TWI439457B - （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 - Google Patents

（ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 Download PDF

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TWI439457B TW097136105A TW97136105A TWI439457B TW I439457 B TWI439457 B TW I439457B TW 097136105 A TW097136105 A TW 097136105A TW 97136105 A TW97136105 A TW 97136105A TW I439457 B TWI439457 B TW I439457B
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Description

(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧)-嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
本發明係關於(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的固體形態及其鹽類。
相同化合物的不同固體形態可具有實質上不同的性質。舉例而言，藥物的非晶態可呈現出不同於其結晶態的溶解特性與生體利用率(bioavailability)模式，該些性質可影響藥劑必須以何種方式施用好達到最佳效果。藥物的非晶態與結晶態亦具有不同的處理特性(例如：流動性、壓縮性)、溶解速率、溶解度與穩定度，這些特性均可影響劑型(dosage form)的製造。因此，鑒於各種因素希望使用一藥物的多種形態。此外，管理當局(例如：美國食品暨藥物管理局)在容許產品包含該藥劑之前需要其所有固體形態(例如，多型(polymorphic))的鑑別證明。A.Goho,Science News 166(8)：122-123(2004)。
化合物可以一或多種結晶形態存在，但無法以任何確實方法預測其存在與特性。此外，用於製備一化合物所有可能之多型形態的標準程序並不存在。且即使在鑑別一多型體(polymorph)之後，僅可由其他實驗確認其他形態的存在與特性。參照與上段相同的參考文獻。
本發明係部份關於色胺酸羥化酶(tryptophan hydroxylase)抑制劑(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的固體形態，與其藥學上可接受之鹽類。特定的固體形態為結晶狀。
本發明之一實施例包含含有此述固體形態之藥物組合物。
另一實施例包含用以治療、管理、或預防各種疾病或病況的方法，其包含使用此述之固體形態。
本發明係部份關於(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯((S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pheny1)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-基)phenyl)propanoate)的固體(例如：結晶狀)形態，及其藥學上可接受之鹽類。該化合物為色胺酸羥化酶之抑制劑。當施用於動物時，該化合物降低末梢血清素(peripheral serotonin)含量，且可用以治療廣泛的疾病與 異常。見2006年12月12日所申請之美國專利申請案60/874,596。
此發明亦關於含有(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之固體形態，與其藥學上可接受之鹽類的劑型，及其使用方法。
定義
除非另有指明，否則「由末梢血清素調停的疾病或異常」與「由末梢血清素調停的疾病和異常」之用語意指具有一或多種症狀的疾病及/或異常，其嚴重度受末梢血清素含量的影響。
除非另有指明，否則「管理(“manage”、“managing”及“management”)」一詞係包含預防病患(已經罹患疾病或異常)某特定疾病或異常的復發，及/或延長罹患該疾病或異常之患者保持緩解(remission)的時間。該詞彙包括調節該疾病或異常的閾值(threshold)、發展及/或持續時間，或改變該病患對於該疾病或異常的反應方式。
除非另有指明，否則「預防(“prevent”、“preventing”及“prevention”)」一詞意指發生於病患開始罹患特定疾病或異常之前所發生的作用，其可抑制或減少該疾病或異常的嚴重度。該詞彙包括預防(prophylaxis)。
除非另有指明，否則一化合物之一「預防有效劑量(prophylactically effective amount)」係一足以預防疾病或病況(或是與該疾病或病況相關之一或多種症狀)或預防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病或病況的預防中提供預防的好處。「預防有效劑量」一詞可以包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應的劑量。
除非另有指明，否則一化合物之一「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」係一足以在一疾病或病況的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以延緩或使一或多個與該疾病或病況相關之症狀減至最輕的劑量。化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他治療在該疾病或病況之治療或管理上提供治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改善整體治療、減少或避免疾病或病況的徵候或起因或是提高另一治療藥劑之治療效應的一劑量。
除非另有指明，否則「治療(“treat”、“treating”及“treatment”)」此詞乃盤計為一種在病患正罹患特定疾病或異常時所採取的行動，其減輕該疾病或異常或其一或多個症狀的嚴重度，或是阻滯或減緩該疾病或異常之進展。
除非另有指明，否則「包含」一詞和「包含，但不限於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞和「諸如，但不限於」具有相同的意義。
除非另有指明，否則一連串名詞前方的一或多個形容詞被視為應用於該些名詞的各者上。例如「選擇性經取代的烷基、芳基或雜芳基」此句和「選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基」具有相同之意義。
除非另有指明，否則化合物或化合物種類的結構或名稱包括化合物或化合物種類的所有形式以及包含化合物或化合物種類的所有組合物。
