CN113292563B - 一种双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN113292563B CN202110699197.2A CN202110699197A CN113292563B CN 113292563 B CN113292563 B CN 113292563B CN 202110699197 A CN202110699197 A CN 202110699197A CN 113292563 B CN113292563 B CN 113292563B
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Abstract

一种双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，将式(Ⅰ)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠和醋酸钯溶解在醋酸酐中，在50‑100℃搅拌4‑12小时进行反应，所得反应混合物经后处理，得式(Ⅱ)所示化合物；本发明建立了一种温和的反应条件下钯催化C‑H直接氧化、不同位置引入双乙酰氧基官能团的合成新方法，能快速、简便、高效地实现吡咯[2，3‑d]并嘧啶衍生物的官能团化修饰，具有反应操作简单、底物普适性强、反应选择性好等特点，进一步拓展了吡咯[2，3‑d]并嘧啶化合物的应用范围。

Description

一种双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的双乙酰基化的方法，具体涉及钯催化C-H直接酰氧化，不同位置引入双乙酰氧基官能团的合成方法。
背景技术
吡咯并[2，3-d]嘧啶(7-去氮嘌呤)是具有多种生物活性的生物嘌呤碱基的重要类似物。由于7-去氮嘌呤的骨架与嘌呤的骨架极为相似，因此它们经常用作DNA和RNA规范成分的替代品，并被用于核酸测序(L.M.De Coen,Chem.Rev.,2016,116,80-139；P.Perlikova,Med.Res.Rev.,2017,37,1429-1460；F.Musumeci,M.Sanna,ExpertOpin.Ther.Pat.,2017,27,1305-1318.)。此外，吡咯并[2，3-d]嘧啶是存在于许多不同蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂中，例如JAK，BTK，TAM，IGF-1R，c-Kit，Ret，CHk1和许多其他丝氨酸-苏氨酸激酶(F.Musumeci,Curr Med Chem,2017,24,2059-2085；F.Musumeci,Curr MedChem,2019,26,1806-1832；F.Jiang,Bioorg Med Chem,2019,27,4089-4100；T.Gao,Eur JMed Chem,2019,178,329-340；G.Tang,Eur J Med Chem,2019,173,167-183.)。最近，吡咯[2，3-d]嘧啶结构已被证实可作为灭菌剂、受体拮抗剂、抗癌剂、酶抑制剂和抗病毒核苷类药物(J.Zhao,J Med Chem,2018,61,10242-10254；Y.M.Liu,Future Med Chem,2019,11,959-974.)。
近年来，已报道了许多金属催化的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的合成案例，例如Ir催化的C-H硼酸酯化反应(M.
Figure BDA0003129643510000022
Eur J Org Chem,2015,7943-7961.)，Cu催化的C-H亚磺酰化反应(M.
Figure BDA0003129643510000021
MedChemComm,2015,6,576-580.)，Pd催化的直接C-H芳基化反应(J.Zhou,Org Chem Front,2020,7,324-328.)，Pd/Cu催化的C-H胺化反应(N.Sabat,RSCAdv.,2014,4,62140-62143.)，Fe催化的C-H酰胺化反应(N.Sabat,ACS Omega,2018,3,4674-4678.)，Mn促进的C-H磷酸化反应(N.Sabat,J Org Chem,2016,81,9507-9514.)。尽管这些方法可以得到想要的产物，但大多数方法底物范围有限且收率低。而且，其中一些方法需要苛刻的反应条件和很长的反应时间。另外一些反应，伴随有副产物的出现，区域选择性较差。
C-O键是制药、农药和聚合物中常见的结构单元。然而，迄今为止我们并没有发现基于吡咯并[2，3-d]嘧啶底物的乙酰氧基化反应的研究报告，只发现了少数吲哚的C-5位乙酰氧基化反应研究(V.Rathore and S.Kumar,Green Chem,2019,21,2670-2676；V.Soni,RSC Advances,2015,5,57472-57481；(b)Q.Liu,Chem Commun(Camb),2012,48,3239-3241.)。但这些反应依然存在局限性，比如这些反应在N上连有给电子基团时反应情况较差，并且最重要的是这些反应条件并不适用于吡咯并[2，3-d]嘧啶的乙酰氧基化反应。
综上所述，开发具有区域选择性和化学选择性的高取代吡咯嘧啶合成方法是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化吡咯[2，3-d]嘧啶衍生物的高度区域选择性C-H双乙酰氧基化方法，该方法是在不同反应条件下，对吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物进行双乙酰氧基化反应，解决已有合成路线底物范围有限且收率低等问题。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，所述方法为：
将式(Ⅰ)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠和醋酸钯溶解在醋酸酐中，在50-100℃搅拌4-12小时进行反应(优选70℃搅拌6小时)，所得反应混合物经后处理，得式(Ⅱ)所示化合物；
所述式(Ⅰ)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠与醋酸钯的物质的量之比为1.0:2.0～4.0:1.0～1.6：0.01～0.1(优选1.0:3.0:1.2：0.05)；
Figure BDA0003129643510000031
式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，
R为H、C1-C6烷基、对甲苯磺酰基(Ts)、苄基(Bn)、(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)或2-嘧啶；优选为甲基、苄基或(三甲基硅)乙氧基甲基；
R1为H、Me、t-Bu、OMe、CN、CF3、F、Cl、Br或Ph，优选为H、Me、t-Bu、OMe、CF3、Cl或Ph。
优选地，所述式(Ⅱ)所示化合物为下列之一：
Figure BDA0003129643510000041
进一步，所述醋酸酐的体积以化合物(I)的质量计为25～75mL/g(优选47mL/g)。
进一步，所述后处理的方法为：反应结束后，用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，以体积比为2：1的的石油醚(沸程：60～90℃)/乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行快速柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(II)所示化合物。
本发明还提供一种上述式(II)所示化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。尤其优选所述式(II)所示化合物为下列之一：
Figure BDA0003129643510000051
所述肿瘤细胞为JEKO-1(人套细胞淋巴瘤)、SU-DHL-4(人B细胞淋巴瘤)或MCF-7(乳腺癌)。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：建立一种温和的反应条件下钯催化C-H直接氧化、不同位置引入双乙酰氧基官能团的合成新方法，能快速、简便、高效地实现吡咯[2，3-d]并嘧啶衍生物的官能团化修饰，具有反应操作简单、底物普适性强、反应选择性好等特点，进一步拓展了吡咯[2，3-d]并嘧啶化合物的应用范围。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
