KR102047788B1

KR102047788B1 - (s)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((r)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1h-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 고체 투여 형태

Info

Publication number: KR102047788B1
Application number: KR1020147012963A
Authority: KR
Inventors: 진링 첸; 매튜 에스. 데버; 리처드 제이. 홀; 칼얀 누구루
Original assignee: 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2011-10-17
Filing date: 2012-10-16
Publication date: 2019-11-22
Also published as: JP6203182B2; PT2753306T; CN103987381A; CA2851862C; RU2014119866A; MX2014004603A; ES2835722T3; CN103987381B; US11406635B2; AU2012326383A1; EP3763374A1; HUE051585T2; AU2012326383B2; US20150157632A1; US20210008068A1; BR112014009308A2; DK2753306T3; IL231958A0; SG11201401583YA; IL231958B

Abstract

(S)-에틸-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트(텔로트리스타트)를 포함하는 고체 제약적 투여 형태 뿐 아니라, 이들을 제조하는 방법과 그들의 제조에 유용한 조성물이 개시되어 있다.

Description

(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트의 고체 투여 형태{SOLID DOSAGE FORMS OF (S)-ETHYL 2-AMINO-3-(4-(2-AMINO-6-((R)-1-(4-CHLORO-2-(3-METHYL-1H-PYRAZOL-1-YL)PHENYL)-2,2,2-TRIFLUOROETHOXY)PYRIMIDIN-4-YL)PHENYL)PROPANOATE}

본 출원은 2011년 10월 17일에 출원된 미국 가출원 제61/547,894호의 우선권을 주장하며, 그 전체가 본원에 참고문헌으로서 삽입된다.

본 발명은 (S)-에틸-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트(텔로트리스타트)의 고체 제약적 투여 형태에 관한 것이다.

화합물 (S)-에틸-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트(텔로트리스타트)는 5-하이드록시트립타민(세로토닌)의 생합성에서 속도-제한 단계를 책임지는 효소인 트립토판 하이드록실라아제의 저해제이다. 예를 들어, 미국 특허 제7,709,493호 참조. 본 화합물은 설사-과민성 대장 증후군 및 카르시노이드 증후군과 같은 세로토닌의 비정상적 레벨과 관련된 장애 및 질병의 치료에 유용한 것으로 믿어져 왔다. 불행하게도, 텔로트리스타트의 물리화학적 성질은 이를 상용화 가능한 투여 형태에 혼입하는 것을 어렵게 하였다.

텔로트리스타트는 물과 접촉되면 가수분해된다. 이를 포함하는 투여 형태는 그러므로, 가능한 한 많이 이러한 분해를 제한하여야 하고 습기에 화합물이 노출되는 것을 제한하는 방법을 이용하여 제조되어야 한다. 텔로트리스타트의 결정질 히푸레이트(텔로트리스타트 에티프레이트(telotristat etiprate))의 취약한 유동성은 이를 포함하는 투여 형태의 제작을 더 복잡하게 한다. 본 문제에 더하여 화합물 적어도 100 mg을 함유하고 경구 투여시 이를 빠르게 방출시키는 단일 단위 투여 형태를 제공하는 것이 요망된다.

이러한 요소들의 관점에서, 이들의 제작 방법 및 상용화 가능한 기간의 시간 동안 대표적인 온도 및 습도 레벨에서 저장될 수 있는 텔로트리스타트의 고체 투여 형태에 대한 필요가 존재한다. 바람직한 투여 형태는 경구 투여를 통해 화합물의 빠른 전달이 가능해야 한다. 좋은 화학적 안정성, 만족스러운 경구 생체 이용률, 좋은 가공성 및 높은 약물 로딩을 가지는 텔로트리스타트의 빠른 방출 정제 제형에 대한 특정한 필요성이 존재한다.

본 발명은 텔로트리스타트의 고체 투여 형태에 관한 것이다. 특정한 투여 형태는 텔로트리스타트의 히푸레이트(텔로트리스타트 에티프레이트)로 제조된 정제이다.