應注意的是，圖式中所示之具有未滿足原子價(unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單及雙(例如芳香族)鍵兩者。代表具有一或多個掌性中心(chiral center)化合物但未指出其立體化學(例如以粗線或虛線)的結構，則包含了純立體異構物(stereoisomers)或其混合物(例如消旋混合物(racemic mixture)。同樣地，就具有一或多個掌性中心之化合物的名稱，而未明確說明那些中心之立體化學者，則包含了純立體異構物與其混合物。
(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的形態
本發明係關於(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的固體形態： 與其藥學上可接受之鹽類。特定的固體形態為結晶狀。
本發明之一實施例包含無鹽結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯((S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate freebase)。此化合物的一形態具有約104℃的熔點，其係由差式掃描熱量儀(differential scanning calorimetry,DSC)所測定(起始溫度)。此形態提供了具有繞射角(2θ)為10.7、12.2、12.8、17.7及/或22.0 度之繞射峰(peak)的X光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)分佈。熟悉技術人士可以理解，在結晶材料之XRPD分佈中的繞射峰相對強度取決於樣本如何製備以及數據如何收集而有所變化。有鑑於此，第1圖提供此結晶形態之XRPD分佈的實例。
另一實施例包含結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯馬尿酸鹽((S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate hippurate)。此化合物的一形態具有約142℃的熔點(DSC起始溫度，具有約147℃的峰值)。此形態提供了具有繞射角(2θ)為8.2、9.5、12.6、16.9、21.8、22.0、22.7、24.3及/或29.1度之繞射峰的XRPD分佈。於第2圖中提供了此結晶形態的XRPD分佈實例。第3圖提供此結晶形態之FT-拉曼光譜(FT-Raman spectrum)的實例。
另一實施例包含結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯琥珀酸鹽((S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin- 4-yl)phenyl)propanoate succinate)。此化合物的一形態提供了具有繞射角(2θ)為7、11.5、11.7、15.7、17.9、21.1及/或23.2度之繞射峰的XRPD分佈。於第4圖中提供了此結晶形態的X光粉末繞射分佈實例。
本發明包含了非晶形態與結晶形態兩者之混合物的固體。部份這類固體包含結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯，或含量為至少約50、75、80、85、90、95或99重量百分比的其藥學上可接受之鹽類。
(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的結晶鹽可由下列方式製備：在足以提供(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之鹽的條件下，使含有(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的溶液與藥學上可接受之酸接觸；在足以提供(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之結晶鹽的條件下，降低溶液中鹽的溶解度；以及單離(isolating)結晶鹽。
此溶液可包含溶劑，例如乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙醇(ethanol)、異丙 醇(isopropanol)、甲基第三丁基醚(methyl t-butyl ether)與甲基異丁酮(methyl isobutylketone)。特定的酸包含馬尿酸(hippuric acid)與琥珀酸(succinic acid)。
可藉由冷卻溶液、增加溶液中(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的濃度、或藉由將反溶劑(anti-solvent)(即，鹽無法溶於其中的溶劑)加入溶液，來降低溶液中鹽的溶解度。庚烷為一反溶劑之例示。
無鹽結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯可藉由將鹼性水溶液加至有機懸浮液(organic suspension)，以提供具有有機與水溶液成分的混合物而製備，其中有機懸浮液包含(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的鹽(例如：馬尿酸鹽)與有機溶劑；從混合物中單離有機成分；及冷卻及/或濃縮有機成分以提供結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯。
有機溶劑的例示包含乙醚。鹼性水溶液的例示包含碳酸氫鈉的水溶液。
治療方法
本發明包含一種抑制色胺酸羥化酶(TPH)的方法，其包含使TPH與本發明之一化合物(即，於此所揭示之化合物)接觸。於一特定方法中，TPH為TPH1的同功異構物(isoforms)。在一特定方法中，該抑制為體外(in vitro )抑制。於另一方法中，該抑制為體內的(in vivo )抑制。
本發明包含治療的方法，用以防止與管理各種由末梢血清素調停的疾病與異常，其包含抑制需要這種治療、預防或管理之病人體內的TPH1活性。
特定的疾病與異常包含類癌症候群(carcinoid syndrome)與腸胃的疾病與異常。具體的疾病與異常例示包含(例如：與甲狀腺髓質癌相關的)腹痛、焦慮、類癌症候群、乳糜瀉(celiac disease)、便秘(例如：具有醫原性因素(iatrogenic cuase)之便秘、與原發性便秘(idiopathic constipation))、克隆氏症(Crohn's disease)、沮喪、糖尿病、腹瀉(例如：膽汁酸腹瀉(bile acid diarrhea)、腸毒素誘導分泌型腹瀉(enterotoxin-induced secretory diarrhea)、具有醫原性因素之腹瀉、原發性腹瀉(例如：原發性分泌型腹瀉(idiopathic secretory diarrhea)、與旅行者腹瀉(traveler's diarrhea))、嘔吐、功能性腹痛、功能性消化不良、大腸急躁症(irritable bowel syndrome,IBS)、乳糖不耐症(lactose intolerance)、多發性內分泌腫瘤第一型與第二型(MEN types I and II)、奧 格維氏症候群(Ogilvie's syndrome)、胰臟性霍亂症(Pancreatic Cholera Syndrome)、胰臟功能不全(pancreatic insufficiency)、嗜鉻細胞瘤(pheochromacytoma)、硬皮症(scleroderma)、身體化症(somatization disorder)、以及卓林格-艾麗遜症(Zollinger-Ellison syndrome)。
