CN110746418A - 哌柏西利的杂质及其制备方法 - Google Patents

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CN110746418A CN201911057781.7A CN201911057781A CN110746418A CN 110746418 A CN110746418 A CN 110746418A CN 201911057781 A CN201911057781 A CN 201911057781A CN 110746418 A CN110746418 A CN 110746418A
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管西涛
蔡鸿飞
蔡群芳
金远锋
贾旗华
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    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards

Abstract

本发明公开了哌柏西利的杂质及其制备方法，属于化学制药技术领域。该杂质可作为哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品，有利于哌柏西利的基因毒性杂质研究，进而提高哌柏西利成品质量。本发明提供的制备方法原料便宜易得，所得产品HPLC纯度≥97％。

Description

哌柏西利的杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及两种哌柏西利杂质的结构及其制备方法。
背景技术
哌柏西利为辉瑞公司研发的全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，用于治疗一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性，激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性的乳腺癌。2013年美国食品与药品管理局(FDA)核准哌柏西利为治疗晚期乳腺癌的突破性新药，2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准。
哌柏西利的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：
Figure BDA0002256981650000011
辉瑞公司的专利CN101001857B与专利CN101511829A报道了哌柏西利的两条合成路线，路线中均用到物料4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，CN101511829A报道了该物料的合成方法，具体如下：
Figure BDA0002256981650000012
本申请人经过详细调研，国内大部分生产厂家均采用以上路线生产该物料。以该路线合成的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯会产生杂质1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪与5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，在后续延伸工艺中容易产生基因毒性杂质。
遗传毒性(Genotoxcity)是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。基因毒性杂质(或遗传毒性杂质GenotoxicImpurities，GTIs)是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质(Mutagenic Impurities)指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
在药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中，对发现的杂质会根据遗传毒性杂质控制指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传性毒性杂质，尤其是致突变性杂质。通过指导原则中规定的方法需要对遗传毒性杂质的可接受摄入量，结合生产工艺，检测方法，临床使用情况等制定合适的限值。
近几年来，基因毒性杂质法规逐步健全，基因毒性杂质的监管要求也越来越高。充分的基因毒性杂质研究已经成为产品能否上市的关键。
发明内容
本发明提供哌柏西利杂质及其合成方法，该杂质可用于哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品，有利于哌柏西利的基因毒性杂质研究，进而提高哌柏西利成品质量，该方法所用原料便宜易得，且产率和HPLC纯度高。
