CN112979662A - 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 Download PDF

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CN112979662A CN202110393729.XA CN202110393729A CN112979662A CN 112979662 A CN112979662 A CN 112979662A CN 202110393729 A CN202110393729 A CN 202110393729A CN 112979662 A CN112979662 A CN 112979662A
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张兴贤
毛征通
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Abstract

本发明提供了一种无金属催化剂参与的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，所述方法包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃搅拌反应4～7h，后处理制得产物式(II)所示化合物；所述方法还包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃搅拌反应10～14h，再经过后处理制得产物式(III)所示化合物。本发明是无金属催化、一步合成乙酰氧取代的吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物，所用试剂溶剂廉价易得、反应选择性好、收率高，所得相应产物的收率最高达93％。

Description

一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种无过渡金属催化碳氢活化乙酰氧基化的方法，具体涉及一种碘化钠控制的区域选择性乙酰氧基化的制备方法。
背景技术
嘧啶和嘌呤是最重要的天然杂芳族化合物。它们是一类具有广泛生物活性的化合物，存在于核苷(嘧啶尿嘧啶，胸腺嘧啶，胞嘧啶和嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤)及其各自的聚合物、DNA和RNA中。这是遗传信息传输和活细胞正常功能的基础。而由于7-去氮嘌呤的骨架与嘌呤的骨架极为相似，因此它们经常替代DNA和RNA的碱基，并被用于核酸测序。其中最重要的是荧光碱基的合成，该荧光碱基可用作遗传分析中的分子信号装置，使其可以轻松直接地进行DNA和RNA分析。
此外，吡咯并[2,3-d]嘧啶是许多蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂的重要结构片段，例如JAK、BTK、TAM、IGF-1R、c-Kit、Ret、CHk1和许多其他丝氨酸-苏氨酸激酶。最近，吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物已被证实用于杀菌剂、受体拮抗剂、抗癌和抗病毒核苷类药物(ChemRev,2016,116,80-139；Med Res Rev,2017,37,1429-1460；Expert Opin Ther Pat,2017,27,1305-1318；Curr Med Chem,2017,24,2059-2085.)。
传统的碳氢活化乙酰氧基化反应一般都需要使用Pd、Rh、Ru等贵金属催化剂，不仅价格昂贵，成本高，而且存在较大的环境污染，具有很大的局限性，不适合规模化生产。(Green Chem,2019,21,2670-2676；RSC Advances,2015,5,57472-57481.)。
因此，从原料易得性、原子的经济性还是从合成方法的角度来讲，如何开发出一种无过渡金属催化的“一锅法”高选择性乙酰氧基化反应是目前亟待解决的重大技术问题。
发明内容
本发明的目的在于如何提供一种无过渡金属催化的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，该方法利用碘化钠控制区域选择性，对吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物高效地定点引入乙酰氧基，解决以往修饰吡咯并[2,3-d]嘧啶类分子步骤繁琐的问题。
本发明的技术方案如下：
第一方面，本发明公开了一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，包括：将原料式(1)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃(优选为70℃)搅拌反应4～7h(优选为6h)，再经过后处理制得式(2)所示化合物(收率为73％～93％)；
Figure BDA0003017762260000021
式(1)和式(2)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；
R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)。
所述“C1-C6烷基”指含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烷烃。
优选地，所述式(1)所述化合物、醋酸碘苯、碘化钠物质的量比为1:3:2。在优选的原料用量比、反应温度、反应时间条件下，产物的收率最高。
所述醋酸酐的体积用量以式(1)所示化合物的质量计为20～35mL/g。
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后进行柱层析，以石油醚/乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物。
第二方面，本发明还公开了一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，包括：将原料式(1)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃(优选为100℃)搅拌反应10～14h(优选为12h)，再经过后处理制得产物式(3)所示化合物(收率为35％～85％)；
Figure BDA0003017762260000031
式(1)和式(3)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；
R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)。所述“C1-C6烷基”指含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烷烃。
所述式(I)所述化合物、醋酸碘苯物质的量比为1:3。在优选的原料用量比、反应温度、反应时间条件下，产物的收率最高。
所述醋酸酐的体积用量以式(1)所示化合物的质量计为20～35mL/g。
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后进行柱层析，以石油醚/乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明方法属于无过渡金属催化的“一锅法”反应，具有反应操作简便、条件温和、所用试剂廉价易得、反应选择性好以及收率高等诸多优点，本发明方法所得相应产物的收率高达93％。
(2)本发明在不加入过渡金属催化剂的条件下，即可实现对吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行定点修饰引入乙酰氧基，并且可通过加入或不加入碘化钠来控制不同位点的乙酰氧基化反应，使得反应路线大大缩短。
(3)本发明方法制得的乙酰氧基化吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物产物可作为嘌呤的生物电子等排体，用于核酸检测。部分衍生物在特定条件下会发出荧光，可作为荧光碱基用作遗传分析中的分子信号装置，使其可以直接地进行DNA和RNA分析。本方法制得的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物具有重要的药理活性，可作为抗炎药和抗癌药的先导化合物。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 7-甲基-4-苯基-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2a)
将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(42mg,0.2mmol)，醋酸碘苯(193mg,0.6mmol)，碘化钠(60mg,0.4mmol)，溶解在1mL的醋酸酐溶剂中，70℃下搅拌6小时，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶48mg，收率为89％，产物为淡黄色固体。
