JP2002516281A - エファビレンツ圧縮錠製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
を含有し、適宜フィルムコーティングすることができるものに関する。エファビ
レンツは、HIV感染およびAIDSの治療での使用に関して臨床試験が行われ
ている非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬である。その圧縮錠の製造方法も開示さ
れている。
5519021号、5663169号、5665720号ならびに相当するPC
T国際特許出願WO95/20389号(1995年8月3日公開)に開示され
ている。さらに、高度にエナンチオマー選択的アセチリド付加および環化という
手順によるエナンチオマーのベンゾオキサジノンの不斉合成が、トンプソンらの
報告(Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940)ならびに
PCT公開WO96/37457号(1996年11月28日公開)に記載され
ている。
オロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オンの
合成の各種態様が開示された出願がいくつかあり、それには1)キラルアルコー
ルの製造方法、1997年1月14日出願のUSSN60/035462号、2
)キラル添加剤、1997年1月10日出願のUSSN60/034926号、
3)環化反応、1997年2月12日出願のUSSN60/037059号、な
らびに逆溶剤結晶化法、1997年2月5日出願のUSSN60/037385
号および1997年4月8日出願のUSSN60/042807号などがある。
れた製剤である。圧縮錠は、カプセルで認められるものと同等の生物学的利用能
データを有することが示されている。この製剤の主要な特徴は、顆粒内(intragr
anularly)で超崩壊剤(superdisintegrant)および崩壊剤を用いて、生理的に等
価な製剤を得るという点である。圧縮錠製剤はエファビレンツが脆く、しかも薬
剤が圧縮時に結晶性を失うことから、管理が困難であった。これは、顆粒外(ext
ragranularly)にて乳糖を加えることで克服された。
。
フィルムコーティングすることができるものに関する。
性剤、充填剤/圧縮助剤、潤滑剤および溶媒を含有し、エファビレンツは圧縮錠
の総組成の約50重量%含有される。
%で変動させることができる。さらに型を変えることで、広範囲の用量を得るこ
とができ、例えば同じ組成にて、40mg錠で20mg用量、600錠で300
mg用量、または1200mg圧縮錠で600mgとすることができる。製剤か
ら乳糖を除くことで、製剤中に約70%の薬剤を含有させて、860mg圧縮錠
で600mg用量とする。これらの変動は実行が非常に簡単である。この製剤に
よって、エファビレンツを800mg圧縮錠としての単一600mg用量として
製剤することができる。それに対して、カプセル製剤では、エファビレンツ60
0mgを投与するには、2個以上のカプセルを投与する必要がある。
、結合剤、界面活性剤、フィルムコーティング剤および溶媒の使用を意図するも
のである。これら化合物の例は以下に記載してあり、ウェードらの編著(Handbo
ok of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. J. W
eller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England)により詳細に記載
されている。
ことができる。充填剤/圧縮助剤の例としては、乳糖、炭酸カルシウム、硫酸カ
ルシウム、圧縮可能糖類、デキストレート類(dextrates)、デキストリン、ブ
ドウ糖、リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、
マルトデキストリンマニトール、粉末セルロース、アルファデンプンおよびショ
糖などがある。
カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカル
メロース(croscarmellose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、グ
アーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロ
ース、ポリアクリリン(polyacrilin)カリウム、粉末セルロース、ゼラチン化
デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンなどがある。
、圧縮可能糖類、精製砂糖、デキストレート類、デキストリン、ブドウ糖、第2
リン酸カルシウム・2水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油(
I型)、カオリン、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキス
トリン、マニトール、ポリメタクリレート類、塩化カリウム、粉末セルロース、
アルファデンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、球状糖
(sugar spheres)、タルクおよび第3リン酸カルシウムなどがある。
