JPH05202043A - イミダゾール誘導体及びその製法 - Google Patents
イミダゾール誘導体及びその製法Info
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- JPH05202043A JPH05202043A JP4053042A JP5304292A JPH05202043A JP H05202043 A JPH05202043 A JP H05202043A JP 4053042 A JP4053042 A JP 4053042A JP 5304292 A JP5304292 A JP 5304292A JP H05202043 A JPH05202043 A JP H05202043A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
〔但し、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、シア
ノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基
置換カルボニル基を表し、−ＣＯＯＲは保護されていて
もよいカルボキシル基、ｍは０又は１を表す。〕で示さ
れるイミダゾインドリジン誘導体。 【効果】 この化合物は優れたアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を示すため、高血圧の予防・治療剤として有用で
ある。
ノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基
置換カルボニル基を表し、−ＣＯＯＲは保護されていて
もよいカルボキシル基、ｍは０又は１を表す。〕で示さ
れるイミダゾインドリジン誘導体。 【効果】 この化合物は優れたアンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を示すため、高血圧の予防・治療剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は降圧作用を有する新規イ
ミダゾール誘導体及びその製法に関する。
ミダゾール誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンＩＩは、アンジオテン
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させると共に、副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進させることにより、
血圧を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩ拮
抗薬は、高血圧の治療剤として利用し得ることが、知ら
れている。上記作用機序にもとづく降圧薬としては、例
えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チル−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾール等（特開昭
６３−２３８６８号）が知られているが、これらは単環
であるイミダゾール環を骨格とする化合物群に限られて
いる。
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させると共に、副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進させることにより、
血圧を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩ拮
抗薬は、高血圧の治療剤として利用し得ることが、知ら
れている。上記作用機序にもとづく降圧薬としては、例
えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チル−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾール等（特開昭
６３−２３８６８号）が知られているが、これらは単環
であるイミダゾール環を骨格とする化合物群に限られて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、降圧薬としてより有
用な、新規イミダゾール誘導体を提供するものである。
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、降圧薬としてより有
用な、新規イミダゾール誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化８】
【０００６】又は一般式〔ＩＩ〕
【０００７】
【化９】
【０００８】で示される化合物、或いはその薬理的に許
容しうる塩〔但し、式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は
水素原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換
基を有していてもよいフェニル基、又は含窒素５〜６員
環複素単環式基置換カルボニル基を表し、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４は保護されていてもよい
カルボキシル基、ｍは０又は１を表す。〕に関する。
容しうる塩〔但し、式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は
水素原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換
基を有していてもよいフェニル基、又は含窒素５〜６員
環複素単環式基置換カルボニル基を表し、−ＣＯＯＲ、
−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４は保護されていてもよい
カルボキシル基、ｍは０又は１を表す。〕に関する。
【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕の具体
例としては、Ｒ１が炭素数１〜６、好ましくは炭素数１
〜４のアルキル基、Ｒ２が水素原子；シアノ基；炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基；炭素数
２〜６、好ましくは炭素数２〜４のアルカノイル基；炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシカル
ボニル基；フェニル基で置換された炭素数１〜６、好ま
しくは炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基；炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル
基；フェニル基（当該フェニル基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４アルコキシカルボニル基及びカルバモイ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；又は含
窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル基、−ＣＯ
ＯＲ、−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４が炭素数１〜６、
