JP2730501B2 - テトラゾリル化合物の製造法 - Google Patents
テトラゾリル化合物の製造法Info
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- JP2730501B2 JP2730501B2 JP7011983A JP1198395A JP2730501B2 JP 2730501 B2 JP2730501 B2 JP 2730501B2 JP 7011983 A JP7011983 A JP 7011983A JP 1198395 A JP1198395 A JP 1198395A JP 2730501 B2 JP2730501 B2 JP 2730501B2
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- methyl
- biphenyl
- carboxylate
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はテトラゾリル化合物の製
造法に関する。
造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−保護テトラゾリル化合物から保護基
を脱離し、テトラゾリル化合物を得る方法としては、塩
酸−メタノール中（特開平４−３６４１７１号公報、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem. 第36巻，2343 (1993)）および酢酸−エ
タノール中（ＷＯ９３／０４０５９号公報）での加水分
解反応が知られている。そして、このような反応によっ
て得られるテトラゾリル化合物と保護基に由来する不純
物との分離は、アルカリ性水溶液でテトラゾリル化合物
を抽出することによるのが簡便である。しかし、テトラ
ゾリル化合物がカルボン酸エステル部分を有する場合に
は、該部分も加水分解されやすく、この方法は適用でき
ない。従って、カルボン酸エステル部分を有するテトラ
ゾリル化合物の場合には、カラムクロマトグラフィー精
製よってテトラゾリル化合物を分離することになる。し
かしながら、カラムクロマトグラフィー精製は、操作が
煩雑であり、処理量、所要人員、時間、収率ロスなどを
考慮すると、とても工業的に有利な方法とは言えず、工
業的に有利な製造法の確立が望まれていた。
を脱離し、テトラゾリル化合物を得る方法としては、塩
酸−メタノール中（特開平４−３６４１７１号公報、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem. 第36巻，2343 (1993)）および酢酸−エ
タノール中（ＷＯ９３／０４０５９号公報）での加水分
解反応が知られている。そして、このような反応によっ
て得られるテトラゾリル化合物と保護基に由来する不純
物との分離は、アルカリ性水溶液でテトラゾリル化合物
を抽出することによるのが簡便である。しかし、テトラ
ゾリル化合物がカルボン酸エステル部分を有する場合に
は、該部分も加水分解されやすく、この方法は適用でき
ない。従って、カルボン酸エステル部分を有するテトラ
ゾリル化合物の場合には、カラムクロマトグラフィー精
製よってテトラゾリル化合物を分離することになる。し
かしながら、カラムクロマトグラフィー精製は、操作が
煩雑であり、処理量、所要人員、時間、収率ロスなどを
考慮すると、とても工業的に有利な方法とは言えず、工
業的に有利な製造法の確立が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に有
利なテトラゾリル化合物の製造法を提供する。
利なテトラゾリル化合物の製造法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、Ｎ−保護テトラゾリル化合物から保護基を脱離
するための工業的製造法を鋭意研究した結果、Ｎ−保護
テトラゾリル化合物に、アルコール存在下、実質的に無
水状態の鉱酸を反応させることによって、所望のテトラ
ゾリル化合物が簡単に単離、製造できることを見いだ
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、（１）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、アルコール
存在下、実質的に無水状態の鉱酸を反応させることを特
徴とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を脱離さ
せる方法、（２）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、アル
コール存在下、ハロゲン化水素を反応させることを特徴
とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を脱離させ
る上記（１）記載の方法、（３）Ｎ−保護テトラゾリル
化合物に、アルコール存在下、実質的に無水状態の鉱酸
を反応させることを特徴とするテトラゾリル化合物の製
造法、および（４）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、ア
ルコール存在下、ハロゲン化水素を反応させることを特
徴とするテトラゾリル化合物の上記（３）記載の製造法
に関する。本発明の方法によって製造される化合物は、
高血圧症の治療剤としてのみならず、心臓病（心肥大、
心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎疾患などの循環器
系疾患治療剤として有用であり、例えば、特開平４−３
６４１７１号に記載の化合物と同様な方法で使用され
る。
に鑑み、Ｎ−保護テトラゾリル化合物から保護基を脱離
するための工業的製造法を鋭意研究した結果、Ｎ−保護
テトラゾリル化合物に、アルコール存在下、実質的に無
水状態の鉱酸を反応させることによって、所望のテトラ
ゾリル化合物が簡単に単離、製造できることを見いだ
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、（１）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、アルコール
存在下、実質的に無水状態の鉱酸を反応させることを特
徴とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を脱離さ
せる方法、（２）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、アル
コール存在下、ハロゲン化水素を反応させることを特徴
とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を脱離させ
る上記（１）記載の方法、（３）Ｎ−保護テトラゾリル
化合物に、アルコール存在下、実質的に無水状態の鉱酸
を反応させることを特徴とするテトラゾリル化合物の製
造法、および（４）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、ア
ルコール存在下、ハロゲン化水素を反応させることを特
徴とするテトラゾリル化合物の上記（３）記載の製造法
に関する。本発明の方法によって製造される化合物は、
高血圧症の治療剤としてのみならず、心臓病（心肥大、
心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎疾患などの循環器
系疾患治療剤として有用であり、例えば、特開平４−３
６４１７１号に記載の化合物と同様な方法で使用され
る。
【０００５】本発明は、Ｎ−保護テトラゾリル化合物か
ら保護基を脱離しテトラゾリル化合物を製造することを
目的とするものである。例えば、Ｎ−保護テトラゾリル
化合物を不活性な溶媒に溶解し、アルコールを加えて実
質的に無水状態の鉱酸を導入するか、実質的に無水状態
の鉱酸を含むアルコールを添加すると、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物が加溶媒分解され、対応するテトラゾリル
化合物とＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基とアルコ
ールとの反応によって得られるエーテルになる。この反
応液に対し、抽出、洗浄、濃縮などの操作を必要に応じ
て行った後、脂肪族炭化水素系溶媒を加えると、反応混
合物中のエーテルはテトラゾリル化合物に比べて極めて
脂溶性が高く脂肪族炭化水素系溶媒に溶解することか
ら、所望のテトラゾリル化合物が高選択的に高品質な結
晶として高収率で得られる。本発明によると、酸加水分
解されやすい部分構造（例えば、カルボン酸エステル部
分、アルコキシなど）を有するＮ−保護テトラゾリル化
合物の場合であっても、目的とするテトラゾリル化合物
の反応収率を向上させることができる。
ら保護基を脱離しテトラゾリル化合物を製造することを
目的とするものである。例えば、Ｎ−保護テトラゾリル
化合物を不活性な溶媒に溶解し、アルコールを加えて実
質的に無水状態の鉱酸を導入するか、実質的に無水状態
の鉱酸を含むアルコールを添加すると、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物が加溶媒分解され、対応するテトラゾリル
化合物とＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基とアルコ
ールとの反応によって得られるエーテルになる。この反
応液に対し、抽出、洗浄、濃縮などの操作を必要に応じ
て行った後、脂肪族炭化水素系溶媒を加えると、反応混
合物中のエーテルはテトラゾリル化合物に比べて極めて
脂溶性が高く脂肪族炭化水素系溶媒に溶解することか
ら、所望のテトラゾリル化合物が高選択的に高品質な結
晶として高収率で得られる。本発明によると、酸加水分
解されやすい部分構造（例えば、カルボン酸エステル部
分、アルコキシなど）を有するＮ−保護テトラゾリル化
合物の場合であっても、目的とするテトラゾリル化合物
の反応収率を向上させることができる。
【０００６】したがって、本発明におけるＮ−保護テト
ラゾリル化合物は、この目的に供し得るものであれば特
に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物の保護基以外に、少なくとも１つの加水分
解され易い部位を有するＮ−保護テトラゾリル化合物が
挙げられる。例えば、式（Ｉ）：
ラゾリル化合物は、この目的に供し得るものであれば特
に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物の保護基以外に、少なくとも１つの加水分
解され易い部位を有するＮ−保護テトラゾリル化合物が
挙げられる。例えば、式（Ｉ）：
【化２】 〔式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ1は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２を示し、複素環残基を構成するａおよび
