KR100373972B1

KR100373972B1 - 이미다조피리딘유도체

Info

Publication number: KR100373972B1
Application number: KR1019950029948A
Authority: KR
Inventors: 베르너메데르스키; 디터도르쉬; 마티아스오스발트; 피에르쉘링; 노베르트바이어; 클라우스-오토밍크; 잉게보르그루에스
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1994-09-15
Filing date: 1995-09-14
Publication date: 2003-06-02
Also published as: EP0702013A2; EP0702013B1; NO953624L; GR3036339T3; NO305249B1; AU3171595A; DE4432860A1; CN1046942C; ATE202104T1; EP0702013A3; KR960010639A; TW323280B; CA2158225A1; HU220042B; RU2156251C2; CZ236295A3; CN1129702A; JPH0881466A; US5684015A; DK0702013T3

Abstract

본 발명은 하기 일반식( I )으로 표시되는 이미다조피리딘유도체 및 이들의 염에 관한 것이다.

(단, 상기 식에서,

R¹은 F, Cl, Br, A 또는 CF₃이며,

R²는 -SO₂NH-COR⁵이고,

R³는 A, C₂-C₆-알켄일, C₂-C₆-알킨일, C₃-C₈-시클로알킬-C_kC_2k- 또는 C₁-C₆-알킬, 여기에서 하나의 CH₂기는 O 또는 S로 대체할 수 있는 기이며,

R⁴는 H, R⁸, 또는 C₂-C₆-알켄일, C₂-C₆-알킨일, -C_nH2_n-R⁹, 또는 COOH, COOA,CN, NO₂, NR⁶R⁷, NHCOR⁸, NHSO₂R⁸, Hal 및/또는 Ar로 일치환 또는 다 치환된 -CHR¹⁰-C_kH_2k-R¹¹이고,

R⁵는 A, -C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬), -C_tH_2t-Ar, -OA, -O-C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬), -O-C_tH_2t-Ar, -C_pH_2p-O-C₃-C₈-시클로알킬 또는 -C_pH_2p-O-Ar 이며,

R⁶및 R⁷는 각기 H, A, C₂-C₆-알켄일 또는 C₂-C₆-알킨일. Ar. Ar-C_nH_2n- 또는 Het²이고,

R⁶는 또한 -CH₂COOA, -SO₂-A 또는 -SO₂-Ar 이며,

R⁶및 R⁷는 함께 결합하여 탄소수가 2∼5인 알킬렌쇄이고, 여기에서 상기 알킬렌은 카르보닐산소, Ar, Het², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar 및/또는 -NH-CO-A로 일치환 또는 다치환되거나 및/또는 O 또는 -NR¹⁶-에의해 차단되는 기이며,

R⁸은 C₁-C₅-알킬이고, 여기에서 하나 이상의 H원자는 F로 대체할 수 있는 기이고,

R⁹는 C₃-C₈-시클로알킬, CN, COOA, COOH, Ar, Het¹, Het², 1H-테트라졸-5-일, -CO-NR⁶R⁷, -CO-R⁸, -CO-Ar, -CO-Het², -CO-R¹⁴, -C(=NR¹²)-A, -C(=NR¹²)-Het², -S(O)m-A, -S(O)m-Ar, -S(O)m-Het², -SO₂-NH-Het²또는 -SO₂-OR¹⁵이며,

R¹⁰은 COOH, COOA, CONR⁶R⁷, CN, NO₂, NHCOR¹¹, NHSO₂R¹¹또는 1H-테트라졸-5-일이고,

R¹¹은 Ar 또는 탄소수가 3-8인 시클로알킬이며,

R¹²는 H, OH, CN, R¹³, OR¹³또는 OAr이고,

R¹³은 A, C₂-C₆-알켄일 또는 C₂-C₆-알킨일이며,

R¹⁴는 -NH-CHR¹⁵-COOH, -NH-CHR¹⁵-COOA, -CH₂S(O)m-Ar, -CH₂-COOA, -C_nH_2n-NO₂, -C_nH_2n-NR⁶R⁷또는 -C_nH_2n-NHCOOA 이고,

R¹⁵는 H 또는 A이며,

R¹⁶는 H, A, Ar, COOA, Het²또는 SO₂-Ar 이고,

A 는 C₁-C₆-알킬이며,

Ar은 R⁸, OH, OR¹¹, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂, CH₂OH, 초 CH₂OA, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR¹¹, NHCOOA, NHSO₂R⁸, Hal 및/또는 1H-테트라졸-5-일이고,

Het¹은 N, O 및/또는 S원자수가 1-3인 5원 또는 6원 포화 이종원자고리성 기이고, 이 기는 카르보닐산소 또는 =NR12로 일치환될 수 있는 기이거나 및/또는 고리 N원자가 각 경우에 A 또는 Ar로 치환될 수 있는 기이며,

Het²는 벤젠 또는 피리딘 고리와 결합될 수 있는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼3인 5원 또는 6원 포화 이종원자방향족성기이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

k 및 t 는 각기 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

m은 0, 1 또는 2이고,

n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

p 는 1 또는 2이다.)

본 발명의 화합물은 안지오텐신II에 대해 길항작용을 나타내며, 고혈압, 알도스테론증, 심부전증 및 안내압증가 , 및 중추신경제 질환에 사용할 수 있다

Description

이미다조피리딘유도체

(단, 상기 식에서,

R¹은 F, Cl, Br, A 또는 CF₃이며,

R³는 A, C₂-C₆-알켄일, C₂-C₆-알킨일, C₃-C₈-시클로알킬-C_kH_2k- 또는 C₁-C₆-알킬, 여기에서 하나의 CH₂기는 O 또는 S로 대체할 수 있는 기이며,

R⁴는 H, R⁸또는 C₂-C₆-알켄일, C₂-C₆-알킨일, -C_nH_2n-R⁹또는 COOH, COOA, CN, NO₂, NR⁶R⁷, NHCOR⁸, NHSO₂R⁸, Hal 및/또는 Ar로 일치환 또는 다치환된

-CHR¹⁰-C_kH_2k-R¹¹이고,

R⁵는 A, -C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬), -C_tH_2t,-Ar, -OA, -O-C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬) , -O-C_tH_2t-Ar , -C_pH_2p-O-C₃-C₈-시클로알킬 또는 -C_pH_2p-O-Ar 이며,

R⁶및 R⁷는 각기 H, A, C₂-C₆-알켄일 또는 C₂-C₆-알킨일, Ar, Ar-C_nH_2n- 또는 Het²이고,

R⁶는 또한 -CH₂COOA, -SO₂-A 또는 -SO₂-Ar 이며,

R⁶및 R⁷는 함께 탄소수가 2∼5인 알킬렌쇄이고, 여기에서 상기 알킬렌은 카르보닐산소, Ar, Het², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar 및/또는 -NH-CO-A로 일치환 또는 다치환되거나 및/또는 O 또는 -NR¹⁶-에의해 차단되는 기이며,

R¹⁰은 COOH, COOA, CONR⁶R⁷, CN, NO₂, NHCOR¹¹, NHSO₂R¹¹또는 1H-테트라졸-5-일 이고,

R¹¹은 Ar 또는 탄소수가 3-8인 시클로알킬이며,

R¹²는 H, OH, CN, R¹³, OR¹³또는 OAr이고,

R¹³은 A, C₂-C₆-알켄일 또는 C₂-C₆-알킨일이며,

R¹⁴는 -NH-CHR¹⁵-COOH, -NH-CHR¹⁵-COOA, -CH₂S(O)_m-Ar, -CH₂-COOA, -C_nH_2n-NO₂, -C_nH_2n-NR⁶R⁷또는 -C_nH_2n-NHCOOA 이고,

R¹⁵는 H 또는 A이며,

R¹⁶는 H, A, Ar, COOA, Het²또는 SO₂-Ar 이고,

A 는 C₁-C₆-알킬이며,

Ar은 비치환 페닐기 또는 R⁸, OH, OR¹¹, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂, CH₂OH, CH₂OA, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR¹¹, NHCOOA, NHSO₂R⁸, Hal 및/또는 1H-테트라졸-5-일로 일치환 또는 이치환된 페닐기이고,

Het¹은 N, O 및/또는 S원자수가 1∼3인 5원 또는 6원 포화 이종원자고리성 라디칼이고, 이 라디칼은 카르보닐산소 또는 =NR¹²로 일치환될 수 있거나 및/또는 고리 N원자(들)이 각 경우에 A 또는 Ar로 치환될 수 있으며,

Het²는 벤젠 또는 피리딘 고리와 결합될 수 있는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼3인 5원 또는 6원 이종원자방향족성 라디칼이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

k 및 t 는 각기 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

m은 0, 1 또는 2이고,

n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

p 는 1 또는 2이다.)

더욱이, 유럽특허 출원 공고 제 A2-0400 974호에는 유사한 화합물들이 개시되어 있다.

본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약물을 제조하는데 사용할 수 있는 화합물을 발견하는데 있다.