好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、ベンジル基等で
保護されていてもよいカルボキシル基である化合物があ
げられる。
例としては、Ｒ１が炭素数１〜６、好ましくは炭素数１
〜４のアルキル基、Ｒ２が水素原子；シアノ基；炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基；炭素数
２〜６、好ましくは炭素数２〜４のアルカノイル基；炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシカル
ボニル基；フェニル基で置換された炭素数１〜６、好ま
しくは炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基；炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル
基；フェニル基（当該フェニル基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４アルコキシカルボニル基及びカルバモイ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；又は含
窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル基、−ＣＯ
ＯＲ、−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４が炭素数１〜６、
好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、ベンジル基等で
保護されていてもよいカルボキシル基である化合物があ
げられる。
【００１０】また薬効上好ましい目的物〔Ｉ〕及び〔Ｉ
Ｉ〕としては、Ｒ１が低級アルキル基、とりわけｎ−ブ
チル基、Ｒ２が低級アルコキシカルボニル基、とりわけ
エトキシカルボニル基、−ＣＯＯＲがカルボキシル基、
−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４がカルボキシル基又は低
級アルコキシカルボニル基、とりわけメトキシカルボニ
ル基、ｍが１である化合物があげられる。本発明の目的
物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕は、遊離の形でもまたそれらの薬
理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることがで
きる。薬理的に許容しうる塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩
の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸
塩の如き有機アミン塩をあげることができる。本発明の
目的物〔Ｉ〕は、２種の位置異性体、即ち一般式〔Ｉ−
ａ〕
Ｉ〕としては、Ｒ１が低級アルキル基、とりわけｎ−ブ
チル基、Ｒ２が低級アルコキシカルボニル基、とりわけ
エトキシカルボニル基、−ＣＯＯＲがカルボキシル基、
−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４がカルボキシル基又は低
級アルコキシカルボニル基、とりわけメトキシカルボニ
ル基、ｍが１である化合物があげられる。本発明の目的
物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕は、遊離の形でもまたそれらの薬
理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることがで
きる。薬理的に許容しうる塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩
の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸
塩の如き有機アミン塩をあげることができる。本発明の
目的物〔Ｉ〕は、２種の位置異性体、即ち一般式〔Ｉ−
ａ〕
【００１１】
【化１０】
【００１２】及び一般式〔Ｉ−ｂ〕
【００１３】
【化１１】
【００１４】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾインドリジン化合物のいずれ
をも包含するものであり、また目的物〔ＩＩ〕も、２種
の位置異性体、即ち一般式〔ＩＩ−ａ〕
る。〕で示されるイミダゾインドリジン化合物のいずれ
をも包含するものであり、また目的物〔ＩＩ〕も、２種
の位置異性体、即ち一般式〔ＩＩ−ａ〕
【００１５】
【化１２】
【００１６】及び一般式〔ＩＩ−ｂ〕
【００１７】
【化１３】
【００１８】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物のいずれをも
包含する。さらに本発明の目的物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕
は、不斉炭素原子に基づく光学異性体及びその混合物を
いずれも含むものである。
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物のいずれをも
包含する。さらに本発明の目的物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕
は、不斉炭素原子に基づく光学異性体及びその混合物を
いずれも含むものである。
【００１９】本発明の目的物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕及びそれ
らの薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも
投与することができ、経口もしくは非経口投与に適した
賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる。
また医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製
剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤
であってもよい。更に非経口投与する場合には、注射剤
の形で用いることができる。
らの薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも
投与することができ、経口もしくは非経口投与に適した
賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる。
また医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製
剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤
であってもよい。更に非経口投与する場合には、注射剤
の形で用いることができる。
【００２０】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ０．０３〜１ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。本発明によれ
ば、一般式〔ＩＩＩ〕
