여 이 방법이 수감수성과 열감수성 약물을 제제화하는 데 매우 적합하게 된다. 이중 압축법의 경우, 약물 및 다른 성분들(예컨대 윤활제)을 혼합한 후 1차 압축 단계에서 압축한다. 1차 압축 기법으로는 2가지의 통상적인 기법이 있다. 하나는, 롤러 사이에 혼합물을 공급하여 그 혼합물을 시트로 압착하는 롤러 압착법이고, 다른 하나는 혼합물을, 인체 소비용으로 의도된 정제보다 일반적으로 더 큰, 정제와 비슷한 형태인 슬러그로 압축하는 슬러깅(slugging)법이다. 그 후, 형성된 시트 또는 슬러그를 과립으로 분쇄하고 고체 윤활제와 혼합하고 2차 압축 단계에서 압축하여 최종 정제를 얻는다.
직접 압축법은 압축 고체 제형을 제조하기 위한 잘 알려진 3가지 방법 중 가장 간단한 방법이다. 직접 압축법의 경우, 약물과 임의의 다른 성분들을 함께 혼합하고 직접 압축하여 최종 정제로 만든다. 정제 성분들은 직접 압축 타정에 적합하 도록 우수한 유동성 및 응집력을 가져야 한다. 미정질 셀룰로스 및 락토스가 직접 압축 타정에서 통상적으로 사용되는 2종의 희석제이다.
수난용성 약물의 제제를 개발하고 제조함에 있어서, 약물의 높은 생체이용률이 요구될 경우, 일반적으로 소형 약물 입자(예컨대, 미분화된 약물 입자)와 적절한 제조 공정(예를 들어, 전술한 방법 중 하나)의 조합이 이용된다. 그러나 미분화 공정은 시간 및 공정 효율에 있어서 고비용을 수반할 수 있을 뿐만 아니라, 미분화 공정이 미세한 약물 분말을 형성할 수 있기 때문에 안전성 문제도 발생시킬 수 있다.
따라서, 비교적 큰 약물 입자를 사용하면서도 바람직한 용해 속도 및 생체이용률을 갖도록 하는 임의의 새로운 조성물 및/또는 제조 방법은 고체 제형의 제조를 위한 보다 안전하고 보다 경제적인 방법을 가능하게 할 수 있다.
시알리스(Cialis)
Figure 112009070733531-PCT00001
의 활성 성분인 타다라필은 남성 발기 부전의 치료를 위해 사용되어 왔다. 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00002
의 처방 정보는 이 제품을, 타다라필과 다음과 같은 비활성 성분, 즉, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 산화철, 락토스 일수화물, 스테아르산마그네슘, 미정질 셀룰로스, 라우릴황산나트륨, 탈크, 이산화티탄 및 트리아세틴을 함유하는 경구 투여용의 필름 코팅된 아몬드형 정제로서 기재하고 있다(http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf 참조).
타다라필은 화학명이 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온이다. 타다라필(CAS# 171596-29-5)의 구조는 다음과 같이 표시된다:
Figure 112009070733531-PCT00003
타다라필은 실질적으로 수불용성이고 메탄올, 에탄올 및 아세톤과 같은 일부 유기 용매에 단지 아주 약간만 용해되는 것으로 알려져 있는 고체이다. 미국 특허 6,841,167호는 25℃의 물 1 mL당 약 2 ㎍의 수용해도를 갖는다고 기재하고 있다.
타다라필의 겉보기 난수용성을 극복하기 위한 시도로서 여러 기법들이 적용되었다. 미국 특허 제6,841,167호는 희석제, 윤활제, 친수성 결합제 및 붕해제와의 혼합물로 "유리 약물" 형태로 타다라필을 포함하는 약학 제형을 보고한다. 약학적으로 허용되는 용매에 현탁된 타다라필을 함유하는 연질 캡슐은 아마도 생체이용률이 향상된 타다라필 제제를 제조하기 위한 시도에서 개발된 것으로 알려져 있다.
용해도를 향상시키기 위해 적용된 또 다른 기법은 미국 특허 제5,985,326호에 기재되어 있고, 타다라필의 "공침전물"을 사용하여 제제를 제조하는 것을 포함하며, 이 기법에서는 비수성 수혼화성 용매 및 경우에 따라 물 중의 타다라필과 담체의 "친밀한(intimate) 혼합물"을, 상기 담체가 실질적으로 용해될 수 없는 수성 "공침전 매질"을 사용하여 상기 "친밀한 혼합물"로부터 공침전시킨다.
미국 특허 제6,821,975호는 미연방 식품의약국("FDA")의 "오렌지북(Orange Book)"의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00004
제품란에 기재되어 있으며 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00005
를 시판하는 회사에 문면상 양도된다. 이 특허는 "입자의 90% 이상이 약 40 마이크론 미만의 입도를 갖는 화합물의 입자를 포함하는" 타다라필의 "유리 약물 미립자 형태"에 관한 것이라고 되어 있다. 바람직하게는, 상기 입자의 90% 이상이 10 마이크론 미만의 입도를 갖는다.
타다라필의 생체이용률을 증가시키기 위한 전술한 방법들은 경제성과 안전성에 단점을 갖고 있다. 미국 특허 제6,821,975호는 미분화를 필요로 하는데, 이는 시간 소모적이고, 또한 그로부터 제조된 미세 분말로 인하여 안전성 문제를 발생시킬 수 있다. 미국 특허 제5,985,326호는 환경적으로 바람직하지 않은 상당량의 유기 용매의 사용을 필요로 한다. 따라서, 바람직한 생체이용률을 유지하면서 큰 약물 입자(d(0.9)가 40 마이크론 이상임)를 사용하는 방법이 타다라필 정제 제조 방법의 경제성과 안전성을 개선시킬 것이다.
Levy 등은 이중 압축법에 의해 제조된 정제로부터의 살리실산의 용해 속도에 전분이 미치는 영향을 보고하였다[Levy, G. et al, J. Pharm. Sci. 1963, 52, 1047]. 전분 함량을 5%에서 20%로 증가시킨 것이 살리실산의 용해 속도를 3배 증가시킨 것으로 보고되었다. 이러한 관찰은 전분 함량이 더 많은 정제의 붕해 속도가 더 빠른 것에 기인하였다. 1966년, Finholt 등은 페노바비탈 정제에 첨가된 미세한 전분 입자가 이 정제로부터의 페노바비탈의 용해 속도를 증가시켰음을 관찰하였다. Levy 등과 상이한 결론에 도달하여, Finholt 등은 전분이 페노바비탈 결정을 코팅하여 그에 친수성을 부여함으로써 작용하였고, 이것이 페노바비탈 입자와 수성 용해 매질 간의 접촉을 개선시켰다고 제안하였다[Finholt, P. Medd Norsk Farm. Selsk. 1966, 28, 238].