得ることができる。超崩壊剤の例としては、上記の崩壊剤、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、グアーガム、
ポラクリリン(polacrilin)カリウムおよびゼラチン化デンプンなどがある。
の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化
植物油(I型)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウム
マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート類
、ポビドン、ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンおよびツェ
インなどがある。
スルホコハク酸ジオクチル・ナトリウム塩)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウムおよびセトリミド(臭化アルキルトリメチルアンモニウム、主として
C14アルキル)などのアニオンおよびカチカン界面活性剤がある。
、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽油、ステア
リン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク
およびステアリン酸亜鉛などがある。
は約10%以下で変動させて薬剤量を補うことができ、好ましくは約3.1%〜
約3.3%である。フィルムコーティング懸濁液には、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、カルナウバロウ、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール
、精製砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコ
ース、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶ロウ、オパドライ(Opad
ry)およびオパドライII、ポリメタクリレート類、ポリビニルアルコール、シ
ェラック、ショ糖、タルク、酸化チタンおよびツェインという成分のうちの1種
類、2種類または3種類の組合せなどがある。
ロスカルメロースナトリウムである。好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセル
ロースである。好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。好ましい
希釈剤/圧縮助剤は噴霧乾燥含水乳糖である。好ましい潤滑剤はステアリン酸マ
グネシウムである。この圧縮錠を製剤する上で好ましい溶媒は水である。好まし
いフィルムコーティングには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよび酸化チタンなどがある。
湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、 (c)造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約0%〜約10%とする段階、 (d)乾燥混合物を粉砕して、均一な大きさに造粒する段階、 (e)粉砕混合物を充填剤/圧縮助剤と混合する段階、 (f)混合物を潤滑剤で潤滑する段階、ならびに (g)潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階 を含む、薬剤50%を含む圧縮錠の製造方法も提供される。
ィルムコーティング圧縮錠を得る段階をさらに有する上記方法も提供される。
提供される。
キシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する段階、 (b)エファビレンツ1重量当たり1.1重量%以上の水を加えて、混合物を
約3分間〜約8分間湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、 (c)造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約2%〜約5%とする段階、 (d)乾燥混合物を粉砕して、約250μ〜約75μの顆粒とする段階、 (e)粉砕混合物を乳糖と混合する段階、 (f)混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する段階、 (g)潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階、ならびに (h)圧縮錠重量の約3.1%〜約3.3%まで圧縮錠をフィルムコーティン
グ懸濁液でフィルムコーティングする段階 を含む、薬剤50%を含む圧縮錠の製造方法も提供される。
シプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンを含む上記方法も提供される。
ムもしくはパン造粒機ならびに流動床造粒機などの造粒混合機を用いて行うこと
ができる。造粒はさらに、ローラー圧縮法を用いる乾式造粒(水を使用しない)
を行うことで行うこともできる。
燥機を用いて行うことができる。
