CN116621843B - 一种dna甲基转移酶1抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN116621843B CN202310504042.8A CN202310504042A CN116621843B CN 116621843 B CN116621843 B CN 116621843B CN 202310504042 A CN202310504042 A CN 202310504042A CN 116621843 B CN116621843 B CN 116621843B
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Abstract

本发明提供了一种DNA甲基转移酶1(DNMT1)抑制剂，它是式I所示化合物或其盐、立体异构体或溶剂合物。本发明提供的DNMT1抑制剂对DMNT1有优异的抑制活性，对多种肿瘤细胞有较好的抗增殖活性，可以诱导肿瘤细胞周期组织和凋亡，且代谢稳定，具有很好的应用前景。

Description

一种DNA甲基转移酶1抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于材料加工领域，具体涉及一种DNA甲基转移酶1抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
DNA甲基化是基因表达调控重要的表观遗传修饰，与细胞增殖、分化、衰老、癌变等密切相关。肿瘤发生和演进过程中常伴随着DNA甲基化的改变。肿瘤DNA异常甲基化包括抑癌基因启动子区的高甲基化及某些癌基因启动子区的低甲基化，前者占甲基化异常的大多数，两者都能破坏基因组的正常甲基化，进而影响基因的正常表达，导致细胞的增殖失控，从而促使肿瘤的发生和发展。
DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸上对胞嘧啶的共价修饰，DNA双螺旋在DNA甲基化转移酶(DNA methyltrasferases,DNMTs)的催化下，由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基，将胞嘧啶核苷酸的嘧啶环第5位碳原子甲基化，并与其3'端的鸟嘌呤形成甲基化的CpG(mCpG)。人类基因组编码的DNA甲基化转移酶包括DNA甲基转移酶1、DNA甲基转移酶2、DNA甲基转移酶3A、DNA甲基转移酶3B、DNA甲基转移酶3L以及DNA甲基转移酶3C。DNMT的表达在多种肿瘤细胞中增加，包括前列腺癌，肝癌，结肠直肠癌或乳腺癌。与诱变突变不同，表观遗传突变是可逆恢复的，DNMT抑制剂可激活表观遗传沉默的肿瘤抑癌基因的表达，恢复细胞的正常生长调节，抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡或细胞免疫，从而产生杀伤肿瘤细胞的效应。因此，DNMT成为重要的抗肿瘤治疗靶标。DNA甲基转移酶1(DNMT1)作用于仅有一条链甲基化的DNA双链，使其完全甲基化，通过参与DNA复制双链中新合成链的甲基化从而维持DNA甲基化，又称维持甲基化酶。DNMT1抑制剂通过抑制DNA异常甲基化，可以重新激活抑癌基因的表达，从而发挥抗肿瘤作用。
目前，有多种用于肿瘤治疗的核苷类和非核苷类DNMT抑制剂报道，例如：
核苷类示例：
非核苷类示例：
其中，核苷类DNMT小分子抑制剂阿扎胞苷和地西他滨已被FDA批准用于肿瘤治疗，尽管它们活性高，但其掺入DNA与DNMT共价结合，毒副作用较大。非核苷类DNMT1抑制剂与酶的活性位点非共价结合从而阻断DNA甲基化过程，毒副作用小，但现有的非核苷类DNMT1抑制剂活性相对较低，极少用于临床肿瘤治疗。总的来说，目前研究获得的一些具有DNMT1抑制活性的非核苷类DNMT抑制剂，活性相对较低，大部分处于临床前的抗肿瘤活性研究阶段。因此，获得活性高、结构新颖的非核苷类DNMT1抑制剂尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的，高抑制活性的DNMT1抑制剂。
本发明提供了一种DNA甲基转移酶1抑制剂，它是式I所示化合物或其盐、立体异构体或溶剂合物；
其中，环A是5～6元饱和杂环；
R1是C1～C5的烷基，R2是取代或未取代的5～7元碳环或杂环；
所述取代的取代基分别独立选自卤素、氨基、卤素取代或未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或氰基。
进一步地，环A所述杂原子的个数为1个或2个；优选地，环A是：
进一步地，R1是C1～C3的烷基，优选为甲基或异丙基。
进一步地，R2所述杂原子的个数为1个或2个；和/或所述取代基分别独立选自氟、氨基、氟取代或未取代的甲基、甲氧基或氰基，所述取代基的个数为1个或2个。
更进一步地，R2是取代或未取代的
更进一步地，R2是
进一步地，所述化合物具有式II所示结构：
更进一步地，上述化合物为如下任一结构：
本发明还提供了上述的DNA甲基转移酶1抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b在有机溶剂中，碱作用下反应得到中间体c；
(2)中间体c和化合物d在有机溶剂中、促反应试剂的作用下反应得到化合物e；
(3)化合物e和化合物f反应得到式I化合物；
反应式如下：
其中，X为卤素，R为-H、-B(OH)2或-B(ORa)(ORb)，Ra、Rb分别独立选自C1～C5的烷基；所述R为-B(OH)2时，所述步骤(3)是在催化剂、无机碱作用下，在有机溶剂和水的混合溶剂中反应；
优选地，步骤(1)所述有机溶剂是正丁醇，所述碱是N,N-二异丙基乙胺；和/或所述反应是在85～95℃下反应5～7小时；
步骤(2)所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；和/或所述反应是45～55℃反应8～15小时；
所述R为-H时，步骤(3)所述反应是加热回流反应8～15小时；
所述R为-B(OH)2时，步骤(3)所述催化剂是：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述无机碱是碳酸钠，所述有机溶剂和水的混合溶剂是；1,4二氧六环、乙醇和水的混合溶剂，所述1,4二氧六环、乙醇和水的体积比为7:3:4；和/或所述反应是95～105℃反应。
本发明还提供了上述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症包括：白血病、淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌、发性骨髓瘤。
本发明的有益效果：本发明提供了一系列新型的DNA甲基转移酶1(DNMT1)抑制剂，对DMNT1有优异的抑制活性，对多种肿瘤细胞有较好的抗增殖活性，具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
6-bromo-4-nitro-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazole(中间体1)的合成
商业可得的4-硝基-6-溴-1H-吲唑(6.78g,28mmol,1eq.)加入到50mL的DMF中，再加入K2CO3(7.74g,56mmol,2eq.)和KOH(3.14g,56mmol,2eq.)，室温搅拌反应20min。然后反应液中加入KI(2.78g,16.8mmol,0.6eq.)，缓慢加入溶于DMF的N-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(6.70g,36.4mmol,1.3eq.)，温度升至50℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，加入500mL H2O,100mL×3的乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，60-100目硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体1，收率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.57(s,1H),8.22(s,1H),8.19(s,1H),4.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.48–2.42(m,4H),2.31(t,J＝6.6Hz,2H),2.12(p,J＝6.5Hz,2H),1.82(dt,J＝6.3,3.1Hz,4H).
