JP2590797B2 - イミダゾインドリジン誘導体及びその製法 - Google Patents
イミダゾインドリジン誘導体及びその製法Info
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は降圧作用を有する新規イ
ミダゾインドリジン誘導体及びその製法に関する。
ミダゾインドリジン誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンＩＩは、アンジオテン
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させると共に、副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進させることにより、
血圧を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩ拮
抗薬は、高血圧の治療剤として利用し得ることが、知ら
れている。
シンＩが主として肺循環中でアンジオテンシン変換酵素
により限定分解された８個のアミノ酸からなる生理活性
ペプチドであり、血管平滑筋を収縮させると共に、副腎
皮質でのアルドステロン分泌を促進させることにより、
血圧を上昇させる。このため、アンジオテンシンＩＩ拮
抗薬は、高血圧の治療剤として利用し得ることが、知ら
れている。
【０００３】上記作用機序にもとづく降圧薬としては、
例えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル等（特
開昭６３−２３８６８号）が知られているが、これらは
単環であるイミダゾ−ル環を骨格とする化合物群に限ら
れている。
例えば、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル等（特
開昭６３−２３８６８号）が知られているが、これらは
単環であるイミダゾ−ル環を骨格とする化合物群に限ら
れている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、降圧薬としてより有
用な、新規イミダゾインドリジン誘導体を提供するもの
である。
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を奏し、降圧薬としてより有
用な、新規イミダゾインドリジン誘導体を提供するもの
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化８】
【０００７】〔但し、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は水
素原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換基
を有していてもよいフェニル基、アリールカルボニル
基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル
基、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ｍは
０又は１、
素原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、置換基
を有していてもよいフェニル基、アリールカルボニル
基、又は含窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボニル
基、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、ｍは
０又は１、
【０００８】
【化９】
【０００９】で示される部分構造は、式
【００１０】
【化１０】
【００１１】を表す。〕で示されるイミダゾインドリジ
ン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
ン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００１２】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｒ1 が炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ル基、Ｒ2 が水素原子；シアノ基；炭素数１〜６、好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基；炭素数２〜６、好ま
しくは炭素数２〜４のアルカノイル基；炭素数１〜６、
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基置換カルボニル
基；フェニル基で置換された炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルコキシ基置換カルボニル基；炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル
基；フェニル基（当該フェニル基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４のアルコキシ基置換カルボニル基及びカ
ルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い）；炭素数６〜１５、好ましくは炭素数６〜１０のア
リール基置換カルボニル基；又は含窒素５〜６員環複素
単環式基置換カルボニル基、環Ａがフェニル基（当該フ
ェニル基は保護されていてもよいテトラゾリル基、保護
されていてもよいカルボキシル基及び炭素数１〜６、好
ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい）である化合物が
あげられる。
Ｒ1 が炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ル基、Ｒ2 が水素原子；シアノ基；炭素数１〜６、好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基；炭素数２〜６、好ま
しくは炭素数２〜４のアルカノイル基；炭素数１〜６、
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基置換カルボニル
基；フェニル基で置換された炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルコキシ基置換カルボニル基；炭素数
１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル
基；フェニル基（当該フェニル基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、カルボキシル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６、好ましくは
炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４のアルコキシ基置換カルボニル基及びカ
ルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い）；炭素数６〜１５、好ましくは炭素数６〜１０のア
リール基置換カルボニル基；又は含窒素５〜６員環複素
単環式基置換カルボニル基、環Ａがフェニル基（当該フ
ェニル基は保護されていてもよいテトラゾリル基、保護
されていてもよいカルボキシル基及び炭素数１〜６、好
ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい）である化合物が
あげられる。
【００１３】また薬効上好ましい目的物〔Ｉ〕として
は、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基；低級アル
カノイル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低
級アルコキシカルボニル基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；アリールカルボニル基、環Ａが
テトラゾリルフェニル基、カルボキシフェニル基である
化合物があげられる。
は、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 がシアノ基；低級アル
カノイル基；低級アルコキシカルボニル基；フェニル低
級アルコキシカルボニル基；ハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；アリールカルボニル基、環Ａが
テトラゾリルフェニル基、カルボキシフェニル基である
化合物があげられる。
【００１４】薬効上より好ましい目的物〔Ｉ〕は、Ｒ1
がエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、Ｒ2 がシ
アノ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、クロロフ
ェニル基、ベンゾイル基、環Ａがテトラゾリルフェニル
基、カルボキシフェニル基である化合物である。
がエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、Ｒ2 がシ
アノ基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、クロロフ
ェニル基、ベンゾイル基、環Ａがテトラゾリルフェニル
基、カルボキシフェニル基である化合物である。
【００１５】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、
亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性アミ
ノ酸塩の如き有機アミン塩をあげることができる。
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、
亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、エタノ−ルアミン塩、塩基性アミ
ノ酸塩の如き有機アミン塩をあげることができる。
【００１６】本発明の一般式〔Ｉ〕で示される目的物
は、２種の位置異性体、即ち一般式〔Ｉ−ａ〕
は、２種の位置異性体、即ち一般式〔Ｉ−ａ〕
【００１７】
【化１１】
【００１８】及び一般式〔Ｉ−ｂ〕
【００１９】
【化１２】
【００２０】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾインドリジン化合物のいずれ
をも包含するものであり、さらに目的物〔Ｉ〕は、不斉
炭素原子に基づく光学異性体及びその混合物をいずれも
含むものである。
る。〕で示されるイミダゾインドリジン化合物のいずれ
をも包含するものであり、さらに目的物〔Ｉ〕は、不斉
炭素原子に基づく光学異性体及びその混合物をいずれも
含むものである。
【００２１】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合
し、医薬製剤として用いることができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に非経口投与する場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。
【００２２】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ０．０３〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合に
は、０．００２〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜
０．３ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００２３】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕
〔ＩＩ〕
【００２４】
【化１３】
【００２５】〔但し、−ＣＯＯＲ3 は保護されていても
よいカルボキシル基、環Ａ’は置換基を有していてもよ
いフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物またはその塩
を分子内閉環反応させ、環Ａ’が保護されたテトラゾリ
ル基又は保護されたカルボキシル基で置換されたフェニ
ル基の場合、所望により該保護基を除去して製造するこ
とができる。
よいカルボキシル基、環Ａ’は置換基を有していてもよ
いフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物またはその塩
を分子内閉環反応させ、環Ａ’が保護されたテトラゾリ
ル基又は保護されたカルボキシル基で置換されたフェニ
ル基の場合、所望により該保護基を除去して製造するこ
とができる。
【００２６】化合物〔ＩＩ〕の保護基（Ｒ3 ）は、分子
内閉環反応に際し、容易に脱アルコ−ルされうる基であ
ればいずれも用いることができ、具体的にはメチル基、
エチル基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、ベンジル基等のフェニル基で置換された炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を好
適に使用することができる。
内閉環反応に際し、容易に脱アルコ−ルされうる基であ
ればいずれも用いることができ、具体的にはメチル基、
エチル基等の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、ベンジル基等のフェニル基で置換された炭
素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を好
適に使用することができる。
【００２７】化合物〔ＩＩ〕の塩としては、例えばアル
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用いることが
できる。
カリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用いることが
できる。
【００２８】分子内閉環反応は、適当な溶媒中、塩基の
存在下で適宜実施することができる。塩基としては、水
酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸水素アル
カリ金属、アルキル置換アルカリ金属アミド、低級アル
キルアルカリ金属、アルカリ金属アルコキシドあるいは
アルカリ金属を好適に用いることができる。反応溶媒
は、塩基としてアルカリ金属を用いる場合、例えば、ベ
ンゼン、トルエンまたはこれらの混合溶媒を、またそれ
以外の塩基を用いる場合には、上記溶媒あるいは例え
ば、水、テトラヒドロフラン、低級アルカノ−ルまたは
これらの混合溶媒を用い、反応は冷却下〜加熱下、例え
ば−３０℃〜１００℃、とりわけ室温付近で好適に実施
することができる。
存在下で適宜実施することができる。塩基としては、水
酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸水素アル
カリ金属、アルキル置換アルカリ金属アミド、低級アル
キルアルカリ金属、アルカリ金属アルコキシドあるいは
アルカリ金属を好適に用いることができる。反応溶媒
は、塩基としてアルカリ金属を用いる場合、例えば、ベ
ンゼン、トルエンまたはこれらの混合溶媒を、またそれ
以外の塩基を用いる場合には、上記溶媒あるいは例え
ば、水、テトラヒドロフラン、低級アルカノ−ルまたは
これらの混合溶媒を用い、反応は冷却下〜加熱下、例え
ば−３０℃〜１００℃、とりわけ室温付近で好適に実施
することができる。
【００２９】更に、目的物〔Ｉ〕のうち、環Ａがテトラ
ゾリルフェニル基又はカルボキシフェニル基である化合
物は、原料化合物〔ＩＩ〕において、環Ａ’が保護され
たテトラゾリル基置換フェニル基又は保護されたカルボ
キシル基置換フェニル基である化合物を、上記と同様に
分子内閉環反応に付した後或いは閉環反応と同時に、該
保護基を除去して製することもできる。
ゾリルフェニル基又はカルボキシフェニル基である化合
物は、原料化合物〔ＩＩ〕において、環Ａ’が保護され
たテトラゾリル基置換フェニル基又は保護されたカルボ
キシル基置換フェニル基である化合物を、上記と同様に
分子内閉環反応に付した後或いは閉環反応と同時に、該
保護基を除去して製することもできる。
【００３０】テトラゾリル基の保護基としてはトリチル
基などを、また、カルボキシル基の保護基としては、上
記で説明した保護基（Ｒ3 ）と同様の基など、慣用の保
護基をいずれも使用することができる。これら保護基の
除去は、その種類に応じ、加水分解、還元等、常法によ
り実施することができる。
基などを、また、カルボキシル基の保護基としては、上
記で説明した保護基（Ｒ3 ）と同様の基など、慣用の保
護基をいずれも使用することができる。これら保護基の
除去は、その種類に応じ、加水分解、還元等、常法によ
り実施することができる。
【００３１】また上記反応はいずれもラセミ化を伴わず
に進行するため、光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕を用い
て分子内閉環反応を行えば、光学活性な目的物〔Ｉ〕を
得ることができる。
に進行するため、光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕を用い
て分子内閉環反応を行えば、光学活性な目的物〔Ｉ〕を
得ることができる。
【００３２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は、新
規化合物であり、例えば、特開昭６１−１６７６８７号
又は特開平２−１０１０６２号記載の方法に準じて製造
した一般式〔ＩＩＩ〕
規化合物であり、例えば、特開昭６１−１６７６８７号
又は特開平２−１０１０６２号記載の方法に準じて製造
した一般式〔ＩＩＩ〕
【００３３】
【化１４】
【００３４】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物をカルボキシ
ル基に隣接するイミノ基を保護しながら一般式〔ＩＶ〕
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物をカルボキシ
ル基に隣接するイミノ基を保護しながら一般式〔ＩＶ〕
【００３５】
【化１５】
【００３６】〔但し、Ｘ1 はハロゲン原子を表し、環
Ａ’は前記と同一意味を有する。〕で示されるビフェニ
ル化合物と脱酸剤（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブ
トキシド等）の存在下で反応させ、イミノ基の保護基を
除去して一般式〔Ｖ〕
Ａ’は前記と同一意味を有する。〕で示されるビフェニ
ル化合物と脱酸剤（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブ
トキシド等）の存在下で反応させ、イミノ基の保護基を
除去して一般式〔Ｖ〕
【００３７】
【化１６】
【００３８】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物を得た後、該
化合物〔Ｖ〕又はその塩（アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩等）と一般式〔ＶＩ〕
る。〕で示されるイミダゾピリジン化合物を得た後、該
化合物〔Ｖ〕又はその塩（アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩等）と一般式〔ＶＩ〕
【００３９】
【化１７】
【００４０】〔但し、Ｒ2 は前記と同一意味を有す
る。〕で示される遊離のカルボン酸化合物とを慣用の脱
水剤の存在下で反応させるか、又は化合物〔Ｖ〕又はそ
の塩とカルボン酸化合物〔ＶＩ〕の反応性誘導体（例え
ば酸ハライド、活性エステル等）とを脱酸剤（トリエチ
ルアミン等）の存在又は非存在下で反応させて製造する
ことができる。また原料化合物〔ＩＩ〕においてＲ2 が
アセチル基の場合は、化合物〔Ｖ〕とジケテンとを反応
させて製造することもできる。
る。〕で示される遊離のカルボン酸化合物とを慣用の脱
水剤の存在下で反応させるか、又は化合物〔Ｖ〕又はそ
の塩とカルボン酸化合物〔ＶＩ〕の反応性誘導体（例え
ば酸ハライド、活性エステル等）とを脱酸剤（トリエチ
ルアミン等）の存在又は非存在下で反応させて製造する