ｂは互いに独立に１個または２個からなる置換されてい
てもよい炭素またはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換
されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示し、Ｑは保
護基を示す〕で表される化合物が挙げられる。
を示し、Ｒ1は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２を示し、複素環残基を構成するａおよび
ｂは互いに独立に１個または２個からなる置換されてい
てもよい炭素またはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換
されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示し、Ｑは保
護基を示す〕で表される化合物が挙げられる。
【０００７】Ｒ1としての炭化水素残基としては、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を
介して環Ｗに結合していてもよい。Ｒ1としてのアルキ
ル基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ1としてのア
ルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブ
テニル、２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ1として
のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アル
キニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニ
ル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シク
ロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ１−４）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級
（Ｃ1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を
介して環Ｗに結合していてもよい。Ｒ1としてのアルキ
ル基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ1としてのア
ルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブ
テニル、２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ1として
のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アル
キニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニ
ル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シク
ロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ１−４）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級
（Ｃ1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
【０００８】Ｒ1としてのアラルキル基は、例えばベン
ジル、フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アル
キルがあげられ、Ｒ1としてのアリール基としては、例
えばフェニルがあげられる。上記したアラルキル基また
はアリール基はそのベンゼン環上の任意の位置に、例え
ばハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換
されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）
アルキル（例、メチル、エチルなど）などを有していて
もよい。上記したなかでもＲ1としては、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル基またはシクロアルキル
基（例、水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ
1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級
（Ｃ1-5）アルキル、低級（Ｃ2-5）アルケニル基または
低級（Ｃ3-6）シクロアルキル基など）が好ましい。
ジル、フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アル
キルがあげられ、Ｒ1としてのアリール基としては、例
えばフェニルがあげられる。上記したアラルキル基また
はアリール基はそのベンゼン環上の任意の位置に、例え
ばハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換
されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）
アルキル（例、メチル、エチルなど）などを有していて
もよい。上記したなかでもＲ1としては、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル基またはシクロアルキル
基（例、水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ
1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級
（Ｃ1-5）アルキル、低級（Ｃ2-5）アルケニル基または
低級（Ｃ3-6）シクロアルキル基など）が好ましい。
【０００９】また、上記したＲ1はヘテロ原子（例え
ば、窒素〔Ｎ(Ｒ9)（Ｒ9は水素または低級（Ｃ1-4）ア
ルキルを示す）〕、酸素、硫黄〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０
〜２の整数を示す）〕など）を介して結合していてもよ
く、その中でも置換されていてもよく、ヘテロ原子を介
して結合するアルキルまたはアルケニル基（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニルア
ミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブテ
ニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−
ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましい。
ば、窒素〔Ｎ(Ｒ9)（Ｒ9は水素または低級（Ｃ1-4）ア
ルキルを示す）〕、酸素、硫黄〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０
〜２の整数を示す）〕など）を介して結合していてもよ
く、その中でも置換されていてもよく、ヘテロ原子を介
して結合するアルキルまたはアルケニル基（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニルア
ミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブテ
ニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−
ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましい。
【００１０】Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下
のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１
または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖
を有していてもよい。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキ
レン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−
ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ
−などが挙げられる。ｎは１または２（好ましくは１）
を示す。
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下
のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１
または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖
を有していてもよい。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキ
レン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−
ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ
−などが挙げられる。ｎは１または２（好ましくは１）
を示す。
【００１１】上記したＸおよびｎで示される式
【化３】 としては
【化４】 で表されるものが好ましい。
【００１２】環Ｗで表される含窒素複素環残基の代表的
なものを、以下に具体的に示す。なお、以下の式中、Ｒ
1は前記と同意義である。例えば、式（II）
なものを、以下に具体的に示す。なお、以下の式中、Ｒ
1は前記と同意義である。例えば、式（II）
【化５】 〔式中、複素環残基を構成するａおよびｅは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆは互いに独立に１個
からなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を
示し、ｂおよびｃは互いに独立に１個の置換されていて
もよい炭素または窒素原子を示す〕で表される残基とし
て、
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆは互いに独立に１個
からなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を
示し、ｂおよびｃは互いに独立に１個の置換されていて
もよい炭素または窒素原子を示す〕で表される残基とし
て、
【００１３】
【化６】
【００１４】
