JP2010536798A - 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
例えばエファビレンツ等の難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本願は、2007年8月17日付米国特許仮出願第60/956,576号に基づき、35U.S.C.119(e)による利益を請求する。本仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、エファビレンツ等の難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物を包含する。
個々の活性医薬成分(「API」)の吸収及び生体利用率は、経口投与の場合は多数の因子に影響され得る。具体例の一つは、活性薬物の水溶性が低い場合における経口投与形態である。かかる場合において、粒子径、(APIの)溶解性、及び使用される剤形は、APIの溶解性及びその結果の生体利用率に重要な役割を果たす。通常、斯かる薬物の生体利用率を改善するには、胃腸液中でAPIの良好な分散を可能にする剤形が必要となる。高用量のAPI(例えば少なくとも300mg)を含んでなる投与形態の場合、生体利用率が剤形に依存する度合いは高まる。この主な原因は、非活性成分の量が(経口投与形態のサイズ限界ゆえに)制限されるため、投与形態の製造工程の間にAPIが凝集する傾向がより強くなるためである。
前記の因子によって、「難溶性高用量」の投与形態の製造及び工業的生産には、以下のように幾つかの困難性が生じる。斯かる薬物の凝集傾向は、活性薬物の化学的及び物理的性質、例えば多形、形状、粒子径、OVI(有機揮発性不純物)含有量等に強く依存する。更に、斯かる薬物の(前述したような)凝集傾向により、投与形態の溶解プロファイルは大きく変動し得る。
従って、高用量の難溶性薬剤を含有する製剤の開発における主な課題の一つは、APIの凝集傾向を低減することにより、薬物の生体利用率が向上した製剤を開発することである。よって、斯かる薬物の投与後の生体利用率を効果的に増大させる製剤及びその調製方法が求められている。
エファビレンツ[(S)−6−クロロ−4−(シクロプロピルエチニル)−l,4−ジヒドロ−4−(トリフルオロメチル)−2H−3,l−ベンゾオキサジン−2−オン]は非ヌクレオシドHIV−1逆転写酵素阻害剤(NNRTI)であり、単独及び他のHIV−1感染治療用抗レトロウィルスとの組合せで認可されている。HIV−1逆転写酵素はウィルスRNAの複製を触媒して二本鎖DNAにするものであり、それゆえにウィルス複製過程の決定的要素である。
エファビレンツは、25℃の水溶解度が9.2μg/ml(pH8.7)の結晶性・非吸湿性・脂溶性(対数オクタノール水分配係数5.4)物質である。X線回折による同定により、幾つかの物理的形態(I、II、III、IV、N、O、P、α、β、γ、γl、γ2、ψ、δ)が報告されている。形態I、II及びIIIは多形体であり、形態IVはヘプタン溶媒和物である。種々の形態がUS6,939,964B2、WO2006/040643A2及びUS6,673,372Blに記載されている。
エファビレンツは米国特許第5,519,021号、第5,663,169号及び第5,811,423号に開示されている。エファビレンツは、非ヌクレオシドHIV−1逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、商品名SUSTIVA(登録商標)として、また、エファビレンツ、エムトリシタビン及びテノホビルを含んでなる組合せ製品、商品名ATRIPLA(登録商標)として、ブリストル・マイヤーズ・スクイブにより販売されている。エファビレンツの血漿濃度は薬物投与後3〜5時間でピークに達することが報告されている。エファビレンツの生体利用率は40%〜45%とされており、食事に関係なく投与可能である。但し、高脂肪食と共に摂取するのは、脂肪吸収が増加するので避けるべきである。エファビレンツの排出半減期は反復投与後40〜55時間とされており、これが1日1回投与の根拠となっている。
WO99/61026は、超崩壊剤及び粒子内崩壊剤を用いた、カプセルに匹敵する生体利用率を有する圧縮錠の調製を開示する。
Makooi-Morehead等(米国特許第6,555,133号及び第6,238,695号)は、製剤に1以上の超崩壊剤を加えることにより、錠剤又はカプセルからのエファビレンツの溶解率を高める方法を開示する。斯かる超崩壊剤をエファビレンツ製剤にくわえることで、消化管内でのエファビレンツの溶解率が向上し、結果として体内でのエファビレンツ吸収率及び吸収範囲が改善される。
WO2006/134610A1は、エファビレンツ、デンプングリコール酸ナトリウム、PVP K−90、及びラクトースを含んでなる組成物の調製を開示する。