6-(5-methylfuran-2-yl)-4-nitro-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazole(中间体2)的合成
将中间体1(4.60g,13.0mmol,1eq.)和5-甲基呋喃-2-硼酸(2.14g,16.9mmol,1.3eq.)加入100mL三口反应瓶，反应瓶中再加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(952mg,1.30mmol,0.1eq.)、碳酸钠(4.14g,39mmol,3eq.)和49mL的1,4-dioxane:EtOH:H2O＝7:3:4溶液。反应体系置换N2，温度升至100℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝15:1)。反应完全后，冷却至室温，用硅藻土过滤反应液，减压旋干。加入二氯甲烷溶解固体，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体2，收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.54(s,1H),8.35(d,J＝0.8Hz,1H),8.09(s,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),4.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.55–2.46(m,4H),2.43(s,3H),2.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.18(p,J＝6.7Hz,2H),1.85–1.78(m,4H).
6-(5-methylfuran-2-yl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-amine(中间体3)的合成
在耐压反应瓶中，化合物2(2.0g,5.64mmol,1eq.)溶于10mL甲醇，加入10％钯碳(60mg,0.1eq.)，水合肼(5.47mL，20eq.)，置换氮气，80℃加热搅拌反应过夜。TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)。反应完全后，硅藻土过滤，减压旋干，残留物中加入150mL H2O，50mL×3的乙酸乙酯萃取后，合并有机相，再用150mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂旋干，得淡黄色固体，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.01(s,1H),6.68(d,J＝3.1Hz,1H),6.50(s,1H),6.19(d,J＝2.2Hz,1H),5.87(s,2H),4.38(t,J＝6.7Hz,2H),3.14–2.91(m,4H),2.90(t,2H),2.35(s,3H),2.14(dt,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.88–1.80(m,4H).
4-(3-(6-bromo-4-nitro-1H-indazol-1-yl)propyl)morpholine(中间体9)的合成
化合物9的合成方法与化合物1的合成方法相似。商业可得的4-硝基-6-溴-1H-吲唑(1.69g,7.0mmol,1eq.)加入到20mL的DMF中，再加入K2CO3(967mg,7.0mmol,1eq.)和KOH(393mg,7.0mmol,1eq.)，室温反应20min。然后反应液中加入KI(697mg,4.2mmol,0.6eq.)，加入溶于DMF的N-(3-氯丙基)吗啉(1.49g,9.1mmol,1.3eq.)，温度升至50℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，加入200mL H2O,60mL×3的乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体9，收率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.58(s,1H),8.22(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(s,1H),4.54(t,J＝6.1Hz,2H),3.77–3.74(m,4H),2.42–2.36(m,4H),2.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.17–2.11(m,2H).
中间体10和11的合成方法与中间体2的合成方法基本一致。
6-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazole(中间体10)
黄色固体，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.6Hz,2H),8.38(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),4.72(t,J＝6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.21–2.98(m,6H),2.33–2.22(m,2H),1.96–1.81(m,4H).
6-(4-methoxyphenyl)-4-nitro-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazole(中间体11)
黄色固体，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.52(s,1H),8.38–8.35(m,1H),7.95(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),4.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.38(d,J＝4.8Hz,6H),2.06(p,J＝6.7Hz,2H),1.65–1.59(m,4H).
4-(3-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-nitro-1H-indazol-1-yl)propyl)morpholine(中间体12)的合成
100mL的三口圆底烧瓶中加入990mg中间体11(2.68mmol,1eq.)、537mg的N-甲基哌嗪(5.36mmol,2eq.)和2.61g的碳酸铯(8.04mmol,3eq.)，加入发生Buchwald偶联反应的催化剂醋酸钯(60.2mg,0.27mmol,0.1eq.)和配体Xant-phos(775mg,1.34mmol,0.1eq.)，置换N2，并注射入无水1,4-二氧六环溶剂。温度升至90℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，加入180mL H2O,50mL×3的乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体12，收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.42(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.03(s,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.72–3.66(m,4H),3.40–3.34(m,4H),2.70–2.66(m,4H),2.42(s,3H),2.42–2.38(m,4H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),2.13(p,J＝6.7Hz,2H).
2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-9H-purin-6-amine(中间体16)的合成
1.89g的2,6-二氯嘌呤(10mmol,1eq.)溶于50mL异丙醇中，加入1-异丙基-4-哌啶胺(1.42g,10mmol,1eq.)和三乙胺(2.07mL,15mmol,1.5eq.)。反应体系在80℃下搅拌5h。TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物加硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得白色固体化合物16，收率：85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.17(s,1H),4.29–4.14(m,1H),3.26–3.21(m,2H),3.17(s,1H),2.96–2.77(m,2H),2.07(d,J＝4.2Hz,2H),1.90(d,J＝7.7Hz,2H),1.20(d,J＝6.3Hz,6H).