藥物組合物
本發明包含藥物組合物以及含有本發明之固體形態的劑型。本發明之藥學組合物與劑型可選擇地包含一或多種藥學上可接受之載體(carriers)或賦形劑(excipients)。某些藥物組合物為適合口服、局部、黏膜式施用(例如，鼻部、肺部、舌下、陰道、頰內或直腸式)、非腸胃式施用(例如，皮下、靜脈內、快速注射(bolus injection)、肌肉內或動脈內)或皮膚滲透式施用於患者的單一單位(single unit)劑型。劑型的實例包括(但不限於)：藥片(tablet)；糖衣錠(caplet)；膠囊(capsule)，例如軟式彈性凝膠膠囊(soft elastic gelatin capsule)；膠囊(cachet)；片劑(troche)；錠劑(lozenge)；擴散劑(dispersion)；栓劑(suppository)；藥膏(ointment)；泥罨劑(cataplasm)(糊藥(poultice))；糊劑(paste)；藥粉(powder)；軟膏(dressing)；乳膏(cream)；膏藥(plaster)；藥水(solution)；貼片(patch)；氣霧劑(aerosol)(例如，鼻部噴霧器或吸入器)；凝膠(gel)；適合口服或黏膜式施用於患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水相或非水相液體懸浮劑，水基乳劑 (oil-in-water emulsion)或油液基液體乳劑(water-in-oil liquid emulsion))、藥水與酏劑(elixir)；適合非腸胃式施用於患者的液體劑型；以及滅菌固體(例如，結晶或非晶固體)，其可經重新構成以提供適合非腸胃式施用於患者的液體劑型。
該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜(enteric coating)以保護活性成分在胃腸道中不被分解。於另一例示中，活性成分可以脂質體配方來施用，以保護活性成分免於酵素的分解、促進其在循環系統內的運送、及/或促進穿透細胞膜至細胞內的有效傳送。
本發明之劑型的成分、外形與類型將取決於其使用而有所改變。例如，用在疾病急性治療之劑型比起用在相同疾病慢性治療之劑型而言，包含了較大量的一或多種活性成分。同樣地，非腸胃式劑型比起用於治療相同疾病之口服劑型而言包含較少量的一或多種活性成分。本發明包含之特定劑型的這些與其他方面彼此之間有所不同，且熟悉技術人士可輕易理解之。參閱，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)。
例示 1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H -吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮 (1-(4-Chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethanone)的製備
將配有機械攪拌子、溫度控制器與氮氣入口管(nitrogen inlet)的3頸(3-neck)、3升圓底燒瓶，於室溫下裝填三級丁氧基鉀(potassium tert-butoxide)(Aldrich 95%，84.6g，0.716莫耳)與DMSO(400mL,4X)，並攪拌15分鐘。將吡唑2 (59g，0.719莫耳)加入此溶液中，續以一DMSO潤洗(50mL,0.5X)。攪拌所產生的橘色混濁溶液15分鐘，並加入氟化物1 (100g,0.477mol)，續以一DMSO潤洗(50mL,0.5X)。接著將此混合物加熱至50℃，並在此溫度下持續5小時。在冷卻至室溫之後，以MTBE(750mL)稀釋反應混合物，並加入水(500mL)以產生棕色混濁的混合物。在攪拌15分鐘後，分離出一有機層，且相繼地以1N HCl(250mL)、鹵水(250mL)與水(250mL)清洗。利用GC進行有機層的溶液分析(轉換率>99%，3 與其區域異構物(regioisomer)4 的溶液產率(solution yield)分別為83%與17%)。MTBE溶液接著在真空下濃縮至總體積約200mL(KF顯示有0.737%水)。加入THF(500mL)，並濃縮至2X溶液(KF= 0.158%)。重複THF添加-濃縮程序，以提供直接用於下列步驟的2X溶液(KF=0.023%)。
化合物3與4的分析樣品係以管柱層析法純化，並進行鑑定：化合物3 ：白色晶體；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.80(1H,d,J =2.3Hz),7.61(1H,d,J =8.6Hz),7.58(1H,d,J =2.5Hz),7.22(1H,dd,J =8.6,2.6Hz),6.27(1H,d,J =2.5Hz),2.38(3H,s)；13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ 150.8,140.6,134.6,134.1,132.0,129.0,128.2,115.4,107.0,13.6。化合物4 ：白色晶體；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.65(1H,d,J =8.6Hz),7.62(1H,d,J =1.5Hz),7.43(1H,d,J =2.5Hz),7.35(1H,dd,J =8.6,2.2Hz),6.21(1H,s),2.19(3H,s)；13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ 140.6,140.2,140.0,134.1,133.9,130.8,130.2,120.7,105.9,11.4。
將上述THF溶液轉移至一配有機械攪拌子、溫度控制器與氮氣入口管之加外罩的3升3頸圓底燒瓶。在以THF(800mL)稀釋後，以KF測定溶液中的水含量(0.053%)。將溶於THF(Aldrich 2M，286mL，0.572莫耳)中的i -PrMgCl在0-10℃下，以超過一小時的方式加入上述溶 液中。所產生的溶液則在10℃下攪拌30分鐘(GC顯示了鎂-溴交換反應完成)。三氟乙酸乙酯(ethyl trifluoroacetate)(74mL，0.620莫耳)接著在-20℃至-10℃之間，以超過45分鐘的方式加入葛林納溶液(Grignard solution)，並緩慢地回溫至0℃，且在相同溫度下攪拌30分鐘。在0℃下將反應混合物倒入2N HCl(300mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。用MTBE(500mL)稀釋有機層，並先後以鹵水(250mL)與水(250mL)清洗。利用GC進行有機層的溶液分析(化合物5 ：67%溶液產率，對應的區域異構物6 則相對於化合物5 為約20%)。溶液接著在真空下濃縮至2X溶液。為了移除水，加入THF(500mL)，並揮發至2X溶液。重複THF添加-濃縮程序，以提供2X溶液。加入庚烷(500mL)並濃縮至2X溶液以交換溶劑，進而進行再結晶。再次加入庚烷(500mL)，並濃縮至3.5X溶液。
