UA114412C2 - Тверда дозована форма гіпурату (s)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1h-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату - Google Patents
Тверда дозована форма гіпурату (s)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1h-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату Download PDFInfo
- Publication number
- UA114412C2 UA114412C2 UAA201405227A UAA201405227A UA114412C2 UA 114412 C2 UA114412 C2 UA 114412C2 UA A201405227 A UAA201405227 A UA A201405227A UA A201405227 A UAA201405227 A UA A201405227A UA 114412 C2 UA114412 C2 UA 114412C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- tablets
- chloro
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(O[C@H](C=2C(=CC(Cl)=CC=2)N2N=C(C)C=C2)C(F)(F)F)=NC(N)=N1 MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N Telotristat Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)OC1=CC(C=2C=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2)=NC(N)=N1 NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N 0.000 abstract description 27
- 229950002246 telotristat Drugs 0.000 abstract description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- XSFPZBUIBYMVEA-CELUQASASA-N 2-benzamidoacetic acid;ethyl (2s)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(O[C@H](C=2C(=CC(Cl)=CC=2)N2N=C(C)C=C2)C(F)(F)F)=NC(N)=N1 XSFPZBUIBYMVEA-CELUQASASA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229950011306 telotristat etiprate Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010049040 Weight fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000011087 paperboard Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується твердої фармацевтичної дозованої форми, яка містить гіпурат (S)-етил 2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату.
Description
По даній заявці заявляється пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США Мо 61/547894, поданою 17 жовтня 2011 року, зміст якої повністю включений в дану заявку за допомогою посилання.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується твердих фармацевтичних дозованих форм (5)-етил 2-аміно-3-(4- (2-аміно-6-((Н)-1-(4-хлор-2-(3З-метил-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- іл/уфеніл)/пропаноату (телотристату).
Передумови створення винаходу
Сполука, якої стосується даний винахід, а саме (5)-етил 2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((Н)-1-(4- хлор-2-(3-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-ілуфеніл)пропаноат (телотристат) являє собою інгібітор триптофан гідроксилази, тобто ферменту, який відповідає за швидкість-визначальну стадію біосинтезу 5-гідрокситриптаміну (серотоніну). Див., наприклад, патент США Мо 7709493. Вважається, що ця сполука застосовна в лікуванні захворювань і розладів, пов'язаних з аномальними рівнями серотоніну, наприклад, синдрому подразненого кишечнику з переважанням діареї і карциноїдного синдрому. На жаль, фізико-хімічні властивості телотристату утруднюють його включення в комерційно доцільні дозовані форми.
Телотристат гідролізується при контакті з водою. Тому дозовані форми, які містять його, повинні в максимально можливій мірі обмежувати це руйнування, і виготовлення цих дозованих форм потрібно здійснювати із застосуванням способів, які обмежують вплив вологи на сполуку.
Погана сипкість кристалічного гіпурату телотристату (телотристату етипрату) додатково ускладнює виробництво включаючих його дозованих форм. Ще більше ускладнює проблему необхідність отримання дозованої лікарської форми, яка містить не менше 100 мг діючої сполуки і швидко вивільнює її при пероральному введенні.
Внаслідок вказаних факторів, існує потреба в отриманні твердих дозованих форм телотристату, які можна зберігати при звичайних рівнях температури і вологості протягом комерційно доцільного періоду часу, а також в розробці способів їх виготовлення. Переважні дозовані форми повинні мати здатність швидко доставляти сполуку після перорального прийому. Особливо необхідні склади телотристату в формі таблеток з швидким вивільненням, які мають хорошу хімічну стійкість, задовільну пероральну біодоступність, хороші технологічні властивості і високий вміст діючого начала.
Суть винаходу
Даний винахід направлений на тверді дозовані форми телотристату. Конкретні дозовані форми являють собою таблетки, виготовлені на основі гіпурату телотристату (телотристату етипрату).
Один з варіантів здійснення винаходу стосується таблетки, яка підходить для введення пацієнту, що містить, щонайменше 100, 200 або 300 мг діючого фармацевтичного інгредієнта (АРІ), де вказана таблетка має час руйнування у воді менший ніж 10, 5,0, 2,3, 2,0 або 1,8 хвилини, причому АРІ являє собою телотристат або його фармацевтично прийнятну сіль.
Інший варіант здійснення винаходу стосується таблетки, яка підходить для введення пацієнту, що містить щонайменше 100, 200 або 300 мг АРІ в перерахунку на вільну основу, де вказана таблетка забезпечена покриттям і має час руйнування у воді менший ніж 5,5, 4,5 або 4,0 хвилини, причому АРІ являє собою телотристат або його фармацевтично прийнятну сіль.
Наступний варіант здійснення стосується таблетки, що має ядро, яке складається в основному з телотристату гіпурату, лактози, гідроксипропілцелюлози, натрій кроскармелози, стеарату магнію і діоксиду кремнію.