전분은 정제의 일반적 성분으로서 다양한 목적으로 사용된다. 전분은 통상적으로, 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제로서 사용된다. 희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시켜, 환자 및 보호자가 이 조성물을 함유하는 약학 제형을 취급하는 것을 더 용이하게 할 수 있다. 결합제는, 예를 들어 조립 또는 압축 단계 중에 활성 성분과 다른 성분들이 서로 결합하는 것을 돕는다. 붕해제는, 일반적으로 정제로 물을 빨아들여 정제를 팽윤시키고 이로써 정제를 더 작은 단편으로 분해함으로써(그 결과 표면적이 커짐), 환자의 위에서의 정제의 분해를 촉진한다. 활택제는 입자의 표면을 코팅함으로써 분말 조성물의 유동성을 개선시킨다. 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed. 603-604; Pharmaceutical Press: London 2003]에 따르면, 전분은 이것이 결합제로서 기능할 때 일반적으로 5∼15%의 양으로 사용된다. 붕해제로서 기능할 경우, 전분은 일반적으로 3∼15%의 양으로 첨가된다. 특정 용도에 요구되는 희석제의 양은 다수의 파라미터에 따라 달라지며 가변성이 크다. 그러나, 상기 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients]의 기재에 따르면, 전분은 잘 압축되지 않고 고농도로 사용될 경우 정제 마손도(friability) 및 캡핑(capping)을 증가시키는 경향이 있다. 따라서, 희석제로서 고농도의 전분을 사용하는 것은 제제 중의 전분의 비율이 증가함에 따라 발생하는 경도 및 마손도(칩핑에 대한 저항성)에 있어서의 열화로 인하여 종종 제한된다.
본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 출원 공개 공보 제2006/0099252호에는, 약학적 제제와 그 제조 방법이 개시되어 있다. 이 공보는 다량의 전분을 함유하는 제제와 이 제제를 얻는 방법을 개시하는데, 이 방법은 활성 화합물과 전분을 혼합하는 단계, 혼합물을 고체로 압축하는 단계, 이 고체를 과립으로 분쇄하는 단계, 과립을 습윤화하고 건조시키는 단계 및 건조된 과립을 타정하여 고체 제제를 얻는 단계를 포함한다. 이 방법에 의해, 수용해도가 낮은 약물의 용해 속도가 현저히 증가한 것이 관찰되었다.
WO 2005/000296은 수용해도가 낮은 약물과, 점도가 낮고/낮거나 다봉 입도 분포를 나타내는 전호화 전분을 포함하는 경구 투여 가능한 약학적 조성물을 개시한다. WO 2005/000296에 개시된 제제는 일관되게 증가된 약물 용해 속도를 나타낸다고 보고되어 있다.
본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 출원 공개 공보 제2008/0009502호는 고체 복합체 및 그 제조 방법을 개시한다. 이 공보는 타다라필 및 1종 이상의 담체를 포함하는 고체 복합체를 개시한다. 바람직하게는, 상기 담체는 친수성 중합체, 예컨대 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
약물의 입도를 최소한으로 줄이면서도 용해 속도가 빠른 난용성 약물을 함유하는 경구 투여용 압축 고체 제형을 제조하는 것이 매우 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 높은 용해 속도를 나타내고 (예를 들어, 미분화에 의해) 약물의 입도를 줄일 필요성을 없앤 타다라필에 대한 개선된 약학 제형을 제공하고자 한다.
[발명의 개요]
본 발명의 일 실시형태는, 타다라필을 포함하고, 바람직하게는 전분 대 타다라필의 중량비가 약 4.5:1 이상이 되도록 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내는 것인 고체 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는, 타다라필과 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 바람직하게는 상기 고체 약학 제형 중 전분의 양이 약 45 중량%∼약 60 중량%인 고체 약학 제형을 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 약학 제형은 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 고체 제형 중 전분 대 결합제의 중량비는 약 1:1∼약 9:1이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 약학 제형은 높은 용해 속도를 나타낸다. 바람직하게는, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 적어도, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL만큼 엄격한 매질에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II로 테스트할 경우, 20분 이내에 타다라필의 약 60% 이상, 더 바람직하게는 약 68% 이상이 용출된다. 바람직하게는, 동일한 조건하에, 40분 이내에 타다라필의 약 65% 이상, 더 바람직하게는 약 76% 이상이 용출된다.
바람직한 실시형태에서, 상기 약학 제형은 동일한 테스트 조건하에 동일한 시점에서 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00006
와 유사한 용해 속도를 나타낸다. 바람직하게는, 동일한 테스트 조건하에 동일한 시점에서 상기 제형과 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00007
간의 용해 속도 비가 80%∼125%이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 약학 제형은 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00008
와 생물학적 동등성이다. 바람직하게는, 상기 제형 대 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00009
의 Cmax 비가 80%∼125%이다. 바람직하게는, 상기 제형 대 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00010
의 AUC 비가 80%∼125%이다.
본 발명의 일 실시형태는 타다라필을 포함하고 바람직하게는 전분을 포함하는 전술한 고체 약학 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 습식 조립법 또는 습식 이중 압축법을 이용하여 타다라필의 고체 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는
a) 미립자 타다라필을 친수성 물질과 혼합하는 단계;
b) 조립액을 사용하여 단계 a)의 생성물을 습식 조립하는 단계; 및
c) 단계 b)의 생성물을 건조시켜 건조된 과립을 형성하는 단계
를 포함하는, 타다라필의 고체 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 단계 a)의 친수성 물질은 전분이다. 바람직하게는, 상기 방법은 마지막 단계로부터 얻은 과립을 압축하여 압축 고체 제형을 형성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일 실시형태는 의약에 사용하기 위한, 바람직하게는 남성 발기 부전의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 고체 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 남성 발기 부전 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 고체 약학 제형의 용도를 제공한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은
(1) (a) 전분과 혼합된 타다라필을 함유하는 제제;
(b) 전분과 혼합되고 슬러그로 압축된 타다라필을 함유하는 제제;
(c) 전분과 혼합되고 슬러그로 압축되어 분쇄된 타다라필을 함유하는 제제;
(d) 전분과 혼합되고 슬러그로 압축되고 분쇄되어 습식 조립된 타다라필을 함유하는 제제;
(2) 통상의 충전제를 함유하고 전분을 함유하지 않는 타다라필 제제 2;
(3) 전분을 함유하고 실시예 3에 따라 제조된 타다라필 제제 3;
(4) 소량의 전분 및 PVP를 함유하고 실시예 4에 따라 제조된 타다라필 제제 4;
(5) 전분 및 계면활성제를 함유하고 실시예 5에 따라 제조된 타다라필 제제 5;
(6) 전분을 함유하고 실시예 7에 따라 제조된 타다라필 제제 7;
(7) 실시예 8에 따라 제조되고, 제제 5의 랄록시펜이 타다라필로 대체된 것을 제외하고는 US 2006/099252의 제제 5에 따른 타다라필 제제 8;
(8) 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00011
20 mg
에 대해, 시간 경과에 따른 타다라필의 용해 속도를 비교한 플롯이다.
[발명의 상세한 설명]
본원에서 사용될 때, "PVP" 또는 "포비돈"이란 용어는 폴리비닐피롤리디논을 의미하고, "하이프로멜로스"란 용어는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 의미하며, "메글루민"이란 용어는 N-메틸-D-글루카민을 의미하고, "Tris"란 용어는 트리스(하이드록시메틸)아민을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "전화당"이란 용어는 2종의 단당, 즉 글루코스와 프럭토스의 등몰 혼합물을 의미한다. 전화당은 수크로스의 가수분해에 의해 생성될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "d(0.9)"는 입도 분포의 90번째 백분위수를 의미한다. d(0.9)는, 레이저 회절과 같은 통상적으로 인정되는 방법으로 입도 분포를 측정할 경우, 입자의 90%(누적 부피를 기준으로)가 이 값의 크기 또는 그보다 작은 크기를 갖는 값이다. 입도 분포 측정 장치는 Malvern Instruments Ltd.(U.K.)와 같은 다양한 공급업체로부터 입수할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 달리 명시하지 않는다면, 모든 백분율은 고체 제형의 총 중량을 기준으로 한 중량%이다.
본원에서 사용될 때, 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00012
로 명명되는 제품은 로트 번호 A149562로 예시된다.
본원에서 사용될 때, 용해 속도는 액체 매질에 용해된 타다라필의 백분율로 측정된다. 테스트 조건은 다음과 같다: 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트한다.