본 발명의 하나의 실시태양은 텔로트리스타트 또는 이의 제약학상 허용되는 염인 활성 제약 성분(API) 100, 200 또는 300 mg 이상을 포함하고, 물에서 10, 5.0, 2.3, 2.0, 또는 1.8 분 미만의 붕해 시간을 갖는 환자에게 투여하기 적절한 정제를 포괄한다.

또다른 실시태양은 API가 텔로트리스타트 또는 이의 제약학상 허용되는 염인 API를 유리 염기에 기초하여 100, 200 또는 300 mg 이상을 포함하고, 외피를 포함하고 물에서 5.5, 4.5 또는 4.0 분 미만의 붕해 시간을 갖는 환자에게 투여하기 적절한 정제를 포괄한다.

또다른 실시태양은 텔로트리스타트 히푸레이트, 락토오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소를 필수적으로 포함하는 코어(core)를 가지는 정제를 포괄한다.

또다른 실시태양은 약 40 ℃에서 약 75 % 상대 습도로 6 개월 동안 저장했을 때 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 1.0, 0.8 또는 0.5 퍼센트 미만을 형성하는 텔로트리스타트 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 정제를 포괄한다.

또다른 실시태양은 약 40 ℃에서 약 75 %의 상대 습도로 3 개월 동안 저장했을 때 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 0.5 또는 0.4 퍼센트 미만을 형성하는 텔로트리스타트 또는 그것의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 정제를 포괄한다.

또다른 실시태양은 텔로트리스타트 에티프레이트, 락토오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 및 이산화규소를 포함하는 과립을 포괄한다.

또다른 실시태양은 텔로트리스타트 또는 그것의 제약학상 허용되는 염, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스를 포함하는 과립 내 성분을 포함하는 과립과 락토오스인 하나 이상의 과립 외 성분을 조합하고; 과립을 압축하여 정제를 제공하는 것을 포함하는 정제를 제조하는 방법을 포괄한다.

본 발명의 특정 양상은 첨부된 도면을 참조해서 이해될 수 있다.
도 1은 텔로트리스타트의 결정질 형태의 X-선 분말 회절법 (XRPD) 패턴을 보여준다. 회절도는 리가쿠 미니플렉스 회절계(Rigaku MiniFlex diffractometer)(구리 Kα선)를 이용하여 얻어졌다.
도 2는 텔로트리스타트 에티프레이트의 결정질 형태의 XRPD 패턴을 제공한다. 회절도는 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance)(구리 Kα선)를 이용하여 얻어졌다.
도 3은 텔로트리스타트의 또 다른 투여 형태에서의 가수분해 생성물 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 형성에서의 시간, 습도 및 온도의 효과를 보여준다.

본 발명은 활성 제약 성분(API)이 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트(텔로트리스타트) 또는 그것의 제약학상 허용되는 염:

인 고체 제약 투여 형태에 관한 것이다.

화합물, 그들의 염 및 결정질 형태는 당업계에서 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예, 미국 특허 제7,709,493호 참조.

특정한 투여 형태는 결정질 텔로트리스타트 유리 염기를 포함한다. 이 화합물의 하나의 형태는 시차 주사 열량 분석법(DSC)에 의해 결정된 값이 약 104 ℃인 용융점을 가진다(개시 온도). DSC 온도와 연결되어 이용된 바에 따르면, 용어 "약"은 ±3 ℃를 의미한다. 이러한 형태는 약 10.7, 12.2, 12.8, 17.7 및/또는 22.0 도 2θ에서 피크를 함유하는 X선 분말 회절법(XRPD) 패턴을 제공한다. XRPD 피크와 연결되어 이용된 바에 따르면, 용어 "약"은 ±0.3 도 2θ를 의미한다. 통상의 기술자가 잘 알고 있듯, 결정질 물질의 XRPD 패턴에서의 피크의 상대적 강도는 샘플이 어떻게 준비되는가 및 데이터가 어떻게 수집되는가에 의존하여 다양할 수 있다. 이를 염두에 두면서, 본 결정질 형태의 XRPD 패턴의 한 예가 도 1에서 제공된다.

