CN112898290B - 异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents

异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112898290B
CN112898290B CN202110123292.8A CN202110123292A CN112898290B CN 112898290 B CN112898290 B CN 112898290B CN 202110123292 A CN202110123292 A CN 202110123292A CN 112898290 B CN112898290 B CN 112898290B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
methyl
preparation
quinazolinyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110123292.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112898290A (zh
Inventor
蒋玉仁
吴启瑶
杨婷婷
杨顺
张承良
韩婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central South University
Original Assignee
Central South University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Central South University filed Critical Central South University
Priority to CN202110123292.8A priority Critical patent/CN112898290B/zh
Publication of CN112898290A publication Critical patent/CN112898290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112898290B publication Critical patent/CN112898290B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种6‑(异噁唑基‑3‑甲酰胺基)‑4(3H)‑喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途，属药物技术领域，涉及通式(I)，R1，R2，R3为不同的取代基。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及乙酰胆碱酯酶的抑制活性与蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。

Description

异噁唑甲酰胺基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和 用途
技术领域
本发明属药物技术领域，涉及一类6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。
技术背景
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)一种典型的神经系统退行性疾病，起病隐匿。其核心临床表现是患者对过往熟悉的事物产生陌生感，出现不同程度的认知功能障碍及行为受限。据了解，截止到2015年，全球共有约4750万阿尔茨海默病患者，估计到2050年这一数字将增长至1.36亿，AD对于患者、家庭以及国家都是巨大的负担，因此AD已成为当今医药化学家所面临的最为严峻的挑战之一。
2006年，中国专利CN1720238A公开了一种神经活性化合物及其制备方法和作为药物或兽药的用途，其中公开了8-羟基-4(3H)-喹唑啉酮，并进行了治疗AD的Ⅰ期临床试验，发现能够降低血浆中的Aβ。2007年，中国专利CN200710047915.8公开了一种喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途，其中公开的2-(2-烷氧基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6具有更高的选择性。2016年，中国专利CN106146410A公开了6-氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用，其中公开的6-氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用作治疗阿尔茨海默症的药物。上述相关性较强的专利中虽然公开了4(3H)-喹唑啉酮衍生物，但并未涉及6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮类衍生物。
本发明公开了一类6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮类衍生物以及其合成方法和用途，具有两段式芳香结构，对乙酰胆碱酯酶及蛋白酪氨酸磷酸酶具有良好的抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶以及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制活性的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，具体是两段式芳香结构的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物。
本发明的两段式芳香结构的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，具有通式(I)的结构。
Figure BDA0002922816180000011
R1为各自独立的选自H、CH3、苯基、苄基；
R2为各自独立的选自CH2COOCH3、CH2COOC2H5、CH2CON(CH3)2、CH2CON(C2H5)2、CH2CONC5H10、CH2CH2COOCH3、CH2CH2COOC2H5、CH2CH2CON(CH3)2、CH2CH2CON(C2H5)2、CH2CH2CON C5H10；
R3为各自独立的选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3。
本发明的另一目的为提供上述具有两段式结构特点的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制备方法。
本发明的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征是：采用靛红为原料，与浓硫酸和发烟硝酸生成5-硝基靛红，再与氢氧化钠和过氧化氢发生开环反应生成2-氨基-5-硝基苯甲酸，然后再发生闭环反应得到6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，经过卤代烃取代和硝基还原后，最后与5-取代异噁唑-3-甲酰氯反应得到相应的化合物。
当R1为H时，合成反应步骤为：
Figure BDA0002922816180000021
当R1选自CH3、C6H5、CH2C6H5时，合成反应步骤为：
Figure BDA0002922816180000022
本发明所涉及的化合物通过初步药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默病的药物。
具体实施方法
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸甲酯(I1)的制备
(1)5-硝基靛红的制备
在-5℃的条件下，将3g靛红分批溶于盛有13ml冷浓硫酸的三颈烧瓶之中，快速搅拌，通过滴液漏斗缓慢滴加1ml发烟硝酸与1.5ml浓硫酸的混合液(注意控制反应温度，0℃附近最佳)，滴加完毕后继续高速搅拌反应3h。反应结束后，将反应液倒入盛有100g碎冰的烧杯中。待碎冰完全融化，抽滤、冰水洗涤至中性，滤饼干燥后可得到3.06g橙红色产物，产率78.2％。
(2)2-氨基-5-硝基苯甲酸的制备
10℃的条件下，称取3.84g(0.02mol)5-硝基靛红，缓慢加入到100ml 1mol/l的NaOH溶液中，待反应物溶解完全后，缓慢滴加60ml 3％过氧化氢溶液，插入温度计控制反应温度在10℃左右，滴加完后继续搅拌反应3h,用冰乙酸调节pH，使pH在3～4之间，抽滤得到粗产物，少量水洗，干燥后得到黄色产物3.27g，产率89.8％。
