CN110790710A - 奥拉帕尼的合成方法 - Google Patents

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    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
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Abstract

本发明公开了一种奥拉帕尼的合成方法，包括：亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯；(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯与2‑氟‑5‑甲酰基苯甲酸反应，生成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸；2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酰氯；2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。本发明提供了一种新的奥拉帕尼的合成路线，原料易得，操作后处理简单，其各步反应条件温和，总收率达到93％。

Description

奥拉帕尼的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成，尤其涉及一种奥拉帕尼的合成方法。
背景技术
恶性肿瘤已得到全球范围的广泛关注。乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌是侵害女性生命的三大癌症，其中乳腺癌的发病率最高。全球每20名女性中就有1名会患上乳腺癌，而卵巢癌死亡率排行第一。目前，治疗乳腺癌、卵巢癌的主要手段仍是放射治疗和化疗。但其缺点是耐药细胞的产生及患者无病期和总生存率较低。特别是三阴性乳腺癌一直是临床治疗的难题。乳腺癌和卵巢癌的发生与BRCA1/2基因的突变有关。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂通过靶向DNA受损修复机制，抑制BRCA基因突变的肿瘤细胞，成为治疗乳腺癌和卵巢癌的热门靶点。
PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，被称为DNA修复酶，可以密切参与DNA单链损伤的碱基切除修复。PARP家族有17种酶，但研究发现可能只有6种PARP-1,PARP-2,PARPl-3，PARP-4，tankyrases-1和tankyrases-2属于真正意义上的PARP。其中PARP-1所占比例最大，发挥90％以上的功能。
DNA损伤分为DNA单链损伤(single-strand breaks,SSB)和DNA双链损伤(double-strand breaks,DSB)。PARP-1主要通过碱基切除修复(BER)途径在SSB中发挥作用。当DNA损伤形成单链缺口(SSB)时，PARP-1会直接参BER过程。活化后的PARP-1催化NAD+降解为烟酸和ADP，再以ADP为底物在受体蛋白上合成PAR，调整其构象、稳定性和活性。若SSB未及时修复，DNA会通过复制过程介导双链DNA断裂产生双链DNA缺口(DSB)。PARP-1抑制剂针对PARP-1参与SSB/DSB修复的功能，通过抑制PARP-1催化活性和将PARP-1捕获于损伤的DNA上这2种机制发挥作用。一方面，PARP-1抑制剂通过与PARP-1的CAT竞争性结合，抑制其催化活性，使SSB得不到及时修复，产生DSB；另一方面，PARP-1抑制剂通过抑制PARP-1的自身PAR修饰、与CAT结合导致PARP-1变构，增强PARP-1与损伤DNA的结合强度，将PARP-1“捕获”于损伤DNA上，使细胞核中其他PARP-1难以与损伤DNA结合，进一步阻断DSB的可能修复途径，促进细胞凋亡。
对于带有BRCA突变的癌细胞来说，抑制PARP活性使得癌细胞分裂产生大量DNA损伤，因不能使DNA的DSB得到及时修复，导致细胞死亡。而对于正常细胞来说，因为有BRCA基因存在，仍能使DNA的DSB得到修复，使得细胞存活。这是PARP抑制剂作为靶向药物选择杀死BRCA突变细胞的原因。目前仅有4种靶向PARP酶药物被批准上市，大部分仍处于临床试验中。
奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是由美国阿斯利康公司研发的一个聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月19日获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构式为：
Figure BDA0002263852000000021
近年来，国内外有大量有关奥拉帕尼的合成方法的报道，主要由以下方法合成：
Figure BDA0002263852000000022
分析上述合成路线,最后一步反应需要用到价格比较昂贵的O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行缩合反应，产率为38％，原料成本高且不易纯化，不利于工业化生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种奥拉帕尼的合成方法，简化合成路线，提高产率。
技术方案：本发明所述的奥拉帕尼的合成方法，包括：
(1)亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；
(2)(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；
(3)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯；
(4)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。
其中，步骤(1)中，反应以甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，反应温度为20～30℃。
具体的，步骤(1)包括：在甲醇钠的甲醇溶液中，于0～2℃逐滴加入亚磷酸二甲酯，再加入邻羧基苯甲醛，升温至反应温度后反应4～6h后逐滴加入甲磺酸搅拌，最后在反应体系中分离得到所述的(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯。
步骤(2)包括：将(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸分散于有机溶剂中，于0～2℃滴加三乙胺,升温至20～30℃反应5～6h，再升温至70～75℃加入水合肼反应3～4h，调节PH至酸性，然后从体系中分离得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸。
步骤(3)包括：在氮气保护下，将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸分散于有机溶剂中，于0～2℃滴加草酰氯，升温至20～30℃反应2～3h，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯。
步骤(4)包括：