본원에서 사용될 때, 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00013
와 "유사한 용해 속도"란 동일한 테스트 조건하에 동일한 시점에서 상기 제형과 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00014
간의 용해 속도의 비가 80%∼125%인 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "생물학적 동등성" 또는 "생물학적 동등성인"이란 제품이 생물학적 동등성에 관한 FDA의 요건을 충족하거나 충족할 것임을 의미한다. 미국 연방 규정 21장 5권 §320.1에 따르면, "생물학적 동등성이란 약학적 등가물 또는 약학적 대용물 중의 활성 성분 또는 활성 부분이 적절히 설계된 연구에서 유사한 조건하에 동일한 몰량으로 투여될 경우 약물 작용 부위에서 이용 가능하게 되는 속도 및 정도에 유의적인 차이가 없음을 의미한다". 예를 들어, FDA가 따르고 있는 한 기준은 본원에서 참고로 인용하는 FDA의 "Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design (1992)"에 정의된 것이다. 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00015
에 대한 생물학적 동등성은 Cmax 비 및/또는 AUCmax 비의 90% 신뢰 구간이 80%∼125%임을 의미한다.
타다라필과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "Cmax"는 일정량의 타다라필을 복용한 후의 타다라필의 최고 혈장 농도를 나타내고; 용어 "Tmax"는 Cmax에 도달하였을 때의 복용 후 시간을 나타내며; 용어 "AUC0-t"는 복용 후 경과 시간에 대한 타다라필의 혈장 농도의 곡선 아래의 면적을 나타낸다. 이 곡선은 일반적으로 농도가 검출 한계 이하로 떨어질 때 끝난다. 용어 "AUC0-t"란 복용시부터 t 시간째의 AUC를 나타낸다. 용어 "AUC0-∞"는 곡선 아래의 총 면적으로서 타다라필에 대한 환자의 총 노출의 척도이다. 연구가 복수의 피험체를 포함할 경우, Cmax는 복수의 피험체의 Cmax의 기하 평균을 나타내며, AUC는 이 연구에 포함된 복수의 피험체의 AUC의 기하 평균을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, 용어 "Cmax 비"란 용어는 테스트 제형의 Cmax 대 동일한 용량의 참조 제품 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00016
의 Cmax의 비를 나타낸다. Cmax 비는 다음과 같이 정의된다:
Cmax 비 = Cmax(테스트)/Cmax(참조)
본원에서 사용될 때, "AUC 비"는 테스트 제품의 AUC 대 동일한 용량의 참조 제품 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00017
의 해당 AUC의 비를 나타낸다.
AUC 비는 다음과 같이 정의된다:
AUC 비 = AUC(테스트)/AUC(참조)
본원에서 사용될 때, "식후 상태"란 FDA 권장 고지방(식사의 총 칼로리 함량의 약 50%) 및 고칼로리(약 800∼1,000 칼로리) 식사 또는 이와 동등한 양을 섭취한 피험체의 상태를 말한다. 바람직하게는, 이러한 시험식은 본원에 참고로 인용된 FDA의 [Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (1992)]에 기재된 바와 같이, 각각 단백질, 탄수화물 및 지방으로부터 약 150 칼로리, 250 칼로리 및 500∼600 칼로리를 발생시켜야 한다.
본원에서 사용될 때, "공복 상태"란 제형을 복용하기 전 적어도 10시간 동안, 일반적으로 하룻밤 동안 금식한 피험체의 상태를 말한다. 바람직하게는, FDA의 [Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (1992)]에 기재된 바와 같이 복용 후 적어도 4시간 동안 식사가 허용되어서는 안 된다.
본 발명의 일 실시형태는 타다라필 및 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 4.5:1 이상인 고체 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 타다라필 및 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 상기 고체 약학 제형 중 전분의 양이 약 45 중량%∼약 60 중량%인 고체 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 타다라필은 d(0.9)가 약 50 ㎛ 이상, 약 60 ㎛ 이상, 또는 약 70 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타낸다. 바람직하게는, 상기 타다라필은 d(0.9)가 약 150 ㎛ 이하 또는 약 100 ㎛ 이하가 되도록 하는 입도 분포를 나타낸다.
전분은 옥수수, 감자, 타피오카, 쌀 및 밀을 비롯한 다수의 다양한 식물 공급원으로부터 유래될 수 있는 천연 다당이다. 전분은 아밀로스 단위와 아밀로펙틴 단위로 이루어진다. 전분은 Anheuser Busch, Starchem, AE Staley Mfg. Co., Matheson, Coleman & Bell, 및 Henkel Corp.와 같은 다수의 제조업체로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 전분은 국가 의약품집(Official Monograph of the National Formulary)의 요건을 충족하는 전호화 전분이다[United States Pharmacopeia & National Formulary 26/21 2843 (U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD 2003)].
바람직하게는, 상기 고체 약학 제형 중 타다라필의 양은 약 0.2 중량%∼약 20 중량%, 약 2 중량%∼약 18 중량%, 약 2.5 중량%∼약 10 중량%, 또는 약 3 중량%∼약 8 중량%이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 고체 제형 중 전분 대 타다라필의 중량비는 약 4.5:1 이상, 더 바람직하게는 약 5:1 이상, 약 6:1 이상, 약 10:1 이상, 약 12:1 이상, 또는 약 15:1 이상이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 고체 제형 중 전분 대 타다라필의 중량비는 약 600:1 이하 또는 약 100:1 이하이다. 바람직하게는, 상기 전분 대 타다라필의 중량비는 약 4.5:1∼약 50:1, 약 4.5:1∼약 30:1, 약 10:1∼약 25:1, 약 10:1∼약 20:1, 또는 약 15:1∼약 20:1이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약학 제형은 높은 용해 속도를 나타낸다. 본원에서 사용될 때, "높은 용해 속도"는, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 40분 이내에 타다라필의 약 65% 이상, 바람직하게는 약 76% 이상이 용출되는 것으로 예시된다.
바람직하게는, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 20분 이내에 타다라필의 약 60% 이상, 더 바람직하게는 약 68% 이상이 용출된다.
바람직한 실시형태에서, 상기 약학 제형은 동일한 테스트 조건하에 동일한 시점에서 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00018
와 유사한 용해 속도를 나타낸다. 바람직하게는, 동일한 테스트 조건하에 동일한 시점에서 상기 제형과 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00019
간의 용해 속도 비가 80%∼125%, 85%∼125%, 90%∼125%, 또는 95%∼125%이다. 바람직하게는, 상기 시점은 20분 또는 40분이다. 상기 테스트 조건은 다음과 같다: 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm으로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 고체 약학 제형은 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00020
와 생물학적 동등성이다. 바람직하게는, 테스트 제형의 혈액 농도는 Cmax 및/또는 AUC에 의해 결정된다.
바람직하게는, 상기 고체 약학 제형 대 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00021
의 Cmax 비가 80%∼125%, 85%∼125%, 또는 90%∼125%이다. 상기 Cmax 비는 식후 상태 및/또는 공복 상태에 얻을 수 있다.