2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-purin-6-amine(中间体17)的合成
将上述合成的中间体16(1.20g,4.1mmol,1eq.)溶于12mL的DMF中，依次加入氢氧化钾(460mg,8.2mmol,2eq.)，碳酸钾(1.13g,8.2mmol,2eq.)，室温搅拌反应20min。然后反应液中加入碘化钾(408mg,2.46mmol,0.6eq.),缓慢加入溶于DMF的N-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(981mg,5.33mmol,1.3eq.)，80℃加热搅拌6h。TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)反应完全后，加入40mL水淬灭反应。加入150mL饱和氯化铵溶液，50mL×3的乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，通过Flash柱分离纯化，获得黄色固体中间体17，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(m,4H),4.12(t,J＝7.0Hz,4H),2.76(d,J＝11.4Hz,2H),2.66(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.35(m,J＝5.0Hz,4H),2.16(t,J＝11.0Hz,2H),1.95–1.87(m,2H),1.80(d,J＝10.4Hz,1H),1.63(t,J＝3.2Hz,4H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).
2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(中间体24)的合成
圆底烧瓶中加入商业可得的1.88g的2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶(10mmol,1eq.)，1.56g的1-异丙基-4-哌啶胺(11mmol,1.1eq.)和50mL正丁醇，并加入N,N-二异丙基乙胺(2.47mL,15mmol,1.5eq.)，90℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝9:1)。反应析出大量固体，6h后反应完全，将反应液减压旋干。残留物用适量甲醇溶解，抽滤，弃去甲醇难溶解的固体(杂质)，滤液减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到白色固体中间体24，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.60(s,1H),3.98–3.89(m,1H),2.85(d,J＝11.1Hz,2H),2.79–2.72(m,1H),2.30(t,J＝10.0Hz,2H),1.91(d,J＝10.9Hz,2H),1.54(qd,J＝20.5,11.6Hz,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H).
2-chloro-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]py rimidin-4-amine(中间体25)的合成
100mL的圆底烧瓶中依次加入中间体24(1.62g,5.5mmol,1eq.)溶于20mL的DMF中，依次加入氢氧化钾(617mg,11mmol,2eq.)，碳酸钾(1.52g,11mmol,2eq.)，室温搅拌反应20min。然后反应液中加入碘化钾(548g,3.3mmol,0.6eq.),缓慢加入溶于DMF的N-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(1.32g,7.15mmol,1.3eq.)，50℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)。过夜反应后，完全反应，反应液减压旋干，残留物加适量二氯甲烷溶解，抽滤，弃去固体(不溶于二氯甲烷的盐)。滤液减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得白色固体中间体25，收率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.2Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),4.08(t,J＝7.0Hz,2H),3.96–3.86(m,1H),2.80(d,J＝11.6Hz,2H),2.69(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.39(t,5H),2.34–2.28(m,2H),2.21(t,J＝11.0Hz,2H),1.89(d,J＝7.1Hz,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,1H),1.66(dt,J＝3.2Hz,4H),1.51(qd,J＝12.0,3.6Hz,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
2-chloro-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(中间体29)的合成
圆底烧瓶中加入商业可得的5.64g的2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶(30mmol,1eq.)，3.68g的4-氨基-1-甲基哌啶(33mmol,1.1eq.)和150mL正丁醇溶剂，并加入N,N-二异丙基乙胺(7.41mL,45mmol,1.5eq.)，90℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝9:1)。反应析出大量固体，6h后反应完全，将反应液减压旋干。残留物用适量甲醇溶解，抽滤，弃去甲醇难溶解的固体(杂质)，滤液减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到白色固体中间体29，收率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.62(s,1H),3.99(d,J＝6.8Hz,1H),2.91(d,J＝11.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.21(t,J＝11.4Hz,2H),1.91(d,J＝10.9Hz,2H),1.65(qd,J＝12.4,3.5Hz,2H).
2-chloro-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-amine(中间体30)的合成
合成方法与中间体25的合成方法一致。获得的产物为白色固体，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),6.73(d,J＝3.2Hz,1H),4.29–4.24(m,1H),4.18(t,J＝6.7Hz,2H),3.42(d,J＝12.3Hz,2H),3.24–3.14(m,2H),3.15–3.07(m,2H),3.04(t,2H),2.70(s,3H),2.16(dt,J＝14.1,6.9Hz,2H),2.10–2.03(m,2H),1.95(dd,J＝15.2,7.2Hz,4H),1.93–1.78(m,4H).
2-chloro-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-morpholinopropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(中间体31)的合成
100mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体29(1.06g,4.0mmol,1eq.)加入到30mL的DMF中，再加入K2CO3(552mg,4.0mmol,1eq.)和KOH(224mg,4.0mmol,1eq.)，室温反应20min。然后反应液中加入KI(398mg,2.4mmol,0.6eq.)，加入溶于DMF的N-(3-氯丙基)吗啉(850mg,5.2mmol,1.3eq.)，温度升至50℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，过夜反应完全后，反应液减压旋干，残留物加适量二氯甲烷溶解，抽滤，弃去固体(不溶于二氯甲烷的盐)。滤液减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得白色固体中间体31，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),4.09(t,J＝6.9Hz,2H),4.06–3.96(m,1H),3.58–3.52(m,4H),2.99(d,J＝11.5Hz,2H),2.37(s,3H),2.33–2.25(m,4H),2.20(t,J＝6.9Hz,2H),1.94(dd,J＝23.4,12.0Hz,2H),1.91–1.81(m,2H),1.63(qd,J＝12.6,3.3Hz,2H).