본 발명자들은, 상기 일반식( I )로 표시되는 화합물 및 이들의 염이 상당한 내약성을 가지면서 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다. 특히, 본 발명의 화합물은 안지오텐신II에 대하여 길항작용을 나타내므로 혈관, 심장 혈관 및 혈관계질환의 예방 및/또는 치료에, 특히 안지오텐신II-의존성 고혈압증, 알도스테론증, 심부전증 및 증가된 안내압증 , 및 중추신경계 질환, 현관의 비대증 및 과형성증 및 심장질환, 협심증, 심근경색증, 졸중, 재발협착증 및 혈관성형술 또는 측부로수술, 세동맥경화증, 녹내장, 황반변성, 요산과다혈증, 신장기능질환, 예를 들면, 신부전증, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 망막증, 건선, 암컷 생식 기관에서의 안지오텐신II-매개 질환, 감지성 질환, 예를 들면, 치매, 건망증, 기억 기능질환, 불안상태, 우울증 및/또는 간질의 치료를 위한 약제학적 활성 성분으로써 사용될 수 있다.

이러한 효과는 문헌[미합중국 특허 제 4 880 804호, 미합중국 특허 제 5 036 O48호 및 국제 특허 출원 제 91/14367 호 및 A.T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp, Therap. 250, 867-874(1989), 및 P.C, Wong et al., ibid. 252, 719-725(1990; 생체내조건에서, 생쥐대상실험)]에 기재되어 있는 바와같이, 통상의 생체외조건 또는 생체내조건 실험방법으로 결정할 수 있다.

특히 본 발명의 화합물은 예를 들면, 문헌[S. Whitebread et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 284-291(1989) 및 A.T. Chiu at al., Eur. J. Pharmacol 170, 117-118(1989)]에 따라 쥐의 아드레날 메둘라에서 검출가능한 AT₁및 AT₂수용체에 대한 친화도가 높다. 또한, 본 발명의 화합물은 AT₁수용체에서 기능적 길항작용을 나타낸다.

본 발명은 일반식( I )로 표시되는 화합물 및 이들의 염 및 이들 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,

(a) 상기 일반식( I )에 상응하되, 라디칼 R²대신에 -SO₂NH₂-기를 수반하는 화합물을 일반식 E-COR⁵로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는

(b) 상기 일반식( I )으로 표시되는 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 작용성 유도체 중의 하나로부터 유리시키거나 및/또는

상기 일반식( I )으로 표시되는 화합물중 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 R²를 하나 이상의 다른 라디칼 R 및/또는 R²로 전환시키거나 및/또는

상기 일반식( I )으로 표시되는 염기 또는 산을 이의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.

상기 및 하기에서, 상기 라디칼 또는 파라메터 R, R¹내지 R¹⁶, A, Ar, Het¹, Het², Hal, k, m, n, p, t 및 E 는 달리 언급이 없는한 일반식( I )에서 정의된 바와 같다.

일반식( I )으로 표시되는 화합물이 동일한 기호(예를 들어, A, 알켄일, 알킨일, Ai, R⁶, R⁷또는 Het²)를 갖는 여러 라디칼을 함유하는 경우, 이들은 모두 각기 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다.

상기 일반식중에서, A는 탄소수가 1∼6인, 바람직하게는 탄소수가 1, 2, 3 또는 4인 알킬기이고, 구체적인 예로는 메틸이 바람직하고, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이 바람직하며, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는- 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 또는 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필도 바람직하다. 알켄일은 비닐, 프로프-1-엔일, 프로프-2-엔일 또는 부트-1-엔일이 바람직하고, 또한 펜트-1-엔일 또는 헥스-1-엔일이 바람직하다. 알킨일은 에틴일, 프로프-1-인일 또는 프로프-2-인일이 바람직하고, 또한 부트-1-인일, 펜트-1-인일 또는 헥스-1-인일이 바람직하다. 여러개의 A, 알켄일 또는 알킨일기가 일반식( I )으로 표시되는 화합물에 존재하는 경우에는, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.

상기 일반식중에서, Hal은 F, Cl 또는 Br이 바람직하고, 또한 I 도 바람직하다.

상기 일반식중에서, R은 3H-이미다조[4,5-c]-피리딘(이하, "3H-IP"라 칭함) 또는 더욱 구체적으로는 2-R³-4-옥소-5-R⁴-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일로부터 유도되는 기이다.

상기 일반식중에서, Ar은 비치환되거나 또는 일치환된 페닐과 같이 치환된페닐이 바람직하다. 더욱 상세하게는 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-디플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-카르바모일페닐, o-, m- 또는 p-(N-메필카르바모일)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸카르바모일)페닐, o-, m- 또는 p-히드록시메틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시메틸페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐아미노페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-(1H-테트라졸-5-일)페닐이 바람직하고, 또한 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐도 바람직하다.

상기 일반식중에서, Het¹는 테트라히드로-2- 또는 3-푸릴; 테트라히드로-2- 또는 3-티에닐; 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일; 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일; 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-이미다졸리딘일; 2-, 3-, 또는 4-테트라히드로피란일; 2-, 3-, 또는 4-테트라히드로티오피란일; 1-, 2-, 3-,또는 4-피페리딘일; 2-, 3- 또는 4-모르폴린일; 1-, 2- 또는 3-피페라진일; 1-메틸-2- 또는 -3-피롤리딘일: 1-메틸-2-,-3- 또는 -4-피페리딘일; 4-메틸-2- 또는 -3-모르폴린일; 1-메틸-2-, -3- 또는 -4-피페라진일; 1-페닐-2- 또는 -3-피롤리딘일; 1-페닐-2-, -3- 또는 -4-피페리딘일; 4-페닐-2- 또는 -3-모르폴린일; 1-페닐-2-, -3- 또는 -4-피페라진일; 2-옥소-3-, -4- 또는 -5-옥사졸리딘일; 2-옥소-3-, -4- 또는 -5-티아졸리딘일; 2-옥소-1-, 3-, -4- 또는 -5-이미다졸리딘일; 2,4-디옥소-1-, -3- 또는 -5-이미다졸리딘일; 2-옥소-3-페닐-4- 또는 -5-옥사졸리딘일; 2-옥소-3-o-, -m- 또는 -p-톨일-4- 또는 -5-옥사졸리딘일, 2-히드록시이미노-3-, -4- 또는 -5-옥사졸리딘일; 2-메톡시이미노-3-, -4- 또는 -5-옥사졸리딘일, 2-히드록시이미노-4-옥소-3- 또는 -5-옥사졸리딘일, 2-메톡시이미노-4-옥소-3- 또는 -5-옥사졸리딘일이 바람직하다.

상기 일반식중에서, Het²는 푸란-2- 또는 -3-일; 티엔-2- 또는 -3-일; 피롤-1-, -2- 또는 -3-일; 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일; 피라졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일,-옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일; 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일; 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일; 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일; 피리딘-2-, -3- 또는 -4-일 또는 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일이 바람직하고, 또한 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일; 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일; 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일; 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -4-일; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일; 피리다진-3- 또는 -4-일;피라진일; 벤조푸란-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 벤조티엔-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 인돌-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 이소인돌-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 벤즈이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일; 벤조피라졸-1-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 벤조옥사졸-2-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 벤조이속사졸-3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 벤조티아졸-2-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 벤즈이소티아졸-2-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 벤즈-2,1,3-옥사디아졸-4-, -5-, -6- 또는 -7-일; 퀴놀린-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일; 이소퀴놀린-1-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일; 신놀린-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일; 퀴나졸린-2-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-일; 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-, -2-, -5-, -6-, 또는 -7-일; 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-, -3-, -5-, -6-, 또는 -7-일; 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-, -2-, -4-, -6-, 또는 -7-일 또는 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-, -3-, -4-, -6-, 또는 -7-일도 바람직하다.

상기한 "Het²"는 이종원자 방향성고리가 하나 또는 둘 , 바람직하게는 1 또는 2개의 A기, 바람직하게는 메틸 및/또는 에틸기가 치환된 상응하는 기를 포함한다. 이의 구체적인 예로는 3-, 4- 또는 5-메틸푸란-2-일; 2-, 4- 또는 5-메틸푸란-3-일, 2,4-디메틸푸란-3-일; 3-, 4- 또는 5-메틸티엔-2-일; 3-메틸-5-3차-부틸티엔-2-일, 2-, 4- 또는 5-메틸티엔-3-일; 2- 또는 3-메틸피롤-1-일, 1-, 3-, 4- 또는 5-메틸피롤-2-일, 3,5-디메틸-4-에틸피롤-2-일, 2-, 4- 또는 -5-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸피라졸-5-일; 4- 또는 5-메틸이속사졸-3-일; 3- 또는 5-메틸이속사졸-4-일, 3- 또는 4-메틸이속사졸-5-일; 3,4-디메틸이속사졸-5-일; 4- 또는 5-메틸티아졸-2-일; 4- 또는 5-에틸티아졸-2-일; 2- 또는 5-메틸티아졸-4-일; 2- 또는 4-메틸티아졸-5-일; 2,4-디메틸티아졸-5-일; 3-, 4-, 5- 또는 6-메틸피리딘-2-일, 2-, 4-, 5- 또는 6-메틸피리딘-3-일; 2- 또는 3-메틸피리딘-4-일; 4-메틸피리미딘-2-일, 4,5-디메틸피리미딘-2-일; 2-, 5- 또는 6-메틸피리미딘-4-일; 2,6-디메틸피리미딘-4-일; 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸벤조푸란-2- 일; 2-에틸벤조푸란-3-일; 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸벤조티엔-2-일, 3-에틸벤조티엔-2-일; 1-,2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸인돌-3-일; 1-메틸벤즈이미다졸-5- 또는 -6-일; 또는 1-에틸벤즈이미다졸-5- 또는 -6-일을 들수 있다.