WO2006/135933は、エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビルDF及び界面活性剤を含んでなる「三重」(triple)安定組成物を発表する。界面活性剤がエファビレンツの生体利用率の制御に重要な役割を有するとしている。
一態様によれば、本発明は、難溶性活性医薬成分であるエファビレンツの医薬組成物を製造する方法であって、エファビレンツを親水性ポリマーと共に共粉砕することを含んでなる方法を包含する。好適にはその後、前記組成物は噴霧造粒される。一態様によれば、得られた組成物は界面活性剤を含まない。
一態様によれば、本発明は、少なくとも1つの親水性ポリマーと共に共粉砕されたエファビレンツの組成物を含んでなる医薬組成物であって、エファビレンツが、任意成分であるコーティングを除く医薬組成物の量に対して、少なくとも30重量%の量で存在し、界面活性剤を含まない医薬組成物を包含する。
好適には、前記組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも約15%が、約15分以内に親水性媒体に溶解する。より好適には、組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも約40%〜約50%が、約30分以内に親水性媒体に溶解する。更に好適には、組成物中の総エファビレンツ量の約15%〜約40%が、約15分以内に親水性媒体に溶解する。より一層好適には、組成物中の総エファビレンツ量の約50%〜約70%又は55%〜約65%が、約30分以内に親水性媒体中に溶解する。前記の溶解率は、エファビレンツの親水性媒体中溶液を用いて決定され、その溶液の濃度は、37℃で、1mgのエファビレンツあたり媒体が約3.17mlである。
他の態様によれば、前記医薬組成物は、少なくとも1つの炭酸塩又は重炭酸塩、及び、少なくとも1つの医薬的に許容され得る酸を更に含んでなる。炭酸塩としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが挙げられる。重炭酸塩は、例えば、重炭酸アンモニウム、アルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩(重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、又は重炭酸カリウム等)からなる群から選択することができる。医薬的に許容され得る酸は、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、及び安息香酸からなる群から選択することができる。好適な態様によれば、医薬的に許容され得る酸は酒石酸である。
更に、本発明は、患者の病状を治療又は予防する方法であって、前記の医薬組成物を前記患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明の好適な態様は、医薬組成物に対して少なくとも30重量%の難溶性薬物(エファビレンツ)を含有する経口投与形態用の方法及び組成物を提供する。本発明によれば、好適にはエファビレンツの凝集傾向が減少するため、好適には界面活性剤を必要とすることなく、薬物の生体利用率を向上させることができる。
本発明の他の好適な態様は、例えば経口医薬組成物を高用量で投与する場合に、難溶性薬物の生体利用率を効果的に制御する方法及び組成物を提供する。
他の好適な態様は、製品の製造一貫性に優れた、斯かる組成物の製造方法を提供する。
好適な態様によれば、エファビレンツは、(存在する場合には)コーティングを除く総医薬組成物量に対して、少なくとも約30重量%、より好適には少なくとも約40重量%の量で医薬組成物中に存在する。例えばエファビレンツは、約30〜80%、約30〜70%、約30〜60%、約30〜50%、約30〜40%、約40〜80%、約40〜70%、約40〜60%、又は約40〜50%である。他の態様によれば、本医薬組成物は、少なくとも300mg、例えば約300mg〜約1000mg、約300〜約800mg又は約300〜約600mgのエファビレンツを含んでなる。例えばエファビレンツの量は、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg又はl000mgである。
本明細書では、別途記載しない限り、「難溶性」という語は、APIに関して使用する場合、APIが約1.0mg/ml未満の溶解性を有することを意味する。
本明細書では、別途記載しない限り、「粉砕」(milling)という語は、本技術分野で公知の技術によるサイズの縮減及び/又は脱凝集(de-agglomeration)を包含する。例えば、粉砕には、ローター−ステーター及び/又はMICROFLUIDIZER(登録商標)等の高圧ホモジナイザー等のホモジナイザーを用いる湿式粉砕/均質化が含まれる。