Figure BDA0003129643510000061
将7-甲基-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(42mg,0.2mmol)，醋酸碘苯(193mg,0.6mmol)，碘化钠(36mg,0.24mmol)，醋酸钯(2.2mg,0.01mmol)溶解在醋酸酐(2mL)，70℃下反应6小时，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以体积比2：1的石油醚(沸程：60～90℃)/乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂得产物为49mg乙酸2-(5-乙酰氧基-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酯，收率为63％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(s,1H),7.58(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.38(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.26(s,1H),3.91(s,3H),1.99(s,3H),1.93(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ168.77,168.70,155.06,151.70,148.40,147.78,131.17,130.30,130.28,126.84,125.46,122.69,119.58,109.74,31.06,20.75,20.29.
实施例2
Figure BDA0003129643510000062
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-苄基-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(57mg，0.2mmol)，得产物为乙酸2-(5-乙酰氧基-7-苄基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酯，收率为73％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.01(s,1H),7.56–7.50(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(s,3H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.26–7.25(m,1H),5.51(s,2H),1.91(d,J＝1.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.41,168.27,151.94,151.24,149.16,147.40,136.38,129.85,128.96,128.20,127.67,127.24,123.57,119.95,118.47,110.62,47.91,20.66,20.25.
实施例3
Figure BDA0003129643510000071
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-4-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(65mg，0.2mmol)，得产物为乙酸2-(5-乙酰氧基-7-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯酯，收率为68％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.98(s,1H),7.62(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.54(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.70(d,J＝2.2Hz,2H),3.65–3.56(m,2H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.06–0.88(m,2H),-0.02(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.74,168.43,155.28,152.09,148.52,148.39,131.18,130.47,130.04,127.93,125.55,122.69,118.22,110.01,72.84,66.75,20.77,20.33,17.73,-1.43.
实施例4
Figure BDA0003129643510000081
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-甲基-4-(p-甲苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(44.6mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-4-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为75％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),3.90(s,3H),2.46(s,3H),1.99(d,J＝4.8Hz,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.98,168.77,155.20,151.64,148.27,147.77,140.98,131.01,127.36,126.83,126.28,123.21,119.52,109.67,31.09,21.41,20.81,20.44.
实施例5
Figure BDA0003129643510000082
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：4-(4-叔丁基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(53mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-4-叔丁基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为67％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(s,1H),3.91(s,3H),2.00(s,3H),1.93(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.89,168.72,155.37,154.29,151.73,148.24,147.86,130.73,127.30,126.88,122.52,119.72,119.44,109.72,34.94,31.18,31.04,20.79,20.23.
实施例6
Figure BDA0003129643510000091
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：4-(4-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(48.6mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-4-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为53％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.96(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),7.31(s,1H),3.92(s,3H),2.00(d,J＝4.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.61,168.37,153.87,151.61,148.84,147.73,135.73,132.07,128.81,126.69,125.78,123.20,119.87,109.63,31.16,20.73,20.45.