Ще один варіант здійснення стосується таблетки, що містить телотристат або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій утворюється менше ніж 1,0, 0,8 або 0,5 процента (5)-2- аміно-3-(4-(2-аміно-6-((Н)-1-(4-хлор-2-(З-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-ілуфенілупропанової кислоти при зберіганні при температурі приблизно 40 "С і відносній вологості приблизно 75 95 протягом шести місяців.
Інший варіант здійснення стосується таблетки, що містить телотристат або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій утворюється менше ніж приблизно 0,5, або 0,4 процента (5)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(А)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-ілуфенілупропанової кислоти при зберіганні при температурі приблизно 40 "С і відносній вологості приблизно 75 95 протягом трьох місяців.
Наступний варіант здійснення стосується гранул, що містять телотристат етипрат, лактозу, гідроксипропілцелюлозу, натрій кроскармелозу, стеарат магнію і діоксид кремнію.
Ще один варіант здійснення стосується способу отримання таблеток, який включає: змішування гранул, які містять інтрагранулярні (включені в гранули) інгредієнти зі щонайменше бо одним екстрагранулярним (не включеним в гранули) інгредієнтом і пресування гранул з отриманням таблеток; де інтрагранулярні інгредієнти містять телотристат або його фармацевтично прийнятну сіль, стеарат магнію і лактозу; і щонайменше один екстрагранулярний інгредієнт являє собою лактозу.
Короткий опис ілюстративних матеріалів
Деякі аспекти даного винаходу можна зрозуміти, звернувшись до прикладених ілюстративних матеріалів.
На фіг. 1 показана дифрактограма на порошку (ХКРО) кристалічної форми телотристату.
Дифрактограму реєстрували з використанням дифрактометра Кідаки Міпігіех (випромінювання міді Ка).
На фіг. 2 показана дифрактограма ХКРО кристалічної форми телотристату етипрату.
Дифрактограму реєстрували з використанням дифрактометра Вгикег 08 Аймапсе (випромінювання міді Ка).
На фіг. З показаний вплив температури, вологості і часу на утворення продукту гідролізу, тобто (5)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((8)-1-(4-хлор-2-(З-метил-1 Н-піразол-1-ілуфеніл)-2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-ілуфенілупропанової кислоти в різних дозованих формах телотристату.
Докладний опис винаходу
Даний винахід направлений на тверді фармацевтичні дозовані форми, в якого діючий фармацевтичний інгредієнт (АРІ) являє собою (5)-етил 2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((Н)-1-(4-хлор-2- (З-метил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)уфеніл)пропаноат (телотристат): () (9
ОЕЇ
АКТ м СРз МАМ ши 2 або його фармацевтично прийнятну сіль. Цю сполуку, її солі і кристалічні форми можна отримувати способами, відомими в техніці. Див., наприклад, патент США Мо 7709493.
Деякі дозовані форми за даним винаходом включають кристалічний телотристат в формі вільної основи. Одна з форм цієї сполуки має температуру плавлення приблизно 104 "С за даними диференціальної скануючої калориметрії (0532) (температура початку плавлення). В зв'язку з температурами, що визначаються в методиці О5С, термін "приблизно" означає 3 "с.
Дифрактограма на порошку (ХКРО) для цієї форми містить піки при кутах 29, які дорівнюють
Ко) приблизно 10,7, 12,2, 12,8, 17,7 і/або 22,0 градусів. Як добре відомо фахівцеві в даній галузі, відносна інтенсивність піків на дифрактограмі ХКРО кристалічного матеріалу може змінюватися залежно від способу приготування зразка і методики реєстрації даних. З урахуванням цього факту, приклад дифрактограми ХКРО даної кристалічної форми приведений на фіг. 1.
Інші конкретні дозовані форми містять гіпурат телотристату (телотристату гіпурат; телотристат етипрат). Конкретна кристалічна форма цієї солі має температуру плавлення приблизно 142 "С (температура початку плавлення по даних ЮО5ЗС, піків при температурі приблизно 147 "С). Дифрактограма ХКРО цієї кристалічної форми містить піки при кутах 26, які дорівнюють приблизно 8,2, 9,5, 12,6, 16,9, 21,8, 22,0, 22,7, 24,3 і/або 29,1 градусів. Приклад дифрактограми ХКРО даної форми приведений на фіг. 2.
При контакті з водою, телотристат здатний гідролізуватися з утворенням (5)-2-аміно-3-(4-(2- аміно-6-(Н)-1-(4-хлор-2-(3З-метил-1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- іл/уфенілупропанової кислоти. Переважні дозовані форми за даним винаходом зводять це розкладання до мінімуму. На фіг. З показана відмінність між двома таблетками за даним винаходом - складами 6 і 8, описаними в прикладах нижче по тексту, і капсульною дозованою формою, яка використовувалася в ході фаз 1 і 2 клінічних випробувань у людей. Ці капсули містили суміш 250 мг телотристату і 2 95 стеарату магнію. Обидва склади таблеток виявилися явно більш стабільними, ніж склад капсули.
