CN110078706B - 一种伊马替尼衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种伊马替尼衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种伊马替尼衍生物，化学名称为(E)‑1‑(3,5‑二溴苄基)‑4‑(4‑甲基‑3‑(4‑(吡啶‑3‑基)嘧啶‑2‑氨基)苯基)氨基脲，其结构式为：

Description

一种伊马替尼衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种伊马替尼衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是全球的主要疾病负担,每年约发生新病例1100万，也是世界上致死率最高的疾病之一。随着分子生物学的发展，抗肿瘤药物从传统的非选择性药物发展到根据针对致病机制中的关键酶或受体来精确设计靶向性药物，通过小分子抑制剂特异性结合到靶蛋白上选择性地阻断肿瘤细胞的过度增殖。目前科学家们已发现了多种抗肿瘤的新药物靶标，在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)负责监管增殖、分化和信号传递过程免疫系统细胞。这些被广泛地分类为跨膜受体连接激酶和细胞质激酶[3]。因此设计合成具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点的酪氨酸激酶抑制剂是目前研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊马替尼衍生物，该发明具有一定的抗癌活性，可用于治疗或者预防涉及酪氨酸激酶抑制剂受体相关的疾病。
为解决此技术问题，本发明的技术方案是：一种伊马替尼衍生物，化学名称为(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲，
其结构式为：
Figure BDA0002079905940000021
其中R为3,5-二溴苄基。
本发明的另一目的在于提供一种伊马替尼衍生物的制备方法，该发明反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。
为解决此技术问题，本发明的技术方案是：一种伊马替尼衍生物制备方法，包括以下步骤：
步骤一、合成2-甲基-5-硝基苯胍；
在干燥的反应瓶中，依次加入4-硝基-2-氨基甲苯、单腈胺和溶剂乙醇，在搅拌状态下滴加浓盐酸，滴加结束升温至回流，反应15小时；
反应结束后旋蒸除溶剂后加水；
0℃滴加硝酸铵的水溶液，保温反应2h；
抽滤，得滤饼；
乙醚洗滤饼，烘干得干燥得白色固体2-甲基-5-硝基苯胍；
步骤二、合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
在干燥的反应瓶中，依次加入2-甲基-5-硝基苯胍、3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和溶剂乙醇，在搅拌状态下分批加入氢氧化钠，结束升温至回流，反应12h；
反应结束后冷却至室温，抽滤，用甲醇重结晶，获得干燥的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
步骤三、合成N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
在干燥的反应瓶中，依次加入N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺、DMF、甲醇和钯碳，并通氢气，于室温下搅拌，反应6小时；
反应结束后，抽滤，滤液蒸干甲醇得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶；
步骤四、制备苯基4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯；
在干燥的反应瓶中，先分别依次加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、氯甲酸苯酯和溶剂二氯甲烷，0℃下滴加三乙胺；滴加结束保温反应8小时；
反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：4，v/v)得淡黄色固体产物4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)甲酸酯；
步骤五、制备4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲；
在干燥的反应瓶中，先依次加入苯基4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯、80％水合肼和溶剂乙醇，升温至回流反应4小时；
反应结束后，冷却至室温，静置有淡黄色絮状沉淀，抽滤，80℃烘干得4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲；
步骤六、制备(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲；
在干燥的反应瓶中，先依次加入4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲、脂肪醛或芳香醛、溶剂乙醇和催化剂三氟乙酸；升温回流反应6小时；
反应结束后，抽滤，干燥获得目标产物。
优选步骤一中2-甲基-5-硝基苯胍的收率为85-90％；其中4-硝基-2-氨基甲苯和单腈胺的摩尔配比为1:2.1。
优选步骤二中N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺的收率为75-80％；其中2-甲基-5-硝基苯胍和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的摩尔配比为1:1。
优选步骤三用二氯甲烷重结晶得黄色固体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺的收率为94-96％。
优选步骤四制得苯基4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)甲酸酯的收率为87-90％；其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、三乙胺和氯甲酸苯酯的摩尔配比为1:1:1。
优选步骤五制备的4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲的收率为79-83％；其中苯基4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯类)与80％水合肼的摩尔配比为1:62。
优选步骤六目标产物的收率72％-80％；其中4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲、脂肪醛或芳香醛摩尔配比为1:1.05。
本发明的第三个目的在于提供一种伊马替尼衍生物在癌症治疗药物中的应用，该发明对A549、Hela和MCF-7的体外抗肿瘤活性良好。
通过采用上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明公开的伊马替尼衍生物具有新的结构，且对A549、Hela和MCF-7的体外抗肿瘤活性良好，具有一定的抗癌活性，可用于治疗或者预防涉及酪氨酸激酶抑制剂受体相关的疾病；
2、本发明公开的一种伊马替尼衍生物的制备方法，中间制备多种中间体，成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产，利于获得纯度高的伊马替尼衍生物；
3、本发明中公开的伊马替尼衍生物可应用于治疗癌症药物当中。
从而实现本发明的上述目的。
具体实施方式
为了进一步解释本发明的技术方案，下面通过具体实施例来对本发明进行详细阐述。
实施例1
本实施例公开一种伊马替尼衍生物及其制备方法和应用；本实施例公开的制备方法包括以下步骤：
步骤一、制备2-甲基-5-硝基苯胍；
在干燥的反应瓶中依次加入以4-硝基-2-氨基甲苯40.0g(0.26moL)、单腈胺22.0g(0.55moL)、乙醇150mL，搅拌下滴加浓盐酸29mL，滴毕回流反应15h反应液减压除溶后加入水，在0℃滴加硝酸铵的水溶液150mL(30％)，滴毕，保温反应2h；过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得白色固2-甲基-5-硝基苯胍55gmp:222-224℃。
步骤二、制备N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
在干燥的反应瓶中，依次加入2-甲基-5-硝基苯胍45g(0.18moL)、3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮30.7(0.18moL)和溶剂乙醇，在搅拌状态下分批加入氢氧化钠7.7g(0.2moL)，结束升温至回流反应12h，TLC检测反应已结束，停止反应。冷却至室温，抽滤，用甲醇重结晶，干燥的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺34.6g。收率：87％；mp:195-198℃
步骤三、制备N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶；
在50mL干燥单口瓶中依次加入N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(3.3g，0.01mol)，DMF(5mL)，甲醇(100mL)和钯碳(0.3g)，并通氢气，于室温下搅拌，反应6小时，TLC检测反应已结束，停止反应。抽滤，滤液蒸干甲醇得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶粗品，再用二氯甲烷重结晶得黄色固体2.63g。收率：95.0％。波谱数据：1H-NMRδ7.83(d,J＝1.83Hz,1H),8.69(dd,J＝1.65Hz,4.77Hz,1H),8.68(s,1H),8.46(d,J＝5.13Hz,1H),8.47(td,J＝1.88Hz,7.98Hz,1H),7.54(dd,J＝4.77Hz,7.89Hz,1H),7.36(d,J＝5.14Hz,1H),6.87(d,J＝8.07Hz,1H),6.79(d,J＝2.20Hz,1H),6.34(dd,J＝2.20Hz,8.07Hz,1H),4.85(s,2H),2.06(s,3H)；13C-NMR(150MHz):δ161.9,161.7,159.8,151.8,148.5,147.2,138.4,134.8,132.8,130.8,124.3,119.8,111.6,111.4,107.5,17.7；HRMS(+):calcd for C16H16N5[M+H]+278.1400,found 278.1400.