3.5X庚烷溶液接著被轉移至一配有機械攪拌子、溫度控制器與氮氣入口管之1升3頸加外罩的圓底燒瓶。於60℃下加熱溶液，並使所產生的勻相溶液(homogeneous solution)緩慢地(1-2小時)以攪拌方式冷卻至室溫，再進一步冷卻至0℃，並在相同溫度下攪拌30分鐘。收集結晶，並以冰冷的庚烷(200mL)清洗，於50℃下在真空中乾燥，以提供一淡黃色固體(化合物5 ，85.7g，以GC測得99%純度，62%產自於氟化物1 )。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.85(1H,d,J =2.5Hz),7.48(1H,d,J =1.7Hz), 7.38(1H,d,J =8.3Hz),7.31(1H,dd,J =8.1,1.8Hz),6.33(1H,d,J =2.5Hz),2.30(3H,s)；13 C NMR(100MHz,CDCl3 )δ 184.2(q,J C-F =36.6Hz),151.7,138.7,138.5,130.7,126.4,125.7,124.5,116.8,116.1(q,J C-F =289.8Hz),109.7,13.0；19 F NMR(376MHz,CDCl3 )δ=-76.8(s)。
(R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇的製備
將配有機械攪拌子、溫度控制器與氮氣入口管的3升3頸加外罩圓底燒瓶，於室溫下相繼裝填二氯(五甲基環戊二烯基)銥(III)二聚體(dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(III)dimer)([Cp*IrCl2 ]2 ,STREM,CAS號：12354-85-7，34mg，0.043毫莫耳)、(1R ,2R )-(-)-N -(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基伸乙基二胺((1R ,2R )-(-)-N -(4-toluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylene diamine)(STREM，CAS號：144222-34-4,32mg，0.087毫莫耳)，與水(400mL,4X)。將所生成的混合物攪拌於40℃下3小時，以提供勻相橘色溶液。於40℃下將甲酸 鉀(145.5g，1.73莫耳)與溶於CH3 CN(500mL,5X)中的丙酮1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(ketone 1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethanone)溶液(100g，GC測得>99%純度，0.346莫耳)加入此活性催化溶液中。反應混合物接著在40℃下攪拌2小時，而於該時則由GC測定反應已臻完成。在冷卻至30℃後，移除水溶液層(約480mL)。有機層(約600mL,6X)在45℃下以活性碳(Darco G-60，20g，0.2X)處理2小時，並通過1/4英吋層(bed)的過濾劑Celpure P655(USP-NF，醫藥級，Sigma)過濾，且以CH3 CN(200mL,2X)清洗。濾液濃縮至250mL(2.5X)並轉移至一將配有機械攪拌子與溫度控制器的2升3頸加外罩圓底燒瓶。將更多的CH3 CN(50mL,0.5X)加入，以使溶液體積增加至300mL(3X)。此溶液回溫至60℃，並將水(500mL，5X)在相同溫度下加至此溶液中。在60℃攪拌15分鐘後，使所產生的乳液般的乳白混合物緩慢地冷卻至室溫。之後在室溫下過濾結晶，並以CH3 CN/水(1：2,150mL,1.5X)清洗。濕濾餅(wet cake)(108g,KF：8.83%)則在真空中以45℃乾燥4小時，以提供所要的醇(白色固體，95g，94%產率，>99%化學純度，>99%鏡像超越值(ee)，KF：0.014%)。1 H NMR(甲醇-d 4 ,400MHz)δ 2.19(br.s.,3H),5.23(dd,6.8Hz,7.2Hz,1 H),6.19(d,2.4Hz,1 H),7.29(d,2Hz,1H),7.42(dd,2.0Hz,6.4Hz,1H),7.59 (d,2.4Hz,1 H),7.68(d,8.4Hz,1 H)。13 C NMR(甲醇-d 4 )δ 13.4,67.2,108.3,121.7,124.5,127.4,130.1,131.9,134.1,136.4,141.6,152.3。LC/MS：MH+ =291。
(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)丙酸甲酯((S)-methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-(trifluoromethylsul fonyloxy)phenyl)propanoate)的製備
此化合物係依據文獻的作法(Shieh,et al., J.Org.Chem. 57：379-381(1992))來製備。於含有二氯甲烷(1000ml)的Boc-Tyr-OMe(Bachem，加州，100g，0.34莫耳)與N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine)(51g，1.5當量數)的溶液中，在-5℃至-15℃下以超過2小時的方式加入三氟甲基磺酸酐(triflic anhydride)(100g，1.05當量數)。所生成的紅色溶液在-10℃攪拌10分鐘。HPLC分析起始物完全消失。反應以10%的檸檬酸(500ml)終止(quenched)。先後以10%檸檬酸(500ml)與水(500ml)清洗有機層。所產生的淺粉色溶液在降低的壓力下濃縮至200ml。此產物以乙腈(acetonitrile)(600ml)稀釋，且進一步濃縮至200g溶液。此溶液係用於下述步驟中，而不需進一步純化。估計產率為98%，其係藉由將樣品擠 乾以提供低熔的淡黃固體來估算。LC-MS(ESI)：MH+ =428.0,MNH4 + =445.0。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.16(m,4H),4.95(d,J =7.1Hz,1H),4.53(m,1H),3.64(s,3H),3.10(dd,J1 =5.7Hz,J2 =13.8Hz,1H),2.97(dd,J1 =6.3Hz,J2 =13.6Hz,1H),1.34(s,9H)。13 C NMR(CDCl3 )δ 172.3,155.4,149.0,137.4,131.5,121.7,119.1(q,J =321Hz),80.54,54.62,52.7,38.3,28.6。19 F NMR(CDCl3 )δ -73.4。