(3)6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮的制备
在装有滴液漏斗、机械搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入2.55g(0.014mol)2-氨基-5硝基苯甲酸和15ml甲酰胺，90℃油浴，机械搅拌至固体溶解；固体溶解后在剧烈搅拌下缓慢滴加5ml三氯氧磷，使反应温度维持在90-95℃。滴加完成后继续搅拌20min，停止反应后，将反应体系冷却至室温，倒入冷水中。待沉淀完全析出，过滤，真空干燥，得到土褐色产物2.34g，产率87.4％。
(4)2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯的制备
0℃条件下，将2mmol 6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮溶解于8ml无水DMF中，缓慢加入120mg(3mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入溴乙酸甲酯(2.4mmol)，缓慢升至室温继续反应6h。反应完成后，将反应液倒入50ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到灰白色固体0.39g，产率73％。
(5)2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯的制备
将2mmol 2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯溶于18ml甲醇中，加入6mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，最后得到淡黄色产物0.39g，产率83.7％。
(6)5-甲基异噁唑-3-甲酰氯的制备
取5mmol 5-甲基异噁唑-3-甲酸溶于5ml无水二氯甲烷中，缓慢加入1.5ml氯化亚砜，并且滴加少量DMF催化，回流3h。反应结束后旋蒸除去多余的氯化亚砜和二氯甲烷，得到淡黄色酰氯用于下一步反应。
(7)2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸甲酯(I1)的制备
0℃下，将1.5mmol 2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯溶于21ml无水二氯甲烷中，加入7ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，然后用50ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到120mg淡黄色产物(I1)，产率为23.4％，熔点为210～213℃。
实施例2
2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸乙酯(I2)的制备
(1)2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯的制备
0℃条件下，将2mmol 6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮溶解于8ml无水DMF中，缓慢加入120mg(3mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入氯乙酸乙酯(2.4mmol)，缓慢升至室温继续反应6h。反应完成后，将反应液倒入50ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到红褐色固体0.48g，产率87.1％。
(2)2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯的制备
将2mmol 2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯溶于18ml甲醇中，加入6mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，得到淡黄色产物0.4g，产率81％。
(3)2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸乙酯(I2)的制备
0℃下，将1.5mmol 2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯溶于21ml无水二氯甲烷中，加入7ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，使用50ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到140mg淡黄色产物(I2)，产率为26％，熔点为205～207℃。
实施例3
N,N-二乙基-2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酰胺(I3)的制备
(1)N,N-二乙基-2-(6-硝基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酰胺的制备
0℃条件下，将2mmol 6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮溶解于8ml无水DMF中，缓慢加入120mg(3mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入N,N-二乙基氯乙酰胺(2.4mmol)，缓慢升至室温继续反应6h。反应完成后，将反应液倒入50ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到橙黄色固体0.4g，产率66.2％。
(2)N,N-二乙基-2-(6-氨基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酰胺的制备
将2mmolN,N-二乙基-2-(6-硝基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酰胺溶于18ml甲醇中，加入6mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，得到淡黄色产物0.48g，产率87.5％。
(3)N,N-二乙基-2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酰胺(I3)的制备
0℃下，将1.5mmol N,N-二乙基-2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酰胺溶于21ml无水二氯甲烷中，加入7ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，使用50ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到150mg淡黄色产物(I3)，产率为26.1％，熔点为183～185℃。
实施例4
2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]丙酸甲酯(I4)的制备
(1)2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸甲酯的制备
0℃条件下，将2mmol溶解于6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮8ml无水DMF中，缓慢加入120mg(3mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入溴丙酸甲酯(2.4mmol)，缓慢升至室温继续反应6h。反应完成后，将反应液倒入50ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到灰白色固体0.39g，产率70.4％。
(2)2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸甲酯的制备
将2mmol甲基-2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸甲酯溶于18ml甲醇中，加入6mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，得到淡黄色产物0.44g，产率89.1％。
(3)2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]丙酸甲酯(I4)的制备