本发明的第一方面，提供了哌柏西利杂质，式Ⅰ化合物，如下所示：
Figure BDA0002256981650000021
其中R为氨基或硝基。
本发明还提供一种式Ⅰ化合物的合成方法，反应方程式如下所示：
Figure BDA0002256981650000022
优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：
优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002256981650000032
优选地，中间体1的合成方法，反应方程式如下：
优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002256981650000034
优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002256981650000035
优选地，式Ⅰ的合成方法，反应方程式如下：
Figure BDA0002256981650000041
其中R为氨基或硝基。
其中反应方程式中各步骤，即箭头横线上方的1、2、3、4分别代表步骤1、步骤2、步骤3、步骤4。
优选地，
步骤1为：将1-叔丁氧羰基哌嗪、有机溶剂1及有机碱试剂加入反应器中，搅拌，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮，氮气保护下TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体1。
更优选地，
所述有机溶剂1选自甲苯、四氢呋喃，优选甲苯；
和/或，所述有机碱试剂选自双三甲基硅基胺基锂、环己基氯化镁、异丙基氯化镁；
和/或，所述搅拌时间为0.5～2h；
和/或，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃。
优选地，
步骤2为：将中间体1、丁基乙烯基醚、二异丙基乙胺与有机溶剂2加入反应器中，氮气置换后加入催化剂，再次氮气置换后升温，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体2。
更优选地，
所述有机溶剂2选自正丁醇、DMF、DMSO；
和/或，所述催化剂为醋酸钯与双(2-二苯基磷苯基)醚配体；
和/或，所述反应温度为80～100℃，优选为95℃。
优选地，
步骤3为：将中间体2、有机溶剂3、水加入反应器中升温，加入甲基磺酸，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体3；
更优选地，
所述有机溶剂3选自丙酮、四氢呋喃，优选丙酮；
和/或，所述甲基磺酸的量为4～6eq；
和/或，所述反应温度为40～60℃，优选为50℃。
优选地，
步骤4为：将中间体3、无水氯化锂、2-硝基-4-溴-吡啶、三乙胺与有机溶剂4加入反应器内，升温反应，TLC检测直至反应完全，后处理得到R为硝基的化合物A。
更优选地，
所述有机溶剂4选自DMF、DMSO；
和/或，所述无水氯化锂的量为1～3eq；
和/或，所述反应温度为50～70℃，优选为65℃；
和/或，进一步可将化合物式A、还原剂、醇类溶剂加入反应器中，氢气氛围下反应，TLC检测直至还原反应完全，后处理得到R为氨基的化合物B。优选地，所述还原剂为Pd/C；和/或，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，还原反应温度为10～30℃，优选为25℃。
本发明所述的后处理包括但不限于，萃取、过滤、淋洗、干燥、浓缩、析晶、柱层析等。
本发明还提供中间体化合物，如下述结构的中间体1、中间体2或中间体3：
Figure BDA0002256981650000051
优选地，所述中间体1、中间体2或中间体3用于制备式Ⅰ化合物。
本发明还提供式Ⅰ化合物在作为哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品的用途。
本发明还提供含式Ⅰ化合物的原料药，其中式Ⅰ不高于12ppm。
本发明还提供式Ⅰ化合物的HPLC检测方法，
当R为硝基时，该化合物HPLC分析条件：流速：0.5-1.0mL/min，波长：250-260nm，柱温：30-40℃，流动相A：0.01-0.02mol/L KH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.0-4.0，流动相B：乙腈；采用梯度程序1如下表：
T/min A/％ B/％
0-3 60 40
3-20 60-30 40-70
20-30 30 70
30-35 30-60 70-40
所述梯度程序1，优选为：
T/min A/％ B/％
0 60 40
3 60 40
20 30 70
30 30 70
35 60 40
40 60 40
当R为氨基时，该化合物HPLC分析条件：流速：0.5-1.0mL/min，波长：250-260nm，柱温：30-40℃，流动相A：0.01-0.02mol/L KH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.0-4.0，流动相B：乙腈；采用梯度程序2如下表：
T/min A/％ B/％
0-3 80 20
3-25 80-70 20-30
25-30 70-50 30-50
30-45 50-40 50-60
45-50 40 60
50-51 40-80 60-20
51-57 80 20
所述梯度程序2，优选为：
T/min A/％ B/％
0 80 20
3 80 20
25 70 30
30 50 50
45 40 60
50 40 60
51 80 20
57 80 20
本发明的有益技术效果：
1、本发明提供的式Ⅰ化合物是具有基因警惕性质的哌柏西利杂质，可以作为杂质对照品，有利于哌柏西利的杂质控制和质量研究，从而提高哌柏西利的质量控制水平，降低毒副作用。
2、本发明提供的制备方法原料便宜易得，工艺流程简单，产物的HPLC纯度和收率较高，其中所得产品HPLC纯度≥97％，可用于对哌柏西利的质量控制。
3、本发明提供的式Ⅰ化合物的检测方法，灵敏度高、检测精密度好、结果准确可靠；而且，该方法耐用性好、重现性好。
附图说明
图1为化合物A的核磁共振氢谱图；
图2为化合物A的质谱图；
图3为化合物A的核磁共振碳谱图；
图4为化合物A的HPLC分析图谱；
图5为化合物B的核磁共振氢谱图；
图6为化合物B的质谱图；
图7为化合物B的核磁共振碳谱图；
图8为化合物B的HPLC分析图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面结合具体实施例对本发明作进一步的阐述。
化合物A检测方法-HPLC
HPLC分析条件，色谱柱：Waters XBridge phenyl(4.6mm×150mm,3.5μm)，流速：1.0mL/min，波长：250nm，柱温：40℃，流动相A：0.02mol/L KH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.0，流动相B：乙腈。
梯度程序如下表：
T/min A/％ B/％
0 60 40
3 60 40
20 30 70
30 30 70
35 60 40
40 60 40
以乙腈:水(40:60)为稀释剂溶解样品。
化合物B检测方法-HPLC
HPLC分析条件，色谱柱：Agilent ZORBAX SB-phenyl(4.6mm×250mm,3.5μm)，流速：1.0mL/min，波长：250nm，柱温：40℃，流动相A：0.02mol/L KH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.0，流动相B：乙腈。
梯度程序如下表：
T/min A/％ B/％
0 80 20
3 80 20
25 70 30
30 50 50
45 40 60
50 40 60
51 80 20
57 80 20
以乙腈:水(40:60)为稀释剂溶解样品。
LC-MS检测条件
仪器型号：Agilent 1260-6125液质联用仪
测试条件：ESI+
核磁检测条件
仪器型号：Bruker-400核磁共振仪
测试条件：CDCl3
实施例1-3：中间体1的制备
Figure BDA0002256981650000091
实施例1
将1-叔丁氧羰基哌嗪6.6g、50mL甲苯加入反应瓶中，氮气保护降温至25℃后加入1M的双三甲基硅基胺基锂溶液，保温搅拌1h后加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮10.0g，保温搅拌反应，TLC跟踪直至反应完全，加入100mL的碳酸氢钠水溶液(1M)淬灭反应，加入200mL二氯甲烷萃取，分层后有机层加无水硫酸钠干燥2h，抽滤，有机相浓缩至干，用柱层析色谱法(洗脱剂二氯甲烷)分离，收集洗脱剂，浓缩得粉红色固体8.6g，收率59.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，5.89-5.97(m，1H)，3.87-3.90(m，4H)，3.51-3.54(m，4H)，2.54(s，3H)，2.24-2.33(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.63-1.71(m，2H)，1.49(s，9H)；LC-MS(EI，135V)：M/Z＝492.3[M+H]+。
实施例2
将1-叔丁氧羰基哌嗪6.6g、50mL四氢呋喃加入反应瓶中，氮气保护降温至30℃后加入1M的环己基氯化镁溶液，保温搅拌0.5h后加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮10.0g，保温搅拌反应，TLC跟踪直至反应完全，加入100mL的碳酸氢钠水溶液(1M)淬灭反应，加入200mL二氯甲烷萃取，分层后有机层加无水硫酸钠干燥2h，抽滤，有机相浓缩至干，用柱层析色谱法(洗脱剂二氯甲烷)分离，收集洗脱剂，浓缩得粉红色固体8.9g，收率62.1％。
