JP2002517445A - ｃＧＭＰホスホジエステラーゼのキナゾリノン抑制剤 - Google Patents

ｃＧＭＰホスホジエステラーゼのキナゾリノン抑制剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なキナゾリノン化合物、該化合物を勃起性機能不全などのｃＧＭＰ−関連症状の治療に使用する方法、および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、キナゾリノン化合物、該化合物を勃起性機能不全などのｃＧＭＰ−
関連症状の治療に使用する方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する
。
【０００２】 （背景技術） 勃起性機能不全は、性交あるいは他の性的表現に十分なペニス勃起を得かつ維
持することができない。１個人にとって、数多くの要因によってこのような障害
の危険となる可能性があり、かかる要因としてたとえば傷害、骨盤手術、高コレ
ステロール血症、虚血性心臓疾患、末梢血管疾患、慢性腎不全、糖尿病、または
抗高血圧薬物もしくはジゴキシンなどの薬物や、禁制薬、タバコあるいはアルコ
ールの習慣が挙げられる。勃起性機能不全の治療法としては、真空装置およびペ
ニスインプラントの使用並びにヨヒンビン、パラベリン（paraverine）およびア
ポモルフィンなどの薬物の投与が包含される。しかしながら、かかる治療法では
十分な効果が得られず、および/またはびらん、苦痛、プリアピスムもしくは胃
腸不快といった欠点や副作用が伴なうことから、上記障害治療の改善法が求めら
れている。
【０００３】 ペニス勃起は、特に海面体組織中の適量のサイクリックグアノシン３',５'−
モノホスフェート（ｃＧＭＰ）の存在に依存するので、ｃＧＭＰホスホジエステ
ラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の抑制剤［および特にｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｔype
Ｖ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖ、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５とも称す）の選択的抑制剤］の
投与は、勃起を得かつ維持し、それ故、勃起性機能不全を治療する手段を付与す
る［Ｔrigo−Ｒocha らの「Ａm. Ｊ. Ｐhysiol.」（Ｖol. ２６４、１９９
３年２月），“酸化窒素およびｃＧＭＰ：イヌにおける骨盤神経−刺激勃起のメ
ディエイタ；Ｂowman らの「Ｂr. Ｊ. Ｐharmac.」（８１、６６５−６７４
、１９８４年），“サイクリックＧＭＰは、ウシの退縮ペニス筋の神経性弛緩を
仲介する”；およびＲajfer らの「Ｎew Ｅngland Ｊ. Ｍed.」（３２６、２
、９０−９４、１９９２年１月），“非アドレナリン作用、非コリン作用の神経
伝達に反応する海綿体の弛緩メディエイタとしての酸化窒素”参照］。勃起性機
能不全の治療に有用なホスホジエステラーゼＴype Ｖ抑制剤として、たとえば
シルデナフィル（Ｓildenafil）が記載されている［「Ｄrugs of the Ｆutur
e」（２２、１３８−１４３、１９９７年）参照］。
【０００４】 本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖの効力ありかつ選択的な抑制剤である新規化
合物を提供し、該化合物は勃起性機能不全の治療に使用しうる。また本発明化合
物は、その活性に鑑み、ｃＧＭＰ ＰＤＥの抑制に反応する他の障害、たとえば
種々の心臓血管障害の治療にも使用することができる。
【０００５】 （発明の概要） 本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ、特にＴype Ｖの抑制剤として用いる、下記式
Ｉで示されるキナゾリノン化合物を提供する。
【化２】 ここで、本明細書を通じて、他に特別な指示がない限り、Ｘ、ＹおよびＺは、 Ｘが−Ｎ(Ｒ9)−およびＹが−ＣＨ＝のとき、Ｚが−Ｎ＝； Ｘが−Ｎ(Ｒ9)−およびＹが−Ｎ＝のとき、Ｚが−Ｎ＝または−Ｃ(Ｒ9)＝； Ｚが−Ｎ(Ｒ9)−およびＹが−ＣＨ＝のとき、Ｘが−Ｎ＝； Ｚが−Ｎ(Ｒ9)−およびＹが−Ｎ＝のとき、Ｘが−Ｎ＝または−Ｃ(Ｒ9)＝ となるように定義される。 点線は任意の二重結合を意味する。
【０００６】 Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリール、アルコキシアルキル、またはハロアルキルである。 Ｒ2は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ2)n−Ｎ3、−(ＣＨ2)n−ＳＯ2Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｒ7、−(ＣＨ2)n−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n
−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ8、または−(ＣＨ2)n−ＮＨＳＯ2Ｒ8
である。 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
ニルアルキル、ハロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ（たとえばヘ
テロアリール）、ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ12、または−ＮＨＲ12である。 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロもしくはア
ルキル（該アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ、アミノ、モノも
しくはジアルキルアミノまたはヘテロシクロで置換されてよく）、またはＲ5と
Ｒ6はそれらが結合する窒素と共に合して、アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロシクロ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ2)n−ＣＯ 2 Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−(ＣＨ2)n−(ＣＯ)ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＲ10または−(
ＣＨ2)n−ＯＲ11の１または２個で必要に応じて置換された５〜７員の複素環式
環を形成する。 各Ｒ9は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
ヘテロシクロ（たとえばヘテロアリール）、ヘテロシクロアルキル、アリール、
またはアリールアルキルである。
【０００７】 Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルケニルアルキル、ハロ、アリール、またはアリールアルキルである。 Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ（たとえばメトキシ）、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル
アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ
アルキル（たとえばヘテロアリールアルキル）もしくはヘテロシクロ、またはＲ 13 とＲ14はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜７員の複素環式環（好まし
くは１または２個のヘテロ原子を含有）を形成する。 ｎは０、１、２、３または４である。 なお、上記シクロアルキルまたはシクロアルケニルはそれ単独または他の基の
一部として、必要に応じて水素またはハロ原子の１個以上（たとえば１〜３個）
で置換されてよく、また上記アリールはそれ単独または他の基の一部として、必
要に応じて水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキルまたはアルコキシ基の１個以
上（たとえば１〜３個）で置換されてよい。
【０００８】 好ましい化合物 本発明化合物の好ましいものとしては、上記式Ｉにおいて、 Ｘが−Ｎ(Ｒ9)−または−Ｎ＝； Ｘが−Ｎ(Ｒ9)−のとき、Ｚが−Ｎ＝、またはＸが−Ｎ＝のとき、Ｚが−Ｎ(Ｒ 9 )−； Ｙが−ＣＨ＝または−Ｎ＝； Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−(ＣＨ 2 )ｋＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル； Ｒ2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ2)
n−Ｎ3、−(ＣＨ2)n−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｒ7、−(ＣＨ2)n−（
Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ8、ま
たは−(ＣＨ2)n−ＮＨＳＯ2Ｒ8； Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、
−ＣＨ2ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、−ＯＲ12、または−ＮＨ
Ｒ12； ｋが２または３； ｍが０、１または２； ｎが０、１、２、３または４； Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロもしくはアルキル（た
とえばＣ1〜Ｃ5アルキル）［該アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキ
シ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクロ（たとえばピリジル、イミダゾリル、
モルホリニルまたはオキサジアゾリル）で置換されてよく］、またはＲ5とＲ6が
それらが結合する窒素と共に合して、アルキル（たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル）、
（必要に応じて置換されたフェニル）−アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ 2 Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−(ＣＯ)ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＲ10または−ＯＲ11の１
または２個で必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環（たとえばヘテロ原
子として、Ｒ5とＲ6が結合する窒素、および必要に応じて追加の窒素原子を含有
する５〜７員の複素環式環）を形成； Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ5アルキル（該アルキル
は必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ、ピリジル、イミダゾリル、モルホリ
ニルまたはオキサジアゾリルで置換されてよく）； Ｒ9が水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、
−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、または−ＣＨ2ＣＨ2−（必要
に応じて置換されたフェニル）；および Ｒ10、Ｒ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル である化合物またはその塩が包含される。
【０００９】 本発明のより好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｚ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5、Ｒ6およびＲ9の１つ以上、特に全てが以下に示す定義から選ばれる場合
の化合物およびその塩である。すなわち、 Ｚが−Ｎ(Ｒ9)−； Ｘが−Ｎ＝； Ｒ1がＣ2〜Ｃ4アルキル； Ｒ2が水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ2)n−Ｎ3、−(ＣＨ2)n−ＳＯ2Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｒ7、−(ＣＨ2)n−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−
ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)n−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ8、または−(ＣＨ2)n−ＮＨＳＯ2Ｒ8［
たとえば、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ8、または
−ＮＨＳＯ2Ｒ8］； Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＲ12、また
は−ＮＨＲ12； Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロもしくはアルキル（た
とえばＣ1〜Ｃ5アルキル）［該アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキ
シ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクロ（たとえばピリジル、イミダゾリル、
モルホリニルまたはオキサジアゾリル）で置換されてよく］、またはＲ5とＲ6が
それらが結合する窒素と共に合して、アルキル（たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル）、
（必要に応じて置換されたフェニル）−アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ 2 Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｒ11、−(ＣＯ)ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＲ10または−ＯＲ11の１
または２個で必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環（たとえば、ヘテロ
原子として、Ｒ5とＲ6が結合する窒素および必要に応じて追加の窒素原子を含有
する５〜７員の複素環式環）を形成； Ｒ9が水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル
）、または−ＣＨ2ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル） の場合である。
【００１０】 式Ｉにおいて、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6およびＲ9の１つ以上、特に全
てが以下に示す定義から選ばれる場合の化合物およびその塩が最も好ましい。す
なわち、 Ｒ1がＣ2〜Ｃ4アルキル； Ｒ2が前記と同意義で、特に−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6または−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6； Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素または−ＮＨＲ12； Ｒ5およびＲ6が前記と同意義で、特にＲ5とＲ6が共に合して、ヘテロ原子とし
てそれらが結合する窒素および必要に応じて追加の窒素原子を含有する５または
６員の複素環式環（該環は必要に応じてＣ1〜Ｃ4アルキル基または−Ｎ(Ｒ10)Ｒ 11 基で置換されてよく）を形成、またはＲ2が−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6のとき、Ｒ5お
よびＲ6が水素； Ｒ9が水素、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、または−ＣＨ2
ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル） の場合である。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本発明において、基または語句
に規定される最初の定義は、本明細書を通じて、他に特別な指示がない限り、個
別的にまたは別の基の一部として用いる基または語句に適用される。 語句“alk”または“アルキル”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の
直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。低級アルキル基、すなわち、炭素数１
〜４のアルキル基が最も好ましい。 語句“アルコキシ”とは、酸素（−Ｏ−）を介して結合されるアルキル基を指
称する。語句“ハロアルキル”および“ヒドロキシアルキル”とは、それぞれ１
以上のハロまたはヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指称する。 語句“アルケニル”とは、炭素数２〜１０、好ましくは２〜４の、少なくとも
１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称する。
【００１２】 語句“アルキニル”とは、炭素数２〜１０、好ましくは２〜４の、少なくとも
１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称する。 語句“ar”または“アリール”とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを
指称する。フェニルが好ましいアリール基である。“必要に応じて置換されたフ
ェニル”とは、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アミノ、モノもしくは
ジアルキルアミノまたはアルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で必要に応
じて置換されたフェニルを指称する。 語句“シクロアルキル”および“シクロアルケニル”とはそれぞれ、完全飽和
および部分不飽和の炭素数３〜８の環状炭化水素基を指称する。 語句“ハロゲン”および“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称
する。
【００１３】 語句“複素環”、“複素環式”または“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１つ
の炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、必要に応じて置換さ
れた完全飽和または不飽和の、芳香族（“ヘテロアリール”）または非芳香族環
式基、たとえば４〜７員モノ環式、７〜１１員ジ環式、または１０〜１５員トリ
環式環基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸
素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子
を有してよく、この場合、窒素および硫黄へテロ原子は必要に応じて、酸化され
てよく、また窒素へテロ原子は必要に応じて、第４級化されてよい。複素環式基
は、環中のヘテロ原子あるいは炭素原子のいずれでも結合することができる。任
意の置換基の具体例としては、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボ
ニル、アルキルまたはアルコキシ基の１以上から選ばれてよい。
【００１４】 モノ環式複素環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル
、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル
、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾ
リル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピベラジニル、２−オキソピペ
リジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキ
サヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チア
モルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン
、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が挙げ
られる。
【００１５】 ジ環式複素環式基の具体例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
キサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリ
ジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニ
ル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえ
ばフロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,２−ｂ］ピリジニル、またはフロ［
２,３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（
たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリ
ニル等が挙げられる。 トリ環式複素環式基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナ
ントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられ
る。 本明細書を通じて、記載の基および置換基を適宜に選択することにより、安定
した成分および化合物を提供することができる。
【００１６】 式Ｉの化合物は、塩を形成し、これも本発明の技術的範囲に含まれる。本発明
において式Ｉの化合物についての言及は、他の特別な指示がない限り、その塩の
言及を含むと理解される。本発明で用いる語句“塩”は、無機および／または有
機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。加えて、
式Ｉの化合物が塩基性成分（たとえば、これらに限定されるものでないが、ピリ
ジンまたはイミダゾール）と、酸性成分（たとえば、これらに限定されるもので
ないが、カルボン酸）の両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）を形成
することができ、これは本発明で用いる語“塩”の中に含まれる。医薬的に許容
し得る（すなわち、非毒性で、生理的に許容しうる）塩が好ましいが、たとえば
製造中に採用しうる単離または精製工程では、他の塩も使用できる。式Ｉの化合
物の塩は、たとえば、化合物Ｉを該塩が析出するような媒体または水性媒体中、
一定量（たとえば当量）の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥を行なうこと
によって、形成されうる。
【００１７】 塩基性成分（たとえば、これらに限定されるものでないが、アミンまたはピリ
ジンもしくはイミダゾール環）を含有する式Ｉの化合物は、種々の有機および無
機酸と共に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート塩（たとえ
ば酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸で形成した塩）、アジペー
ト塩、アルギネート塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩
、ベンゼンスルホネート塩、ビスルフェート塩、ボレート塩、ブチレート塩、シ
トレート塩、カンフォレート塩、カンフォルスルホネート塩、シクロペンタンプ
ロピオネート塩、ジグルコネート塩、ドデシルスルフェート塩、エタンスルホネ
ート塩、フマラート塩、グルコヘプタノエート塩、グリセロホスフェート塩、ヘ
ミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、塩酸塩（塩酸で形成
）、臭酸塩（臭化水素で形成）、沃酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート塩
