CN103987381A - (s)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((r)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的固体剂型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(S)-乙酯（替洛司他）的固体药物剂型，以及制造它们的方法和可用于它们的制造的组合物。

Description

(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的固体剂型

本申请要求2011年10月17日提交的美国临时专利申请号61/547,894的优先权，所述临时申请的全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(S)-乙酯（替洛司他(telotristat)）的固体药物剂型。

背景技术

化合物2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(S)-乙酯（替洛司他）是色氨酸羟化酶的抑制剂，所述酶负责5-羟色胺（血清素）生物合成中的限速步骤。参见例如美国专利号7,709,493。所述化合物据信可用于与血清素水平异常相关的疾病和障碍、例如腹泻型肠易激综合征和类癌综合征的治疗。不幸的是，替洛司他的物理化学性质使其难以合并到商业上可行的剂型中。

替洛司他在与水相接触时水解。因此，包含它的剂型必须尽可能多地限制这种降解，并且必须使用限制化合物暴露于湿气下的方法来制造。替洛司他的晶体马尿酸盐（依普替洛司他(telotristat etiprate)）的差流动性使包含它的剂型的制造进一步复杂化。进一步增加困难的是希望提供含有至少100mg所述化合物并在经口给药后将其快速释放的单一单位剂型。

有鉴于这些因素，对可以在典型的温度和湿度水平下储存商业上可行的时间段的替洛司他固体剂型以及它们的制造方法，存在着需求。优选的剂型应该能够在经口给药后快速递送所述化合物。对于具有良好的化学稳定性、令人满意的口服生物利用度、良好的加工性能和高的药物载量的替洛司他的快速释放片剂配制物，存在着特别需求。

发明概述

本发明涉及替洛司他的固体剂型。具体的剂型是使用替洛司他的马尿酸盐（依普替洛司他）制造的片剂。

本发明的一种实施方式涵盖适合给药于患者并包含至少100、200或300mg活性药物成分（API）的片剂，所述片剂在水中具有小于10、5.0、2.3、2.0或1.8分钟的崩解时间，其中所述API是替洛司他或其可药用盐。

另一种实施方式涵盖适合给药于患者并包含以游离碱计至少100、200或300mg的API的片剂，所述片剂包含包衣，并在水中具有小于5.5、4.5或4.0分钟的崩解时间，其中所述API是替洛司他或其可药用盐。

另一种实施方式涵盖一种片剂，其具有基本上由替洛司他马尿酸盐、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅构成的核心。

另一种实施方式涵盖包含替洛司他或其可药用盐的片剂，所述片剂当在约40℃和约75%相对湿度下储存6个月时，形成低于1.0%、0.8%或0.5%的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。

另一种实施方式涵盖包含替洛司他或其可药用盐的片剂，所述片剂当在约40℃和约75%相对湿度下储存3个月时，形成低于0.5%或0.4%的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。

另一种实施方式涵盖一种颗粒（granule），其包含依普替洛司他、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅。

另一种实施方式涵盖制造片剂的方法，所述方法包括：将包含颗粒内成分的颗粒与至少一种颗粒外成分合并，以及压缩所述颗粒以提供片剂；其中所述颗粒内成分包含替洛司他或其可药用盐、硬脂酸镁和乳糖；并且至少一种颗粒外成分是乳糖。

附图说明

本发明的某些方面可以参考随附的图来理解。

图1示出了替洛司他的晶体形式的X-射线粉末衍射（XRPD）图案。衍射图使用Rigaku MiniFlex衍射仪（铜Kα辐射）来获得。

图2提供了依普替洛司他的晶体形式的XRPD图案。衍射图使用Bruker D8Advance（铜Kα辐射）来获得。

图3示出了温度、湿度和时间对替洛司他的不同剂型中的水解产物(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸的形成的影响。

发明详述

本发明涉及活性药物成分（API）是2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸(S)-乙酯（替洛司他）或其可药用盐的固体药物剂型：

所述化合物、其盐和晶体形式可以通过本领域中已知的方法来获得。参见例如美国专利号7,709,493。

具体剂型包含结晶替洛司他游离碱。这种化合物的一种形式当通过差示扫描量热术（DSC）测定时具有约104℃的熔点（起始温度）。当与DSC温度相结合使用时，术语“约”意味着±3℃。这种形式提供的X-射线粉末衍射（XRPD）图案在约10.7、12.2、12.8、17.7和/或22.0°2θ处含有峰。当与XPRD峰相结合使用时，术语“约”意味着±0.3°2θ。正如本领域技术人员充分认识到的，结晶材料的XRPD图案中的峰的相对强度，可以随着样品的制备方法和数据的收集方法而变。牢记这一点，这种结晶形式的XRPD图案的实例提供在图1中。