实施例3
将1-叔丁氧羰基哌嗪6.6g、50mL甲苯加入反应瓶中，氮气保护降温至10℃后加入1M的双三甲基硅基胺基锂溶液，保温搅拌2h后加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮10.0g，保温搅拌反应，TLC跟踪直至反应完全，加入100mL的碳酸氢钠水溶液(1M)淬灭反应，加入200mL二氯甲烷萃取，分层后有机层加无水硫酸钠干燥2h，抽滤，有机相浓缩至干，用柱层析色谱法(洗脱剂二氯甲烷)分离，收集洗脱剂，浓缩得粉红色固体8.3g，收率57.6％。
实施例4-6：中间体2的制备
Figure BDA0002256981650000101
实施例4
将实施例2所得中间体17.5g、丁基乙烯基醚4.6g、二异丙基乙胺4.7g、正丁醇45mL加入反应瓶中，氮气置换三次后加入醋酸钯172mg，双[(2-二苯基膦基)苯基]醚164mg，再次氮气置换两次后，升温至95℃反应，TLC检测直至反应完全，反应液浓缩至干后用柱层析色谱法(洗脱剂二氯甲烷)分离，收集洗脱剂，浓缩得淡黄色固体5.3g，收率57.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，5.80-5.89(m，1H)，4.47-4.48(d，1H)，4.12-4.13(d，1H)，3.85-3.88(m，4H)，3.81-3.83(d，2H)，3.50-3.53(m，4H)，2.20-2.34(m，5H)，1.96-2.05(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.44(s，9H)，0.90-0.94(t，3H)；LC-MS(EI，135V)：M/Z＝512.5[M+H]+。
实施例5
将实施例1所得中间体17.5g、丁基乙烯基醚4.6g、二异丙基乙胺4.7g、正丁醇45mL加入反应瓶中，氮气置换三次后加入醋酸钯172mg，双[(2-二苯基膦基)苯基]醚164mg，再次氮气置换两次后，升温至80℃反应，TLC检测直至反应完全，反应液浓缩至干后用柱层析色谱法(洗脱剂二氯甲烷)分离，收集洗脱剂，浓缩得淡黄色固体5.1g，收率55.4％。
实施例6
将实施例3所得中间体17.5g、丁基乙烯基醚4.6g、二异丙基乙胺4.7g、DMF 45mL加入反应瓶中，氮气置换三次后加入醋酸钯172mg，双[(2-二苯基膦基)苯基]醚164mg，再次氮气置换两次后，升温至100℃反应，TLC检测直至反应完全，反应液浓缩至干后用柱层析色谱法(洗脱剂二氯甲烷)分离，收集洗脱剂，浓缩得淡黄色固体5.2g，收率56.5％。
实施例7-9：中间体3的制备
Figure BDA0002256981650000102
实施例7
将实施例4所得中间体22.5g，水25ml，丙酮12ml加入反应器中，搅拌升温至40℃，加入甲基磺酸2.3g，保温40℃反应，TLC跟踪直至反应完全。用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＞9，有白色固体析出，过滤，用10mL×3水淋洗，滤饼经60℃烘干至恒重，得淡黄色固体1.4g，收率83.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，5.78-5.87(m，1H)，3.90-3.92(m，4H)，2.96-2.98(m，4H)，2.53(s，3H)，2.32-2.40(m，5H)，1.99-2.06(m，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)；LC-MS(EI，135V)：M/Z＝356.3[M+H]+。
实施例8
将实施例5所得中间体22.5g，水25ml，四氢呋喃12ml加入反应瓶中，搅拌升温至50℃，加入甲基磺酸2.3g，保温50℃反应，TLC跟踪直至反应完全。用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＞9，有白色固体析出，过滤，用10mL×3水淋洗，滤饼经60℃烘干至恒重，得淡黄色固体1.5g，收率86.7％。
实施例9
将实施例6所得中间体22.5g，水25ml，丙酮12ml加入反应瓶中，搅拌升温至60℃，加入甲基磺酸2.3g，保温60℃反应，TLC跟踪直至反应完全。用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＞9，有白色固体析出，过滤，用10mL×3水淋洗，滤饼经60℃烘干至恒重，得淡黄色固体1.4g，收率82.3％。
实施例10-12：化合物A的制备
实施例10