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ０．０３〜１ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。本発明によれ
ば、一般式〔ＩＩＩ〕
【００２１】
【化１４】
【００２２】〔但し、−ＣＯＯＲ５は保護されていても
よいカルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。〕で示される化合物またはその塩と一般式
〔ＩＶ〕
よいカルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一意味
を有する。〕で示される化合物またはその塩と一般式
〔ＩＶ〕
【００２３】
【化１５】
【００２４】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される遊離カルボン酸化合物又はその反応性
誘導体とを反応させることにより目的物〔ＩＩ〕を製造
することができ、基−ＣＯＯＲ５が保護されたカルボキ
シル基である場合には、所望により当該保護基を除去
し、かくして得た目的物〔ＩＩ〕またはその塩を分子内
閉環反応させ、基−ＣＯＯＲ３が保護されたカルボキシ
ル基である場合には、所望により当該保護基を除去する
ことにより目的物〔Ｉ〕を製造することができる。
る。〕で示される遊離カルボン酸化合物又はその反応性
誘導体とを反応させることにより目的物〔ＩＩ〕を製造
することができ、基−ＣＯＯＲ５が保護されたカルボキ
シル基である場合には、所望により当該保護基を除去
し、かくして得た目的物〔ＩＩ〕またはその塩を分子内
閉環反応させ、基−ＣＯＯＲ３が保護されたカルボキシ
ル基である場合には、所望により当該保護基を除去する
ことにより目的物〔Ｉ〕を製造することができる。
【００２５】化合物〔Ｉ１Ｉ〕の塩としては、例えばア
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用いること
ができ、化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体としては、例え
ば酸ハライド、活性エステルを好適に用いることができ
る。化合物〔ＩＩＩ〕と遊離カルボン酸化合物〔ＩＶ〕
との反応は、脱水剤の存在下で適宜実施することができ
る。脱水剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等の慣用のものを好適
に用いることができる。また化合物〔ＩＩＩ〕と化合物
〔ＩＶ〕の反応性誘導体との反応は、脱酸剤の存在又は
非存在下で適宜実施することができる。脱酸剤として
は、トリエチルアミン等の慣用のものを好適に用いるこ
とができる。これらの反応は溶媒として、例えば塩化メ
チレン、低級アルカノールまたはこれらの混合溶媒を用
い、反応は冷却下〜加熱下、とりわけ室温付近で好適に
実施することができる。
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用いること
ができ、化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体としては、例え
ば酸ハライド、活性エステルを好適に用いることができ
る。化合物〔ＩＩＩ〕と遊離カルボン酸化合物〔ＩＶ〕
との反応は、脱水剤の存在下で適宜実施することができ
る。脱水剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等の慣用のものを好適
に用いることができる。また化合物〔ＩＩＩ〕と化合物
〔ＩＶ〕の反応性誘導体との反応は、脱酸剤の存在又は
非存在下で適宜実施することができる。脱酸剤として
は、トリエチルアミン等の慣用のものを好適に用いるこ
とができる。これらの反応は溶媒として、例えば塩化メ
チレン、低級アルカノールまたはこれらの混合溶媒を用
い、反応は冷却下〜加熱下、とりわけ室温付近で好適に
実施することができる。
【００２６】目的物〔ＩＩ〕の分子内閉環反応は適当な
溶媒中、塩基の存在下で適宜実施することができる。塩
基としては、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、アルキル置換アルカリ金属
アミド、低級アルキルアルカリ金属、アルカリ金属アル
コキシドあるいはアルカリ金属を好適に用いることがで
きる。反応溶媒は、塩基としてアルカリ金属を用いる場
合、例えば、ベンゼン、トルエンまたはこれらの混合溶
媒を、またそれ以外の塩基を用いる場合には、上記溶媒
あるいは例えば、水、テトラヒドロフラン、低級アルカ
ノールまたはこれらの混合溶媒を用いるのが好ましい。
反応は冷却下〜加熱下、例えば−３０℃〜１００℃、と
りわけ室温で好適に実施することができる。カルボキシ
ル基の保護基の除去は、例えば加水分解、還元等の常法
により実施することができる。
溶媒中、塩基の存在下で適宜実施することができる。塩
基としては、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、アルキル置換アルカリ金属
アミド、低級アルキルアルカリ金属、アルカリ金属アル
コキシドあるいはアルカリ金属を好適に用いることがで
きる。反応溶媒は、塩基としてアルカリ金属を用いる場
合、例えば、ベンゼン、トルエンまたはこれらの混合溶
媒を、またそれ以外の塩基を用いる場合には、上記溶媒
あるいは例えば、水、テトラヒドロフラン、低級アルカ
ノールまたはこれらの混合溶媒を用いるのが好ましい。
反応は冷却下〜加熱下、例えば−３０℃〜１００℃、と
りわけ室温で好適に実施することができる。カルボキシ
ル基の保護基の除去は、例えば加水分解、還元等の常法
により実施することができる。
【００２７】上記反応はいずれもラセミを伴わずに進行
するため、光学活性な化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕を
用いれば、光学活性な目的物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕を得る
ことができる。またラセミ型〔ＩＩ〕を、例えば光学異
性体分離カラムクロマトに付すことにより、光学活性な
目的物〔ＩＩ〕を得ることもできる。なお、本発明の原
料化合物〔ＩＩＩ〕は、新規化合物であり、例えば、特
開昭６１−１６７６８７号又は特開平２−１０１０６２
号記載の方法に準じて製造した一般式〔Ｖ〕
するため、光学活性な化合物〔ＩＩ〕又は〔ＩＩＩ〕を
用いれば、光学活性な目的物〔Ｉ〕及び〔ＩＩ〕を得る
ことができる。またラセミ型〔ＩＩ〕を、例えば光学異
性体分離カラムクロマトに付すことにより、光学活性な
目的物〔ＩＩ〕を得ることもできる。なお、本発明の原
料化合物〔ＩＩＩ〕は、新規化合物であり、例えば、特
開昭６１−１６７６８７号又は特開平２−１０１０６２
号記載の方法に準じて製造した一般式〔Ｖ〕
【００２８】
【化１６】
【００２９】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物を、カルボキシル基に隣接する
イミノ基を保護しながら、保護されていてもよいカルボ
キシル基置換ベンジルハライドと脱酸剤（水素化ナトリ
ウム等）の存在下で反応させ、イミノ基の保護基を除去
し、所望によりカルボキシル基の保護基を常法により除
去して製造することができる。
る。〕で示される化合物を、カルボキシル基に隣接する