특정한 투여 형태는 텔로트리스타트의 히푸레이트(텔로트리스타트 히푸레이트; 텔로트리스타트 에티프레이트)를 포함한다. 이 염의 특정한 결정질 형태는 약 142 ℃의 용융점을 가진다(약 147 ℃에서 피크를 갖는 DSC 개시 온도). 특정한 결정질 형태는 약 8.2, 9.5, 12.6, 16.9, 21.8, 22.0, 22.7, 24.3 및/또는 29.1도 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 제공한다. 본 형태의 XRPD 패턴의 예는 도 2에서 제공된다.

물과 접촉된 때, 텔로트리스타트는 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산으로 가수분해될 수 있다. 본 발명의 바람직한 투여 형태가 이러한 분해를 최소화한다. 도 3은 본 발명의 두 정제-제형 6 및 8, 하단의 실시예에 기술-와 인간 제1 및 2상 임상 시험에서 이용된 캡슐 투여 형태 간의 차이를 보여준다. 캡슐은 250 mg 텔로트리스타트 및 2 % 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 함유한다. 두 정제 제형 모두 캡슐 제형보다 명백하게 더 안정하였다.

API의 생체 이용률은 환자에게 전달되는 제형에 크게 의존될 수 있다. 여기에서는, 환자에게 투여될 때 빠르게 붕해되는 정제가 바람직하다. 본 발명의 특정한 미코팅 정제는 물에서 2.3, 2.0, 또는 1.8 분보다 적은 붕해 시간을 가지거나, 0.1 N HCl에서 4.0, 3.0, 또는 2.7 분보다 적은 붕해 시간을 가진다. 본 발명의 특정한 필름 코팅된 정제는 물에서 5.5, 4.5, 또는 4.0 분보다 적거나, 또는 0.1 N HCl에서 5.4, 5.0, 또는 4.8 분보다 적은 붕해 시간을 가진다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "붕해 시간"은 미국약전 <701>의 시험법에 따라 측정된, 0.1 N HCl 또는 정제된 물 100 ml에서의 붕해 시간을 지칭한다. 정제의 붕해는 이것이 함유하고 있는 붕해제에 의해 영향을 받을 수 있다. 붕해제의 예로는 알기네이트, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 전분 글리콜산 나트륨이 포함된다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다.

정제의 빠르게 붕해되거나 용해되는 능력은, 그러나, 정제가 포장 내에서 부서져 버리지 않도록 해야 할 필요성과 균형잡혀 있어야만 한다. 그러므로, 본 발명의 특정한 정제는 8, 9, 또는 10 kP보다 큰 경도 및 0.4, 0.3, 또는 0.25(퍼센트 손실)보다 작은 견고성을 가진다.

정제의 경도 및 안정성은 이에 함유된 부형제에 의해 영향을 받는다. 부형제는 또한 정제가 제조되는 데 있어서의 용이성에 영향을 미칠 수 있다(예를 들어, 그를 구성하는 성분들이 얼마나 잘 흐르고 압축되는지에 영향을 미침으로서). 본 발명의 특정한 정제는 텔로트리스타트 에티프레이트, 셀룰로오스, 락토오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소를 포함한다.

본 발명은 물에 대한 화합물의 노출을 제한하고 이의 다양한 형태에 의해 나타나는 취약한 유동 성질을 해결하는 텔로트리스타트 및 그의 염의 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 포괄한다. 특정한 실시태양에서, 화합물을 포함하는 과립으로 구성된 과립 물질을 준비("과립화")하기 위해 롤러 압축을 이용하고, 이후 추가적인 부형제와 조합되고 압축되어 정제 코어를 제공한다. 코어는 그리고 나서 임의적으로 얻어진 정제의 안정성을 증가시키기 위해 코팅된다.

미립자 과립은 텔로트리스타트 에티프레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 락토오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소를 포함한다. 바람직한 과립은 잘 유동하고 압축되어 본원에 기술된 바람직한 붕해 성질, 안정성 및 원하는 경도를 소유하는 정제의 손쉬운 제작을 가능하게 한다.