具体剂型包含替洛司他的马尿酸盐（替洛司他马尿酸盐；依普替洛司他）。这种盐的特定结晶形式具有约142℃的熔点（DSC起始温度，在约147℃处具有峰）。特定结晶形式提供的XRPD图案在约8.2、9.5、12.6、16.9、21.8、22.0、22.7、24.3和/或29.1°2θ处含有峰。这种形式的XRPD图案的实例提供在图2中。

当与水接触时，替洛司他可以水解，形成(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。本发明的优选剂型将这种降解降至最低。图3示出了本发明的两种片剂、即在下面的实施例中描述的配制物6和8，与在人类1期和2期临床试验中使用的胶囊剂型之间的差异。所述胶囊含有250mg替洛司他和2%硬脂酸镁的混合物。两种片剂配制物明显比胶囊配制物更稳定。

API的生物利用度可以极大地依赖于用于将它递送到患者的配制物。在这里，在给药于患者时快速崩解的片剂是合乎需要的。本发明的特定的未包衣片剂具有在水中小于2.3、2.0或1.8分钟的崩解时间，或在0.1N HCl中小于4.0、3.0或2.7分钟的崩解时间。本发明的特定的薄膜包衣片剂具有在水中小于5.5、4.5或4.0分钟的崩解时间，或在0.1N HCl中小于5.4、5.0或4.8分钟的崩解时间。当在本文中使用时，术语“崩解时间”是指当按照试验USP<701>测量时，在100mL纯水或0.1N HCl中的崩解时间。片剂的崩解可以受到它包含的崩解剂的影响。崩解剂的实例包括藻酸盐、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羟基乙酸淀粉钠。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

然而，必须平衡片剂快速崩解或溶出的能力与片剂不在其包装内破碎的必要性。因此，本发明的特定片剂具有高于8、9或10kP的硬度以及小于0.4、0.3或0.25（损失百分数）的脆碎度。

片剂的硬度和稳定性受到它包含的赋形剂的影响。赋形剂也可以影响制造片剂的容易性（例如通过影响制片成分的流动和压制性能）。本发明的特定片剂包含依普替洛司他、纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅。

本发明涵盖了替洛司他及其盐的固体剂型的制造方法，所述剂型限制了化合物暴露于水下并旨在解决其许多形式所表现出的差流动性能。在特定实施方式中，使用碾压来制备由包含所述化合物的颗粒制成的颗粒状材料（“团粒(granulate)”），然后将所述团粒与其他赋形剂合并并压缩，以提供片剂核心。然后任选地对核心进行包衣，以提高得到的片剂的稳定性。

粒状颗粒包含依普替洛司他、羟丙基纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅。优选的团粒流动和压缩良好，允许容易地制造具有本文中所描述的所需硬度、稳定性和崩解性质的片剂。

本发明的固体剂型（例如片剂）可以通过本领域中已知的方法并使用本领域中已知的容器来包括。包装材料可以形成多个分开的容器例如分开的瓶或分开的铝箔包装。容器可以采取本领域中已知的任何常规形状或形式，并由可药用材料制成，例如纸或纸板盒、含有或不含干燥器的玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋子（例如，容纳片剂的“备用品”用于放置在不同容器中），或泡罩包装（例如Aclar泡罩或铝箔/铝箔泡罩），用于按照治疗日程将各个药剂从包装中挤出。在优选实施方式中，将片剂与干燥剂包一起储存在感应密封的HDPE瓶中。

实施例

1.片剂和成分性质研究

按照USP<701>，使用用于未包衣片和普通包衣片的试验来进行崩解试验。崩解在1000mL纯水或0.1N HCl中进行。目测确定崩解终点。

使用设置在50rpm的USP装置2（桨式），在900mL0.1N HCl中，在37℃下测定溶出。以特定时间间隔收集溶出试验溶液的滤液。样品使用PhenomenexSynergi4μMax-RP柱，通过高效液相色谱来分析，流动相为70/30/0.2（v/v/v）的甲醇/水/磷酸，流速为1.0mL/min。HPLC系统利用237nm波长处的紫外（UV）检测。

团粒粒径使用筛法来测定，其中记录几个筛（25、40、60、100、140、230目和细筛）中每个筛的皮重，并将筛按照最粗的筛在顶部、最细的筛在底部的次序堆叠，并将约5克团粒材料转移到顶部的筛。将组装件固定并放置在ATM Sonic筛粉机中，将脉冲幅度和筛分幅度均设置为5。5分钟后，将组装件取下，并对各个筛称重。流动性质使用J.R.Johanson Flow Indicizer来测定。