イミノ基を保護しながら、保護されていてもよいカルボ
キシル基置換ベンジルハライドと脱酸剤（水素化ナトリ
ウム等）の存在下で反応させ、イミノ基の保護基を除去
し、所望によりカルボキシル基の保護基を常法により除
去して製造することができる。
【００３０】原料化合物〔ＩＩＩ〕はまた、例えばヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、第１０巻、第２号、１２９〜１３３頁（１９７５
年）記載の方法に準じて製造した一般式〔ＶＩ〕
ロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、第１０巻、第２号、１２９〜１３３頁（１９７５
年）記載の方法に準じて製造した一般式〔ＶＩ〕
【００３１】
【化１７】
【００３２】〔但し、Ｚはアミノ基の保護基、Ｒ６は水
素原子又は基：−ＣＯＯＲ４で示される基であり、Ｒ１
及び−ＣＯＯＲ４は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物と保護されていてもよいカルボキシル基置換
ベンジルハライドとを前記と同様に反応させ、アミノ基
の保護基（Ｚ）を除去した後、（イ）かくして得た生成
物において、Ｒ６が基：−ＣＯＯＲ４で示される基の場
合には、該生成物とホルマリンとを鉱酸（塩酸等）の存
在下で反応させるか、又は、（ロ）Ｒ６が水素原子の場
合には、該生成物とグリオキシル酸とを鉱酸（塩酸等）
又はアルカリ（水酸化ナトリウム等）の存在下で反応さ
せ、かつ所望により、カルボキシル基を常法によりエス
テル化して製造することもできる。
素原子又は基：−ＣＯＯＲ４で示される基であり、Ｒ１
及び−ＣＯＯＲ４は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物と保護されていてもよいカルボキシル基置換
ベンジルハライドとを前記と同様に反応させ、アミノ基
の保護基（Ｚ）を除去した後、（イ）かくして得た生成
物において、Ｒ６が基：−ＣＯＯＲ４で示される基の場
合には、該生成物とホルマリンとを鉱酸（塩酸等）の存
在下で反応させるか、又は、（ロ）Ｒ６が水素原子の場
合には、該生成物とグリオキシル酸とを鉱酸（塩酸等）
又はアルカリ（水酸化ナトリウム等）の存在下で反応さ
せ、かつ所望により、カルボキシル基を常法によりエス
テル化して製造することもできる。
【００３３】上記反応において化合物〔ＶＩ〕における
アミノ基の保護基（Ｚ）としては、慣用のものをいずれ
も好適に用いることができる。なお、一般式〔ＩＩ
Ｉ〕、〔Ｖ〕及び〔ＶＩ〕で示される化合物において、
下式
アミノ基の保護基（Ｚ）としては、慣用のものをいずれ
も好適に用いることができる。なお、一般式〔ＩＩ
Ｉ〕、〔Ｖ〕及び〔ＶＩ〕で示される化合物において、
下式
【００３４】
【化１８】
【００３５】で示される部分構造は、式
【００３６】
【化１９】
【００３７】で示される構造を示す。
【００３８】
実施例１ （１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−｛２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾール７
８．１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、メトキ
シメチルクロリド２２．２ｇを加え、室温で一夜かくは
んする。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して、４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾール５
４．４ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、３．
２７（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾール７
８．１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、メトキ
シメチルクロリド２２．２ｇを加え、室温で一夜かくは
んする。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して、４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾール５
４．４ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、３．
２７（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）
【００３９】（２）本品５５ｇをテトラヒドロフラン
１．５ｌに溶解し、−４０℃に冷却する。これに１．６
Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１５０ｍｌを
滴下し、３０分間かくはんする。その後、ヘキサメチル
ホスホアミド１５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウ
ム１３７ｍｌを加え、この溶液を−３０℃に保ち、ヨウ
化ｎ−ブチル３７．５ｇを滴下する。滴下後１０分間か
くはんを続けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を止め、酢酸エチルを加えて分液する。有機層を分取
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる油状残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロ
ホルム−酢酸エチル−メタノール）で精製して、２−ｎ
−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾール４４．
８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．
４４（９Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、５．０９
（２Ｈ，ｓ）
１．５ｌに溶解し、−４０℃に冷却する。これに１．６
Ｍｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１５０ｍｌを
滴下し、３０分間かくはんする。その後、ヘキサメチル
ホスホアミド１５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウ
ム１３７ｍｌを加え、この溶液を−３０℃に保ち、ヨウ
化ｎ−ブチル３７．５ｇを滴下する。滴下後１０分間か
くはんを続けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を止め、酢酸エチルを加えて分液する。有機層を分取
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる油状残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロ
ホルム−酢酸エチル−メタノール）で精製して、２−ｎ
−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾール４４．
８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．