将哌嗪环丙基酮分散于有机溶剂中，加入碳酸钾,于0～2℃氮气保护下剧烈搅拌；然后将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯分散于有机溶剂中，滴加到体系中，升温至20～30℃，加入DMAP反应5～6h，分离产物奥拉帕尼。
有益效果：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供了一种新的奥拉帕尼的合成路线，原料易得，操作后处理简单，其各步反应条件温和，总收率达到93％。
(2)本发明以亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛为原料，以甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，室温反应，与现有技术将原料亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛直接加热反应相比，反应条件更温和易控制，产物易纯化，且产率可高达91％。
(3)本发明选用2-氟-5-甲酰基苯甲酸代替2-氟-5-甲酰基苯腈，在反应后期直接加入水合肼加热反应得到中间体4，缩短了合成路线及反应时间，原料易得，且反应条件温和。更利于工业化生产。
(4)本发明避免使用价格较高的HBTU和DIPEA，采用价格便宜的草酰氯，反应条件温和，操作简单，降低了成本。
(5)本发明合成步骤简单，操作条件易控制，且在各个环节后处理只采用到萃取、过滤、干燥、重结晶等操作方法，简单方便，比较容易实现大规模生产。
(6)本发明的奥拉帕尼的制备具有较好的收率为93％，现有技术的收率为38％。
本发明中，共有四步合成步骤，与背景技术中公开的路线相比，本发明新的合成路线同样以邻羧基苯甲醛为原料，但本发明优化了化合物3，化合物4和化合物1的合成方法，在化合物3的合成中，采用甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，室温反应，产率可高达91％。在化合物4的合成中，采用2-氟-5-甲酰基苯甲酸代替2-氟-5-甲酰基苯腈，在反应后期直接加入水合肼加热反应得到中间体4，缩短了反应路线和反应时间，且操作简单，更利于工业化生产。在化合物1奥拉帕尼的合成中，采用草酰氯代替价格较高的HBTU和DIPEA，降低了成本。
本发明经四步反应合成PARP抑制剂药物奥拉帕尼，工艺步骤简单，反应条件温和，可控性强，不需要繁琐反应和后续处理过程，收率高，成本低，产物纯度高，适合工业化生产。本发明每步均可达到较高的收率，具有良好的市场应用前景。
本发明的方法中所使用的原料可以通过商业途径购买，也可以根据本领域的常规化学合成方法制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。
本发明奥拉帕尼的合成路线为：
Figure BDA0002263852000000041
其中：
化合物1的名称为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构如式1所示。
化合物2的名称为：邻羧基苯甲醛，结构如式2所示。
化合物3的名称为：(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯，结构如式3所示。
化合物4的名称为：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，结构如式4所示。
化合物5的名称为：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯，结构如式5所示。
DMAP：4-二甲氨基吡啶
Et3N：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
MSA：甲磺酸
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
MeONa：甲醇钠
实施例1
制备化合物3
合成路线为：
Figure BDA0002263852000000051
将甲酸钠(1g,0.018mol)和甲醇(16ml)加入圆底烧瓶中，搅拌，降温至0℃后，逐滴加入亚磷酸二甲酯(2.1ml,0.022mol)，滴完后，在15min之内，慢慢加入邻羧基苯甲醛(2.2g,0.014mol)，升温至室温，反应4h，然后在10min内逐滴加入甲磺酸(1.3ml,0.019mol)搅拌，减压浓缩至干。加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用无水Na2SO4干燥。过滤后减压浓缩，得到白色固体(2.6g,产率为91％)。
目标产物化合物3的1HNMR的数据如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.62(d,J＝8Hz,3H),3.86(d,J＝12Hz,3H),6.36(d,J＝8Hz,1H),7.71(m,1H),7.88(m,2H),7.98(m,1H)。
实施例2
制备化合物4
合成路线为：
Figure BDA0002263852000000061
将化合物3(2.6g,0.011mol)和2-氟-5-甲酰基苯甲酸(2.1g，0.012mol)溶于无水四氢呋喃(25ml)中，冷却至0℃，慢慢滴加三乙胺(1.0ml,0.007mol)，滴完后升至室温反应5h，然后慢慢升高温度至70℃，加入水合肼(5.1ml,0.107mol)反应3h，降至室温，加入适量盐酸(2mol/L)调节PH至酸性，不再析出固体为止。抽滤，产物用水和乙酸乙酯洗涤，烘干得黄色固体(1.9g,产率为83％)
目标产物化合物4的1HNMR的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),12.60(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(t,J＝7.6Hz,1H),7.88–7.81(m,2H),7.60(ddd,J＝7.8,4.5,2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),4.38(s,2H)。
实施例3
制备化合物5：
合成路线为：
Figure BDA0002263852000000062
在干燥环境，氮气保护下将化合物4(1.9g,0.0063mol)溶于无水二氯甲烷中，冷却至0℃，慢慢滴加草酰氯(2.4ml,0.025mol)，加完后升至室温，滴加两滴DMF，室温反应2h，减压除去溶剂和过量草酰氯，得淡黄色固体2.1g，直接投入下步反应。
实施例4
制备化合物1
合成路线为：
将哌嗪环丙基酮(1.1g,0.0071mol)溶于25ml无水乙腈中，加入碳酸钾(4.0g,0.029mol),冷却至0℃，氮气保护，剧烈搅拌。将化合物5(2.1g,0.0066mol)，用20ml无水乙腈溶解，慢慢滴加到体系中，加完升至室温，加入少量DMAP(0.5g,0.0041mol)，反应6h。减压浓缩，加入40ml水，用碳酸氢钠调节PH至8，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯重结晶，过滤得到浅红色固体，用少量活性炭脱色，过滤浓缩，烘干得白色固体(2.8g，产率为93％)。
目标产物化合物1的1HNMR的数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(m,2H),0.99(m,2H),1,77(m,1H),3.36(m,8H),4.32(s,2H),7.04(m,1H),7.35(m,2H),8.43(m,1H),11.82(s,1H)。

Claims (6)

1.一种奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，包括：
(1)亚磷酸二甲酯和邻羧基苯甲醛反应，生成(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；
(2)(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸；
(3)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与草酰氯反应，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯；
(4)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯与哌嗪环丙基酮反应，生成奥拉帕尼。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应以甲醇钠的甲醇溶液为溶剂，反应温度为20～30℃。
3.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，在甲醇钠的甲醇溶液中，于0～2℃逐滴加入亚磷酸二甲酯，再加入邻羧基苯甲醛，升温至反应温度后反应4～6h后逐滴加入甲磺酸搅拌，最后在反应体系中分离得到所述的(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)包括：将(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯与2-氟-5-甲酰基苯甲酸分散于有机溶剂中，于0～2℃滴加三乙胺,升温至20～30℃反应5～6h，再升温至70～75℃加入水合肼反应3～4h，调节PH至酸性，然后从体系中分离得到2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸。
5.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)包括：在氮气保护下，将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸分散于有机溶剂中，于0～2℃滴加草酰氯，升温至20～30℃反应2～3h，生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯。
6.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)包括：
将哌嗪环丙基酮分散于有机溶剂中，加入碳酸钾,于0～2℃氮气保护下剧烈搅拌；然后将2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰氯分散于有机溶剂中，滴加到体系中，升温至20～30℃，加入DMAP反应5～6h，分离产物奥拉帕尼。
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