Біодоступність АРІ може значною мірою залежати від складу, в якому діючий інгредієнт доставляється пацієнту. У цьому випадку, бажано отримати таблетки, які швидко руйнуються при введенні пацієнту. Конкретні таблетки без покриття за даним винаходом мають час руйнування у воді менший 2,3, 2,0 або 1,8 хвилин, або менший 4,0, 3,0 або 2,7 хвилинв 0,1 н
НОЇ. Конкретні таблетки з покриттям за даним винаходом мають час руйнування у воді менший 5,5, 4,5 або 4,0 хвилин, або менший 5,4, 5,0 або 4,8 хвилин в 0,1 н НОЇ. У даній заявці термін "час руйнування" стосується часу руйнування в 100 мл очищеної води або 0,1 н НСЇ, який вимірюють по методиці тесту Р «701». На руйнування таблетки можуть впливати дезінтегруючі засоби, які містяться в цій таблетці. Приклади дезінтегруючих засобів включають альгінати, целюлоза, натрій кроскармелозу, кросповідон і натрій крахмалгліколят. Переважним дезінтегруючим засобом є натрій кроскармелоза.
Однак здатність таблетки швидко руйнуватися або розчинятися повинна бути збалансованою, в зв'язку з необхідністю того, щоб таблетка зберігала цілісність всередині своєї упаковки. Так, наприклад, конкретні таблетки за даним винаходом мають твердість більшу 8, 9 або 10 КПа і стираність меншу 0,4, 0,3 або 0,25 (втрата в процентах).
На твердість і стійкість таблетки впливають ексципієнти, які містяться в ній. Ці ексципієнти можуть також впливати на легкість отримання таблетки (наприклад, за рахунок впливу на сипкість інгредієнтів таблетки і здатність до пресування). Конкретні таблетки за даним винаходом включають телотристат етипрат, целюлозу, лактозу, натрій кроскармелозу, стеарат магнію і діоксид кремнію.
Даний винахід охоплює способи отримання твердих дозованих форм телотристату і його солей, які обмежують дію вологи на ці сполуки і вирішують проблеми, пов'язані з поганою сипкістю, яку демонструють багато форм діючої сполуки. У конкретному варіанті здійснення, для отримання гранульованого матеріалу Странуляту"), що складається з гранул, які включають діючу сполуку, застосовують пресування на роликовому пресі, і отримані гранули потім змішують з додатковими інгредієнтами і пресують, отримуючи ядро таблетки. Потім це ядро необов'язково покривають оболонкою для збільшення стабільності готової таблетки.
Гранули, які складаються з дрібнодисперсних частинок, містять телотристат етипірат, гідроксипропіл целюлозу, лактозу, натрій кроскармелозу, стеарат магнію і діоксид кремнію.
Переважні грануляти мають хорошу сипкість і пресованість, що дозволяє легко отримувати таблетки, які мають бажану твердість, стабільність і здатність до руйнування, які описані в даній заявці.
Тверді дозовані форми (наприклад, таблетки) за даним винаходом можуть бути упаковані
Зо способами і із застосуванням контейнерів, які відомі в техніці. З пакувального матеріалу можна формувати велике число окремих контейнерів, як, наприклад, в розділеному на осередки флаконі або розділеному на осередки пакеті з фольги. Цей контейнер може мати будь-яку стандартну форму, або форму, відому в техніці, ії може бути виготовлений з фармацевтично прийнятного матеріалу, наприклад, може являти собою коробку з паперу або картону, скляний або пластмасовий флакон або банку з осушувачем або без нього, пакет, який можна закривати повторно (наприклад, що містить додаткову порцію таблеток для вміщення їх в інший контейнер) або блістерну упаковку (наприклад, блістери з матеріалу Асіаг або блістери фольга/фольга) з індивідуальними дозами, які видавлюють з упаковки відповідно до розкладу введення. У переважному варіанті здійснення, таблетки зберігають у флаконах з НОРЕ, які запаяні індукційним способом і містять пакетик осушувача.
ПРИКЛАДИ
1. Таблетки і визначення характеристик інгредієнтів
Тест на руйнування таблеток проводили згідно з ОБР «701», використовуючи методику тесту для таблеток без покриття і таблеток з гладким покриттям. Руйнування таблеток здійснювали в 1000 мл очищеної води або 0,1 н НС. Кінець руйнування визначали візуально.
Розчинення таблеток визначали в 900 мл 0,1 н НСІ при 37 "С, використовуючи апарат 2 О5Р (мішалку з лопатями) при швидкості обертання 50 об./хв. Фільтрати розчинів, отриманих в тесті на розчинення, збирали через певні інтервали часу. Зразки аналізували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), використовуючи колонку РпепотепехзЗупегаді 4н Мах-КР і суміш 70/30/0,2 (об'єм/об'єм/об'єм) метанол/вода/фосфорна кислота як рухома фаза при швидкості потоку 1,0 мл/хв... В системі ВЕРХ використали ультрафіолетове (УФ) детектування на довжині хвилі 237 нм.