2.片剂制备通述

在两个通用步骤中制备包含300mg（以游离碱计）的采取马尿酸盐形式的替洛司他的API的片剂。首先，制备包含结晶依普替洛司他和所选赋形剂（颗粒内组分）的颗粒。将材料用碾压机压缩并粉碎。然后将颗粒内材料与其他赋形剂（“颗粒外组分”）合并，将得到的混合物压缩以提供片剂。在某些情况下，对片剂进行包衣。

通过将除了硬脂酸镁之外的所有颗粒内材料通过20目筛网筛分来制备批料。将组分在尺寸被适当调整的V-混合机中掺混10分钟。将颗粒内硬脂酸镁与一部分掺混物合并，并通过20目筛网共同筛分。然后将过筛的硬脂酸镁掺混物装入到V-混合机中，并继续掺混3分钟。然后将掺混物用Vector TF-Mini碾压机碾压，其中目标带状物厚度为1.5mm。通过将带状物顺序振荡通过14目和20目筛网，将带状物粉碎。将除了硬脂酸镁之外的所有颗粒外组分合并并通过20目筛网筛分。将接近一半的团粒装入V-混合机中，然后装入过筛的颗粒外组分。将剩余的一半团粒装入V-混合机中并掺混5分钟。取出小部分掺混物，与硬脂酸镁合并，并通过20目筛网。将硬脂酸镁掺混物装入V-混合机中并继续掺混3分钟。将最终的掺混物压制成LX-1606300-mg片剂。将某些批次在Strea1Fluid Bed包衣机中用Opadry2Clear薄膜包衣至4%的增重。

3.配制物1

在本实施例中，从下面表1中列出的成分制造片剂：

表1

*等同于300mg替洛司他游离碱

首先，将颗粒内组分混合并使用70kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度为0.99-1.42mm。通过将一英寸的一段带状物放置在含有约500mL DI水的烧杯中并允许其崩解，来进行台式带状物崩解试验。带状物在12.5分钟内崩解。碾压机滚筒的检查表明发生了一些粘着。顺序通过14目和20目筛网进行振荡，将带状物粉碎。将团粒与颗粒外组分掺混，并进行物理测试。颗粒流动差，并且初始的片剂表现出重量变化且平均片剂重量低。在生产的第一批片剂上还观察到条纹和碎屑。初始的片剂也未能通过损失限度≤0.8%的脆碎度试验，并且粘着还阻止增加压缩力以提高脆碎度。通过将颗粒外硬脂酸镁增加0.25%，并将其与剩余的掺混物进行掺混（表1中示出的硬脂酸镁的量反映了该附加的量），来解决这些问题。将得到的最终掺混物压制成片剂（0.300”×0.680”胶囊形工具）。没有观察到进一步的粘着。

团粒和片剂的特征在下面的表2中示出：

表2

带状物近似崩解时间（min）	12.5
		松密度（g/mL）	0.6644
振实密度（g/mL）	0.886
		平均流速指数（千克/秒）	0.511
核心硬度范围（kP）	8.1–12.0
		平均核心重量（g）	0.679
平均片剂厚度（mm）	5.65
		片剂脆碎度（损失的%）	0.3

片剂的溶出性质在下面的表3中示出：

表3

时间（min）	药物释放的%
		10	50.7
20	81.6
		30	94.6
45	98.2
		60	98.2

4.配制物2

在本实施例中，从下面表4中列出的成分制造片剂：

表4

首先，将颗粒内组分混合并使用45kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度在1.16-1.46mm的范围内。台式带状物崩解试验的结果是崩解时间为3分钟。在掺混物的碾压期间注意到一些粘着。顺序通过14目和20目筛网进行振荡，将带状物粉碎。带状物坚硬并更难粉碎。约0.75%的批料没有通过振荡机。将团粒与颗粒外组分掺混，并进行物理测试。团粒表现出差的流动特性，尽管压制是可控制的。在压制期间，开始时观察到与片剂冲头的一定粘着，其在清理冲头后减弱。片剂表现出暗淡外观，这在压缩力增加时也没有改善。