본 발명의 고체 투여 형태(예를 들어, 정제)는 당업계에 공지된 방법 및 용기를 이용해서 포장될 수 있다. 포장 물질은 나눠진 병 또는 나눠진 포일 곽과 같은 복수개의 나눠진 용기를 형성할 수 있다. 용기는 예를 들면 종이나 판지 상자, 건조제가 들어 있거나 그렇지 않은 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 다시 봉할 수 있는 백(예를 들어, 다른 용기에 넣기 위한 정제의 "리필" 하여 담기 위한), 또는 치료 계획에 따라 팩 바깥쪽으로 누르면 개별 복용이 가능한 블리스터 팩(예를 들어, 애클라(Aclar) 블리스터 또는 포일/포일 블리스터)과 같은 제약학상 허용될 수 있는 물질로 구성된 당업계의 공지된 임의의 기존 모양 또는 형태일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 정제는 건조제 팩과 함께 유도-밀봉 HDPE 병에 저장된다.

실시예

1. 정제 및 성분의 특성화

붕해 시험을 미코팅된 정제 및 기본 코팅된 정제에 대하여 미국약전 <701>의 시험법을 이용하여 수행하였다. 붕해를 1000 mL 정제수 또는 0.1 N HCl에서 수행하였다. 붕해 종료지점은 육안으로 결정하였다.

용해는 50 rpm으로 설정한 미국약전의 장치 2(패들)를 이용하여 37 ℃에서 0.1 N의 HCl 900 ml에서 결정하였다. 용해 시험 용액의 여액을 특정 시간 간격에서 수집하였다. 샘플은 피노메넥스시너지 4μ맥스-RP 컬럼( PhenomenexSynergi 4μMax-RP column) 및 70/30/0.2 (v/v/v) 메탄올/물/인산의 이동상을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 1.0 ml/분의 유량으로 분석하였다. HPLC 시스템은 237 nm의 파장에서 자외선(UV) 관찰을 이용하였다.

과립화 입자 크기는 몇몇 체의 자체 중량(메시 25, 40, 60, 100, 140, 230 및 미세 분말)을 기록하였고, 체는 상단부에 가장 조대한 입자 및 하단부에 가장 미세한 입자의 순서로 쌓았고, 과립 물질의 약 5 그램을 상단부 체로 이동시키는 체 방법을 이용하여 결정하였다. 그 조립체를 펄스 증폭 및 시프트 증폭이 둘다 5로 설정된 ATM 소닉 시프터(ATM Sonic Sifter)에 위치시켰고 고정하였다. 5 분 후에, 그 조립체를 제거하였고 개별적인 체를 칭량하였다. 유동 성질은 J.R. 요한슨 유동 인디시저(J.R. Johanson Flow Indicizer)를 이용하여 결정하였다.

2. 일반적인 정제 준비

히푸레이트 형태의 텔로트리스타트 API 300 mg(유리 염기로서 측정)을 포함하는 정제를 두 일반적인 단계로 제조하였다. 첫째, 결정질 텔로트리스타트 에티프레이트 및 선택된 부형제(과립 내 성분)를 포함하는 과립을 준비하였다. 물질을 롤러 압축기를 이용하여 압축하고 분쇄하였다. 과립 내 물질을 그리고 나서 추가적인 부형제("과립 외 성분")와 조합하였고, 얻어진 혼합물을 정제를 제공하기 위하여 압축하였다. 몇 가지 경우에서, 정제를 코팅하였다.