Розмір частинок грануляту визначали за допомогою просіювання, для чого фіксували вагу кожного з декількох сит (25, 40, 60, 100, 140, 230 меш і більш дрібні), сита складали стосом, в якому сита з більш грубими комірками розташовані вище, а з більш дрібними - нижче, і вміщували на верхнє сито приблизно 5 грамів грануляту. Набір сит скріплювали і вміщували на ультразвукової просіювач АТМ 5опіс 5ЩШег, встановлюючи амплітуду імпульсу і амплітуду просіювання на положення 5. Через 5 хвилин сита знімали з просіювача і зважували окремі сита разом з вмістом. Сипкість визначали за допомогою приладу У.К.Одопапзоп Ріому Іпаїісі7ег. 60 2. Загальна методика отримання таблеток
Таблетки, що включають 300 мг (в перерахунку на вільну основу) АРІ телотристату в формі гіпурату, виготовляли способом, що включав дві основні стадії. На першій стадії отримували гранули, що включають кристалічний телотристат етипрат і ряд ексципієнтів (інтрагранулярних компонентів). Матеріал пресували, використовуючи роликовий прес, і подрібнювали. Потім отримані гранули змішували з додатковими ексципієнтами ("екстрагранулярними компонентами") і пресували отриману суміш, отримуючи таблетки. У деяких випадках на таблетки наносили покриття.
Суміші для отримання таблеток готували, просіваючи всі інтрагранулярні матеріали, крім стеарату магнію, через сито 20 меш. Компоненти змішували в М-подібному блендері необхідного об'єму протягом 10 хвилин. Інтрагранулярний стеарат магнію змішували з частиною суміші і повторно просівали через сито 20 меш. Потім просіяну суміш, що включала стеарат магнію, вміщували в М-подібний блендер і перемішували протягом ще трьох хвилин. Потім суміш пресували, використовуючи роликовий прес Месіог ТЕ-Міпі з цільовою товщиною стрічки 1,5 мм. Отримані стрічки продукту подрібнювали, пропускаючи їх при дії вібрації через сита 14 меш і 20 меш. Всі екстрагранулярні компоненти за винятком стеарату магнію змішували і просівали через сито 20 меш. Приблизно половину грануляту вміщували в М-подібний блендер і потім додавали в нього просіяні екстрагранулярні компоненти. Завантажували в блендер половину грануляту, що залишилася, і здійснювали перемішування протягом п'яти хвилин.
Невелику частину суміші відділяли, змішували зі стеаратом магнію і пропускали через сито 20 меш. Суміш, що включає стеарат магнію, завантажували в М-подібний блендер і перемішували протягом ще трьох хвилин. Отриману в результаті суміш пресували в 300-мг таблетки І Х-1606.
Деякі партії таблеток забезпечували покриттям в пристрої для нанесення покриття в киплячому шарі 5ігеа 1 Ріціа Веа Соаїег з використанням складу Ораайгу 2 СіІєаг до приросту маси на 4 95. 3. Склад 1
У цьому прикладі таблетки отримували з інгредієнтів, перерахованих в приведеній нижче в таблиці 1:
Таблиця 1
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка) "Еквівалентно 300 мг телотристату в формі вільної основи.
На першій стадії інтрагранулярні компоненти змішували і пресували на роликовому пресі під тиском 70 кг/сме. Отримані стрічки мали товщину 0,99-1,42 мм. Здійснювали стендовий тест на руйнування стрічки, вміщуючи шматок стрічки довжиною один дюйм в склянку, що містить приблизно 500 мл бі води і залишали руйнуватися. Руйнування стрічки сталося за 12,5 хвилин.
Огляд валків роликового преса показав, що сталося деяке налипання складу, що пресується.
Стрічки продукту подрібнювали, послідовно пропускаючи їх при дії вібрації через сита 14 меш і 20 меш. Гранулят змішували з екстрагранулярними компонентами і проводили фізичні тести.
Гранулят мав погану сипкість, і в первинному варіанті у таблеток спостерігалися коливання маси і низька середня маса таблетки. На першій партії отриманих таблеток були також борозенки і фарбування. Крім того, спочатку отримана партія таблеток не пройшла тест на стираність з межею втрати маси (0,8 95, оскільки налипання заважало збільшенню тиску при пресуванні, що могло б поліпшити стираність). Ці проблеми вдалося подолати шляхом збільшення вмісту екстрагранулярного стеарату магнію на 0,25 95, змішавши додатковий стеарат магнію із залишком суміші (вміст стеарату магнію, приведений в таблиці 1, відображає цю додаткову кількість). Отриману остаточну суміш пресували в таблетки (0,300"х0,680" в формі капсули). При цьому налипання більше не спостерігалося.