5.配制物3

在本实施例中，使用下面表5中列出的成分制备片剂：

表5

将颗粒内组分的混合物用50kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度在1.40-1.90mm的范围内。台式带状物崩解试验产生不合需要的11分钟的崩解时间。在碾压过程期间注意到一些粘着。带状物与配制物2类似并且难以粉碎。将团粒与颗粒外组分掺混，并进行物理测试。团粒表现出差的流动，并且在压制期间在料斗中观察到一些斜孔（rat-holing），这通过搅动料斗来克服。片剂压制的完成没有可观察到的问题。然而，在水和0.1N HCl中测试的片剂崩解产生与其他配制物所观察到的相比明显更长的崩解时间，表明在这些配制物中，交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠相比是效能较低的崩解剂。

6.配制物4

在本实施例中，使用下面的表6中列出的成分制备颗粒：

表6

由于在由这种混合物制造的带状物上进行的崩解试验显示出11分钟的崩解时间，因此没有对这种配制物进行进一步工作。

7.配制物5

在本实施例中，使用下面的表7中列出的成分制备片剂：

表7

将颗粒内组分的混合物用50kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度在1.37-1.83mm的范围内。台式带状物崩解时间为1分钟。在整个碾压过程中观察到少量粘着。将团粒与颗粒外组分掺混，并进行物理测试。团粒表现出差的流动，但是片剂压制的完成没有可观察到的问题。所述配制物能够获得超过18kP的硬度。在水和0.1N HCl中的片剂崩解试验产生对于立即释放片剂来说可接受的崩解时间：在水中2.0分钟，在0.1N HCl中4.0-5.25分钟。然而，测定和相关物质测试表明，当在没有干燥剂的情况下在40℃/75%RH下储存时，在一个月时间点时，不可接受量的据信是API的水解产物的物质显著增加。

制造了另一批配制物5，并且在这种情形中，将得到的片剂用Opadry Clear包衣。将团粒批料用50kg/cm²的滚筒压力进行碾压，产生厚度在1.24-1.57mm范围内的带状物。台式带状物崩解时间为3.25分钟。在整个碾压过程中观察到与滚筒的少量粘着。还观察到掺混物粘着于料斗的壁，并表现出差的流动。将团粒与颗粒外组分掺混，并进行物理测试。在片剂压制5分钟后观察到粘着。清理冲头并重新开始压制，但是片剂粘着立即恢复，表明团粒可能需要附加的润滑或增加的润滑时间以克服粘着问题。将得到的片剂包衣至增重4%。这些片剂的溶出曲线是可接受的，尽管在水和0.1N HCl中的崩解时间明显比未包衣片剂更长。测定和相关物质测试表明，将片剂包衣至4%的理论增重降低了降解水平，在使用干燥剂时所述水平进一步降低。

8.配制物6

在本实施例中，使用下面表8中列出的成分制备片剂：

表8

将颗粒内组分的混合物用50kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度在1.11-1.52mm的范围内。台式带状物崩解时间为1分钟。在整个碾压期间观察到非常少的粘着。尽管团粒表现出差的流动，但将其掺混并压制成片剂，在此期间观察到一些粘着。在脆碎度测试期间片剂表现出一些碎屑。溶出和崩解时间为：在水中1.3-1.5分钟；在0.1NHCl中1.5-2.8分钟。这些片剂特别稳定（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.23的面积百分数），并且当与干燥器一起储存时尤为如此（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.16的面积百分数）。

9.配制物7

在本实施例中，使用下面表9中列出的成分制备片剂：

表9

将颗粒内组分的混合物用50kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度在1.45-1.63mm的范围内。台式带状物崩解时间为3分钟。在整个碾压期间观察到非常少的粘着。将表现出差流动性的团粒掺混并压制成片剂。在片剂压制期间在冲头面和模具壁上观察到粘着。在脆碎度测试期间也观察到碎屑。溶出和崩解时间是可接受的，尽管测定和相关物质测试表明当在不含干燥剂的加速条件下储存1个月时表观API水解产物显著增加（在40℃/75%相对湿度下1个月后1.01的面积百分数）。干燥剂将观察到的水解产物水平降低至0.16。

10.配制物8

在本实施例中，使用在下面表10中列出的成分制备片剂：

表10

将颗粒内组分的混合物用55kg/cm²的滚筒压力进行碾压。带状物厚度在1.07-1.52mm的范围内。材料加工非常良好，产生长的带状物。台式带状物崩解时间为2.5分钟。约2%的带状物没有通过20目振荡筛分。将团粒掺混并压制成片剂。掺混物压缩良好，并且没有观察到粘着。观察到一些少量拾取。