实施例1、本发明DNMT1抑制剂的合成
化合物26-28的合成：
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-(piperidin-1-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物26)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体25(202mg,0.5mmol)和6mL的哌啶，哌啶也作为溶剂，温度升至108℃加热搅拌，冷凝管回流，TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)。6h后完全反应，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物26，收率49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝6.5Hz,1H),6.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.40(d,J＝3.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.96–3.89(m,1H),3.66(t,5H),2.98(d,J＝9.2Hz,2H),2.94–2.87(m,1H),2.57(t,4H),2.51–2.40(m,6H),2.01(d,J＝11.0Hz,2H),1.91(dt,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.71(t,4H),1.65(d,J＝11.2Hz,2H),1.57(d,J＝4.1Hz,2H),1.48(t,4H),1.07(d,J＝6.4Hz,6H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物27)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体25(202mg,0.5mmol)和6mL的N-甲基哌嗪，N-甲基哌嗪也作为溶剂，温度升至125℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)。6h后完全反应，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物27，收率41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56–10.31(m,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝3.4Hz,1H),6.37(t,1H),3.98(t,J＝7.0Hz,2H),3.86(dt,J＝11.0,6.9Hz,1H),3.67–3.61(m,4H),2.80(d,J＝11.5Hz,2H),2.69(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),2.39(t,4H),2.32(t,J＝6.7Hz,6H),2.19(s,3H),2.13–2.06(m,2H),1.92(d,J＝10.3Hz,2H),1.87–1.79(m,2H),1.69–1.64(m,4H),1.46(qd,J＝11.3,2.9Hz,2H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-morpholino-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物28)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体25(202mg,0.5mmol)和6mL的吗啉，吗啉也作为溶剂，温度升至130℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)。5h后完全反应，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物28，收率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(d,J＝4.7Hz,1H),6.76(s,1H),6.40(t,1H),4.05–3.95(m,2H),3.91–3.84(m,1H),3.63(d,J＝12.7Hz,8H),2.80(d,J＝7.7Hz,2H),2.69(dd,J＝13.0,5.9Hz,1H),2.42–2.36(m,4H),2.33(t,J＝6.3Hz,2H),2.19(t,2H),1.93(d,J＝9.7Hz,2H),1.85(d,J＝4.7Hz,2H),1.71–1.62(m,4H),1.47(dd,J＝21.8,11.2Hz,2H),0.97(d,J＝4.6Hz,6H).
化合物32-44的合成：
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物32)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体30(189mg,0.5mmol)和6mL的四氢吡咯，四氢吡咯也作为溶剂，温度升至100℃搅拌回流过夜，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)反应完全后，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得棕色固体化合物32，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝3.4Hz,1H),6.35(d,J＝3.4Hz,1H),3.97(t,J＝7.0Hz,2H),3.95–3.87(m,1H),3.45(t,J＝6.4Hz,4H),2.78(d,J＝11.5Hz,2H),2.44–2.38(m,4H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.95(dd,J＝26.3,14.6Hz,4H),1.89–1.85(m,4H),1.85–1.81(m,2H),1.70–1.64(m,4H),1.53(qd,J＝11.8,3.3Hz,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-(piperidin-1-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物33)的合成
化合物33的制备方法与化合物26一致，产物为黄色固体，收率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝3.4Hz,1H),6.37(d,J＝3.4Hz,1H),4.00(t,J＝6.9Hz,2H),3.97–3.89(m,1H),3.70–3.64(m,4H),2.94(t,J＝11.3Hz,2H),2.71–2.60(m,4H),2.33(s,3H),2.30–2.22(m,2H),1.92(dt,J＝14.0,9.0Hz,4H),1.77–1.70(m,4H),1.68–1.60(m,2H),1.60–1.53(m,4H),1.52–1.45(m,4H).
2-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物34)的合成
化合物34的制备方法与化合物27一致，产物为黄色固体，收率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87(d,J＝7.0Hz,1H),6.73(d,J＝3.0Hz,1H),6.37(d,J＝2.8Hz,1H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),3.93–3.84(m,1H),3.69–3.61(m,4H),2.77(d,J＝11.0Hz,2H),2.42–2.37(m,4H),2.35–2.29(m,6H),2.18(s,3H),2.17(s,3H),1.98(t,J＝11.2Hz,2H),1.89(d,J＝11.9Hz,2H),1.86–1.79(m,2H),1.69–1.63(m,4H),1.53(dd,J＝20.7,10.9Hz,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-morpholino-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物35)的合成
化合物35的制备方法与化合物28一致，产物为黄色固体，收率49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝3.3Hz,1H),6.40(d,J＝3.3Hz,1H),3.99(t,J＝6.9Hz,2H),3.94–3.86(m,1H),3.68–3.63(m,4H),3.62–3.59(m,4H),2.78(d,J＝11.4Hz,2H),2.44–2.37(m,4H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.99(t,J＝11.0Hz,2H),1.85(dt,J＝13.9,9.7Hz,4H),1.70–1.63(m,4H),1.54(qd,J＝12.1,3.3Hz,2H).
2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物36)的合成
25mL的圆底烧瓶中依次加入中间体30(189mg,0.5mmol,1eq.)、249μL的N-甲基高哌嗪(2.0mmol,4eq.)、碳酸钾(207mg,1.5mmol,3eq.)和碘化钾(41.5mg,0.25mmol,0.5eq.)，加入4mL DMF溶剂，温度升至140℃加热搅拌过夜，TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)反应完全后，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物25，收率59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),6.34(d,J＝3.4Hz,1H),3.95(t,J＝7.0Hz,2H),3.89–3.83(m,1H),3.80–3.76(m,2H),3.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.79(d,J＝11.5Hz,2H),2.60–2.56(m,2H),2.43–2.38(m,6H),2.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.17(s,3H),1.98(t,J＝10.8Hz,2H),1.90(d,J＝10.3Hz,2H),1.86–1.80(m,4H),1.67–1.63(m,4H),1.52(qd,J＝12.2,3.6Hz,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-morpholinopropyl)-2-(piperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物37)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体31(196mg,0.5mmol)和6mL的哌啶，哌啶也作为溶剂，温度升至108℃加热搅拌回流过夜，TLC监测(DCM:MeOH＝7:1)反应完全后，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得黄色固体化合物37，收率85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝3.4Hz,1H),6.35(d,J＝3.4Hz,1H),3.97(t,J＝7.0Hz,2H),3.92–3.82(m,1H),3.69–3.62(m,4H),3.59–3.54(m,4H),2.77(d,J＝11.5Hz,2H),2.32(s,4H),2.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.98(dd,J＝14.8,8.4Hz,2H),1.90(d,J＝11.6Hz,2H),1.87–1.79(m,2H),1.61–1.51(m,4H),1.51–1.45(m,4H).