상기 일반식중에서, -C_kH_2k-, -C_nH_2n-, -C_pH_2p- 및 -C_tH_2t-기는 직쇄가 바람직하며, 따라서 -(CH₂)_n- , -(CH₂)_k- , -(CH₂)_p- 및 -(CH₂)_t- ,특히 -CH₂- 가 바람직하고, 또한 -CH₂-CH₂- , -(CH₂)₃- , -(CH₂)₄- , -(CH₂)₅- 또는 -(CH₂)₆- 도 바람직할뿐 아니라 예를 들어 -CH(CH3)- , -CH2-CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2- 도 바람직하다. 또한, 파라메터 k는 -C_kH_2k-기가 존재하지 않도록 0이 바람직할 수도 있다.

상기 일반식중에서, R¹은 F가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R³는 직쇄가 바람직하고, A, 특히 에틸, 프로필 또는 부틸이 바람직하고, 또한 메틸, 펜틸 또는 헥실이 바람직하면; 또한 탄소수가 3∼7인시클로알킬, 특히 시클로프로필이 바람직하고, 또한 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸이 바람직하며; 또한, 특히 탄소수가 3∼6인 알켄일, 특히 알릴 또는 1-프로펜일이 바람직하고, 또한 1-부텐일, 1-펜텐일 또는 1-헥센일이 바람직하며; 탄소수가 3∼6인 알킨일, 특히 프로파길 또는 1-프로핀일이 바람직하고, 또한 1-부틴일, 1-펜틴일 또는 1-헥신일이 바람직하며, 탄소수가 4∼8인 시클로알킬 알킬, 특히 시클로프로필메틸, 1- 또는 2-시클로프로필에틸이 바람직하고, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸이 바람직하며; 탄소수가 1∼4인 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시가 바람직하고; 탄소수가 2∼5인 알콕시알킬, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸이 바람직하고; 탄소수가 1∼4인 알킬티오, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오가 바람직하고; 탄소수가 2∼5인 알킬티오알킬, 예를 들어 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필및 2-에틸티오에틸이 바람직하다.

상기 일반식중에서, 라디칼 R⁴는 H ; R⁸, 특히 CH₃, CF₃, C₂H₅, C₂F₅, CH₂CF₃, C₃H₇, CH₂CH₂CF₃및 C₄H₉; Ar-C₂∼C₆-알켄일, 즉 신나밀; "알켄일"부분이 COOA로 치환된 Ar-C₂∼C₆-알켄일, 즉 3-에톡시카르보닐-2-페닐-2-프로펜-1-일; -C_nH_2n-R⁹(상세하게는, -CH₂-R⁹가 바람직하다), 특히 -C_nH_2n-C₃∼C₈-시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸) , -C_nH_2n-CN(예를 들어, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필), -C_nH_2n-COOA(예를 들어, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸) , -C_nH_2n-COOH(예를 들어, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필) , -C_nH_2n-Ar(예를 들어, 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸, 1-, -2- 또는 -3-페닐프로필, 1-, 2-, 3- 또는 -4-페닐부틸, o-, m- 또는 p-플루오로벤질, (바람직하게는) o-, m- 또는 p-클로로벤질, o-, m- 또는 p-브로모벤질, o-, m- 또는 p-메틸벤질, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸벤질, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐벤질, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐벤질, o-, m- 또는 p-시아노벤질, o-, m- 또는 p-카르복시벤질, o-, m- 또는 p-니트로벤질, o-, m- 또는 p-아미노벤질, o-, m- 또는 p-트리플루오로아세트 아미도벤질, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸술폰아미도벤질, o-, m- 또는 p-(1H-테트라졸-5-일)벤질, 2-클로로-6-니트로벤질) , -C_nH_2n-Het¹(바람직하게는, -CH₂-(2-옥소-3-Ar-옥사졸리딘-5-인) 과 같은 -CH₂-Het¹, 예를 들어 2-옥소-3-m-톨일-옥사졸리딘-5-일메틸) ; -C_nH_2n-Het²(바람직하게는, -CH₂-Het², 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴메틸, 2- 또는 3-티에닐메틸, 5-이속사졸일메틸, 5-메틸-3-이속사졸일메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 피라진일메틸, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일메틸, 3- 또는 4-피리다진일메틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴메틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐메틸, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일메틸) ; -C_nH_2n-(1H-테트라졸-5-일) [예를 들어 , 1H-테트라졸-5-일메틸 , 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸 , 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]; -C_nH_2n-CONR⁶R⁷(여기에서, n은 1 또는 2가 바람직하고, R⁶는 H 또는 A 가 바람직하며, R⁷는 H, A, Ar, ArC_nH_2n또는 Het²가 바람직하다.), 예를 들어 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, N-메틸카르바모일메틸, 2-N-메틸카르바모일에틸, N-에틸카르바모일메틸, 2-N-에틸카르바모일에틸, N-프로필카르바모일메틸, 2-N-프로필카르바모일에틸, N-이소프로필카르바모일메틸, N-부틸카르바모일메틸, 2-N-부틸카르바모일에틸, N-이소부틸카르바모일메틸, N-2차-부틸카르바모일메틸, N-3차-부틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 2-N,N-디메틸카르바모일에틸, N-메틸-N-에틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, N,N-디프로필카르바모일메틸, N,N-디이소프로필카르바모일메틸, N,N-디부틸카르바모일메틸, 또한 예를 들어, 피롤리디노카르보닐메틸, 피페리디노카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸); -C_nH_2n-CO-NHAr, 예를 들어 N-페닐카르바모일메틸, 2-N-페닐카르바모일에틸, N-o-, m- 또는 p-톨일카르바모일메틸, N-o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐카르바모일메틸, N-o-, m- 또는 p-카르복시페닐카르바모일메틱, N-o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸, N-o-, m- 또는 p-플루오로페닐카르바모일메틸, N-o-, m- 또는 p-클로로페닐카르바모일메틸, N-(2,3-, N-(2,4-, N-(2,5-, N-(2,6-, N-(3,4-, 또는 N-(3,5-디메틸페닐)카르바모일메틸, 2-N-(2,3-, 2-N-(2,4-, 2-N-(2,5-, 2-N-(2,6-, 2-N-(3,4-, 또는 2-N-(3,5-디메틸페닐)카르바모일에틸; -C_nH_2n-CO-NH-Het²,예를 들어 N-(2-, N-(3- 또는 N-(4-피리딜)-카르바모일메틸, 2-N-(2-피리딜)-카르바모일에틸, N-(2- 또는 N-(3-티에닐)-카르바모일메틸; -C_nH_2n-CO-NAAr, 예를 들어 N-메틸-N-페닐카르바모일메틸, 2-N-메틸-N-페닐카르바모일에틸, N-에틸-N-페닐카르바모일메틸; -C_nH_2n-CO-NA(C_nH_2n-Ar), 예를 들어 N-메틸-N-벤질카르바모일메틸, N-메틸-N-(2-페닐에틸)카르바모일메틸, N-메틸-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)카르바모일메틸, N-메틸-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)카르바모일에틸 ; 2-N-메틸-N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)카르바모일에틸 ; -C_nH_2n-CO-N(Ar)₂, 예를 들어 N,N-디페닐카르바모일메틸; -C_nH_2n-CO-R₈(바람직하게는 -CH₂-CO-R₈,예를 들어 2-옥소프로필, 2-옥소부틸, 3-옥소부틸, 3-메틸-2-옥소부틸, 3,3-디메틸-2-옥소부틸, 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로필 ,3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-옥소부틸) ; -CnH₂n-CO-Ar (바람직하게는 -CH₂-CO-Ar ,예를 들어 펜아실(=2-옥소-2-페닐에틸), o-, m- 또는 p-메틸펜아실, o-, m- 또는 p-에틸펜아실, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸펜아실, o-, m- 또는 p-메톡시펜아실, o-, m- 또는 p-에톡시펜아실, o-, m- 또는 p-(디플루오로메톡시)-펜아실, o-, m- 또는 p-(트리플루오로메톡시)-펜아실, o-, m- 또는 p-카르복시펜아실, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐펜아실, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐펜아실, o-, m- 또는 p-시아노펜아실, o-, m- 또는 p-니트로펜아실, o-,m- 또는 p-아미노펜아실, o-, m- 또는 p-아세트아미도펜아실, o-, m- 또는 p-트리플루오로아세트아미도펜아실, o-, m- 또는 p-메틸술폰아미도펜아실, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸술폰아미도펜아실, o-, m- 또는 p-(1H-테트라졸-5-일)펜아실), -C_nH_2n-CO-Het²(바람직하게는, -CH₂-CO-Het²,예를 들어 2-푸로일메틸, 2-테노일메틸, 피콜리노일메틸, 니코티노일메틸, 이소니코티노일메틸, 피라진카르보닐메틸, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘카르보닐메틸, 3- 또는 4-피리다진카르보닐메틸, 벤조푸란-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-카르보닐메틸, 벤조티오펜-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-카르보닐메틸, 인돌-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-카르보닐메틸) ; -C_nH_2n-CO-CH₂-NO₂,예를 들어 3-니트로-2-옥소프로필, 4-니트로-3-옥소프로필; -(CH₂)_t-CO-C_nH_2n-NH-COOA, 예를 들어 4-BOC-아미노-2-옥소부틸, 5-BOC-아미노-2-옥소펜틸, 6-BOC-아미노-2-옥소헥실 ; -C_nH_2n-CO-C_nH_2n-NH₂, 예를 들어, 3-아미노-2-옥소프로필, 4-아미노-2-옥소부틸, 5-아미노-2-옥소펜틸, 6-아미노-2-옥소헥실, 4-아미노-3-옥소부틸 ; -C_nH_2n-CO-NH-SO₂Ar ,예를 들어 N-페닐술포닐카르바모일메틸 ; -C_nH_2n-C(=NR¹²)-A (바람직하게는 -CH₂-C(=NR¹²)-A ,예를 들어 -CH₂-C(=NOH)-CH₃, -CH₂-C(=NOCH₃)-C(CH₃)₃) ; -C_nH_2n-S-A, 예를 들어 메틸티오메틸 ; -C_nH_2n-SO-A, 예를들어 메틸술피닐메틸; -C_nH_2n-SO₂-A ,예를 들어 메틸술포닐메틸 ; -C_nH_2n-S-Ar ,예를들어 페닐티오메틸 , -C_nH_2n-SO-Ar ,예를 들어 페닐술피닐메틸, -C_nH_2n-SO₂-Ar , 예를들어 페닐술포닐메틸 ; -C_nH_2n-S-Het²,예를 들어 (2-티에닐)티오메틸 ; -C_nH_2n-SO-Het², 예를 들어 (2-피리딜)술피닐메틸 ; -C_nH_2n-SO₂-Het², 예를 들어 (2-, (3- 또는 (4-피리딜)술포닐메틸 ; -CH(COOH)-Ar, 예를 들어 α -메톡시카르보닐벤질, α -에톡시카르보닐벤질, α -이소프로폭시카르보닐벤질 ; -CH(CON(A)₂)-Ar, 예를 들어 α -(N,N-디메틸카르바모일)벤질이 바람직하다.