本明細書では、別途記載しない限り、「共粉砕」(co-milling)という語は、2つ以上の化合物の湿式又は乾式粉砕を意味する。本発明の好適な態様によれば、本方法は、エファビレンツ及び少なくとも1つの親水性ポリマー、並びに任意により1つの界面活性剤を共粉砕することを含んでなる。例えば、1つの化合物は固体であり、第2の化合物は水等の液体中に溶解又は分散されていてもよい。界面活性剤の不在下での共粉砕は、好適には湿式共粉砕によって行われる。湿式共粉砕は、液体の存在下での共粉砕である。液体としては水又はエタノール、或いは当業者に周知の他の適切な液体等が挙げられる。
好適な態様によれば、共粉砕及びそれにより得られた組成物の使用は、APIを単独で粉砕した場合や、単独で微粉化したAPIを賦形剤とよく粉砕した場合と比較して、APIの生体利用率を有意に改善し得る。医薬的に許容され得る好適な賦形剤を以下に説明する。
適切な親水性ポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、メタクリル酸コポリマー(例えばEUDRAGIT(登録商標)L、EUDRAGIT(登録商標)E、EUDRAGIT(登録商標)RS100又はEUDRAGIT(登録商標)RL100)、ポリビニルピロリドン(「PVP」)、ポリエチレングリコール(「PEG」)、ポリビニルアルコール(「PVA」)、ビニルピロリドン/酢酸ビニル(「PVP−PVA」)、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は「HPMC」)(例えばPHARMACOAT(登録商標))、ヒドロキシプロピルセルロース(「HPC」)(例えばKLUCEL(登録商標))、カルボキシメチルエチルセルロース(「CMEC」)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMCP」)、加水分解コラーゲン(例えばGELITA-COLLAGEL(登録商標))が挙げられる。好適には、親水性ポリマーはKlucel(登録商標)である。好適には、親水性ポリマーは、総組成物量の約0.2重量%〜約20重量%、約0.5重量%〜約15重量%、約0.5重量%〜約8重量%、約0.5重量%〜約5重量%、約0.5重量%〜約2重量%の量で存在する。親水性ポリマーがKlucel(登録商標)等のHPCである場合には、好適には約0.5%〜約8%の量、より好適には約3%〜約4%の量で存在する。本発明では任意の種類のKlucel(登録商標)(例えばHF、MF、GF、JF、LF、EF)を使用することができる。但し、組成物の加工に不利な影響を及ぼすほど高い粘性を有さない等級及び量のKlucel(登録商標)を使用するのが好適である。
本方法は、任意に湿式粉砕されたAPIを噴霧造粒することを更に含んでいてもよい。噴霧造粒は、例えば、担体と共に湿式粉砕された組成物の分散液を、流動層中で噴霧することにより行う。担体としては、医薬組成物における適性が当業者に認められている任意の担体が挙げられる。流動層噴霧造粒処理では、流動化粒子に液体を噴霧することによって、流動層中で粒子及び顆粒が形成される。従って、斯かる処理では、材料を流動層乾燥機中で流動化した後、ノズルを通して溶液を噴霧する。
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤形態の圧縮顆粒等、任意の投与形態として調製することができる。また、本発明の方法により圧縮前工程において得られる非圧縮顆粒及び粉末混合物を、カプセル又は小袋の投与形態で簡易に提供してもよい。すなわち、本発明の医薬組成物の投与形態は、錠剤、粉末、カプセル、小袋及びロゼンジ等の固体の投与形態を含んでなる。更に、本発明の投与形態は、本発明の組成物、好適には粉末化又は粒状化された固体組成物を、ハード又はソフトシェル中に含んでなるカプセルであってもよい。シェルは例えばゼラチン製であり、任意によりグリセリン及びソルビトール等の可塑剤、並びに乳白剤又は着色剤を含んでいてもよい。医薬的に許容され得る賦形剤の例としては、前記のものが挙げられる。
医薬組成物は、更に少なくとも1つの炭酸塩又は重炭酸塩、及び/又は、少なくとも1つの医薬的に許容され得る酸を含んでいてもよい。適切な炭酸塩としては、限定されるものではないが、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。適切な重炭酸塩としては、これらに限定されるものではないが、重炭酸アンモニウム、並びにアルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩(重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、又は重炭酸カリウム等)が挙げられる。適切な医薬的に許容され得る酸としては、これらに限定されるものではないが、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、及び安息香酸が挙げられる。医薬的に許容され得る酸は、好適には酒石酸である。