2-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-morpholinopropyl)-7H-pyrro lo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物38)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体31(196mg,0.5mmol)和6mL的N-甲基哌嗪，N-甲基哌嗪也作为溶剂，温度升至125℃加热搅拌回流过夜，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)反应完全后，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物38，收率63.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(d,J＝3.4Hz,1H),6.37(d,J＝3.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.9Hz,2H),3.93–3.83(m,1H),3.68–3.61(m,4H),3.58–3.54(m,4H),2.80–2.74(m,2H),2.35–2.28(m,8H),2.23–2.20(m,4H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.97(t,J＝11.0Hz,2H),1.89(d,J＝11.1Hz,2H),1.82(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.52(qd,J＝12.0,3.4Hz,2H).
目标化合物39-43的合成方法如下：
100mL的三口圆底烧瓶中加入上述合成的中间体30(189mg,0.5mmol,1eq.)和各种对应的硼酸化合物(0.65mmol,1.3eq.)，再加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36.6mg,0.05mmol,0.1eq.)、碳酸钠(159mg,1.5mmol,3eq.)和14mL的1,4-dioxane:EtOH:H2O＝7:3:4溶剂。反应体系置换N2，温度升至100℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)反应完全后，冷却至室温，用硅藻土过滤反应液，减压旋干。加入二氯甲烷溶解固体，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得目标产品。
2-(5-methylfuran-2-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrr olo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物39)
淡黄色固体产物39，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.93(d,J＝3.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),6.20(d,J＝2.3Hz,1H),4.17(t,J＝7.0Hz,2H),4.06(d,J＝6.5Hz,1H),2.80(d,J＝11.4Hz,2H),2.46–2.40(m,4H),2.37(s,3H),2.36–2.32(m,2H),2.19(s,3H),2.03(t,J＝11.0Hz,2H),1.92(dt,J＝14.3,7.3Hz,4H),1.72–1.65(m,4H),1.58(qd,J＝14.8,12.1,3.3Hz,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-(1H-pyrazol-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物40)
白色固体产物，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.10(s,2H),7.28(d,J＝7.1Hz,1H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),4.24(s,1H),4.21(t,J＝6.7Hz,2H),3.14(d,J＝10.8Hz,3H),2.86(t,4H),2.76(t,3H),2.66(t,3H),2.07(d,J＝8.1Hz,5H),1.87–1.68(m,7H),1.07(dt,J＝13.9,7.0Hz,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-phenyl-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-4-amine(目标化合物41)
白色固体产物，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝4.7Hz,2H),7.58–7.33(m,3H),7.27(d,J＝4.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.73–6.50(m,1H),4.24(t,2H),4.19–4.04(m,1H),2.84(d,J＝8.0Hz,2H),2.49–2.39(m,4H),2.39–2.31(m,2H),2.22(s,3H),2.14–2.05(m,2H),2.05–1.88(m,4H),1.80–1.53(m,6H).
2-(4-fluorophenyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物42)
白色固体产物，收率66％，该含氟化合物中苯环的碳(碳谱)存在裂分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(dd,J＝8.4,6.0Hz,2H),7.35–7.22(m,3H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),4.23(t,J＝6.9Hz,2H),4.20–4.11(m,1H),2.86(d,J＝11.5Hz,2H),2.49–2.43(m,4H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.24(s,3H),2.13(t,J＝11.0Hz,2H),1.97(dd,J＝16.1,9.3Hz,4H),1.74–1.66(m,4H),1.66–1.57(m,2H).
2-(6-fluoropyridin-3-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyr rolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物43)
白色固体产物，收率63％，该含氟化合物中吡啶的碳(碳谱)存在裂分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.79(t,J＝6.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.64(s,1H),4.22(t,2H),4.17–4.07(m,1H),2.81(d,J＝9.9Hz,2H),2.45–2.36(m,4H),2.36–2.32(m,2H),2.19(s,3H),2.06(t,J＝11.1Hz,2H),2.00–1.89(m,4H),1.72–1.64(m,4H),1.63–1.54(m,2H).
2-(6-fluoropyridin-3-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-morpholinopropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物44)的合成
100mL的三口圆底烧瓶中加入上述合成的中间体31(196mg,0.5mmol,1eq.)和2-氟-5-吡啶硼酸(91.6mg,0.65mmol,1.3eq.)，再加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36.6mg,0.05mmol,0.1eq.)、碳酸钠(159mg,1.5mmol,3eq.)和14mL的1,4-dioxane:EtOH:H2O＝7:3:4溶剂。反应体系置换N2，温度升至100℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)反应完全后，冷却至室温，用硅藻土过滤反应液，减压旋干。加入二氯甲烷溶解固体，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得淡黄色固体产物，收率69％，该含氟化合物中吡啶的碳(碳谱)存在裂分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.78(td,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),6.65(d,J＝2.9Hz,1H),4.23(t,J＝6.7Hz,2H),4.19–4.11(m,1H),3.58–3.54(m,4H),2.81(d,J＝11.4Hz,2H),2.33–2.28(m,4H),2.23(t,2H),2.19(s,3H),2.06(t,J＝11.1Hz,2H),2.00–1.91(m,4H),1.66–1.57(m,2H).
化合物45-50的合成：
目标化合物45-50的合成方法与化合物39-43的一致。
2-(6-aminopyridin-3-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyr rolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物45)
黄色固体产物，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.30–8.25(m,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),7.07(d,J＝2.6Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,1H),6.17(s,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),4.15–4.06(m,1H),2.82(d,J＝11.0Hz,2H),2.46–2.38(m,4H),2.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,3H),2.05(t,J＝11.3Hz,2H),2.00–1.89(m,4H),1.73–1.65(m,4H),1.60(dd,J＝23.2,12.4Hz,2H).