상기 일반식중에서, 라디칼 R⁵는 A ,특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 헥실 또는 4-메틸펜틸 ; OA ,특히 에톡시, 프로폭시, 메톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시, 3-메틸부톡시 ; 시클로알킬, 특히 시클로프로필 ; 시클로알킬알킬, 특히 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸 ; Ar-알킬, 특히, 벤질 또는 2-페닐에틸 , Ar-옥시알킬, 특히 페녹시메틸 ; Ar-알콕시, 특히 벤질옥시, 2-페닐에톡시가 바람직하다.

상기 일반식중에서, 라디칼 R⁶및 R⁷은 H 또는 A가 바람직하고, R⁶는 추가로 Ar, Ar-C_nC_2n또는 Het²가 바람직하다.

또한, 바람직한 -NR⁶R⁷기는 R⁶및 R⁷이 함께 결합하여 상기한 바와같이 치환되거나 및/또는 0 또는 -NR¹⁶에 의해 차단될 수 있는, 탄소수가 2∼5인 알킬렌쇄를형성하는 기이다. 이러한 형태의 특히 바람직한 -NR⁶R⁷기로는 아지리디노; 피롤리디노; 피페리디노; 모르폴리노; 피페라지노; 2-옥소피롤리디노; 2-메톡시카르보닐피롤리디노 또는 2-에톡시카르보닐피롤리디노와 같은 2-알콕시카르보닐피롤리디노(여기에서, 알콕시기는 탄소수가 1∼4인 것이다.) ; 2- 또는 3-아세트아미도피롤리디노, 2-, 3- 또는 특히 4-옥소피페리디노와 같은 2- 또는 3-알카노일아미노피롤리디노, 2-, 3- 또는 4-페닐피페리디노와 같은 2-, 3- 또는 특히 4-Ar-피페리디노; 4-o-, 4-m- 또는 4-p-메톡시페닐피페리디노; 4-o-, 4-m- 또는 4-p-니트로페닐피페리디노; 4-o-, 4-m- 또는 4-p-클로로페닐피페리디노; 3-히드록시메틸-4-p-클로로페닐피페리디노; 2-, 3- 또는 4-(2-티에닐)피페리디노; 2-, 3- 또는 4-N,N-디메틸카르바모일피페리디노; 2-, 3- 또는 4-N,N-디에틸카르바모일피페리디노; 2-, 3- 또는 4-벤조일피페리디노; 2-, 3- 또는 4-p-메톡시벤조일피페리디노; 4-메틸피페라지노; 4-페닐피페라지노, 4-o-, 4-m- 또는 4-p-메톡시페닐피페라지노; 4-o-, 4-m- 또는 4-p-니트로페닐피페라지노, 4-o-, 4-m- 또는 4-p-클로로페닐피페라지노; 4-(2-피리미딘일)피페라지노, 4-메톡시카르보닐피페라지노; 4-에톡시카르보닐피페라지노; 4-BOC-피페라지노, 4-페닐술포닐피페라지노; 4-p-톨일술포닐피페라지노; 4-o-, 4-m- 또는 4-p-플루오로페닐술포닐피페라지노를 들수 있다.

상기 일반식중에서, 라디칼 R⁸은 탄소수가 1, 2 또는 3인 것으로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필이 바람직하다.

상기 일반식중에서, R⁹는 Ar, -COOA, -COOH 또는 -CO-NR⁶R⁷이 바람직하고, 또한 -CO-R⁸, -CO-Ar, -CO-R¹⁴또는 -C(=NR¹²)-A가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹⁰은 COOH 또는 COOA가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹¹은 Ar, 특히 페닐이 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹²는 OH 또는 OR¹⁶, 특히 OA가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹³은 A가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹⁴는 -C_nH_2n-NO₂또는 -C_nH_2n-NR⁶R⁷, 특히 -C_nH_2n-NH₂가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹⁵는 H, 또한 탄소수가 1∼4인 A가 바람직하다.

상기 일반식중에서, R¹⁶은 H 또는 A가 바람직하다.

상기 일반식중에서, 파라메터 k는 0 또는 1이 바람직하고, 파라메터 m은 0 또는 2가 바람직하며, 파라메터 n은 1, 또한 2, 3 또는 4가 바람직하고, 파라메터 p는 1 또는 2가 바람직하다.

일반식( I )로 표시되는 화합물은 하나이상의 키랄중심을 가질 수 있으므로, 다른 형태(광학 활성 또는 광학 비활성)로 존재할 수 있다. 일반식( I )로 표시되는 화합물은 이들 형태를 모두 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 상기 기중 하나 이상이 상술한 바람직한 정의 중의 하나를 갖는, 일반식( I )로 표시되는 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물들의 그룹은 일반식( I )에 상응하되, 이들중 상세히 언급되지 않은 기는 일반식( I )에서 정의된 것과 같은, 하기 일반식(Ia) 내지 (Ie)로 표시될 수 있는 화합물이다.

일반식 ( I a)에 있어서, R¹은 F, Cl 또는 Br 이고,

일반식 ( Ib)에 있어서, R¹는 F이며,

일반식 ( Ic)에 있어서, R¹은 F, Cl 또는 Br 이고,

R⁵는 -C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬) 또는 -C_tH_2t-Ar 이며,

일반식 ( Id)에 있어서, R¹은 F 이고,

R⁵는 -C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬) 또는 -C_tH_2t-Ar 이며,

일반식 ( I e)에 있어서, R¹은 F 이고,

R⁵는 -CH₂CH₂-시클로펜틸 또는 -CH₂CH₂C₆H₅이다.

이들 화합물중 R³가 각각 탄소수가 3∼6인 A 또는 알켄일 또는 시클로프로필인 화합물이 바람직하다.

다른 바람직한 화합물 그룹은 라디칼 R⁴가 하기에 정의한 바와같은 것을 제외하고는 상기한 일반식(I) 또는 다른 식을 갖는 화합물이다.