、ラクテート塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メ
タンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチネート塩、硝
酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート塩
、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コ
ハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成）、スルホネート塩（本明細書に記載のもの）、
酒石酸塩、チオシアネート塩、トシレートなどのトルエンスルホネート塩、ウン
デカノエート塩等が挙げられる。
【００１８】 酸性成分（たとえば、これらに限定されるものでないが、カルボン酸）を含有
する式Ｉの化合物は、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性
塩の具体例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウムな
どのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩
、有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、ヒドラバミン塩（Ｎ,Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレ
ンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミド塩、ｔ−ブチルアミン塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩
等が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル
、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジア
ルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルス
ルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびス
テアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえば
ベンジルおよびフェネチルブロミド）等の作用物質で第４級化してもよい。
【００１９】 また本発明化合物のプロドラッグや溶媒化合物も、本発明で意図される。本発
明で用いる語句“プロドラッグ”とは、被検者に投与すると、代謝または化学的
プロセスにより化学的変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその塩および／また
は溶媒化合物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒化合物は、水和
物が好ましい。 式Ｉの化合物およびその塩は、互変異性形状で（たとえば、アミドまたはイミ
ノエーテルとして）存在しうる。このような全ての互変異性形状は、本発明の一
部として本発明で意図される。
【００２０】 本発明化合物の全ての立体異性体、たとえばエナンチオマー形状（不斉炭素の
非存在下でも存在しうる）やジアステレオマー形状を含め、Ｒ1〜Ｒ11置換基上
の不斉炭素に基づき存在しうるものは、本発明の技術的範囲の中に含まれること
が意図される。本発明化合物の個々の立体異性体はたとえば、他の異性体から実
質的に自由であってよく、あるいはラセミ化合物としてまたは他の全てのもしく
は他の選ばれた立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵ
ＰＡＣ１９７４推奨基準（Ｒecommendations）で規定のＳまたはＲ配置を有する
ことができる。
【００２１】 製造の方法 本発明の化合物は、以下に示す反応式Ｉ〜ＶＩＩに記載されるような方法に従
って製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件については
、当業者であれば容易に選定しうるものである。出発物質は、商業上入手可能か
、あるいは当業者によって容易に製造される。 本発明化合物の製造にあって、コンビネーション技法を採用することができ、
この場合、たえば中間体はスルホニルハライドまたは活性エステル基を有する。
【００２２】 反応式Ｉ
【化３】
【００２３】 Ｙが−ＣＨ＝である式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を適当な不活性溶媒中、
たとえば高温下ギ酸源で環化することにより、製造することができる。ギ酸が具
体的なギ酸源であるが、これは反応溶媒としても使用することができる。別法と
して、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、パラジウム／炭素などの還元触
媒の存在下、高温でギ酸源を用いて製造することができる。ギ酸が具体的なギ酸
源で、パラジウム／活性炭が具体的な還元触媒である。 Ｙが−Ｎ＝である式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を酸性水性媒体中、ジアゾ
化試薬で処理することによって、製造することができる。亜硝酸ナトリウムが具
体的なジアゾ化試薬で、希（１Ｎ）ＨＣlが具体的な反応溶媒である。
【００２４】 式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物の不活性溶媒における還元によって製造
することができる。この還元はたとえば、プラチナもしくはパラジウム／炭素、
水素およびエタノールもしくはメタノールなどの不活性溶媒を用いる、プラチナ
もしくはパラジウム触媒水素添加により、あるいは別法として、酢酸エチルなど
の不活性溶媒中の塩化錫（ＩＩ）の使用によって、行なうことができる。 式ＩＩＩの化合物は、式：Ｒ9ＮＨ2のアミンをエタノールなどの不活性溶媒中
、たとえば高圧高温にて式ＩＶの化合物（ここで、ＬＧはクロリドまたはフルオ
リド）と反応させることによって、製造することができる。
【００２５】 式ＩＶ化合物は、式Ｖの化合物のの塩基性条件下、たとえば不活性溶媒中の高
温を使用する縮合によって、製造することができる。水酸化ナトリウムと過酸化
水素またはカリウム・ｔ−ブトキシドが具体的な塩基で、エタノールまたはｔ−
ブタノールが具体的な溶媒である。 式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物（ここで、Ａは活性エス
テルの活性成分、たとえばクロリド）の、溶媒としてピリジンを用いる縮合によ
って製造することができる。 式ＶＩおよびＶＩＩの化合物はいずれも、商業上入手可能な、あるいは当業者
にとって公知の方法で入手することができる。 また式Ｉの特定の化合物は、下記反応式ＩＩの記載に準じて製造されてもよい
。
【００２６】 反応式ＩＩ
【化４】 なお、式中の or は“または”と訳す、以下同様。
【００２７】 ＸまたはＺが−ＮＲ9−である式Ｉｂの化合物は、ＸまたはＺが−ＮＨ−であ
る式Ｉａの化合物の、不活性溶媒中塩基と適当なアルキル化剤を用いるアルキル
化によって、製造することができる。具体的な塩基としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
が具体的な溶媒である。 式Ｉａの化合物は、上記反応式Ｉの記載に準じて製造されてもよい。 また式Ｉの特定の化合物は、下記反応式ＩＩＩの記載に準じて製造されてもよ
い。
【００２８】 反応式ＩＩＩ
【化５】
【００２９】 Ｒ2が−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6である式Ｉｅの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と式：Ｈ
ＮＲ5Ｒ6のアミンとの、塩基を加えた不活性溶媒中の反応によって製造すること
ができる。この反応の溶媒の具体例としては、塩化メチレン、イソプロパノール
またはエタノールが挙げられる。添加塩基の具体例としては、トリエチルアミン
およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。別法として、式：ＨＮＲ5Ｒ6 のアミンを過剰に使用することができる。
【００３０】 式ＶＩＩＩの化合物は、不活性溶媒中Ｒ2が水素である式Ｉｄの化合物とクロ
ロスルホン酸の反応によって製造することができる。別法として、クロロスルホ
ン酸は溶媒としても役立つことができる。 式Ｉｄの化合物は、反応式Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩの記載に準じて製造されて
もよい。式：ＨＮＲ5Ｒ6のアミンはいずれも、商業上入手可能か、あるいは当業
者にとって公知の方法で入手することができる。 また式Ｉの特定の化合物は、下記反応式ＩＶの記載に準じて製造されてもよい
。
【００３１】 反応式ＩＶ
【化６】
【００３２】 Ｒ2が−ＣＯＮＲ5Ｒ6である式Ｉｈの化合物は、式Ｉｇの化合物を不活性溶媒
中、酸活性化剤の存在下（活性エステル形成のため）、式：ＨＮＲ5Ｒ6のアミン
と反応させることによって、製造することができる。活性エステルの具体例とし
ては、酸クロリド、並びに２−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下のカルボ
ジイミドなどの活性化剤や４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン
などの添加アミン塩基から誘導される中間体が挙げられる。不活性溶媒の具体例
としては、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランが挙げられる。式：ＨＮＲ5
Ｒ6のアミンはいずれも、商業上入手可能か、あるいは当業者にとって公知の方
法に従って入手することができる。
【００３３】 式Ｉｇの化合物は、Ｒ2がクロロまたはブロモである式Ｉｆの化合物の、不活
性溶媒中低温にて、金属化剤（metallating agent）および二酸化炭素源を用い
る反応によって、製造することができる。金属化剤の具体例としては、ｎ−ブチ
ルリチウムなどのアルキルリチウムが挙げられる。二酸化炭素ガスが、具体的な
二酸化炭素源である。テトラヒドロフランが具体的な不活性溶媒である。低温（
たとえば−７８℃）が好ましい。また式Ｉｇの化合物は、式Ｉｆ（Ｒ2＝ＣＮ）
の化合物からも、水性アルコール溶媒中の水酸化アルカリ金属を用いる加水分解
によって、製造することができる。水酸化アルカリ金属の具体例は、水酸化ナト
リウムおよびカリウムであり、またアルコール溶媒の具体例は、メタノールおよ
びエタノールである。
【００３４】 式Ｉｆ（Ｒ2＝クロロ、ブロモ）の化合物は、反応式Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩ
の記載に準じて製造されてよい。式Ｉｆ（Ｒ2＝ＣＮ）の化合物は、式Ｉｆ（Ｒ2 ＝ブロモ）の化合物から、またＲ2＝ヨードの式Ｉの対応化合物（これも上記と
同様に製造しうる）からも、不活性溶媒中高温にて、触媒を使用または用いずに
、シアン化源を用いる芳香族置換によって製造することができる。シアン化源の
具体例は、シアン化銅（Ｉ）または亜鉛である。不活性溶媒の具体例は、Ｎ−メ
チルピロリジノンおよびＤＭＦである。触媒の具体例は、パラジウム（テトラキ
ス）トリフェニルホスフィンである。 また式Ｉの特定の化合物は、下記反応式Ｖの記載に準じて製造されてもよい。
【００３５】 反応式Ｖ
【化７】
【００３６】 式Ｉｉの化合物は、反応式Ｖで示されるようにして製造することができる。式
ＸＩＶの化合物の不活性溶媒中高温にて、適当な塩基の存在下の環化反応によっ
て、式Ｉｉの化合物が得られる。この環化のための塩基の具体例は、過酸化水素
の存在下のカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムである。不活性溶
媒の具体例は、メチルおよびエチルアルコールおよびｔ−ブタノールである。 式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物の、式ＶＩＩの活性カルボン酸エス
テル（反応式Ｉ）を用いるアシル化によって、製造することができる。活性エス
テルの具体例は、酸クロリド、並びに２−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在
下のカルボジイミドなどの活性化剤や４−ジメチルアミノピリジンあるいはトリ
エチルアミンなどの添加アミン塩基から誘導される中間体である。
【００３７】 式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から中間体を単離せずに製造するこ
とができる。たとえば、式ＸＩＩの化合物を不活性溶媒中、水素源および触媒に
よる処理で還元した後、直ちに精製せずに、不活性溶媒中適当なギ酸源と反応さ
せることができる。水素源の具体例は、プラチナまたはパラジウム触媒存在下の
水素ガスである。この変換用溶媒の具体例は、メチルおよびエチルアルコールで
ある。ギ酸源としては、ギ酸が挙げられるが、これは溶媒としても使用できる。
この工程に続いて、中間体を不活性溶媒中室温にて、希水性酸で処理する。塩酸
（５〜１０％v／v）が、具体的な酸である。メタノールおよびエタノールが具体
的な不活性溶媒である。
【００３８】 式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物から、不活性溶媒中第３級アミン塩基の
存在下高温にて、式：Ｒ9ＮＨ2のアミンと式ＸＩの化合物の反応によって、製造
することができる。第３級アミン塩基の具体例は、トリエチルアミンおよびジイ
ソプロピルエチルアミンである。不活性溶媒の具体例は、テトラヒドロフランお
よび塩化メチレンである。式：Ｒ9ＮＨ2のアミンは、商業上得るか、あるいは当
業者にとって公知の方法で得る。
【００３９】 式ＸＩの化合物は、式Ｘの化合物から、不活性溶媒中塩化チオニルまたは塩化
オキサリルなどのカルボキシル活性化剤を用いた後、不活性溶媒中活性エステル
中間体の水酸化アンモニウムによる処理によって、得ることができる。テトラヒ
ドロフラン、アセトンおよび塩化メチレンが、この工程の具体的な不活性溶媒で
ある。 式Ｘの化合物は、式ＩＸの化合物（これは商業的出所から入手しうる）のニト
ロ化により、たとえば１２０℃〜１４５℃の温度で硝酸カリウム／硫酸を用いる
か、またはほぼ同温度で発煙硝酸／濃硫酸の混合物を用いて得ることができる。
【００４０】 反応式ＶＩ
【化８】
【００４１】 Ｚが−Ｎ(Ｒ9)−、Ｙが−Ｎ＝およびＸが−Ｃ(Ｒ9)＝、またはＺが−Ｃ(Ｒ9)
＝、Ｙが−Ｎ＝およびＸが−Ｎ(Ｒ9)−である式Ｉｊの特定の化合物は、上記反
応式ＶＩに示されるようにして製造することができる。式Ｉｊの化合物は、式Ｘ
ＶＩＩの化合物から、反応式ＩまたはＶに記載の方法を用いる環化反応によって
、製造することができる。 式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物から、式Ｘの化合物の式ＸＩの化合
物への変換のための反応式Ｖに記載のものに類する方法によって、製造すること
ができる。
【００４２】 式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶの化合物および式ＶＩＩの化合物から、反応式Ｉ
およびＶに記載のものに類する方法によって製造することができる。 式ＸＶの化合物は、文献［Ｃuny らの「Ｃhem. Ｂer.」（１１４、１６２４
−１６３５、１９８１年）；Ｃuny らの「Ｔet. Ｌett.」（２１、３０２９−
３０３２、１９８０年）；Ｌichtentaler らの「Ｔet. Ｌett.」（２２、４３
９７−４４００、１９８１年）］の公知の方法に従って、製造することができる
。
【００４３】 反応式ＶＩＩ
【化９】
【００４４】 式Ｉｋの化合物は、上記反応式ＶＩＩに示されるようにして製造することがで
きる。式ＸＸＩの化合物の、不活性溶媒中高温にて、ギ酸源および触媒存在下の
環化反応により、式Ｉｋの化合物が得られる。ギ酸源の具体例はギ酸であるが、
これは具体的な溶媒としても役立つことができる。触媒の具体例は、１０％パラ
ジウム／炭素である。 式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸの化合物から、反応式Ｉに記載のものに類する方
法で合成することができる。
【００４５】 式ＸＩＸの化合物からの式ＸＸの化合物への製造は、上記反応式ＩＩＩに記載
の方法を用いて行なうことができる。 また式ＸＶＩＩＩの化合物からの式ＸＩＸの化合物への製造も、反応式ＩＩＩ
に記載のものに類する方法で実施することができる。 式ＸＶＩＩＩの化合物は、反応式Ｉに記載のものに類する方法で製造すること
ができる。
【００４６】 反応式ＶＩＩＩ
【化１０】
【００４７】 式Ｉｌの化合物は、上記反応式ＶＩＩＩの記載に準じて得ることができる。式
ＸＸＩＩの化合物のアシル化は、反応式ＩＶに記載のカルボン酸（Ｒ8ＣＯ2Ｈ）
を用いて実施できる。式ＸＸＩＩの化合物は、式Ｉｉの化合物の還元により、不
活性溶媒中水素源および適当な触媒を用いて製造することができる。水素ガスが
適切な水素源である。酸化プラチナが適当な触媒で、エタノールが適当な不活性
溶媒である。式Ｉｉの化合物は、反応式Ｖの記載に準じて製造することができる
。
【００４８】 有用性 本発明の化合物は、ｃＧＭＰ ＰＤＥを抑制し、特にｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖの
効力ある選択的抑制剤である。本発明化合物は、ｃＧＭＰ−関連症状の処置に有
用である。本発明で用いる“ｃＧＭＰ−関連症状”とは、被検者のｃＧＭＰ Ｐ
ＤＥを抑制するか、あるいはｃＧＭＰレベルを上昇することによって処置できる
障害を意味し、ここで、処置には該障害の予防、部分軽減または治療が包含され
る。ｃＧＭＰ ＰＤＥの抑制あるいはｃＧＭＰレベルの上昇は、局所でたとえば
被検者の特定組織内で、あるいはより広くかかる障害の処置を受けている被検者
の至る所に起こりうる。ｃＧＭＰレベルの上昇が付加的有利な治療効果を相乗的
に高める処置を容易に行なうことができ、たとえばｃＧＭＰレベルの上昇が、内
皮−由来弛緩因子（relaxing factor）の効果を相乗的に高める場合である。
【００４９】 本発明化合物は、種々の心臓血管病の処置に有用で、かかる心臓血管病として
は、これらに限定されるものでないが、高血圧、狭心症（安定性、不安定性およ
び変位性）、（うっ血性）心不全、再狭窄、アテローム性硬化症および異常脂血
症、並びに血管開通低下症、血栓、静脈もしくは動脈心筋梗塞、末梢血管疾患、
発作、気管支炎、慢性ぜん息、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、緑内障
、腸運動障害を特徴とする疾患、およびｃＧＭＰ ＰＤＥの抑制に反応する形態
の癌が挙げられる。さらに、これらの化合物は、性器、特に海綿体への血流を改
善することにより、男性の性的機能不全（たとえば糖尿病、脊椎損傷、根治的前
立腺切除、精神性病因、限局前立腺癌の場合などの放射線治療、または他の原因
に基づく勃起性機能不全）および女性の性的機能不全の両処置にも有用である。
【００５０】 すなわち、本発明は、ｃＧＭＰ−関連症状の処置法であって、該処置を必要と
する被検者に対し、式Ｉの化合物の少なくとも１種の有効量を投与する工程から
成る処置法を提供する。この方法で、本発明化合物と共に、以下に記載されるよ
うな他の治療薬も使用しうる。本発明方法にあって、かかる他の治療薬を、本発
明化合物の投与の前、同時にまた後に投与されてよい。
【００５１】 また本発明は、ｃＧＭＰ−関連症状を有効量で処置しうる式Ｉの化合物の少な
くとも１種、および医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤から成る医薬組成
物をも提供する。本発明組成物は、下記の他の治療薬を含有してもよく、また医
薬配合の分野で周知といった技法に従って、たとえば通常の固体もしくは液体ビ
ヒクルまたは希釈剤、並びに所定投与の型式に適する種類の医薬用添加成分を用
いることによって配合されてもよい。
【００５２】 式Ｉの化合物は、適当ないずれかの方法で投与することができ、たとえば、経
口投与では錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤などの形状で；舌下投与で；頬
側投与で；非経口では皮下、静脈、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技法で
（たとえば、無菌注射しうる水性または非水性溶液もしくは懸濁液）；吸入噴霧
などによる鼻膜への投与を含む鼻投与で；クリームまたは軟膏などの形状の局所
投与で；または坐剤などの形状の直腸投与で、かつ非毒性の医薬的に許容しうる
ビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与剤形にて行なうことができる。本発明
化合物は、たとえば即座放出または長期放出に適する形状で投与されてよい。即
座放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によ
って、あるいは特に長期放出の場合は、皮下埋没物あるいは浸透ポンプなどの器
具の使用によって行なうことができる。また本発明化合物は、リポゾームで投与
してもよい。
【００５３】 経口投与の場合の具体的な組成物としては、たとえば増量のための微結晶セル
ロース、懸濁剤のアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤のメチルセ
ルロース、および当該分野で公知の甘味剤またはフレーバーを含有しうる懸濁液
；およびたとえば当該分野で公知の、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、
スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または
賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即
座放出錠剤が挙げられる。
【００５４】 また式Ｉの化合物は、舌下投与および／または頬側投与で口腔内に輸送するこ
ともできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が、使用しうる具体的な剤
形である。組成物の具体例としては、本発明化合物を速溶解希釈剤、たとえばマ
ンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンと配合
したものが挙げられる。また、かかる配合物に高分子量賦形剤、たとえばセルロ
ース（アビセル、avicel）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含ませて
よい。また、かかる配合物は、粘膜密着性を助成する賦形剤、たとえばヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸
コポリマー（たとえばＧantrez）、およびポリアクリル系コポリマー（たとえば
Ｃarbopol ９３４）などの放出調整剤を含有してもよい。また、二次加工や使用
を容易にするため、潤滑剤、グライダント、フレーバー、着色剤および安定化剤
を加えてもよい。
【００５５】 鼻エアロゾールまたは吸入投与の場合の具体的な組成物としては、たとえば当
該分野で公知の、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存薬、生物学的利用能
を高める吸収促進剤、および／または他の溶解もしくは分散剤を含有しうる生理
食塩水溶液が挙げられる。 非経口投与の場合の具体的な組成物としては、たとえば適当な非毒性で非経口
上許容しうる希釈剤または溶剤（マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、
リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液など）、または他の適当な分散もしくは
湿潤および懸濁剤（合成モノまたはジグリセライドを含む）、およびオレイン酸
を含む脂肪酸を含有しうる、注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
【００５６】 直腸投与の場合の具体的な組成物としては、たとえば常温で固体であるが、直
腸腔内で液化および／または溶解して、薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤
（ココアバター、合成グリセライドエステルまたはポリエチレングリコールなど
）を含有しうる坐剤が挙げられる。 局所投与の場合の具体的な組成物としては、Ｐlastibase（鉱油をポリエチレ
ンでゲル化したもの）等の局所担体が挙げられる。
【００５７】 本発明化合物の有効量は、当業者が適宜に決定することができ、成人の場合の
具体的な投与量は１日当りの活性化合物が約０.０５〜１００mg／体重（kg）で
あって、１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与することができる