４４（９Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、５．０９
（２Ｈ，ｓ）
【００４０】（３）本品８０．７ｇ及びクロロギ酸エチ
ルエステル８４．５ｇにクロロホルム１．３ｌを加え、
２．５時間還流する。反応液を減圧下留去し、残査にエ
タノール３００ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液
２００ｍｌを加えて氷冷下２０分間かくはんする。溶媒
を留去した後、水及びクロロホルムを加えて分液し、有
機層を乾燥後、溶媒留去し、得られる固体をイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、２−ｎ−ブチル−４−｛２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ
ール５０．３ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．：１１８−１２０℃
ルエステル８４．５ｇにクロロホルム１．３ｌを加え、
２．５時間還流する。反応液を減圧下留去し、残査にエ
タノール３００ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液
２００ｍｌを加えて氷冷下２０分間かくはんする。溶媒
を留去した後、水及びクロロホルムを加えて分液し、有
機層を乾燥後、溶媒留去し、得られる固体をイソプロピ
ルエーテルから再結晶して、２−ｎ−ブチル−４−｛２
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ
ール５０．３ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．：１１８−１２０℃
【００４１】（４）本品１．３４ｇをジメチルホルムア
ミド２５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６
２％オイル分散型）０．２０ｇを加え、０℃で１５分間
かくはん後、メトキシカルボニルフェニル−４−イルメ
チルブロミド１．９４ｇを加え、室温で一夜かくはんす
る。反応液に氷水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（溶媒：ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル）で分離精製して、２−ｎ−ブチル−４−
｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−１
−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルイミダゾ
ール１．２８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．
４３（９Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）
ミド２５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６
２％オイル分散型）０．２０ｇを加え、０℃で１５分間
かくはん後、メトキシカルボニルフェニル−４−イルメ
チルブロミド１．９４ｇを加え、室温で一夜かくはんす
る。反応液に氷水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（溶媒：ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル）で分離精製して、２−ｎ−ブチル−４−
｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−１
−（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルイミダゾ
ール１．２８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．
４３（９Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）
【００４２】（５）本品１．２２ｇ、１０％塩酸４ｍｌ
及びメタノール１２ｍｌの混合物を２時間加熱還流す
る。反応後、メタノールを留去し、水層を酢酸エチルで
洗浄し、その後減圧下乾固して得られる残査から、無水
トルエンにより共沸で水分を除去すると、粗製の２−ｎ
−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−（４−メト
キシカルボニルフェニル）メチルイミダゾール・塩酸塩
０．７９ｇを油状物として得る。
及びメタノール１２ｍｌの混合物を２時間加熱還流す
る。反応後、メタノールを留去し、水層を酢酸エチルで
洗浄し、その後減圧下乾固して得られる残査から、無水
トルエンにより共沸で水分を除去すると、粗製の２−ｎ
−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−（４−メト
キシカルボニルフェニル）メチルイミダゾール・塩酸塩
０．７９ｇを油状物として得る。
【００４３】（６）本品０．７５ｇ、グリオキシル酸水
和物０．２４ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍ
ｌ及びメタノール５ｍｌの混合物を約５０℃で３日間か
くはんする。反応液を塩酸酸性とした後、減圧下留去
し、残査をメタノール１０ｍｌに溶解する。これを−１
０℃に冷却してチオニルクロリド０．８ｍｌを滴下す
る。そして、約５０℃で１日間かくはん後、溶媒を減圧
下留去し、残査に水を加え、重曹水で中和した後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧下留去して
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−エタノール）で精製して、２−
ｎ−ブチル−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル０．
４０ｇを結晶として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、３．
５１（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）
和物０．２４ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍ
ｌ及びメタノール５ｍｌの混合物を約５０℃で３日間か
くはんする。反応液を塩酸酸性とした後、減圧下留去
し、残査をメタノール１０ｍｌに溶解する。これを−１
０℃に冷却してチオニルクロリド０．８ｍｌを滴下す
る。そして、約５０℃で１日間かくはん後、溶媒を減圧
下留去し、残査に水を加え、重曹水で中和した後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧下留去して
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルム−エタノール）で精製して、２−
ｎ−ブチル−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル０．
４０ｇを結晶として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、３．
５１（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）
【００４４】（７）本品３５０ｍｇ、エトキシカルボニ
ル酢酸１４５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１５０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩２１０ｍｇ及び塩化メ
チレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんする。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。油状残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
−エタノール）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−（４−メトキシカルボニ
ルフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル４２３ｍｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．
２８（３Ｈ，ｔ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．９１
（３Ｈ，ｓ）
ル酢酸１４５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１５０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩２１０ｍｇ及び塩化メ
チレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんする。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。油状残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
−エタノール）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−（４−メトキシカルボニ
ルフェニル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル４２３ｍｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．
２８（３Ｈ，ｔ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．９１
（３Ｈ，ｓ）
【００４５】（８）本品３９０ｍｇ及びメタノール１０
ｍｌの混合物中へ２８％ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液０．２ｍｌを加え、室温で数分間かくはん後、
溶媒を減圧下留去し、残査に飽和塩化アンモニウム水を
加え、クロロホルム抽出を行い、乾燥後、溶媒を減圧下
留去して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オンを得
る。
ｍｌの混合物中へ２８％ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液０．２ｍｌを加え、室温で数分間かくはん後、
溶媒を減圧下留去し、残査に飽和塩化アンモニウム水を
加え、クロロホルム抽出を行い、乾燥後、溶媒を減圧下
留去して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１−（４−メトキシカルボニルフェニ
ル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オンを得
る。
【００４６】本品にメタノール２０ｍｌを加え、さらに
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、５０℃で１
時間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査を非イオ
ン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充
填カラムクロマトで精製して、２−ｎ−ブチル−８−エ
トキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−（４−カルボ
キシフェニル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒド
ロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−
オン・ナトリウム塩１１０ｍｇを粉末として得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ）、
１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．４０（１Ｈ，ｓ）
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、５０℃で１
時間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査を非イオ
ン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充
填カラムクロマトで精製して、２−ｎ−ブチル−８−エ
トキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−（４−カルボ
キシフェニル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒド
ロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−
オン・ナトリウム塩１１０ｍｇを粉末として得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ）、
１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．４０（１Ｈ，ｓ）
【００４７】
【発明の効果】本発明の目的物であるイミダゾール誘導
体〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕及びそれらの薬理的に許容し得る塩
は、優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するの
で、高血圧に対する治療及び／又は予防薬として使用す
ることができる。さらに本発明の目的物〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕及びそれらの薬理的に許容し得る塩は、毒性が低
く、高い安全性を有するという特性をも具備する。
体〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕及びそれらの薬理的に許容し得る塩
は、優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するの
で、高血圧に対する治療及び／又は予防薬として使用す