(a) "알켄일"부분이 탄소수가 2∼6인 알켄일-Ar,

(b) -C_nH_2n-R⁹,

(c) -C_nH_2n-Ar ,

(d) -C_nH_2n-CO-NR⁶R⁷,

(e) -CH₂-CO-NR⁶R⁷(여기에서, R⁶및 R⁷이 각각 H, A 또는 페닐이다.),

(f) -CH₂-CO-NR⁶R⁷(여기에서, R⁶및 R⁷은 함께 결합하여 카르보닐산소, Ar, Het², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar 및/또는 -NH-CO-A에 의해 일치환 또는 다치환되거나 및/또는 0 또는 NR¹⁶에 의해 차단될 수 있는, 탄소수가 2∼5인 알킬렌쇄를 형성한다.),

(g) -CH₂-CO-NR⁶R⁷(여기에서, -NR⁶R⁷은 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이다.) ,

(h) H,

(i) A,

( j ) -CH₂Ar ,

(k) -CH₂COOH,

(l) -CH2COOA,

(m) -CH₂-CO-Ar ,

(n) -CH₂-티에닐,

(o) 신나밀,

(p) -CH(COOA)-Ar,

(q) -CH₂-S(O)m-Ar ,

(r) -CH₂-S-Ar ,

(s) -CH₂-SO₂Ar.

일반식( I )로 표시되는 화합물과 이를 제조하기위한 출발물질은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서; 특히 유럽특허출원 제 A2-0 430 709호 및 미합중국 특허 제 4 880 804호 ]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 특히 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 또한, 이 문헌에 더욱 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.

또한, 출발물질들은 필요시 반응혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 일반식( I )로 표시되는 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.

(a) 일반식( I )로 표시되는 화합물은 상기 일반식( I )에 상응하되, R²기 대신에 -SO₂NH₂-기를 수반하는 화합물을 N-아실화시켜 바람직하게 얻을 수 있다. 적합한 아실화제로는 일반식 E-CO-R⁵(여기에서, E는 이탈기(바람직하게는 Cl, Br, I), 또는 탈소수가 1∼6인 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수가 6∼10인 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시)와 같은 반응적으로 기능적으로 변형된 OH기이다.)로 표시되는 화합물을 들 수 있다. 이러한 화합물로는 메틸 및 에틸 클로로포름에이트; 아세틸클로라이드, 시클로프로판카르보닐클로라이드, 벤조일 클로라이드, 페닐아세틸클로라이드, 3-페닐프로피온일 클로라이드, 시클로펜틸아세틸클로라이드, 3-시클로펜틸프로피온일 클로라이드을 들 수 있다.

아실화반응은 통상적으로 하나 이상의 염기 , 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 3차-아민 존재하에서 0 내지 100°의 온도범위에서 실시할 수 있다. 과량의 아민은 용매로서 사용될 수도 있다.

(b)상기 일반식( I )으로 표시되는 화합물을 가용매분해(예를 들어, 가수분해) 또는 가수소분해에 의해 이의 작용성 유도체 중의 하나로부터 유리시킬 수 있다.

따라서, 하나(이상)의 COOH기를 함유하는 일반식( I )의 카르복실산은 메탄올, 에탄올, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 유기용매 존재 또는 부재하에서 0 내지 100° 의 온도범위에서 예를 들어 NaOH 또는 KOH수용액을 사용하여 상응하는 알킬에 스테르를 비누화시키거나 또는 예를 들어 Pd/챠콜상에서 1 내지 200바의 압력과 0 내지 100° 의 온도범위에서 상기한 불활성용매 중 어느 하나 존재하에서 상응하는 벤질에스테르를 가수소분해시켜 얻을 수 있다.

출발물질 특히, 일반식 E-CO-R⁵로 표시되는 출발물질은 잘 알려져 있다. 이들 출발물질이 공지되어 있지 않는 경우, 이들 화합물을 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

상기 일반식( I )으로 표시되는 화합물은 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 R²가 다른 라디칼 R 및/또는 R²로 전환됨으로써 일반식( I )로 표시되는 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 일반식( I )(R⁴=H)으로 표시되는 화합물을 일반식 E-R⁴(여기에서, R⁴는 H와 다르다.)로 표시되는 화합물과 반응시키거나 또는 니트로기가 아미노기로 환원(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성용매중에서 라니 니켈 또는 Pd/챠콜상에서 수소화) 되거나 및/또는 유리 아미노 및/또는 히드록시기를 기능적으로 변형시키거나 및/또는 기능적으로 변형된 아미노 및/또는 히드록시기를 가용매분해 또는 가수소분해에 의해 유리시키거나 및/또는 니트릴기가 COOH기로 가수분해되거나 및/또는 예를 들어 H₂O₂또는 3-클로로퍼벤조산과 같은 과산을 사용하여 티오에테르기를 SO 또는 SO₂기로 산화시키거나 및/또는 예를 들어 일반식H₂N-R¹²으로 표시되는 화합물(예를 들어 암모니아, 히드록시아민, 0-알킬-, O-알켄일-, O-알킨일- 또는 O-아릴히드록시아민)을 일반식H₂N-R¹³으로 표시되는 시아노아미드 또는 1차-아민과 반응시키고, 카르복실산기의 에스테르화 또는 아미노화, 예를 들어 일반식A-OH의 알코올 또는 일반식 HNR⁶R⁷또는 H₂N-CHR¹⁵-COOA의 아민을 사용한 반응에 의해 카르보닐기를 함유하는 일반식( I )으로 표시되는 화합물을 - C(=NR¹²)기를 함유하는 일반식( I )으로 표시되는 화합물로 전환시키는 것을 들수 있다.

일반식( I )(R⁴=H)으로 표시되는 화합물을 일반식 E-R⁴로 표시되는 화합물과 반응시키는 알킬화는 산아미드(예를 들어, DMF, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-옥소 헥사히드로피리미딘 또는 헥사메틸포스포아미드), 알코올(예를 들어, 메탄올 또는 3차-부탄올), 에테르(예를 들어, THF), 할로겐화탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄) 또는 이들의 혼합용매와 같은 불활성용매 및/또는 알칼리금속알콕사이드(예를 들어, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3차-부톡사이드), 알칼리금속 하이드라이드(예를 들어, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 알칼리금속카보네이트(예를 들어, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트), 알칼리 금속 바이카보네이트(예를 들어, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 또는 3차-아민(예를들어, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민)존재하에서 약 -30 내지 200°, 바람직하게는 20 내지 60°의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다.

또한, 유리 아미노기는 유리하게는 불활성용매(예를 들어, 메틸렌클포라이드 또는 THF)하에서 및/또는 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)존재하에서, -60 내지 +30° 의 온도범위에서 산클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화하거나 또는 비치환된 또는 치환된 알킬할라이드를 사용하여 알킬화할 수 있다.

일반식( I )으로 표시되는 화합물중 기능적으로 변형된 아미노 및/또는 히드록시기를 통상의 방법을 사용하여 가용매분해 또는 가수소분해시켜 유리시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 HNCOR¹¹또는 COOA기를 함유하는 일반식( I )으로 표시되는 화합물은 NH₂또는 COOH기를 함유하는 일반식( I )으로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다. COOA기는 0 내지 100° 의 온도범위에서 물, 물/THF 또는 물/디옥산중의 NaOH 또는 KOH을 사용하여 비누화시킬 수 있다.

카르복실산기의 아미노화는 문헌[Houben-Weyl, l. c., Volume 15/II , pages 1-806 (1974)]에 기재된 바와 같은 통상의 펩티드 합성방법에 따라 바람직하게 수행될 수 있다. 아미노화는 카르보디이미드[예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드("DCCI")] , 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드("DAPECI") , 또한 프로판포스폰산 무수물(참조, Angew. Chem, 92, 129 (1980)), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 탈수제 존재하에서, 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄), 에테르(예를 들어, THF 또는 디옥산) , 아미드(예를 들어, DMF 또는 디메틸아세트아미드), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴)과 같은 불활성용매중에서 약 -10 내지 40°, 바람직하게는 0 내지 30° 의 온도범위에서 수행하는 것이 바람직하다.

카르복실산 대신에 이들 물질의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어, 반응성기가 보호기에 의해 반응중간에 보호되는 반응에 사용될 수도 있다. 상기한 산은 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가에 의해 즉시 계속 반응시켜 동일반응계에서 형성할 수있는 이들의 활성에스테르의 형태로 사용될 수도 있다.

또한, 일반식( I )로 표시되는 염기는 예를 들어, 등량의 염기와 등량의 산을 에탄을과 같은 불활성용매중에서 반응시키고, 이어서, 증발시킴으로써 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적합한 산으로는 생리학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있는 산을 들 수있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산; 질산; 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산; 오르토인산과 같은 인산; 또는 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 이종원자고리형의 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노술폰산 및 -디술폰산 또는 라우릴황산을 들 수 있다. 생리학적으로 허용불가능한 산과 관련된 염 예를 들어, 피크르산염은 일반식( I )로 표시되는 화합물을 분리 및/또는 정제하는데 사용할 수 있다.

반면에, COOH 또는 예를 들어 테트라졸기를 함유하는 일반식( I )로 표시되는 화합물은 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 또는 탄산염)을 사용하여 상응하는 금속염, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로 전환되거나 상응하는 암모늄염으로 전환된다. 이중, 테트라졸유도체의 칼륨염이 특히 바람직하다.

일반식( I )로 표시되는 화합물은 하나 이상의 키랄중심을 가질 수 있으므로, 통상의 방법으로 분리가능한 여러가지 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식( I )로 표시되는 화합물은 이러한 모든 형태를 포함한다.