ことができる。また原料化合物〔ＩＩ〕においてＲ2 が
アセチル基の場合は、化合物〔Ｖ〕とジケテンとを反応
させて製造することもできる。
【００４１】原料化合物〔ＩＩ〕はまた、例えばヨ−ロ
ピアン・ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
−、第１０巻、第２号、１２９〜１３３頁（１９７５
年）記載の方法に準じて製造した一般式〔ＶＩＩ〕
ピアン・ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
−、第１０巻、第２号、１２９〜１３３頁（１９７５
年）記載の方法に準じて製造した一般式〔ＶＩＩ〕
【００４２】
【化１８】
【００４３】〔但し、Ｚはアミノ基の保護基、Ｒ4 は水
素原子又は基：−ＣＯＯＲ3 で示される基であり、他の
記号は前記と同一意味を有する。〕で示されるイミダゾ
−ル化合物と一般式〔ＩＶ〕で示されるビフェニル化合
物とを前記と同様に反応させ、アミノ基の保護基（Ｚ）
を除去した後、 （イ）かくして得た生成物において、Ｒ4 が基：−ＣＯ
ＯＲ3 で示される基の場合には、該生成物とホルマリン
とを鉱酸（塩酸等）の存在下で反応させるか、又は、 （ロ）Ｒ4 が水素原子の場合には、該生成物とグリオキ
シル酸又はそのエステルとを鉱酸（塩酸等）又はアルカ
リ（水酸化ナトリウム等）の存在下又は非存在下で反応
させ、かつ所望により、カルボキシル基を常法によりエ
ステル化し、ついでかくして得たイミダゾピリジン化合
物を前記と同様、化合物〔ＶＩ〕又はその反応性誘導体
と反応させて製造することもできる。
素原子又は基：−ＣＯＯＲ3 で示される基であり、他の
記号は前記と同一意味を有する。〕で示されるイミダゾ
−ル化合物と一般式〔ＩＶ〕で示されるビフェニル化合
物とを前記と同様に反応させ、アミノ基の保護基（Ｚ）
を除去した後、 （イ）かくして得た生成物において、Ｒ4 が基：−ＣＯ
ＯＲ3 で示される基の場合には、該生成物とホルマリン
とを鉱酸（塩酸等）の存在下で反応させるか、又は、 （ロ）Ｒ4 が水素原子の場合には、該生成物とグリオキ
シル酸又はそのエステルとを鉱酸（塩酸等）又はアルカ
リ（水酸化ナトリウム等）の存在下又は非存在下で反応
させ、かつ所望により、カルボキシル基を常法によりエ
ステル化し、ついでかくして得たイミダゾピリジン化合
物を前記と同様、化合物〔ＶＩ〕又はその反応性誘導体
と反応させて製造することもできる。
【００４４】上記反応において化合物〔ＶＩＩ〕におけ
るアミノ基の保護基（Ｚ）としては、慣用のものをいず
れも好適に用いることができ、また化合物〔ＩＶ〕の環
Ａ’がテトラゾリルフェニル基もしくはカルボキシフェ
ニル基の場合、該テトラゾリル基及びカルボキシル基は
反応に際し、慣用の保護基で保護しておくのが好まし
い。
るアミノ基の保護基（Ｚ）としては、慣用のものをいず
れも好適に用いることができ、また化合物〔ＩＶ〕の環
Ａ’がテトラゾリルフェニル基もしくはカルボキシフェ
ニル基の場合、該テトラゾリル基及びカルボキシル基は
反応に際し、慣用の保護基で保護しておくのが好まし
い。
【００４５】また光学活性な原料化合物〔ＩＩ〕は、例
えばラセミ型の化合物〔ＩＩ〕を光学異性体分離カラム
クロマトに付すことにより製することができる。
えばラセミ型の化合物〔ＩＩ〕を光学異性体分離カラム
クロマトに付すことにより製することができる。
【００４６】なお、一般式〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、
〔Ｖ〕及び〔ＶＩＩ〕で示される化合物において、下式
〔Ｖ〕及び〔ＶＩＩ〕で示される化合物において、下式
【００４７】
【化１９】
【００４８】で示される部分構造は、式
【００４９】
【化２０】
【００５０】で示される構造を示す。
【００５１】
【実施例】実施例１ （１）２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル１．２６ｇ及び触媒量
の１０％パラジウム−炭素をメタノ−ル３００ｍｌに加
え、水素雰囲気下かくはんする。反応後、パラジウム−
炭素をろ去し、ろ液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル０．９４ｇを泡状物と
して得る。
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル１．２６ｇ及び触媒量
の１０％パラジウム−炭素をメタノ−ル３００ｍｌに加
え、水素雰囲気下かくはんする。反応後、パラジウム−
炭素をろ去し、ろ液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル０．９４ｇを泡状物と
して得る。
【００５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，
ｓ） （２）本品０．９６ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．２ｇを加え、氷冷下エトキシ
カルボニルアセチルクロリド０．２２ｍｌを滴下し、室
温で２時間かくはん後、クロロホルム及び水を加えて分
液する。水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
と合わせて乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−クロロ
ホルム）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカ
ルボニルアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．７
４ｇを無色油状物として得る。
Ｈ，ｔ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，
ｓ） （２）本品０．９６ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．２ｇを加え、氷冷下エトキシ
カルボニルアセチルクロリド０．２２ｍｌを滴下し、室
温で２時間かくはん後、クロロホルム及び水を加えて分
液する。水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
と合わせて乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−クロロ
ホルム）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカ
ルボニルアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．７
４ｇを無色油状物として得る。
【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，Ａ
Ｂq ） （３）本品０．６７ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶
解し、９０％ギ酸５ｍｌを加えて室温で４時間かくはん
する。溶媒を減圧下留去し、残査をメタノ−ル２０ｍｌ
に溶解し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍ
ｌを加える。この溶液を室温で一夜かくはん後、溶媒を
留去して水及びエ−テルを加えて分液する。水層を減圧
下留去して得られる油状物を非イオン性吸着樹脂（商品
名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラムクロマトで
精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−７−エトキシ
カルボニル−８−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩０．３９ｇを粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，Ａ
Ｂq ） （３）本品０．６７ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶
解し、９０％ギ酸５ｍｌを加えて室温で４時間かくはん
する。溶媒を減圧下留去し、残査をメタノ−ル２０ｍｌ
に溶解し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．８ｍ
ｌを加える。この溶液を室温で一夜かくはん後、溶媒を
留去して水及びエ−テルを加えて分液する。水層を減圧
下留去して得られる油状物を非イオン性吸着樹脂（商品
名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラムクロマトで
精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−７−エトキシ
カルボニル−８−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩０．３９ｇを粉末として得る。
【００５４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
【００５５】実施例２ （１）２−ｎ−ブチル−１−｛２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル０．８１ｇ，ジシクロヘキシルカルボジイミド０．２
６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル０．１７ｇ、
シアノ酢酸０．１１ｇ及びアセトニトリル１０ｍｌの混
合物を室温で一夜かくはんする。反応後、酢酸エチルを
加え、重曹水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−シ
アノアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．８３
ｇを泡状物として得る。
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル０．８１ｇ，ジシクロヘキシルカルボジイミド０．２
６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル０．１７ｇ、
シアノ酢酸０．１１ｇ及びアセトニトリル１０ｍｌの混
合物を室温で一夜かくはんする。反応後、酢酸エチルを
加え、重曹水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−シ
アノアセチル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．８３
ｇを泡状物として得る。
【００５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（３
Ｈ，ｔ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，
ｓ）、４．８８（２Ｈ，ＡＢq ） （２）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−シアノ−８−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２
ナトリウム塩を得る。
Ｈ，ｔ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，
ｓ）、４．８８（２Ｈ，ＡＢq ） （２）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−シアノ−８−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２
ナトリウム塩を得る。
【００５７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
【００５８】実施例３ （１）２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル
−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステルを実施例１−（１）と
同様に処理して、２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステルを実施例１−（１）と
同様に処理して、２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（３
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，
ｓ） （２）本品及びメトキシカルボニルアセチルクロリドを
実施例１−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−メトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．８１（２Ｈ，
ｓ） （２）本品及びメトキシカルボニルアセチルクロリドを
実施例１−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−メトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステルを得る。
【００６０】（３）本品を実施例１−（３）と同様に処
理して、２−ｎ−ブチル−７−メトキシカルボニル−８
−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，８
ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕
インドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を得る。
理して、２−ｎ−ブチル−７−メトキシカルボニル−８
−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，８
ａ，９−テトラヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕
インドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を得る。
【００６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ＡＢq）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ＡＢq）。
【００６２】実施例４ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１−トリチル−
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル及びエトキシカルボニルアセチルクロリドを実施例１
−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ルを得る。
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル及びエトキシカルボニルアセチルクロリドを実施例１
−（２）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ルを得る。
【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１−０．
９１（３Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） （２）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−
６−オン・２ナトリウム塩を得る。
９１（３Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ） （２）本品を実施例１−（３）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−７−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラ
ヒドロ−６Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕インドリジン−
６−オン・２ナトリウム塩を得る。
【００６４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．０２（２
Ｈ，ｑ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）。
【００６５】実施例５ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシカル
ボニルアセチルクロリドを実施例１−（２）と同様に処
理して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシカル
ボニルアセチルクロリドを実施例１−（２）と同様に処
理して、２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセ
チル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）
ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。
【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９５（３
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．５０（２Ｈ，
ｓ）、５．２８（２Ｈ，ＡＢq ）、５．４０（１Ｈ，
ｓ） （２）本品０．２４ｇをエタノ−ル１５ｍｌに溶解し、
これに水素化ナトリウム（オイル分散型）０．０３５ｇ
を加えて室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、残査を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；
三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥
して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オン・２ナトリウム塩０．１５ｇを得
る。
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．５０（２Ｈ，
ｓ）、５．２８（２Ｈ，ＡＢq ）、５．４０（１Ｈ，
ｓ） （２）本品０．２４ｇをエタノ−ル１５ｍｌに溶解し、
これに水素化ナトリウム（オイル分散型）０．０３５ｇ
を加えて室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、残査を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；
三菱化成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥
して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９−
ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，９
ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イン
ドリジン−７−オン・２ナトリウム塩０．１５ｇを得
る。
【００６７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８１
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
【００６８】実施例６ （１）２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニルアセチ
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸メチルエステル２．０ｇ、トリエチルアミン０．６９
ｇ及びクロロホルム２０ｍｌの混合物にトリチルクロリ
ド１．４３ｇを加え、室温で３０分間かくはんする。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１．２９ｇを針状晶として得る。
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン
酸メチルエステル２．０ｇ、トリエチルアミン０．６９
ｇ及びクロロホルム２０ｍｌの混合物にトリチルクロリ
ド１．４３ｇを加え、室温で３０分間かくはんする。反
応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１．２９ｇを針状晶として得る。
【００６９】Ｍ．Ｐ．１２４−１２６℃（分解） （２）本品を光学異性体分離用ＨＰＬＣカラム（商品
名：キラルセルＯＤ；ダイセル化学工業（株）社製）に
て分割（溶媒：ｎ−ヘキサン−エタノ−ル＝７：３）し
て、（＋）−体及び（−）−体を各々得る。
名：キラルセルＯＤ；ダイセル化学工業（株）社製）に
て分割（溶媒：ｎ−ヘキサン−エタノ−ル＝７：３）し
て、（＋）−体及び（−）−体を各々得る。
【００７０】 （＋）−体 〔α〕D ：＋２５．２°（Ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃） （−）−体 〔α〕D ：−２２．８°（Ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃）。
２５℃） （−）−体 〔α〕D ：−２２．８°（Ｃ＝０．５，クロロホルム、
２５℃）。
【００７１】（３）（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル３９５ｍｇ及びテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物に
９０％ギ酸８ｍｌを氷冷下加え、室温で３０分間かくは
ん後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−
ル）で精製して、（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エトキ
シカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル２７０ｍｇを泡状
物として得る。
キシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル
−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステ
ル３９５ｍｇ及びテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物に
９０％ギ酸８ｍｌを氷冷下加え、室温で３０分間かくは
ん後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−
ル）で精製して、（＋）−２−ｎ−ブチル−５−エトキ
シカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル２７０ｍｇを泡状
物として得る。
【００７２】〔α〕D ：＋７０．４°（Ｃ＝０．５，ク
ロロホルム，２０℃） （４）本品２７０ｍｇ、エタノ−ル３．５ｍｌ及び水
１．５ｍｌの混合物に炭酸水素ナトリウム７７ｍｇを加
え、６０℃で１時間かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥して、
（−）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩２４４ｍｇを粉
末として得る。
ロロホルム，２０℃） （４）本品２７０ｍｇ、エタノ−ル３．５ｍｌ及び水
１．５ｍｌの混合物に炭酸水素ナトリウム７７ｍｇを加
え、６０℃で１時間かくはんする。溶媒を減圧下留去
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製後、凍結乾燥して、
（−）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩２４４ｍｇを粉
末として得る。
【００７３】〔α〕D ：−１６５°（Ｃ＝０．４２，メ
タノ−ル、２０℃）。
タノ−ル、２０℃）。
【００７４】実施例７ （１）（−）−２−ｎ−ブチル−５−エトキシカルボニ
ルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを実施例６−
（３）と同様に処理して、（−）−２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを泡状物
として得る。
ルアセチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを実施例６−
（３）と同様に処理して、（−）−２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルを泡状物
として得る。
【００７５】〔α〕D ：−７０．８°（Ｃ＝０．５，ク
ロロホルム，２０℃） （２）本品を実施例６−（４）と同様に処理して、
（＋）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
ロロホルム，２０℃） （２）本品を実施例６−（４）と同様に処理して、
（＋）−２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−９
−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
【００７６】〔α〕D ：＋１６２°（Ｃ＝０．４２，メ
タノ−ル、２０℃）。
タノ−ル、２０℃）。
【００７７】実施例８ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩０．
５３ｇ、エトキシカルボニル酢酸０．３２ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル０．３２ｇ、トリエチルアミ
ン０．３３５ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．４６ｇ及び
塩化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。油状残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−
５−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．３
３ｇを無色泡状物として得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩０．
５３ｇ、エトキシカルボニル酢酸０．３２ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル０．３２ｇ、トリエチルアミ
ン０．３３５ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．４６ｇ及び
塩化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。油状残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−
５−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル０．３
３ｇを無色泡状物として得る。
【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９３（３
Ｈ，ｔ）、１．１４−１．２８（３Ｈ，ｍ）、３．４３
−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６５ａｎｄ３．６８（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−７−エ
トキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、１．１４−１．２８（３Ｈ，ｍ）、３．４３
−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６５ａｎｄ３．６８（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−７−エ
トキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
【００７９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９０
（３Ｈ，ｔ）、５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０７（２Ｈ，ＡＢｑ）。
【００８０】実施例９ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びシア
ノ酢酸を実施例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−
ブチル−５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びシア
ノ酢酸を実施例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−
ブチル−５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テ
トラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００８１】ＩＲNujol νMax （ｃｍ-1）：１７４０、
１６７０ （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−シア
ノ−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｆ〕イ
ンドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
１６７０ （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−シア
ノ−８−ヒドロキシ−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｆ〕イ
ンドリジン−６−オン・２ナトリウム塩を粉末として得
る。
【００８２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）。
【００８３】実施例１０ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びベン
ジルオキシカルボニル酢酸を実施例８−（１）と同様に
処理して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボ
ニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩及びベン
ジルオキシカルボニル酢酸を実施例８−（１）と同様に
処理して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボ
ニルアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００８４】ＩＲNujol νMax （ｃｍ-1）：１７４０、
１６６０ （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−ベン
ジルオキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
１６６０ （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−７−ベン
ジルオキシカルボニル−８−ヒドロキシ−３−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，８ａ，９−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｆ〕インドリジン−６−オン・２ナトリウム
塩を粉末として得る。
【００８５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）。
【００８６】実施例１１ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びシアノ酢酸を
実施例２−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及びシアノ酢酸を
実施例２−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−
５−シアノアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，
ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２
ナトリウム塩を得る。
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，
ｓ）、５．２９（２Ｈ，ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−ブチル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−｛２’
−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−
イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２
ナトリウム塩を得る。
【００８８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８１
（３Ｈ，ｔ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）。
【００８９】実施例１２ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇ及びメ
タノ−ル１０ｍｌの混合物中へジケテン０．２０ｇを加
え、室温で２時間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、
クロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、さらに溶媒を減圧
下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−メタノ−ル）で
精製して、２−ｎ−ブチル−５−アセトアセチル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル０．２９ｇを泡状物として得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇ及びメ
タノ−ル１０ｍｌの混合物中へジケテン０．２０ｇを加
え、室温で２時間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、
クロロホルムを加え、洗浄、乾燥後、さらに溶媒を減圧
下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル−メタノ−ル）で
精製して、２−ｎ−ブチル−５−アセトアセチル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチル
エステル０．２９ｇを泡状物として得る。
【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９６（３
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−８−アセ
チル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末
として得る。
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−ブチル−８−アセ
チル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−１，
４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム塩を粉末
として得る。
【００９１】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．７８（３Ｈ，
ｔ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）。
ｔ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、４．４９（１Ｈ，ｓ）。
【００９２】実施例１３ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシ
カルボニル酢酸を実施例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルアセチル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル及びエトキシ
カルボニル酢酸を実施例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−プロピル−５−エトキシカルボニルアセチル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを得る。
【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０３（３
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．７３（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−８−エ
トキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリ
ウム塩を粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、３．７３（３Ｈ，
ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して（但
し、反応時間は１５分間）、２−ｎ−プロピル−８−エ
トキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−｛２’−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリ
ウム塩を粉末として得る。
【００９４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８７
（３Ｈ，ｔ）、１．１４（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１４（３Ｈ，ｔ）、４．４１（１
Ｈ，ｓ）。
【００９５】実施例１４ （１）２−ｎ−ブチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及び（４−クロロ
フェニル）酢酸を実施例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−ブチル−５−（４−クロロフェニル）アセチル
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
メチルエステルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル及び（４−クロロ
フェニル）酢酸を実施例８−（１）と同様に処理して、
２−ｎ−ブチル−５−（４−クロロフェニル）アセチル
−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸
メチルエステルを得る。
【００９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９７（３
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，
ｓ） （２）本品３０４ｍｇ及びｔ−ブタノ−ル１０ｍｌの混
合物中へカリウムｔ−ブトキシド１２０ｍｇを加え、室
温で４０分間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査
を塩酸酸性とし、クロロホルム−メタノ−ル混液で抽出
後、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム
−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−８−（４
−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン１３１
ｍｇを粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ，
ｓ） （２）本品３０４ｍｇ及びｔ−ブタノ−ル１０ｍｌの混
合物中へカリウムｔ−ブトキシド１２０ｍｇを加え、室
温で４０分間かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査
を塩酸酸性とし、クロロホルム−メタノ−ル混液で抽出
後、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム
−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−８−（４
−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン１３１
ｍｇを粉末として得る。
【００９７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８０
（３Ｈ，ｔ）、４．５４（１Ｈ，ｓ） （３）本品１６５ｍｇ及びメタノ−ル２０ｍｌの混合物
中へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌを加え
る。その後、溶媒を減圧下留去し、残査を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラ
ムクロマトで精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−
８−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩９９ｍｇを粉末として得る。
（３Ｈ，ｔ）、４．５４（１Ｈ，ｓ） （３）本品１６５ｍｇ及びメタノ−ル２０ｍｌの混合物
中へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌを加え
る。その後、溶媒を減圧下留去し、残査を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラ
ムクロマトで精製後、凍結乾燥して、２−ｎ−ブチル−
８−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩９９ｍｇを粉末として得る。
【００９８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．７７（３Ｈ，
ｔ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）。
ｔ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）。
【００９９】実施例１５ （１）２−ｎ−ブチル−３−（２’−メトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル及びエトキシカルボニル酢酸を実
施例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−メトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
ルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カル
ボン酸エチルエステル及びエトキシカルボニル酢酸を実
施例８−（１）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル−５
−エトキシカルボニルアセチル−３−｛２’−メトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１００】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４−０．
９６（３Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ） （２）本品４０９ｍｇ及びエタノ−ル４ｍｌの混合物中
へ水素化ナトリウム（オイル分散型、６２％）３０ｍｇ
及びエタノ−ル４ｍｌの混合物を加え、室温で１０分間
かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査に飽和塩化アン
モニウム水を加え、クロロホルム抽出を行い、乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシ
カルボニル−９−ヒドロキシ−１−（２’−メトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル）メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン３７２ｍｇを泡状物として得る。
９６（３Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ） （２）本品４０９ｍｇ及びエタノ−ル４ｍｌの混合物中
へ水素化ナトリウム（オイル分散型、６２％）３０ｍｇ
及びエタノ−ル４ｍｌの混合物を加え、室温で１０分間
かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査に飽和塩化アン
モニウム水を加え、クロロホルム抽出を行い、乾燥後、
溶媒を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシ
カルボニル−９−ヒドロキシ−１−（２’−メトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル）メチル−１，４，５，
９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン３７２ｍｇを泡状物として得る。
【０１０１】（３）本品を実施例１４−（３）と同様に
処理して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１−（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−
７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン
・２ナトリウム塩を粉末として得る。
処理して、２−ｎ−ブチル−８−エトキシカルボニル−
９−ヒドロキシ−１−（２’−カルボキシビフェニル−
４−イル）メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−
７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン
・２ナトリウム塩を粉末として得る。
【０１０２】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８２（３Ｈ，
ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．７６（１Ｈ，ｓ）。
ｔ）、１．２７（３Ｈ，ｔ）、４．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０１０３】実施例１６ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．００ｇ、
シアノ酢酸０．３６ｇ及び塩化メチレン２０ｍｌの混合
物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩０．８２ｇを加えて室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄後、有機層を分取し、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）
で精製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−５−シアノアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル０．７６ｇを白色泡状物として得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．００ｇ、
シアノ酢酸０．３６ｇ及び塩化メチレン２０ｍｌの混合
物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩０．８２ｇを加えて室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄後、有機層を分取し、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）
で精製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−５−シアノアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル０．７６ｇを白色泡状物として得る。
【０１０４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−シアノ−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
【０１０５】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８０（３Ｈ，
ｔ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｄ）、
５．９０（１Ｈ，ｄ）。
ｔ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，ｄ）、
５．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１０６】実施例１７ (１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルを実施例１２
− (１）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−５−ア
セトアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物として得る。
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルを実施例１２
− (１）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−５−ア
セトアセチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物として得る。
【０１０７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０３（３
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）、５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．３６（１Ｈ，
ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−アセチル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）、５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ）、５．３６（１Ｈ，
ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−アセチル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を得る。
【０１０８】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８０（３Ｈ，
ｔ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２４（１Ｈ，
ｄ）、６．０３（１Ｈ，ｄ）。
ｔ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２４（１Ｈ，
ｄ）、６．０３（１Ｈ，ｄ）。
【０１０９】実施例１８ （１）２−ｎ−プロピル−５−アセトアセチル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル２００ｍｇ、塩化マグネシウム３４ｍｇ、ピリ
ジン５８μｌ及びアセトニトリル２ｍｌの混合物に、氷
冷下ベンゾイルクロリド４２μｌを加え、室温で一夜か
くはんする。反応液をクロロホルム５０ｍｌで希釈後、
洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られた油状残
査に１０％塩酸１．０ｍｌ及びエタノール５．０ｍｌを
加え、１時間加熱還流する。反応液をクロロホルム３０
ｍｌで希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ク
ロロホルム−エタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピ
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−５−ベンゾイルアセチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４４ｍ
ｇを白色泡状物として得る。
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル２００ｍｇ、塩化マグネシウム３４ｍｇ、ピリ
ジン５８μｌ及びアセトニトリル２ｍｌの混合物に、氷
冷下ベンゾイルクロリド４２μｌを加え、室温で一夜か
くはんする。反応液をクロロホルム５０ｍｌで希釈後、
洗浄、乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られた油状残
査に１０％塩酸１．０ｍｌ及びエタノール５．０ｍｌを
加え、１時間加熱還流する。反応液をクロロホルム３０
ｍｌで希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ク
ロロホルム−エタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピ
ル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル−５−ベンゾイルアセチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１４４ｍ
ｇを白色泡状物として得る。
【０１１０】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ）、４．
００−４．２８（５Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、
５．４０（１Ｈ，ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
Ｈ+ ）、２０７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ）、４．
００−４．２８（５Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、
５．４０（１Ｈ，ｓ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−ベンゾイル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
【０１１１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６（Ｍ
Ｈ+ ）、１１９（ｂａｓｅ）ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．
８０（３Ｈ，ｔ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、５．２４
（１Ｈ，ｄ）、５．９０（１Ｈ，ｄ）。
Ｈ+ ）、１１９（ｂａｓｅ）ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．
８０（３Ｈ，ｔ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、５．２４
（１Ｈ，ｄ）、５．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０１１２】実施例１９ （１）２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩
１．００ｇをクロロホルムに懸濁し、懸濁液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧下留去する。残査０．７５ｇ、エトキシカル
ボニル酢酸０．３３ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合
物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩０．４８ｇを加えて室温で
１時間かくはんする。反応液を洗浄後、有機層を分取
し、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸
エチル）で精製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル０．７０ｇを得
る。
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩
１．００ｇをクロロホルムに懸濁し、懸濁液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧下留去する。残査０．７５ｇ、エトキシカル
ボニル酢酸０．３３ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合
物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩０．４８ｇを加えて室温で
１時間かくはんする。反応液を洗浄後、有機層を分取
し、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸
エチル）で精製して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル０．７０ｇを得
る。
【０１１３】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ）、１．
２８（９Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、５．３７
（２Ｈ，ＡＢｑ） （２）本品６５７ｍｇ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ及び塩
化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、２−ｎ−プロピル
−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル５１６ｍｇを得る。
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ）、１．
２８（９Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、５．３７
（２Ｈ，ＡＢｑ） （２）本品６５７ｍｇ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ及び塩
化メチレン１０ｍｌの混合物を室温で一夜かくはんす
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、２−ｎ−プロピル
−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル５１６ｍｇを得る。
【０１１４】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（Ｍ
