JP2014532073A - (s)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((r)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1h−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエートの固形剤 - Google Patents
(s)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((r)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1h−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエートの固形剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、(S)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート(テロトリスタット)の医薬固形剤(solid pharmaceutical dosage forms)に関する。
本出願は、2011年10月17日付けで出願された米国仮特許出願第61/547,894号(この全体は参照により本明細書中に援用される)に対する優先権を主張するものである。
化合物(S)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート(テロトリスタット)は、5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)の生合成における律速段階に関与する酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼの阻害剤である。例えば、特許文献1を参照されたい。本化合物は、下痢型過敏性腸症候群及びカルチノイド症候群等の異常レベルのセロトニンに関連付けられる疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。残念ながら、テロトリスタットの物理化学的特性のために、商業的に実現可能な剤形中へのテロトリスタットの組み込み(incorporation)は困難となっている。
本発明は、テロトリスタットの固形剤に関する。特定の剤形は、テロトリスタットの馬尿酸塩(テロトリスタットエチプレート)から作られる錠剤である。
本発明の特定の態様は添付の図面を参照して理解することができる。
本発明は、医薬品有効成分(API)が(S)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート(テロトリスタット):
6.1.錠剤及び成分の特性評価
コーティングされていない錠剤及びプレーンコーティングした(plain coated)錠剤を用いて、USP<701>のとおりに崩壊試験を実施した。崩壊は1000mLの精製水又は0.1N HCl中で実施した。崩壊終点を視覚的に求めた。
300mg(遊離塩基として測定)のAPIテロトリスタットを馬尿酸塩形態で含む錠剤を、2つの一般的な工程で調製した。初めに、結晶性テロトリスタットエチプレートと、選択される賦形剤(顆粒内構成成分)とを含む顆粒を調製した。ローラー圧縮機を用いて材料を加圧して粉砕させた。次に、顆粒内材料と付加的な賦形剤(「顆粒外構成成分」)とを合わせ、得られる混合物を加圧して錠剤を得た。場合によっては、錠剤をコーティングした。
本実施例では、以下、表1に挙げた成分から錠剤を作製した。
本実施例では、以下、表4に挙げる成分から錠剤を作製した。
本実施例では、以下、表5に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
本実施例では、以下、表6に挙げた成分を用いて顆粒を調製した。
本実施例では、以下、表7に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
本実施例では、以下、表8に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
本実施例では、以下、表9に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
本実施例では、以下、表10に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
錠剤の安定性は、下記条件を使用する逆相HPLCに基づく方法によって求めた。
1錠剤当たりのAPI(mg)=(Aサンプル×W合計)/(RF標準×Wサンプル×N合計)×DFサンプル
式中、AサンプルはAPIサンプルピーク面積であり、W合計は錠剤の総重量(mg)であり、DFサンプルはサンプル希釈体積(mL)(300mgの錠剤に対して100mL)であり、RF標準は標準平均応答係数(6回の注入の1回目)であり、Wサンプルは個々のサンプル重量(mg)であり、N合計は使用される錠剤の数(少なくとも4)である。個々の不純物は総積分ピーク面積のパーセントとして求めた。
Claims (14)
- テロトリスタット又はその医薬上許容される塩を含む錠剤であって、約40℃及び約75%相対湿度で6ヶ月間貯蔵した場合に、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸が、1.0パーセント未満、0.8パーセント未満又は0.5パーセント未満である、錠剤。
- 約40℃及び約75%相対湿度で3ヶ月間貯蔵した場合に、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパン酸が、0.5パーセント未満又は0.4パーセント未満である、請求項1に記載の錠剤。
- テロトリスタットエチプレート、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素から実質的になるコアを有する錠剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の錠剤と乾燥剤とを含むボトル。
- テロトリスタットエチプレート、ラクトース、ヒドロキシルプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素を含む顆粒。
- ステアリン酸マグネシウムが、約3重量パーセント、4重量パーセント又は5重量パーセントより大きい量で存在する、請求項5に記載の顆粒。
- 前記セルロースが、ヒドロキシルプロピルセルロース及び/又は微結晶性セルロースである、請求項5に記載の顆粒。
- 約0.3kg/秒、0.35kg/秒又は0.4kg/秒より大きい平均流量指数を有する、請求項5に記載の顆粒を含む粒質物。
- 錠剤を製造する方法であって、該方法が、
顆粒内成分を含む顆粒を、少なくとも1つの顆粒外成分と合わせることと、
錠剤をもたらすように、該顆粒を加圧することと、
を含み、前記顆粒内成分が、テロトリスタット又はその医薬上許容される塩、ステアリン酸マグネシウム、及びラクトースを含み、
前記少なくとも1つの顆粒外成分がラクトースである、方法。 - 前記セルロースが、ヒドロキシルプロピルセルロース又は微結晶性セルロースである、請求項9に記載の方法。
- 前記顆粒内成分が、クロスカルメロースナトリウムを更に含む、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの顆粒外成分が、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムの1つ又は複数を更に含む、請求項9に記載の方法。
- 前記顆粒内成分のローラー圧縮により作られるリボンを粉砕することによって、前記顆粒を調製する、請求項9に記載の方法。
- 前記錠剤を腸溶コーティングでコーティングすることを更に含む、請求項9に記載の方法。
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