機を用いて行うことができる。
る。
6−ステーションコルシュ(Korsh)などの各種プレスで行うことができる。
ーター(9インチ〜12インチ(約22.9cm〜約30.5cm)パン)で行
うことができる。
等価であり、他の錠剤組成物より生物学的利用能が高い。カプセルに勝る利点と
しては、堅牢な加工段階および選別段階、比較的高い用量で大きさが比較的小さ
いこと、市場の嗜好などがある。この錠剤組成物はさらに、乳糖を顆粒外から加
えることでエファビレンツの結晶性が失われると予想される問題を克服し、しか
も溶解プロファイルを維持するものである。
い。この障害は、顆粒内に超崩壊剤を含有させ、崩壊剤を顆粒内に含有させるこ
とで克服された。乳糖を顆粒外から加えて、エファビレンツの結晶性が維持され
た。
とが明らかになった。前記湿式造粒法を用いて、50rpmの撹拌羽根速度で撹
拌しながら、10分以内に1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)溶液に薬剤を
約80%が溶解するように製剤を至適化した。
−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン(現在、これ
の一般名エファビレンツまたはコード名DMP−266で呼ばれる)の製造 図式1には、(−)−6−クロロ−4−シクロプロピルエチニル−4−トリフ
ルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン
(エファビレンツ)の合成における主要段階を示してある。キラル付加段階によ
って、1のトリフルオロメチルケトンに対するシクロプロピルアセチリドのエナ
ンチオマー選択的付加を行うことができる。次に、得られるp−メトキシベンジ
ル(PMB)保護アミノアルコール2を脱保護して、アミノアルコール3を得る
。次に、クロロギ酸エステルおよび塩基を用いてアミノアルコールを環化して、
エファビレンツを得る。
てある。この新たなキラル付加反応によって、図式1に示した保護−脱保護の手
順を行う必要がなくなる。
てある。この反応は、約1.2当量のシクロプロピルアセチレンおよびキラル添
加剤を用いることで進行することが明らかになっており、その量は従来法よりか
なり少ない。多くのキラル添加剤について調べたところ、N−メチルエフェドリ
ンおよびN−ピロリジニルノルエフェドリンなどの市販のキラル配位子で高収率
が得られる。
キサジン−2−オン4の製造を以下の図式4に示してある。この反応は1段階プ
ロセスとして行うことができるか、あるいは別法として、使用するクロロギ酸エ
ステルに応じて、中間体カーバメート5の単離を行う場合がある2段階プロセス
で行うことができる。クロロギ酸アリルは、水系塩基で処理した場合に、1段階
プロセスで生成物を環化させるような安定性の低いカーバメートを形成すること
が明らかになっている。あるいはクロロギ酸アルキルは、環化段階を行う前に単
離・精製することができる重要な中間体であるアルキルカーバメートを与える。
アルキルカーバメートの安定性に基づいて、エファビレンツの実施可能な2段階
プロセスが開発されており、そのプロセスはアルキルカーバメート中間体5の形
成とそれに続くカーバメートの環化による所望の生成物4の取得を含むものであ
る。さらに、ホスゲンも使用可能であることが明らかになっている。
ことを目的として示したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべき
ではない。
フリンのTHF(9リットル)溶液に窒素下で、0℃のジエチル亜鉛溶液を、温
度が30℃に保たれるようゆっくりと加える。混合物を室温で0.5〜1時間撹
拌する。別の乾燥フラスコ中で、クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリド
の溶液を次のように調製する。0℃の無希釈シクロプロピルアセチリドに、内部
温度が30℃以下に保たれるよう、n−ブチルマグネシウムクロライドの溶液を
ゆっくり加える。溶液を0℃で約40分間撹拌し、洗浄液としてTHF 0.3
6リットルを用いて、カニューレによって前記亜鉛試薬に移し入れる。混合物を
冷却して−10℃とし、ケトアニリン1aを加える。混合物を−2℃〜−8℃で
35時間撹拌し、昇温させて室温とし、3時間撹拌し、30%炭酸カリウムで1
.5時間かけて反応停止する。混合物を4時間撹拌し、固体を濾過によって除去
し、THFで洗浄する(ケーキ容量の2倍)。湿った固体にはなお、約18重量
%のピロリジニルノルエフェドリンが含まれており、さらなる試験用に保存する
。濾液および洗浄液を合わせ、30%クエン酸で処理する。2層を分液する。有
機層を水(1.5リットル)で洗浄する。合わせた水層をトルエン2.5リット
ルで抽出し、ノルエフェドリン回収用に保存する。トルエン抽出液を有機溶液と
合わせ、濃縮して約2.5リットルとする。トルエンを連続的に供給し、GCに
よってTHFが検出できなくなるまで蒸留する、最終容量を3.9リットルに制
御する。ヘプタン(5.2リットル)を1時間かけて加える。スラリーを冷却し
て0℃とし、1時間熟成させ、濾過する。固体をヘプタン(ケーキ容量の2倍)
で洗浄し、乾燥させて、アミノアルコール3(1.234kg、収率95%)を
白色結晶として得る。取得物は純度99.8A%および99.3%eeである。
アルコール3、MTBE(500mL)およびKHCO3水溶液(H2O 65