Характеристики грануляту і таблеток показані в приведеній нижче таблиці 2:
Таблиця 2
Параметри розчинності таблетки показані в приведеній нижче таблиці 3:
Таблиця З начала 60 ЇЇ ющХБ 982 щД 4. Склад 2
У цьому прикладі виготовляли таблетки з інгредієнтів, перерахованих нижче в таблиці 4:
Таблиця 4
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
На першій стадії інтрагранулярні компоненти змішували і пресували роликовим пресом під тиском 45 кг/см2. Товщина стрічки продукту знаходилася в межах 1,16-1,46 мм. Стендовий тест на руйнування стрічки показав, що час руйнування становить З хвилини. При пресуванні на роликовому пресі спостерігалося певне налипання суміші. Стрічки продукту подрібнювали, послідовно пропускаючи їх при дії вібрації через сита 14 меш і 20 меш. У даному прикладі стрічки були твердими і подрібнювалися тяжко. Приблизно 0,75 95 партії не пройшло через вібраційний пристрій. Гранулят змішували з екстрагранулярними компонентами і проводили фізичні тести. Гранулят продемонстрував погані характеристики сипкості, хоча піддавався пресуванню. При пресуванні таблеток спочатку спостерігалося невелике налипання суміші на форму для пресування, але воно зменшилося після очищення форми. Таблетки мали матову поверхню, і цей недолік зберігався при збільшенні зусилля пресування. 5. Склад З
У цьому прикладі виготовляли таблетки, використовуючи інгредієнти, перераховані в приведеній нижче в таблиці 5:
Таблиця 5
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
Суміш інтрагранулярних компонентів пресували роликовим пресом під тиском 50 кг/см3.
Товщина стрічки продукту знаходилася в межах 1,40-1,90 мм. Стендовий тест на руйнування стрічки показав небажаний час руйнування, який дорівнював 11 хвилинам. При пресуванні на роликовому пресі спостерігалося певне налипання суміші. Стрічки були аналогічні стрічкам складу 2 і насилу піддавалися подрібненню. Гранулят змішували з екстрагранулярними компонентами і проводили фізичні тести. Гранулят демонстрував погану сипкість, і при пресуванні в приймальному бункері спостерігалося певне злипання, яке вдавалося подолати струшуванням бункера. Пресування таблеток здійснювалося без видимих проблем. Однак тест на руйнування таблеток у воді і 0,1 н НСІЇ показав, що час руйнування таблеток значно перевищує відповідний показник для інших складів, і це дало основу передбачити, що в складах даного типу кросповідон є менш ефективним дезінтегруючим засобом, ніж натрій кроскармелоза. 6. Склад 4
У цьому прикладі гранули виготовляли з використанням інгредієнтів, перерахованих в приведеній нижче таблиці 6:
Таблиця 6
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
Оскільки тести на руйнування, виконані для стрічки, виготовленої з цієї суміші, продемонстрували час руйнування 11 хвилин, подальші роботи над цим складом не проводилися. 7. Склад 5
У цьому прикладі виготовляли таблетки, використовуючи інгредієнти, перераховані в приведеній нижче таблиці 7:
Таблиця 7
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
Суміш інтрагранулярних компонентів пресували роликовим пресом під тиском 50 кг/см".
Товщина стрічки продукту знаходилася в межах 1,37-1,83 мм. Стендовий тест на руйнування стрічки показав, що час руйнування становив 1 хвилину. При пресуванні спостерігалося незначне налипання складу на ролики. Гранулят змішували з екстрагранулярними компонентами і проводили фізичні тести. Гранулят продемонстрував погану сипкість, але пресування таблеток пройшло без помітних проблем. Твердість складу могла досягати більше 18 КПа. Тестування руйнування таблеток у воді і 0,1 н НСІ показало прийнятний час руйнування для таблеток з негайним вивільненням: 2,0 хвилини у воді 4,0-5,25 хвилин в 0,1 н НСІ. Однак аналіз і тестування на похідні речовини показали, що вміст сполуки, яка, ймовірно, є продуктом гідролізу АРІ, зростав до неприйнятних значень вже через місяць зберігання при 40 "С/75 95 відносній вологості без поглинача вологи.
Отримували додаткову порцію складу 5 і в цьому випадку виготовлені таблетки покривали складом Ораагу Сіваг. Компоненти грануляту пресували роликовим пресом під тиском 50 кг/см, отримуючи товщину стрічки продукту в межах 1,24-1,57 мм. За даними стендового тесту, час руйнування стрічки продукту становив 3,25 хв. Під час пресування спостерігалося мінімальне налипання продукту на ролики. Крім того, спостерігалося налипання суміші на стінки бункера і погана сипкість суміші. Гранулят змішували з екстрагранулярними компонентами і проводили фізичні тести. Налипання спостерігалося через 5 хвилин після початку пресування таблеток.
Форму для пресування очищали і поновлювали пресування, але налипання складу для отримання таблеток поновлювалося негайно, вказуючи на те, що грануляту може бути потрібне додаткове змащування або збільшення часу змазування для подолання проблеми з налипанням. На отримані таблетки наносили покриття до приросту маси 495. Профіль розчинення цих таблеток був прийнятним, хоча час руйнування таблеток у воді і 0,1 н НСІ був істотно вищим, ніж для таблеток без покриття. Аналіз і тестування на похідні речовини показали, що покриття таблеток до приросту маси в 4 95 знижувало ступінь розпаду АРІ, причому цей ступінь можна було знизити ще більше, застосовуючи поглинач вологи. 8. Склад 6
Зо У цьому прикладі виготовляли таблетки, використовуючи інгредієнти, перераховані в приведеній нижче таблиці 8:
Таблиця 8
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
Суміш інтрагранулярних компонентів пресували роликовим пресом під тиском 50 кг/см7.