2-(6-methoxypyridin-3-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物46)
黄色固体产物，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝3.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.9Hz,1H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),4.18–4.11(m,1H),3.92(s,3H),2.84(d,J＝11.3Hz,2H),2.46–2.40(m,4H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.22(s,3H),2.09(t,J＝11.4Hz,2H),2.00–1.91(m,4H),1.71–1.66(m,4H),1.65–1.56(m,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物47)
棕色固体产物，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝5.4Hz,2H),8.25(d,J＝5.5Hz,2H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝3.1Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),4.22–4.13(m,1H),2.84(d,J＝11.2Hz,2H),2.45–2.40(m,4H),2.37(t,2H),2.22(s,3H),2.09(t,J＝11.2Hz,2H),2.02–1.92(m,4H),1.72–1.66(m,4H),1.65–1.57(m,2H).
2-(2-fluoropyridin-4-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物48)
棕色固体产物，收率65％，该含氟化合物中吡啶的碳(碳谱)存在裂分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝5.1Hz,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),6.69(s,1H),4.26(t,J＝6.7Hz,2H),4.21–4.10(m,1H),2.84(d,J＝10.9Hz,2H),2.48–2.40(m,4H),2.37(t,J＝6.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.11(t,J＝11.2Hz,2H),1.96(dd,J＝16.1,9.3Hz,4H),1.72–1.66(m,4H),1.66–1.56(m,2H).
2-fluoro-4-(4-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzonitrile(目标化合物49)
棕色固体产物，收率60％，该化合物氟取代的苯环的碳(碳谱)存在裂分。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.29(d,J＝11.1Hz,1H),8.00(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),4.27(t,J＝6.5Hz,2H),4.21–4.13(m,1H),3.94–3.49(m,4H),2.89(d,J＝10.8Hz,2H),2.46–2.42(m,2H),2.27(s,3H),2.23–2.16(m,2H),1.98(dd,J＝14.2,8.3Hz,4H),1.74–1.69(m,4H),1.67–1.59(m,2H).
N-(1-methylpiperidin-4-yl)-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine(目标化合物50)
棕色固体产物，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝3.2Hz,1H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),4.22–4.13(m,1H),2.85(d,J＝11.1Hz,2H),2.47–2.41(m,4H),2.39(t,J＝6.9Hz,2H),2.26–2.20(m,3H),2.11(t,J＝11.3Hz,2H),2.03–1.92(m,4H),1.72–1.66(m,4H),1.66–1.55(m,2H).
对比例1、吲唑母核的化合物
化合物4-8的合成：
向100mL的圆底烧瓶中加入324mg中间体3(1mmol,1eq.)和297mg 4-甲酰基-N-CBZ-哌啶(1.2mmol,1.2eq.)，将其溶于10mL二氯甲烷，再向反应瓶中加入636mg三乙酰氧基硼氢化钠(3mmol,3eq.)和1滴冰醋酸，室温搅拌反应。TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，反应液中加入100mL H2O，30mL×3的二氯甲烷萃取,合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得灰色固体目标化合物4。化合物5和6的合成方法与化合物4一致。
Benzyl4-(((6-(5-methylfuran-2-yl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate(目标化合物4)
灰色固体，收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.87(s,1H),7.39–7.33(m,5H),7.32(t,1H),7.04(s,1H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.08(d,J＝1.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),4.28–4.21(m,2H),3.24(d,J＝5.7Hz,2H),2.93–2.89(m,2H),2.84–2.75(m,4H),2.40(s,3H),2.39–2.34(m,2H),1.97–1.92(m,4H),1.90–1.83(m,3H).
tert-butyl4-(((6-(5-methylfuran-2-yl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)amin o)methyl)piperidine-1-carboxylate(目标化合物5)
浅棕色粉末，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.00(s,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.32(s,1H),6.29(t,J＝5.7Hz,1H),6.18(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),3.97(d,J＝11.7Hz,2H),3.13(t,J＝5.9Hz,2H),2.88–2.57(m,2H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.35(s,3H),1.97(p,J＝6.7Hz,2H),1.81(d,J＝12.4Hz,2H),1.75–1.69(m,4H),1.40(s,9H),1.28–1.21(m,1H),1.11(qd,J＝12.1,4.1Hz,2H).
N-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-6-(5-methylfuran-2-yl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-amine(目标化合物6)
灰色固体，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.33–7.27(m,4H),7.26–7.21(m,1H),7.00(s,1H),6.78(d,J＝3.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.28(t,J＝5.4Hz,1H),6.18(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(t,J＝5.4Hz,2H),2.84(d,J＝11.1Hz,2H),2.64–2.51(m,4H),2.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,3H),2.04–1.92(m,4H),1.92–1.88(m,2H),1.80(d,J＝12.5Hz,2H),1.76–1.71(m,4H),1.69–1.66(m,1H),1.27(dd,J＝23.6,11.7Hz,2H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-(5-methylfuran-2-yl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-in dazol-4-amine(目标化合物7)的合成
10mL的厚壁反应试管中加入162mg中间体3(0.5mmol,1eq.)和84.7mg 1-异丙基-4-哌啶酮(0.60mmol,1.2eq.)，加入100μL无水四氢呋喃，再向试管中加入259μL钛酸四异丙酯(1mmol,2eq.)。室温搅拌反应4h后，向反应体系中加入4mL甲醇和75.7mg的NaBH4(2mmol,4eq.)，室温搅拌反应2h，TLC监测(DCM:MeOH＝9:1)反应完全后，反应液减压旋干，残留固体中加入10mL乙酸乙酯，并加入20mL H2O,出现大量白色固体，将其用硅藻土过滤，弃去固体，滤液再加入80mL H2O，用20mL×3的乙酸乙酯萃取,合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得白色固体目标化合物7，收率47％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.02(s,1H),6.84(d,J＝3.0Hz,1H),6.42(s,1H),6.26(d,J＝4.2Hz,1H),6.20(d,J＝2.2Hz,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.76–3.68(m,1H),3.23(t,2H),2.94(dd,J＝8.8,4.7Hz,4H),2.74(dd,J＝19.7,11.6Hz,4H),2.36(s,3H),2.26(dd,J＝15.2,7.0Hz,2H),2.22–2.17(m,1H),2.14(d,J＝13.1Hz,2H),1.92(dd,J＝10.1,4.6Hz,2H),1.82(dd,J＝16.6,5.2Hz,4H),1.23(s,6H).