0℃下，将1.5mmol 2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸甲酯溶于21ml无水二氯甲烷中，加入7ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，使用50ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到100mg淡黄色产物(I4)，产率为18.7％，熔点为192～194℃。
实施例5
2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]丙酸乙酯(I5)的制备
(1)2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸乙酯的制备
0℃条件下，将2.5mmol 6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮溶解于10ml无水DMF中，缓慢加入152mg(3.8mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入溴丙酸乙酯(3mmol)，缓慢升至室温继续反应6h。反应完成后，将反应液倒入60ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到灰白色固体0.53g，产率72.9％。
(2)2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸乙酯的制备
将2mmol 2-(6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸乙酯溶于18ml甲醇中，加入6mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，得到淡黄色产物0.46g，产率88.1％。
(3)2-[6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]丙酸乙酯(I5)的制备
0℃下，将1.5mmol 2-(6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)丙酸乙酯溶于21ml无水二氯甲烷中，加入7ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，使用50ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到90mg淡黄色产物(I5)，产率为16％，熔点为186～189℃。
实施例6
2-[2-甲基-6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸甲酯(I6)的制备
(1)2-甲基-6硝基-4(3H)-喹唑啉酮的制备
称量1.82g 2-氨基-5-硝基苯甲酸溶于10ml乙酸酐溶液中，反应体系置于125℃油浴中反应4h，冷却，蒸干溶剂，加入氨水(25～28％，20ml)继续回流反应5h。反应结束后，冷却至室温，过滤并用少量水洗涤，干燥得到浅黄色固体1.66g，产率81％。
(2)2-(2-甲基-6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯的制备
0℃条件下，将2mmol 2-甲基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮溶解于8ml无水DMF中，缓慢加入120mg(3mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入溴乙酸甲酯(2.4mmol)，缓慢升至室温继续反应8h。反应完成后，将反应液倒入50ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到灰白色固体0.35g，产率63.2％。
(3)2-(2-甲基-6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯的制备
将1mmol 2-(2-甲基-6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯溶于9ml甲醇中，加入3mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，得到淡黄色产物0.2g，产率80.9％。
(4)2-[2-甲基-6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸甲酯(I6)的制备
0℃下，将1mmol 2-(2-甲基-6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸甲酯溶于15ml无水二氯甲烷中，加入5ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，使用40ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到50mg淡黄色产物(I6)，产率为14％，熔点为162～164℃。
实施例7
2-[2-甲基-6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸乙酯(I7)的制备
(1)2-(2-甲基-6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯的制备
0℃条件下，将2mmol 2-甲基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮溶解于8ml无水DMF中，缓慢加入120mg(3mmol)NaH，在此温度下继续搅拌10min。然后加入氯乙酸乙酯(2.4mmol)，缓慢升至室温继续反应6h。反应完成后，将反应液倒入50ml冰水中，有固体析出，过滤固体，少量水洗涤，干燥，得到红褐色固体0.49g，产率84.2％。
(2)2-(2-甲基-6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯的制备
将240mg 2-(2-甲基-6-硝基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯溶于7.5ml甲醇中，加入5mmol无水氯化亚锡，回流3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用饱和碳酸氢钠将反应液pH调至9，旋蒸除去甲醇后，再用乙酸乙酯萃取，收集的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，然后过滤、浓缩、烘干，得到淡黄色产物0.17g，产率79％。
(3)2-[2-甲基-6-(5-甲基异噁唑基-3-甲酰胺基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸乙酯(I7)的制备
0℃下，将240mg 2-(2-甲基-6-氨基-4氧代-3(4H)-喹唑啉基)乙酸乙酯溶于15ml无水二氯甲烷中，加入5ml无水DMF和2当量DMAP，待温度稳定后缓慢滴加上一步制备的酰氯(用3ml无水二氯甲烷溶解)。滴加完酰氯撤去大部分冰，并让反应体系缓慢升至室温继续反应12h，使用40ml 10％氨水将反应淬灭，水相用二氯甲烷(3×40ml)萃取，合并有机相，旋蒸除去2/3二氯甲烷，剩下的有机相再用饱和食盐水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去二氯甲烷，残留物加入到冰水中，析出的固体经过滤、烘干，得到80mg淡黄色产物(I7)，产率为26％，熔点为182～184℃。
化合物活性测试结果
乙酰胆碱酯酶抑制活性的测试原理如下：乙酰胆碱酯酶可以将底物硫代乙酰胆碱分解为硫代胆碱和乙酸，其分解完后的物质也就是硫代胆碱可以与5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)定量结合产生2-硝基-5巯基-苯甲酸(TNB)，该物质在中性或者碱性条件下的水溶液中可离子化成二价阴离子，呈黄色，该有色物质在412nm下有强吸收，其浓度的对数与吸光度值成线性关系，有色物质越深表示化合物对于AChE的抑制作用越明显。
蛋白酪氨酸磷酸酶抑制活性的测试原理如下：PTP1B可以与含有磷酸的对硝基苯磷酸二钠(pNPP)反应，pNPP被PTP1B水解掉一个磷酸后的产物对硝基苯酚(pNP)在波长405nm处有强吸收峰，吸收强度与pNP的含量成正相关，即吸收强度与蛋白酶活性正相关。吸收强度越大，吸光值越高，说明水解产物(pNP)含量越高，酶活性越高，相应的酶抑制剂抑制活性不好。
本发明中化合物的乙酰胆碱酯酶及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制活性结果如下表所示。
Figure BDA0002922816180000071
Figure BDA0002922816180000081