바람직하게는, 상기 고체 약학 제형 대 동일한 용량의 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00022
의 AUC 비는 80%∼125%, 85%∼125%, 90%∼125%, 또는 95%∼125%이다. 상기 AUC 비는 식후 상태 및/또는 공복 상태에 얻을 수 있다. 경우에 따라, 상기 AUC 비는 AUC0-t=71h 비이다. 경우에 따라, 상기 AUC 비는 AUC0-∞ 비이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 고체 약학 제형은 20 mg의 타다라필로 투여될 경우 약 260 ng/ml 이상, 바람직하게는 약 300 ng/ml 이상의 Cmax(식후)를 제공한다. 바람직하게는, Cmax(식후)는 약 450 ng/ml 미만이다. 당업자라면 Cmax 값이 투여된 용량에 따라 달라진다는 것을 알 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 고체 약학 제형은 20 mg의 타다라필로 투여될 경우 약 6,000 ng/mg 이상, 바람직하게는 약 6,800 ng/mg 이상, 더 바람직하게는 약 7,200 ng/mg 이상의 AUC0-∞(식후)를 제공한다. 바람직하게는, AUC0-∞(식후)는 약 9,400 ng/mg 미만이다. 당업자라면 AUC 값이 투여된 용량에 따라 달라진다는 것을 알 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 고체 약학 제형은 20 mg의 타다라필로 투여될 경우 약 240 ng/ml 이상, 바람직하게는 적어도 약 260 ng/ml 이상의 Cmax(공복)를 제공한다. 바람직하게는, Cmax(공복)는 약 400 ng/ml 미만이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 고체 약학 제형은 20 mg의 타다라필로 투여될 경우 약 6,000 ng/mg 이상, 바람직하게는 적어도 약 6,500 ng/mg 이상의 AUC0-∞(공복)를 제공한다. 바람직하게는, AUC0-∞(식후)는 약 9,400 ng/mg 미만이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 고체 약학 제형은 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 희석제 및 활택제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 당업자라면 본 발명의 개시 내용에 비추어 적절한 부형제를 선택할 수 있을 것이다. 부형제의 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed. 603-604; Pharmaceutical Press: London 2003]을 참조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 부형제는 결합제이다. 결합제의 첨가는 전분의 용해 효과를 추가로 증가시킴과 동시에 압축성을 개선시킬 수 있다. 적절한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스, 무수 락토스, 자유 유동성 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 검 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 상기 결합제는 PVP, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 전화당, 콜라겐, 알부민, 비수성 용매 중의 셀룰로스, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 솔비탄 에스테르, 폴리(에틸렌 옥시드), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 결합제는 PVP, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스 중에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 결합제는 PVP이다. 바람직하게는, 상기 PVP는 점도 K 값이 약 25인 PVP 및 점도 K 값이 약 30인 PVP 중 적어도 하나로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 고체 제형 중 전분 대 결합제의 중량비는 약 1:1∼약 9:1이다. 더 바람직하게는, 상기 전분 대 결합제의 중량비는 약 3:1∼약 5:1이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 상기 전분 대 타다라필의 중량비는 약 4.5:1∼약 50:1이고, 상기 전분 대 결합제의 중량비는 약 1:1∼약 9:1이다. 더 바람직하게는, 상기 전분 대 타다라필의 중량비는 약 10:1∼약 25:1이고, 상기 전분 대 결합제의 중량비는 약 3:1∼약 5:1이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제형은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 희석제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 부형제는 계면활성제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 메글루민, Tris, 폴록사머, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 부형제는 윤활제를 포함한다. 적절한 윤활제의 예로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 부형제는 붕해제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 붕해제는 중탄산나트륨과 타르타르산의 조합이다.
경우에 따라, 또한, 방부제, 안정제, 염료, 착향료, 항산화제 및 현탁제 중 1종 이상을 상기 약학 제형에 포함시킬 수 있다. 방부제의 예로는 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 고체 제형은 압축 고체 제형이다. 바람직하게는, 상기 압축 고체 제형은 정제이다. 충격에 대한 정제의 복원력은 제약 산업에서 정제의 경도 및 마손도에 의해 정량된다.
정제 경도는 가해진 압력하에 정제가 파손되는 성향의 척도이다. 경도 측정 장치는 KRAEMER(UTS) Ltd.와 같은 다양한 제조업체로부터 상업적으로 입수가 가능하다. 바람직하게는, 본 발명의 압축 고체 제형은 KRAEMER(UTS) 시스템을 사용하여 측정시 약 5 스트롱-코브 단위(Strong-Cobb unit: "SCU") 이상의 경도를 갖는다(1.4 SCU = 1 킬로폰드). 바람직하게는, 상기 경도는 약 5∼약 22 SCU, 약 7∼약 9 SCU, 또는 약 9∼약 22 SCU이다.
바람직하게는, 본 발명의 압축 고체 제형은 약 1% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하, 또는 약 0%의 마손도를 갖는다. 통상적인 정제의 마손도는 당업자에게 알려진 전형적인 표준 마손도 테스트에 따라 중량 감소율(%)로 측정된다. 예를 들어, 마손도는, USP/NF 법 1216에 따른 표준화된 조건하에, 일정 갯수의 정제(일반적으로 20개 이상)를 칭량하여 회전식 PLEXIGLAS 드럼에 넣고, 반복 회전 중에 방사상 레버로 정제를 들어올린 다음, 드럼의 직경을 통과하여 이 정제를 떨어뜨림으로써 측정할 수 있다. 반복 회전 후, 정제를 재칭량하고, "마손된" 분말과 파편의 백분율을 계산한다. 3개 샘플의 최고 평균 중량 감소율이 1.0% 이하이면 대부분의 제품에 허용 가능한 것으로 간주된다.
본 발명의 일 실시형태는, 타다라필을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 20분 이내에 타다라필의 약 60% 이상이 용해되는 것인 고체 약학 제형을 제공한다. 바람직하게는, 20분 이내에 타다라필의 약 68% 이상이 용해된다.
본 발명의 일 실시형태는, 타다라필을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 40분 이내에 타다라필의 약 65% 이상이 용해되는 것인 고체 약학 제형을 제공한다. 바람직하게는, 40분 이내에 타다라필의 약 76% 이상이 용해된다.
본 발명의 일 실시형태는 타다라필을 포함하는 전술한 고체 약학 제형 중 임의의 것의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 습식 조립법 또는 습식 이중 압축법을 이용하여 타다라필의 고체 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 습식 이중 압축법은 고함량의 미분된 친수성 물질(예컨대, 전분)을 함유하는 압축 고체 제형을 제조하는 데 유익하게 이용된다.
몇 종의 친수성 물질이 제조 공정에 이용될 수 있다. 본 발명의 방법에서는, 이 조성물 중의 비교적 고농도의 전분이 최종 제형의 용해 속도를 개선시키는 데 현저한 효과를 나타낸다. 따라서, 바람직한 친수성 부형제는 전분이다.
바람직한 방법은 하기 단계들을 포함한다:
제1 단계에서, 미립자 형태의 약리 활성 화합물을 분말화된 친수성 물질, 바람직하게는 전분 및 경우에 따라 계면활성제(예를 들어, 메글루민, Tris 또는 라우릴황산나트륨)와 혼합한다. 이 물질은 균질한 혼합물이 형성되도록 충분히 혼합해야 한다. 혼합해야 할 약리 활성 화합물 및 친수성 물질의 양은 원하는 성분비, 효능 및 최종 압축 제형의 크기를 고려하여 결정될 것이다.
활성 화합물, 친수성 물질 및 선택적인 계면활성제 이외에도, 다른 성분이 또한 이 단계에서 혼합될 수 있다. 그 예로는 윤활제, 붕해제, 결합제 및 희석제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 혼합은, 임의의 공지된 방법에 의해, 균질한 분말 혼합물을 제조할 수 있는 임의의 장치, 예컨대 V 콘 블렌더, 분말 혼합기, 고전단 혼합기 또는 유동층 조립기를 이용하여 수행할 수 있다.