6-(5-methylfuran-2-yl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazo l-4-amine(目标化合物8)的合成
将1.04g化合物5(2.0mmol,1eq.)溶于10mL甲醇，加入1.0mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4mol/L,4.0mmol,2eq.)，室温搅拌1h。TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)反应完全后，减压旋干，残留物中加20mL甲醇，用氢氧化钠溶液(3mol/L)调pH至中性，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，获得白色固体化合物8，收率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.01(s,1H),6.81(d,J＝3.1Hz,1H),6.41(t,1H),6.32(s,1H),6.19(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.23(d,J＝12.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(t,J＝11.8Hz,2H),2.49–2.46(m,4H),2.39(t,J＝7.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.03–1.87(m,6H),1.74–1.69(m,4H),1.44(dd,J＝23.3,11.9Hz,2H).
化合物13-15的合成：
N-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-6-(4-methoxyphenyl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-amine(目标化合物13)
白色固体，收率78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝6.2Hz,2H),7.35(dt,J＝14.6,6.9Hz,3H),7.04–6.99(m,3H),6.50(s,1H),6.27(s,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.86–3.81(m,1H),3.80(s,3H),3.15(dd,J＝14.2,8.7Hz,6H),3.08–3.02(m,4H),2.42(s,2H),2.29–2.17(m,2H),1.94–1.81(m,8H),1.56–1.44(m,2H).
tert-butyl4-(((6-(4-fluorophenyl)-1-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-indazol-4-yl)amino)me thyl)piperidine-1-carboxylate(目标化合物14)
白色固体，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(s,1H),6.38(t,J＝5.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.96–3.89(m,2H),3.11(t,J＝5.9Hz,2H),2.74–2.58(m,2H),2.34–2.30(m,4H),2.27(t,J＝7.1Hz,2H),1.90(dt,J＝14.0,6.9Hz,2H),1.80–1.77(m,2H),1.75–1.73(m,1H),1.63–1.57(m,4H),1.35(s,9H),1.11–1.00(m,2H).
tert-butyl4-(((6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate(目标化合物15)
黄色固体，收率55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),6.07(s,1H),6.01(t,J＝5.1Hz,1H),5.82–5.73(m,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(d,J＝11.6Hz,2H),3.57–3.54(m,4H),3.17–3.11(m,4H),3.07–3.02(m,2H),2.76–2.65(m,2H),2.49–2.43(m,4H),2.32–2.26(m,4H),2.23(s,3H),2.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.91(s,2H),1.89–1.85(m,1H),1.77(d,J＝11.5Hz,2H),1.40(s,9H),1.08(dd,J＝21.3,11.7Hz,2H).
对比例2、嘌呤母核的化合物
化合物18-23的合成：
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-(5-methylfuran-2-yl)-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-pu rin-6-amine(目标化合物18)的合成
100mL的三口圆底烧瓶中加入上述合成的中间体17(203mg,0.5mmol,1eq.)和5-甲基呋喃-2-硼酸(81.8mg,0.65mmol,1.3eq.)，再加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36.6mg,0.05mmol,0.1eq.)、碳酸钠(159mg,1.5mmol,3eq.)和14mL的1,4-dioxane:EtOH:H2O＝7:3:4溶剂。反应体系置换N2，温度升至100℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)。5h后完全反应，冷却至室温，用硅藻土过滤反应液，减压旋干。加入二氯甲烷溶解固体，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体化合物18，收率80％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.22(d,J＝2.3Hz,1H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.82(d,J＝10.5Hz,2H),2.71(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.42(d,J＝5.8Hz,4H),2.39(s,2H),2.36(s,3H),2.24(s,2H),2.02–1.94(m,2H),1.89(d,J＝11.8Hz,2H),1.67(d,J＝5.5Hz,4H),1.59(d,J＝10.1Hz,2H),1.53(d,J＝7.2Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,6H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-(1H-pyrazol-4-yl)-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-purin-6-amine(目标化合物19)
合成方法与化合物18一致，获得的化合物19为黄色固体，收率62％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.35–8.13(m,3H),7.85(s,1H),4.53–4.38(m,1H),4.30(t,2H),3.48–3.40(m,4H),3.21–3.04(m,6H),2.28(t,2H),2.26–2.16(m,2H),2.16–2.06(m,1H),2.04–1.95(m,2H),1.95–1.88(m,4H),1.30(d,J＝6.2Hz,6H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-phenyl-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-purin-6-amine(目标化合物20)
合成方法与化合物18一致，获得的化合物20为黄色固体，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝7.2Hz,2H),8.14(s,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(m,J＝14.0,6.9Hz,3H),4.27(t,J＝7.0Hz,2H),2.93(d,2H),J＝8.4Hz,2.84(m,1H),2.46(m,J＝7.1Hz,6H),2.33(m,2H),2.06(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.98(d,J＝14.4Hz,2H),1.70(s,6H),1.28–1.20(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H).
2-(4-fluorophenyl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-purin-6-amine(目标化合物21)
合成方法与化合物18一致，获得的化合物21为黄色固体，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(dd,J＝8.5,5.9Hz,2H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),4.26(t,J＝7.0Hz,2H),4.23–4.07(m,1H),2.84(d,J＝10.8Hz,2H),2.73(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),2.45–2.41(m,4H),2.41–2.36(m,2H),2.28(t,J＝10.1Hz,2H),2.06–1.99(m,2H),1.94(d,J＝10.0Hz,2H),1.71–1.66(m,4H),1.66–1.54(m,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-(piperidin-1-yl)-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-purin-6-amine(目标化合物22)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体17(203mg,0.5mmol)和6mL的哌啶，哌啶也作为溶剂，温度升至108℃加热搅拌，冷凝管回流，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)。4h后完全反应，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物22，收率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.01(s,1H),4.10(s,1H),4.03(t,J＝7.0Hz,2H),3.68(t,4H),2.86(d,J＝10.2Hz,2H),2.79–2.74(m,1H),2.45(t,4H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.32–2.23(m,2H),1.92(dt,J＝13.7,6.9Hz,4H),1.68(dt,4H),1.63–1.54(m,4H),1.52–1.45(m,4H),1.00(d,J＝6.5Hz,6H).