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ）、３．
５５（２Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ） （３）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキ
シ−１−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウ
ム塩を得る。
Ｈ+ ）、２１１（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７６（３Ｈ，ｔ）、３．
５５（２Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ＡＢｑ） （３）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキ
シ−１−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メ
チル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウ
ム塩を得る。
【０１１５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋Ｎ
ａ）、５６０（ＭＨ+ ）、１７７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、５．３８
（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｄ）。
ａ）、５６０（ＭＨ+ ）、１７７（ｂａｓｅ） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、５．３８
（１Ｈ，ｄ）、６．２５（１Ｈ，ｄ）。
【０１１６】実施例２０ （１）２−エチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９
４ｇ、マロン酸モノエチルエステル０．７４ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド・塩酸塩０．８０ｇ及びトリエチルアミン１．４０
ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液の混合物を室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留
去する。残査をエタノール３０ｍｌに溶解し、フマル酸
２．００ｇを加え、３時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を分取し、乾燥後、溶
媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製
して、２−エチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル
−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル１．０７ｇを泡状物として得る。
−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５
−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．９
４ｇ、マロン酸モノエチルエステル０．７４ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド・塩酸塩０．８０ｇ及びトリエチルアミン１．４０
ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液の混合物を室温で一夜
かくはんする。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留
去する。残査をエタノール３０ｍｌに溶解し、フマル酸
２．００ｇを加え、３時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去し、残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を分取し、乾燥後、溶
媒を減圧下留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製
して、２−エチル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル
−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステル１．０７ｇを泡状物として得る。
【０１１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．２９（２
Ｈ，ｓ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，
ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒド
ロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−
オン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
Ｈ，ｓ）、５．４８（１Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，
ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ） （２）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒド
ロ−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−
オン・２ナトリウム塩を白色粉末として得る。
【０１１８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．１０
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４５（１
Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄ）、６．４５（１Ｈ，
ｄ）。
（３Ｈ，ｔ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）、４．４５（１
Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄ）、６．４５（１Ｈ，
ｄ）。
【０１１９】実施例２１ （１）２−エチル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステルを実施例２０−（１）と同様
に処理して、２−エチル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステルを油状物として得る。
ニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステルを実施例２０−（１）と同様
に処理して、２−エチル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−５−エト
キシカルボニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エ
チルエステルを油状物として得る。
【０１２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１２（３
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，
ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （２）本品を実施例１９−（２）と同様に処理して、２
−エチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物とし
て得る。
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，
ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （２）本品を実施例１９−（２）と同様に処理して、２
−エチル−３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル−５−エトキシカルボニルアセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステルを白色泡状物とし
て得る。
【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９８（３
Ｈ，ｔ）、１．１６（３Ｈ，ｔ）、１．２７（３Ｈ，
ｔ）、５．３３（２Ｈ，ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （３）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム
塩を白色泡状物として得る。
Ｈ，ｔ）、１．１６（３Ｈ，ｔ）、１．２７（３Ｈ，
ｔ）、５．３３（２Ｈ，ｑ）、６．００（１Ｈ，ｓ） （３）本品を実施例５−（２）と同様に処理して、２−
エチル−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１
−（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル−
１，４，５，９ａ−テトラヒドロ−７Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オン・２ナトリウム
塩を白色泡状物として得る。
【０１２２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：４．５０
（１Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄ）、６．３６（１
Ｈ，ｄ）。
（１Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄ）、６．３６（１
Ｈ，ｄ）。
【０１２３】参考例１ （１）２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾ
−ル３３．３ｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、さらに
１８％塩化水素−メタノ−ル溶液１６０ｍｌを加えた
後、溶媒を減圧下留去する。残査に、トルエン１５０ｍ
ｌを加え、氷冷下、チオニルクロリド５２ｍｌを滴下
し、５０℃で２時間かくはん後、減圧乾固して、２−ｎ
−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル・塩酸塩５
８．３ｇを油状物として得る。アルゴン雰囲気中、Ｎ−
アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル１４０．８ｇ
をナトリウムエチラ−ト４４ｇのエタノ−ル５００ｍｌ
溶液に氷冷下加え、０℃で１５分間かくはんする。この
溶液に２−ｎ−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル
・１塩酸塩のエタノ−ル２５０ｍｌ溶液を滴下した後、
室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査に
酢酸エチル１ｌ及び飽和塩化アンモニウム水溶液５００
ｍｌを加えて分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有
機層と合わせて留去する。残査に１０％塩酸を加え、酢
酸エチルで洗浄後、重曹で中和し、酢酸エチルで抽出し
て、２−ｎ−ブチル−４−｛２−アセチルアミノ−２，
２−ビス（エトキシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ル
５６．８ｇを粉末として得る。
−ル３３．３ｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、さらに
１８％塩化水素−メタノ−ル溶液１６０ｍｌを加えた
後、溶媒を減圧下留去する。残査に、トルエン１５０ｍ
ｌを加え、氷冷下、チオニルクロリド５２ｍｌを滴下
し、５０℃で２時間かくはん後、減圧乾固して、２−ｎ
−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル・塩酸塩５
８．３ｇを油状物として得る。アルゴン雰囲気中、Ｎ−
アセチルアミノマロン酸ジエチルエステル１４０．８ｇ
をナトリウムエチラ−ト４４ｇのエタノ−ル５００ｍｌ
溶液に氷冷下加え、０℃で１５分間かくはんする。この
溶液に２−ｎ−ブチル−４−クロロメチルイミダゾ−ル
・１塩酸塩のエタノ−ル２５０ｍｌ溶液を滴下した後、
室温で一夜かくはんする。溶媒を減圧下留去し、残査に
酢酸エチル１ｌ及び飽和塩化アンモニウム水溶液５００
ｍｌを加えて分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有
機層と合わせて留去する。残査に１０％塩酸を加え、酢
酸エチルで洗浄後、重曹で中和し、酢酸エチルで抽出し
て、２−ｎ−ブチル−４−｛２−アセチルアミノ−２，
２−ビス（エトキシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ル
５６．８ｇを粉末として得る。
【０１２４】Ｍ．Ｐ．８０−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ）、１．
２４（６Ｈ，ｔ）、２．０１（３Ｈ，ｓ） （２）本品５８．９ｇを６Ｎ塩酸６００ｍｌに加え、一
夜加熱還流する。減圧乾固後、得られる残査をメタノ−
ル２００ｍｌに溶解し、油状残査をトルエンを用いて共
沸により水分を除去して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−
アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝イミダゾ
−ル・塩酸塩４６．０ｇを油状物として得る。
２４（６Ｈ，ｔ）、２．０１（３Ｈ，ｓ） （２）本品５８．９ｇを６Ｎ塩酸６００ｍｌに加え、一
夜加熱還流する。減圧乾固後、得られる残査をメタノ−
ル２００ｍｌに溶解し、油状残査をトルエンを用いて共
沸により水分を除去して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−
アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝イミダゾ
−ル・塩酸塩４６．０ｇを油状物として得る。
【０１２５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９６
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品４５ｇを３７％ホルマリン水溶液４５ｍｌ及
び水６００ｍｌに加え、２時間還流する。反応液を減圧
下留去し、得られる結晶性残査をアセトン中で粉末と
し、その後ろ取して、２−ｎ−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸・塩酸塩５０ｇを得る。
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品４５ｇを３７％ホルマリン水溶液４５ｍｌ及
び水６００ｍｌに加え、２時間還流する。反応液を減圧
下留去し、得られる結晶性残査をアセトン中で粉末と
し、その後ろ取して、２−ｎ−ブチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸・塩酸塩５０ｇを得る。
【０１２６】Ｍ．Ｐ．１７６−１７９℃（分解） （４）本品３０ｇをメタノ−ル３００ｍｌに懸濁させ、
チオニルクロリド３０ｍｌを加え、一夜加熱還流する。
反応液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩２８．３ｇを
油状物として得る。
チオニルクロリド３０ｍｌを加え、一夜加熱還流する。
反応液を減圧下留去して、２−ｎ−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩２８．３ｇを
油状物として得る。
【０１２７】ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ）、３．９２（３Ｈ，ｓ） （５）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．６９ｇ及びト
リエチルアミン０．６ｇを無水ジメチルホルムアミド５
ｍｌに溶解し、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロ
リド１．０２ｇを滴下する。この混合物を１０分間かく
はんした後、トリエチルアミン２．０ｇを加え、次に２
−ｎ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル・塩酸塩１．５５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を加え、室温で一夜かくはん後、反応液を減圧下濃縮
し、水及びクロロホルムを加えて分液する。水層をさら
にクロロホルムで抽出し、クロロホルム層と合わせて乾
燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−
メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステル１．２１ｇを淡黄色油状物として得る。
ｔ）、３．９２（３Ｈ，ｓ） （５）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．６９ｇ及びト
リエチルアミン０．６ｇを無水ジメチルホルムアミド５
ｍｌに溶解し、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロ
リド１．０２ｇを滴下する。この混合物を１０分間かく
はんした後、トリエチルアミン２．０ｇを加え、次に２
−ｎ−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ル・塩酸塩１．５５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を加え、室温で一夜かくはん後、反応液を減圧下濃縮
し、水及びクロロホルムを加えて分液する。水層をさら
にクロロホルムで抽出し、クロロホルム層と合わせて乾
燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−
メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−５−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチル
エステル１．２１ｇを淡黄色油状物として得る。
【０１２８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （６）本品１２．６９ｇをジメチルホルムアミド３００
ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイ
ル分散型）１．８３ｇを加え、０℃で３時間かくはんし
た後、２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド２３．８
１ｇを加え、氷冷下１時間さらに室温で１時間かくはん
する。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え
て分液する。有機層を乾燥後、減圧下留去すると黄色泡
状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−で分離精製する。まず、クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１の流出部より２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（以下、