步骤四、制备苯基4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯；
在干燥的100mL反应瓶中，先分别依次加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(2.77g，0.01mol)、氯甲酸苯酯(1.25mL，0.01mol)溶剂二氯甲烷(60mL)，0℃下滴加三乙胺(1.38mL，0.01mol)。保温反应8小时。TLC检测反应已完全，停止反应。抽滤，滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：4，v/v)得淡黄色固体产物4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯3.24g，收率：82.0％。波谱数据：1H-NMR(600MHz,CHLOROFORM-d)9.25(s,1H),8.71(d,J＝3.85Hz,1H),8.53(d,J＝5.14Hz,2H),8.51(br.s.,1H),7.42(t,J＝7.89Hz,2H),7.36(dd,J＝4.86,7.43Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(d,J＝7.52Hz,1H),7.24(s,1H),7.23(s,1H),7.18-7.21(m,2H),7.13(d,J＝8.16Hz,1H),7.10(s,1H),2.36(s,3H)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)162.7,160.5,159.0,151.7,151.3,150.7,148.4,137.9,136.1,135.1,132.7,130.9,129.4,125.6,123.8,123.0,121.7,113.7,111.4,108.4,17.6；HRMS(+):calcd for C23H19N5O2[M+H]+398.1612,found398.1609,calcd forC23H19N5O2Na[M+Na]+420.1431,found 420.1426.
步骤五、制备4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲；
在干燥的100mL反应瓶中，先依次加入苯基4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯(0.4g，0.001mol)，95％乙醇(50mL)，在磁力搅拌下油浴80℃。后加入80％水合肼3mL，保温反应4小时。TLC检测反应已完全，停止反应。冷却至室温，静置有淡黄色絮状沉淀，抽滤，80℃烘干得4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲0.31g。收率：93.0％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)9.26(s,1H),8.91(s,1H),8.69(d,J＝3.94Hz,1H),8.55(brs,1H),8.50(d,J＝4.95Hz,1H),8.46(d,J＝7.89Hz,1H),7.80(brs,1H),7.54(dd,J＝4.91,7.57Hz,1H),7.41(d,J＝5.04Hz,1H),7.19(d,J＝8.07Hz,1H),7.09(d,J＝8.16Hz,1H),2.16(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)161.6,161.2,159.5,157.5,151.4,148.2,137.9,137.8,134.5,132.3,130.1,125.3,123.9,115.1,114.7,107.5,107.4,17.5；HRMS(+):calcd for C17H17N7O[M+H]+336.1567,found336.1570,calcd for C17H17N7ONa[M+Na]+358.1387,found 358.1391.
步骤六、制备(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲；
在50mL的干净无水单口瓶中先依次加入67mg(2mmol)4-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲，10mL无水乙醇，磁力搅拌状态油浴温到80℃，再加入52.8mg(2mmol)3,5-二溴苯甲醛，滴加2滴三氟乙酸，恒温回流反应6小时。TLC检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温。抽滤，80℃烘箱干燥。收率77.0％。波谱数据：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)10.96(s,1H),9.27(d,J＝1.65Hz,1H),9.08(s,1H),9.00(s,1H),8.68(dd,J＝1.47,4.77Hz,1H),8.51(d,J＝5.13Hz,1H),8.46(td,J＝1.86,8.02Hz,1H),8.12(d,J＝1.65Hz,2H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.79(t,J＝1.65Hz,1H),7.51(dd,J＝4.77,7.89Hz,1H),7.42(d,J＝5.14Hz,1H),7.37(dd,J＝2.02,8.25Hz,1H),7.18(d,J＝8.44Hz,1H),2.21(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)162.0,161.7,159.9,153.4,151.8,148.6,139.2,138.2,137.9,137.3,134.8,134.0,132.7,130.3,129.0,127.4,124.3,123.3,118.1,117.6,107.9,18.1；HRMS(+):calcdfor C24H19Br2N7O[M+H]+580.0091,found580.0099,calcd forC24H19Br2N7ONa[M+Na]+601.991found601.9940.