배치를 20-메시 스크린을 통해 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 과립 내 물질을 스크리닝하여 준비하였다. 성분을 10 분 동안 적절한 크기의 V-블렌더에서 블렌딩하였다. 과립 내 마그네슘 스테아레이트를 블렌드의 일부와 합쳤고 20-메시 스크린을 통해 동시-스크리닝하였다. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 V-블렌더에 채우고 추가적으로 3 분 동안 블렌딩하였다. 블렌드를 그리고 나서 1.5 mm 두께의 타깃 리본과 함께 벡터 TF-미니(Vector TF-Mini) 롤러 압축기를 이용하여 롤러 압축하였다. 리본을 14-메시 및 20-메시 스크린을 통하여 연속적으로 진동시켜 분쇄하였다. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 과립 외 성분을 합치고 20-메시 스크린을 통하여 스크리닝하였다. 대략 과립물의 절반 정도를 V-블렌더에 채우고 이어서 스크리닝된 과립 외 성분을 채웠다. 과립물의 나머지 절반을 V-블렌더에 채우고 5 분 동안 블렌딩하였다. 블렌드의 소량 부분을 제거하였고 마그네슘 스테아레이트와 조합하였으며 20-메시 스크린을 통과시켰다. 마그네슘 스테아레이트 블렌드를 V-블렌더에 채웠고 추가적으로 3 분 동안 블렌딩시켰다. 최종 블렌드를 LX-1606 300 mg 정제로 압축하였다. 몇몇 배치들은 스트레아 1 플루이드 베드 코터(Strea 1 Fluid Bed Coater)에서 오파드리 2 클리어(Opadry 2 Clear)와 함께 4 % 중량이 증가하도록 필름 코팅하였다.

3. 제형 1

본 실시예에서, 아래의 표 1에 나열된 성분으로부터 정제를 제조하였다:

* 텔로트리스타트 유리 염기 300 mg과 동등

첫째로, 과립 내 성분을 혼합하였고 70 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 0.99 - 1.42 mm 범위의 두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시험은 DI 약 500 ml가 함유된 비커 안에 리본 1 인치 부분을 위치시켜, 붕해되도록 허용하여 수행하였다. 리본이 12.5 분 내로 붕해되었다. 롤러 압축기 검사에서 롤러에 약간의 스티킹(sticking)이 일어났음이 나타났다. 리본을 14-메시 및 20-메시 스크린을 통하여 순차적으로 진동에 의하여 분쇄하였다. 과립물을 과립 외 성분들과 블렌딩하였고 물리적 시험을 수행하였다. 과립은 유동이 취약했으며, 초기 정제는 중량 변동 및 낮은 평균 정제 중량을 나타냈다. 요철 및 치핑(chipping)이 생산된 제1 정제에서 또한 관찰되었다. 초기 정제는 또한 0.8 % 이하의 견고성 시험 손실 한계를 통과하지 못하였고, 스티킹이 견고성을 개선시키기 위해 압축력이 증가되는 것을 막았다. 이러한 문제들은 과립 외 마그네슘 스테아레이트를 0.25 % 증가시켜 해결하였고, 남아있는 블렌드와 블렌딩하였다(표 1에서 보여지는 마그네슘 스테아레이트의 양이 이러한 추가적인 양을 반영하고 있다). 얻어진 최종 블렌드를 정제로 압축하였다(0.300"x 0.680" 캡슐 모양으로 압출). 더 이상의 스티킹은 관찰되지 않았다.

과립물 및 정제의 특성이 아래의 표 2에 보여진다:

정제의 용해 성질이 아래의 표 3에 보여진다:

4. 제형 2

본 실시예에서, 아래의 표 4에 나열된 성분들로부터 정제를 제조하였다:

첫째로, 과립 내 성분을 혼합하였고, 45 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 1.16 - 1.46 mm 범위의 두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시험은 3 분의 붕해 시간을 발생시켰다. 블렌드의 롤러 압축 동안 약간의 스티킹이 기록되었다. 리본을 14-메쉬 또는 20-메쉬 스크린을 통해 순차적으로 진동에 의하여 분쇄하였다. 리본은 단단했고 분쇄하기가 더 어려웠다. 배치의 대략 0.75 %가 발진기를 통과하지 못하였다. 과립물을 과립 외 성분과 블렌딩하였고 물리적 시험을 수행하였다. 압축이 조절 가능했음에도 불구하고 과립물은 취약한 유동 특성을 나타냈다. 압축 동안 정제 펀치에 대한 약간의 스티킹이 초기에 관찰되었는데 이는 펀치가 세척된 후에 진정되었다. 정제는 둔한 모습을 보여주었는데 이는 압축력이 증가되었을때 개선되지 않았다.

5. 제형 3

본 실시예에서, 정제를 아래의 표 5에 나열된 성분을 이용하여 준비하였다:

과립 내 성분의 혼합물을 50 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 1.40 - 1.90 mm 범위의 두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시험은 11 분의 바람직하지 않은 붕해 시간 결과를 보여주었다. 롤러 압축 공정 동안 약간의 스티킹이 관찰되었다. 리본은 제형 2와 유사하였고 분쇄되기가 어려웠다. 과립물을 과립 외 성분과 블렌딩하였고 물리적 시험을 수행하였다. 과립물은 취약한 유동을 나타냈고, 압축 동안 호퍼(hopper)에서 약간의 래트-홀링(rat-holing)이 관찰되었는데 이를 호퍼를 교반시킴에 의해 극복하였다. 정제 압축을 눈에 띄는 문제 없이 종료하였다. 그러나, 물 및 0.1N HCl에서의 정제 붕해 시험은 다른 제형에서 관찰된 것보다 상당히 긴 붕해 시간을 결과로 보여주었는데, 이는 이러한 제형에서, 크로스포비돈이 크로스카멜로오스 나트륨보다 덜 효율적인 붕해제라는 점을 시사한다.

6. 제형 4

본 실시예에서, 과립을 아래의 표 6에 나열된 성분을 이용하여 준비하였다:

본 혼합물로부터 제조된 리본에서 시행한 붕해 시험이 11 분의 붕해 시간을 보여주었기 때문에, 본 제형에 대해 더 이상의 작업을 하지 않았다.

7. 제형 5

본 실시예에서, 정제를 아래의 표 7에 나열된 성분을 이용하여 준비하였다:

과립 내 성분의 혼합물을 50 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 1.37 - 1.83 mm 범위의 두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시간은 1 분 내였다. 롤러 압축 공정을 통틀어 미미한 스티킹만이 관찰되었다. 과립물을 과립 외 성분과 블렌딩하였고 물리적 시험을 수행하였다. 과립물은 취약한 유동을 나타냈으나, 정제 압축은 눈에 띄는 문제 없이 종료하였다. 제형이 18 kP를 초과하는 경도를 얻을 수 있었다. 물 및 0.1 N HCl에서의 정제 붕해 시험에서 즉시 방출 정제를 위한 허용가능한 붕해 시간 결과를 보여주었다: 물에서는 2.0 분, 0.1 N HCl에서는 4.0 - 5.25 분. 그러나, 분석법 및 관련 물질 시험은 API의 가수분해 생성물로 알려진 것의 허용될 수 없는 양이 40 ℃/75 % RH 에서 건조제 없이 저장된 때 1 달 시점에서 상당히 증가된 것으로 나타났다.

제형 5의 추가적인 배치를 제작하였고, 이 경우에, 얻어진 정제는 오파드리 클리어(Opadry Clear)로 코팅하였다. 과립물 제품을 50 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였고, 이 때 리본은 1.24 - 1.57 mm범위의 두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시간은 3.25 분이었다. 롤러 압축 공정 동안 미미한 스티킹만이 관찰되었다. 블렌드는 호퍼의 벽면에 스티킹된 것으로 또한 관찰되었으며 취약한 유동을 나타냈다. 과립물을 과립 외 성분과 블렌딩되었고 물리적 시험을 수행하였다. 정제 압축 5분 후에 스티킹이 관찰되었다. 펀치를 세척하였고 압축을 다시 시작하였으나, 정제 스티킹은 즉시 재발하였고, 이는 과립물이 스티킹 문제를 극복하기 위해 추가적인 윤활 및 증가된 윤활 시간을 요구할 수 있다는 점을 시사하였다. 얻어진 정제는 코팅되어 4 % 중량 증가하였다. 물 및 0.1 N HCl에서의 붕해 시간이 미코팅된 정제에서보다 상당히 더 길었음에도 불구하고 이러한 정제의 용해 프로파일은 허용될 수 있는 정도였다. 분석법 및 관련 물질 시험은 정제를 이론적으로 4 % 중량 증가되도록 코팅하는 것은 분해의 레벨을 감소시키는 것으로 나타났고, 이 레벨은 건조제의 이용 시 더욱 감소된다.

8. 제형 6

본 실시예에서, 정제를 아래의 표 8에 나열된 성분을 이용하여 준비하였다:

과립 내 성분의 혼합물을 50 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 1.11 - 1.52 mm 범위의두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시간은 1 분이었다. 롤러 압축 공정 동안 스티킹은 거의 관찰되지 않았다. 과립물이 취약한 유동을 나타냈음에도 불구하고, 이를 블렌딩하고 정제로 압축하였으며, 이 동안 약간의 스티킹이 관찰되었다. 정제는 견고성 시험 동안 약간의 치핑이 나타났다. 용해 및 붕해 시간은: 물에서 1.3 - 1.5 분; 0.1 N HCl에서 1.5 - 2.8 분이었다. 이러한 정제는 특히 안정했고(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1 달 후 0.23 면적 퍼센트), 건조제와 함께 저장되는 때에 더 안정하였다(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1달 후 0.16 면적 퍼센트).

9. 제형 7

본 실시예에서, 정제를 아래의 표 9에 나열된 성분을 이용하여 준비하였다:

과립 내 성분의 혼합물을 50 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 1.45 - 1.63 mm 범위의 두께였다. 벤치-탑 리본 붕해 시간은 3 분이었다. 롤러 압축 동안 스티킹은 거의 관찰되지 않았다. 취약한 유동을 나타내는 과립물을 블렌딩하였고 정제로 압축하였다. 스티킹이 정제 압축 동안 펀치 표면 및 다이 벽에서 관찰되었다. 치핑이 견고성 시험 동안 또한 기록되었다. 분석법 및 관련 물질 시험에서 건조제 없이 가속 조건 하 1달 동안 저장된 때에 명백한 API 가수분해 생성물이 상당하게 증가한 것으로 나타났음에도 불구하고(40 ℃/75 % 상대습도에서 1 달 후 1.01 면적 퍼센트), 용해 및 붕해 시간은 허용될 수 있는 정도였다. 건조제는 가수분해 생성물의 관찰된 레벨을 0.16으로 감소시켰다.

10. 제형 8

본 실시예에서, 정제를 아래의 표 10에 나열된 성분을 이용하여 준비하였다:

과립 내 성분의 혼합물을 55 kg/cm²의 롤러 압력으로 롤러 압축하였다. 리본은 1.07 - 1.52 mm의범위의 두께였다. 물질은 굉장히 잘 가공되어, 긴 리본을 수득해 냈다. 벤치-탑 리본 붕해 시간은 2.5 분이었다. 리본의 대략 2 %는 20-메쉬 진동 스크린을 통과하지 못하였다. 과립물을 블렌딩하였고 정제로 압축하였다. 블렌드는 잘 압축되었으며 스티킹은 관찰되지 않았다. 약간의 적은 피킹(picking)만이 관찰되었다.

과립물 및 정제의 물리적 특성이 아래의 표 11에 보여진다:

정제의 붕해 프로파일은 허용될 수 있는 정도였다: 미코팅 정제는 물에서 1.8 - 2.3 분, 0.1 N HCl에서 2.7 - 4.0분에 붕해되었고; 코팅된 정제는 물에서 3.1 - 5.5 분, 0.1 N HCl에서 4.4 - 5.4분에 붕해되었다. 정제의 용해 프로파일이 아래의 표 12에 보여진다:

본 제형은 안정성 시험 동안, 건조제 없는 미코팅 정제에서(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1 달 후 0.39 면적 퍼센트), 건조제가 있는 미코팅 정제에서(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1 달 후 0.32 면적 퍼센트), 건조제가 있는 코팅된 정제에서(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1 달 후 0.31 면적 퍼센트), 아클라 블리스터에서(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1 달 후 0.42 면적 퍼센트), 및 포일/포일 블리스터에서(40 ℃/75 % 상대 습도에서 1 달 후 0.39 면적 퍼센트) 가수분해 생성물이 거의 관찰되지 않고 잘 수행되었다.

11. 안정성 결정

정제의 안정성을 하기 조건에서의 역상 HPLC-기반 방법에 의해 결정하였다:

이용한 펌프 프로그램은 다음과 같다:

표준 용액을 THF에 텔로트리스타트 에티프레이트를 약 0.25 ㎍/ml의 농도로 용해시켜 준비하였다.