Mp:128-131℃，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.52(dd,J＝5.2,2.0Hz,3H),7.26(s,1H),3.92(s,3H),2.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.70,158.54,151.74,148.28,139.88,134.88,129.41,128.82,126.93,119.15,108.47,31.07,20.65.HRMS-ESI calculated for C15H13N3O2[M+H]+268.1086,found 268.1082.
实施例2 7-甲基-4-(2-乙酰氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3a)
将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(42mg,0.2mmol)，醋酸碘苯(193mg,0.6mmol)，溶解在1mL的醋酸酐溶剂中，100℃下搅拌12小时，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶37mg，收率为69％，产物为黄色粘稠液体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.79–7.78(m,1H),7.63–7.53(m,1H),7.42(t,J＝1.2Hz,1H),7.28(t,J＝4.9Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.30,155.67,151.50,151.26,148.38,131.24,130.54,129.89,126.15,123.45,117.16,100.26,31.22,20.94.HRMS-ESIcalculated for C15H13N3O2[M+H]+268.1086,found 268.1085.
实施例3 7-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2b)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-甲基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(45mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-(4-甲基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶44mg，产率为78％，产物为淡黄色固体。
Mp:155-157℃，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.80–7.73(m,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),3.90(s,3H),2.45(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.70,158.54,151.74,148.28,139.88,134.88,129.41,128.82,126.93,119.15,108.47,31.07,21.44,20.65.HRMS-ESI calculated for C16H15N3O2[M+H]+282.1242,found282.1232.
实施例4 7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3b)
按实施例2所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-甲基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(45mg,0.2mmol)，得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-甲基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶39mg，收率为69％，产物为黄色粘稠液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.20(m,1H),7.19(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),3.90(s,3H),2.45(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.36,155.71,151.41,151.16,148.21,141.13,130.98,129.68,127.88,126.95,123.91,117.02,100.28,31.13,21.26,20.90.HRMS-ESIcalculated for C16H15N3O2[M+H]+282.1242,found 282.1249.
实施例5 7-甲基-4-(4-氯苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2c)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氯)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(49mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-(4-氯)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶56mg，收率为93％，产物为淡黄色固体。
Mp:162-165℃，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.87–7.79(m,2H),7.52–7.48(m,2H),7.31(s,1H),3.91(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.52,157.07,151.75,148.31,136.18,136.06,130.87,128.35,126.74,119.56,108.46,31.15,20.68.HRMS-ESI calculated for C15H12ClN3O2[M+H]+302.0696,found 302.0691.
实施例6 7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3c)
按实施例2所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氯)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(49mg,0.2mmol)，得产物7-甲基-4-(4-氯-2-乙酰氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶40mg，收率为67％，产物为黄色粘稠液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(m,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.08(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ168.68,153.97,151.56,151.24,150.84,131.58,130.51,128.65,128.42,127.43,124.18,117.06,99.79,31.24,20.83.HRMS-ESI calculated forC15H12ClN3O2[M+H]+302.0696,found 302.0691.
实施例7 7-正丙基-4-苯基-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2d)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为4-苯基-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-4-苯基-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶50mg，收率为84％，产物为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.87-7.82(m,2H),7.50(p,J＝3.0,2.4Hz,3H),7.30(s,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.92(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.56,158.45,151.59,147.98,137.71,129.62,129.41,128.05,126.89,118.26,108.59,46.18,23.47,20.54,11.27.HRMS-ESIcalculated for C17H17N3O2[M+H]+296.1394,found 296.1392.
实施例8 7-正丙基-4-(2-乙酰氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3d)
按实施例2所述方法，不同的是所用底物为4-苯基-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物7-丙基-4-(2-乙酰氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶38mg，收率为65％，产物为黄色粘稠液体。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),4.28–4.24(m,2H),2.05(s,3H),1.92(h,J＝7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.31,155.54,151.17,151.06,148.35,131.23,130.86,130.49,128.99,126.14,123.44,117.17,100.10,46.32,23.55,20.92,11.30.HRMS-ESIcalculated for C17H17N3O2[M+H]+296.1394,found 296.1393.
实施例9 7-甲基-4-(3,4-二氟苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2e)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(3,4-二氟)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(49mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-4-(3,4-二氟)苯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶49mg，收率为80％，产物为淡黄色固体。
Mp:145-148℃，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.80–7.76(m,1H),7.72–7.65(m,1H),7.35(s,1H),7.33–7.29(m,1H),3.92(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.41,155.87,151.78(JC-F＝146.16Hz),151.67,149.79(JC-F＝180.18Hz),148.35,134.69,126.59,126.02,119.78,118.84(JC-F＝18.90Hz),117.10(JC-F＝8.82Hz),108.28,31.18,20.60.HRMS-ESI calculated for C15H11F2N3O2[M+H]+304.0897,found304.0889.
实施例10 7-甲基-4-(2-乙酰氧基-5-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3e)
按实施例2所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-甲氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48mg,0.2mmol)，得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-5-甲氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶37mg，收率为63％，产物为黄色粘稠液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(m,1H),6.58(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.03(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.63,157.31,155.45,151.46,151.21,141.82,131.45,129.92,124.23,117.07,116.16,115.75,100.27,55.76,31.19,20.84.HRMS-ESIcalculated for C16H15N3O3[M+H]+298.1191,found 298.1191.
实施例11 7-甲基-4-(4-氰基苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2f)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氰基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-4-(4-氰基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶40mg，收率为68％，产物为淡黄色固体。
Mp:182-185℃，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.02–7.99(m,2H),7.84–7.81(m,2H),7.38(s,1H),3.94(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.26,163.57,155.95,151.78,142.10,132.33,131.81,130.40,130.25,126.56,120.14,113.34,31.23,20.64.HRMS-ESI calculated for C16H12N4O2[M+H]+293.1038,found 293.1035.
实施例12 7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-氰基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3f)
按实施例2所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(4-氰基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-4-氰基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶40mg，收率为69％，产物为黄色粘稠液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),6.52(d,J＝3.6Hz,1H),3.95(s,3H),2.09(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.63,153.46,151.62,151.23,148.53,135.66,132.22,130.83,129.71,127.41,117.62,117.04,114.05,99.71,31.35,20.80.HRMS-ESIcalculated for C16H12N4O2[M+H]+293.1033,found 293.1042.
实施例13 7-甲基-4-(3-氰基苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2g)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-氰基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-4-(3-氰基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶50mg，收率为85％，产物为淡黄色固体。
Mp:120-122℃，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.23(t,J＝1.4
Hz,1H),8.21–8.17(m,1H),7.82–7.80(m,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),3.94(s,3H),2.15(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.19,163.54,155.50,151.74,138.89,133.93,133.83,133.44,133.34,132.98,129.14,126.52,120.04,112.31,31.22,20.63.HRMS-ESI calculated for C16H12N4O2[M+H]+293.1038,found 293.1036.
实施例14 7-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2h)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(2-甲氧基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-4-(2-甲氧基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶50mg，收率为85％，产物为淡黄色液体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.34(s,1H),7.33–7.28(m,3H),7.14(s,1H),3.91(s,3H),2.24(s,3H),1.72(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.02,159.31,151.77,148.00,136.82,136.47,130.27,129.36,128.89,127.15,125.26,119.24,110.15,31.03,19.79,19.57.HRMS-ESI calculated for C16H15N3O3[M+H]+298.1191,found 298.1189.
实施例15 7-甲基-4-(2-乙酰氧基-5-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(3g)
按实施例2所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-氯)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(47mg,0.2mmol)，得产物7-甲基-4-(2-乙酰氧基-5-氯)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶50mg，收率为83％，产物为黄色粘稠液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.77(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.04,154.10,151.55,151.22,146.83,132.32,131.57,131.01,130.38,130.32,124.85,117.00,99.96,31.26,20.86.HRMS-ESIcalculated for C15H12ClN3O2[M+H]+302.0691,found 302.0677.
实施例16 7-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-5-乙酰氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备(2i)
按实施例1所述方法，不同的是所用底物为7-甲基-4-(3-三氟甲基)苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(56mg,0.2mmol)，得产物5-乙酰氧基-4-(3-三氟甲基)苯基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶52mg，收率为77％，产物为淡黄色固体。
Mp:123-125℃，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.18–8.10(m,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),3.92(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.43,156.55,151.74,148.23,138.48,132.84,130.45(JC-F＝32.76Hz),128.84,126.72,126.56(JC-F＝7.53Hz),126.40(JC-F＝7.56Hz),124.08(JC-F＝136.71Hz),119.77,108.42,31.17,20.39.HRMS-ESI calculated for C16H12F3N3O2[M+H]+336.0960,found 336.0947.
对比例1
与实施例1所述方法基本一致，除了不添加碘化钠，无法得到实施例1所述化合物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
对比例2
与实施例1所述方法基本一致，除了添加碘化钠(36mg,0.24mmol)，得到产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶37mg，收率为70％，产物为淡黄色固体。
对比例3
与实施例1所述方法基本一致，除了用碘化钾(66mg，0.4mmol)代替碘化钠用作添加剂，几乎无法得到实施例1所述化合物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
对比例4
与实施例1所述方法基本一致，除了用的碘化亚铜(76mg，0.4mmol)代替碘化钠用作添加剂，得产物5-乙酰氧基-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶26mg，收率为49％，产物为淡黄色固体。并且产生副产物5-碘-7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶30mg，产率为45％。
应用例：体外抗肿瘤实验
选取上述实施例合成的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行体外抗肿瘤活性实验，分别对3种细胞系进行了筛选，JEKO-1(人套细胞淋巴瘤)，SU-DHL-4(人B细胞淋巴瘤)，MCF-7(乳腺癌)的细胞株，采用MTT还原测定吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物对多种人癌细胞株的抑制活性，并计算出抑制率达到50％时的药物浓度，即IC50。
选用上述对数生长期细胞，用胰酶进行消化后，L-15培养基配成6×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔板中，每孔细胞数为15000个，37℃下，无CO2培养24小时，将事先配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下，无CO2培养72小时，每孔加入10μLMTT，37℃下，无CO2培养3小时，弃去上清液，加入150μLDMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定光密度(OD值)
抑制率计算：
生长抑制率＝(OD对照组-OD实验组)/(OD对照组-OD空白组)
根据药物浓度-生长抑制率曲线，计算IC50，结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0003017762260000121
由表1可知，本发明所提供化合物均具有较好的抗癌作用，特别是2e和3f两个化合物，表现出了较好的生物活性，说明该类化合物在药物化学领域拥有较好的发展前景。

Claims (8)

1.一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠溶于醋酸酐中，升温至50～80℃搅拌反应4～7h，再经过后处理制得产物式(II)所示化合物；
Figure FDA0003017762250000011
式(I)和式(II)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；
R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基。
2.一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，包括：将原料式(I)所示化合物、醋酸碘苯溶于醋酸酐中，升温至90～110℃搅拌反应10～14h，再经过后处理制得产物式(III)所示化合物；
Figure FDA0003017762250000012
式(I)和式(III)中，R为H或所在苯环上的一个或多个取代基，所述取代基独立地选自CH3、OCH3、F、Cl、CN、CF3或t-Bu；
R1为H或所在氮原子上的一个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、苄基或2-(三甲硅烷基)乙氧甲基。
3.如权利要求1所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，所述式(I)所述化合物、醋酸碘苯、碘化钠物质的量比为1:3:2。
4.如权利要求1所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，升温至70℃搅拌反应6h。
5.如权利要求2所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，所述式(I)所述化合物、醋酸碘苯物质的量比为1:3。
6.如权利要求2所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，升温至100℃搅拌反应12h。
7.如权利要求1或2所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，所述醋酸酐的体积用量以式(I)所示化合物的质量计为20～35mL/g。
8.如权利要求1或2所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物碳氢活化乙酰氧基化方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后进行柱层析，以石油醚/乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得产物。
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