实施例7
Figure BDA0003129643510000101
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：4-([1，1'-联苯]-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(57mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(5-乙酰氧基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1，1'-联苯]-3-酯，收率为63％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(s,1H),7.70–7.64(m,4H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.3Hz,2H),7.41(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),7.32(s,1H),3.92(s,3H),2.02(s,3H),1.98(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.79,168.73,154.48,151.22,148.74,147.58,143.89,139.47,131.63,129.00,128.88,128.20,127.19,126.98,124.09,121.17,120.21,109.74,31.30,20.84,20.43.
实施例8
Figure BDA0003129643510000102
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-甲基-4-(4-三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(55.4mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为59％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.00(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝6.6Hz,2H),7.33(s,1H),3.92(s,3H),2.00(s,3H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.51,168.30,153.34,151.52,148.53,147.64,133.46,132.50(JC-F＝33.33),131.89,126.65,123.37(JC-F＝273.71),122.23(JC-F＝8.08),120.25,120.01(JC-F＝7.07),109.67,31.22,20.67,20.23.
实施例9
Figure BDA0003129643510000111
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(47.8mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-5-甲氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为65％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),7.71–7.63(m,1H),7.50–7.42(m,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),6.37(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),1.90(s,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ168.58,160.73,152.20,151.09,150.99,149.87,132.10,132.02,129.93,128.53,128.43,118.50,116.94,106.91,100.04,55.74,31.12,20.69.
实施例10
Figure BDA0003129643510000121
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：7-甲基-4-(m-甲苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(44.6mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为63％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.43(s,3H),1.95(d,J＝4.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ167.88,167.64,153.94,150.41,146.57,145.14,134.18,130.52,130.52,130.05,128.38,125.93,121.25,118.81,108.69,30.16,19.80,19.23.
实施例11
Figure BDA0003129643510000122
按照实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：4-(3-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(48.6mg，0.2mmol)，得产物为乙酸4-(2-乙酰氧基-5-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酯，收率为63％，产物为黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),3.91(s,3H),2.02(d,J＝17.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ168.63,168.48,153.43,151.33,147.65,146.96,131.18,130.72,126.70,124.21,120.11,109.46,31.21,20.70,20.34.
实施例12：体外抗肿瘤实验
选取上述实施例合成的双乙酰氧基吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物进行体外抗肿瘤活性实验，分别对3种细胞系进行了筛选，JEKO-1(人套细胞淋巴瘤)，SU-DHL-4(人B细胞淋巴瘤)，MCF-7(乳腺癌)的细胞株，采用MTT还原测定吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物对多种人癌细胞株的抑制活性，并计算出抑制率达到50％时的药物浓度，即IC50。
选用上述对数生长期细胞，用胰酶进行消化后，L-15培养基配成6×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔板中，每孔细胞数为15000个，37℃下，无CO2培养24小时，将事先配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下，无CO2培养72小时，每孔加入10μLMTT，37℃下，无CO2培养3小时，弃去上清液，加入150μLDMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定光密度(OD值)
抑制率计算：
生长抑制率＝(OD对照组-OD实验组)/(OD对照组-OD空白组)
根据药物浓度-生长抑制率曲线，计算IC50，结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0003129643510000141
由表1可知，本发明所提供化合物均具有一定的抗癌作用，特别是化合物2h和2k表现出了较好的生物活性，该类化合物在抗肿瘤药物化学领域拥有较好的发展前景。
需要指出的是，上述实验实例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质做出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将式(Ⅰ)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠和醋酸钯溶解在醋酸酐中，在50-100℃搅拌4-12小时进行反应，所得反应混合物经后处理，得式(Ⅱ)所示化合物；
所述式(Ⅰ)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠与醋酸钯的物质的量之比为1.0:2.0～4.0:1.0～1.6：0.01～0.1；
Figure FDA0003496498880000011
R为甲基、苄基或(三甲基硅)乙氧基甲基；R1为H、Me、t-Bu、OMe、CF3、Cl、Br或Ph；
所述式(Ⅱ)所示化合物为下列之一：
Figure FDA0003496498880000021
2.如权利要求1所述的双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于所述式(Ⅱ)所示化合物为下列之一：
Figure FDA0003496498880000031
3.如权利要求1所述的双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应的条件为70℃搅拌6小时。
4.如权利要求1所述的双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅰ)所示化合物、醋酸碘苯、碘化钠与醋酸钯的物质的量之比为1.0:3.0:1.2：0.05。
5.如权利要求1所述的双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于：所述醋酸酐的用量以化合物(I)的质量计为25～75mL/g。
6.如权利要求5所述的双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于：所述醋酸酐的体积以化合物(I)的质量计为47mL/g。
7.如权利要求1所述的双乙酰氧基去氮嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于所述后处理的方法为：反应结束后，用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，以体积比为2：1的的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行快速柱层析，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到式(II)所示化合物。
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