。個々の被検者に対する特別な用量レベルや投与頻度は変えることができ、かつ
使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被検者の種
類、年令、体重、一般的健康状態、性別および療養食、投与の型式および時間、
排泄速度、薬物の組合せ、および個々の症状の厳しさを含む種々の要因に左右さ
れることが理解されよう。処置する上で好ましい被検体（者）は、ｃＧＭＰ−関
連症状にかかりやすい、動物であって、最も好ましくはヒトなどの哺乳類や、イ
ヌ、ネコなどの家畜である。
【００５８】 本発明化合物はそれぞれ、１種単独もしくは２種以上の混合物で、および／ま
たはｃＧＭＰ−関連症状の処置に有用な他の適当な治療薬と組合せて使用するこ
とができ、上記他の治療薬としては、たとえば他のｃＧＭＰ ＰＤＥ抑制剤、特
に他のｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖ抑制剤、プロスタノイド、α−アドレナリン作用薬
、エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ（特に、サブタイプＡＴ1）拮抗
薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、レニン抑制剤、セロトニン（
５−ＨＴ2c）作用薬、および大コンダクタンスカルシウム−活性化カリウム（Ｂ
Ｋ）チャンネルのモジュレータが挙げられる。
【００５９】 また上記他の治療薬の具体例としては、フェントラミン、ヨヒンビン、パラベ
リン、アポモルフィン、シルデナフィル（sildenafil）［「Ｄrugs of the
Ｆuture」（２２、１３８−１４３、１９９７年）参照］；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５２
７２１４７、５２５０５３４、５４２６１０７および５３４６９０１に記載のピ
ラゾロピリミジノン化合物；Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５４８２９４１に記載のキナゾリノ
ン化合物；ロサータン（losartan）、アーベサータン（irbesartan）、バルサー
タン（valsartan）およびカンデサータン（candesartan）から選ばれるＡＴ1拮
抗薬；ボセンタン（bosentan）、ＡＢＴ−６２７、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo.５６１
２３５９およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo.６０／０３５８３２（１９９７年１月３０日
出願）に記載のものから選ばれるＥＴＡ拮抗薬；イミダゾキナゾリン化合物（Ｗ
Ｏ９８／０８８４８参照）、カルバゾール化合物（ＷＯ９７／０３６７５、ＷＯ
９７／０３９８５およびＷＯ９５／１９９７８参照）、イミダゾプリノン化合物
（ＷＯ９７／１９９４７参照）、ベンズイミダゾール化合物（ＷＯ９７／２４３
３４参照）、ピラゾロキノリン化合物（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５４８８０５５参照）、
アントラニル酸誘導体（ＷＯ９５／１８０９７参照）、縮合した複素環化合物（
ＷＯ９８／０７４３０参照）およびチエノピリミジン化合物（ＤＥ１９６３２４
２３参照）から選ばれるＰＤＥ Ｖ抑制剤；インドール化合物［「Ｊ. Ｍed.
Ｃhem.」（４０、２７６２−２７６９、１９９７年）、ＥＰ６５５４４０、およ
びＥＰ６５７４２６参照］から選ばれる５−ＨＴ2c作用薬；およびＵ.Ｓ.特許Ｎ
o.５５６５４８３、５６０２１６９および５８６９５０９およびＷＯ９８／０４
１３５およびＷＯ９８／２３２７３に記載の大コンダクタンスカルシウム−活性
化カリウム（ＢＫ）チャンネルのモジュレータが挙げられる。
【００６０】 上記他の治療薬は、本発明化合物と組合せて使用するとき、たとえばフィジシ
アンズ・デスク・リファレンス（Ｐhysicians' Ｄesk Ｒeference）（ＰＤＲ
）に示される量で、または当業者が適宜に決定する量で使用することができる。 以下に示すアッセイは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ抑制剤としての化合物の活性の程度
を確かめるのに使用することができる。後記実施例に記載の化合物について、こ
のアッセイで試験を行ない、その活性を提示する。
【００６１】 ＰＤＥシンチレーション近接アッセイ記録 Ｓeiler らの方法で、音波振とうしたヒト血小板ホモジネートを調製する［ Ｓeiler Ｓ.、Ｇillespie Ｅ.、Ａrnold Ａ.Ｊ.、Ｂrassard Ｃ.Ｌ.、 Ｍeanwell Ｎ.Ａ. およびＦleming Ｊ.Ｓ.の「Ｔhrombosis Ｒesearch」（
６２：３１−４２、１９９１年），“イミダゾキノリン誘導体：血小板において
ｃＡＭＰレベルを上昇しかつたんぱくキナーゼを活性化する、血小板ｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼの効力ある抑制剤”参照］。ＰＶＥ Ｖはヒト血小板に豊富
にあり、ホモジネートにおけるｃＧＭＰ加水分解活性の約９０％をなす。必要な
とき、Ｍono−Ｑアニオン交換カラム（Ｐharmacia）を用い、１０mＭ−４５０m
Ｍ−ＮaＣlの直線勾配で溶離する、速たんぱく液体クロマトグラフィーシステム
（ＦＰＬＣ）でのアニオン交換クロマトグラフィーによって、ホモジネートにお
いて他のＰＤＥ活性からＰＤＥ Ｖを分割する（resolve）ことができる。
【００６２】 商業上入手しうるホスホジエステラーゼ［3Ｈ］ｃＧＭＰシンチレーション近
接（ＳＰＡ）アッセイキット（Ａmersham）を用い、ホスホジエステラーゼ活性
を検定する。生産者の記録に明確に従うが、但し、反応は室温で実施し、ＳＰＡ
ビーズの懸濁液に３ｍＭの非放射性ｃＧＭＰを含ませ、いずれの付加的な放射性
生成物もの合成を防止する。
【００６３】 次に挙げる実施例は、本発明の具体例を示し、本発明の技術的範囲を制限する
ものではない。なお、略語の定義は以外の通りである。 略語 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅt＝エチル ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー ＬＲＭＳ＝低分解能マススペクトロメトリ Ｍe＝メチル ＭeＯＨ＝メタノール mp＝融点 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー ＨＯＢt＝２−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ＴＦＡ＝トリフルオロアセテート ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリ ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
【００６４】 ６，７−ジアミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン（出発物質）の製造： 本発明の後記実施例において、式Ｉの化合物の合成に用いた出発物質である６
，７−ジアミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
は、以下に記載の製造１〜５の方法によって製造した。
【００６５】 製造１ ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズアミド
【化１１】 Ｎａ2ＣＯ3８．９８ｇ（８４．７ミリモル）を含有する１９０ｍｌの蒸留水に
、攪拌下室温にて４−クロロアントラニル酸（１０．０ｇ、５６．５ミリモル）
を溶解する。４−クロロアントラニル酸が完全に溶解したとき、ホスゲン／トル
エン（８４ｍｌ）の２０％ｗ／ｖ溶液を滴下漏斗で４５分にわたって滴下する。
得られる懸濁液を窒素下、室温にて一夜攪拌する。生成物を濾取し、水で十分に
洗う。得られる灰白色固体を、６０℃の減圧オーブンにて一夜乾燥して、７−ク
ロロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４−ジオン（１
０．３ｇ、５２．３ミリモル、９３％）を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１７（
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００６６】 濃（９６〜９８％）硫酸（１５ｍｌ）および濃（７０％）硝酸（１５ｍｌ）の
冷（０℃）溶液に、７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサ
ジン−２，４−ジオン（５．１ｇ、２５．９ミリモル）を４０分にわたり少量づ
つ加える。反応液を０℃で１時間攪拌し、次いで燒結ガラス漏斗で濾過する。濾
液を粉砕氷（２５０ｇ）に注意深く注いで、黄〜黄褐色固体を析出する。この固
体を水で十分に洗い、減圧オーブン（６０℃）にて一夜乾燥し、７−クロロ−１
，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４−ジオン
（３．０９ｇ、１２．７ミリモル、４９％）を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２８（
ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）
【００６７】 ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン
−２，４−ジオン（６．５ｇ、２６．８ミリモル）を、氷酢酸（７０ｍｌ）に懸
濁する。酢酸アンモニウム（６．２ｇ、８０．６ミリモル）を加え、得られる混
合物を攪拌しながら、１００℃に３時間加熱する。室温に冷却後、褐色溶液を蒸
留水（２００ｍｌ）に注いで、黄色固体を析出し、これを濾取し、水およびエー
テルで十分に洗う。この物質を最初に風乾し、次いで高減圧下で一夜乾燥して、
２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズアミド（４．９ｇ、２３．０ミリモ
ル、８６％）を洗う。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ
，１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５３（
ｓ，１Ｈ）
【００６８】 製造２ ２−（２−アルコキシベンゾイル）アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズア
ミドの製造の一般手順
【化１２】 以下に示す、２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズアミドと芳香族酸ク
ロリド（または活性エステル）のカップリング反応の一般手順を、２−（２−ア
ルコキシベンゾイル）アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズアミドの製造に採
用した。
【００６９】 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロベンズアミドを、室温のピリジンに溶解
する（１モル当量）。少量（＜１０ｍｌ）のＤＭＦに、適当なｏ−アルコキシベ
ンゾイルクロリド（１．４モル当量）を部分溶解し、この混合物を上記ピリジン
溶液に加える。得られる褐色溶液を８０℃に２．５時間加熱する。反応混合物を
室温まで冷却し、蒸留水に注いで、褐色固体を析出する。この懸濁液を室温で一
夜攪拌する。午前中に固体を濾取し、水、１０％ＨＣｌ、次いでエーテルで洗う
。生成物を減圧オーブンで乾燥する。必要ならば、再結晶を行って所望の２−（
２−アルコキシベンゾイルアミノ）−４−クロロ−５−ニトロベンズアミドを得
る。この方法を用い、次に示す化合物を製造した。
【００７０】 Ａ．４−クロロ−２−（２−エトキシベンゾイル）アミノ−５−ニトロベンズ
アミド 収率：４３％（再結晶、イソプロパノール）、ｍｐ２２４〜２２６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１
Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（外見ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（外見ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ） Ｂ．４−クロロ−２−（２−プロポキシベンゾイル）アミノ−５−ニトロベン
ズアミド 収率：９３％、ｍｐ１７７〜１７８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）
、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（
外見ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１０（外見ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ） Ｃ．４−クロロ−２−（２−ブトキシベンゾイル）アミノ−５−ニトロベンズ
アミド 収率：６１％、ｍｐ２１９〜２２１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，２Ｈ）
、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および７Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ
，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１
．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【００７１】 製造３ ７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノンの合成の一般手順
【化１３】 無水エタノールに適当な２−（２−アルコキシベンゾイル）アミノ−４−クロ
ロ−５−ニトロベンズアミドを懸濁し（１〜１．２ミリモル／６〜８ｍｌエタノ
ール）、水を加える（エタノールの１／２容量）。次いで水酸化ナトリウム（１
．２当量）を加えた後、０．５当量の３０％（ｗ／ｖ）水性過酸化水素を加える
。次いで反応混合物を加熱還流し、出発物質を徐々に溶解する。ｔｌｃ分析で測
定して出発物質が消失してしまうと（一般に２時間以内で）、反応液を室温まで
冷却し、回転蒸発で濃縮して、黄〜黄褐色固体を得、これを水洗し、乾燥する。
必要ならば、この残渣をエーテルと共にトリチュレートして、純粋物質を得る。
この方法を用い、次に示す化合物を製造した。
【００７２】 Ａ．７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）
−キナゾリノン 収率：８９％、ｍｐ１７８〜１８１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（外見ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（外見ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１９（外見ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１
．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ） Ｂ．２−（２−ブトキシフェニル）−７−クロロ−６−ニトロ−４（３Ｈ）−
キナゾリノン 収率：７３％（エーテルと共にトリチュレート）、ｍｐ１７６〜１７８℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３７４
【００７３】 さらに置換した７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−アルコキシフェニル）−
４（３Ｈ）−キナゾリノンを、以下の手順で製造した。 （ｉ）（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）−７−クロロ−６−ニトロ−
２−４（３Ｈ）−キナゾリノンの製造
【化１４】
【００７４】 ７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン（３．９６ｇ、１０ミリモル）／ＤＭＦ（１００ｍｌ）の懸濁液に、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ、２０ミリモル、使用前に水から再結晶
）／ＤＭＦ（４０ｍｌ）の溶液を１５分にわたって滴下する。得られる反応混合
物を５５℃で一夜加熱する。溶液を室温まで冷却し、蒸留水（５００ｍｌ）に注
ぐ。析出した固体を濾取し、水洗し、最初に水アスピレーターで、次いで高減圧
下で乾燥して、標記化合物を得る（４．４０ｇ、１０ミリモル）。ｍｐ１８０〜
１８４℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００
％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０
．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．７７分
【００７５】 （ｉｉ）７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３
Ｈ）−キナゾリノン・スルホンアミドの合成の一般手順
【化１５】 クロロスルホン酸（１０ｍｌ）を窒素下、氷中で０℃に冷却する。７−クロロ
−６−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（
２〜４ミリモル）を２０〜３０分にわたって滴下する。反応液を０℃で６時間攪
拌し、次いでこれを極めて注意深く、粉砕した氷にゆっくりと注ぐ。得られる黄
色沈殿物を濾取し、水で十分に洗い、水アスピレーターで吸引乾燥する。この物
質を精製せずに、スルホンアミド形成に用いた。
【００７６】 得られるスルホニルクロリドを塩化メチレンまたはイソプロパノールに部分溶
解し、１．５当量のトリエチルアミンを加える。これを１．２当量の適切なアミ
ンで追試する。反応混合物を室温で２〜４時間攪拌する。反応を塩化メチレンで
行う場合、反応液を別途塩化メチレンで希釈し、次いで２回水洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮して、生成物を黄色固体で得る。反応をイソプロパノー
ルで行う場合、混合物を回転蒸発で濃縮乾固し、次いで酢酸エチルと水間に分配
する。有機層をもう２回水洗し、次いで塩水で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶液を濃縮して黄色固体を得、場合によっては、シリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製が必要で、適切な７−クロロ−６−ニトロ−２−（
２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン・スルホンアミドを得る
。かかる操作を用いて、次に示す化合物を製造した。
【００７７】 Ａ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピ
ペラジン 収率：７２％、ｍｐ２２５〜２２８℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５２２ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．４６分 Ｂ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル 収率：７１％、ｍｐ２０３〜２０４℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５７９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．４１分
【００７８】 Ｃ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル 収率：５３％、ｍｐ１９６〜１９７℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５７９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．３５分 Ｄ．３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−Ｎ−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）−４−プロポ
キシベンゼンスルホンアミド 収率：３９％、ｍｐ１４０〜１４４℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５３３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．４０分
【００７９】 Ｅ．３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−プロポキシベンゼ
ンスルホンアミド 収率：４０％、ｍｐ２６１〜２６３℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５５３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．９４分 Ｆ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−（フェニ
ルメチル）ピペラジン 収率：７５％、ｍｐ１９８〜２００℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５９６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．７７分
【００８０】 Ｇ．３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−４−プロポキシ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンゼンスルホ
ンアミド 収率：４５％、ｍｐ１９４〜１９７℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５９６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．６１分 Ｈ．３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−プロポキシベンゼ
ンスルホンアミド 収率：６４％、ｍｐ２０２〜２０４℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１０ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．５５分
【００８１】 Ｉ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピ
ペラジン 収率：３０％、ｍｐ２３９〜２４１℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５３６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．５２分 Ｊ．４−アセチル−１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニト
ロ−４−オキソ−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］
−ピペラジン 収率：５９％、ｍｐ２１５〜２１７℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５５０ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．６８分
【００８２】 Ｋ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−ブトキシフェニル］スルホニル−４−メチルピペラ
ジン 上記１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピ
ペラジンの製造法を用い、出発物質として２−（２−ブトキシフェニル）−７−
クロロ−６−ニトロ−４（３Ｈ）キナゾリンを用いて製造した。 収率：６８％、ＬＲＭＳ［ＭＨ+］５３６．２ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．７１分 Ｌ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−ピペラジ
ン酢酸エチルエステル 収率：５０％、ｍｐ１７６〜１７９℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５９４ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．８１分