【化７】 〔式中、ｈは−ＣＨ2−，＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−
(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ9）−または −Ｏ−を示し、ｍおよび
Ｒ9は前記と同意義を示す〕が挙げられる。さらに例え
ば、式（III）
(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ9）−または −Ｏ−を示し、ｍおよび
Ｒ9は前記と同意義を示す〕が挙げられる。さらに例え
ば、式（III）
【化８】 [式中、複素環残基を構成するａおよびｂは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換されていてもよ
い炭素またはヘテロ原子を示す〕で表される残基とし
て、
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換されていてもよ
い炭素またはヘテロ原子を示す〕で表される残基とし
て、
【化９】 〔式中、Ｂは置換されていてもよく、ヘテロ原子が含ま
れていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
（好ましくはフェニルなどの芳香族炭化水素残基）を示
し、h および h' はそれぞれ−ＣＨ2−，＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ9）−および−Ｏ−を示
し、ｍおよびＲ9は前記と同意義〕などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
れていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
（好ましくはフェニルなどの芳香族炭化水素残基）を示
し、h および h' はそれぞれ−ＣＨ2−，＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ9）−および−Ｏ−を示
し、ｍおよびＲ9は前記と同意義〕などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００１５】上記の式（II）で示される複素環残基は、
Ｒ1で示される基以外にＲ2で示される基（例えば、陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基など）で置
換されていてもよい。Ｒ2の置換位置としては、式（I
I）においてｆ原子の位置が好ましい。Ｒ2としての生体
内でプロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る基と
しては、例えばエステル化されていてもよいカルボキシ
ル、テトラゾリル、リン酸、スルホン酸などが挙げら
れ、これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基
またはアシル基などで保護されていてもよく、生体内の
生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素など
による酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、プロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る
基であればいずれでもよい。
Ｒ1で示される基以外にＲ2で示される基（例えば、陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基など）で置
換されていてもよい。Ｒ2の置換位置としては、式（I
I）においてｆ原子の位置が好ましい。Ｒ2としての生体
内でプロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る基と
しては、例えばエステル化されていてもよいカルボキシ
ル、テトラゾリル、リン酸、スルホン酸などが挙げら
れ、これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基
またはアシル基などで保護されていてもよく、生体内の
生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素など
による酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、プロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る
基であればいずれでもよい。
【００１６】Ｒ2としてのエステル化されていてもよい
カルボキシルの例としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−
ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、 −ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰ
r、ピバロイロキシメトキシカルボニル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカル
ボニル、プロピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブ
チリロキシメトキシカルボニル、イソブチリロキシメト
キシカルボニル、１−（エトキシカルボニロキシ）エト
キシカルボニル、１−（アセチロキシ）エトキシカルボ
ニル、１−（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、
シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、
ベンゾイロキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカ
ルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメトキシカル
ボニルなどが挙げられる。
カルボキシルの例としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−
ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、 −ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰ
r、ピバロイロキシメトキシカルボニル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカル
ボニル、プロピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブ
チリロキシメトキシカルボニル、イソブチリロキシメト
キシカルボニル、１−（エトキシカルボニロキシ）エト
キシカルボニル、１−（アセチロキシ）エトキシカルボ
ニル、１−（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、
シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、
ベンゾイロキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカ
ルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメトキシカル
ボニルなどが挙げられる。
【００１７】また、式（II）で示される複素環残基は、
Ｒ1およびＲ2で表される基以外にさらに置換基を有して
いてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr な
ど），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アルキル，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ
（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）
アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式
中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換され
ていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わ
される基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシ
ル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていて
もよいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラ
ゾリル、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げら
れ、好ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンな
どである。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２
個同時に置換されていてもよい。
Ｒ1およびＲ2で表される基以外にさらに置換基を有して
いてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr な
ど），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アルキル，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ
（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）
アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式
中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換され
ていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わ
される基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシ
ル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていて
もよいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラ
ゾリル、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げら
れ、好ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンな
どである。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２
個同時に置換されていてもよい。
【００１８】式（II）で表される縮合複素環としては、
【化１０】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義）などが好まし
く、ベンスイミダゾール、チエイミダゾールまたはイミ
ダゾピリジン（とりわけベンズイミダゾール、チエイミ
ダゾール）骨格の化合物が好ましい。
く、ベンスイミダゾール、チエイミダゾールまたはイミ
ダゾピリジン（とりわけベンズイミダゾール、チエイミ
ダゾール）骨格の化合物が好ましい。
【００１９】また、上記一般式（III）で示される複素
環残基は、Ｒ1で示される基以外にさらに置換基を有し
ていてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），シアノ, ニトロ，置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
１−４）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），
Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例， ジ
メチルアミノなど），Ｎ−アシルアミノ（例、２−メチ
ルアクリロイルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ
（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モル
ホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラ
ジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水
酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アル
コキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセ
トキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低級
（Ｃ1-6）アルコキシカ ルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されてい
てもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わされ
る基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシル
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていても
よいベンゾイル など）で保護されていてもよいテトラ
ゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸
基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましくは、
置換されていてもよい低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲ
ンなどである。これらの置換基が環状の任意の位置に１
〜２個同時に置換されていてもよい。該置換されていて
もよい低級（Ｃ1-4）アルキルの置換基としては、水酸
基、カルボキシル基，ハロゲンなどが挙げられる。
環残基は、Ｒ1で示される基以外にさらに置換基を有し
ていてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），シアノ, ニトロ，置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
１−４）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），
Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ１−４）アルキルアミノ（例， ジ
メチルアミノなど），Ｎ−アシルアミノ（例、２−メチ
ルアクリロイルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ
（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モル
ホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラ
ジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水
酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アル
コキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセ
トキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低級
（Ｃ1-6）アルコキシカ ルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されてい
てもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わされ
る基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシル
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていても
よいベンゾイル など）で保護されていてもよいテトラ
ゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸
基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましくは、
置換されていてもよい低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲ
ンなどである。これらの置換基が環状の任意の位置に１
〜２個同時に置換されていてもよい。該置換されていて
もよい低級（Ｃ1-4）アルキルの置換基としては、水酸
基、カルボキシル基，ハロゲンなどが挙げられる。
【００２０】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、
【化１１】 ［式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
はヘテロ原子（例、Ｏ，Ｎ（Ｈ），Ｓなど）を介して結
合していていてもよく、置換されていてもよい低級（Ｃ
1-6）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルキル）
を示し、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基を示
し、Ｑ'はトリフェニルメチルを示し、ｎは１または２
を示す］で表わされる化合物（Ｉ'）が好ましい。
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
はヘテロ原子（例、Ｏ，Ｎ（Ｈ），Ｓなど）を介して結
合していていてもよく、置換されていてもよい低級（Ｃ
1-6）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルキル）
を示し、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基を示
し、Ｑ'はトリフェニルメチルを示し、ｎは１または２
を示す］で表わされる化合物（Ｉ'）が好ましい。
【００２１】式（Ｉ'）において、Ｒ1における置換基と
しては、水酸基，アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ
1-4）アルコキシ基などが挙げられる。式（Ｉ'）におい
て、環ＡのＲ2で表わされる基以外の置換基としては、
ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）ア
ルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −Ｃ
Ｏ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水
酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカ
ノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシな
ど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキ
シ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニ
ルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ
を示す］で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキ
ルで置換されていてもよいアミノなど（好ましくは、低
級（Ｃ1-4）アルキル，ハロゲンなど）が挙げられる
が、環Ａとしては、式Ｒ2で表わされる基以外に置換基
を有していないベンゼン環がより好ましい。一般式
（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平４−３６４１
７１号、ＥＰ４５９１３６号，ＥＰ４２５９２１号など
の開示にしたがって製造することができる。
しては、水酸基，アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ
1-4）アルコキシ基などが挙げられる。式（Ｉ'）におい
て、環ＡのＲ2で表わされる基以外の置換基としては、
ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）ア
ルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −Ｃ
Ｏ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水
酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカ
ノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシな
ど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキ
シ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニ
ルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ
を示す］で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキ
ルで置換されていてもよいアミノなど（好ましくは、低
級（Ｃ1-4）アルキル，ハロゲンなど）が挙げられる
が、環Ａとしては、式Ｒ2で表わされる基以外に置換基
を有していないベンゼン環がより好ましい。一般式
（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平４−３６４１
７１号、ＥＰ４５９１３６号，ＥＰ４２５９２１号など
の開示にしたがって製造することができる。
【００２２】本発明におけるＮ−保護テトラゾリル化合
物の保護基としては、置換されていてもよいマルチフェ
ニルメチル基（例、トリフェニルメチル、４−メトキシ
トリフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル、４，４'，４''−トリメトキシトリフェニル
メチルまたは４，４’−ジメトキシジフェニルメチルな
ど）、 ο−ニトロベンゼンスルフェニルなどが挙げられ
るが、好ましくは、トリフェニルメチルまたは４，４'
−ジメトキシジフェニルメチルが挙げられる。本発明に
おけるアルコールとしては、例えば、メタノール，エタ
ノール，１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブ
タノール，２−メチル−１−プロパノール，２−ブタノ
ール，２−メチル−２−プロパノール，１−ペンタノー
ル，２−ペンタノール，３−ペンタノール，２−メチル
−１−ブタノール，３−メチル−２−ブタノールなどが
挙げられるが、好ましくは、メタノール，エタノール，
１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブタノー
ル，２−メチル−１−プロパノール，２−ブタノール，
２−メチル−２−プロパノールなどの低級（Ｃ1-4）ア
ルコールが挙げられる。
物の保護基としては、置換されていてもよいマルチフェ
ニルメチル基（例、トリフェニルメチル、４−メトキシ
トリフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル、４，４'，４''−トリメトキシトリフェニル
メチルまたは４，４’−ジメトキシジフェニルメチルな
ど）、 ο−ニトロベンゼンスルフェニルなどが挙げられ
るが、好ましくは、トリフェニルメチルまたは４，４'
−ジメトキシジフェニルメチルが挙げられる。本発明に
おけるアルコールとしては、例えば、メタノール，エタ
ノール，１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブ
タノール，２−メチル−１−プロパノール，２−ブタノ
ール，２−メチル−２−プロパノール，１−ペンタノー
ル，２−ペンタノール，３−ペンタノール，２−メチル
−１−ブタノール，３−メチル−２−ブタノールなどが
挙げられるが、好ましくは、メタノール，エタノール，
１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブタノー
ル，２−メチル−１−プロパノール，２−ブタノール，
２−メチル−２−プロパノールなどの低級（Ｃ1-4）ア
ルコールが挙げられる。
【００２３】本発明で使用される鉱酸としては、実質的
に無水状態の鉱酸であればいかなるものであってもよ
い。ここで、「実質的に無水状態」とは水が反応系に実
質的に関与しない状態を意味する。本発明において、水
は、例えば、Ｎ−保護テトラゾリル化合物１モルに対し
て、約１モル以下、好ましくは約０．５モル以下で実施
される。この目的のためには、例えば、ハロゲン化水
素、濃硫酸などが使用できるが、好ましくはハロゲン化
水素である。本発明におけるハロゲン化水素としては、
フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが挙
げられるが、好ましくは、塩化水素である。本発明にお
ける濃硫酸の濃度としては、例えば、９５％以上、好ま
しくは、９８％以上である。本発明は、例えば、Ｎ−保
護テトラゾリル化合物を不活性な溶媒に溶解し、アルコ
ールを加えて実質的に無水状態の鉱酸を導入するか、実
質的に無水状態の鉱酸を含むアルコールを添加すること
によって実施される。使用されるアルコール量は特に制
限されないが、Ｎ−保護テトラゾリル化合物１モルに対
して、少なくとも１モル、例えば、２〜１００モル、好
ましくは５〜５０モルである。
に無水状態の鉱酸であればいかなるものであってもよ
い。ここで、「実質的に無水状態」とは水が反応系に実
質的に関与しない状態を意味する。本発明において、水
は、例えば、Ｎ−保護テトラゾリル化合物１モルに対し
て、約１モル以下、好ましくは約０．５モル以下で実施
される。この目的のためには、例えば、ハロゲン化水
素、濃硫酸などが使用できるが、好ましくはハロゲン化
水素である。本発明におけるハロゲン化水素としては、
フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが挙
げられるが、好ましくは、塩化水素である。本発明にお
ける濃硫酸の濃度としては、例えば、９５％以上、好ま
しくは、９８％以上である。本発明は、例えば、Ｎ−保
護テトラゾリル化合物を不活性な溶媒に溶解し、アルコ
ールを加えて実質的に無水状態の鉱酸を導入するか、実
質的に無水状態の鉱酸を含むアルコールを添加すること
によって実施される。使用されるアルコール量は特に制
限されないが、Ｎ−保護テトラゾリル化合物１モルに対
して、少なくとも１モル、例えば、２〜１００モル、好
ましくは５〜５０モルである。
【００２４】Ｎ−保護テトラゾリル化合物を溶解する不
活性な溶媒としては、反応に関与せず、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物を溶解するものであればいかなるものであ
ってもよい。例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、キシレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などが挙げられるが、塩化メチ
レン、酢酸エチル、トルエンが好ましい。これらの溶媒
は単独で用いることもできるし、また必要に応じて２種
またはそれ以上の多種類を適当な割合で混合して用いて
もよい。また、該溶媒としては、塩化水素の導入または
溶解に使用されるアルコールを反応溶媒兼用としてもよ
い。使用される溶媒量は特に制限はないが、好ましくは
Ｎ−保護テトラゾリル化合物の２〜１０倍量、好ましく
は、３〜５倍量である。鉱酸の使用量は、特に制限はな
いが、Ｎ−保護テトラゾリル化合物に対して１〜５当
量、好ましくは１〜２当量が好ましい。反応温度は、特
に制限はないが、通常−５〜３０℃、好ましくは１０℃
以下である。反応時間は、特に制限されないが、一般的
には、１〜６時間であり、１〜３時間であることが好ま
しい。
活性な溶媒としては、反応に関与せず、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物を溶解するものであればいかなるものであ
ってもよい。例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、キシレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などが挙げられるが、塩化メチ
レン、酢酸エチル、トルエンが好ましい。これらの溶媒
は単独で用いることもできるし、また必要に応じて２種
またはそれ以上の多種類を適当な割合で混合して用いて
もよい。また、該溶媒としては、塩化水素の導入または
溶解に使用されるアルコールを反応溶媒兼用としてもよ
い。使用される溶媒量は特に制限はないが、好ましくは
Ｎ−保護テトラゾリル化合物の２〜１０倍量、好ましく
は、３〜５倍量である。鉱酸の使用量は、特に制限はな
いが、Ｎ−保護テトラゾリル化合物に対して１〜５当
量、好ましくは１〜２当量が好ましい。反応温度は、特
に制限はないが、通常−５〜３０℃、好ましくは１０℃
以下である。反応時間は、特に制限されないが、一般的
には、１〜６時間であり、１〜３時間であることが好ま
しい。
【００２５】上記反応によって得られた反応液は、抽
出、洗浄、濃縮などの操作を必要に応じて行った後、脂
肪族炭化水素系溶媒を加えることによって、反応混合物
中のテトラゾリル化合物を晶出させることができる。脂
肪族炭化水素系溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタンなどが挙げられるが、好ましくは、ヘキサン，ヘ
プタンである。該脂肪族炭化水素系溶媒は不活性な溶媒
と混合させてもよく、該溶媒としては特に限定されない
が、低級（Ｃ1-4）アルコール（例、メタノール，エタ
ノール，プロパノール，ブタノールなど）、アセトン、
塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル
などが挙げられるが、中でもアセトンが好ましい。本発
明によると、テトラゾリル化合物を高品質な結晶として
高収率で得ることができる。
出、洗浄、濃縮などの操作を必要に応じて行った後、脂
肪族炭化水素系溶媒を加えることによって、反応混合物
中のテトラゾリル化合物を晶出させることができる。脂
肪族炭化水素系溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタンなどが挙げられるが、好ましくは、ヘキサン，ヘ
プタンである。該脂肪族炭化水素系溶媒は不活性な溶媒
と混合させてもよく、該溶媒としては特に限定されない
が、低級（Ｃ1-4）アルコール（例、メタノール，エタ
ノール，プロパノール，ブタノールなど）、アセトン、
塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル
などが挙げられるが、中でもアセトンが好ましい。本発
明によると、テトラゾリル化合物を高品質な結晶として
高収率で得ることができる。
【００２６】本発明の方法によって得られる化合物とし
て、例えば、次のようなものが挙げられる。 （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、エチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、メチル ２−エトキシ−
１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボキシラート、メチル ２−メトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、２−メトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、ピバロイル
オキシメチル ２−ブチル−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、エチル ２−プロポキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、２−プロポキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、アセトキシメチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、
て、例えば、次のようなものが挙げられる。 （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、エチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、メチル ２−エトキシ−
１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−
カルボキシラート、メチル ２−メトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、２−メトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、ピバロイル
オキシメチル ２−ブチル−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、エチル ２−プロポキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、２−プロポキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、アセトキシメチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラート、
【００２７】プロピオニルオキシメチル ２−エトキシ
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、ブチリルオキシメチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、イソブチリ
ルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、１−アセトキシ
エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ
トキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、ベンゾイルオキシメチル ２−エトキシ−
１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、ブチリルオキシメチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、イソブチリ
ルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、１−アセトキシ
エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ
トキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、ベンゾイルオキシメチル ２−エトキシ−
１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、
【００２８】（Ｅ）−シンナモイルオキシメチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、シクロペンチル
カルボニルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、ピバロイルオキシメチル ２−エチルア
ミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エチルアミ
ノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート、メチル ２−アリルオ
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、メチル ２−ブト
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラートなど。本発明による
と、Ｎ−保護テトラゾリル化合物が酸加水分解され易い
部分構造を有する場合であっても、反応系中に水が存在
する方法に比べ分解反応が抑制され、目的とするテトラ
ゾリル化合物の反応収率を向上させることができる。
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、シクロペンチル
カルボニルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、ピバロイルオキシメチル ２−エチルア
ミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エチルアミ
ノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート、メチル ２−アリルオ
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、メチル ２−ブト
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラートなど。本発明による
と、Ｎ−保護テトラゾリル化合物が酸加水分解され易い
部分構造を有する場合であっても、反応系中に水が存在
する方法に比べ分解反応が抑制され、目的とするテトラ
ゾリル化合物の反応収率を向上させることができる。
【００２９】
【発明の効果】本発明によると、Ｎ−保護テトラゾリル
化合物の保護基を脱離させテトラゾリル化合物を効率的
にしかも収率よく得ることができるので、テトラゾリル
化合物の工業的製造法として有用である。
化合物の保護基を脱離させテトラゾリル化合物を効率的
にしかも収率よく得ることができるので、テトラゾリル
化合物の工業的製造法として有用である。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
もとより本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート１０．００ｇを塩化メチレン２９ｍＬに溶
解し、メタノール２３ｍＬを加えて、５℃に冷却した。
塩化水素 ０．５３ｇを溶解したメタノール ６ｍＬを
５℃１５分間で滴加した。５℃で３．５時間撹拌した
後、酢酸エチル１９ｍＬと水１９ｍＬを加え、飽和重曹
水でｐＨ６．３に調整した。酢酸エチル１０ｍＬと２０
％食塩水１０ｍＬを追加して分液した。水層を酢酸エチ
ル２０ｍＬで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、２０
％食塩水と酢酸エチル３８ｍＬを加え、分液した。有機
層を濃縮し、残留物にエタノールを加え、再濃縮した。
残留物にアセトン２０ｍＬを加え、室温で３時間撹拌
し、十分晶出させた後、ヘキサン９０ｍＬを加え、室温
で１時間、氷冷下２時間撹拌した。結晶をろ過し、アセ
トン−ヘキサン（１：９）混合液２５ｍＬで洗浄した。
減圧乾燥して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート
６．９０ｇを得た。（収率９２％） H1-NMR (200MHz,CDCl3) δ :1.2-1.53(12H,m),1.69(2H,
m),1.89(2H,m),4.55-4.69(3H,m),5.51(1H,d),5.61(1H,
d),6.75-7.01(11H,m),7.13-7.46(13H,m),7.57(1H,dd),
7.75(1H,dd),7.84-7.89(1H,m) IR (KBr) cm-1 :2942,1754,1717,1615,1476
もとより本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート１０．００ｇを塩化メチレン２９ｍＬに溶
解し、メタノール２３ｍＬを加えて、５℃に冷却した。
塩化水素 ０．５３ｇを溶解したメタノール ６ｍＬを
５℃１５分間で滴加した。５℃で３．５時間撹拌した
後、酢酸エチル１９ｍＬと水１９ｍＬを加え、飽和重曹
水でｐＨ６．３に調整した。酢酸エチル１０ｍＬと２０
％食塩水１０ｍＬを追加して分液した。水層を酢酸エチ
ル２０ｍＬで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、２０
％食塩水と酢酸エチル３８ｍＬを加え、分液した。有機
層を濃縮し、残留物にエタノールを加え、再濃縮した。
残留物にアセトン２０ｍＬを加え、室温で３時間撹拌
し、十分晶出させた後、ヘキサン９０ｍＬを加え、室温
で１時間、氷冷下２時間撹拌した。結晶をろ過し、アセ
トン−ヘキサン（１：９）混合液２５ｍＬで洗浄した。
減圧乾燥して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート
６．９０ｇを得た。（収率９２％） H1-NMR (200MHz,CDCl3) δ :1.2-1.53(12H,m),1.69(2H,
m),1.89(2H,m),4.55-4.69(3H,m),5.51(1H,d),5.61(1H,
d),6.75-7.01(11H,m),7.13-7.46(13H,m),7.57(1H,dd),
7.75(1H,dd),7.84-7.89(1H,m) IR (KBr) cm-1 :2942,1754,1717,1615,1476
【００３１】参考例１ ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート５．７９ｇを塩化メチレン１
７ｍＬおよびメタノール１３ｍＬに溶解し、５℃に冷却
した。ここに、塩化水素０．３４４ｇを溶解したメタノ
ール３．７ｍＬを滴加した後、５−６℃で２時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル１１ｍＬと水１１ｍＬを加
え、飽和重曹水でｐＨ６．２に調整した。酢酸エチル６
ｍＬと２０％食塩水を加え、分液し、さらに水層を酢酸
エチル１２ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、酢酸エチ
ル２２ｍＬと２０％食塩水を加え、分液した。有機層を
濃縮し、トルエン１５ｍＬを加え、室温で３０分撹拌し
た後、ヘキサン１００ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌し
た。析出した結晶をろ過し、トルエン−ヘキサン（１：
９）混合液２０ｍＬで洗浄した。乾燥して、ピバロイル
オキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート３．６５ｇ
を得た。（収率９１％）1 H-NMR (200MHz,CDCl3) δ :1.13(9H,s),1.44(3H,t),4.