일반식( I )로 표시되는 신규 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 1종이상의 부형제 또는 보조물질과 함께, 필요시 1종이상의 추가의 활성화합물을 조합하여 적합한 제형으로 만들어 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있다. 수득된 제제는 인간 또는 동물의학에서 약물로서 사용할 수 있다. 가능한 부형제는 장내(예를 들어 경구 또는 직장투여) 또는, 비경구적투여 또는 흡입식 분무투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물; 식물성유; 벤질 알코올; 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 다른 지방산 글리세리드, 젤라틴, 소야레시틴; 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물; 마그네슘 스테아레이트; 탈크 및 셀룰로오스를 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고; 위액에 대해 내성을 갖는 제피물 또는 셀을 사용한 특정 레커정제 및 캅셀제가 관심을 끈다. 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또는 현탁액, 에멀젼 또는 삽입제가 사용되고, 흡입식 분무투여에는 프로펠란트 가스 혼합물중에 용해되거나 현탁된 상기한 활성성분을 함유하는 분무제를 사용할 수 있다. 본 발명에서는 첨가될 1종이상의 추가의 생리학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 에탄올에 대해 가능한 활성성분을 미분형태로 사용할 수 있다. 흡입액은 통상의 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결 건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다. 상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 필요시, 이들 제제는 1종이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종이상의 비타민, 이뇨제 또는 소염제를 함유할 수도 있다.

본 발명에 따른 물질은 일반적으로 다른 공지된 시판 제제 예를 들어 켑토프릴 또는 에날라프릴과 유사하게 투여할 수 있지만, 특히 미합중국 특허제 4 880 804호에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하게는 투여용량 단위당 약 약 1mg 내지 1g, 특히 10 내지 100mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg, 특히 0.1 내지 1mg이 바람직하다. 그러나, 각 개별 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 경로, 배설속도, 사용된 약물의 병용 및 치료할 특정 질병의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다. 다음 실시예에서 "통상의 반응마무리"란 필요시, 물을 첨가하고, 최종생성물의 조성에 따라 필요시 pH를 2 내지 10으로 조절한 다음, 에틸아세테이트 또는 메틸렌클로라이드를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.

하기에서, IP는 이미다조[4,5-c]피리딘이고, IPs는 이미다조[4,5-c]피리딘류이면, Rf 값은 실리카겔상에서의 값이고, 이동상은 에틸아세테이트/메탄올(9:1)이고, M+는 질량스펙트럼(EI)-분자피크이다.

다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

2-부틸-3-(2'-아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-1P ["A"; 오일성, Rf 0.23 ; 2-부틸-4-옥소-4,5-디히드로-1(또는 3)H-IP를 4'-브로모메틸-3-플루오로비페닐-2-(N-3차-부틸)술폰아미드(융점 148-149° )와 반응시켜 2-부틸-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP("B", 융점 259-260° )를 얻고, 이 화합물을 20° 에서 DMF중에서 N,N-디메틸클로로아세트아미드/K 3차-부톡사이드와 반응시켜 2-부틸-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP (융점 177-178° )를 얻고, 이 화합물에 CF3COOH/아니솔을 사용하여 3차-부틸기를 제거하여 수득됨] 539mg 및 4-디메틸아미노피리딘 360mg을 피리딘 12mℓ중에 용해시킨 용액에 170mg의 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 2mℓ의 피리딘에 용해시킨 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 20°에서 48시간동안 교반하고, 메탄을 8mℓ를 첨가하고, 통상의 반응마무리를 하여 2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술로닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-1P(융점 204-205°)를 얻었다.

상기와 유사하게, "A"화합물로부터 하기 화합물들:

발레릴 클로라이드,

헥산오일 클로라이드,

4-메틸펜탄오일 클로라이드,

3,3-디메틸부티릴 클로라이드,

헵탄오일 클로라이드,

5-메틸헥산오일 클로라이드,

시클로프로필카르보닐 클로라이드,

3-시클로펜틸프로피온일 클로라이드,

페닐아세틸 클로라이드,

에틸 클로로포름에이트,

부틸 클로로포름에이트,

이소부틸 클로로포름에이트,

3차-부틸 클로로포름에이트,

이소펜틸 클로로포름에이트(=3-메틸부틸 클로로포름에이트),

벤질 클로로포름에이트,

페녹시아세틸 클로라이드

를 각각 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-부틸-3-(2'-R²-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R²는 다음과 같다:

-2'-발레릴아미노술포닐-;

-2'-헥사오일아미노술포닐-;

-2'-(4-메틸펜탄오일아미노술포닐)-, 융점 112-113°;

-2'-(3,3-디메틸부티릴아미노술포닐)-;

-2'-헵탄오일아미노술포닐-;

-2'-(5-메틸헥산오일아미노술포닐)-;

-2'-시클로프로필카르보닐아미노술포닐-;

-2'-(3-시클로펜틸프로피온일아미노술포닐)-, Rf 0.39 ;

-2'-페닐아세틸아미노술포닐-;

-2'-(N-에톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-이소부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-3차-부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-이소펜틸옥시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-벤질옥시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-페녹시아세틸아미노술포닐-.

상기와 유사하게, "B"화합물로부터 상응하는 할로겐화물들(예를 들어, 에틸 브로마이드)를 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-부틸-3-(2'-(N-3차-부틸아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IPs를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-5-에틸-;

-5-프로필-;

-5-부틸-;

-5-메톡시카르보닐메틸-;

-5-에톡시카르보닐메틸-;

-5-카르바모일메틸-;

-5-N-에틸카르바모일메틸-;

-5-N-부틸카르바모일메틸-;

-5-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-5-N-페닐카르바모일메틸-;

-5-(2-N-에틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N-부틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N,N-디메틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N-페닐카르바모일에틸)-;

-5-(2-옥소프로필)-;

-5-(3-옥소부틸)-;

-5-(2-옥소-3,3-디메틸부틸)-;

-5-펜아실-;

-5-(2-메톡시펜아실)-;

-5-피롤리디노카르보닐메틸-;

-5-피페리디노카르보닐메틸-;

-5-모르폴리노카르보닐메틸-;

-5-벤질-;

-5-(2-메톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-에톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-티에닐메틸)-;

-5-(α -(N,N-디메틸카르바모일)벤질)-;

-5-(2-옥소헥실)-;

-5-벤조일에틸-;

-5-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-5-(α-이소프로폭시카르보닐벤질)-;

-5-페닐티오메틸-;

-5-페닐술피닐메틸-;

-5-N-벤질카르바모일메틸-;

-5-N-프로필카르바모일메틸-;

-5-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-5-N-펜틸카르바모일메틸-.

그리고, 상기 화합물들로부터 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-부틸-3-(2'-(아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IPs를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-5-에틸-;

-5-프로필-;

-5-부틸-;

-5-메톡시카르보닐메틸-;

-5-에톡시카르보닐메틸-;

-5-카르바모일메틸-;

-5-N-에틸카르바모일메틸-;

-5-N-부틸카르바모일메틸-;

-5-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-5-N-페닐카르바모일메틸-;

-5-(2-N-에틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N-부틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N,N-디메틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N-페닐카르바모일에틸)-;

-5-(2-옥소프로필)-;

-5-(3-옥소부틸)-;

-5-(2-옥소-3,3-디메틸부틸)-;

-5-펜아실-;

-5-(2-메톡시펜아실)-;

-5-피롤리디노카르보닐메틸-;

-5-피페리디노카르보닐메틸-;

-5-모르폴리노카르보닐메틸-;

-5-벤질-;

-5-(2-메톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-에톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-티에닐메틸)-;

-5-(α-(N,N-디메틸카르바모일)벤질)-;

-5-(2-옥소헥실)-;

-5-벤조일에틸-;

-5-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-5-(α-이소프로폭시카르보닐벤질)-;

-5-페닐티오메틸-;

-5-페닐술피닐메틸-;

-5-N-벤질카르바모일메틸-;

-5-N-프로필카르바모일메틸-;

-5-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-5-N-펜틸카르바모일메틸-.

그리고, 상기 화합물들로부터 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물.

2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5- R⁴-3H-IPs를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-5-에틸-;

-5-프로필-;

-5-부틸-;

-5-메톡시카르보닐메틸-, Rf (에틸아세테이트) 0.44, M⁺658;

-5-에톡시카르보닐메틸-,융점 125-126°;

-5-카르바모일메틸-;

-5-N-에틸카르바모일메틸-;

-5-N-부틸카르바모일메틸-, Rf 0.55, M⁺699;

-5-N,N-디에틸카르바모일메틸-, 융점 157-158° ;

-5-N-페닐카르바모일메틸-;

-5-(2-N-에틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N-부틸카르바모일에틸)-;

5-(2-N,N-디메틸카르바모일에틸)-;

-5-(2-N-페닐카르바모일에틸)-;

-5-(2-옥소프로필)-, Rf 0.75, M⁺642;

-5-(3-옥소부틸)-;

-5-(2-옥소-3,3-디메틸부틸)-, 융점 126-127° ;

-5-펜아실-, 융점 144-145° ;

-5-(2-메톡시펜아실)-;

-5-피롤리디노카르보닐메틸-;

-5-피페리디노카르보닐메틸-, 융점 204-205°;

-5-모르폴리노카르보닐메틸-;

-5-벤질-, 융점 121-122° ;

-5-(2-메톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-에톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-티에닐메틸)-;

-5-(α -(N,N-디메틸카르바모일)벤질)-;

-5-(2-옥소헥실)-, 융점 89-90° ;

-5-벤조일에틸-, 융점 67-68° ;

-5-N-3차-부틸카르바모일메틸-, 융점 116-117°;

-5-(α -이소프로폭시카르보닐벤질)-;

-5-페닐티오메틸-;

-5-페닐술피닐메틸-;

-5-N-벤질카르바모일메틸-, 융점 128-129° ;

-5-N-프로필카르바모일메틸-, 융점 125-126° ;

-5-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-, 융점 127-128° ;

-5-N-펜틸카르바모일메틸-.