任意により、医薬組成物は、少なくとも1つの増粘剤を更に含んでいてもよい。適切な増粘剤としては、これらに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素及びα−ラクトース一水和物(例えばPHARMATOSE(登録商標)及びSTARLAC(登録商標))が挙げられる。
任意により、医薬組成物は、少なくとも1つの医薬的に許容され得る追加の賦形剤を更に含んでいてもよい。当業者であれば認識するように、医薬業界で一般に使用される任意の医薬的に許容され得る賦形剤を、追加で使用することができる。医薬的に許容され得る追加の賦形剤としては、例えば追加の粒子外結合剤(extragranular binder)、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤が挙げられる。ある態様によれば、界面活性剤は除外される。
追加の粒子外結合剤は、通常は圧縮後に顆粒及び他の賦形剤に結合する。適切な追加の粒子外結合剤としては、これらに限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えばCARBOPOL(登録商標))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばKLUCEL(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMETHOCEL(登録商標))、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、ポビドン(例えばポビドンPVP K-30(登録商標)、KOLLIDON(登録商標)、PLASDONE(登録商標))、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
適切な崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム(例えばAC-DI-SOL(登録商標)及びPRMELLOSE(登録商標))、クロスポビドン(例えばKOLLIDON(商用)及びPOLYPLASDONE(登録商標))、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末状セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム(例えばEXPOLTAB(登録商標)、PRIMOJEL(登録商標))及びデンプンが挙げられる。
流動促進剤は通常、圧縮前又は非圧縮固体組成物の流動性を改善し、及び/又は、圧縮及びカプセル充填時の用量精度を改善する。適切な流動促進剤としては、これらに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、及びタルクが挙げられる。
潤滑剤は通常、製造時における投与形態の接着性を低減し、及び/又は、金型や打抜型等からの剥離性を改善する。適切な潤滑剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
一般的な界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベート、PEG、及びレシチンが挙げられる。本発明のある好適な態様によれば、組成物中には界面活性剤が存在しない。
一つの好適な態様によれば、本発明は、エファビレンツの粒子を含んでなる高用量の医薬組成物であって、当該粒子表面が少なくとも1つの分散剤と接触している医薬組成物を包含する。好適には、エファビレンツ粒子は、結合剤及びポリマーの少なくとも一方と接触している。
前記医薬組成物は、任意により、少なくとも1つの追加のAPIを含んでいてもよい。
前記医薬組成物は、更に固体投与形態に製剤化してもよい。適切な固体投与形態としては、これに限定されるものではないが、錠剤及びカプセルが挙げられる。好適には、固体投与形態は錠剤である。
好適には、投与形態は親水性媒体中で急速溶解を示す。これは本技術分野では周知の語である。通常、親水性媒体としては、水及び他の水性溶媒、例えば後述の緩衝剤等が挙げられる。より好適には、投与形態は、U.S.P.タイプII(パドル)器具において、300mgのAPI用量に対して、0.15%のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を有する935mlのリン酸緩衝剤、pH6.0を用い、37℃、50rpmの条件下で、或いは、600mgのAPI用量に対して、0.15%のSLSを有する1870mlのリン酸緩衝剤、pH6.0を用い、37℃、50rpmの条件下で、投与形態中のAPIの総量の少なくとも約15%が約15分以内に溶解し、且つ、投与形態中のAPIの総量の少なくとも約50%が約30分以内に溶解するような溶解プロファイルを有する。