37(2H,q),5.61(2H,s),5.68(2H,s),6.80(2H,d),6.93(2H,
d),6.99-7.11(2H,m),7.33-7.37(1H,m),7.49-7.54(1H,
m),7.59-7.62(2H,m),8.03-8.07(1H,m)IR (KBr) cm-1 :2
986,1755,1734,1614,1554,1479,1429m.p. 145-146℃
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート５．７９ｇを塩化メチレン１
７ｍＬおよびメタノール１３ｍＬに溶解し、５℃に冷却
した。ここに、塩化水素０．３４４ｇを溶解したメタノ
ール３．７ｍＬを滴加した後、５−６℃で２時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル１１ｍＬと水１１ｍＬを加
え、飽和重曹水でｐＨ６．２に調整した。酢酸エチル６
ｍＬと２０％食塩水を加え、分液し、さらに水層を酢酸
エチル１２ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、酢酸エチ
ル２２ｍＬと２０％食塩水を加え、分液した。有機層を
濃縮し、トルエン１５ｍＬを加え、室温で３０分撹拌し
た後、ヘキサン１００ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌し
た。析出した結晶をろ過し、トルエン−ヘキサン（１：
９）混合液２０ｍＬで洗浄した。乾燥して、ピバロイル
オキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート３．６５ｇ
を得た。（収率９１％）1 H-NMR (200MHz,CDCl3) δ :1.13(9H,s),1.44(3H,t),4.
37(2H,q),5.61(2H,s),5.68(2H,s),6.80(2H,d),6.93(2H,
d),6.99-7.11(2H,m),7.33-7.37(1H,m),7.49-7.54(1H,
m),7.59-7.62(2H,m),8.03-8.07(1H,m)IR (KBr) cm-1 :2
986,1755,1734,1614,1554,1479,1429m.p. 145-146℃
【００３２】実施例２ メタノールをエタノールに代えて、実施例１と同様に反
応、処理を行い、（±）−１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［２’
−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート１０．０ｇから（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート６．８３ｇを得た。（収率
９１％）理化学的性状は、実施例１で得たものに一致し
た。
応、処理を行い、（±）−１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［２’
−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート１０．０ｇから（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート６．８３ｇを得た。（収率
９１％）理化学的性状は、実施例１で得たものに一致し
た。
【００３３】参考例２ 実施例１と同様にして、エチル ４−［Ｎ−（２−メチ
ルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−プロピル−１−
［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾー
ル−５−カルボキシラート２００ｍｇからエチル ４−
［Ｎ−（２−メチルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−
プロピル−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシラート７６ｍｇを得た。（収率５７
％）1 H-NMR (200MHz,CDCl3) δ :0.91(3H,t),1.23(3H,t),1.
6-1.7(2H,m),2.00(3H,s),2.73(2H,t),4.28(2H,dd),5.50
(2H,s),5.53(1H,s),5.90(1H,s),6.92(1H,d),7.12(1H,
d),7.36(1H,d),7.49(1H,t),7.55(1H,t),7.91(1H,d),9.6
2(1H,s)m.p. 134-136℃
ルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−プロピル−１−
［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾー
ル−５−カルボキシラート２００ｍｇからエチル ４−
［Ｎ−（２−メチルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−
プロピル−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシラート７６ｍｇを得た。（収率５７
％）1 H-NMR (200MHz,CDCl3) δ :0.91(3H,t),1.23(3H,t),1.