실시예 2

실시예 1과 유사하게, 2-에틸-3-(2'-아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP

(2-에틸-4,5-디히드로-4-옥소-1(또는 3)H-IP, 2-에틸-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP 및

2-에틸-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP를 통해 수득됨) 로부터 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 2-에틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP(융점 226-227°)를 얻었다.

상기와 유사하게, 실시예1에 나타낸 산 클로라이드를 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-에틸-3-(2'-R²-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IPs를 얻었다.

상기 구조식중 R²는 다음과 같다:

-2'-발레릴아미노술포닐-;

-2'-헥산오일아미노술포닐-;

-2'-(4-메틸펜탄오일아미노술포닐)-;

-2'-(3,3-디메틸부티릴아미노술포닐)-;

-2'-헵탄오일아미노술포닐-;

-2'-(5-메틸헥산오일아미노술포닐)-;

-2'-시클로프로필카르보닐아미노술포닐-;

-2'-(3-시클로펜틸프로피오닐아미노술포닐)-;

-2'-페닐아세틸아미노술포닐-;

-2'-(N-에톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-이소부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-3차-부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-이소펜틸옥시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-벤질옥시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-페녹시아세틸아미노술포닐-.

실시예 3

실시예 1과 유사하게 , 2-프로필-3-(2'-아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP (2-프로필-4,5-디히드로-4-옥소-1(또는 3)H-IP, 2-프로필-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP 및 2-프로필-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP를 통해 수득됨) 로부터 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 2-프로필-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IP(융점 202-203° )를 얻었다.

2-프로필-3-(2'-R²-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-IPs를 얻었다. 상기 구조식중 R²는 다음과 같다:

-2'-발레릴아미노술포닐-;

-2'-헥산오일아미노술포닐-;

-2'-(4-메틸-펜탄오일아미노술포닐)-;

-2'-(3, 3-디메틸부티릴아미노술포닐)-;

-2'-헵탄오일아미노술포닐-;

-2'-(5-메틸헥산오일아미노술포닐)-;

-2'-시클로프로필카르보닐아미노술포닐-;

-2'-(3-시클로펜틸프로피오닐아미노술포닐)-;

-2'-페닐아세틸아미노술포닐-;

-2'-(N-에톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-이소부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-3차-부톡시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-이소펜틸옥시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-(N-벤질옥시카르보닐아미노술포닐)-;

-2'-페녹시아세틸아미노술포닐-.

실시예 4

실시예 1과 유사하게, 2-부틸-3-(2'-아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP ("B"화합물로부터 CF3COOH/아니솔을 사용하여 3차-부틸기를 제거하여 수득됨) 로부터 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP를 얻었다.

상기와 유사하게 , 2-부틸-3-(2'-(3-시클로펜틸프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP를 얻었다.

실시예 5

2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-벤질옥시카르보닐메틸-3H-IP ("B"화합물과 벤질클로로아세테이트를 반응시킨다음, 3차-부틸기를 제거하고, 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 아실화시켜 수득됨) 1g을 메탄올 25mℓ중에 용해시킨 용액을 상압하에서, 20° 에서 0.2g의 5%의 Pd/C상에서 완전하게 수소화시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-카르복시메틸-3H-IP(융점 131-132°)를 얻었다.

실시예 6

2-부틸-3-(2'-(3-시클로펜틸프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP (실시예4참조) 5.8g을 DMF 35mℓ중에 용해시킨 용액을 20° 에서 교반하면서 K 3차-부톡사이드 2.5g으로 처리하였다. 45분간 교반한 후, 벤질 클로라이드 1.27g을 DMF 15mℓ중에서 용해시킨 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 20° 에서 추가로 16시간동안 교반하고, 통상의 반응마무리를 하여 2-부틸-3-(2'-(3-시클로펜틸프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-벤질-3H-IP를 얻었다.

상기와 유사하게, 하기 화합물들:

에틸 요오다이드,

메틸 브로모아세테이트,

에틸 브로모아세테이트,

3차-부틸 브로모아세테이트,

브로모아세트아미드,

N,N-디메틸클로로아세트아미드,

N,N-디에틸클로로아세트아미드,

N,N-디페닐클로로아세트아미드,

N-페닐클로로아세트아미드,

N-메틸-N-페닐클로로아세트아미드,

브로모아세톤,

2-옥소-3,3-디메틸부틸 브로마이드,

펜아실 브로마이드,

2-메톡시펜아실 브로마이드,

브로모아세트산 피롤리다이드,

브로모아세트산 피페리다이드,

브로모아세트산 모르폴라이드,

에틸 2-브로모메틸벤조에이트,

2-클로로벤질 브로마이드,

2-티에닐메틸 클로라이드,

메틸 α -브로모페닐아세테이트,

이소프로필 α -브로모페닐아세테이트,

α -브로모-(N,N-디메틸)페닐아세트아미드,

페닐티오메틸 클로라이드,

페닐술포닐메틸 클로라이드

를 각각 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-부틸-3-(2'-(3-시클로펜틸프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R³-3H-IPs를 얻었다. 상기 구조식중 R³는 다음과 같다:

-5-에틸-;

-5-메톡시카르보닐메틸-;

-5-에톡시카르보닐메틸-;

-5-3차-부톡시카르보닐메틸-;

-5-카르바모일메틸-;

-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-, Rf 0.39 ;

-5-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-5-N,N-디페닐카르바모일메틸-;

-5-N-페닐카르바모일메틸-;

-5-N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-;

-5-(2-옥소프로필)-;

-5-(2-옥소-3,3-디메틸부틸)-;

-5-펜아실-;

-5-(2-메톡시펜아실)-;

-5-피롤리디노카르보닐메틸-;

-5-피페리디노카르보닐메틸-;

-5-모르폴리노카르보닐메틸-;

-5-(2-에톡시카르보닐벤질)-;

-5-(2-클로로벤질)-;

-5-(2-티에닐메틸)-;

-5-(α-메톡시카르보닐벤질)-;

-5-(α -이소프로폭시카르보닐벤질)-;

-5-(α -N,N-디메틸카르바모일)-벤질)-;

-5-페닐티오메틸-;

-5-페닐술포닐메틸-.

실시예 7

2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-에톡시카르보닐메틸-3H-IP 1g, 2N NaOH 수용액 12mℓ 및 메탄올 48mℓ의 혼합물을 20° 에서 48시간동안 교반한다음, 증발시켰다. 이 혼합물을 수성 염산/디클로로메탄을 사용하여 통상의 반응마무리를 하여 2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP-5-아세트산을 얻었다.

실시예 8

실시예3과 유사하게, 2-프로필-4,5-디히드로-4-옥소-1(또는 3)H-IP와 4'-브로모메틸-3-플루오로비페닐-2-(N-3차-부틸)술폰아미드를 반응시켜 2-프로필-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-3H-IP("C"화합물)를 얻었다. 상기 "C" 화합물을 적당한 할로겐화물과 반응시켜 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-프로필-3-(2'-(N-3차-부틸아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-피페리디노카르보닐메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-펜틸카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-;

-N-(4-메틸펜틸)카르바모일메틸-.

2-프로필-3-(2'-아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-피페리디노카르보닐메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-펜틸카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-;

-N-(4-메틸펜틸)카르바모일메틸-.

그리고, 상기 화합물들로부터 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-프로필-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-5-N-3차-부틸카르바모일메틸-, 융점 109-110° ;

-5-피페리디노카르보닐메틸-, 융점 206-207° ;

-5-N-부틸카르바모일메틸-, 융점 121-122° ;

-5-N-프로필카르바모일메틸-, 융점 167-168°;

-5-N-펜틸카르바모일메틸-, 융점 131-132° ;

-5-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-, 융점 124-125°;

-5-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-, 융점 107-108° ;

-5-N-(4-메틸펜틸)카르바모일메틸-, 융점 75-76°.

실시예 9

실시예1과 유사하게, "B"화합물과 N-부틸클로로아세트아미드를 반응시켜 2-부틸-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N-부틸카르바모일메틸-3H-IP ("D"화합물)를 얻었다. 상기 "D"화합물로부터 3차-부틸기를 제거하고, 이 화합물을 4-메틸펜탄오일 클로라이드와 반응시켜 2-부틸-3-(2'-(4-메틸펜탄오일아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N-부틸카르바모일메틸-3H-IP(M⁺=680, Rf 0.54)를 얻었다.