4mL中45g)を加えた。25℃で4バッチにて、固体のクロロギ酸4−ニト
ロフェニルを加えた。添加後、溶液のpHをモニタリングした。反応中pHを8
.5〜4に維持し、最終的には8.0とした。混合物を20〜25℃で2時間撹
拌した。水層のpHが11.0に達するまで、KOH水溶液(2N)を20分間
かけて加えた。
まで、0.1N酢酸を加えた。分液を行い、有機相をブライン(500mL)で
洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をEtOH/IPAに切り換え、実施例5
および6に記載の方法に従って結晶化させた。
ルコール3a、トルエン(500mL)およびKHCO3水溶液(H2O 50
0mL中86.5g)を入れた。ホスゲンのトルエン溶液を25℃で加え、混合
物を20〜25℃で2時間撹拌した。
物の溶媒をEtOH/IPAに切り換え、実施例5および6に記載の方法に従っ
て結晶化させた。
ルコール3a、MTBE(500mL)およびKHCO3水溶液(H2O 50
0mL中86.5g)を入れた。反応が完了するまでホスゲンガスを25℃で溶
液にゆっくり吹き込んだ。
物の溶媒をEtOH/IPAに切り換え、実施例5および6に記載の方法に従っ
て結晶化させた。
媒15mLの比率を用いた30%2−プロパノール水溶液からのエファビレンツ
の結晶化 エファビレンツ原料400gを2−プロパノール1.8リットルに溶かす。溶
液を濾過して過剰の物質を除去する。脱イオン(DI)水1.95リットルを、
30〜60分かけて溶液に加える。エファビレンツのシード(II型湿ケーキ)
10g〜20gを溶液に加える。シード床を1時間熟成させる。スラリーの混合
にはインターミグ(Intermig)撹拌機の使用が好ましい。必要に応じて(非常に
長い結晶または濃厚スラリーの存在により)、スラリーを15〜60秒間湿式粉
砕する。DI水2.25リットルを4〜6時間かけてスラリーに加える。必要に
応じて(非常に長い結晶または濃厚スラリーの存在により)、添加中にスラリー
を15〜60秒間湿式粉砕する。上清中の生成物濃度が一定となるまで、スラリ
ーを2〜16時間熟成させる。スラリーを濾過して、結晶湿ケーキを単離する。
得られる湿ケーキを1〜2床容量の30%2−プロパノール水溶液で洗浄し、そ
れぞれ1床容量のDI水で2回洗浄する。洗浄した湿ケーキを50℃で真空乾燥
する。
5mLの比率を用いた30%2−プロパノール水溶液からのエファビレンツの結
晶化 エファビレンツ原料400gを2−プロパノール1.8リットルに溶かす。3
0体積%2−プロパノール水溶液0.3リットル中でII型エファビレンツ20
gを混合するかあるいは結晶器中で予め結晶化して得られたスラリーの一部を入
れることで、ヒール(heel)スラリーを形成する。溶かしたバッチおよびDI水
4.2リットルを、一定速度で6時間かけて同時に入れて、結晶器中での溶媒組
成が一定に維持されるようにする。結晶化時にはインターミグ撹拌機の使用が好
ましい。この添加の際に、結晶の長さが過度に長い場合あるいはスラリーが濃厚
過ぎる状態になった場合には、スラリーを湿式粉砕する。上清中の生成物濃度が
一定となるまで、スラリーを2〜16時間熟成させる。スラリーを濾過して、結
晶湿ケーキを単離する。得られる湿ケーキを1〜2床容量の30%2−プロパノ
ール水溶液で洗浄し、それぞれ1床容量のDI水で2回洗浄する。洗浄した湿ケ
ーキを50℃で真空乾燥する。
S)−N−ピロリジニルノルエピネフリン(1.35kg、6.58mol)の
THF(9リットル)溶液に0℃窒素下で、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液を加え
た。得られた混合物を室温で約30分間撹拌した。別の乾燥フラスコ中で、クロ
ロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を次のように調製した。n−ブ
チルマグネシウムクロライドのTHF溶液(2M、2.68リットル、5.37
mol)に、温度を≦25℃に維持しながら、0℃の無希釈シクロプロピルアセ
チレンを加えた。溶液を0℃で1〜2時間撹拌した。クロロマグネシウムシクロ
プロピルアセチリドの溶液を昇温させて室温とし、5分間かけてカニューレによ
って亜鉛試薬中に移し入れ、次にTHF0.36リットルで容器を洗浄した。得
られた混合物を約30℃で0.5時間熟成し、冷却して20℃とした。ケトアニ
リン1(1.00kg、4.47mol)を固体として1回で加え、得られた混
合物を20〜28℃で3時間撹拌した。
た。固体廃棄物を濾過し、ケーキをTHF(3倍ケーキ容量)で洗浄した。濾液
および洗浄液を合わせ、溶媒をIPAcに切り換えた。
.5リットル)および水(1.5リットル)で洗浄した。合わせた水層をIPA
c(2リットル)で抽出し、ノルエフェドリン回収用に保管した。合わせた有機
層に12N HCl(405mL、4.88mol)を加えて、アミノアルコー
ル−HCl塩の薄いスラリーを形成した。混合物を25℃で30分間熟成させ、
共沸によって脱水した。
ットルで洗浄し、減圧/窒素下で24時間にわたって25℃で乾燥して、湿HC
l塩1.76kgを得た。
18kg)の混合液に溶かした。分液を行い、有機層を水1.25リットルで洗
浄した。次に、有機層の溶媒をトルエンに切り換えた。