(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)丙酸 ((S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-(4,4,5,5-tetram ethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)propanoic acid)的製備
此化合物係依據文獻的作法(Firooznia,et al., Tetrahedron Lett. 40：213-216(1999))來製備。將雙戊醯二硼(Bis(pinacolato)diboron)(90g，1.1當量數)、醋酸鉀(63g，2當量數)、三環己基膦(2.3g，2.5%莫耳)和醋酸鈀(0.72g,1mol%)混合於乙腈(950ml)中，並將產生的混合物於室溫下攪拌5分鐘。加入(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(4-(三氟甲基磺醯氧基)-苯基)丙酸甲酯溶液 (190g，0.32莫耳)，並將所生成的混合物於80℃加熱1小時並冷卻。HPLC顯示起始物完全消耗。反應混合物以碳酸氫鉀水溶液(57g於475ml水中)終止，且所生成的混合物則於室溫下攪拌30分鐘。混合物通過一纖維素墊片過濾，以移除鈀黑。將有機層的樣品濃縮，並經由管柱層析法純化(梯度：乙酸乙酯/己烷比為1：10至1：4)以提供如透明油液般的(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙酸甲酯。LC-MS(ESI)：MH+ =406.2,MNH4 + =423.2,M2 H+ =811.5,M2 NH4 + =428.5。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.76(d,J =8.1Hz,2H),7.15(d,J =7.6Hz,2H),4.96(d,J =7.3Hz,1H),4.60(m,1H),3.72(s,3H),3.13(m,2H),1.44(s,9H),1.36(s,12H)。
上述酯類有機層與氫氧化鋰水溶液(23g溶於500mL的水中)於室溫下一同攪拌30分鐘。所形成的泥狀物其pH值則以6N的鹽酸調整至10並過濾。以水(200mL)清洗濾餅。將乙腈在降低的壓力下從濾液移除，以提供水溶液泥狀物(950mL，在蒸餾期間將額外的水加入)。泥狀物通過纖維素墊片過濾，並以水(200mL)清洗。濾液以MTBE(500mL)清洗並以700mL MTBE回餾(rediluted)。混合物以6N的鹽酸酸化至pH約為4.5。有機層以水(500mL)清洗，並在降低的壓力下濃縮至酸性化合物如一棕色油液(206g，依據NMR的估計純度有95%產率)。粗產物可直接用於下述步驟。或者，化合物 可以從MTBE/庚烷中結晶而純化以提供白色固體，其包含少量對應的硼酸、(S)-3-(4-硼苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸((S)-3-(4-boronophenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid)。MS(ESI)：MH+ =392.2,MNH4 + =409.2,M2 H+ =783.4,M2 NH4 + =800.4。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.95(br s,1H),7.76(d,J =7.8Hz,2H),7.21(d,J =7.6Hz,2H),5.03(d,J =7.8Hz,1H),4.62(m,1H),3.18(m,2H),1.43(s,9H),1.35(s,12H)。13 C NMR(CDCl3 )δ 175.8,155.7,139.7,135.4,129.2,84.2,80.5,54.5,38.3,28.7,25.2。
(S)-3-(4-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的製備
在配有機械攪拌子與溫度控制器的2升3頸加外罩圓底燒瓶中加入(S)2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙酸(30.3g,0.078莫耳)、2-胺基-4,6-二氯嘧啶(38.03g，3.0當量數)、催化劑POPd6(0.605g，1.0mol%，CombiPhos Catalysts公司，紐澤西)與乙醇(728mL)。接著在上述攪拌的泥狀物中緩 慢地加入碳酸氫鉀水溶液(27.85g，3.5當量數，於173mL H2 O中)，以使CO2 氣體的釋放不過於劇烈。將此混合物於75℃加熱6小時，於該時HPLC分析顯示起始物的轉換率大於99%。乙醇在降低的壓力下從混合物中移除，以提供一水溶液泥狀物(~200mL)，加入額外的H2 O(90mL)，並濃縮溶液至~250mL。將水(90mL)加至泥狀物，接著將泥狀物過濾，並以水(60mL x2)清洗。濾液以醋酸(150mL)萃取。水溶液以Darco-G60(6.0g)在60℃處理2小時，經由矽藻土(celite)(Celpure 300,10g)過濾，且以THF(240mL)與甲苯(180mL)稀釋。在室溫下將6N HCl緩慢地加入混合物中，直至pH達4.0。將有機層分離並以水(180mL)清洗，並加入Darco-G60(6.0g)：所產生的混合物以60℃加熱2小時。將溶液冷卻至室溫，並以矽藻土過濾(Celpure 300,10g)。以THF(30mL x2)清洗濾餅。所產生的溶液在真空下濃縮至整體體積~180mL，於那時，產物會從溶液沉澱出。接著將泥狀物冷卻至室溫並過濾，而濾餅以甲苯(30mL x2)清洗。固體在真空下於50℃以烘乾整晚，以提供24.0g如淺黃色固體的產物，由1 H NMR可知在75%(經校正)產率中含有~8.0wt%的甲苯。HPLC顯示91%純度有9.0%的二酸雜質。
利用碳酸鉀作為鹼，由(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸製備(S )-3-(4-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的替代方式