固体投与形態が錠剤の場合、錠剤の硬度は、溶解率及び生体利用率に影響を与え得る。所望の溶解率及び生体利用率を達成する上で好適な錠剤の硬度は、好適には約10ストロングコブ単位(Strong Cobb Unit)(「SCU」)超である。より好適には、錠剤の硬度は、1000〜1900mgの錠剤の場合、約15ストロングコブ単位(「SCU」)〜約30SCU、より好適には約20SCU〜約28SCUである。硬度は通常、側部破壊強度(キロポンド(「kp」)又はSCUにおいて示され、1kp=1.4SCUである)を決定することによって測定される。
錠剤化時に印加される圧縮力も、溶解率及び生体利用率に影響を及ぼし得る。最終錠剤投与形態中のAPIの物理的及び化学的性質を維持するために、顆粒に印加する圧縮力は、好適には、錠剤の良好な物理的特質(例えば脆度、硬度)が維持されるとともに、錠剤が親水性媒体と接触すると急速溶解するように選択される。
従来の錠剤の脆度(friability)は、典型的な脆度試験によるパーセント重量損失によって測定される。脆度は当業者には公知の標準試験である。脆度の測定は、標準化された条件下で所定数の錠剤(通常20個以上)を検量し、それらを回転式プレキシグラスドラム内に設置し、回転式プレキシグラスドラム内でラジアルレバーの反復回転により錠剤を上昇させた後、ドラムの直径を通じて落下させることにより行う。回転後、錠剤を再度計量し、「剥落した」粉末又は崩壊粉末のパーセンテージを計算する。大部分の薬物及び食品錠剤は、脆度が約0%〜3%の範囲であれば許容可能であると見なされる。好適には、錠剤の脆度は約0%〜約1%、より好適には約0%〜約0.6%、最適には約0.3%未満である。
好適な一態様によれば、本発明は、エファビレンツを含んでなる医薬組成物であって、(前記のUSP条件下で)組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも15%、例えば約15%〜約40%が、親水性媒体に15分以内で溶解する医薬組成物を包含する。好適には、組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも約40%、例えば約40%〜約50%、より好適には約50%以上、例えば約50%〜約70%又は約55%〜約65%が30分以内で溶解する。好適には、医薬組成物は錠剤の形態である。前記の溶解率は、エファビレンツ組成物の親水性媒体中の溶液を用いて決定される。斯かる溶液の濃度は、前記のUSP条件下で、エファビレンツ1mgあたり媒体約3.17mlである。
他の態様によれば、本発明は、患者の病状を治療又は予防するための方法であって、前記の任意の医薬組成物を必要とする患者に、当該医薬組成物を投与することを含んでなる方法を包含する。
特定の好適な態様に関連して本発明を説明したが、本明細書に接した当業者であれば、他の態様はおのずと明らかであろう。以下、実施例を参照しながら本発明を更に定義する。下記の実施例は、本発明の結晶の分析及び結晶の製造方法を詳細に説明する。当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両面に対して多数の改変を加えることができる。
絶食条件を刺激する溶媒を用いて、本組成物をインビトロで試験した。溶解試験は、U.S.P.タイプII(パドル)器具において、300mg用量については、0.15%のSLSを有する935mlのリン酸緩衝剤、pH6.0を用い、37℃、50rpmで行った。用量600mgについては、1870mlの緩衝剤を用いた。試料の分析は、SUSTIVAについては250nmのUVを用いて、ATRIPLA組成物についてはHPLC法を用いて行った。
本発明に伴い調製された組成物は、絶食条件を刺激する条件下において、従来の湿式造粒技術により調製された組成物よりも有意に高い溶解率を示すことが見出された。インビトロで観察される溶解傾向は、インビボ(in vivo)で試験した場合の傾向にも反映されるであろうと予測される。
以下の実施例において、「EF A」とは、7.84、13.12、15.04、18.40、19.54、20.82、25.30及び25.96に特徴的な2θ値を有する典型的なX線粉末回折を示し、参照により本明細書に組み入れられるWO2006/040643に記載のエファビレンツ多形体Nを意味し、「EF B」とは、6.0±0.2、6.3±0.2、10.3±0.2、10.8±0.2、14.1±0.2、16.8±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2及び24.8±0.2からなる群から選択された4つ以上の2θ値を含んでなるX線粉末回折パターンによって特徴付けられ、参照により本明細書に組み入れられるUS6,673,372に記載のエファビレンツの結晶性フォーム1を意味する。
パートIの成分を高剪断ミキサーで混合した後、造粒溶液I(ポロキサマー水溶液)と共に湿式造粒し、続いて高せん断ミキサーを用いて造粒溶液IIと共に湿式造粒した。その後、得られた顆粒を流動層乾燥機中で乾燥させた。顆粒をFrewitt 0.6で粉砕した。その後、粉砕した顆粒にパートIIの成分を加え、Y-cone中で10分間混合して乾燥混合を形成した。パートIIIのステアリン酸マグネシウムを50メッシュで粉砕した後、乾燥混合物に加え、Y-cone中で5分間混合し、最終組成物を形成した。続いてこれを28SCUで錠剤に圧縮した。