生成物〔Ａ〕と略称）１４．６８ｇが、次にクロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１の流出部より２−ｎ−ブチル−
５−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２’−（１−ト
リチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−
４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル（以下、生成物〔Ｂ〕と略称）８．２３ｇがそれ
ぞれ泡状物として得られる。
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （６）本品１２．６９ｇをジメチルホルムアミド３００
ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイ
ル分散型）１．８３ｇを加え、０℃で３時間かくはんし
た後、２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド２３．８
１ｇを加え、氷冷下１時間さらに室温で１時間かくはん
する。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及び水を加え
て分液する。有機層を乾燥後、減圧下留去すると黄色泡
状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−で分離精製する。まず、クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１の流出部より２−ｎ−ブチル−５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−
テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（以下、
生成物〔Ａ〕と略称）１４．６８ｇが、次にクロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１の流出部より２−ｎ−ブチル−
５−ベンジルオキシカルボニル−３−｛２’−（１−ト
リチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−
４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエ
ステル（以下、生成物〔Ｂ〕と略称）８．２３ｇがそれ
ぞれ泡状物として得られる。
【０１２９】 生成物〔Ａ〕： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ）、３．
６０（３Ｈ，ｓ） 生成物〔Ｂ〕： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、３．
５８ａｎｄ３．６３（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）（各ｓｉｎ
ｇｌｅｔを合わせて３Ｈ分）。
６０（３Ｈ，ｓ） 生成物〔Ｂ〕： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）、３．
５８ａｎｄ３．６３（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）（各ｓｉｎ
ｇｌｅｔを合わせて３Ｈ分）。
【０１３０】参考例２ （１）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−｛２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル７
８．１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、メトキ
シメチルクロリド２２．２ｇを加え、室温で一夜かくは
んする。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して、４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾ−ル５
４．４ｇを油状物として得る。
ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル７
８．１ｇをアセトニトリル５００ｍｌに溶解し、メトキ
シメチルクロリド２２．２ｇを加え、室温で一夜かくは
んする。反応液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注
加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去して、４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝−３−メトキシメチルイミダゾ−ル５
４．４ｇを油状物として得る。
【０１３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４３（９
Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （２）本品５５ｇをテトラヒドロフラン１．５ｌに溶解
し、−４０℃に冷却する。これに１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液１５０ｍｌを滴下し、３０分
間かくはんする。その後、ヘキサメチルホスホアミド１
５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウム１３７ｍｌを
加え、この溶液を−３０℃に保ち、ヨウ化ｎ−ブチル３
７．５ｇを滴下する。滴下後１０分間かくはんを続けた
後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸
エチルを加えて分液する。有機層を分取し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる油状残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エ
チル−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−４−
｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−３
−メトキシメチルイミダゾ−ル４４．８ｇを油状物とし
て得る。
Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，
ｓ） （２）本品５５ｇをテトラヒドロフラン１．５ｌに溶解
し、−４０℃に冷却する。これに１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液１５０ｍｌを滴下し、３０分
間かくはんする。その後、ヘキサメチルホスホアミド１
５０ｍｌを加え、更にｎ−ブチルリチウム１３７ｍｌを
加え、この溶液を−３０℃に保ち、ヨウ化ｎ−ブチル３
７．５ｇを滴下する。滴下後１０分間かくはんを続けた
後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸
エチルを加えて分液する。有機層を分取し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる油状残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エ
チル−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−４−
｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル｝−３
−メトキシメチルイミダゾ−ル４４．８ｇを油状物とし
て得る。
【０１３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９４（３
Ｈ，ｔ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，
ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ） （３）本品８０．７ｇ及びクロロギ酸エチルエステル８
４．５ｇにクロロホルム１．３ｌを加え、２．５時間還
流する。反応液を減圧下留去し、残査にエタノ−ル３０
０ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌを
加えて氷冷下２０分間かくはんする。溶媒を留去した
後、水及びクロロホルムを加えて分液し、有機層を乾燥
後、溶媒留去し、得られる固体をイソプロピルエ−テル
から再結晶して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル５０．
３ｇを得る。
Ｈ，ｔ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，
ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ） （３）本品８０．７ｇ及びクロロギ酸エチルエステル８
４．５ｇにクロロホルム１．３ｌを加え、２．５時間還
流する。反応液を減圧下留去し、残査にエタノ−ル３０
０ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌを
加えて氷冷下２０分間かくはんする。溶媒を留去した
後、水及びクロロホルムを加えて分液し、有機層を乾燥
後、溶媒留去し、得られる固体をイソプロピルエ−テル
から再結晶して、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル５０．
３ｇを得る。
【０１３３】Ｍ．Ｐ．：１１８−１２０℃ （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル
−４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル｝−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ
−ルを得る。
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して、２−ｎ−ブチル
−４−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル｝−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ
−ルを得る。
【０１３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，
ｓ） （５）本品１５．２ｇ、１０％塩酸４０ｍｌ及びメタノ
−ル６０ｍｌの混合物を１時間加熱還流する。反応後、
メタノ−ルを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄し、その
後減圧下乾固して得られる残査から、無水トルエンによ
り共沸で水分を除去すると、ほぼ定量的に粗製の２−ｎ
−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩９．７ｇをカラメルと
して得る。
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、４．８５（２Ｈ，
ｓ） （５）本品１５．２ｇ、１０％塩酸４０ｍｌ及びメタノ
−ル６０ｍｌの混合物を１時間加熱還流する。反応後、
メタノ−ルを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄し、その
後減圧下乾固して得られる残査から、無水トルエンによ
り共沸で水分を除去すると、ほぼ定量的に粗製の２−ｎ
−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’−
（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩９．７ｇをカラメルと
して得る。
【０１３５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８４
（３Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、５．４０（２
Ｈ，ｓ） （６）本品８．０９ｇ、グリオキシル酸水和物１．７３
ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３ｍｌ及びジオキサ
ン５０ｍｌの混合物を約５０℃で２日間かくはんする。
反応液を塩酸酸性とした後、減圧下留去し、残査をメタ
ノ−ル１００ｍｌに溶解する。これを−３０℃に冷却し
てチオニルクロリド１２．４ｇを滴下する。そして、約
６０℃で２日間かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査
に水を加え、重曹水で中和した後、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、減圧下留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−３
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチ
ルエステル４．２２ｇを粉末として得る。
（３Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、５．４０（２
Ｈ，ｓ） （６）本品８．０９ｇ、グリオキシル酸水和物１．７３
ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３ｍｌ及びジオキサ
ン５０ｍｌの混合物を約５０℃で２日間かくはんする。
反応液を塩酸酸性とした後、減圧下留去し、残査をメタ
ノ−ル１００ｍｌに溶解する。これを−３０℃に冷却し
てチオニルクロリド１２．４ｇを滴下する。そして、約
６０℃で２日間かくはん後、溶媒を減圧下留去し、残査
に水を加え、重曹水で中和した後、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、減圧下留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロ
ホルム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−ブチル−３
−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メチ
ルエステル４．２２ｇを粉末として得る。
【０１３６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９０
（３Ｈ，ｔ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２
Ｈ，ｓ）。
（３Ｈ，ｔ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、５．２０（２
Ｈ，ｓ）。
【０１３７】参考例３ （１）２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾ−ル及びＮ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステ
ルを参考例１−（１）と同様に処理して、２−ｎ−プロ
ピル−４−｛２−アセチルアミノ−２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ルを粉末として得
る。
ゾ−ル及びＮ−アセチルアミノマロン酸ジエチルエステ
ルを参考例１−（１）と同様に処理して、２−ｎ−プロ
ピル−４−｛２−アセチルアミノ−２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ルを粉末として得
る。
【０１３８】Ｍ．Ｐ．９４−９７℃ （２）本品を参考例１−（２）と同様に処理して、２−
ｎ−プロピル−４−｛２−アミノ−２−（メトキシカル
ボニル）エチル｝イミダゾ−ル・塩酸塩を油状物として
得る。
ｎ−プロピル−４−｛２−アミノ−２−（メトキシカル
ボニル）エチル｝イミダゾ−ル・塩酸塩を油状物として
得る。
【０１３９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９１
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品５．７４ｇ、トリエチルアミン６．８１ｇ及
びクロロホルム２００ｍｌの混合物に、氷冷下ベンジル
オキシカルボニルクロリド２．８７ｇのクロロホルム１
００ｍｌ溶液を滴下する。室温で一夜かくはん後、反応
液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタ
ノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−｛２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（メト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ル３．３６ｇを油
状物として得る。
（３Ｈ，ｔ）、３．２８（２Ｈ，ｄ）、３．７３（３
Ｈ，ｓ） （３）本品５．７４ｇ、トリエチルアミン６．８１ｇ及
びクロロホルム２００ｍｌの混合物に、氷冷下ベンジル
オキシカルボニルクロリド２．８７ｇのクロロホルム１
００ｍｌ溶液を滴下する。室温で一夜かくはん後、反応
液を洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−メタ
ノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−｛２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（メト
キシカルボニル）エチル｝イミダゾ−ル３．３６ｇを油
状物として得る。
【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（３
Ｈ，ｔ）、３．０５（２Ｈ，ｄ）、３．６７（３Ｈ，
ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−１−｛２’−（１−トリ
チル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４
−イル｝メチル−４−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝
イミダゾ−ルを泡状物として得る。
Ｈ，ｔ）、３．０５（２Ｈ，ｄ）、３．６７（３Ｈ，
ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−１−｛２’−（１−トリ
チル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４
−イル｝メチル−４−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−（メトキシカルボニル）エチル｝
イミダゾ−ルを泡状物として得る。
【０１４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８９（３
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．８３（２Ｈ，
ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｓ） （５）本品５．１８ｇ及びメタノ−ル４０ｍｌの混合物
に、９％塩化水素−メタノ−ル溶液６０ｍｌを加え、室
温で１時間かくはん後、溶媒を留去する。残査をメタノ
−ル５０ｍｌに溶解させ、１０％パラジウム−炭素を触
媒として接触還元する。反応後、触媒をろ過して除き、
溶媒を留去する。得られる油状残査をメタノ−ル５０ｍ
ｌ中ホルマリン水溶液４ｍｌと共に１時間加熱還流す
る。溶媒留去後、生成物を酢酸エチル中で粉末とし、ろ
過して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩３．
７３ｇを粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、４．８３（２Ｈ，
ｓ）、５．１１（２Ｈ，ｓ） （５）本品５．１８ｇ及びメタノ−ル４０ｍｌの混合物
に、９％塩化水素−メタノ−ル溶液６０ｍｌを加え、室