Товщина стрічки продукту знаходилася в межах 1,11-1,52 мм. Стендовий тест на час руйнування стрічки показав, що цей час дорівнює 1 хвилині. При пресуванні спостерігалося дуже незначне налипання складу на ролики. Хоча гранулят продемонстрував погану сипкість, його змішували і пресували в таблетки, причому під час пресування спостерігалося незначне налипання. При тестуванні на стираність, таблетки продемонстрували певну схильність до фарбування. Час розчинення і руйнування становив 1,3-1,5 хвилини у воді і 1,5-2,8 хвилин в 0,1 н НОЇ. Ці таблетки виявилися дуже стабільними (площа піка на хроматограмі 0,23 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.) і ще більша стабільність була виявлена при зберіганні в присутності поглинача вологи (площа 0,16 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.). 9. Склад 7
У цьому прикладі виготовляли таблетки, використовуючи інгредієнти, перераховані в приведеній нижче таблиці 9:
Таблиця 9
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
Суміш інтрагранулярних компонентів пресували роликовим пресом під тиском 50 кг/см7.
Товщина стрічки продукту знаходилася в межах 1,45-1,63 мм. Стендовий тест показав, що час руйнування стрічки дорівнює З хвилинам. При пресуванні спостерігалося дуже незначне налипання складу на ролики. Гранулят, який продемонстрував погану сипкість, змішували і пресували в таблетки. На лицьовій стороні форми і стінках штампу під час пресування таблеток спостерігалося налипання матеріалу. При тестуванні на стираність також було відмічено фарбування. Час розчинення і руйнування знаходився в прийнятному діапазоні, хоч аналіз і тестування на наявність похідних речовин показали значне збільшення вмісту передбачуваного продукту гідролізу АРІ при зберіганні протягом одного місяця в умовах прискореного старіння без поглинача вологи (площа 1,01 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.).
Поглинач вологи зменшував спостережуваний рівень продукту гідролізу до 0,16 95. 10. Склад 8
У цьому прикладі виготовляли таблетки, використовуючи інгредієнти, перераховані в приведеній нижче таблиці 10:
Таблиця 10
Інтрагранулярні компоненти (мг/таблетка)
Суміш інтрагранулярних компонентів пресували роликовим пресом під тиском 55 кг/см.
Товщина стрічки продукту знаходилася в межах 1,07-1,52 мм. Суміш дуже добре піддавалася обробці, утворюючи довгі стрічки. Стендовий тест на час руйнування стрічки показав, що цей час дорівнює 2,5 хвилинам. Приблизно 2 95 стрічки не могло пройти через вібруюче сито 20 меш. Гранулят змішували і пресували в таблетки. Пресування суміші проходило добре, і налипання не спостерігалося. На поверхні таблеток спостерігалася невелика кількість незначних виїмок.
Фізичні характеристики грануляту і таблеток показані в приведеній нижче таблиці 11:
Таблиця 11
Таблетки мали прийнятний профіль руйнування: таблетки без покриття руйнувалися протягом 1,8-2,3 хвилин у воді і 2,7-4,0 хвилин в 0,1 н НС; таблетки з покриттям руйнувалися протягом 3,1-5,5 хвилин у воді і 4,4-5,44 хвилин в 0,1 н НСІ. Профіль розчинення таблеток показаний в приведеній нижче таблиці 12:
Таблиця 12 00280117 17111111111111171995 Ї771717171717171717119601Сс21С нини пиши шили: сх пили
Даний склад показав хороші результати при дослідженні стабільності, причому вміст продукту гідролізу був невеликим, а саме: в таблетках без покриття за відсутністю поглинача вологи (площа 0,39 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.), в таблетках без покриття при наявності поглинача вологи (площа 0,32 95 через 1 місяць зберігання при "С/75 95 відн. волог.), в таблетках з покриттям при наявності поглинача вологи (площа 0,31 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.), в блістерах з матеріалу Асіаг (площа
0,42 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.) і в блістерах фольга/фольга (площа 0,39 95 через 1 місяць зберігання при 40 "С/75 95 відн. волог.). 11. Дослідження стабільності таблеток
Стабільність таблеток визначали за допомогою методики на основі ВЕРХ на зворотній фазі, яку проводили при наступних умовах: частинок 3,5 мкм) зразків:
Виведення даних: й вимірювань
Використовувалася наступна програма роботи насоса: ни и є ГТ Я ПОЛО ПО пд с; о ГТ Я ПО ОО ши т я є ГТ Я ПОЛО ПО
Стандартний розчин готували, розчиняючи телотристат етипрат в ТГФ в концентрації приблизно 0,25 мкг/мл.