실시예 10

실시예1과 유사하게, "B"화합물과 피페리디노-N-카르보닐메틸 클로라이드를 반응시켜 2-부틸-3-(2'-N-3차-부틸아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-피페리디노카르보닐메틸-3H-IP를 얻었다. 이 화합물로부터 3차-부틸기를 제거하고, 벤질 클로로카본에이트와 반응시켜 2-부틸-3-(2'-벤질옥시카르보닐아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-피페리디노카르보닐메틸-3H-IP(융점 173-174° )를 얻었다.

상기와 유사하게, "B"화합물과 적당한 할로겐화물(예를 들어, N,N-디에틸클로로아세트아미드)을 반응시켜 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-부틸-3-(2'-(N-3차-부틸아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-N,N-디메틸카르바모일메틸-;

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-.

2-부틸-3-(2'-아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-N,N-디메틸카르바모일메틸-;

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-.

그리고, 상기 화합물들로부터 벤질 클로로카본에이트를 사용하여 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

2-부틸-3-(2'-벤질옥시카르보닐아미노술포닐-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-N,N-디메틸카르바모일메틸-;

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-.

실시예 11

실시예8과 유사하게, "C"화합물과 적당한 할로겐화물을 반응시켜 다음 구조식으로 표시되는 화합물:

-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-N,N-디메틸카르바모일메틸-;

-피페리디노-N-카르바모일메틸-;

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-.

-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-N,N-디메틸카르바모일메틸-;

-피페리디노-N-카르바모일메틸-;

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-.

2-프로필-3-(2'-(벤질옥시카르보닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-R⁴-3H-IP를 얻었다. 상기 구조식중 R⁴는 다음과 같다:

-N,N-디에틸카르바모일메틸-;

-N,N-디메틸카르바모일메틸-;

-피페리디노-N-카르바모일메틸-;

-N-3차-부틸카르바모일메틸-;

-N-부틸카르바모일메틸-;

-N-프로필카르바모일메틸-;

-N-(2-메틸프로필)카르바모일메틸-;

-N-(3-메틸부틸)카르바모일메틸-.

다음 실시예는 상기 일반식( I )로 표시되는 활성성분과 이의 염을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

실시예 A: 정제 및 제피정

하기 성분으로 이루어지는 조성물:

을 통상의 방법으로 압착하여 정제를 만들고, 필요시 통상의 수크로오스계제피물을 사용하여 제피정을 만든다.

실시예 B: 경질 젤라틴 캅셀제

하기 성분으로 이루어지는 조성물:

을 통상의 2-분 경질 젤라틴 캅셀에 충전시켜 캅셀제를 만든다.

실시예 C: 연질 젤라틴 캅셀제

활성성분 50mg과 올리브성 오일 250mg의 혼합물을 통상의 연질 젤라틴 캅셀에 각각 충전시켜 캅셀제를 만든다.

실시예 D: 앰플

활성성분 200g을 프로판-1,2-디올 2kg중에 용해시킨 용액을 물을 사용하여 10ℓ 로 채우고, 앰플에 충전하고, 활성성분을 20mg함유하는 앰플을 만든다.

실시예 E: 경구투여용 수성현탁액

활성성분의 수성현탁액을 통상의 방법으로 만든다. 단위용량(5mℓ)은 활성성분 100mg, Na 카르복시메틸셀룰로오스 100mg, Na 벤조에이트 5mg 및 소르비톨 100mg을 함유한다.

Claims

하기 일반식( I )로 표시되는 이미다조피리딘 유도체 및 이들의 염.

(단, 상기 식에서,

R¹은 F, Cl, Br, A 또는 CF₃이며,

R²는 -SO₂NH-COR⁵이고,

R³는 A, C₂-C₆-알켄일, C₂-C₆-알킨일, C₃-C₈-시클로알킬-C_kH_2k- 또는 C₁-C₆-알킬, 여기에서 하나의 CH₂기는 O 또는 S로 대체할 수 있는 기이며,

R⁴는 H, R⁸,또는 C₂-C₆-알켄일, C₂-C₆-알킨일, -C_nH_2n-R⁹,또는 COOH, COOA, CN, NO₂, NR⁶R⁷, NHCOR⁸, NHSO₂R⁸, Hal 및/또는 Ar로 일치환 또는 다치환된 -CHR¹⁰-

C_kH_2k,-R¹¹이고 ,

R⁵는 A, -C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬), -C_tH_2t-Ar, -OA, -O-C_tH_2t-(C₃-C₈-시클로알킬), -O-C_tH_2t-Ar, -C_pH_2p-O-C₃-C₈-시클로알킬 또는 -C_pH_2p-O-Ar 이며,

R⁶및 R⁷는 각기 H, A, C₂-C₆-알켄일 또는 C₂-C₆-알킨일, Ar, Ar-C_nH_2n- 또는 Het²이고,

R⁶는 또한 -CH₂COOA, -SO₂-A 또는 -SO₂-Ar 이며,

R⁶및 R⁷는 함께 결합하여 탄소수가 2∼5인 알킬렌쇄이고, 여기에서 상기 알킬렌은 카르보닐산소, Ar, Het², -CO-Ar, -COOA, -CO-N(A)₂, -CH₂OH, -SO₂-Ar 및/또는 -NH-CO-A로 일치환 또는 다치환되거나 및/또는 O 또는 -NR¹⁶-에 의해 차단되는 기이며,

R⁸은 C₁-C₅-알킬이고, 여기에서 하나 이상의 H원자는 F로 대체할 수 있는 기이고,

R⁹는 C₃-C₈-시클로알킬, CN, COOA, COOH, Ar, Het¹, Het², 1H-테트라졸-5-일,-CO-NR⁶R⁷, -CO-R⁸, -CO-Ar, -CO-Het², -CO-R¹⁴, -C(=NR¹²)-A, -C(=NR¹²)-Het², -S(O)_m,-A, -S(O)_m-Ar, -S(O)m-Het², -SO₂-NH-Het²또는 -SO₂-OR¹⁵이며,

R¹⁰은 COOH, COOA, CONR⁶R⁷, CN, NO₂, NHCOR¹¹, NHSO₂R¹¹또는 1H-테트라졸-5-일이고,

R¹¹은 Ar 또는 탄소수가 3-8인 시클로알킬이며,

R¹²는 H, OH, CN, R¹³, OR¹³또는 OAr이고,

R¹³은 A, C₂-C₆-알켄일 또는 C₂-C₆-알킨일이며,

R¹⁴는 -NH-CHR¹⁵-COOH, -NH-CHR¹⁵-COOA, -CH₂S(O)m-Ar, -CH₂-COOA, -C_nH_2n-NO₂, -C_nH_2n-NR⁶R⁷또는 -C_nH_2n-NHCOOA 이고,

R¹⁵는 H 또는 A이며,

R¹⁶는 H, A, Ar, COOA, Het²또는 SO₂-Ar 이고,

A 는 C₁-C₆-알킬이며,

Ar은 비치환 페닐기 또는 R⁸, OH, OR¹¹, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂,CH₂OH, CH₂OA, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR¹¹, NHCOOA, NHSO₂R⁸, Hal 및/또는 1H-테트라졸-5-일에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐기이고,

Het¹은 N, O 및/또는 S원자수가 1-3인 5원 또는 6원 포화 이종원자고리성라디칼이고, 이 라디칼은 카르보닐산소 또는 =NR¹²로 일치환될 수 있거나 및/또는 고리 N원자가 각 경우에 A 또는 Ar로 치환될 수 있으며,

Het²는 벤젠 또는 피리딘 고리와 결합될 수 있는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼3인 5원 또는 6원 이종원자방향족성라디칼이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

k 및 t 는 각기 0, 1, 2, 3 또는 4이며,

m은 0, 1 또는 2이고,

n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,

p 는 1 또는 2이다.)
2-부틸-3-(2'-(3-페닐프로피오닐아미노술포닐)-3-플루오로비페닐-4-일메틸)-4,5-디히드로-4-옥소-5-N,N-디메틸카르바모일메틸-3H-이미다조[4,5-c] 피리딘.
제 1항에 따른 일반식( I )로 표시되는 이미다조피리딘 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,

(a)상기 일반식( I )에 상응하되, R²기 대신에 -SO₂NH₂-기를 수반하는 화합물을 일반식 ECOR⁵로 표시되는 화합물과 반응시키거나, 또는

(b) 상기 일반식( I )로 표시되는 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 작용성 유도체 중의 하나로부터 유리시키거나 및/또는

상기 일반식( I )로 표시되는 화합물중 하나 이상의 라디칼 R 및/또는 R²를 하나 이상의 다른 라디칼 R 및/또는 R²로 전환시키거나 및/또는

상기 일반식( I )로 표시되는 염기 또는 산을 이의 염 중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 따른 일반식( I )로 표시되는 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염중의 하나를 1종이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조 물질과 함께 적합한 제형으로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.