絶食状態のGI条件を刺激する溶解媒体中で、実施例1及び2の両バッチの溶解プロファイルを試験し、SUSTIVA(登録商標)600mgエファビレンツ錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表Iに示す。
パートIの成分の混合物を30メッシュの篩にかけ、続いてパートIIの成分を加えた。混合物をY−cone中で10分間混合した。その後、パートIIIのステアリン酸マグネシウムを50メッシュの篩にかけ、次いで混合物に加え、Y-cone中で更に5分間混合した。混合物を、20mmのスタンプを有するRTS内、重量1050〜1070mgのスラグ中で圧縮し、16〜18SCUの強度を加えた。スラグをFrewitt 0.6mmを用いて篩にかけた。顆粒をY-cone中で10分間、パートIVの成分と共に混合し、続いて50メッシュの篩にかけたパートVのステアリン酸マグネシウムを加え、5分間混合した。最終混合物から25SCUで錠剤を作製した。絶食状態のGI条件を刺激する溶解媒体中で、実施例3及び4の両バッチの溶解プロファイルを試験し、SUSTIVA(登録商標)600mgエファビレンツ錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表IIに示す。
(パートIの)KLUCEL(登録商標)を(パートIの)精製水に溶解し、Klucel(登録商標)溶液を形成させた。ミキサーを用いて(パートIの)EFをKlucel(登録商標)溶液中に分散させ、引き続き約15分間ホモジナイザーにかけて、エファビレンツ分散Iを形成させた。その後、分散液Iを、高圧均質化方法(MFIC microfluidizer M-110F)を用いて均質化し、エファビレンツ分散液IIを形成した。
その後に流動層上方噴霧造粒法を用いて、エファビレンツ分散液IIをパートIIの成分に噴霧造粒した。
アッセイの補正のために最終顆粒を試験した。
最終顆粒をステップ3の成分と混合し、引き続きパートIVの成分と混合した。最終的にパートVのステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合して最終組成物を形成させ、組成物を錠剤に圧縮した。
絶食状態のGI条件を刺激する溶解媒体中で、実施例5及び8の両バッチの溶解プロファイルを試験し、SUSTIVA(登録商標)600mgエファビレンツ錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表IIIに示す。
パートIの成分を30メッシュの篩にかけ(実施例11のみ)、続いて高せん断ミキサーで混合した。その後、パートIIの成分を高せん断ミキサーに加え、一緒に混合した。その後、造粒溶液I(ポロキサマー水溶液)を添加し、引き続きquadro共粉砕篩にかけた(すなわち共粉砕時に篩にかけた)。顆粒を流動層乾燥機で乾燥し、Frewit 0.63mmの篩にかけた。
パートIIIの成分を高せん断ミキサー中で混合し、引き続き高せん断ミキサーを用いて造粒溶液II(水の中のPVP)と共に湿式造粒し、引き続き共粉砕篩にかけた。その後に得られた顆粒を流動層乾燥機の中で乾燥させ、Frewitt 0.6中で粉砕した。パートIIIの粉砕顆粒をY-cone中で15分間混合した。
その後にパートIV成分のステアリン酸マグネシウム(あらかじめ50メッシュの篩にかけた)を混合した顆粒に添加し、Y-cone中で更に5分間混合し、乾燥混合を形成させた。
パートV成分を30メッシュで粉砕し、その後にY-cone中で20分間混合した。その後にパートIVを乾燥混合に添加し、Y-cone中で20分間混合した。その後にパートVI成分のステアリン酸マグネシウム(あらかじめ50メッシュの篩にかけた)を混合した顆粒に添加し、Y-cone中で更に5分間混合し、乾燥混合を形成させた。
その後に得られた混合をY-cone中で15分間、パートIIからのエファビレンツ顆粒と共に混合し、その後に実施例11では33SCUで、及び実施例10では19SCUで錠剤に圧縮される最終組成物を形成させた。
絶食状態のGI条件を刺激する溶解媒体中で実施例10及び11の両バッチの溶解プロファイルを試験し、ATRIPLA(登録商標)の600mgのエファビレンツ、200mgのエムトリシタビン及び300mgのテノホビル錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表IVに示す。
(パートIの)KLUCEL(登録商標)を(パートIの)精製水に溶かしてKlucel(登録商標)溶液を形成した。(パートIの)EFを、ミキサーを用いてKlucel(登録商標)溶液中に分散させ、引き続き約15分間ホモジナイザーにかけてエファビレンツ分散Iを形成させた。その後、分散液Iを高圧均質化方法(MFIC microfluidizer M-110F)を用いて均質化し、エファビレンツ分散液IIを形成させた。