【００８３】 Ｍ．１−［［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−エチル−
２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル 収率：４５％、ｍｐ１９５〜１９７℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６０８ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．８７分
【００８４】 製造４ ７−アミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン化合物の合成手順 （ｉ）以下に、７−アミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−６−ニトロ−
４（３Ｈ）−キナゾリノン化合物を、４−クロロ−２−（２−アルコキシベンゾ
イル）アミノ−５−ニトロベンズアミド（製造２参照）から直接製造するのに用
いる一般法を記載する。
【化１６】
【００８５】 攪拌棒を設けた耐圧ビンの、等容量の無水エタノールと２８％水性水酸化アン
モニウムに、適切な４−クロロ−２−（２−アルコキシベンゾイル）アミノ−５
−ニトロベンズアミドを懸濁する。上記ビンを密封した後、内容物を１４０℃で
一夜加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、得られる懸濁液を水で希釈する。
得られる混合物を濾過して、明黄色固体を得る。この固体を水、エタノール、次
いでエーテルで洗って、適切な７−アミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−
６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得る。かかる操作を用いて、次に示す
化合物を製造した。
【００８６】 Ａ．７−アミノ−６−ニトロ−２−（２−エトキシフェニル）−４（３Ｈ）−
キナゾリノン 収率：９２％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３２７ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．７
４（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５０（外見ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．９お
よび１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ） Ｂ．７−アミノ−６−ニトロ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）
−キナゾリノン 収率：９３％ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６１
−７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｔ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１−１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間７．０１分
【００８７】 （ｉｉ）以下に、７−アミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−６−ニトロ
−４（３Ｈ）−キナゾリノン化合物を、７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−ア
ルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン化合物（製造３参照）から製造
する一般法を記載する。
【化１７】 攪拌棒を設けた耐圧チューブの２Ｍ−アンモニア／エタノール溶液に、適切な
７−クロロ−６−ニトロ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノンを懸濁する。チューブを密封し、１４０℃に加熱した油浴に一夜入れて
おく。反応液を室温まで冷却し、沈殿した生成物を濾取し、エタノールおよびエ
ーテルで洗い、次いで高減圧下で乾燥する。かかる操作を用いて、次に示す７−
アミノ−６−ニトロ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン化合物を製造した。
【００８８】 Ａ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル−４−メチルピペ
ラジン 収率：７２％、ｍｐ２７０〜２７１℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５０３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間５．４０分 Ｂ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル−４−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル 収率：５８％、ｍｐ２４７〜２４９℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５６０
【００８９】 Ｃ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル 収率：５２％、ｍｐ２１９〜２２０℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５６０ Ｄ．３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−Ｎ−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）−４−プロポ
キシベンゼンスルホンアミド 収率：４６％、ｍｐ１６９〜１７２℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１４ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．９１分
【００９０】 Ｅ．３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−プロポキシベンゼ
ンスルホンアミド 収率：３２％、ｍｐ２６１〜２６３℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５３６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．４２分 Ｆ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−（フェニ
ルメチル）ピペラジン 収率：３１％、ｍｐ１９８〜２００℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５７９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．７７分
【００９１】 Ｇ．３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−４−プロポキシ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンゼンスルホ
ンアミド 収率：４８％、ｍｐ１５７〜１６０℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４８２ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．０５分 Ｈ．３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−２−キ
ナゾリニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−プロポキシベンゼ
ンスルホンアミド 収率：５６％、ｍｐ２０２〜２０４℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４９１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．８９分
【００９２】 Ｉ．７−アミノ−６−ニトロ−２−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）
−４（３Ｈ）−キナゾリノン 収率：７９％、ｍｐ２６２〜２６３℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．０５分 Ｊ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−ブトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペ
ラジン 収率：６０％、ｍｐ２６５〜２６７℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１７
【００９３】 Ｋ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピ
ペラジン 収率：７８％、ｍｐ２４８〜２５０℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０７分 Ｌ．４−アセチル−１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニト
ロ−４−オキソ−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］
ピペラジン 収率：５２％、ｍｐ２４９〜２５１℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５３１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．４６分
【００９４】 Ｍ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−ピペラジ
ン酢酸エチルエステル 収率：５６％、ｍｐ２７１〜２７３℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５７５ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．２０分 Ｎ．１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ
−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−エチル−
２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル 収率：３８％、ｍｐ２１３〜２１５℃ ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５８９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．２９分
【００９５】 製造５ 以下に、６，７−ジアミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−
キナゾリノン化合物の製造法を記載する。 （ｉ）２−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）−６，７−ジアミノ−４
（３Ｈ）−キナゾリノン
【化１８】
【００９６】 ７−アミノ−２−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）−６−ニトロ−４
（３Ｈ）−キナゾリノン（０．５００ｇ、１．１９ミリモル）を、無水エタノー
ル（２０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に溶解する。次いで塩化錫（
ＩＩ）（１．３６ｇ、７．１４ミリモル）を加える。得られる反応混合物を７０
℃に一夜加熱する。室温まで冷却後、混合物を３００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウ
ムに注ぐ。析出した固体を濾取し、水洗し、乾燥する。得られる固体を塩化メチ
レンと共にトリチュレートし、未溶解の固体を濾去する。溶液を濃縮して、標記
化合物を黄褐色固体で得る（０．４１０ｇ、１．０５ミリモル、８８％）。ｍｐ
＞１７０℃（分解）。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０４分
【００９７】 （ｉｉ）１−［［３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−（フェニル
メチル）ピペラジン
【化１９】 メタノール（４０ｍｌ）中の１−［［３−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−
６−ニトロ−４−オキソ−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スル
ホニル］−４−フェニルメチルピペラジン（０．１２ｇ、０．２１ミリモル）お
よび酸化プラチナ（ＩＩ）（０．０５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓ
ｉ）で一夜振とうする。得られる混合物を濾過して、標記化合物を黄色固体で得
る（０．０７５ｇ、０．１４ミリモル、収率６７％）。ｍｐ１５８〜１６３℃。 ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５４９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．３７分
【００９８】 （ｉｉｉ）７−アミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−６−ニトロ−４（
３Ｈ）−キナゾリノンの６，７−ジアミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−
４（３Ｈ）−キナゾリノンへの還元の一般手順
【化２０】
【００９９】 方法１：Ｒ2が塩基性窒素を含有しないとき パール（Ｐａｒｒ）ビンの無水エタノール中の１０％パラジウム／活性炭懸濁
液（３０重量％）に、適切な７−アミノ−６−ニトロ−２−（２−アルコキシフ
ェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを加える。混合物をパール振とう器にて、
４０ｐｓｉＨ2下室温で一夜水素添加する。懸濁液をセライト（Celite）で濾過
し、ケーキをエタノールで十分に洗う。濾液を蒸発して、適切な６，７−ジアミ
ノ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得る。
【０１００】 方法２：Ｒ2が塩基性窒素を含有するとき 適切な７−アミノ−６−ニトロ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ
）−キナゾリノンを、５〜１０％水性ＨＣｌに部分溶解し、これをパールビンの
無水エタノール中の１０％パラジウム／活性炭懸濁液（５０重量％）に加える。
混合物をパール振とう器にて、４０ｐｓｉＨ2下室温にて一夜水素添加する。懸
濁液をセライトで濾過し、ケーキをエタノールで十分に洗う。濾液を蒸発して、
適切な６，７−ジアミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノンを塩酸塩で得る。 これらの操作を用いて、次に示す化合物を製造した。
【０１０１】 Ａ．６，７−ジアミノ−２−（２−エトキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン 方法１を用いた。収率：８１％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］２９６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．１３分 Ｂ．６，７−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン 方法１を用いた。収率：８２％、ｍｐ１９５〜１９７℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．３８分
【０１０２】 Ｃ．１−［［３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジ
ン 方法２を用いて標記化合物の塩酸塩を得る。収率：５０％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋
］４７３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間３．６５分 Ｄ．１−［［３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キナゾリニル）−４−ブトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン 方法２を用いて標記化合物の塩酸塩を得る。収率：７８％、ｍｐ＞２７０℃（
分解）、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４８７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．５３分
【０１０３】 Ｅ．１−［［３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル 方法１を用いた。収率：６７％、ｍｐ１９７〜１９９℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
５３０ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０６分 Ｆ．１−［［３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル 方法１を用いた。収率：５２％、ｍｐ２１９〜２２０℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
５３０
【０１０４】 Ｇ．３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリ
ニル）−Ｎ−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）−４−プロポキシベ
ンゼンスルホンアミド 方法２を用いて標記化合物の塩酸塩を得る。収率：４６％、ｍｐ１６９〜１７
２℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１４ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．９７分 Ｈ．３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリ
ニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−プロポキシベンゼンスル
ホンアミド 方法１を用いた。収率：３２％、ｍｐ２６１〜２６３℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
５３６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．４２分
【０１０５】 Ｉ．３−（６，７−ジアミノ）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾ
リニル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミ
ド 方法１を用いた。収率：６１％、ｍｐ１５７〜１６０℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．０５分 Ｊ．３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリ
ニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−プロポキシベンゼンスルホン
アミド 方法１を用いた。収率：５６％、ｍｐ２０２〜２０４℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
４９１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．８９分
【０１０６】 Ｋ．１−［［３−（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジ
ン 方法１を用いた。収率：７０％、ｍｐ１８３〜１８６℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
４８７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．１５分 Ｌ．４−アセチル−１−［［（６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−２−キナゾリニル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−ピペラジ
ン 方法１を用いた。収率：４９％、ｍｐ１７７〜１８０℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
５０１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．４９分
【０１０７】 ５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−６−カルボキサミド化合物の製造 後記実施例の式Ｉの化合物の合成に用いる５−アミノ−１−［（フェニルメチ
ル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド化合物を、以下
に記載の製造６〜９の方法で製造した。
【０１０８】 製造６ ２，４−ジニトロ−５−クロロ安息香酸
【化２１】 １４５ｍｌの濃硫酸に攪拌しながら、３−クロロ安息香酸（１２．５ｇ、８０
ミリモル）を溶解し、その間４０℃に加温する。硝酸カリウム（８．０ｇ、７８
ミリモル）を分けて、３０分にわたり加える。次いで反応混合物を１００℃まで
加温し、さらに１４ｇの硝酸カリウムを２０分にわたって加える。反応混合物を
１４５℃まで加温し、同温度で１５分間保持する。反応液を室温まで冷却し、こ
れを１ｋｇの氷に注いで、かすかに黄色固体を析出する。この物質を濾取し、水
洗する。次いで、得られる固体を５００ｍｌの蒸留水に懸濁し、室温で４５分間
攪拌する。未溶解の固体を濾取し、高減圧下で乾燥して、８．９ｇ（３６％）収
量の生成物をかすかに黄色固体で得る。 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２
６（ｓ，１Ｈ） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．３２分
【０１０９】 製造７ ２，４−ジニトロ−５−クロロベンズアミド
【化２２】 ３滴のＤＭＦを含有する塩化チオニル４０ｍｌに、２，４−ジニトロ−５−ク
ロロ安息香酸（７．００ｇ、２８．４ミリモル）を懸濁する。懸濁液を加温し、
４時間還流せしめる。室温まで冷却後、溶媒を回転蒸発で除去して、金〜黄色液
体を得る。これを３０ｍｌのアセトンで希釈し、これを２０ｍｌの濃水酸化アン
モニウム０℃溶液に２０分にわたって滴下する。反応液を０℃で３０分間攪拌し
、次いで２５０ｇの氷に注ぐ。黄〜オレンジ色沈殿物を濾取し、水で十分に洗う
。固体を最初に水アスピレータで、次いで高減圧下で乾燥して、５．９ｇ（２４
ミリモル、収率８４％）の生成物を得る。ｍｐ２０１〜２０３℃。 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２
５（ｓ，１Ｈ）
【０１１０】 製造８ ５−ベンジルアミノ−２，４−ジニトロベンズアミド化合物
【化２３】 以下に、５−ベンジルアミノ−２，４−ジニトロベンズアミド化合物（下記８
Ａ〜８Ｌの場合のＪ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ）の合成の一般法を記載す
る。 ２，４−ジニトロ−５−クロロベンズアミド（０．５０ｇ〜３．５ｇ）を、１
５〜７０ｍｌのＴＨＦに懸濁し、１．２当量のトリエチルアミンを加えた後、１
．２当量の適切なベンジルアミンを加える。反応混合物を、出発物質の消失がｔ
ｌｃによって認められるまで、加熱還流する。冷却した反応混合物を濾過し、濾
液を減圧濃縮して固体を得、これをエーテルと共にトリチュレートする。この固
体を濾取し、エーテルで洗い、乾燥して生成物を得る。