Claims (6)

1.一种6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，其特征是具有通式(I)的结构；
Figure FDA0003684954240000011
其中R1为各自独立的选自H、CH3、C6H5、CH2C6H5；
R2为各自独立的选自CH2COOCH3、CH2COOC2H5、CH2CON(CH3)2、CH2CON(C2H5)2、CH2CONC5H10、CH2CH2COOCH3、CH2CH2COOC2H5、CH2CH2CON(CH3)2、CH2CH2CON(C2H5)2、CH2CH2CON C5H10；
R3为各自独立的选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3。
2.根据权利要求1所述的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物I1～I7中的任一化合物：
Figure FDA0003684954240000012
3.权利要求1或2所述的化合物用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
4.权利要求1或2所述的化合物用于制备蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的应用。
5.权利要求1或2所述的化合物用于制备阿尔茨海默症药物的应用。
6.一种权利要求1或2所述的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征是：采用靛红为原料，与浓硫酸和发烟硝酸生成5-硝基靛红，再与氢氧化钠和过氧化氢发生开环反应生成2-氨基-5-硝基苯甲酸，然后再发生闭环反应得到6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，经过卤代烃取代和硝基还原后，最后与5-取代异噁唑-3-甲酰氯反应得到相应的化合物，采用的合成反应步骤如下：
Figure FDA0003684954240000021
其中R1、R2和R3的定义如权利要求1或2所示。
CN202110123292.8A 2021-01-29 2021-01-29 异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途 Active CN112898290B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110123292.8A CN112898290B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110123292.8A CN112898290B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112898290A CN112898290A (zh) 2021-06-04
CN112898290B true CN112898290B (zh) 2022-08-05

Family

ID=76120721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110123292.8A Active CN112898290B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112898290B (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2013507417A (ja) * 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
CN106146410B (zh) * 2015-04-03 2018-10-12 中南大学 6-氨基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途
CN109776434B (zh) * 2019-03-20 2022-01-28 中南大学 3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN112898290A (zh) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107530556B (zh) Dna烷化剂
JP5801309B2 (ja) ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたはそのベンゼンスルホン酸塩を調製するための方法、およびその方法において有用な化合物
CN110291065B (zh) 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用
CN101429198B (zh) 去氢骆驼蓬碱衍生物及其应用
KR900006753B1 (ko) 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-j-k][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그것의 염의 제조방법
EP3287463A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
CA2122840A1 (en) Quinolone derivatives
WO2003008421A1 (fr) Procede de preparation de derives amidine
CA2729220A1 (en) Di-substituted phenyl compounds
JP2003286287A (ja) 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
FR2606410A1 (fr) Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN106928185B (zh) 一种艾乐替尼的制备方法
CN112898290B (zh) 异噁唑甲酰胺基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途
CN109438371B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物精氨酸水合物
CN108299428B (zh) 8-胺基-7-甲酸甲酯-吡嗪骈吡啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN113336735B (zh) 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途
CN110790710A (zh) 奥拉帕尼的合成方法
CH630085A5 (fr) Nouvelles imidazoquinoleines et leurs sels, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
HU194238B (en) Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
JPS6236361A (ja) キノロン治療薬及びその製法
CN111166745A (zh) 含消旋氧吡格雷或其盐的组合物及应用
CN100345848C (zh) 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
CN109776434B (zh) 3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1h,3h)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途
JPH0215077A (ja) フルメキンの製造方法
CN112390750A (zh) 作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant