CN114848648B - C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明建立一种温和的反应条件下钯催化C‑H直接活化、高区域选择性引入芳基化官能团的合成新方法，能快速、简便、高效地实现去氮嘌呤衍生物的官能团化修饰，具有反应操作简单、底物普适性强、反应选择性好等特点，进一步拓展了去氮嘌呤化合物的应用范围。且本发明的C‑6位芳基化去氮嘌呤衍生物具有良好的抗肿瘤效果。

Description

C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
吡咯并[2，3-d]嘧啶(7-去氮嘌呤)是具有多种生物活性的生物嘌呤碱基的重要类似物。由于7-去氮嘌呤的骨架与嘌呤的骨架极为相似，因此它们经常用作DNA和RNA规范成分的替代品，并被用于核酸测序(L.M.De Coen,Chem.Rev.,2016,116,80-139；P.Perlikova,Med.Res.Rev.,2017,37,1429-1460；F.Musumeci,M.Sanna,ExpertOpin.Ther.Pat.,2017,27,1305-1318.)。此外，吡咯并[2，3-d]嘧啶是存在于许多不同蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂中，例如JAK，BTK，TAM，IGF-1R，c-Kit，Ret，CHk1和许多其他丝氨酸-苏氨酸激酶(F.Musumeci,Curr Med Chem,2017,24,2059-2085；F.Musumeci,Curr MedChem,2019,26,1806-1832；F.Jiang,Bioorg Med Chem,2019,27,4089-4100；T.Gao,Eur JMed Chem,2019,178,329-340；G.Tang,Eur J Med Chem,2019,173,167-183.)。最近，吡咯[2，3-d]嘧啶结构已被证实可作为灭菌剂、受体拮抗剂、抗癌剂、酶抑制剂和抗病毒核苷类药物(J.Zhao,J Med Chem,2018,61,10242-10254；Y.M.Liu,Future Med Chem,2019,11,959-974.)。
近年来，已报道了许多金属催化的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的合成案例，例如铱催化的C-H硼酸酯化反应(M.
Figure BDA0003676964640000022
Eur J Org Chem,2015,7943-7961.)，铜催化的C-H亚磺酰化反应(M./>
Figure BDA0003676964640000021
MedChemComm,2015,6,576-580.)，钯催化的苯环邻位直接C-H芳基化反应(J.Zhou,Org Chem Front,2020,7,324-328；M.Liu，Tetrahedron Lett,2022,96,153754.)，钯/铜催化的C-H胺化反应(N.Sabat,RSC Adv.,2014,4,62140-62143.)，铁催化的C-H酰胺化反应(N.Sabat,ACS Omega,2018,3,4674-4678.)，钌催化的C-H磺酰化反应(Y.F.Jiang，Tetrahedron Lett,2022,88,153569.)，锰促进的C-H磷酰化反应(N.Sabat,JOrg Chem,2016,81,9507-9514.)。尽管这些方法可以得到想要的产物，但大多数方法底物范围有限且收率低。而且，其中一些方法需要苛刻的反应条件和很长的反应时间。另外一些反应，伴随有副产物的出现，区域选择性较差。
引入不同取代芳基是制药、农药和聚合物中常见的结构单元。然而，迄今为止还未见报道N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺底物C-6位直接芳基化反应。
综上所述，开发具有条件温和、高区域选择性直接芳基化合成去氮嘌呤衍生物的方法是非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化去氮嘌呤衍生物的高度区域选择性C-H芳基化方法，该方法是钯催化、TEMPO氧化条件下，对去氮嘌呤衍生物C-6位直接芳基化，解决已有合成路线步骤繁琐、条件苛刻、底物范围有限且收率低等问题。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物的制备方法，所述方法为：
将式(Ⅰ)所示化合物、苯硼酸、TEMPO(氧化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和钯催化剂溶解在三氟乙酸中，在20℃-35℃(优选25℃)下搅拌3-5小时进行反应，所得反应混合物经后处理，得式(Ⅱ)所示化合物；
所述式(Ⅰ)所示化合物、苯硼酸、TEMPO与钯催化剂的物质的量之比为1.0:1.2-1.5:1.0-2.0:0.05-0.1(优选1.0:1.2:1.5:0.1)；所述钯催化剂为醋酸钯或三氟乙酸钯(优选醋酸钯)；
Figure BDA0003676964640000031
式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，
R为C1-C3烷基、对甲苯磺酰基(Ts)或苄基(Bn)；优选为甲基、丙基、苄基或对甲苯磺酰基；
R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、F、Cl、Br、NO2或OCF3；优选为H、叔丁基、甲氧基、乙氧基、Br、Cl或CF3。
优选地，所述式(Ⅱ)所示化合物为下列之一：
Figure BDA0003676964640000041
进一步，所述后处理的方法为：反应结束后，向所述反应混合物中加水淬灭(淬灭所用水与所述三氟乙酸的体积比为10：1)，用氢氧化钠水溶液(质量分数52％)调至pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，萃取液上层经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，以体积比为2：1的石油醚(沸程：60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行快速柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(II)所示化合物。
本发明还提供一种C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物为下列之一：
Figure BDA0003676964640000051
所述肿瘤细胞为JEKO-1(人套细胞淋巴瘤)、SU-DHL-4(人B细胞淋巴瘤)或MCF-7(乳腺癌)，优选为JEKO-1(人套细胞淋巴瘤)或SU-DHL-4(人B细胞淋巴瘤)。
尤其优选所述C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物为式2c或2j所示化合物之一。
Figure BDA0003676964640000052
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：建立一种温和的反应条件下钯催化C-H直接活化、高区域选择性引入芳基化官能团的合成新方法，能快速、简便、高效地实现去氮嘌呤衍生物的官能团化修饰，具有反应操作简单、底物普适性强、反应选择性好等特点，进一步拓展了去氮嘌呤化合物的应用范围。且本发明的C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物具有良好的抗肿瘤效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
Figure BDA0003676964640000061
将7-甲基-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(89.7mg,0.4mmol)，TEMPO(93.6mg,0.6mmol)，苯硼酸(58.6mg,0.48mmol)，Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)，溶解在三氟乙酸(1.5mL)，室温下反应5小时，加水(15mL)淬灭并用氢氧化钠水溶液(质量分数52％)调至PH＝7～8，用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，萃取液经饱和氯化钠溶.液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，以体积比为2：1的的石油醚(沸程：60～90℃)/乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行快速柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物为93.6mg7-甲基-N，6-二苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为78％，HPLC纯度为98.2％，产物为黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.59–7.53(m,2H),7.46–7.36(m,7H),7.18(t,J＝7.0Hz,1H),6.06(s,1H),3.80(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.8,152.2,151.0,139.8,138.8,131.7,129.1,129.0,128.7,128.4,124.6,122.8,103.7,98.2,30.1.
实施例2
Figure BDA0003676964640000071
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-丙基-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(100.9mg,0.4mmol),得产物为91.9mg7-丙基-N，6-二苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为70％，HPLC纯度为98％，产物为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.52–7.34(m,8H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.26(t,J＝7.6Hz,2H),1.74-1.64(m,2H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.99,152.13,151.20,139.07,138.51,132.33,129.14,129.06,128.65,128.37,124.31,122.47,103.79,98.36,44.46,23.38,11.05.
实施例3
Figure BDA0003676964640000072
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-苯基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(145.8mg,0.4mmol),得产物为79.3mg N，6-二苯基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为45％，HPLC纯度为98.5％，产物为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,4H),7.31(dd,J＝16.0,7.7Hz,5H),7.25(d,J＝8.3Hz,4H),4.97(d,J＝4.1Hz,1H),2.43(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.72,153.27,152.15,145.55,144.26,135.10,129.77,129.59,128.34,127.49,126.66,122.18,107.64,104.75,21.75.
实施例4
Figure BDA0003676964640000081
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-苄基-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(120.1mg,0.4mmol),得产物为93.4mg7-苄基-N，6-二苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为62％，HPLC纯度为97.8％，产物为黄色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.82(s,1H),7.54(dd,J＝8.5,1.2Hz,2H),7.36–7.27(m,5H),7.27–7.22(m,2H),7.17–7.10(m,4H),6.92–6.88(m,2H),6.10(s,1H),5.43(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.3,152.5,151.7,139.0,138.7,137.9,131.8,129.3,129.2,128.6,128.6,128.5,127.3,126.6,124.6,122.8,103.8,99.0,46.2.
实施例5
Figure BDA0003676964640000091
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(101.7mg,0.4mmol),得产物为95.2mg N-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为72％，HPLC纯度为98.3％，产物为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.82(s,1H),7.48-7.40(m,7H),6.99–6.89(m,2H),5.93(s,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.29,155.12,152.40,151.52,138.17,131.84,131.78,129.06,128.66,128.25,125.94,114.31,103.16,98.63,55.54,30.06.
实施例6
Figure BDA0003676964640000092
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(107.3mg,0.4mmol),得产物为100.6mg N-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为73％，HPLC纯度为97.6％，产物为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.53–7.39(m,7H),7.02–6.87(m,2H),5.92(s,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.73,154.99,152.39,151.49,138.25,131.83,131.50,129.08,128.66,128.28,125.95,114.91,103.15,98.47,63.74,30.06,14.88.
实施例7
Figure BDA0003676964640000101
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-(4-(叔丁基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(112.2mg,0.4mmol),得产物为87mg N-(4-(叔丁基)苯基)-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为61％，纯度为98.1％，产物为黄色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.50–7.46(m,2H),7.44(dd,J＝6.9,1.5Hz,4H),7.42–7.39(m,3H),6.06(s,1H),3.79(s,3H),1.34(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ154.2,152.3,151.2,147.9,138.6,136.2,131.8,129.1,128.8,128.4,126.0,122.9,103.7,98.4,34.6,31.5,30.2.
实施例8
Figure BDA0003676964640000111
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-(3-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(103.5mg,0.4mmol),得产物为103.1mg N-(3-氯苯基)-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为77％，纯度为97.5％，产物为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.63(s,1H),7.49-7.38(m,7H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(s,1H),3.82(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.80,151.42,147.09,139.96,139.09,134.76,130.83,130.17,129.09,128.92,128.86,125.65,123.54,121.54,102.97,99.58,30.35.
实施例9
Figure BDA0003676964640000112
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-(3-溴苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(121.3mg,0.4mmol),得产物为113.8mg N-(3-溴苯基)-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为75％，纯度为98.2％，产物为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.91(s,1H),7.57–7.39(m,7H),7.27–7.17(m,2H),6.26(s,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.27,153.24,152.27,151.11,140.61,140.59,139.27,139.25,131.56,130.23,129.07,128.76,128.53,126.65,124.36,124.34,122.58,120.00,119.98,104.15,97.51,30.15.
实施例10
Figure BDA0003676964640000121
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：N-(3-三氟甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(116.9mg,0.4mmol),得产物为106.1mg N-(3-三氟甲基苯基)-7-甲基-6-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为72％，纯度为98.3％，产物为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝10.2Hz,1H),7.51-7.38(m,8H),6.23(s,1H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.05,152.24,150.77,139.71,139.53,131.43,131.38(q,JC-F＝33.3Hz),129.56,129.06,128.78,128.63,127.81(q,JC-F＝249.5Hz),124.66,120.37(q,JC-F＝3Hz),118.26(q,JC-F＝4Hz),104.08,97.63,30.16.
对比例1：三氟乙酸钯代替醋酸钯作为催化剂
Figure BDA0003676964640000131
将7-甲基-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(89.7mg,0.4mmol)，TEMPO(93.6mg,0.6mmol)，苯硼酸(58.6mg,0.48mmol)，Pd(TFA)2(13mg,0.04mmol)，溶解在三氟乙酸(1.5mL)，室温下反应5小时，加水(15mL)淬灭并用氢氧化钠水溶液(52％)调至PH＝7～8，用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，以体积比为2：1的的石油醚(沸程：60～90℃)/乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行快速柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物为78.1mg 7-甲基-N，6-二苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺，收率为65％，纯度为98.2％，产物为黄色固体。
对比例2：不加氧化剂TEMPO的对照
Figure BDA0003676964640000132
将7-甲基-N-苯基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(89.7mg,0.4mmol)，苯硼酸(58.6mg,0.48mmol)，Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)，溶解在三氟乙酸(1.5mL)，室温下反应5小时，没有得到目标化合物。
对比例3
其它操作同实施例1，采用乙酸、特戊酸、三氟乙醇或六氟异丙醇(1.5mL)作为溶剂来代替三氟乙酸，均无法得到目标产物。
实施例12：体外抗肿瘤实验
选取上述实施例合成的取代芳基吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行体外抗肿瘤活性实验，分别对3种细胞系进行了筛选，JEKO-1(人套细胞淋巴瘤)，SU-DHL-4(人B细胞淋巴瘤)，MCF-7(乳腺癌)的细胞株，采用MTT还原测定吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物对多种人癌细胞株的抑制活性，并计算出抑制率达到50％时的药物浓度，即IC50。
选用上述对数生长期细胞，用胰酶进行消化后，L-15培养基配成6×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔板中，每孔细胞数为15000个，37℃下，无CO2培养24小时，将事先配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下，无CO2培养72小时，每孔加入10μL MTT，37℃下，无CO2培养3小时，弃去上清液，加入150μL DMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定光密度(OD值)
抑制率计算：
生长抑制率＝(OD对照组-OD实验组)/(OD对照组-OD空白组)
根据药物浓度-生长抑制率曲线，计算IC50，结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0003676964640000141
Figure BDA0003676964640000151
由表1可知，本发明所提供化合物均具有一定的抗癌作用，特别是化合物2c和2j表现出了较好的生物活性，该类化合物在抗肿瘤药物化学领域拥有较好的发展前景。
需要指出的是，上述实验实例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质做出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.一种C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述C-6位芳基化去氮嘌呤衍生物为下列之一：
Figure QLYQS_1
所述肿瘤的细胞为JEKO-1、SU-DHL-4或MCF-7。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤的细胞为JEKO-1或SU-DHL-4。
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