샘플을 다음과 같이 300 mg 정제로부터 준비하였다: 1) 4 이상의 정제를 칭량하였다; 2) 그리고 나서 막자 사발과 막자를 이용해 부수었다; 3) 약 50 mg 약물 물질과 동등한 양(즉, 약 117 mg)을 칭량했고 100-ml 부피 플라스크로 옮겼다; 4) 그리고 나서 희석제 (THF)로 약 1/2 내지 2/3 부피로 희석하였다; 5) 플라스크를 그리고 나서 느린 속도로 20 분 이상 동안 진탕기에 위치하게 하였다; 6) 부피를 그리고 나서 희석제로 더 희석하였고 잘 섞었다; 7) 분취액을 대략 3000 rpm에서 약 5 분 동안 원심분리하였다; 8) 상청액의 분취액을 그리고 나서 주입을 위해 빼냈다; 9) 3 내지 8 단계를 주입을 위해 총 2 번 반복하였다; 10) 표준 용액의 첫 6 회 주입시의 API 피크의 평균 체류 시간을 결정하였다; 및 2) 그리고 나서 표준 용액의 첫 6 회 주입시의 API 피크의 평균 체류 시간과 샘플 제제에서의 임의의 피크의 체류 시간의 비를 계산하였다.

효능은 다음의 방정식을 이용해 결정하였다:

정제 당 API (mg) = (A_샘플 * W_총량) / (RF_표준 * W_샘플 * N_총량) *DF_샘플

여기서: A_샘플 = API 샘플 피크 면적; W_총량 = 정제의 총 중량(mg); DF_총량 = ml 단위의 샘플 희석 부피(300 mg 정제에 대해 100 mL); RF_표준 = 표준 평균 반응 계수 (첫 번째 6 주입); W_샘플 = 개별적인 샘플 중량 (mg); 및 N_총량 = 이용된 정제의 개수(최소 4개). 개별적인 불순물들을 총 통합된 피크 면적의 퍼센트로 결정하였다.

본 명세서에 인용된 모든 참조 문헌(예를 들면, 특허 및 특허 출원)은 그 전체가 본 명세서에 포함된다.

Claims

과립 내 성분 및 과립 외 성분으로부터 제조된 정제로서, 여기서 과립 내 성분은 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트, 무수 락토오스, 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지고, 과립 외 성분은 무수 락토오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 것인 정제.
제1항에 있어서, (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트가 결정질인 정제.
제1항에 있어서, 장용 코팅된 것인 정제.
제1항에 있어서, 100 mg 이상의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트를 포함하는 정제.
제4항에 있어서, 200 mg 이상의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트를 포함하는 정제.
제1항에 있어서, 과립 내 성분은 403.13 mg의 (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 히푸레이트, 164.50 mg의 무수 락토오스, 35.00 mg의 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 35.00 mg의 크로스카멜로오스 나트륨 및 5.25 mg의 마그네슘 스테아레이트로 이루어지고, 과립 외 성분은 27.37 mg의 무수 락토오스, 21.00 mg의 크로스카멜로오스 나트륨, 3.50 mg의 콜로이드성 이산화규소 및 5.25 mg의 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 것인 정제.
제1항에 있어서, 물에서 4.5분 미만의 붕해 시간을 갖는 정제.
제7항에 있어서, 물에서 4.0분 미만의 붕해 시간을 갖는 정제.
제1항에 있어서, 0.1 N HCl에서 5.4분 미만의 붕해 시간을 갖는 정제.
제9항에 있어서, 0.1 N HCl에서 5.0분 미만의 붕해 시간을 갖는 정제.
제1항에 있어서, 8 kP보다 큰 경도를 갖는 정제.
제11항에 있어서, 9 kP보다 큰 경도를 갖는 정제.
제12항에 있어서, 10 kP보다 큰 경도를 갖는 정제.
제1항에 있어서, 0.4보다 작은 견고성을 갖는 정제.
제14항에 있어서, 0.3보다 작은 견고성을 갖는 정제.
제15항에 있어서, 0.25보다 작은 견고성을 갖는 정제.