本实施例目标产物(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲的合成路线如下：
将制得的制备(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲采用溴化噻唑蓝四氮唑比色法(MTT)测试合物伊马替尼衍生物(E)-1-(3,5-二溴苄基-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲对人白血病细胞(K562)、颈癌细胞(Hela)和人乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性。取处于对数生长期的状态良好的细胞一瓶，加入0.25(wt)％胰蛋白酶消化液消化，使贴壁细胞脱落，计数，制成2～4×104个细胞/mL的悬液。接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24h。换液，加入受试化合物的DMSO溶液，20μL/孔，再加入含体积分数为10％的血清培养液80μL，培养48h。将MTT加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中反应4h。吸去上清液，加入DMSO，150μL/孔，平板摇床上振摇5min。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的光密度值(OD值)，并计算对细胞增殖的抑制率。以相应溶媒作阴性对照，以伊马替尼(Imatinib)为阳性对照。由以下公式:抑制率＝[(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值]×100％，计算不同浓度下的抑制率，再以此求出各样品的IC50值，见如表1。表1(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲对A549、Hela和
MCF-7的体外抗肿瘤活性(IC50μmol/L)
Figure BDA0002079905940000091
从表1可知，(E)-1-(3,5-二溴苄基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲具有一定的抗癌活性，可用于应用于癌症治疗的药物。

Claims (9)

1.一种伊马替尼衍生物，其特征在于：化学名称为(E)-1-(3,5-二溴苯基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲，
其结构式为：
Figure FDA0003388376050000011
其中R为3,5-二溴苯基。
2.如权利要求1所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、合成2-甲基-5-硝基苯胍；
在干燥的反应瓶中，依次加入4-硝基-2-氨基甲苯、单腈胺和溶剂乙醇，在搅拌状态下滴加浓盐酸，滴加结束升温至回流，反应15小时；
反应结束后旋蒸除溶剂后加水；
0℃滴加硝酸铵的水溶液，保温反应2h；
抽滤，得滤饼；
乙醚洗滤饼，烘干干燥得白色固体2-甲基-5-硝基苯胍；
步骤二、合成N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
在干燥的反应瓶中，依次加入2-甲基-5-硝基苯胍、3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和溶剂乙醇，在搅拌状态下分批加入氢氧化钠，结束升温至回流，反应12h；
反应结束后冷却至室温，抽滤，用甲醇重结晶，获得干燥的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
步骤三、合成N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺；
在干燥的反应瓶中，依次加入N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺、DMF、甲醇和钯碳，并通氢气，于室温下搅拌，反应6小时；
反应结束后，抽滤，滤液蒸干甲醇得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶；
步骤四、制备4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)氨基甲酸苯酯；
在干燥的反应瓶中，先分别依次加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、氯甲酸苯酯和溶剂二氯甲烷，0℃下滴加三乙胺；滴加结束保温反应8小时；
反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩得到的粗产物用硅胶柱层析分离，其中洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，二者的体积比为1：4，得淡黄色固体产物4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)氨基甲酸苯酯；
步骤五、制备(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲；
在干燥的反应瓶中，先依次加入4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)氨基甲酸苯酯、80％水合肼和溶剂乙醇，升温至回流反应4小时；
反应结束后，冷却至室温，静置有淡黄色絮状沉淀，抽滤，80℃烘干得(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲；
步骤六、制备(E)-1-(3,5-二溴苯基)-4-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨基脲；
在干燥的反应瓶中，先依次加入(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲、芳香醛、溶剂乙醇和催化剂三氟乙酸；升温回流反应6小时；
反应结束后，抽滤，干燥获得目标产物。
3.如权利要求2所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤一中2-甲基-5-硝基苯胍的收率为85-90％；其中4-硝基-2-氨基甲苯和单腈胺的摩尔配比为1:2.1。
4.如权利要求2所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤二中N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺的收率为75-80％；其中2-甲基-5-硝基苯胍和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的摩尔配比为1:1。
5.如权利要求2所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤三用二氯甲烷重结晶得黄色固体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺的收率为94-96％。
6.如权利要求2所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤四制得4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)氨基甲酸苯酯的收率为87-90％；其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、三乙胺和氯甲酸苯酯的摩尔配比为1:1:1。
7.如权利要求2所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤五制备的(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲的收率为79-83％；其中4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)氨基甲酸苯酯与80％水合肼的摩尔配比为1:62。
8.如权利要求2所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤六目标产物的收率72％-80％；其中(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基)苯基)氨基脲、芳香醛摩尔配比为1:1.05。
9.一种如权利要求1所述的伊马替尼衍生物在制备癌症治疗药物中的应用。
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