将实施例8所得中间体30.45g、5-溴-2-硝基吡啶0.36g，三乙胺0.2g，无水氯化锂0.1g，DMSO 1.5mL加入反应瓶中，升温至65℃反应，TLC跟踪直至反应完全，降温至25℃，加入甲基叔丁基醚10ml，搅拌析晶1h，过滤，用10ml甲基叔丁基醚淋洗，滤饼经60℃烘干至恒重，得淡黄色固体(化合物A)0.40g，HPLC纯度97.3％(见图4)，收率66.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18-8.19(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，5.80-8.59(m，1H)，4.15-4.18(m，4H)，3.62-3.65(m，4H)，2.53(s，3H)，2.31-2.40(m，5H)，1.99-2.08(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.64-1.76(m，2H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ202.76，161.51，159.72，156.77，155.66，149.52，148.11，142.05，133.71，129.94，120.74，119.76，106.09，53.60，46.32，43.21，31.54，27.89，25.66，13.95；LC-MS(EI，135V)：M/Z＝478.3[M+H]+。
所得化合物A的核磁共振氢谱图、质谱图、核磁共振碳谱图分别对应于图1、2、3。
实施例11
将实施例7所得中间体30.45g、5-溴-2-硝基吡啶0.36g，三乙胺0.2g，无水氯化锂0.1g，DMSO 1.5mL加入反应瓶中，升温至50℃反应，TLC跟踪直至反应完全，降温至25℃，加入甲基叔丁基醚10ml，搅拌析晶1h，过滤，用10ml甲基叔丁基醚淋洗，滤饼经60℃烘干至恒重，得淡黄色固体(化合物A)0.38g，HPLC纯度97.0％，收率63.1％。
实施例12
将实施例9所得中间体30.45g、5-溴-2-硝基吡啶0.36g，三乙胺0.2g，无水氯化锂0.1g，DMF 1.5mL加入反应瓶中，升温至70℃反应，TLC跟踪直至反应完全，降温至25℃，加入甲基叔丁基醚10ml，搅拌析晶1h，过滤，用10ml甲基叔丁基醚淋洗，滤饼经60℃烘干至恒重，得淡黄色固体(化合物A)0.37g，HPLC纯度97.1％，收率62.2％。
实施例13-15：化合物B的制备
实施例13
将实施例11所得化合物A1.8g，5％的Pd/C 0.2g，甲醇30ml加入反应瓶中，氮气置换三次后，氢气再次置换三次，在氢气氛围下25℃反应，TLC跟踪直至反应完全，过滤，滤液浓缩至干，柱层析色谱法(EA:PE＝5:1)分离，收集洗脱剂，浓缩得淡黄色固体1.40g，HPLC纯度98.1％(见图8)，收率83.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，7.80-7.81(d，1H)，7.21-7.24(m，1H)，6.50-6.53(d，1H)，5.82-5.86(m，1H)，4.26(s，2H)，4.08(s，4H)，3.09-3.12(m，4H)，2.53(s，3H)，2.33-2.39(m，5H)，2.02(s，2H)，1.83-1.85(m，2H)，1.67-1.70(m，2H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ202.99，161.69，160.17，157.17，155.58，153.46，142.30，140.36，137.37，129.70，129.26，109.26，105.61，53.42，50.99，44.10，31.57，27.82，25.61，13.89；LC-MS(EI，135V)：M/Z＝448.3[M+H]+。
所得化合物B的核磁共振氢谱图、质谱图、核磁共振碳谱图分别对应于附图5、6、7。
实施例14
将实施例10所得化合物A1.8g，5％的Pd/C 0.2g，甲醇30ml加入反应瓶中，氮气置换三次后，氢气再次置换三次，在氢气氛围下10℃反应，TLC跟踪直至反应完全，过滤，滤液浓缩至干，柱层析色谱法(EA:PE＝5:1)分离，收集洗脱剂，浓缩得淡黄色固体1.37g，HPLC纯度97.0％，收率81.9％。
实施例15
将实施例12所得化合物A1.8g，5％的Pd/C 0.2g，乙醇30ml加入反应瓶中，氮气置换三次后，氢气再次置换三次，在氢气氛围下30℃反应，TLC跟踪直至反应完全，过滤，滤液浓缩至干，柱层析色谱法(EA:PE＝5:1)分离，收集洗脱剂，浓缩得淡黄色固体1.36g，HPLC纯度96.8％，收率81.5％。
以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的权利要求范围之内。

Claims (9)

1.一种式Ⅰ化合物，
Figure FDA0002256981640000011
其中R为氨基或硝基。
2.一种权利要求1所述式Ⅰ化合物的合成方法，路线如下:
Figure FDA0002256981640000012