0℃とし、1時間熟成させ、濾過した。固体をヘプタン(2倍ケーキ容量)で洗
浄し、乾燥させて、アミノアルコール3(1.166kg、全体収率90%)を
白色結晶固体として得た。
リットル)で抽出した。ヘプタン溶液を水(1リットル)で洗浄し、濃縮して、
残留IPAcおよび水を除去した。最終容量を約3リットルに調節した。ヘプタ
ン溶液を冷却して−20℃とし、2時間熟成させ、濾過した。固体を冷ヘプタン
(1倍ケーキ容量)で洗浄し、乾燥して、固体1.269g(回収率94%)を
得た。
酸ナトリウム(19g)、ヒドロキシプロピルセルロース(60.8g)および
クロスカルメロースナトリウム(95g)とフィールダー(Fielder)10リッ
トル高剪断造粒混合機中で4分間混合した。エファビレンツ1重量当たり約1.
1重量%以上の水(1.045リットル)を加えて、約6分間〜約8分間かけて
混合物を湿式造粒し、適切な噴霧ノズルを用いて凝集させた。グラットWST−
15流動床乾燥機で造粒混合物を乾燥して、約2%〜約5%の水分含有量とした
。乾燥混合物を、コミル中で40G円形スクリーンを用いて粉砕した。粉砕混合
物を、V−混合機で4分間乳糖と混合した(計算した量は、最終組成物が19.
8重量%の乳糖を含有するようにする上で必要な量である)。V−混合機中で3
分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑した(計算した量は、最終組成
物が1重量%のステアリン酸マグネシウムを含有するようにする上で必要な量で
ある)。潤滑混合物をβ−プレスを用いて圧縮して、所望の形状の圧縮錠を得た
。得られた圧縮錠を、19インチ(約48.3cm)オハラ(O′Hara)パンコ
ーターで2.5重量%ヒドロキシプロピルセルロール(HPC)、2.5重量%
ヒドロキシメチルセルロース(HPMC)および1重量%酸化チタン(TiO2 )ならびに94重量%水で、1錠当たり約3.3%のコーティング重量となるま
でフィルムコーティングした。留意すべき点として、コーティングは懸濁液の乾
燥型である。
れた圧縮錠。
Claims (23)
- 【請求項1】 エファビレンツ、充填剤/崩壊剤、超崩壊剤、結合剤、界面
活性剤、希釈剤/圧縮助剤、潤滑剤および溶媒を含有する圧縮錠であって、エフ
ァビレンツが圧縮錠の総組成の約50重量%含有される圧縮錠。 - 【請求項2】 前記充填剤が、乳糖、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧
縮可能糖類、デキストレート類、デキストリン、ブドウ糖、リン酸カルシウム、
カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリンマニトー
ル、粉末セルロース、アルファデンプンおよびショ糖を含む請求項1に記載の圧
縮錠。 - 【請求項3】 前記崩壊剤および超崩壊剤が、アルギン酸、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状
二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、
ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリ
アクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウ
ムおよびデンプンを含む請求項2に記載の圧縮錠。 - 【請求項4】 前記結合剤が、アカシア、アルギン酸、カルボマー、デキス
トリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液
体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチル
セルロース、ポリメタクリレート類、ポビドン、アルファデンプン、アルギン酸
ナトリウム、デンプンおよびツェインを含む請求項3に記載の圧縮錠。 - 【請求項5】 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナ
トリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミドを含む
請求項3に記載の圧縮錠。 - 【請求項6】 前記充填剤/圧縮助剤が、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム
、圧縮可能糖類、精製砂糖、デキストレート類、デキストリン、ブドウ糖、第2
リン酸カルシウム・2水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油(
I型)、カオリン、噴霧乾燥含水乳糖などの乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグ
ネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタクリレート類、塩化カリ
ウム、粉末セルロース、アルファデンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デ
ンプン、ショ糖、球状糖、タルクおよび第3リン酸カルシウムを含む請求項5に
記載の圧縮錠。 - 【請求項7】 潤滑剤が、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリ
セリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽油、
ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、
タルクおよびステアリン酸亜鉛を含む請求項6に記載の圧縮錠。 - 【請求項8】 前記溶媒が、水、エタノールまたはそれらの混合物を含む請
求項7に記載の圧縮錠。 - 【請求項9】 前記充填剤/崩壊剤が微結晶セルロースである請求項8に記
載の圧縮錠。 - 【請求項10】 前記超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求
項9に記載の圧縮錠。 - 【請求項11】 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項
10に記載の圧縮錠。 - 【請求項12】 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項1
1に記載の圧縮錠。 - 【請求項13】 前記充填剤/圧縮助剤は噴霧乾燥含水乳糖である。
- 【請求項14】 前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項13
に記載の圧縮錠。 - 【請求項15】 エファビレンツ、微結晶セルロースNF、ヒドロキシプロ
ピルセルロースLF NF、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、噴霧乾燥含水乳糖(EG)およびステアリン酸マグネシウム(EG)を
含む請求項14に記載の圧縮錠。 - 【請求項16】 エファビレンツ約300mg、微結晶セルロースNF約1
20mg、ヒドロキシプロピルセルロースLF NF約19.2mg、クロスカ
ルメロースナトリウム約30mg、ラウリル硫酸ナトリウム約6mg、噴霧乾燥
含水乳糖(EG)約118.8mgおよびステアリン酸マグネシウム(EG)約
6mgを含む請求項15に記載の圧縮錠。 - 【請求項17】 薬剤50%を含む圧縮錠の製造方法において、 (a)充填剤/崩壊剤、超崩壊剤、結合剤および界面活性剤を混合する段階、 (b)エファビレンツ1重量当たり1.1重量%以上の水を加えて、混合物を
湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、 (c)造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約0%〜約10%とする段階、 (d)乾燥混合物を粉砕して、均一な大きさに造粒する段階、 (e)粉砕混合物を充填剤/圧縮助剤と混合する段階、 (f)混合物を潤滑剤で潤滑する段階、ならびに (g)潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階 を有することを特徴とする方法。 - 【請求項18】 圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティ
ングして、所望のフィルムコーティング圧縮錠を得る段階をさらに有する請求項
19に記載の方法。 - 【請求項19】 前記造粒混合物を乾燥させて、水分含有量を約2%〜約5
%とする請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 薬剤50%を含むフィルムコーティング圧縮錠の製造方法
において、 (a)エファビレンツを微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロ
キシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する段階、 (b)エファビレンツ1重量当たり1.1重量%以上の水を加えて、混合物を
約3分間〜約8分間湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、 (c)造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約2%〜約5%とする段階、 (d)乾燥混合物を粉砕して、約250μ〜約75μの顆粒とする段階、 (e)粉砕混合物を乳糖と混合する段階、 (f)混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する段階、 (g)潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階、ならびに (h)圧縮錠重量の約1重量%〜約10重量%まで圧縮錠をフィルムコーティ
ング懸濁液でフィルムコーティングする段階 を有することを特徴とする方法。 - 【請求項21】 前記混合物を約6分間湿式造粒する請求項20に記載の方
法。 - 【請求項22】 前記フィルムコーティング懸濁液がヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンを含む請求項
21に記載の方法。 - 【請求項23】 前記圧縮錠を、圧縮錠重量の約3.1重量%〜約3.3重
量%までフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングする請求項22に
記載の方法。
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