경우에 따라, 제1 단계로부터 얻은 혼합물을 응집성 고체, 예를 들어, 슬러그, 리본 또는 시트로 압축한다. 이는 슬러깅 또는 롤러 압착과 같은 통상적인 건식 조립 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 응집성 고체는 슬러그 형태이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 응집성 고체는 압착 시트 또는 리본 형태이다.
바람직하게는, 상기 응집성 고체를 과립으로 분쇄한다. 바람직하게는, 상기 분쇄 단계는 상기 응집성 고체를 체에 통과시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이 단계는 응집성 고체를 분쇄하여 분쇄된 고체를 얻는 것을 포함한다. 분쇄는 Fitzpatrick 밀 등의 밀을 사용하거나 또는 체분리에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이 단계는 이렇게 얻어진 분쇄된 고체를 체분리하는 것을 더 포함한다.
제2 단계에서는, 제1 단계로부터 얻은 혼합물 또는 과립을 습식 조립한다. 제1 단계의 생성물이 혼합물일 경우, 조립액을 상기 혼합물에 첨가하여 과립을 형성한다. 제1 단계의 생성물이 과립일 경우, 이 과립을 조립액으로 습윤화한다.
바람직하게는, 상기 조립액은 물, C1-C4 알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 조립액은 에탄올이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 제2 단계의 과립은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함한다. 상기 부형제의 예로는 붕해제, 결합제, 윤활제 및 활택제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 부형제는 결합제이다. 경우에 따라, 상기 결합제는, 제1 단계로부터의 혼합물 또는 과립을 상기 조립액으로 습윤화하기 전에 상기 조립액에 용해 또는 분산시킨다.
적절한 결합제는, 예를 들어, PVP, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 전화당, 콜라겐, 알부민, 비수성 용매 중의 셀룰로스, 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 솔비탄 에스테르, 폴리(에틸렌옥시드), 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 미정질 셀룰로스를 포함한다. 바람직하게는, 상기 결합제는 PVP, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스 중에서 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 결합제는 PVP이고, 더 바람직하게는 점도 K 값이 약 25인 PVP 및 점도 K 값이 약 30인 PVP 중 적어도 하나로부터 선택되는 PVP이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 결합제는 PVP이고, 상기 조립액은 에탄올이다. 바람직하게는, 용액 중 PVP의 농도는 약 40 중량%∼약 80 중량%, 더 바람직하게는 약 55 중량%∼약 65 중량%이다.
경우에 따라, 추가적인 고체 성분을 첨가할 수 있다. 이러한 고체 성분으로는 충전제, 산성화제, 알칼리화제, 흡착제, 항산화제, 완충제, 착색제, 전해질, 유화(현탁)제, 향미제, 향료, 감미제, 점착 방지제, 결합제, 희석제, 부형제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 불투명화제 및 연마제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 충전제로는, 예를 들어, 제2인산칼슘, 카올린, 수크로스, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침강성 탄산칼슘, 솔비톨, 전분, 락토스 및 이들의 조합을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
사용되는 액체량 및 상기 습윤화 단계 중에 첨가될 수 있는 추가적인 성분들의 종류 및 양에 관한 지침은 종래의 습식 조립법에서 이용되는 공지된 조건을 참고하여 얻을 수 있다. 따라서, 이 단계에 포함되는 과립과 임의의 다른 고체 성분들이 충분히 습윤화되도록 충분한 액체가 사용되나, 불용성 성분들을 모두 첨가한 후 남아있는 자유 유동성 액체가 다량 존재할 만큼 많아서는 안 된다.
제3 단계에서는, 제2 단계로부터 얻은 습윤 과립을 건조시킨다. 건조는 트레이 건조기 또는 유동층 건조기와 같은 임의의 통상적인 건조 장치를 사용하여 행할 수 있다. 건조 온도는 부분적으로 활성 성분의 열안정성에 따라 달라진다.
경우에 따라, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 건조된 과립과 혼합한다. 예를 들어, 상기 과립을 타정하고자 할 경우, 타정기의 공급 호퍼에 과립을 장입하기 전에 활택제 및/또는 윤활제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
경우에 따라, 제3 단계로부터 얻은 건조된 과립을 분쇄한다. 분쇄는 Fitzpatrick 밀 등의 밀을 사용하고/하거나 체분리에 의해 행할 수 있다.
경우에 따라, 분쇄된 과립을 응집성 고체, 예를 들어, 슬러그, 리본 또는 시트로 압축한다. 이는 슬러깅 또는 롤러 압착과 같은 통상적인 건식 조립 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 응집성 고체는 슬러그 형태이다.
바람직하게는, 상기 응집성 고체를 과립으로 분쇄한다. 바람직하게는, 상기 분쇄 단계는 상기 응집성 고체를 체에 통과시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 단계는 응집성 고체를 분쇄된 고체로 분쇄하는 것을 포함한다. 분쇄는 Fitzpatrick 밀 등의 밀을 사용하거나 또는 체분리에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이 단계는 이렇게 얻어진 분쇄된 고체를 체분리하는 것을 더 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 제3 단계로부터 얻은 과립을 압축하여 압축 고체 제형을 형성한다. 바람직하게는, 상기 압축 고체 제형은 정제이다. 경우에 따라, 상기 정제는 코팅된 것이다. 경우에 따라, 코팅정 또는 비코팅정을, 의사 및 환자에게 정제의 알맞은 사용 방법을 지시하는 적절한 표지를 붙여 통상적인 방식으로 포장한다.
바람직하게는, 상기 압축 고체 제형은 KRAEMER(UTS) 시스템을 사용하여 측정시 적어도 약 5, 바람직하게는 약 5∼약 22, 약 7∼약 9, 또는 약 9∼약 22 스트롱-코브 단위의 경도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 압축 고체 제형은 전술한 테스트 방법을 이용하여 측정시 약 1% 이하, 약 0.6% 이하, 약 0.4% 이하, 또는 약 0%의 마손도를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 타다라필은 본 발명 제형 중의 이 약물을 경구 투여하는 것에 의해 질환 또는 병증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 실시형태는 본 발명의 고체 약학 제형을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 병증의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 질환은 남성 발기 부전이다.
본 발명의 일 실시형태는 의약에 사용하기 위한 고체 약학 제형을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 남성 발기 부전 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명 고체 약학 제형의 용도를 제공한다.
하기 제제예는 단지 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든 한정하려는 것은 아니다.
일반적 설명
달리 명시하지 않는다면, 용해 프로파일은 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14%(w/w)의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수용액 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트함으로써 생성하였다.
달리 명시하지 않는다면, 실시예에서 사용된 타다라필은 d(0.9)가 약 45 ㎛∼약 58 ㎛가 되도록 하는 입도 분포를 갖는다. 입도 분포는 입도 분포 측정을 위한 레이저 회절 장치[Malvern Instruments Ltd.(U.K.)]로 측정하였다.
달리 명시하지 않는다면, 실시예에서 사용된 전분은 부분 전호화 옥수수 전분(전분 1500
Figure 112009070733531-PCT00023
, Colorcon, West Point, PA)이고, 실시예에서 사용된 PVP는 점도 K 값이 약 25 및/또는 약 30이다.
정제 경도는 KRAEMER(UTS) 시스템을 사용하여 횡방향 파단 강도를 측정함으로써 구하였다.
정제 마손도는 전술한 방법으로 측정하였다.