温で１時間かくはん後、溶媒を留去する。残査をメタノ
−ル５０ｍｌに溶解させ、１０％パラジウム−炭素を触
媒として接触還元する。反応後、触媒をろ過して除き、
溶媒を留去する。得られる油状残査をメタノ−ル５０ｍ
ｌ中ホルマリン水溶液４ｍｌと共に１時間加熱還流す
る。溶媒留去後、生成物を酢酸エチル中で粉末とし、ろ
過して、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩３．
７３ｇを粉末として得る。
【０１４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９２（３
Ｈ，ｔ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。
Ｈ，ｔ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ）。
【０１４３】参考例４ （１）２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾ−ル２．６１ｇをチオニルクロリド４．５ｍｌに加
え、５０℃で２時間加温する。溶媒を留去し、残査をジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、シアン化ナト
リウム５．４７ｇのジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶
液に滴下する。室温で一夜かくはん後、溶媒を留去し、
残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥して溶媒を留去
し、さらに得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（溶媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−プ
ロピル−４−シアノメチルイミダゾ−ル３．０８ｇを油
状物として得る。
ゾ−ル２．６１ｇをチオニルクロリド４．５ｍｌに加
え、５０℃で２時間加温する。溶媒を留去し、残査をジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解させ、シアン化ナト
リウム５．４７ｇのジメチルホルムアミド１２０ｍｌ溶
液に滴下する。室温で一夜かくはん後、溶媒を留去し、
残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥して溶媒を留去
し、さらに得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（溶媒：酢酸エチル）で精製して、２−ｎ−プ
ロピル−４−シアノメチルイミダゾ−ル３．０８ｇを油
状物として得る。
【０１４４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９５（３
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｄ） （２）本品３．０８ｇを酢酸３０ｍｌに溶解し、１０％
塩酸１０ｍｌを加え、酸化白金を触媒として接触還元す
る。反応後触媒をろ過して除去し、溶媒を減圧留去し
て、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）イミ
ダゾ−ル・塩酸塩４．８３ｇを得、精製することなく次
の工程に用いる。
Ｈ，ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｄ） （２）本品３．０８ｇを酢酸３０ｍｌに溶解し、１０％
塩酸１０ｍｌを加え、酸化白金を触媒として接触還元す
る。反応後触媒をろ過して除去し、溶媒を減圧留去し
て、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）イミ
ダゾ−ル・塩酸塩４．８３ｇを得、精製することなく次
の工程に用いる。
【０１４５】（３）本品４．８３ｇ、無水フタル酸３．
０４ｇ、酢酸ナトリウム６．１０ｇ及び酢酸５０ｍｌの
混合物を１９時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、
水を加えて重曹で中和した後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥し、溶媒を留去後、得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホル
ム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−
（２−フタルイミドエチル）イミダゾ−ル２．７２ｇを
泡状物として得る。
０４ｇ、酢酸ナトリウム６．１０ｇ及び酢酸５０ｍｌの
混合物を１９時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、
水を加えて重曹で中和した後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥し、溶媒を留去後、得られる残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホル
ム−メタノ−ル）で精製して、２−ｎ−プロピル−４−
（２−フタルイミドエチル）イミダゾ−ル２．７２ｇを
泡状物として得る。
【０１４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９０（３
Ｈ，ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、７．６１−７．８６
（４Ｈ，ｍ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミド
エチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミ
ダゾ−ルを泡状物として得る。
Ｈ，ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、７．６１−７．８６
（４Ｈ，ｍ） （４）本品及び２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチルブロミド
を参考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間
は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミド
エチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラ
ゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミ
ダゾ−ルを泡状物として得る。
【０１４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８６（３
Ｈ，ｔ）、４．８２（２Ｈ，ｓ） （５）本品４．１１ｇ及びエタノ−ル１００ｍｌの混合
物に、１００％ヒドラジンヒドラ−ト２ｍｌを加えて室
温で５時間かくはんする。反応後、反応液にクロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２−
ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’
−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル３．６８ｇを
油状物として得る。
Ｈ，ｔ）、４．８２（２Ｈ，ｓ） （５）本品４．１１ｇ及びエタノ−ル１００ｍｌの混合
物に、１００％ヒドラジンヒドラ−ト２ｍｌを加えて室
温で５時間かくはんする。反応後、反応液にクロロホル
ムを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２−
ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−１−｛２’
−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル３．６８ｇを
油状物として得る。
【０１４８】（６）本品を参考例２−（５）と同様に処
理して、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）
−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩を得
る。
理して、２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）
−１−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル・塩酸塩を得
る。
【０１４９】（７）本品及びグリオキシル酸水和物を参
考例２−（６）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを泡状物として得る。
考例２−（６）と同様に処理して、２−ｎ−プロピル−
３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸メ
チルエステルを泡状物として得る。
【０１５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９８
（３Ｈ，ｔ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、５．０６（２
Ｈ，ＡＢｑ）。
（３Ｈ，ｔ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、５．０６（２
Ｈ，ＡＢｑ）。
【０１５１】参考例５ （１）２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル及び２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イルメチルブロミドを参
考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間は一
夜）、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチル｝−１−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチルイミダゾ−ルを得
る。
ボニルアミノ）エチル｝イミダゾ−ル及び２’−メトキ
シカルボニルビフェニル−４−イルメチルブロミドを参
考例１−（６）と同様に処理して（但し、反応時間は一
夜）、２−ｎ−ブチル−４−｛２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）エチル｝−１−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチルイミダゾ−ルを得
る。
【０１５２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９１（３
Ｈ，ｔ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，
ｓ） （２）本品を参考例２−（５）と同様に処理して、粗製
の２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チルイミダゾ−ル・塩酸塩を得、さらに、得られた化合
物及びグリオキシル酸水和物を参考例２−（６）と同様
に処理して、粗製の２−ｎ−ブチル−３−（２’−メト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
Ｈ，ｔ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，
ｓ） （２）本品を参考例２−（５）と同様に処理して、粗製
の２−ｎ−ブチル−４−（２−アミノエチル）−１−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チルイミダゾ−ル・塩酸塩を得、さらに、得られた化合
物及びグリオキシル酸水和物を参考例２−（６）と同様
に処理して、粗製の２−ｎ−ブチル−３−（２’−メト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１５３】参考例６ （１）２−ｎ−プロピル−４−（２−アミノエチル）−
１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル２
１．９５ｇ及びテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物
にグリオキシル酸エチルエステル水和物４．２５ｇのテ
トラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を５℃で加えた後、室温
で一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流する。反応
液を室温まで冷却し、その中に８％塩化水素−エタノー
ル溶液１００ｍｌを加え、同温度で３０分間かくはんし
た後、溶媒を減圧下留去する。残査をクロロホルムに溶
解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査に
シュウ酸及びエタノールを加えて結晶化させて、２−ｎ
−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩１０．８４ｇを
得る。
１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ル２
１．９５ｇ及びテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物
にグリオキシル酸エチルエステル水和物４．２５ｇのテ
トラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を５℃で加えた後、室温
で一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流する。反応
液を室温まで冷却し、その中に８％塩化水素−エタノー
ル溶液１００ｍｌを加え、同温度で３０分間かくはんし
た後、溶媒を減圧下留去する。残査をクロロホルムに溶
解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査に
シュウ酸及びエタノールを加えて結晶化させて、２−ｎ
−プロピル−３−｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−
カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩１０．８４ｇを
得る。
【０１５４】Ｍ．Ｐ．１４０−１４２℃ （２）本品４．０ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、減圧下溶媒を留去して、２−ｎ−プロピル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル３．６９ｇを白色泡状物として得る。
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、減圧下溶媒を留去して、２−ｎ−プロピル−３−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カルボン酸エチル
エステル３．６９ｇを白色泡状物として得る。
【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．００（３
Ｈ，ｔ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，
ｑ）。
Ｈ，ｔ）、３．９８（１Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，
ｑ）。
【０１５６】参考例７ （１）２−ｎ−プロピル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾ−ル１０．０ｇ、２’−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イルメチルブロミド１３．５
ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ及びジメチルホルム
アミド１５ｍｌの混合物に、カリウムｔ−ブトキシド
４．１６ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を−６０
℃で加え、その後室温になるまで徐々に昇温させながら
２．５時間かくはんする。反応液に水を加えて反応を止
め、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下留去する。得られた残査にシュウ酸及びエタノ
ール−エーテル混液を加えて結晶化させて、２−ｎ−プ
ロピル−４−（２−フタルイミドエチル）−１−｛２’
−（ｔ−ブトキシカルボニ）ビフェニル−４−イル｝メ
チルイミダゾ−ル・シュウ酸塩１５．６ｇを得る。
ル）イミダゾ−ル１０．０ｇ、２’−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イルメチルブロミド１３．５
ｇ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ及びジメチルホルム
アミド１５ｍｌの混合物に、カリウムｔ−ブトキシド
４．１６ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を−６０
℃で加え、その後室温になるまで徐々に昇温させながら
２．５時間かくはんする。反応液に水を加えて反応を止
め、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下留去する。得られた残査にシュウ酸及びエタノ
ール−エーテル混液を加えて結晶化させて、２−ｎ−プ
ロピル−４−（２−フタルイミドエチル）−１−｛２’
−（ｔ−ブトキシカルボニ）ビフェニル−４−イル｝メ
チルイミダゾ−ル・シュウ酸塩１５．６ｇを得る。
【０１５７】Ｍ．Ｐ．１２８−１３１℃ （２）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−アミノ
エチル−１−｛２’−（ｔ−ブトキシカルボニ）ビフェ
ニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ルを得る。
し、反応時間は一夜）、２−ｎ−プロピル−４−アミノ
エチル−１−｛２’−（ｔ−ブトキシカルボニ）ビフェ
ニル−４−イル｝メチルイミダゾ−ルを得る。
【０１５８】（３）本品１０．０ｇ及びテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌの混合物にグリオキシル酸エチルエステ
ル水和物２．９０ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温で
加えた後、一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流す
る。反応後、溶媒を減圧下留去し、残査をクロロホルム
に溶解し、２％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
る残査をシュウ酸、エタノール及びエーテルで処理し
て、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩８．４５
ｇを得る。
ラン１００ｍｌの混合物にグリオキシル酸エチルエステ
ル水和物２．９０ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温で
加えた後、一夜かくはんし、さらに３０分間加熱還流す
る。反応後、溶媒を減圧下留去し、残査をクロロホルム
に溶解し、２％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られ
る残査をシュウ酸、エタノール及びエーテルで処理し
て、２−ｎ−プロピル−３−｛２’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩８．４５
ｇを得る。
【０１５９】Ｍ．Ｐ．１６６−１６８℃。
【０１６０】参考例８ （１）２−エチルイミダゾール１００ｇ及びトリエチル