ることができる。さらに本発明の目的物〔Ｉ〕、〔Ｉ
Ｉ〕及びそれらの薬理的に許容し得る塩は、毒性が低
く、高い安全性を有するという特性をも具備する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 成田 寛 埼玉県浦和市大字大門1436
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 又は一般式〔ＩＩ〕 【化２】 で示される化合物、或いはその薬理的に許容しうる塩。
〔但し、式中Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、
シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級
アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有して
いてもよいフェニル基、又は含窒素５〜６員環複素単環
式基置換カルボニル基を表し、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＯＲ
３及び−ＣＯＯＲ４は保護されていてもよいカルボキシ
ル基、ｍは０又は１を表す。〕 - 【請求項２】 Ｒ２が水素原子；シアノ基；低級アルキ
ル基；低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル
基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；低級アルキ
ルスルホニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボ
キシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基及びカルバモイル基から選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル基；又は含窒素５〜
６員環複素単環式基置換カルボニル基である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が低級アル
コキシカルボニル基、−ＣＯＯＲがカルボキシル基、−
ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４がカルボキシル基又は低級
アルコキシカルボニル基、ｍが１である請求項２記載の
化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１がｎ−ブチル基、Ｒ２がエトキシカ
ルボニル基、−ＣＯＯＲがカルボキシル基、−ＣＯＯＲ
３及び−ＣＯＯＲ４がカルボキシル基又はメトキシカル
ボニル基、ｍが１である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 〔但し、Ｒ１は低級アルキル基、−ＣＯＯＲ４及び−Ｃ
ＯＯＲ５は保護されていてもよいカルボキシル基、ｍは
０又は１を表す。〕で示される化合物またはその塩を一
般式〔ＩＶ〕 【化４】 〔但し、Ｒ２は水素原子、シアノ基、低級アルキル基、
低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フ
ェニル低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスル
ホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は
含窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル基を表
す。〕で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導
体と反応させた後、所望によりカルボキシル基の保護基
を除去し、要すれば生成物を薬理的に許容しうる塩とす
ることを特徴とする一般式〔ＩＩ〕 【化５】 〔但し、−ＣＯＯＲ３は保護されていてもよいカルボキ
シル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるイミダゾピリジン誘導体またはその薬理的に
許容しうる塩の製法。 - 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化６】 〔但し、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、シア
ノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基
置換カルボニル基、−ＣＯＯＲ３及び−ＣＯＯＲ４は保
護されていてもよいカルボキシル基、ｍは０又は１を表
す。〕で示されるイミダゾピリジン化合物またはその塩
を分子内閉環反応させ、−ＣＯＯＲ３が保護されたカル
ボキシル基である場合は、所望により保護基を除去し、
要すれば生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特
徴とする一般式〔Ｉ〕 【化７】 〔但し、−ＣＯＯＲは保護されていてもよいカルボキシ
ル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で
示されるイミダゾインドリジン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4053042A JPH05202043A (ja) | 1992-01-27 | 1992-01-27 | イミダゾール誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4053042A JPH05202043A (ja) | 1992-01-27 | 1992-01-27 | イミダゾール誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202043A true JPH05202043A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=12931832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4053042A Pending JPH05202043A (ja) | 1992-01-27 | 1992-01-27 | イミダゾール誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05202043A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016539966A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体 |
-
1992
- 1992-01-27 JP JP4053042A patent/JPH05202043A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016539966A (ja) * | 2013-12-09 | 2016-12-22 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体 |
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