실시예 1(a∼d)
이하에 기재하는 단계에 따라 하기 표 1에 기재된 성분들로부터 실시예 조성물을 제조하였다. 공정의 다양한 단계로부터 취한 샘플들에 대해 용해 속도를 테스트하였다. 제제 1 샘플의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 1]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
타다라필 20 4.1%
전분 350 71.4%
조립 용액
PVP 120 24.5%
에탄올(95%, USP)
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하고(실시예 1a);
2. 혼합물을 슬러그로 압축하고(실시예 1b);
3. 슬러그를 분쇄하고(실시예 1c);
4. 조립 용액(에탄올에 용해된 PVP)을 분쇄된 슬러그에 첨가하고;
5. 단계 4로부터 얻은 습윤 과립을 건조시키고 분쇄하여 건조 과립을 얻었다(실시예 1d).
비교예 2
통상적인 충전제(미정질 셀룰로스 및 락토스)를 함유하는 타다라필 정제를 습식 조립법으로 제조하였다. 하기 표 2의 성분들을 습식 조립한 후, 중량 400 mg의 정제로 압축하였다. 제제 2의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 2]
성분 중량 (mg/정제) 중량%
파트 I
타다라필 락토스 라우릴황산나트륨 파트 II 미정질 셀룰로스 (아비셀
Figure 112009070733531-PCT00024
, FMC Biopolymer) 		20* 20 0.4 86 5% 5% 0.1% 22%
콜로이드성 건식 실리카 (에어로실
Figure 112009070733531-PCT00025
, Degussa, 현재는 Evonic Industries) 		2 0.5%
하이프로멜로스 16 4%
전분글리콜산나트륨 (프리모젤
Figure 112009070733531-PCT00026
, DMV International) 		20 5%
락토스 99.6 25%
조립 용액
정제수
폴록사머 20 5%
파트 III
아비셀
Figure 112009070733531-PCT00027
 86 23%
가교결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨 (프리멜로스
Figure 112009070733531-PCT00028
, DMV International)		 20 5%
파트 IV
스테아릴푸마르산나트륨 10 2.5%
* 분석 순도 130%에 기초할 때, 실제량은 26 mg이었다.
1. 파트 I 성분들을 동시 미분화하고;
2. 파트 I 및 파트 II 성분들을 철저히 혼합하고;
3. 조립 용액(물에 용해된 폴록사머)을 첨가하여 혼합물을 조립한 후, 그 과립을 건조시켜 분쇄하고;
4. 그 후, 파트 II 성분들을 단계 2로부터 얻은 과립과 혼합하고;
5. 그 후, 파트 III 성분들을 단계 2로부터 얻은 과립과 약 5분 동안 혼합하고;
6. 단계 4로부터 얻은 윤활 처리된 과립을 정제로 압축하였다.
실시예 3: (슬러깅법 + 습식 조립법; 전분:타다라필 중량비 = 17.5:1; 전분:PVP K-30 중량비 = 3.2:1)
이하에 기재하는 슬러깅법 및 습식 조립법에 의해 하기 표 3에 기재된 성분들로부터 타다라필 과립을 제조하였다. 제제 3의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 3]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
전분 1500
Figure 112009070733531-PCT00029
 350 56%
타다라필 20 3.2%
스테아릴푸마르산나트륨 2 0.32%
파트 II
PVP K-30 110 17.8%
에탄올(95%, USP)
파트 III
중탄산나트륨 60 9.7%
타르타르산 40 6.5%
에어로실
Figure 112009070733531-PCT00030
200		 1.5 0.24%
아비셀
Figure 112009070733531-PCT00031
101		 30 4.9%
파트 IV
스테아릴푸마르산나트륨 6 0.97%
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하여 슬러그로 압축하고;
2. 슬러그를 분쇄하여 과립을 얻고;
3. 상기 과립을 에탄올 중 PVP 용액으로 습윤화하고;
4. 습윤 과립을 건조시켜 분쇄하고;
5. 파트 III 성분들을 상기 과립과 함께 혼합하고;
6. 그 후, 파트 IV 성분들을 상기 과립과 함께 약 5분 동안 혼합하고;
7. 단계 6의 혼합물을 정제로 압축하였다.
실시예 3a: (슬러깅 + 습식 조립법; 전분:타다라필 중량비 = 17.5:1; 전분:PVP K-30 중량비 = 3.2:1)
실시예 3에 기재된 슬러깅법 및 습식 조립법에 의해 하기 표 3a에 기재된 성분들로부터 타다라필 과립을 제조하였다. 이 정제의 경도는 7∼9 SCU였다. 이 정제의 마손도는 0%였다.
[표 3a]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
전분 1500
Figure 112009070733531-PCT00032
 350 56%
타다라필 20 3.2%
스테아릴푸마르산나트륨 4 0.64%
파트 II
PVP K-30 110 17.8%
에탄올(95%, USP)
파트 III
중탄산나트륨 60 9.7%
타르타르산 40 6.5%
에어로실
Figure 112009070733531-PCT00033
200		 2 0.32%
아비셀
Figure 112009070733531-PCT00034
101		 30 4.9%
파트 IV
스테아릴푸마르산나트륨 6 0.97%
실시예 4: (전분:타다라필 중량비 = 12.5:1; 전분:PVP K-30 중량비 = 2.9:1)
이하에 기재하는 단계에 따라 타다라필을 전분과 혼합하고, 압축하여 슬러그를 얻고, 분쇄하고 습식 조립하였다. 제제 4의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 4]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
타다라필 20 4.4%
전분 250 54.9%
파트 II
PVP K-30 85 18.7%
에탄올(95%, USP)
파트 III
중탄산나트륨 60 13.2%
타르타르산 40 8.9%
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하여 슬러그로 압축하고;
2. 슬러그를 분쇄하고;
3. 과립을 알코올 중 PVP 용액으로 습식 조립하고;
4. 습윤 과립을 건조시켜 분쇄하고;
5. 파트 III 성분들을 과립과 함께 혼합하고;
6. 과립을 정제로 압축하였다.
실시예 5: (습식 조립 후 슬러깅; 전분:타다라필 중량비 = 17.5:1; 전분:PVP K-30 중량비 = 2.9:1)
이하에 기재하는 습식 조립법 및 슬러깅법에 의해 하기 표 5에 기재된 성분들로부터 타다라필 과립을 제조하였다. 제제 5의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 5]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
타다라필 20 3.3%
전분 350 57.8%
Tris 15 2.5%
조립 용액
PVP 120 19.8%
에탄올(95%, USP)
파트 III
중탄산나트륨 60 9.9%
타르타르산 40 6.6%
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하고;
2. 조립 용액(에탄올에 용해된 PVP)을 혼합물에 첨가하여 과립을 형성하고;
3. 상기 과립을 건조시키고 막자사발로 분쇄하고 사이즈 30 메쉬를 통해 체분리하고;
4. 상기 과립을 압축시켜 슬러그를 얻어 분쇄하고;
5. 그 후, 파트 III 성분들을 첨가하여 철저히 혼합하고;
6. 과립을 정제로 압축하였다.
실시예 6: (슬러깅법 없이 습식 조립법만; 전분:타다라필 중량비 = 17.5:1; 전분:PVP K-30 중량비 = 2.9:1)
이하에 기재하는 습식 조립법에 의해 하기 표 6에 기재된 성분들로부터 타다라필 과립을 제조하였다.
[표 6]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
타다라필 20 3.3%
전분 350 57.8%
Tris 15 2.5%
조립 용액
PVP 120 19.8%
알코올
파트 III
중탄산나트륨 60 9.9%
타르타르산 40 6.6%
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하고;
2. 조립 용액(알코올에 용해된 PVP)을 혼합물에 첨가하고;
3. 과립을 건조시켜 막자사발로 분쇄한 후 사이즈 30 메쉬에 통과시켜 체분리하고;
4. 그 후, 파트 III 성분들을 첨가하여 철저히 혼합하고;
5. 과립을 정제로 압축하였다.