その後にエファビレンツ分散液IIを、流動層上方噴霧造粒法を用いてパートII成分上に噴霧造粒した。
最終顆粒をアッセイ補正のために試験した。
パート2の最終顆粒をパート3の成分と共に混合した。最後にパートIVのステアリン酸マグネシウムを顆粒と共に混合して、最終組成物を形成させた。
パートV成分を一緒に混合し、その後にステアリン酸マグネシウム(パートVI)と共に混合した。
パートIV及びパートVIの2つの混合物を混合し、組成物を錠剤に圧縮した。
絶食状態のGI条件を刺激する溶解媒体中で、実施例12の溶解プロファイルを試験し、ATRIPLA(登録商標)の600/300/200mgのエファビレンツ、エムトリシタビン テノホビル錠(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)の溶解プロファイルと比較した。結果を前記表Vに示す。
Claims (41)
- 任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して少なくとも30重量%のエファビレンツを含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、エファビレンツを親水性ポリマーと共粉砕することを含んでなる方法。
- 前記医薬組成物が約300mg以上のエファビレンツを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が約300〜約800mgのエファビレンツを含んでなる、請求項2に記載の方法。
- 前記医薬組成物が約300〜約600mgのエファビレンツを含んでなる、請求項3に記載の方法。
- 前記医薬組成物が界面活性剤を含まず、前記共粉砕ステップが湿式共粉砕である、請求項1〜3の何れか1項に記載の方法。
- 得られた共粉砕組成物を噴霧造粒することを更に含んでなる、請求項5に記載の方法。
- 前記親水性ポリマーが、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン/酢酸ビニル、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、加水分解コラーゲン、及びその混合物からなる群から選択される、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して、前記親水性ポリマーが約0.2重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項7に記載の方法。
- 前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項7に記載の方法。
- 任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して、前記ヒドロキシプロピルセルロースが約3重量%〜約4重量%の量で存在する、請求項9に記載の方法。
- 総組成物量に対して、前記親水性ポリマーが約0.5重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
- 総組成物量に対して、前記親水性ポリマーが約2重量%の量で存在する、請求項11に記載の方法。
- 前記共粉砕組成物を、炭酸塩又は重炭酸塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る酸と共に混合することを更に含んでなる、請求項1〜12の何れか1項に記載の方法。
- 前記炭酸塩が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項13に記載の方法。
- 前記重炭酸塩が重炭酸アンモニウム、アルカリ金属重炭酸塩又はアルカリ土類金属重炭酸塩からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記重炭酸塩が、重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム又は重炭酸カリウムである、請求項15に記載の方法。
- 前記医薬的に許容され得る酸が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸及び安息香酸からなる群から選択される、請求項13〜16の何れか1項に記載の方法。
- 前記医薬的に許容され得る酸が酒石酸である、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物中の総エファビレンツ量の少なくとも50%が、U.S.P.タイプII(パドル)器具において、0.15%SLS含有リン酸緩衝剤pH6.0を用い、37℃で、50rpmで、エファビレンツ1mgあたり3.17mlの緩衝剤中で、30分以内に溶解する、請求項1〜18の何れか1項に記載の方法。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載の方法で調製される医薬組成物。