N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-9-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-9H-purin-6-amine(目标化合物23)
25mL的圆底烧瓶中加入上述合成的中间体17(203mg,0.5mmol)和6mL的N-甲基哌嗪，N-甲基哌嗪也作为溶剂，温度升至125℃加热搅拌反应，TLC监测(DCM:MeOH＝5:1)。6h后完全反应，将反应液减压旋干，加少量二氯甲烷溶解残留物，通过薄层色谱板分离纯化，得淡黄色固体化合物23，收率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.43(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(d,J＝58.5Hz,1H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),3.79(m,4H),2.95–2.84(m,2H),2.76(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H),2.61(s,1H),2.45(m,8H),2.45–2.41(m,4H),2.36(m,2H),2.31(s,3H),2.12(d,J＝12.4Hz,2H),2.01(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.75(dt,J＝3.2Hz,4H),1.61(dd,J＝19.8,10.1Hz,2H),1.23(s,2H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H).
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物对DNMT1体外抑制作用和抗肿瘤细胞增殖活性
检测本发明实施例1的化合物26～28和32～50、对比例1的化合物4～8和13～15、对比例2的化合物18～23的DNMT1抑制率和对肿瘤细胞MV4-11(人髓性单核细胞白血病细胞)、U937细胞(人组织细胞淋巴瘤细胞)的抑制活性(孵育72h)。市售DNMT1抑制剂SGI-1027作为阳性对照。
1、实施例化合物测试结果如下：
表1实施例1的化合物26～28和32～44的检测结果
a 5μM浓度下DNMT1抑制率；b当肿瘤细胞增殖达到50％抑制时的抑制剂浓度。
数据表示为三个独立实验的平均值±SD。
表2实施例1的化合物45～50的检测结果
a 5μM浓度下DNMT1抑制率；b抑制率达到50％抑制时的抑制剂浓度.c孵育72h，当肿瘤细胞增殖达到50％抑制时的抑制剂浓度。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。
2、对比例1的化合物测试结果如下：
表3化合物4-8和13-15的体外酶抑制与抗肿瘤细胞增殖活性
a 5μM浓度下DNMT1抑制率；b孵育72h，当肿瘤细胞增殖达到50％抑制时的抑制剂浓度。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。
3、对比例2化合物18-23的体外酶抑制与抗肿瘤细胞增殖活性
表4对比例2化合物18-23的体外酶抑制与抗肿瘤细胞增殖活性
a 5μM浓度下DNMT1抑制率；b孵育72h，当肿瘤细胞增殖达到50％抑制时的抑制剂浓度。数据表示为三个独立实验的平均值±SD。
实验例2、化合物48和49的抗肿瘤活性
1、化合物48和49对多种肿瘤细胞的抗增殖活性
上述研究结果表明，优选化合物48和49对DNMT1的抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性与阳性化合物SGI-1027活性相当，考察他们对多种肿瘤细胞的抗增殖活性。
表5化合物48和49对多种肿瘤细胞系的抗增殖活性。
MV4-11：人髓性单核细胞白血病细胞；U937：人组织细胞淋巴瘤细胞；JVM-2：病毒感染的人外周淋巴细胞；MOLM-13：人急性骨髓白血病细胞；Ramos：人B淋巴细胞瘤细胞；THP-1：人单核细胞白血病细胞；MDA-MB-231：人乳腺癌细胞；HepG2：人肝癌细胞；A549：人非小细胞肺癌细胞；H1299：人非小细胞肺癌细胞；Hela：人宫颈癌细胞；HT-29：人结肠癌细胞；HCT116：人结肠癌细胞；Huh-7：人肝癌细胞；RPIM8226：人多发性骨髓瘤细胞。孵育72h。

Claims (11)

1.一种DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，它是式I所示化合物或其盐；
其中，环A是：
R1是C1～C5的烷基，
R2是取代或未取代的
所述取代的取代基分别独立选自卤素、氨基、卤素取代或未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或氰基。
2.如权利要求1所述的DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，R1是C1～C3的烷基。
3.如权利要求2所述的DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，R1是甲基或异丙基。
4.如权利要求1所述的DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，所述取代基分别独立选自氟、氨基、氟取代或未取代的甲基、甲氧基或氰基，所述取代基的个数为1个或2个。
5.如权利要求1所述的DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，R2是
6.权利要求1所述的DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，所述化合物具有式II所示结构：
7.如权利要求1～5任一项所述的DNA甲基转移酶1抑制剂，其特征在于，所述化合物为如下任一结构：
8.权利要求1所述的DNA甲基转移酶1抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b在有机溶剂中，碱作用下反应得到中间体c；
(2)中间体c和化合物d在有机溶剂中、促反应试剂的作用下反应得到化合物e；
(3)化合物e和化合物f反应得到式I化合物；
反应式如下：
其中，X为卤素，R为-H、-B(OH)2或-B(ORa)(ORb)，Ra、Rb分别独立选自C1～C5的烷基；所述R为-B(OH)2时，所述步骤(3)是在催化剂、无机碱作用下，在有机溶剂和水的混合溶剂中反应。
9.如权利要求8所述的DNA甲基转移酶1抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂是正丁醇，所述碱是N,N-二异丙基乙胺；和/或所述反应是在85～95℃下反应5～7小时；
步骤(2)所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺；和/或所述反应是45～55℃反应8～15小时；
所述R为-H时，步骤(3)所述反应是加热回流反应8～15小时；
所述R为-B(OH)2时，步骤(3)所述催化剂是：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述无机碱是碳酸钠，所述有机溶剂和水的混合溶剂是1,4二氧六环、乙醇和水的混合溶剂，所述1,4二氧六环、乙醇和水的体积比为7:3:4；和/或所述反应是95～105℃反应。
10.权利要求1～7任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述癌症为白血病、淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌。
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