团粒和片剂的物理性质示出在下面的表11中：

表11

带状物近似崩解时间（min）	2.5
		核心硬度范围（kP）	8.5–11.9
平均核心重量（g）	0.711
		平均片剂厚度（mm）	6.03
片剂脆碎度（损失的%）	0.3

片剂的崩解情况是可接受的：未包衣片剂在水中在1.8-2.3分钟内崩解，在0.1N HCl中在2.7-4.0分钟内崩解；包衣片剂在水中在3.1-5.5分钟内崩解，在0.1N HCl中在4.4-5.4分钟内崩解。片剂的溶出情况示出在下面的表12中：

表12

这种配制物在稳定性研究期间表现良好，在不含干燥剂的未包衣片剂（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.39的面积百分数）、含有干燥剂的未包衣片剂（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.32的面积百分数）、含有干燥剂的包衣片剂（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.31的面积百分数）、Aclar泡罩（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.42的面积百分数）和铝箔/铝箔泡罩（在40℃/75%相对湿度下1个月后0.39的面积百分数）中几乎没有观察到水解产物。

11.稳定性测定

通过基于反相HPLC的方法，利用下面的条件来测定片剂的稳定性：

使用的泵程序为：

时间（min）	流动相A的%	流动相B的%
			0	100	0
30	5	95
			35	5	95
36	100	0
			41	100	0

通过将依普替洛司他以约0.25μg/mL的浓度溶出在THF中，制备标准溶液。

如下所述从300mg片剂制备样品：1）将至少4个片剂称重；2）然后使用研钵和研杵压碎；3）称出相当于约50mg药物物质的量（即约117mg）并转移至100-mL容量瓶；4）然后用稀释剂（THF）稀释到约1/2至2/3体积；5）然后将容量瓶置于摇床上，以低速摇动至少20分钟；6）然后将体积用稀释剂进一步稀释并充分混合；7）将等分试样以约3000RPM离心约5分钟；8）然后抽取上清液的等分试样用于进样；9）对于总共两份用于进样的平行样重复步骤3至8；10）然后确定标准溶液的前6次进样的API峰的平均保留时间；以及2）然后计算样品制备物中任何峰的保留时间与标准溶液的前6次进样中API峰的平均保留时间之比。

效价使用下列方程来确定：

每个片剂的API（mg）=(A_样品*W_总体)/(RF_标准品*W_样品*N_总体)*DF_样品

其中：A_样品=API样品峰面积；W_总体=片剂的总重量（mg）；DF_样品=以mL为单位的样品稀释体积（对于300-mg片剂来说100mL）；RF_标准品=标准品平均响应因子（前6次进样）；W_样品=单个样品重量（mg）；N_总体=使用的片剂数量（至少4个）。各个杂质被确定为总积分峰面积的百分数。

本文中引用的所有参考文献（例如专利和专利申请）以其全文并入本文。

Claims (14)

1.包含替洛司他或其可药用盐的片剂，所述片剂当在约40℃和约75%相对湿度下储存6个月时，形成低于1.0%、0.8%或0.5%的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。

2.权利要求1的片剂，所述片剂当在约40℃和约75%相对湿度下储存3个月时，形成低于0.5%或0.4%的(S)-2-氨基-3-(4-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。

3.片剂，其具有基本上由依普替洛司他、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅构成的核心。

4.瓶，其包含权利要求1-3任一项的片剂和干燥剂。

5.颗粒，其包含依普替洛司他、乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅。

6.权利要求5的颗粒，其中硬脂酸镁以高于约3重量%、4重量%或5重量%的量存在。

7.权利要求5的颗粒，其中所述纤维素是羟丙基纤维素和/或微晶纤维素。

8.团粒，其包含权利要求5的颗粒，该团粒具有大于约0.3千克/秒、0.35千克/秒或0.4千克/秒的平均流速指数。

9.制造片剂的方法，所述方法包括：

将包含颗粒内成分的颗粒与至少一种颗粒外成分合并，以及

压缩所述颗粒以提供片剂；

其中所述颗粒内成分包含替洛司他或其可药用盐、硬脂酸镁和乳糖；并且

所述至少一种颗粒外成分是乳糖。

10.权利要求9的方法，其中所述纤维素是羟丙基纤维素或微晶纤维素。

11.权利要求9的方法，其中所述颗粒内成分还包含交联羧甲基纤维素钠。

12.权利要求9的方法，其中所述至少一种颗粒外成分还包含交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种。

13.权利要求9的方法，其中所述颗粒通过对由所述颗粒内成分的碾压制造的带状物进行粉碎来制备。

14.权利要求9的方法，其还包括用肠溶包衣对所述片剂进行包衣。