【０１１１】 Ａ．５−（フェニルメチル）アミノ−２，４−ジニトロベンズアミド 収率８４％、ｍｐ１４３〜１４６℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．００分 Ｂ．５−［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロ
ベンズアミド 収率８１％、ｍｐ１７８〜１８０℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．９８分
【０１１２】 Ｃ．５−［［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロ
ベンズアミド 収率９０％、ｍｐ１７５〜１７７℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３３５ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．９２分 Ｄ．５−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロ
ベンズアミド 収率６８％、ｍｐ２２２〜２２４℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．９７分
【０１１３】 Ｅ．５−［［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロ
ベンズアミド 収率８６％、ｍｐ１９８〜２０２℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１２分 Ｆ．５−［［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロベ
ンズアミド 収率８１％、ｍｐ１７８〜１８０℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３４９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．２２分
【０１１４】 Ｇ．５−［［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロベ
ンズアミド 収率６９％、ｍｐ１５８〜１６１℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３４９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．２６分 Ｈ．５−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，
４−ジニトロベンズアミド 収率１００％、ｍｐ１８０〜１８２℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１６分
【０１１５】 Ｉ．５−［［（３−シアノフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロベ
ンズアミド 収率９５％、ｍｐ２２８〜２３０℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．５５分 Ｊ．５−［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロベ
ンズアミド 収率７４％、ｍｐ２０１〜２０３℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．５７分
【０１１６】 Ｋ．５−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロベ
ンズアミド 収率１００％、ｍｐ２０７〜２１０℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．３６分 Ｌ．５−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２，４−ジニトロ
ベンズアミド 収率１００％、ｍｐ２０１〜２０３℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０９分
【０１１７】 製造９ ５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−６−カルボキサミド化合物
【化２４】 以下に、５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−６−カルボキサミド化合物（下記９Ａ〜９Ｌの場合のＪ＝Ｈ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＮ、メトキシ）の合成の一般法を記載する。
【０１１８】 ２５重量％の酸化プラチナを含有するメタノール（２０ｍｌ〜２００ｍｌ）に
、製造８の適切な５−ベンジルアミノ−２，４−ジニトロベンズアミド化合物（
０．５０ｇ〜３．５ｇ）を部分溶解する。バルーンを用いて水素を導入し、フラ
スコの排気および充満を数回行った後、懸濁液を水素雰囲気下室温にて攪拌せし
める。ＨＰＬＣ分析で出発物質の消失を確認するまで、混合物を攪拌して、所定
のジアミン生成物に変換する（典型的には５時間）。懸濁液をセライトで濾過し
、濾過ケーキをメタノールで洗う。濾液を濃縮して、粗ジアミンを得る。この物
質を濃（９６％）ギ酸に溶解し、室温で一夜攪拌する。ギ酸を室温で減圧除去し
て、褐色固体を得る。この物質を無水エタノール（１０〜５０ｍｌ）および１０
％水性ＨＣｌ（３〜１０ｍｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌する。溶媒を回転蒸
発で除去して、生成物を塩酸塩で得る。この物質は、さらに転位するのに十分純
粋であった。記載の収率は、この３工程反応の正味である。
【０１１９】 Ａ．５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−カルボキサミド 収率９１％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］２６７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．５２分 Ｂ．５−アミノ−１−［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率９３％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］２８６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．５３分
【０１２０】 Ｃ．５−アミノ−１−［［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率１００％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］２８５ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．５６分 Ｄ．５−アミノ−１−［［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率９４％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］２９７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．７０分
【０１２１】 Ｅ．５−アミノ−１−［［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率８７％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］２９７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．８３分 Ｆ．５−アミノ−１−［［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率８０％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３０１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．８７分
【０１２２】 Ｇ．５−アミノ−１−［［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率１００％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３０１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．００分 Ｈ．５−アミノ−１−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］ア
ミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率１００％、ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．９３分
【０１２３】 Ｉ．５−アミノ−１−［［（３−シアノフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率７３％、ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．０７分 Ｊ．５−アミノ−１−［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率７７％、ＬＲＭＳ［Ｍ+Ｈ］２９３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間０．７８分
【０１２４】 Ｋ．５−アミノ−１−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率７２％、ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．０３分 Ｌ．５−アミノ−１−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド 収率４７％、ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．６５分
【０１２５】 出発物質カルボン酸の製造 後記実施例の式Ｉの化合物の合成に用いる出発物質カルボン酸を、下記製造１
０〜１２の方法に従って製造した。
【０１２６】 製造１０ メチル・４−クロロスルホニル−２−プロポキシ安息香酸
【化２５】 アセトン３００ml中のサリチル酸メチル（２５g、０.１６モル）の溶液に、炭
酸カリウム３４g（０.２５モル）および１−ヨードプロパン８４g（０.４９モル
）を加える。混合物を２４時間加熱還流し、次いで冷却および濾過する。濾液を
濃縮し、残渣を５００mlのエーテルに溶かす。エーテル溶液を水で２回、塩水で
２回洗い、次いで乾燥し、濃縮してかすかに黄色油状物を得る。この物質は、ｔ
ｌｃ（塩化メチレン／ヘキサン＝１：１、Ｒf＝０.４）により単一スポットであ
り、精製せずに用いた。
【０１２７】 この粗プロポキシエステルを、３５mlのクロロスルホン酸と９.６mlの塩化チ
オニルの混合物に０℃にて、３０分にわたって滴下する。暗赤色反応液を一夜撹
拌し、ゆっくり室温まで加温する。反応液を注意深く５００gの氷に注ぎ、撹拌
して黄色固体を析出し、これをシクロヘキサンから再結晶して、１３g（０.０４
５モル、収率２８％）の白色微細針状晶を得る。mp５８〜５９℃。 13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣl3）：δ１６４.７、１６３.９、１３５
.６、１３２.７、１３１.８、１２１.５、１１３.６、７１.６、５２.９、２２.
６、１０.７ この物質は、下記製造１１に示される一般手順を用い、以下のスルホンアミド
化合物の合成に使用した。
【０１２８】 製造１１ 適切なアミン（１.１当量）を、１.３当量のトリエチルアミンと共に塩化メチ
レン（５〜２０ml）に溶解し、０℃に冷却する。製造１０の塩化スルホニル化合
物を、塩化メチレン（１０〜１５ml）に溶解し、これを上記溶液に３０分にわた
って滴下する。反応液を０℃で１〜１.５時間撹拌し、次いで水で２回、塩水で
２回洗う。有機溶液を乾燥し、濃縮して以下に示す各生成物を得る。
【０１２９】 Ａ．５−［（４−メチル−４−ピペラジニル）スルホニル］−２−プロポキシ
安息香酸メチルエステル
【化２６】 収率：１００％ 13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣl3）：δ１６５.５、１６２.２、１３３
.３、１３２.１、１２６.７、１２１.０、１１３.３、７１.２、５４.３、５２.
７、５２.６、４６.３、４６.０、２２.７、１０.８ Ｒf（アセトン／塩化メチレン＝１：１）＝０.４５
【０１３０】 Ｂ．５−［（４−エチル−４−ピペラジニル）スルホニル］−２−プロポキシ
安息香酸メチルエステル
【化２７】 収率：９９％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３７１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.５７分
【０１３１】 Ｃ．（Ｒ）−５−［（３−ジメチルアミノピロリジン）スルホニル］−２−プ
ロポキシ安息香酸メチルエステル
【化２８】 収率：８４％ 13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣl3）：δ１６５.６、１６２.１、１３３
.１、１３１.８、１２８.０、１２１.０、１１３.３、７１.２、６５.３、５２.
６、５２.２、４７.３、４４.４、３１.９、３０.３、２３.０、２２.７、１４.
５、１０.８
【０１３２】 製造１２ 本発明の式Ｉの化合物の製造に用いるカルボン酸の合成に、以下に示す手順を
使用した。
【化２９】
【０１３３】 適切なメチルエステル（製造１０、１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃの）を、１０
〜１５mlの水および１当量のＬiＯＨ水和物と共に４０〜５０mlのＴＨＦに溶解
する。反応液を一夜加熱還流し、溶媒を回転蒸発で除去して、定量分析収率のカ
ルボン酸のリウチム塩を白色固体で得る。
【０１３４】 Ａ．５−［（４−メチル−４−ピペラジニル）スルホニル］−２−プロポキシ
安息香酸 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.１４分 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｄ2Ｏ）：δ７.６２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.５、９.
１Ｈz）、７.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.５Ｈz）、７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.１Ｈz
）、３.９７（２Ｈz,ｔ,Ｊ＝６.５Ｈz）、２.８９（４Ｈ,br ｓ）、２.３８（４
Ｈ,br ｓ）、２.０６（３Ｈ,ｓ）、１.６６（２Ｈ,ｍ）、０.８４（３Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７.５Ｈz） Ｂ．５−［（４−エチル−４−ピペラジニル）スルホニル］−２−プロポキシ
安息香酸 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％〜１００％Ｂ
の４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２％
Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保持
時間２.１３分 ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３６３
【０１３５】 Ｃ．２−プロポキシ安息香酸 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）：δ８.１９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.８、
８.０Ｈz）、７.５５（１Ｈ,外見ｔ,Ｊ＝８.０Ｈz）、７.１３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７
.５Ｈz）、７.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５Ｈz）、４.２３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.６Ｈz
）、１.９６（２Ｈ,ｍ）、１.１１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.４Ｈz） Ｄ．（Ｒ）−５−［（３−ジメチルアミノピロリジン）スルホニル］−２−プ
ロポキシ安息香酸 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.１４分 ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３５７
【０１３６】 製造１３ ５−ブロモ−２−プロポキシ安息香酸
【化３０】 １−ヨードプロパン１２５gおよびＫ2ＣＯ3 ５０.８gを含有するＤＭＦ１６０
mlに、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（２６.６g）を溶解する。反応混合
物を５０℃に一夜加熱する。冷却した反応混合物に、エーテル（２５０ml）を加
え、懸濁固体を濾去する。溶液を水（５０ml×２）で洗う。水性抽出物をエーテ
ル（５０ml×４）で抽出する。
【０１３７】 コンバインしたエーテル抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、回転蒸発
で濃縮して３８gの淡黄色液体を得る。この物質のＨＰＬＣ分析により、保持時
間４.６分を持つ純度＞９５％の単一成分が認められた（ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量
４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ
：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）。 この物質を上記製造１２の記載の如く処理して、この製造の対応するカルボン
酸を淡黄色固体で得る。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間３.７２分（純度＞９６％）
【０１３８】 製造１４ ５−（アジドメチル）−２−プロポキシ安息香酸
【化３１】 １−ヨードプロパン９.４２g（５５.４１ミリモル）および炭酸カリウム６.２
３g（４５.１８ミリモル）を含有するＤＭＦ（３０ml）に、２−ヒドロキシ−５
−ホルミル安息香酸（３.００g、１８.０７ミリモル）を溶解する。反応混合物
を室温で２４時間撹拌し、次いで６０℃に３.５時間加熱する。未溶解固体を濾
去する。濾液を水５０mlで希釈し、エーテル（２５ml×５）で抽出する。集めた
有機層５％ ＮaＨＳＯ3（３０ml×３）および塩水で洗い、次いで乾燥および濃
縮して、粗ホルミルエステル（３.８９g、１５.５６ミリモル、収率８６％）を
得、精製せずに用いる。
【０１３９】 この粗生成物を、無水エタノール１２５mlに溶解し、０℃に冷却する。ホウ水
素化ナトリウム（１当量）を一度に加える。反応液を０℃で１時間撹拌し、この
とき、反応液を減圧濃縮する。液体残渣を１０％ ＨＣlと３０mlエーテル間に分
配する。水性層をエーテル（５０ml×４）で抽出し、コンバインした有機抽出物
を塩水で２回洗う。エーテル層を乾燥し、減圧濃縮して、かすかに黄色油状物（
２.６３g、１０.４３ミリモル、収率６７％）の所望アルコールを得、これも精
製せずに用いた。
【０１４０】 上記で得たアルコール（１.１６g、４.６０ミリモル）を、塩化メチレン２０m
lに溶解し、氷浴で０℃に冷却する。トリエチルアミン０.７７mlを加えた後、メ
タンスルホニルクロリド０.３９mlを加える。０℃で２時間後、さらに０.３９ml
のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミン０.７７mlを加え、反応液
を室温まで加温する。トータル６.５時間後、反応液を塩化メチレン３０mlで希
釈し、１Ｍ−Ｈ3ＰＯ4（２０ml×３）、次いで塩水で２回洗う。有機層を乾燥し
、減圧濃縮して黄色液体を得、これをＤＭＦ２０mlに溶解する。ナトリウムアジ
ド（０.８９g、１３.８０ミリモル）を加える。
【０１４１】 反応混合物を７０℃に１時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、水５０mlで
希釈し、エーテル（２０ml×５）で抽出する。集めた有機抽出物を塩水で２回洗
い、乾燥および濃縮して、かすかに黄色の粘稠油状物（１.１３g、４.０８ミリ
モル、収率８８％）を得、これは1Ｈ−ＮＭＲにより純度＞９５％であった。Ｉ
Ｒ（ＮaＣlウインドー、正味）は、２１００cm-1に強バンド（band）を示した。
この物質を、ＴＨＦ３０mlおよびＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.３５g、８.３３ミリモル
）含有の水４mlに溶解する。反応液を一夜加熱還流する。冷却した反応混合物を
減圧濃縮して、ＴＨＦを除去する。水（３０ml）を加え、塩化メチレン（３０ml
×３）で抽出する。水性層を濃ＨＣlでpＨ１（pＨ紙）に酸性化し、エーテル（
２０ml×５）で抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を塩水で洗い、乾燥し
、濃縮して０.８４gのかすかに黄色液体（３.５５ミリモル、収率９１％）を得
る。 13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz、ＣＤＣｌ3）：δ１６５、１５７、１３４、１３
３、１２９、１１７、１１３、７１、５３、２２、１０ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間３.３７分 ＩＲ（ＮaＣlウインドー、正味）２１００cm-1
【０１４２】 本発明の式Ｉの化合物の製造： 実施例１〜１５ ６,７−ジアミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン化合物（上記製造５参照）の１
Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン化合物への環化反応
の以下に示す一般手順に従って、実施例１〜１５の化合物を製造した。 適切な６,７−ジアミノ−２−（２−アルコキシフェニル）−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノンを、濃ギ酸に溶解し（９６％ギ酸５ml中０.２〜０.４ミリモル）、窒
素下で加熱還流する。反応後ＨＰＬＣを行い、一般に生成物への変換は２時間ま
たはそれ以内で終了した。
【０１４３】 反応液を室温まで冷却し、ギ酸を減圧除去する。残水をエタノールと共に共沸
除去し、淡褐色乃至赤味褐色固体を得る。スルホンアミド化合物が塩基性窒素を
含有する場合、固体を１０％水性ＨＣlに溶解し、酢酸エチルで３回に分けて洗
う。水層のpＨを水酸化ナトリウム溶液でpＨ１２に調整し、酢酸エチルで５回抽
出する。集めた有機抽出物を塩水で２回洗い、乾燥し、濃縮して、適切な１Ｈ−
イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オンを得る。スルホンアミド
化合物が塩基性窒素を含有しない場合、ギ酸の蒸発後に得られる固体を、酢酸エ
チルに溶解し、水で２回、次いで塩水で洗い、乾燥し、濃縮して、適切な１Ｈ−
イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オンを得る。別法として、残
留固体をエーテルと共にトリチュレートし、濾取する。
【０１４４】 実施例１ ６−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ
］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化３２】 収率：９６％、mp１５４〜１５５℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間３.３７分
【０１４５】 実施例２ １−［［３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］
キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチル
ピペラジン
【化３３】 収率：６６％、mp（遊離塩基）１６４〜１６７℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４８３
ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２.５ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.