- エファビレンツと少なくとも1つの親水性ポリマーとの共粉砕組成物を含んでなる医薬組成物であって、任意成分であるコーティングの重量を除く総組成物量に対して、エファビレンツが少なくとも30重量%の量で存在し、前記組成物が界面活性剤を含有しない、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約300mg以上のエファビレンツを含んでなる、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約300〜約800mgのエファビレンツを含んでなる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約300〜約600mgのエファビレンツを含んでなる、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における総エファビレンツ量の約40%〜約50%が、U.S.P.タイプII(パドル)器具において、0.15%SLS含有リン酸緩衝剤pH6.0を用い、37℃で、50rpmで、エファビレンツ1mgあたり3.17mlの緩衝剤中で、約30分以内で溶解する、請求項21〜24の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における総エファビレンツ量の約50%〜約70%が、約30分以内で溶解する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記組成物における総エファビレンツ量の約55%〜約65%が、約30分以内で溶解する、請求項26に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの炭酸塩又は重炭酸塩、及び、少なくとも1つの医薬的に許容され得る酸を更に含んでなる、請求項21〜27の何れか1項に記載の医薬組成物。
- アルカリ金属炭酸塩、及び、少なくとも1つの医薬的に許容され得る酸を更に含んでなる、請求項21〜27の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アルカリ金属炭酸塩が炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記重炭酸塩が、重炭酸アンモニウム、アルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩からなる群から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記重炭酸塩が重炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、又は重炭酸カリウムである、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容され得る酸が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、プロピオン酸、ソルビン酸、及び安息香酸からなる群から選択される、請求項28〜32の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容され得る酸が酒石酸である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記親水性ポリマーがメタクリル酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン/酢酸ビニル、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、加水分解コラーゲン、及びその混合物からなる群から選択される、請求項21〜34の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 前記親水性ポリマーが、総組成物量の約0.2重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、総組成物量の約3重量%〜約4重量%の量で存在する、請求項37に記載の医薬組成物。
- 患者の病状を治療又は予防する方法であって、請求項21〜39の何れか1項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる方法。
- 前記病状がHIV−1感染である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 請求項21〜38の何れか1項に記載の医薬組成物の使用であって、HIV−1感染を治療するための使用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121030 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130326 |