將(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸(Ryscor Science公司，北卡羅萊納州，1.0g，4.8毫莫耳)與碳酸鉀(1.32g，2當量數)混合於乙醇水溶液(15ml乙醇與8ml水)中。將二碳酸二(三級丁基)酯(Di-tert -butyldicarbonate)(1.25g,1.2當量數)一次加入。於室溫中震盪30分鐘後，HPLC分析顯示起始化合物完全消耗，以及(S)-3-(4-硼苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的形成。加入2-胺基-4,6-二氯嘧啶(1.18g,1.5當量數)與催化劑二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(34mg,1mol%)，並將所產生的混合物於65-70℃加熱3小時。HPLC分析顯示中間產物(S)-3-(4-硼苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸完全消耗。在經過濃縮與過濾後，對照標題化合物之標準溶液，所生成之水溶液的HPLC分析顯示1.26g(67%產率)。
利用碳酸鉀/碳酸氫鉀作為鹼，由(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸製備(S)-3-(4-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的替代方式
將(S)-2-胺基-3-(4-硼苯基)丙酸(10g,48毫莫耳)與碳酸氫鉀(14.4g,3當量數)混合於乙醇水溶液(250ml乙醇 與50ml水)中。將二碳酸二(三級丁基)酯(12.5g,1.2當量數)一次加入。HPLC分析指出於室溫下攪拌整晚後，並未完全反應。加入碳酸鉀(6.6g，1.0當量數)與額外的二碳酸二(三級丁基)酯(3.1g，0.3當量數)。於室溫下震盪2.5小時後，HPLC分析顯示起始化合物完全消耗，以及(S)-3-(4-硼苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的形成。加入2-胺基-4,6-二氯嘧啶(11.8g,1.5當量數)與催化劑氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(0.34g,1mol%)，並將所產生的混合物於75-80℃加熱2小時。HPLC分析顯示中間產物(S)-3-(4-硼苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的完全消耗。在降低的壓力下濃縮混合物並過濾。以乙酸乙酯(200ml)清洗濾液，並以3：1 THF/MTBE(120ml)稀釋。將此混合物以6N鹽酸酸化至pH值約為2.4。以鹵水清洗有機層，並於降低的壓力下濃縮。於異丙醇中沉澱出剩餘物(residue)，並將殘餘物過濾，於真空下以50℃乾燥，以提供如灰白色固體的標題化合物(9.0g，產率48%)。純度：由HPLC分析為92.9%。母液濃縮產生額外的2.2g灰白粉末(產率12%)。純度：由HPLC分析為93.6%。
(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的製備
將配有機械攪拌子、溫度控制器與冷凝器的500mL 3頸加外罩圓底燒瓶裝填一氯化(S)-3-(4-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(monochloride(S)-3-(4-(2-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)phenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid)(20.0g，51毫莫耳)、(R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氯乙醇(>99%鏡像超越值，16.3g，56毫莫耳，1.1當量數)、Cs2 CO3 (24.9g，76毫莫耳，1.5當量數)以及無水1,4-二氧陸圜(anhydrous 1,4-Dioxane)(150mL,7.5X,KF=0.003%)。在氮氣環境下攪拌混合物，並在充分攪拌下將溫度增加至100℃。反應混合物在100℃攪拌1小時，並加入額外的Cs2 CO3 (33.2g，102毫莫耳，2.0當量數)。接著將反應混合物於100℃攪拌18小時。將非勻相反應(heterogeneous reaction)混合物冷卻至90℃，並在 充分攪拌下加入水(150mL,7.5X)。將混合物冷卻至室溫。
於室溫下將二碳酸二(三級丁基)酯(1.11g，5.1毫莫耳，0.1當量數)加入雙相(biphasic)溶液，並於同樣溫度下攪拌2小時。加入甲苯(100mL,5X)，將所產生的混合物攪拌於室溫攪拌15分鐘，並進行相分離。將水(100mL,5X)加至有機層，且於室溫攪拌所產生的混合物15分鐘，進而進行相分離。接著利用6N HCl於室溫將水溶液層(pH=10.5)酸化至pH 7-6。將EtOAc(100mL,5X)加至此混合物，且在充分攪拌下於室溫利用6N HCl，進一步酸化至pH 4。在分離有機層後，以EtOAc(100mL,5X)萃取水溶液層。結合的有機層以鹵水(100mL,5X)清洗。EtOAc層接著在真空下濃縮至總體積約40mL(2X)。加入EtOH(100mL,5X)，並濃縮至2X溶液。重複EtOH(150mL,7.5X)的添加-濃縮程序，以提供2X的(S)-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸溶液，其係直接用於下述化學步驟。溶液分析顯示自(S)-3-(4-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸的產率約為75%，假設化合物純度為100%。利用管柱層析法獲得分析純Boc-酸(Boc-acid)，並進行鑑定：1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 1.30(s,9H),2.34(s,3H),2.86(dd,1H),3.07(dd,1H),4.14(m,1H),6.45(d,1H),6.83(s,1H),7.29(dd,1H), 7.33(d,2H),7.61(dd,1H),7.75(d,1H),7.99(d,2H),8.21(d,1H),12.5-12.8(br.s.,1H)。13 C NMR(DMSO-d 6 )δ 13.99,13.89,22.05,27.78,28.08,28.32,31.21,36.22,54.83,67.41,67.73,78.03,91.15,107.69,124.99,125.18,126.59,128.12,129.30,130.23,132.69,134.65,135.08,140.73,140.89,150.41,155.39,162.76,166.17,168.22,173.40。C30 H30 ClF3 N6 O5 之分析值(Anal.Calcd)：C,55.69；4.67小時；N,12.99。發現值(found)：C,55.65；4.56小時；N,12.74。