２％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,
保持時間６.５７分
【０１４６】 実施例３ １−［［３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］
キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル
【化３４】 収率：６４％、mp１４５〜１４７℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５４０ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間３.１８分
【０１４７】 実施例４ １−［［３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］
キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル
【化３５】 収率：９２％、mp１５４〜１５５℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５４０ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間３.３４分
【０１４８】 実施例５ ３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）−４−プロ
ポキシベンゼンスルホンアミド
【化３６】 収率：２５％、mp２８５〜２８９℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４９４ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.４０分
【０１４９】 実施例６ ３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−プロポキシベン
ゼンスルホンアミド
【化３７】 収率：３２％、mp２６１〜２６３℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５３６ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間３.４２分
【０１５０】 実施例７ ４−ベンジル−１−［［３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニ
ル］ピペラジン
【化３８】 収率：３８％、mp１９１〜１９４℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４８３ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.４４分
【０１５１】 実施例８ ３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−プロポキシベンゼン
スルホンアミド
【化３９】 収率：４０％、mp２１２〜２１４℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４７１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.１１分
【０１５２】 実施例９ ６−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−
８（７Ｈ）−オン
【化４０】 収率：９２％、mp１９４〜１９６℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３０７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.５５分
【０１５３】 実施例１０ ６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリン
−８（７Ｈ）−オン
【化４１】 収率：９３％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３２１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２.５ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.
２％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,
保持時間５.２３分
【０１５４】 実施例１１ １−［［４−ブトキシ−３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−６−イル）フェニル］スルホニル］−４−メチル
ピペラジン
【化４２】 収率：８３％、mp１２４〜１２６℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４９７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.４６分
【０１５５】 実施例１２ ３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−プロポキシベンゼンスルホ
ンアミド
【化４３】 収率：７２％、mp１８９〜１９０℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４９１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.２７分
【０１５６】 実施例１３ ４−アセチル−１−［［３−（７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニ
ル］ピペラジン
【化４４】 収率：４９％、mp２３０〜２３２℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mmカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ml／分、溶剤Ａ：１０％ ＭeＯＨ／９０％ Ｈ2Ｏ／０.２
％ Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ ＭeＯＨ／１０％ Ｈ2Ｏ／０.２％ Ｈ3ＰＯ4）,保
持時間２.６７分
【０１５７】 実施例１４ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチ
ルピペラジン
【化４５】 収率：８２％、ｍｐ１９４〜１９６℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４９７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．３０分
【０１５８】 実施例１５ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］ピペラジン
【化４６】 実施例１３の標記化合物を用い、以下の手順で標記化合物を製造した。すなわ
ち、０．０４５ｇ（０．０９ミリモル）の実施例１３化合物を、５ｍｌの８５％
ヒドラジン水和物に溶解し、７０℃に一夜加熱する。溶媒を回転蒸発で除去して
、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、０．０１２ｇ（０．０２ミリモル
、収率２３％）の標記化合物をトリフルオロアセテート塩で得る。ｍｐ２４８〜
２４９℃ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４６９。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．３２分
【０１５９】 実施例１６〜１８： 実施例１６〜１８の化合物の製造に、以下に示す一般手順を用いた。 ２滴のＤＭＦを含有する６ｍｌの塩化メチレンに、３−（７，８−ジヒドロ−
８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロ
ポキシ安息香酸（０．１２ｇ、０．３３ミリモル、実施例５３）を懸濁する。こ
れに０℃にて、５９ｍｇ（０．４６ミリモル）の塩化オキサリルを加える。反応
液を室温まで加温せしめ、２時間後に加温して、３時間還流する。溶媒を回転蒸
発で除去し、粗酸クロリドを得、これを次の実施例の合成に用いた。 この粗物質を室温にて、ＴＨＦ／塩化メチレン（５：１）混合物に懸濁する。
これに室温にて、６倍過剰の適切なアミンを加える。この混合物を一夜攪拌する
。回転蒸発で溶媒を除去する。残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製
して、実施例１６〜１８化合物の純アミドを得る。
【０１６０】 実施例１６ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシ］−４−メチルピペラジン］ベンズ
アミド
【化４７】 収率：５％、ｍｐ１７８〜１７９℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４４７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．９３分
【０１６１】 実施例１７ １−［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシ］−３−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル］ベンズアミド
【化４８】 収率：１５％、ｍｐ１２０〜１２２℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５０４ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．２３分
【０１６２】 実施例１８ １−［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシ］−４−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル］ベンズアミド
【化４９】 収率：１０％、ｍｐ１３２〜１３４℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５０４ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．２３分
【０１６３】 実施例１９〜３５： １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン化合物のアルキ
ル化の以下に示す一般手順に従って、実施例１９〜３５の化合物を製造した。 ６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン
−８（７Ｈ）−オン（実施例１０参照）を、室温にて乾燥ＤＭＦに溶解する。炭
酸セシウム（１．２〜１．４当量）を加えた後、１．２〜１．４当量の適切なア
ルキルハライドを加える。活性化基質（沃化エチル、沃化プロピル、臭化ベンジ
ル）の場合、反応は室温で一夜にわたって進行させる。他のハライド（シクロヘ
キシルメチルヨージドおよび１−ヨード−２−メチル−２−シクロヘキシルプロ
ピル）の場合、反応液を６０〜７０℃に加温して、反応を完了させることが必要
である。ｔｌｃまたはＨＰＬＣにより反応の完了が分かったとき、混合物を希Ｈ
Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで５回抽出する。集めた有機抽出物を塩水で２回洗い、
乾燥し、回転蒸発で濃縮して、アルキル化生成物の混合物を得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかで分離する。
【０１６４】 実施例１９ ６−（２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５０】 標記化合物は、４０％アセトン／塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。収率３５％、ｍｐ１６５〜１６８℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間６．５７分
【０１６５】 実施例２０ ６−（２−プロポキシフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５１】 標記化合物は、４０％アセトン／塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。収率１３％（実施例１９の標記化合物との６：１混合物
）、ｍｐ１５８〜１６８℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間６．１５分
【０１６６】 実施例２１ ３−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５２】 収率２０％、ｍｐ１４７〜１４９℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間５．９０分
【０１６７】 実施例２２ １−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５３】 収率１５％、ｍｐ２１２〜２１４℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間５．６０分
【０１６８】 実施例２３ ３−シクロヘキシルメチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５４】 収率１４％。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．３０分
【０１６９】 実施例２４ １−シクロヘキシルメチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５５】 収率１５％、ｍｐ２２３〜２２６℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．１１分
【０１７０】 実施例２５ １−（２−シクロヘキシルプロピル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５６】 収率１４％、ｍｐ１７８〜１８０℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．５１分
【０１７１】 実施例２６ １−（フェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５７】 収率２５％、ｍｐ２１８〜２１９℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間７．０３分
【０１７２】 実施例２７ ３−（フェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５８】 収率２０％、ｍｐ１７０℃（分解）。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間７．３２分
【０１７３】 実施例２８ １−（４−クロロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化５９】 収率１８％、ｍｐ１３６〜１３７℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間７．６９分
【０１７４】 実施例２９ ３−（４−クロロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化６０】 収率２１％、ｍｐ１９０〜１９１℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間７．８９分
【０１７５】 実施例３０ １−（４−ニトロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オンおよび３−（４−ニト
ロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オンの混合物
【化６１】 収率５１％ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間３．８１＆３．８７分
【０１７６】 実施例３１ １−（４−メトキシフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化６２】 収率１６％、ｍｐ２０３〜２０４℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．７１分
【０１７７】 実施例３２ ３−（４−メトキシフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化６３】 収率１５％、ｍｐ１３０〜１３１℃。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．８５分
【０１７８】 実施例３３ １−（フェネチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化６４】 収率１０％、ｍｐ１８４℃（分解）。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間５．６０分
【０１７９】 実施例３４ ３−（フェネチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化６５】 収率２１％（油状物） ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間７．４０分 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ１１．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８
．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５４−８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）
、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（外見ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０
０−７．２９（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．
０３−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０１８０】 実施例３５ １−（ピリジルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オンおよび３−（ピリジルメチル）−
６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−
８（７Ｈ）−オン
【化６６】 収率１：１混合物の３５％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］４１２ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．８５および４．９２分
【０１８１】 以下の記載に従って、実施例３６〜３９の化合物を製造した。 実施例３６ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジン
【化６７】 ６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン
−８（７Ｈ）−オン（０．１３４ｇ、０．４２ミリモル）を、２ｍｌの氷冷クロ
ロスルホン酸に一度に加える。０℃で３０分後、褐色溶液を室温まで加温し、３
．５時間攪拌する。次いで反応混合物を注意深く、粉砕氷に注ぐ。この混合物に
十分な２−ヒドロキシエチルピペラジンを加えて、ｐＨ＞９に調整する。混合物
を室温で２時間攪拌する。沈殿した固体を濾取し、捨てる。次いで炭酸カリウム
でｐＨ＞１１に調整し、水溶液を酢酸エチルで抽出する（５回）。有機抽出物を
コンバインし、塩水で２回洗い、乾燥し、濃縮して２３ｍｇの黄褐色固体を得る
。この不純物質をエーテルと共にトリチュレートして、標記化合物を黄褐色固体
（０．００５ｇ、２％）で得る。ｍｐ＞２０５℃（分解）、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］
５１３。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの８分勾配、流量２．５ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
），保持時間４．０７分
【０１８２】 実施例３７ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−ピペ
リジンカルボン酸
【化６８】 水性ＴＨＦ（ＴＨＦ／水＝９：１）中の１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８
−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポ
キシフェニル］スルホニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（０．
０１８ｇ）（実施例３参照）および水酸化リチウム（１．５当量）の混合物を、
室温で５時間攪拌する。ｔｌｃ分析で出発物質の消失を判定したとき、反応混合
物を濃縮し、得られる残渣を水に溶解する。氷酢酸を加えて、ｐＨ紙でｐＨ〜３
に調整する。沈殿した固体を濾取し、水およびエーテルで洗い、標記酸を明茶色
固体で得る（０．０１４ｇ、収率８２％）。ｍｐ２１５〜２１７℃、ＬＲＭＳ［
ＭＨ＋］５１２ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％〜１００％Ｂ
の４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２
％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），保
持時間２．７７分
【０１８３】 実施例３８ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペ
リジンカルボン酸
【化６９】 実施例３７の場合に記載した同じ方法を用い、収率６２％の黄褐色固体を得る
。ｍｐ２１９〜２２２℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５１２。 ＨＰＬＳ（ＹＭＣ ＳＤ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．９４分
【０１８４】 実施例３９ ６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化７０】 ６，７−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン（０．１５ｇ、０．５１ミリモル）を、１Ｎ−ＨＣｌ（５ｍｌ）に懸濁し、
氷−メタノール浴で冷却する。亜硝酸ナトリウム（０．０３５ｇ）／水（１ｍｌ
）の溶液を一度に加える。反応液を氷浴で３０分間攪拌し、次いで室温まで９０
分間加温する。沈殿した固体を濾取し、水洗し、乾燥して標記化合物を褐色固体
で得る（０．４２ミリモル、８３％）。ｍｐ＞２６０℃（分解）、ＬＲＭＳ［Ｍ
Ｈ＋］３０８。
【０１８５】 実施例４０〜４８ 以下の手順で実施例４０〜４８の化合物を製造した。 以下に示す２つの方法の１つに従い、適切な５−アミノ−１−［（フェニルメ
チル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（製造９Ａ−
Ｇ）を、適切なカルボン酸（製造１２Ａ−Ｂおよび１２Ｄ）とカップリング反応
させ、生成物を環化して、実施例４０〜４８の標記化合物を得る。
【０１８６】 方法１ カルボン酸（５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−６−カルボキサミドに対して１．３当量）を、１０〜２０ｍｌの
塩化メチレンに溶解し、２滴のＤＭＦを加える。この溶液に１．３〜１．５当量
の塩化オキサリルを２０〜３０分にわたって加える。反応混合物を室温で２時間
攪拌し、次いで回転蒸発で濃縮する。残渣を１０〜２５ｍｌのピリジンおよび１
〜３ｍｌのＤＭＦに懸濁し、５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミドを加える。反応混合物を７５℃
に１〜２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、氷に注ぐ。生成物が沈殿すれば、
これを濾取し、水洗し、乾燥し、精製せずに後工程に使用する。生成物が沈殿し
なければ、塩化メチレン（２５ｍｌ×４）を用い水性混合物より抽出する。有機
層を塩水で洗い、乾燥し、回転蒸発で濃縮する。
【０１８７】 方法２ ０．５〜１ｍｌのＤＭＦ含有の５〜１０ｍｌのピリジンに、カルボン酸（５−
アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−
カルボキサミドに対して１．１〜１．４当量）を溶解する。４−ジメチルアミノ
ピリジン（０．１当量）、２−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）お
よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２
当量）を加えた後、５−アミノ−１−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−６−カルボキサミドを加える。反応液を室温で１〜３時間攪
拌し、次いで塩化メチレン（１００〜２００ｍｌ）で希釈し、５０ｍｌ×３の水
および塩水で洗う。有機層を乾燥し、濃縮してアミドを得る。
【０１８８】 環化 方法１または２からの粗アミド生成物を、乾燥ｔ−ブタノール（５〜２５ｍｌ
）に懸濁し、過剰のカリウム・ｔ−ブトキシド／ｔ−ブタノール（２．２〜５当
量）を加える。反応混合物を加熱還流した後、出発物質が消失するまでＨＰＬＣ
を行なう（１〜５時間）。反応液を室温まで冷却し、氷に注いで生成物を析出さ
せ、これを濾取し、水洗する。場合によっては、シリカゲルにてアセトン／メタ
ノール（５〜１０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行っ
て、純粋生成物を得る。
【０１８９】 実施例４０ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル
］スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化７１】 （方法１）収率：３９％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５７３。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０９分
【０１９０】 実施例４１ １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
ロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化７２】 （方法２）収率：８０％、ｍｐ２２７〜２２８℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５９１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１６分
【０１９１】 実施例４２ １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
ロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化７３】 （方法２）収率：５２％、ｍｐ１５５〜１５８℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６０５ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１４分
【０１９２】 実施例４３ １−［［３−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
ロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン
【化７４】 （方法２）収率：９３％、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６０５、ｍｐ１１５〜１１７℃ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１８分
【０１９３】 実施例４４ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］
−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プ
ロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン
【化７５】 （方法１）収率：５５％、ｍｐ１１７〜１１８℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６１７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１３分
【０１９４】 実施例４５ １−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
ロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化７６】 （方法１）収率：３０％、ｍｐ１８０〜１８２℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６１７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１５分
【０１９５】 実施例４６ １−［［３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−
８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロ
ポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン
【化７７】 （方法１）収率：５０％、ｍｐ１９８〜２００℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６０７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．３１分
【０１９６】 実施例４７ １−［［３−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−
８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロ
ポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン
【化７８】 （方法１）収率：４９％、ｍｐ２２５〜２２６℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６２２ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．３６分
【０１９７】 実施例４８ （Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−
ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］
−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
【化７９】 （方法２）収率：６９％、ｍｐ２２３〜２２５℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６０５ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１４分
【０１９８】 実施例４９〜５２ 以下に示す一般法を用いて、実施例４９〜５２の化合物を製造した。 実施例２６の標記化合物を、塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解した後、１当量
の塩化チオニルを加える。これにクロロスルホン酸／塩化メチレン（１０当量）
の２．０Ｍ溶液を２０〜３０分にわたって加える。反応液を室温で６時間攪拌し
、次いでこれを注意深く粉砕氷に注ぐ。形成した固体を濾取し、水洗し、高減圧
下で乾燥して、中間体スルホン酸化合物を得、生成せずに次工程に使用する。 このスルホン酸化合物を、室温にて塩化チオニル（３〜１０ｍｌ）とＮ−メチ
ルピロリジノン（１〜３ｍｌ）の混合物に溶解する。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、次いでこれを氷上に注いで、黄色固体を沈殿せしめ、濾取し、乾燥して
粗スルホニルクロリド化合物を得、これを精製せずに、適切なアミンと接触させ
、実施例４９〜５２の標記化合物を製造する。
【０１９９】 実施例４９ １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
］スルホニル］−４−エチルピペラジン
【化８０】 収率：２４％、ｍｐ１３５〜１３７℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５８７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１０分
【０２００】 実施例５０ １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
］スルホニル］−４−プロピルピペラジン
【化８１】 収率：１６％、ｍｐ１９４〜１９５℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］６０１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．１２分