실시예 7: (슬러깅법을 이용하지 않음; 전분:타다라필 중량비 = 5:1; 전분:PVP K-30 중량비 = 5:1)
전분을 함유하는 타다라필 정제를 이하에 기재하는 바와 같이 슬러깅법을 이용하지 않고 습식 조립법에 의해 제조하였다. 제제 7의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 7]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
전분 1500
Figure 112009070733531-PCT00035
 100 17.9%
타다라필 20 3.6%
라우릴황산나트륨 20 3.6
파트 II
에어로실
Figure 112009070733531-PCT00036
 2.0 0.36%
전분글리콜산나트륨 (프리모젤
Figure 112009070733531-PCT00037
)		 20 3.6%
하이프로멜로스 (메토셀
Figure 112009070733531-PCT00038
E5, Dow Chemical)		 16 2.9%
메글루민 40 7.1%
락토스 일수화물 60 10.7%
조립 용액 I
폴록사머 188 (루트롤
Figure 112009070733531-PCT00039
F-68, BASF)		 18 3.6%
에탄올(95%, USP)
조립 용액 II
PVP K-30 20 3.6%
에탄올(95%, USP)
파트 III
락토스, 분무 건조 60 10.7%
프리멜로스
Figure 112009070733531-PCT00040
 20 3.6%
중탄산나트륨 90 16.1%
타르타르산 60 10.7%
파트 IV
스테아릴푸마르산나트륨 12 2.1%
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하고;
2. 파트 II 성분들을 첨가하여 파트 I 혼합물과 혼합하고;
3. 조립 용액 I 첨가에 이어, 조립 용액 II을 첨가한 후, 혼합하고;
4. 습윤화한 후 과립을 건조시켜 분쇄하고;
5. 파트 III 성분들을 첨가하여 잘 혼합하고;
6. 파트 IV 성분들을 첨가하여 혼합하고;
7. 최종 과립을 정제로 압축하였다.
비교예 8: (미국 특허 출원 제2006/0099252호의 제제 5에 기초함; 전분:타다 라필 비 = 4.4:1)
이하에 기재하는 슬러깅법 및 습식 조립법에 의해 하기 표 8에 기재된 성분들로부터 타다라필 과립을 제조하였다. 이는 75% 전분 및 전분 대 타다라필 중량비 4.4:1을 이용한 예이다. 제제 8의 용해 프로파일은 이하에서 표 9 및 도 1에 나타낸다.
[표 8]
성분 중량(mg/정제) 중량%
파트 I
전분 1500
Figure 112009070733531-PCT00041
 88 75%
타다라필 20 17.1%
스테아르산마그네슘 0.3 0.26%
파트 II
PVP K-30 3 2.6%
에탄올(95%, USP)
파트 III
미정질 셀룰로스 4.8 4.1%
에어로실
Figure 112009070733531-PCT00042
 0.3 0.26%
파트 IV
스테아르산마그네슘 0.7 0.6%
1. 파트 I 성분들을 철저히 혼합하여 슬러그로 압축하고;
2. 상기 슬러그를 분쇄하고;
3. 과립을 알코올 중 PVP 용액으로 습식 조립하고;
4. 습윤 과립을 건조시켜 분쇄하고;
5. 파트 III 성분들을 과립과 함께 혼합하고;
6. 단계 5의 혼합물을 정제로 압축하였다.
용해 테스트 결과
[표 9]
실시예 제제 및 참조 제품의 용해 프로파일[용해도(%)]
시간 (min) 실시예 1(a) 실시예 1(b) 실시예 1(c) 실시예 1(d) 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 7 실시예 8 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00043
0 0 0 0 0.0 0 0 0 0 0 0 0
5 10.7 10.2 39.9 50.9 20.4 36.2 50.7 57.7 39 18.3 44.4
10 19.7 20 52.7 68.3 31 63 67.6 70.6 54.9 32.5 65.1
20 29.8 33.7 61.4 69.6 43.5 73.5 70.5 68 64.9 42.9 77.6
30 37.4 45.3 67.6 78.6 47.9 68.1 65.9 76.4 61.5 51.2 71.0
40 43.7 45.7 69.5 71.6 52.9 79.5 76 69.8 68.3 55.4 84.9
60 48.5 55.3 72.8 78.8 58.3 82.9 75.4 77.6 74.1 58.4 85.3
실시예 9: 약동학적 연구
12명의 피험체를 대상으로 공개형, 단회 투여, 무작위, 3기, 3개 순서군, 3개 처리군의 교차 연구를 수행하였다. 이 연구는 2종의 타다라필 제제(실시예 3a 및 7)의 상대 생체이용률을 비교하도록 디자인되었다. 참조 제품은 시알리스
Figure 112009070733531-PCT00044
20 mg이었다. 공복 상태와 식후 상태의 약동학적 파라미터를 하기 표 10에 기재하였다.
[표 10]
실시예 제제와 참조 제품의 약동학적 연구 결과
Figure 112009070733531-PCT00045
지금까지 본원에서 본 발명의 바람직한 특정 실시형태를 기술하였지만, 본 발명이 속하는 분야의 기술자에게는, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이, 기술된 실시형태의 변경 및 변형이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위 및 적용법에 의해 요구되는 정도로만 한정된다.

Claims (101)

  1. 타다라필 및 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 4.5:1 이상인 고체 약학 제형.
  2. 제1항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 5:1 이상인 제형.
  3. 제2항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 6:1 이상인 제형.
  4. 제3항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 10:1 이상인 제형.
  5. 제4항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 12:1 이상인 제형.
  6. 제5항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 15:1 이상인 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 600:1 이하인 제형.
  8. 제7항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 100:1 이하인 제형.
  9. 제8항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 4.5:1∼약 50:1인 제형.
  10. 제9항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 4.5:1∼약 30:1인 제형.
  11. 제10항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 10:1∼약 25:1인 제형.
  12. 제11항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 10:1∼약 20:1인 제형.
  13. 제12항에 있어서, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 15:1∼약 20:1인 제형.
  14. 타다라필 및 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 상기 고체 약학 제형 중 전분의 양이 약 45 중량%∼약 60 중량%인 고체 약학 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 중 타다라필의 양이 0.2 중량%∼약 20 중량%인 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제형 중 타다라필의 양이 약 2 중량%∼약 18 중량%인 제형.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제형 중 타다라필의 양이 약 2.5 중량%∼약 10 중량%인 제형.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제형 중 타다라필의 양이 약 3 중량%∼약 8 중량%인 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분이 전호화 전분인 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용해 속도를, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플로, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 동일한 시점에서 상기 제형과 동일한 용량의 시알리스(Cialis)
    Figure 112009070733531-PCT00046
    간의 용해 속도 비가 80%∼125%인 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 시점이 20분인 제형.
  22. 제20항에 있어서, 상기 시점이 40분인 제형.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 20분 이내에 상기 타다라필의 약 60% 이상이 용해되는 것인 제형.
  24. 제23항에 있어서, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 20분 이내에 상기 타다라필의 약 68% 이상이 용해되는 것인 제형.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 40분 이내에 상기 타다라필의 약 65% 이상이 용해되는 것인 제형.
  26. 제25항에 있어서, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 40분 이내에 상기 타다라필의 약 76% 이상이 용해되는 것인 제형.
  27. 타다라필을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 20분 이내에 상기 타다라필의 약 60% 이상이 용해되는 것인 고체 약학 제형.
  28. 제27항에 있어서, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 20분 이내에 상기 타다라필의 약 68% 이상이 용해되는 것인 제형.
  29. 타다라필을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내고, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 40분 이내에 상기 타다라필의 약 65% 이상이 용해되는 것인 고체 약학 제형.