上述2X溶液於室溫以EtOH(60mL,3X)與CH3 CN(100mL,5X)。將TBTU(純度97%，Fluka，19.7g，61毫莫耳，1.2當量數)與N -甲基嗎啉(N -methylmorpholine)(6.17mL，56毫莫耳，1.1當量數)於氮氣環境下加入此溶液(KF=0.034%)。所產生的溶液於室溫攪拌4小時。HPLC指出Boc-酸量化地轉換成Boc-酯(S)-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸乙酯(Boc-ester(S)-ethyl 3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate)。將反應混合物在降低的壓力下(40℃浴溫(bath temperature)，100mbar)濃縮至約2X並以EtOAc(100mL,5X)和水(100mL,5X)稀釋。以飽和水溶液KHCO3 (pH~8.5)(2x100 mL,5X) 與鹵水(50mL,2.5X)清洗有機層。此紅色有機層接著在50℃下以活性碳(Darco G-60,8g,0.4X)處理1.5小時，並通過1/4英吋層的過濾劑Celpure P65(USP-NF，醫藥級，Sigma)過濾，且以CH3 CN(100mL,5X)清洗濾餅。將所產生的黃色濾液濃縮至2X溶液。加入CH3 CN(100mL,5X)並將溶液濃縮至2X溶液。重複CH3 CN添加-濃縮程序，以提供直接用於下列步驟之Boc-酯的2X CH3 CN溶液。利用管柱層析法獲得分析純Boc-酯，並進行鑑定：1 H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 1.11(t,J=7.06Hz,3H),1.31(s,9H),2.34(s,3H),2.85-3.08(m,2H),4.1-4.2(m,1H),6.45(d,J =2.29Hz,1 H),6.84(s,1H),7.25-7.41(m,3 H),7.66(dd,J =8.58,2.10Hz,1 H)7.71(d,J =2.1Hz,1 H)7.80(d,J =8.58Hz,1 H)8.0(d,J =8.39Hz,2 H)8.21(d,J =2.29Hz,1 H)。13 C NMR(DMSO-d 6 )δ 13.2,14.0,22.1,24.7,27.7,28.0,28.3,28.4,31.2,33.9,34.1,36.2,36.6,55.0,56.3,60.4,67.1,67.4,67.7,68.0,78.2,78.5,91.1,107.7,122.1,125.0,125.2,126.6,127.7,128.1,129.3,130.2,132.7,134.7,135.1,140.4,140.7,150.4,154.2,155.3,162.8,166.1,168.2,171.9。C32 H34 ClF3 N6 O5 之分析值：C,56.93；5.08小時；N,12.45。發現值：C,57.20；4.86小時；N,12.21。
以額外的CH3 CN(160mL,8X)於室溫下稀釋上述2X溶液。將甲磺酸(18.4mL，255毫莫耳)於室溫加至此溶液(KF=0.005%)，並於45℃攪拌1小時，於該時HPLC 指示去Boc反應已完成。反應混合物濃縮至2X，並冷卻至0-5℃，進而以冰冷的水(100mL,5X)稀釋，且此水溶液以冷的乙酸異丙酯(IPAc,100mL,5X與50mL,2.5X)清洗兩次。接著水溶液層在5℃且攪拌下，以20% Na2 CO3 水溶液鹼化至pH=6。將IPAc(100mL,5X)加入此混合物中，並在室溫且充分攪拌下，以20% Na2 CO3 水溶液進一步鹼化至pH 8.5。在分離有機層後，以IPAc(50mL,2.5X)萃取水溶液層。將結合的混濁有機層濃縮至2X溶液。加入IPAc(100mL,5X)，且將混合物濃縮至2X溶液，其含有無機鹽。過濾混合物，且以IPAc(100mL,5X)清洗固體，而濾液係濃縮至2X溶液。此透明IPAc溶液的HPLC檢測顯示了20.8g的標題化合物(36毫莫耳，HPLC測得>99%，71%溶液產率)。
分析純標題化合物係利用管柱層析法獲得，並進行鑑定：1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.15(t,J=7.07Hz,3H),2.39(s,3H),2.50(m,2H),3.63(t,J=6.82Hz,1H),4.07(q,J=7.07,14.5Hz,2H),6.50(d,J=2.27Hz,2H),6.87(s,1H),7.33(m,3H),7.65(dd,J=8.59,2.27Hz,1H),7.71(d,J=2.27Hz,1H),7.81(d,J=8.59Hz,1H)8.01(d,J=8.08Hz,2H),8.26(d,J=2.27Hz,1H)。13 C NMR(DMSO-d6)δ 13.4,13.9,18.5,21.0,21.5,25.4,55.6,56.0,59.9,66.9,67.1,67.4,67.7,68.0,91.1,107.7,122.1,124.9,125.0,125.2,126.5,127.7,128.1,129.4,130.2,132.7,134.6,135.1,140.7,140.9,150.4,162.8,166.2, 168.2,174.8。C27 H26 ClF3 N6 O3 之分析值：C,56.40；4.56小時；N,14.62。發現值：C,56.51；4.52小時；N,14.51。
(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯馬尿酸鹽的製備
(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的2X IPAc溶液係於60℃下，加至在IPAc(208mL,10X)和EtOH(42mL,2X)中之馬尿酸(6.49g,36mol,1.0當量數)的一薄泥狀物內。接著將透明的黃色溶液冷卻至50℃，於該時加入晶種，並於同樣溫度下攪拌1小時。之後將懸浮液緩慢冷卻至室溫，並於室溫攪拌14小時。將固體過濾，以冰冷的IPAc(0-5℃,42mL,2X)清洗，並於真空下以50℃乾燥整晚，以提供白色固體(19.0g，產率69%)。M.p.：145℃(DSC起始溫度)。
無鹽結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的製備
將總共為35.79g的馬尿酸鹽懸浮於350mL甲基三級丁基醚中。藉由加入125mL 10% w/v碳酸鈉水溶液，將此攪拌的懸浮液pH值調整到pH 9.6。在1.5小時後，分離上方有機相，並以100mL鹵水清洗。濃縮有機層提供了 28.47g的淺橘黃色透明油液，其經靜置整個週末以進行結晶。將固體弄碎，並在約45℃以400mL庚烷進行研磨。在冷卻至周圍溫度後，藉由過濾單離懸浮的晶體，並以庚烷清洗，且在真空中於約40℃進行乾燥，提供25.49g如結晶白色粉末的標題化合物。M.p.：104℃(DSC起始溫度)。
結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯琥珀酸鹽的製備
將(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯(80.2mg)懸浮於0.2mL THF中。將於THF的琥珀酸溶液(16.4mg溶於0.372mL溶液中，1當量)加入此溶液中，同時以磁攪拌子攪拌。逐滴加入庚烷(1.8mL)，並攪拌所產生的懸浮液1.5小時。加入額外的庚烷(1mL)，並於室溫攪拌懸浮液整晚(19.5小時)。利用過濾離心(filter centrifugation)單離白色固體(15000rpm，5分鐘，0.22μm PVDF濾膜)。