【０２０１】 実施例５１ （Ｒ）−１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシ
フェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
【化８２】 収率：３０％、ｍｐ＞３００℃（ＨＣｌ塩）、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５８７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０７分
【０２０２】 実施例５２ （Ｓ）−１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシ
フェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
【化８３】 収率：３０％、ｍｐ１９０（分解、ＨＣｌ塩）、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５８７ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０８分
【０２０３】 実施例５３ ３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾ
リン−６−イル）−４−プロポキシ安息香酸
【化８４】 水素化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦに懸濁し、氷
浴で０℃に冷却する。６−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［５，４−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン（１．００ｇ、２．５ミリ
モル、実施例１）／乾燥ＴＨＦ１００ｍｌの溶液を滴下し、滴下終了後攪拌を０
℃で１時間続ける。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム／ヘキ
サンの２Ｍ溶液１２ｍｌ（２４ミリモル）を４５分にわたって滴下する。攪拌を
−７８℃で４５分間続けてから，反応溶液に二酸化炭素（ドライアイスから）を
４０分間吹き込む。反応液を０℃まで加温せしめ、水を注意深く加えて、反応を
抑える。ＴＨＦを回転蒸発で除去し、残渣を水で希釈する。水性混合物を塩化メ
チレン（２５ｍｌ×４）で抽出する。水性層を濃縮し、残渣をＨＰ−２０イオン
交換樹脂で濾過する。樹脂を水洗し、生成物をメタノールで溶離する。生成物含
有画分を濃縮して、０．５３ｇ（５８％、１．４５ミリモル）の生成物を黄褐色
固体で得る。ｍｐ１９５〜１９６℃、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］３６５。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．７３分
【０２０４】 実施例５４および５５の標記化合物の合成に、以下に示す一般手順を用いた。 適切な７−アミノ−２−（２−プロポキシフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ
）−キナゾリン・スルホンアミド（製造４Ｍおよび４Ｎ参照）を、１０重量％の
１０％パラジウム／炭素と共に、９６％ギ酸／蒸留水（６：１ｖ／ｖ）の混合物
に懸濁する。反応混合物を３０〜４５分間加熱還流し、この時点でＨＰＬＣ分析
で出発物質の消失を確かめる。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、次いで
減圧濃縮する。得られる固体をメタノールと共に３回共沸乾燥し、次いで分取Ｈ
ＰＬＣで精製して、生成物を対応するトリフルオロアセテート塩で得る。
【０２０５】 実施例５４ ４−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−ピペ
ラジン酢酸エチルエステル
【化８５】 収率：７７％、ｍｐ１８８〜１９２℃（ＴＦＡ塩）、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５５
５ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．４６分
【０２０６】 実施例５５ ４−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−エチ
ル−２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル
【化８６】 収率：７７％、ｍｐ１５８〜１６３℃（ＴＦＡ塩）、ＬＲＭＳ［ＭＨ＋］５６
９ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．６０分 実施例１６〜１８の化合物の製造で概説した一般手順を用い、実施例５６およ
び５７の標記化合物を製造した。
【０２０７】 実施例５６ ３−［［（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］カルボニル］−４−エチルピ
ペラジン
【化８７】 収率：４０％、ｍｐ９８〜１００℃（トリフルオロアセテート塩）、ＬＲＭＳ
［ＭＨ＋］４６１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．９０分
【０２０８】 実施例５７ （Ｓ）−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］カルボニル］−３−
ジメチルアミノピロリドン
【化８８】 収率：３５％、ｍｐ１１５〜１１７℃（トリフルオロアセテート塩）、ＬＲＭ
Ｓ［ＭＨ＋］４６１ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間１．９０分
【０２０９】 実施例５８〜７９ 実施例４９〜５２の合成で概説した一般手順を用い、下記実施例番号（Ｅｘ．
Ｎｏ．）の名称並びに表１に示す構造式（Structure）および性能項目の化合物
を製造した。保持時間のＨＰＬＣ法：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカ
ラム、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯ
Ｈ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／
０．２％Ｈ3ＰＯ4
【０２１０】 ５８．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン ５９．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−ジメチルアミノピペラジン ６０．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−イソプロピルピペラジン
【０２１１】 表１
【化８９】
【０２１２】 ６１．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−フェニルピペラジン ６２．４−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンアセタミド ６３．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−１−アミノ−４−メチルピペラジン ６４．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン ６５．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−［２−（２−アミノメチル）エチルピリジン］
【０２１３】
【化９０】
【０２１４】 ６６．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−（２−アミノエチル）−ピリジン ６７．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−３−（アミノメチル）−ピリジン ６８．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−［１−（２−アミノエチル）］−ピペリジン ６９．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン ７０．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−（２−アミノエチル）］−ピリジン
【０２１５】
【化９１】
【０２１６】 ７１．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−（２−フルオロ）−フェニルピペラジン ７２．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−（２−シアノ）−フェニルピペラジン ７３．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−シクロヘキシルピペラジン ７４．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン ７５．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−３−（２−アミノエチル）］−ピリジン ７６．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−ヒドロキシピペリジン
【０２１７】
【化９２】
【０２１８】 ７７．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホニル］−４−（Ｎ−メチル）−１−メチルピペリジン ７８．１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェ
ニル］スルホンアミド ７９．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］スルホンアミド
【０２１９】
【化９３】
【０２２０】 実施例８０〜９３ 実施例１１２の標記化合物および適切なアミンを用い、下記実施例番号（Ｅｘ
．Ｎｏ．）の名称並びに表２に示す構造式（Structure）および性能項目の化合
物を製造した。カップリング反応は、以下に示す一般手順を用いて実施する。 すなわち、実施例１１２のカルボン酸標記化合物（１．０当量）を、それぞれ
１．２当量のＥＤＡＣ−ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、適切なアミンおよび０．２当量のジ
メチルアミノピリジン含有のピリジンに溶解する。反応液を室温で２〜５時間攪
拌する。ピリジンのほとんどを減圧除去し、残渣を水に注ぐ。ほとんどの場合、
沈殿した固体を濾取し、水洗し、乾燥する。固体が沈殿しなければ、水性混合物
を酢酸エチルで５回抽出する。集めた有機層を塩水で２回洗い、次いで乾燥し、
濃縮する。さらに精製が必要な場合（ＨＰＬＣにより純度８５％以下の場合）、
分取ＨＰＬＣを用いて精製を行なう。分析ＨＰＬＣ法：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４
．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤
Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯ
Ｈ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
【０２２１】 ８０．（Ｓ）−１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，
８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イ
ル］−４−プロポキシフェニル］カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリ
ジン 表２
【化９４】
【０２２２】 ８１．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−３−アミノ−１−エチルピペラジン ８２．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−１−アミノ−４−メチルピペラジン ８３．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−［２−（２−アミノ−エチル）−ピリジ
ン ８４．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボキサミド ８５．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド ８６．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン
【０２２３】
【化９５】
【０２２４】 ８７．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−［２−（２−アミノエチル
）ピリジン ８８．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−４−アミノメチル−１−Ｎ−メチルピペ
リジン ８９．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−２−イソプロピルアミノ−エタノール ９０．（Ｒ）−３−［［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７
，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−
イル］−４−プロポキシフェニル］カルボニル］アミノ］−１−ピロリジン酢酸
エチルエステル ９１．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−プロポキシフェニル］カルボニル］−４−ピペリジン・カルボン酸エチルエス
テル ９２．１−エチル−４−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６
−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボニル］ピペラジン
【０２２５】
【化９６】
【０２２６】 ９３．１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒ
ドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４
−エトキシフェニル］カルボキサミド
【化９７】
【０２２７】 実施例９４〜９８ 実施例４０〜４８の化合物の製造で記載した一般的カップリング反応および環
化反応を用い、下記実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）の名称並びに表３に示す構造式
（Structure）および性能項目の化合物を製造した。ＨＰＬＣ法：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ
／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９
０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4
【０２２８】 ９４．（Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７，
８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イ
ル］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリ
ジン ９５．（Ｒ）−１−［［３−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−７，８
−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル
］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン
【０２２９】 表３
【化９８】
【０２３０】 ９６．（Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−７，８
−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル
］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン ９７．（Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−７，８
−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル
］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジ
ン ９８．［３−［１−［（４−メトキシ−３−クロロフェニル）メチル］−７，８
−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル
］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン
【化９９】
【０２３１】 実施例９９ ６−［５−（アジドメチル）−２−プロポキシフェニル］−１［（２−メトキ
シフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）
−オン
【化１００】 実施例４０〜４８に記載の方法２を用い、製造１４のカルボン酸を製造９Ｅの
アニリン化合物とカップリング反応させる。また得られるアミドを実施例４０〜
４８の記載に準じて環化せしめ、本実施例の標記キナゾリン化合物を得る。収率
７９％、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９８。 ＨＰＬＣ保持時間３．９３分、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム
、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／
９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4
【０２３２】 実施例１００ ６−［５−（アミノメチル）−２−プロポキシフェニル］−１［（２−メトキ
シフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）
−オン
【化１０１】 実施例９９の標記化合物のアジド成分を、以下の手順に従って、本実施例の標
記化合物の第１級アミンに還元する。 すなわち、３．９ｇ（７．８７ミリモル）のアジドを、０．４０ｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃ含有のエタノール４５ｍｌに溶解する。反応混合物を室温にて１気圧の水
素ガス下で一夜攪拌する。別途触媒を加え（０．２０ｇ）、反応液をさらに２４
時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、１．２８ｇ（収率
３５％）の生成物を黄色固体で得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７０。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．０４分
【０２３３】 実施例１０１〜１０６ 実施例４０〜４８に記載の方法２を用い、実施例１００の標記アミン化合物を
、適切なカルボン酸とカップリング反応させて、実施例１０３〜１０６の化合物
を得る。実施例１０１の化合物は、上記アミン化合物を無水酢酸／ピリジンで処
理して製造した。実施例１０２の化合物は、上記アミン化合物をギ酸中で一夜加
熱還流することによって製造した。実施例１０１〜１０６の化合物を、下記実施
例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）の名称並びに表４の構造式（Structure）および性能項
目で示す。保持時間のＨＰＬＣ法：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラ
ム、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ
／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０
．２％Ｈ3ＰＯ4
【０２３４】 １０１．Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
４−プロポキシフェニル］メチル］アセタミド １０２．Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
４−プロポキシフェニル］メチル］ホルムアミド １０３．Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
４−プロポキシフェニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド １０４．Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
４−プロポキシフェニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド １０５．Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
４−プロポキシフェニル］メチル］−１−メチル−３−ピペリジンアミド
【０２３５】 表４
【化１０２】
【０２３６】 １０６．Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メ
チル］−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
４−プロポキシフェニル］メチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【化１０３】
【０２３７】 実施例１０７ ６−［５−（アミノメチル）−２−プロポキシフェニル］−１［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）
−オン
【化１０４】 １−（４−フルオロフェニルメチル）−６−（４−シアノ−２−プロポキシフ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン（実施
例１１１、０．０５０ｇ、０．１１ミリモル）を、室温にて乾燥ＴＨＦ１．５ｍ
ｌに溶解する。水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３９ｍｌ
、０．３９ミリモル）を加える。溶液を室温で一夜攪拌する。Ｎａ2ＳＯ4・１０
Ｈ2Ｏを加えて、過剰の水素化物の反応を抑える。懸濁液を１５分間攪拌し、次
いで濾過する。濾液を減圧下で蒸発し、残留固体を塩化メチレンとエーテルの混
合物と共にトリチュレートする。未溶解の固体を濾取して、１０ｍｇ（０．０２
ミリモル）の所望生成物を得る。塩酸塩の融点２３２〜２３５℃、ＬＣＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］４５８。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．００分
【０２３８】 実施例１０８ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−（４−メ
チルピペラジン）−３−ピペリジンカルボキサミド
【化１０５】 実施例３８のカルボン酸標記化合物（０．０５０ｇ）を、Ｎ−メチルピペラジ
ン０．０１１ｇ、ＤＭＡＰ０．０３６ｇ、ＨＯＢｔ０．０１３ｇおよびＥＤＡＣ
０．０２３ｇ含有のＤＭＦ２ｍｌに溶解する。反応液を室温で一夜攪拌する。酢
酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水および塩水で洗う。有機層を減圧濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣで精製して、０．０２５ｇの所望生成物をＴＦＡ塩で得る。ｍｐ
（ＴＦＡ塩）１００℃（分解）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間２．４２分
【０２３９】 実施例１０９ １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
］キナゾリン−６−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチル
ピペラジン
【化１０６】 製造２、３、４および５によって製造した適切な中間体を用い、実施例２と同
様にして標記化合物を黄褐色固体で製造した。ｍｐ１７８〜１８１℃、ＬＲＭＳ
（ｍ／ｚ）４６９［ＭＨ＋］。
【０２４０】 実施例１１０ １−（４−フルオロフェニルメチル）−６−（４−ブロモ−２−プロポキシフ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化１０７】 実施例４０〜４８，方法２の手順に従って、製造１３の標記化合物を製造９Ｂ
の化合物とカップリング反応させて、４．５７ｇ（８．７ミリモル、収率８７％
）のややピンク色固体を得る。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍ
ｍカラム、０％Ｂ〜１００％Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％Ｍ
ｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2 Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），保持時間３．７０分（純度〜８０％） この物質を、実施例４０〜４８の化合物の製造の場合の記載に準じて環化せし
め、本実施例の標記化合物をベージュ色固体で得る（収率８２％）。ｍｐ２９５
〜２９７℃、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０８。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間４．１９分（純度＞９４％）
【０２４１】 実施例１１１ １−（４−フルオロフェニルメチル）−６−（４−シアノ−２−プロポキシフ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン
【化１０８】 １−（４−フルオロフェニルメチル）−６−（４−ブロモ−２−プロポキシフ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン（５０
７ｍｇ、１ミリモル）を、シアン化銅（Ｉ）（１７８ｍｇ、２ミリモル）含有の
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン６ｍｌに溶解する。反応液を一夜加熱還流し、次
いで室温まで冷却し、１００ｍｌの２Ｎアンモニア水溶液に注ぐ。沈殿した固体
を濾取し、先ず２Ｎ水性アンモニア、次いで水で洗い、４５℃の減圧オーブンで
一夜乾燥して、標記化合物を黄色固体で得る（４６４ｍｇ、０．９１ミリモル、
収率９１％）。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．６５分
【０２４２】 実施例１１２ ３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシ
安息香酸
【化１０９】 １０ｍｌの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ含有の無水エタノール１０ｍｌに、実施
例１１１の標記化合物を加える。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで室温ま
で冷却する。未溶解の固体を濾去し、エタノールを減圧除去する。水（１００ｍ
ｌ）を加え、溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化する。得られる沈殿物を
濾取し、蒸留水で洗い、次いで４５℃にて一夜減圧乾燥して、本実施例のカルボ
ン酸標記化合物を砂色固体で得る（収率７５％）。ｍｐ２９５℃、ＬＣＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］４７３。 ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ４．６×５０ｍｍカラム、０％Ｂ〜１００％
Ｂの４分勾配、流量４ｍｌ／分、溶剤Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ2Ｏ／０．
２％Ｈ3ＰＯ4、溶剤Ｂ：９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ／０．２％Ｈ3ＰＯ4），
保持時間３．６３分
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/06 3/06 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 15/00 15/00 15/10 15/10 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・ピー・ロテラ アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュートン、ファウンテン・ロード1360番 (72)発明者 ハロルド・エヌ・ウェラー・ザ・サード アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、マイン・ロード113番 (72)発明者 デイビッド・ダブリュー・クシュマン アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、レイク・ショア・ドライ ブ20番 (72)発明者 ジョゼフ・ピー・イェビッチ アメリカ合衆国06489コネチカット州サウ ジントン、クレスト・ロード115番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 BB06 CC08 EE04 FF05 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 MA03 MA04 MA05 NA05 NA14 ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA81 ZB13 ZC02 ZC20 ZC33

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、 Ｘが−Ｎ（Ｒ9）−およびＹが−ＣＨ＝のとき、Ｚが−Ｎ＝； Ｘが−Ｎ（Ｒ9）−およびＹが−Ｎ＝のとき、Ｚが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ9）＝
    ； Ｚが−Ｎ（Ｒ9）−およびＹが−ＣＨ＝のとき、Ｘが−Ｎ＝； Ｚが−Ｎ（Ｒ9）−およびＹが−Ｎ＝のとき、Ｘが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ9）＝
    となるように定義され； 点線は任意の二重結合を意味し； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、アリール、アルコキシアルキル、またはハロアルキル； Ｒ2は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ3、−（ＣＨ2）ｎ−Ｓ
    Ｏ2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
    、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（
    ＣＨ2）ｎ−ＮＨＳＯ2Ｒ8； Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケ
    ニルアルキル、ハロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシク
    ロアルキル、−ＯＲ12、または−ＮＨＲ12； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロもしくはア
    ルキル（該アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ、アミノ、モノも
    しくはジアルキルアミノまたはヘテロシクロで置換されてよく）、またはＲ5と
    Ｒ6はそれらが結合する窒素と共に合して、アルキル、アリール、アリールアル
    キル、ヘテロシクロ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）ｎ−
    ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−（ＣＨ2）ｎ−（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＲ 10 または−（ＣＨ2）ｎ−ＯＲ11の１または２個で必要に応じて置換された５〜
    ７員の複素環式環を形成； 各Ｒ9は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、
    ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、ハロ、アリール、またはアリールアルキル； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
    シ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジア
    ルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテ
    ロシクロ、またはＲ13とＲ14はそれらが結合する窒素と共に合して、５〜７員の
    複素環式環を形成；および ｎは０、１、２、３または４ であって、上記シクロアルキルまたはシクロアルケニルはそれ単独または他の基
    の一部として、必要に応じて水素またはハロ原子の１個以上で置換されてよく、
    また上記アリールはそれ単独または他の基の一部として、必要に応じて水素、ハ
    ロ、シアノ、ニトロ、アルキルまたはアルコキシ基の１個以上で置換されてよい
    ］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが−Ｎ（Ｒ9）−または−Ｎ＝； Ｘが−Ｎ（Ｒ9）−のとき、Ｚが−Ｎ＝、またはＸが−Ｎ＝のとき、Ｚが−Ｎ
    （Ｒ9）−； Ｙが−ＣＨ＝または−Ｎ＝； Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−（Ｃ
    Ｈ2）ｋＯ（ＣＨ2）ｍＣＨ3、またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル； Ｒ2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−（ＣＨ2 ）ｎ−Ｎ3、−（ＣＨ2）ｎ−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯ2Ｒ7、−（Ｃ
    Ｈ2）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨＳＯ2Ｒ8； Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケ
    ニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、
    −ＣＨ2ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、−ＯＲ12、または−ＮＨ
    Ｒ12； ｋが２または３； ｍが０、１または２； ｎが０、１、２、３または４； Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロもしくはアルキル（該
    アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ、ジアルキルアミノまたはヘ
    テロシクロで置換されてよく）、またはＲ5とＲ6がそれらが結合する窒素と共に
    合して、アルキル、（必要に応じて置換されたフェニル）−アルキル、ヒドロキ
    シアルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯ
    Ｒ10または−ＯＲ11の１または２個で必要に応じて置換された５〜７員の複素環
    式環を形成； Ｒ7およびＲ8がそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ5アルキル（該アルキル
    は必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ、ピリジル、イミダゾリル、モルホリ
    ニルまたはオキサジアゾリルで置換されてよく）； Ｒ9が水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、
    −ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、または−ＣＨ2ＣＨ2−（必要
    に応じて置換されたフェニル）；および Ｒ10、Ｒ11およびＲ12がそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚが−Ｎ（Ｒ9）−； Ｘが−Ｎ＝； Ｒ1がＣ2〜Ｃ4アルキル； Ｒ2が水素、ハロ、シアノ、ニトロ、−（ＣＨ2）ｎ−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−（Ｃ
    Ｈ2）ｎ−ＣＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ
    Ｒ5Ｒ6、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、または−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨＳＯ2 Ｒ8； Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＲ12、また
    は−ＮＨＲ12； Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロもしくはアルキル（該
    アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ、ジアルキルアミノまたはヘ
    テロシクロで置換されてよく）、またはＲ5とＲ6がそれらが結合する窒素と共に
    合して、アルキル、（必要に応じて置換されたフェニル）−アルキル、ヒドロキ
    シアルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11、−（ＣＯ）ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯ
    Ｒ10または−ＯＲ11の１または２個で必要に応じて置換された５〜７員の複素環
    式環を形成；および Ｒ9が水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル
    ）、または−ＣＨ2ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル） である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＣ2〜Ｃ4アルキル； Ｒ2が−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6； Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素または−ＮＨＲ12； Ｒ5とＲ6が共に合して、ヘテロ原子としてそれらが結合する窒素および必要に
    応じて追加の窒素原子を含有する５または６員の複素環式環（該環は必要に応じ
    てＣ1〜Ｃ4アルキル基または−Ｎ（Ｒ10）Ｒ11基で置換されてよく）を形成；お
    よび Ｒ9が水素、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、または−ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2−（必要に応じて置換されたフェニル） である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが−Ｎ（Ｒ9）−、ここで、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル
    、−ＣＨ2−（必要に応じて置換されたフェニル）、または−ＣＨ2ＣＨ2−（必
    要に応じて置換されたフェニル）である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが−Ｎ＝である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＣ2〜Ｃ4アルキルである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ8、または−ＮＨＳＯ2Ｒ8である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル
    、−ＯＲ12または−ＮＨＲ12である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、水素、ヘテロシクロも
    しくはＣ1〜Ｃ5アルキル（該アルキルは必要に応じて−ＣＯ2Ｒ10、ヒドロキシ
    、ジアルキルアミノ、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニルまたはオキサジア
    ゾリルで置換されてよく）、またはＲ5とＲ6が共に合して、ヘテロ原子としてそ
    れらが結合する窒素および必要に応じて追加の窒素原子を含有する５または６員
    の複素環式環（該環は必要に応じてＣ1〜Ｃ4アルキル、（必要に応じて置換され
    たフェニル）−アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ1 1 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＣＯＲ10または−ＯＲ11の１または２個で置換さ
    れてよく）を形成する請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物またはその塩が、 ６−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチ
    ルピペラジン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−ピペ
    リジンカルボン酸エチルエステル； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペ
    リジンカルボン酸エチルエステル； ３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾ
    リン−６−イル）−Ｎ−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）−４−プ
    ロポキシベンゼンスルホンアミド； ３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾ
    リン−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−プロポキシベ
    ンゼンスルホンアミド； ４−ベンジル−１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニ
    ル］ピペラジン； ３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾ
    リン−６−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−プロポキシベンゼ
    ンスルホンアミド； ６−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−
    ８（７Ｈ）−オン； ６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン
    −８（７Ｈ）−オン； １−［［４−ブトキシ−３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）フェニル］スルホニル］−４−メチル
    ピペラジン； ３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾ
    リン−６−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−プロポキシベンゼンスル
    ホンアミド； ４−アセチル−１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニ
    ル］ピペラジン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチ
    ルピペラジン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］ピペラジン
    ； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシ］−４−メチルピペラジン］ベンズ
    アミド； １−［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
    キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシ］−３−ピペリジンカルボン酸エチル
    エステル］ベンズアミド； １−［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
    キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシ］−４−ピペリジンカルボン酸エチル
    エステル］ベンズアミド； ６−（２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
    ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ６−（２−プロポキシフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
    ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−シクロヘキシルメチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−シクロヘキシルメチル−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダ
    ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（２−シクロヘキシルプロピル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（フェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−（フェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（４−クロロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
    −イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−（４−クロロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
    −イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（４−ニトロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
    −イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−（４−ニトロフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ
    −イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（４−メトキシフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−（４−メトキシフェニルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（フェネチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４
    ，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−（フェネチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４
    ，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（ピリジルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； ３−（ピリジルメチル）−６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
    ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−（２
    −ヒドロキシエチル）ピペラジン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−ピペ
    リジンカルボン酸； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペ
    リジンカルボン酸； ６−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
    ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−メチルピペラジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン； １−［［３−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（３−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン； １−［［３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−
    ８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロ
    ポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン； １−［［３−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−
    ８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロ
    ポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン； （Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−
    ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］
    −４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
    ； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−エチルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−プロピルピペラジン； （Ｒ）−１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチ
    ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシ
    フェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン； （Ｓ）−１−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチ
    ル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシ
    フェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン； ３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾ
    リン−６−イル）−４−プロポキシ安息香酸； ４−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−ピペ
    ラジン酢酸エチルエステル； ４−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−エチ
    ル−２−ピペラジンカルボン酸エチルエステル； ３−［［（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キ
    ナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］カルボニル］−４−エチルピ
    ぺラジン； （Ｓ）−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５
    −ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］カルボニル］−３−
    ジメチルアミノピロリドン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−ジメチルアミノピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−イソプロピルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−フェニルピペラジン； ４−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンアセタミド； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−１−アミノ−４−メチルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−［２−（２−アミノメチル）エチルピリジン］； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−（２−アミノエチル）−ピリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−３−（アミノメチル）−ピリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−［１−（２−アミノエチル）］−ピペリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−［４−（２−アミノエチル）］−ピリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−（２−フルオロ）−フェニルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−（２−シアノ）−フェニルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−シクロヘキシルピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−［３−（２−アミノエチル）］−ピリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−ヒドロキシピペリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホニル］−４−（Ｎ−メチル）−１−メチルピペリジン； １−［［３−［７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１−（フェニルメチル）−１
    Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル
    ］スルホンアミド； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］スルホンアミド； （Ｓ）−１−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−
    ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］
    −４−プロポキシフェニル］カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
    ； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−３−アミノ−１−エチルピペラジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−１−アミノ−４−メチルピペラジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−［２−（２−アミノ−エチル）］−ピリジン
    ； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボキサミド； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−Ｎ−メチル−［２−（２−アミノエチル）ピ
    リジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−４−アミノメチル−１−Ｎ−メチルピペリジ
    ン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−２−イソプロピルアミノ−エタノール； （Ｒ）−３−［［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８
    −ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル
    ］−４−プロポキシフェニル］カルボニル］アミノ］−１−ピロリジン酢酸エチ
    ルエステル； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］カルボニル］−４−ピペリジン・カルボン酸エチルエステル
    ； １−エチル−４−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，
    ８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イ
    ル］−４−プロポキシフェニル］カルボニル］ピペラジン； １−［［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−エ
    トキシフェニル］カルボキサミド； （Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−７，８−
    ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］
    −４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン
    ； （Ｒ）−１−［［３−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−７，８−ジ
    ヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
    ４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン； （Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−７，８−ジ
    ヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
    ４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン； （Ｒ）−１−［［３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−７，８−ジ
    ヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
    ４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン； ［３−［１−［（４−メトキシ−３−クロロフェニル）メチル］−７，８−ジ
    ヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−
    ４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン； ６−［５−（アジドメチル）−２−プロポキシフェニル］−１−［（２−メト
    キシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ
    ）−オン； ６−［５−（アミノメチル）−２−プロポキシフェニル］−１−［（２−メト
    キシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ
    ）−オン； Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］メチル］アセタミド； Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］メチル］ホルムアミド； Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド； Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド； Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］メチル］−１−メチル−３−ピペリジンアミド； Ｎ−［［３−［７，８−ジヒドロ−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］
    −８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プ
    ロポキシフェニル］メチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド； ６−［５−（アミノメチル）−２−プロポキシフェニル］−１−［（４−フル
    オロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ
    ）−オン； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−（４−メ
    チルピペラジン）−３−ピペリジンカルボキサミド； １−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ
    ］キナゾリン−６−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチル
    ピペラジン； １−（４−フルオロフェニルメチル）−６−（４−ブロモ−２−プロポキシフ
    ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン； １−（４−フルオロフェニルメチル）−６−（４−シアノ−２−プロポキシフ
    ェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−８（７Ｈ）−オン；およ
    び ３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オ
    キソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシ
    安息香酸 の群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｃＧＭＰ−関連症状の処置法であって、該処置を必要とす
    る哺乳類に対し、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効量を投与する
    工程から成る処置法。
  13. 【請求項１３】 心臓血管障害の処置法であって、該処置を必要とする哺乳
    類に対し、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効量を投与する工程か
    ら成る処置法。
  14. 【請求項１４】 雄または雌哺乳類の性的機能不全の処置法であって、該処
    置を必要とする哺乳類に対し、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効
    量を投与する工程から成る処置法。
  15. 【請求項１５】 勃起性機能不全の処置法であって、該処置を必要とする哺
    乳類に対し、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効量を投与する工程
    から成る処置法。
  16. 【請求項１６】 高血圧、狭心症、心不全、再狭窄、アテローム性硬化症、
    異常脂血症、血管開通低下症、血栓、静脈もしくは動脈心筋梗塞、末梢血管疾患
    、発作、気管支炎、慢性ぜん息、アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、緑内
    障、腸運動障害を特徴とする疾患、およびｃＧＭＰ ＰＤＥの抑制に反応する形
    態の癌からなる障害の１つの処置法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し
    、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効量を投与する工程から成る処
    置法。
  17. 【請求項１７】 式Ｉの化合物またはその塩を、他のｃＧＭＰ ＰＤＥ抑制
    剤、プロスタノイド、α−アドレナリン作用藥、エンドセリン拮抗藥、アンギオ
    テンシン（ＡＴ1）拮抗藥、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、レニ
    ン抑制剤またはセロトニン（５−ＨＴ2c）作用薬と同時にまたは連続して投与す
    る請求項１２に記載の処置法。
  18. 【請求項１８】 医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤および有効量の
    請求項１に記載の化合物の少なくとも１種から成る、ｃＧＭＰ−関連症状の処置
    用医薬組成物。
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