Зразки отримували з 300 мг таблеток по наступній методиці: 1) зважували, як мінімум, 4 таблетки; 2) подрібнювали таблетки за допомогою ступки і товкача; 3) кількість, еквівалентну приблизно 50 мг діючої речовини (тобто приблизно 117 мг) зважували і переносили в 100-мл мірну колбу; 4) додавали в колбу розріджувач (ТГФ) в кількості приблизно 1/2-2/3 об'єму колби; 5) вміщували колбу на шейкер і струшували не менше 20 хвилин на низькій швидкості; б) потім розчин розбавляли до повного об'єму і добре перемішували; 7) аліквоту центрифугували протягом приблизно 5 хвилин на швидкості приблизно 3000 об./хв.; 8) відбирали аліквоту супернатанта для уприскування в хроматограф; 9) стадії 3-8 повторювали, щоб отримати два дублюючі один одного зразки для уприскування; 10) визначали середній час втримування для піка АРІ, здійснюючи перші шість впорскувань стандартного розчину; і 11) обчислювали відношення часу втримування для будь-якого з піків в зразку препарату до середнього часу втримування піка АРІ в перших шести впорскуваннях стандартного розчину.
Вміст діючого начала визначали з використанням наступної формули:
АРІ(мг) на таблетку - (Азразк.хУМзаг)/(А Естдх МУзразкх Мзаг) ХОР зразк,, де: Азразк - площа піка АРІ в зразку; МУзаг - загальна маса таблеток (мг); ЮОЕзразк - Об'єм розбавлення зразка в мл (100 мл для таблеток 300 мг); КЕстд - стандартний середній фактор відгуку (для перших б впорскувань); МУзраз - маса індивідуального зразка (мг); і Мзаг - чИСЛО
Зо використаних таблеток (як мінімум 4). Індивідуальні домішки визначали в процентах від загальної інтегральної площі піка.
Всі процитовані в заявці джерела (наприклад, патенти і заявки на патенти) включені в заявку в повному об'ємі.
Claims (5)
1. Таблетка, отримана з інтрагранулярних і екстрагранулярних компонентів, де інтрагранулярні компоненти складаються із гіпурату (5)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((В)-1-(4-хлор-2-(З-метил-1Н- піразол-1-ілуфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-ілуфеніл)упропаноату, безводної лактози, 40 гідроксипропілдмелюлози, натрію кроскармелози, стеарату магнію, і екстрагранулярні компоненти складаються з безводної лактози, натрію кроскармелози, колоїдного діоксиду кремнію і стеарату магнію.
2. Таблетка за п. 1, в якій гіпурат (5)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-(А)-1-(4-хлор-2-(З-метил-1Н- піразол-1-ілуфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-ілуфеніл)пропаноату є кристалічним.
3. Таблетка за п. 1, яка є покритою ентеросолюбільним покриттям.
4. Таблетка за п. 1, яка містить щонайменше 100 мг гіпурату (5)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((А)-1-(4- хлор-2-(3З-метил-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)уфеніл)/пропаноату.
5. Таблетка за п. 4, яка містить щонайменше 200 мг гіпурату ((5)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((В)-1- (4-хлор-2-(3З-метил-1Н-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- іл)феніл)пропаноату. З 2500 Во неси -еї І. КО у, у М АД АД клю лснл і мі я х я й ' , Т У у Н ІЗ Т Н Кк 1 т ів 70 Зо «о Кут М ігралуси) тріг. З З " : ї в: вою вою М. Ї р 103 Х | ці у | | і ! З 1 20 Кт Еці Куг?2О (градуси) «Віг. 2
І. попит тт тд др пд дн дк тп тд тн тт КК тп т таня 10--------8--5----- ' - - --- - Сов - ох ж я шир а 0 : ! во ше : я 02 - ; вентненнняяя - те Капсули - е -е-Склавд 5 Склад 8 ой июнажнжжнжнтжтатааанжнж нан и жччнжнаенннннннжи чини нити птн пити. 0 1 2 З 4 В 5 Час зберігання (місямі) 4092/7596 віді. волог;
Фіг. З
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161547894P | 2011-10-17 | 2011-10-17 | |
| PCT/US2012/060338 WO2013059146A1 (en) | 2011-10-17 | 2012-10-16 | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114412C2 true UA114412C2 (uk) | 2017-06-12 |
Family
ID=47116458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201405227A UA114412C2 (uk) | 2011-10-17 | 2012-10-16 | Тверда дозована форма гіпурату (s)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1h-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20130172376A1 (uk) |
| EP (2) | EP2753306B1 (uk) |
| JP (1) | JP6203182B2 (uk) |
| KR (1) | KR102047788B1 (uk) |
| CN (1) | CN103987381B (uk) |
| AU (1) | AU2012326383B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014009308B1 (uk) |
| CA (1) | CA2851862C (uk) |
| DK (1) | DK2753306T3 (uk) |
| ES (1) | ES2835722T3 (uk) |
| HU (1) | HUE051585T2 (uk) |
| IL (1) | IL231958B (uk) |
| MX (1) | MX360191B (uk) |
| PL (1) | PL2753306T3 (uk) |
| PT (1) | PT2753306T (uk) |
| RU (1) | RU2661402C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201401583YA (uk) |
| UA (1) | UA114412C2 (uk) |
| WO (1) | WO2013059146A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| EP3124098B1 (en) | 2014-03-28 | 2022-02-23 | NGK Insulators, Ltd. | Monolithic separation membrane structure and method for producing same |
| US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
| WO2017169591A1 (ja) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 日本碍子株式会社 | 多孔質支持体、多孔質支持体の製造方法、分離膜構造体及び分離膜構造体の製造方法 |
| TW201818964A (zh) | 2016-09-30 | 2018-06-01 | 瑞士商諾伊曼特醫療公司 | 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法 |
| EP3363798A1 (en) | 2017-02-20 | 2018-08-22 | Esteve Química, S.A. | Amorphous form of telotristat etiprate |