6-1.7(2H,m),2.00(3H,s),2.73(2H,t),4.28(2H,dd),5.50
(2H,s),5.53(1H,s),5.90(1H,s),6.92(1H,d),7.12(1H,
d),7.36(1H,d),7.49(1H,t),7.55(1H,t),7.91(1H,d),9.6
2(1H,s)m.p. 134-136℃
【００３４】比較例１ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート５．４４ｇを塩化メチレン１５ｍＬに溶解
し、メタノール５４ｍＬと１Ｎ塩酸８．２ｍＬを加え
て、２５℃で２時間撹拌した。水１９ｍＬと酢酸エチル
１９ｍＬを加え、飽和重曹水でｐＨ３．２に調整した。
水１９ｍＬと酢酸エチル５４ｍＬを加え、分液した。水
層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ
て、水４０ｍＬで洗浄した。減圧濃縮し、油状物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｍＬ、塩化
メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、（±）−
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート２．９２ｇを得た。（収
率７５％） 理化学的性状は、実施例１で得たものに一致した。
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート５．４４ｇを塩化メチレン１５ｍＬに溶解
し、メタノール５４ｍＬと１Ｎ塩酸８．２ｍＬを加え
て、２５℃で２時間撹拌した。水１９ｍＬと酢酸エチル
１９ｍＬを加え、飽和重曹水でｐＨ３．２に調整した。
水１９ｍＬと酢酸エチル５４ｍＬを加え、分液した。水
層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ
て、水４０ｍＬで洗浄した。減圧濃縮し、油状物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｍＬ、塩化
メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、（±）−
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート２．９２ｇを得た。（収
率７５％） 理化学的性状は、実施例１で得たものに一致した。
【００３５】参考例３ ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート２．０ｇにメタノール３０ｍ
Ｌと１Ｎ塩酸６ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え、抽出
した。有機層を減圧濃縮し、油状物を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（１００ｍＬ、塩化メチレン：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、ピバロイルオキシメチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート１．１３ｇを得た。（収
率８０％）理化学的性状は、参考例１で得たものに一致
した。
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート２．０ｇにメタノール３０ｍ
Ｌと１Ｎ塩酸６ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え、抽出
した。有機層を減圧濃縮し、油状物を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（１００ｍＬ、塩化メチレン：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、ピバロイルオキシメチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート１．１３ｇを得た。（収
率８０％）理化学的性状は、参考例１で得たものに一致
した。
【００３６】参考例４ エチル ４−［Ｎ−（２−メチルアクリロイル）アミ
ノ］−２−ｎ−プロピル−１−［［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラー
ト２５０ｍｇに２Ｎ塩酸−エタノール（１：１）混液１
０ｍＬを加え、外温９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、さらにア
セトニトリルで再結晶して、エチル４−［Ｎ−（２−メ
チルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−プロピル−１−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シラート７１ｍｇを得た。（収率４２％）理化学的性状
は、参考例２で得たものに一致した。
ノ］−２−ｎ−プロピル−１−［［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラー
ト２５０ｍｇに２Ｎ塩酸−エタノール（１：１）混液１
０ｍＬを加え、外温９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、さらにア
セトニトリルで再結晶して、エチル４−［Ｎ−（２−メ
チルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−プロピル−１−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シラート７１ｍｇを得た。（収率４２％）理化学的性状
は、参考例２で得たものに一致した。
【００３７】実施例３ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート０．５０ｇを塩化メチレン１．５ｍＬとメ
タノール１．５ｍＬに溶解し、３℃に冷却した。９８％
濃硫酸０．０４０ｍＬを添加し、３℃で３．５時間かき
混ぜた。表１Ｒun Ｎo.１に反応液中の原料、生成物お
よび副生物のＨＰＬＣ面積比を示した。また、酸として
濃硫酸に替えて、塩化水素を使用し、同様の条件で反応
した結果を表１Ｒun Ｎo.２に示す。
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート０．５０ｇを塩化メチレン１．５ｍＬとメ
タノール１．５ｍＬに溶解し、３℃に冷却した。９８％
濃硫酸０．０４０ｍＬを添加し、３℃で３．５時間かき
混ぜた。表１Ｒun Ｎo.１に反応液中の原料、生成物お
よび副生物のＨＰＬＣ面積比を示した。また、酸として
濃硫酸に替えて、塩化水素を使用し、同様の条件で反応
した結果を表１Ｒun Ｎo.２に示す。
【００３８】比較例２ 実施例３と同様な方法において、酸としての濃硫酸に替
えて、濃塩酸を使用した結果を表１Ｒun Ｎo.３に示
す。
えて、濃塩酸を使用した結果を表１Ｒun Ｎo.３に示
す。
【表１】
Claims (8)
- 【請求項１】（±）−１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−〔〔２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラートに、アルコール存
在下、実質的に無水状態の鉱酸を反応させることを特徴
とする（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル ２−エトキシ−１−〔〔２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ートの製造法。 - 【請求項２】鉱酸がハロゲン化水素である請求項１記載
の製造法。 - 【請求項３】ハロゲン化水素が塩化水素である請求項２
記載の製造法。 - 【請求項４】鉱酸が濃硫酸である請求項１記載の製造
法。 - 【請求項５】濃硫酸の濃度が少なくとも９５％である請
求項４記載の製造法。 - 【請求項６】アルコールが低級（Ｃ1-4）アルコールで
ある請求項１記載の製造法。 - 【請求項７】反応混合物中の（±）−１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−
１−〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラートを脂肪族炭化水素系溶媒を用
いて晶出させる請求項１記載の製造法。 - 【請求項８】脂肪族炭化水素系溶媒がヘキサンである請
求項７記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7011983A JP2730501B2 (ja) | 1994-01-28 | 1995-01-27 | テトラゾリル化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-8233 | 1994-01-28 | ||
| JP823394 | 1994-01-28 | ||
| JP7011983A JP2730501B2 (ja) | 1994-01-28 | 1995-01-27 | テトラゾリル化合物の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9084818A Division JPH1025291A (ja) | 1994-01-28 | 1997-04-03 | テトラゾリル化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07252251A JPH07252251A (ja) | 1995-10-03 |
| JP2730501B2 true JP2730501B2 (ja) | 1998-03-25 |
Family
ID=26342701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7011983A Expired - Lifetime JP2730501B2 (ja) | 1994-01-28 | 1995-01-27 | テトラゾリル化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2730501B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005206603A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | カンデサルタンシレキセチルの調製 |
| EP1836195A2 (en) * | 2005-01-14 | 2007-09-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of crude candesartan cilexetil |
| EP1763525A2 (en) | 2005-05-10 | 2007-03-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof |
| JP5738288B2 (ja) * | 2010-06-09 | 2015-06-24 | 株式会社トクヤマ | カンデサルタンシレキセチルの製造方法 |
-
1995
- 1995-01-27 JP JP7011983A patent/JP2730501B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．，３５，（１９９２），Ｐ．３７１４−１７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07252251A (ja) | 1995-10-03 |
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