  30. 제29항에 있어서, 20 mg의 타다라필을 함유하는 샘플을, 0.14 중량%의 라우릴황산나트륨 및 6 g/L의 NaH2PO4를 함유하고 pH가 4.5인 37℃의 수성 매질 1,000 mL에서 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 갖는 USP 장치 II를 사용하여 테스트할 경우, 40분 이내에 상기 타다라필의 약 76% 이상이 용해되는 것인 제형.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 동일한 용량의 시알리스
    Figure 112009070733531-PCT00047
    와 생물학적 동등성인 제형.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 대 동일한 용량의 시알리스
    Figure 112009070733531-PCT00048
    의 Cmax 비가 80%∼125%인 제형.
  33. 제32항에 있어서, 상기 Cmax 비가 식후 상태에 측정되는 것인 제형.
  34. 제32항에 있어서, 상기 Cmax 비가 공복 상태에 측정되는 것인 제형.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형 대 동일한 용량의 시알리스
    Figure 112009070733531-PCT00049
    의 AUC 비가 80%∼125%인 제형.
  36. 제35항에 있어서, 상기 AUC 비가 식후 상태에 측정되는 것인 제형.
  37. 제35항에 있어서, 상기 AUC 비가 공복 상태에 측정되는 것인 제형.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AUC 비가 AUC0-∞ 비인 제형.
  39. 제38항에 있어서, 용량이 타다라필 20 mg일 경우, 상기 제형의 Cmax(식후)가 약 260 ng/ml 이상인 제형.
  40. 제39항에 있어서, 상기 제형의 Cmax(식후)가 약 300 ng/ml 이상인 제형.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 제형의 Cmax(식후)가 약 450 ng/ml 이하인 제형.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 타다라필 약 20 mg일 경우, 상기 제형의 Cmax(공복)가 약 240 ng/ml 이상인 제형.
  43. 제42항에 있어서, 상기 제형의 Cmax(공복)가 약 260 ng/ml 이상인 제형.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 제형의 Cmax(식후)가 약 385 ng/ml 이하인 제형.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 타다라필 20 mg일 경우, 상기 제형의 AUC0-∞(식후)가 약 6,000 ng/mg 이상인 제형.
  46. 제45항에 있어서, 상기 제형의 AUC0-∞(식후)가 약 6,800 ng/mg 이상인 제형.
  47. 제46항에 있어서, 상기 제형의 AUC0-∞(식후)가 약 7,200 ng/mg 이상인 제형.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 AUC0-∞(식후)가 약 9,400 ng/ml 이하인 제형.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 타다라필 20 mg일 경우, 상기 제형의 AUC0-∞(공복)가 약 6,000 ng/mg 이상인 제형.
  50. 제49항에 있어서, 상기 제형의 AUC0-∞(공복)가 약 6,500 ng/mg 이상인 제형.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 제형의 AUC0-∞(공복)가 약 9,300 ng/ml 이하인 제형.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 약 50 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내는 것인 제형.
  53. 제52항에 있어서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 약 60 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내는 것인 제형.
  54. 제53항에 있어서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 약 70 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도 분포를 나타내는 것인 제형.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 약 150 ㎛ 이하가 되도록 하는 입도 분포를 나타내는 것인 제형.
  56. 제55항에 있어서, 상기 타다라필이 d(0.9)가 약 100 ㎛ 이하가 되도록 하는 입도 분포를 나타내는 것인 제형.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 희석제 및 활택제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 제형.
  58. 제57항에 있어서, 상기 부형제가 결합제인 제형.
  59. 제58항에 있어서, 상기 결합제가 PVP, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제형.
  60. 제59항에 있어서, 상기 결합제가 PVP인 제형.
  61. 제60항에 있어서, 상기 PVP가 점도 K 값이 약 25인 PVP 및 점도 K 값이 약 30인 PVP 중 적어도 히나로부터 선택되는 것인 제형.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 제형이 전분을 포함하고, 상기 고체 제형 중 전분 대 결합제의 중량비가 약 1:1∼약 9:1인 제형.
  63. 제62항에 있어서, 상기 고체 제형 중 전분 대 결합제의 중량비가 약 3:1∼약 5:1인 제형.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 제형.
  65. 제64항에 있어서, 상기 계면활성제가 메글루민, Tris, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제형.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 더 포함하는 제형.
  67. 제66항에 있어서, 상기 윤활제가 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르 산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제형.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 더 포함하는 제형.
  69. 제68항에 있어서, 상기 붕해제가 중탄산나트륨과 타르타르산의 조합인 제형.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 방부제, 안정제, 염료, 착향료, 항산화제 및 현탁제 중 1종 이상을 더 포함하는 제형.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 제형이 압축 고체 제형인 제형.
  72. 제71항에 있어서, 상기 압축 고체 제형이 정제인 압축 고체 제형.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 경도가 약 5 스트롱-코브 단위(Strong-Cobb unit) 이상인 압축 고체 제형.
  74. 제73항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 경도가 약 5∼약 22 스트롱-코브 단위인 압축 고체 제형.
  75. 제74항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 경도가 약 7∼약 9 스트롱-코브 단위인 압축 고체 제형.
  76. 제74항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 경도가 약 9∼약 22 스트롱-코브 단위인 압축 고체 제형.
  77. 제71항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 마손도가 약 1% 이하인 압축 고체 제형.
  78. 제77항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 마손도가 약 0.6% 이하인 압축 고체 제형.
  79. 제78항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 마손도가 약 0.4% 이하인 압축 고체 제형.
  80. 제79항에 있어서, 상기 압축 고체 제형의 마손도가 약 0%인 압축 고체 제형.
  81. 습식 이중 압축법을 이용하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 고체 제형의 제조 방법.
  82. 습식 조립법을 이용하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 고체 제형의 제조 방법.
  83. a) 미립자 타다라필을 친수성 물질과 혼합하는 단계;
    b) 조립액을 사용하여 단계 a)의 생성물을 습식 조립하는 단계; 및
    c) 단계 b)의 생성물을 건조시켜 건조된 과립을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 고체 제형의 제조 방법.
  84. 제83항에 있어서, 단계 a)의 친수성 물질이 전분인 제조 방법.
  85. 제84항에 있어서, 단계 a)에서 계면활성제를 타다라필 및 전분과 혼합하는 것인 제조 방법.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)로부터 얻은 혼합물을 슬러그로 압축하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 슬러그를 과립으로 분쇄하는 것인 제조 방법.
  88. 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조립액이 물, C1-C4 알코올 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 조립액이 에탄올인 제조 방법.
  90. 제83항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조립액이 결합제를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 결합제가 PVP인 제조 방법.
  92. 제91항에 있어서, 용액 중 PVP의 농도가 약 40 중량%∼약 80 중량%인 제조 방법.
  93. 제92항에 있어서, 용액 중 PVP의 농도가 약 55 중량%∼약 65 중량%인 제조 방법.
  94. 제83항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)로부터 얻은 건조된 과립을 분쇄하는 것인 제조 방법.
  95. 제94항에 있어서, 분쇄된 과립을 슬러그로 압축하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 슬러그를 과립으로 분쇄하는 것인 제조 방법.
  97. 제83항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 마지막 단계로부터 얻은 과립을 압축하여 압축 고체 제형을 형성하는 것인 제조 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 압축 고체 제형이 정제인 제조 방법.
  99. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 것인 고체 약학 제형.
  100. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 남성 발기 부전 치료에 사용하기 위한 것인 고체 약학 제형.
  101. 남성 발기 부전 치료용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 고체 약학 제형의 용도.
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