| CN115023221B (zh) * | 2019-12-31 | 2024-05-28 | 辉瑞英国研发有限公司 | 1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的稳定立即释放片剂和胶囊制剂 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9124807D0 (en) * | 1991-11-22 | 1992-01-15 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| CO5070643A1 (es) * | 1998-05-27 | 2001-08-28 | Merck & Co Inc | Formulacion en tabletas comprimidas |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| WO2005021000A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid oral dosage forms of gatifloxacin |
| PE20070001A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-01-29 | Wyeth Corp | Composiciones de tanaproget que contienen etinil estradiol |
| RU2009103658A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. (Il) | Фармацевтические композиции мемантина |
| UA99270C2 (en) * | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
| TW200904405A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
| TWI439457B (zh) * | 2007-09-28 | 2014-06-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 |
| US8614222B2 (en) * | 2008-11-13 | 2013-12-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods of preventing and treating low bone mass diseases |
| EP2216016A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
| WO2010114801A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Oral formulations of diphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor agonists to treat elevated blood pressure and diabetic nephropathy |
-
2012
- 2012-10-16 MX MX2014004603A patent/MX360191B/es active IP Right Grant
- 2012-10-16 CN CN201280051029.1A patent/CN103987381B/zh active Active
- 2012-10-16 ES ES12780617T patent/ES2835722T3/es active Active
- 2012-10-16 PL PL12780617T patent/PL2753306T3/pl unknown
- 2012-10-16 PT PT127806172T patent/PT2753306T/pt unknown
- 2012-10-16 DK DK12780617.2T patent/DK2753306T3/da active
- 2012-10-16 KR KR1020147012963A patent/KR102047788B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-16 SG SG11201401583YA patent/SG11201401583YA/en unknown
- 2012-10-16 US US13/652,527 patent/US20130172376A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-16 AU AU2012326383A patent/AU2012326383B2/en active Active
- 2012-10-16 HU HUE12780617A patent/HUE051585T2/hu unknown
- 2012-10-16 CA CA2851862A patent/CA2851862C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-16 UA UAA201405227A patent/UA114412C2/uk unknown
- 2012-10-16 RU RU2014119866A patent/RU2661402C2/ru active
- 2012-10-16 EP EP12780617.2A patent/EP2753306B1/en active Active
- 2012-10-16 WO PCT/US2012/060338 patent/WO2013059146A1/en active Application Filing
- 2012-10-16 EP EP20192025.3A patent/EP3763374A1/en not_active Withdrawn
- 2012-10-16 BR BR112014009308-3A patent/BR112014009308B1/pt active IP Right Grant
- 2012-10-16 JP JP2014535988A patent/JP6203182B2/ja active Active
-
2014
- 2014-04-06 IL IL231958A patent/IL231958B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-11 US US14/619,150 patent/US20150157632A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-05 US US15/613,458 patent/US20190000843A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-19 US US16/688,658 patent/US11406635B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11406635B2 (en) | Solid dosage forms of (S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate | |
| CA2474674C (en) | Solid preparation containing single crystal form | |
| CA2931892A1 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
| EP1810676B1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| KR20110025908A (ko) | Ｂｉｂｗ 2992를 포함하는 약제학적 고체 제형 | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| CN103200935A (zh) | 包含2-甲基丙硫代酸s-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯和交联羧甲基纤维素钠的组合物 | |
| EA036288B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы | |
| AU2010346977A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| JP2017052752A (ja) | イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP6326114B2 (ja) | レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤 | |
| JP7101464B2 (ja) | アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法 | |
| EP3257499A1 (en) | Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules | |
| BG108034A (bg) | Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам | |
| JP6765473B2 (ja) | オルメサルタンのプロドラッグ製剤 | |
| NZ623423B2 (en) | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate | |
| NZ717137B2 (en) | Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate | |
| US20230338380A1 (en) | Stable Immediate Release Tablet and Capsule Formulations of 1-((2S,5R)-5-((7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-4-YL)Amino)-2-Methylpiperidin-1-YL)Prop-2-EN-1-One | |
| EA043137B1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции терифлуномида | |
| EA014898B1 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция из активного вещества, плохо растворимого в воде | |
| JP2007131587A (ja) | キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法 | |
| MXPA00009463A (es) | Preparaciones farmacologicas orales con liberacion reproducible de la sustancia activa gatifloxacina o sus sales o hidratos farmaceuticamente aceptables |