アミン１１５ｇのクロロホルム８００ｍｌ溶液を０℃で
かくはんしながら、その中にジメチルスルファモイルク
ロリド１５３ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液を加え、
室温で一夜かくはんする。反応液に水１．５ｌを加え、
有機層を分取後、濃縮する。濃縮残査を酢酸エチル１リ
ットルに溶解し、洗浄、乾燥後、濃縮し、さらに減圧蒸
留して、１−ジメチルスルファモイル−２−エチルイミ
留して、１−ジメチルスルファモイル−２−エチルイミ
ダゾール１８２ｇを無色液体として得る。
アミン１１５ｇのクロロホルム８００ｍｌ溶液を０℃で
かくはんしながら、その中にジメチルスルファモイルク
ロリド１５３ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液を加え、
室温で一夜かくはんする。反応液に水１．５ｌを加え、
有機層を分取後、濃縮する。濃縮残査を酢酸エチル１リ
ットルに溶解し、洗浄、乾燥後、濃縮し、さらに減圧蒸
留して、１−ジメチルスルファモイル−２−エチルイミ
留して、１−ジメチルスルファモイル−２−エチルイミ
ダゾール１８２ｇを無色液体として得る。
【０１６１】ｂ．ｐ．１３９−１４２℃（５ｍｍＨｇ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ）、２．
８９（６Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、７．２３
（１Ｈ，ｄ） （２）本品５３ｇのテトラヒドロフラン１リットル溶液
を−７８℃でかくはんしながら、１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液１８５ｍｌを加えて同温度で
１時間かくはんし、さらにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
アジリジン５２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液
を加え、続いてボロントリフルオロリド−エチルエーテ
ル錯体１４７ｇを加え、同温度で２時間かくはんする。
その後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液２ｌ中へ冷却
下注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下留去し、水層を酢
酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、濃縮する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム
−メタノ−ル）で精製して、１−ジメチルスルファモイ
ル−２−エチル−５−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝イミダゾール６７ｇを黄色油状物とし
て得る。
８９（６Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ）、７．２３
（１Ｈ，ｄ） （２）本品５３ｇのテトラヒドロフラン１リットル溶液
を−７８℃でかくはんしながら、１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム−ｎ−ヘキサン溶液１８５ｍｌを加えて同温度で
１時間かくはんし、さらにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
アジリジン５２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液
を加え、続いてボロントリフルオロリド−エチルエーテ
ル錯体１４７ｇを加え、同温度で２時間かくはんする。
その後、反応液を飽和炭酸カリウム水溶液２ｌ中へ冷却
下注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下留去し、水層を酢
酸エチルで抽出、洗浄、乾燥後、濃縮する。残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム
−メタノ−ル）で精製して、１−ジメチルスルファモイ
ル−２−エチル−５−｛２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル｝イミダゾール６７ｇを黄色油状物とし
て得る。
【０１６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３５（３
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．８７（６Ｈ，
ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ） 加熱還流後、溶媒を減圧下留去する。残査（黒色油状
物）を酢酸３００ｍｌに溶解後、無水フタル酸及び酢酸
ナトリウムを加え、参考例４−（３）と同様に処理し
て、粗製の２−エチル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾール２６ｇを白色粉末として得る。
Ｈ，ｔ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．８７（６Ｈ，
ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ） 加熱還流後、溶媒を減圧下留去する。残査（黒色油状
物）を酢酸３００ｍｌに溶解後、無水フタル酸及び酢酸
ナトリウムを加え、参考例４−（３）と同様に処理し
て、粗製の２−エチル−４−（２−フタルイミドエチ
ル）イミダゾール２６ｇを白色粉末として得る。
【０１６３】（４）本品及び２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルブロミドを参考例７−（１）と同様に処理後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）で精製して、２−エチル−４−（２−フ
タルイミドエチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチルイミダゾールを白色泡状物として得る。 Ｍ．Ｐ．１７３−１７４℃（フマル酸塩） （５）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾール
を泡状物として得る。
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルブロミドを参考例７−（１）と同様に処理後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル）で精製して、２−エチル−４−（２−フ
タルイミドエチル）−１−｛２’−（１−トリチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝
メチルイミダゾールを白色泡状物として得る。 Ｍ．Ｐ．１７３−１７４℃（フマル酸塩） （５）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチルイミダゾール
を泡状物として得る。
【０１６４】（６）本品７．４８ｇをテトラヒドロフラ
ン６０ｍｌに溶解し、さらにグリオキシル酸エチルエス
テル水和物１．５６ｇを加えた後、室温で一夜かくはん
し、さらに１時間加熱還流する。反応後、溶媒を減圧下
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製して、２−
エチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩５．
５４ｇを得る。
ン６０ｍｌに溶解し、さらにグリオキシル酸エチルエス
テル水和物１．５６ｇを加えた後、室温で一夜かくはん
し、さらに１時間加熱還流する。反応後、溶媒を減圧下
留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒：クロロホルム−メタノ−ル）で精製して、２−
エチル−３−｛２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル・シュウ酸塩５．
５４ｇを得る。
【０１６５】Ｍ．Ｐ．１４２−１４６℃。
【０１６６】参考例９ （１）２−エチル−４−（２−フタルイミドエチル）イ
ミダゾール及び２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イルメチルブロミドを参考例８−（４）と同様
にして、２−エチル−４−（２−フタルイミドエチル）
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ）、１．
２５（９Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．６４
（１Ｈ，ｓ） （２）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。
ミダゾール及び２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イルメチルブロミドを参考例８−（４）と同様
にして、２−エチル−４−（２−フタルイミドエチル）
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ）、１．
２５（９Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．６４
（１Ｈ，ｓ） （２）本品を参考例４−（５）と同様に処理して（但
し、反応時間は一夜）、２−エチル−４−アミノエチル
−１−（２’−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルイミダゾールを油状物として得る。
【０１６７】（３）本品を参考例７−（３）と同様に処
理して、２−エチル−３−（２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
理して、２−エチル−３−（２’−ｔ−ブトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
ルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得る。
【０１６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２２（３
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，
ｔ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（ＭＨ+ ）、２１１
（ｂａｓｅ）
Ｈ，ｔ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，
ｔ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（ＭＨ+ ）、２１１
（ｂａｓｅ）
【０１６９】
【発明の効果】本発明の目的物であるイミダゾインドリ
ジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、優
れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するので、高血
圧に対する治療及び／又は予防薬として使用することが
できる。さらに本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に
許容し得る塩は、毒性が低く、例えば、２−ｎ−ブチル
−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩をマウスに３００ｍｇ／ｋｇを１週
間経口投与しても、死亡例は全く観察されなかった。
ジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、優
れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するので、高血
圧に対する治療及び／又は予防薬として使用することが
できる。さらに本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に
許容し得る塩は、毒性が低く、例えば、２−ｎ−ブチル
−８−エトキシカルボニル−９−ヒドロキシ−１−
｛２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル−１，４，５，９ａ−テトラヒドロ
−７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｇ〕インドリジン−７−オ
ン・２ナトリウム塩をマウスに３００ｍｇ／ｋｇを１週
間経口投与しても、死亡例は全く観察されなかった。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、シア
ノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、アリールカルボニル基、又は含窒素
５〜６員環複素単環式基置換カルボニル基、環Ａは置換
基を有していてもよいフェニル基、ｍは０又は１、 【化２】 で示される部分構造は、式 【化３】 を表す。〕で示されるイミダゾインドリジン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ2 が水素原子；シアノ基；低級アルキ
ル基；低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル
基；フェニル低級アルコキシカルボニル基；低級アルキ
ルスルホニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボ
キシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基及びカルバモイル基から選ばれる
基で置換されていてもよいフェニル基；アリールカルボ
ニル基；又は含窒素５〜６員環複素単環式基置換カルボ
ニル基であり、環Ａが保護されていてもよいテトラゾリ
ル基、保護されていてもよいカルボキシル基及び低級ア
ルキルスルホニルアミノ基から選ばれる基で置換されて
いてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 がシアノ基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシ
カルボニル基、ハロゲノフェニル基、ベンゾイル基、環
Ａがテトラゾリルフェニル基、カルボキシフェニル基で
ある請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、Ｒ2 がシアノ基、アセチル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、クロロフェニル基、ベンゾイル基である請求
項３記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化４】 〔但し、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は水素原子、シア
ノ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいフェニル基、アリールカルボニル基、又は含窒素
５〜６員環複素単環式基置換カルボニル基、環Ａ’は置
換基を有していてもよいフェニル基、−ＣＯＯＲ3 は保
護されていてもよいカルボキシル基、ｍは０又は１、 【化５】 で示される部分構造は、式 【化６】 を表す。〕で示されるイミダゾピリジン化合物またはそ
の塩を分子内閉環反応させ、環Ａ’が保護されたテトラ
ゾリル基又は保護されたカルボキシル基で置換されたフ
ェニル基の場合、所望により該保護基を除去した後、要
すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特
徴とする一般式〔Ｉ〕 【化７】 〔但し、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示され
るイミダゾインドリジン誘導体またはその薬理的に許容
しうる塩の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30856091 | 1991-09-10 | ||
| JP3-308560 | 1991-09-10 | ||
| JP4-53044 | 1992-01-27 | ||
| JP5304492 | 1992-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279365A JPH05279365A (ja) | 1993-10-26 |
| JP2590797B2 true JP2590797B2 (ja) | 1997-03-12 |
Family
ID=26393753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4239080A Expired - Lifetime JP2590797B2 (ja) | 1991-09-10 | 1992-09-08 | イミダゾインドリジン誘導体及びその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0531876B1 (ja) |
| JP (1) | JP2590797B2 (ja) |
| KR (1) | KR0168457B1 (ja) |
| AT (1) | ATE146474T1 (ja) |
| AU (1) | AU644539B2 (ja) |
| CA (1) | CA2077420C (ja) |
| DE (1) | DE69216013T2 (ja) |
| DK (1) | DK0531876T3 (ja) |
| ES (1) | ES2098403T3 (ja) |
| FI (1) | FI98369C (ja) |
| GR (1) | GR3022106T3 (ja) |
| ID (1) | ID902B (ja) |
| IL (1) | IL103021A (ja) |
| MY (1) | MY129927A (ja) |
| SG (1) | SG42962A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06271576A (ja) * | 1993-03-19 | 1994-09-27 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体の製法 |
| FR2712592B1 (fr) * | 1993-11-17 | 1995-12-22 | Adir | Nouveaux dérivés tricycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2018005591A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Universite De Montreal | Biarylmethyl heterocycles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1047148A1 (ru) * | 1981-03-30 | 1986-12-23 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Бензилиденпроизводные имидазо-[4,5-L]-индолизинов,обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью |
| US4686226A (en) * | 1985-09-03 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines |
| US4816463A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity |
| US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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