上述所有的引證案(例如專利與專利申請書)其全文在此併入作為參考。
第1圖為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基 -2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之結晶形態的X光粉末繞射分佈。該繞射圖係利Rigaku MiniFlex繞射儀(銅Kα輻射)獲得。
第2圖為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯馬尿酸鹽之結晶形態的X光粉末繞射分佈。該繞射圖係利用Bruker D8 Advance繞射儀(銅Kα輻射)獲得。
第3圖為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯馬尿酸鹽之結晶形態的FT-拉曼光譜。該光譜係利用Bruker RFS100的光譜儀(1064nm激發)獲得。
第4圖為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯珀酸鹽之結晶形態的X光粉末繞射分佈。該繞射圖係利用Bruker D8 Advance繞射儀(銅Kα輻射)獲得。

Claims (22)

  1. 一種結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯((S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate)或其藥學上可接受之鹽類的化合物，其中該結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯具有一X光粉末繞射分佈，該X光粉末繞射分佈的數個繞射峰在繞射角(2θ)約為10.7、12.2、12.8、17.7及/或22.0度中的一或多個之處。
  2. 如請求項1所述之化合物，其為結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯。
  3. 如請求項2所述之化合物，其具有約為104℃的熔點。
  4. 如請求項1所述之化合物，其為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的結晶鹽，其中該結晶鹽為馬尿酸鹽並具有一X光粉末繞射分 佈，該X光粉末繞射分佈包含數個繞射峰在繞射角(2θ)約為8.2、9.5、12.6、16.9、21.8、22.0、22.7、24.3及/或29.1度中的一或多個之處。
  5. 如請求項4所述之化合物，該結晶鹽具有約為145℃之熔點。
  6. 如請求項1所述之化合物，其為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的結晶鹽，其中該結晶鹽為琥珀酸鹽並具有一X光粉末繞射分佈，該X光粉末繞射分佈包含數個繞射峰在繞射角(2θ)約為7.7、11.5、11.7、15.7、17.9、21.1及/或23.2度中的一或多個之處。
  7. 一種製備如請求項1中所述之(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之結晶鹽的方法，其包含：在足以提供(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之鹽的條件下，使一含有(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯 的溶液與藥學上可接受之酸接觸；在足以提供(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯之結晶鹽的條件下，降低該溶液中該鹽的溶解度；以及單離該結晶鹽。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該溶液包含乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙醇(ethanol)、異丙醇(isopropanol)、甲基第三丁基醚(methyl t-butyl ether)或甲基異丁酮(methyl isobutylketone)。
  9. 如請求項7所述之方法，其中該酸為馬尿酸(hippuric acid)或琥珀酸(succinic acid)。
  10. 如請求項7所述之方法，其中藉由冷卻該溶液來降低該鹽的溶解度。
  11. 如請求項7所述之方法，其中藉由增加該溶液中(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的濃度，來降低該溶化之鹽的量。
  12. 如請求項7所述之方法，其中藉由將一反溶劑加入 該溶液，來降低該鹽的溶解度。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該反溶劑為庚烷。
  14. 一種製備如請求項1中所述之結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的方法，其包含：將一鹼性水溶液加至一有機懸浮液，以提供一具有有機與水溶液成分的混合物，其中該有機懸浮液包含(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的鹽，與一有機溶劑；從該混合物中單離該有機成分；冷卻及/或濃縮該有機成分，以提供結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯；以及單離該無鹽結晶。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的鹽為馬尿酸鹽。
  16. 如請求項14所述之方法，其中該有機溶劑為乙醚。
  17. 如請求項14所述之方法，其中該鹼性水溶液包含碳酸氫鈉。
  18. 如請求項14所述之方法，更包含以一有機溶劑清洗該結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯。
  19. 一種藥物劑型，包含如請求項1中所述之結晶的(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯。
  20. 一種藥物劑型，包含如請求項1中所述之(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸乙酯的結晶鹽。
  21. 如請求項20所述之藥物劑型，其中該鹽為馬尿酸鹽。
  22. 如請求項20所述之藥物劑型，其中該鹽為琥珀酸鹽。
TW097136105A 2007-09-28 2008-09-19 （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 TWI439457B (zh)

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