优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002256981640000013
优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002256981640000014
优选地，中间体1的合成方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002256981640000015
优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002256981640000021
优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002256981640000022
优选地，式Ⅰ的合成方法，反应方程式如下：
其中R为氨基或硝基。
3.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物的合成方法，其特征在于，
步骤1为：将1-叔丁氧羰基哌嗪、有机溶剂1及有机碱试剂加入反应器中，搅拌，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮，氮气保护下TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体1；
和/或，步骤2为：将中间体1、丁基乙烯基醚、二异丙基乙胺与有机溶剂2加入反应器中，氮气置换后加入催化剂，再次氮气置换后升温，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体2；
和/或，步骤3为：将中间体2、有机溶剂3、水加入反应器中升温，加入甲基磺酸，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体3；
和/或，步骤4为：将中间体3、无水氯化锂、2-硝基-4-溴-吡啶、三乙胺与有机溶剂4加入反应器内，升温反应，TLC检测直至反应完全，后处理得到R为硝基的化合物A。
4.如权利要求3所述式Ⅰ化合物的合成方法，其特征在于，
步骤1中：
所述有机溶剂1选自甲苯、四氢呋喃，优选甲苯；
和/或，所述有机碱试剂选自双三甲基硅基胺基锂、环己基氯化镁、异丙基氯化镁；
和/或，所述搅拌时间为0.5～2h；
和/或，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；
和/或，步骤2中：
所述有机溶剂2选自正丁醇、DMF、DMSO；
和/或，所述催化剂为醋酸钯与双(2-二苯基磷苯基)醚配体；
和/或，所述反应温度为80～100℃，优选为95℃；
和/或，步骤3中：
所述有机溶剂3选自丙酮、四氢呋喃，优选丙酮；
和/或，所述甲基磺酸的量为4～6eq；
和/或，所述反应温度为40～60℃，优选为50℃；和/或，步骤4中：
所述有机溶剂4选自DMF、DMSO；
和/或，所述无水氯化锂的量为1～3eq；
和/或，所述反应温度为50～70℃，优选为65℃；
和/或，进一步可将化合物式A、还原剂、醇类溶剂加入反应器中，氢气氛围下反应，TLC检测直至还原反应完全，后处理得到R为氨基的化合物B，优选地，所述还原剂为Pd/C；和/或，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；和/或，还原反应温度为10～30℃，优选为25℃。
5.下述中间体化合物：
Figure FDA0002256981640000031
6.如权利要求5所述的中间体化合物用于制备式Ⅰ化合物。
7.如权利要求1所述式Ⅰ化合物在作为哌柏西利成品检测分析中的杂质对照品的用途。
8.含式Ⅰ化合物的原料药，其中式Ⅰ不高于12ppm。
9.式Ⅰ化合物的检测方法，
当R为硝基时，该化合物HPLC分析条件：流速：0.5-1.0mL/min，波长：250-260nm，柱温：30-40℃，流动相A：0.01-0.02mol/L KH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.0-4.0，流动相B：乙腈；采用梯度程序1如下表：
T/min A/％ B/％ 0-3 60 40 3-20 60-30 40-70 20-30 30 70 30-35 30-60 70-40
当R为氨基时，该化合物HPLC分析条件：流速：0.5-1.0mL/min，波长：250-260nm，柱温：30-40℃，流动相A：0.01-0.02mol/L KH2PO4溶液，磷酸调节pH至3.0-4.0，流动相B：乙腈；采用梯度程序2如下表：
T/min A/％ B/％ 0-3 80 20 3-25 80-70 20-30 25-30 70-50 30-50 30-45 50-40 50-60 45-50 40 60 50-51 40-80 60-20 51-57 80 20
。
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