CN110041310A - 一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用 - Google Patents

一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物，具体为一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用。该伊马替尼衍生物，用4‑羟基吡啶与乙酸叔丁酯为原料，依次发生烯基化反应、氨气氛围下发生迈克尔加成反应等得到2,6‑二(4‑吡啶基)‑六氢嘧啶‑4H‑酮；2,6‑二(4‑吡啶基)‑六氢嘧啶‑4H‑酮再与制备得到的2‑氯‑4‑(吡啶‑3‑基)嘧啶发生反应而得到。本发明的具有抗肿瘤活性的伊马替尼衍生物，合成方法简单、原料价格低廉。

Description

一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物，具体为一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用。
背景技术
含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性而倍受重视，现已开发出许多含氮杂环类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物，此类化合物已成为农用化学和医药的研究热点，具有广阔的应用前景。例如血红素、叶绿素、DNA及RNA中的碱基、酶和辅酶中催化生化反应的活性部位及中草药的有效成分生物碱等，都是含氮杂环化合物；为数不多的维生素、抗生素以及一些植物色素和植物染料都含有杂环化。目前合成的杂环化合物涉及医药、农药、染料、生物模拟材料、分子器件、储能材料等，尤其在现代药物中，杂环化合物占有有相当大的比重，与人们的生活息息相关。药物治疗方面成熟的杂环化合物有抗高血压系统药物卡托普利，雷米普利、抗心绞痛药哌嗪类衍生物曲美他嗪、调血脂药氟伐他汀、环吡咯酮类镇静催眠药佐匹克隆、咪唑吡啶类催眠药唑吡坦，抗癌药物伊马替尼，抗结核病的异烟肼等。
伊马替尼，4-[(4-甲基-l-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺。伊马替尼作为治疗癌症的一个里程碑，它是酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤。于2001年获得美国食品药物管理局(FDA)批准上市。伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体：C-Kit(原癌基因蛋白)、BCR-ABL(癌基因产物)和PDGF(血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。目前甲磺酸伊马替尼在治疗慢性髓细胞白血病上取得了显著的疗效，但是随着临床上的应用，其耐药性和不良反应(如恶心、呕吐、水肿、皮疹、骨关节及肌肉疼痛、中性粒细胞及血小板减少等)相继出现。因此设计合成伊马替尼衍生物并考察其生物活性具有重要意义。
我们公司和淄博职业学院针对伊马替尼结构中的活性结构(3-吡啶基)-2-嘧啶基进行了修饰，合作开发了一种的具有抗肿瘤活性的伊马替尼衍生物，并进行了相应的生物活性检测。
发明内容
本发明提供了一种伊马替尼衍生物的制备方法和应用，该伊马替尼衍生物合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖，具有抗肿瘤活性。
本发明采用如下技术方案：
本发明的目的在于提供一种伊马替尼衍生物的制备方法，具体步骤为：
(1)、4-羟基吡啶与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；
(2)、E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；
(3)、R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯与4-吡啶甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；
(4)、R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯在酸性条件下水解后再与氨气在铜催化下反应得到2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；
(5)、尿素与1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮在乙醇溶剂中，加热回流制备得到(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素；
(6)、(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在多聚磷酸中加热，制得4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮；
(7)、4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮在甲苯溶剂中，与POCl3反应，制得2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶；
(8)、2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮与2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶发生取代反应得到
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把4-羟基吡啶和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至60～90℃反应至原料消失；降温至内温0～5℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；作为优选4-羟基吡啶与乙酸叔丁酯和叔丁醇钾的投料量摩尔比为1:1.2:1。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯和羟胺加入到水和N,N-二甲基甲酰胺的混合液中，再加入氯化汞，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强0.1～0.3MPa，缓慢升温至130℃，反应至原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；作为优选E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯与羟胺的投料量摩尔比为1:2；E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯与氯化汞的投料量质量比为5:1。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯和4-吡啶甲醛加入甲苯中，再加入哌啶，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，前期需要溶剂除水，然后反应至原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：把R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯加入到有机酸中，加热到60℃反应至2～4h，然后整除有机酸，转移至高压反应釜中，加入四氢呋喃和氯化亚铜，通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa，加热至回流，反应结束后先在减压条件下，蒸去绝大部分的溶剂四氢呋喃，经硅胶柱层析分离得纯净的2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；所述有机酸为甲酸或乙酸；作为优选，R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯与氯化亚铜的投料量质量比为6.6:1。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：尿素溶于无水乙醇中，加热50℃，然后缓慢滴加1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮，滴完后，加热至轻微回流，然后反应至有大量的白色固体析出，TLC检测原料，原料消失完全，白色固体经过滤，烘干得类白色固体(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素。
进一步优选，步骤(6)的具体过程为：在多聚磷酸中，然后加入(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在室温搅拌10～30分钟后加热至110℃，反应结束后，缓慢加入水和活性炭，搅拌均匀后过滤，滤液放冰箱过夜，然后通过真空过滤收集沉淀的固体，用水将固体进行重结晶，烘干得到固体4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮。
进一步优选，步骤(7)的具体过程为：在甲苯溶剂中，然后加入4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮，在室温搅拌10～30分钟后缓慢滴加三氯氧磷，加热至轻微回流，搅拌反应至原料完全消失后，反应液降温至室温，然后把反应液倒入大量冰水中淬灭反应，加入有机溶剂二氯甲烷，萃取后合并有机相，然后浓缩，通过柱层析纯净的2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶。
进一步优选，步骤(8)的具体过程为：将2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，搅拌均匀，得到反应液；在室温条件下，氮气保护下，把溶有2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶的N,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加到反应液中，滴加完后缓慢升温至100℃，反应完毕后，降至室温，用氯仿进行萃取，合并有机相，抽滤后浓缩得到
本发明新方法合成的伊马替尼衍生物，具有抗肿瘤活性，并进行了相应的生物活性检测。
本发明还提供了伊马替尼衍生物在制备治疗癌症药物中的应用，所述的癌症涉及非小细胞肺癌和胃癌。
本发明的有益效果为：
本发明的化合物具有抗肿瘤活性，该化合物分子能够有效的进入肺癌细胞的靶点蛋白中，被靶点蛋白完全包括，并与周围的氨基酸发生相应的作用力，进而与该蛋白形成非常显著的作用效果，能够抑制该蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长，具有成药潜质。
本发明的具有抗肿瘤活性的伊马替尼衍生物，合成方法简单、原料价格低廉。
附图说明
图1为2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶核磁氢谱图。
图2为2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶核磁碳谱图。
图3为2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶HPLC图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，氮气保护下，开动冷却，内温20～25℃，把4-羟基吡啶11g和乙酸叔丁酯14g滴加到叔丁醇100mL中，滴加完后加入五羰基溴化锰1g和叔丁醇钾11g；保持室温搅拌10min，缓慢升温至80℃，继续反应1h，TLC显示原料消失，降温至内温0～5℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯16g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,2H),7.68-7.64(m,2H),7.37(d,J＝12.0Hz,1H),5.29(d,J＝8.0Hz,1H),1.25(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):165.2,157.9,144.3,141.6,127.4,123.8,96.5,28.3。
实施例2
在反应瓶中，氮气保护下，开动冷却，内温20～25℃，把4-羟基吡啶11g和乙酸叔丁酯14g滴加到叔丁醇100mL中，滴加完后加入五羰基溴化锰1g和叔丁醇钾11g；保持室温搅拌10min，缓慢升温至60℃，继续反应1h，TLC显示原料消失，降温至内温0～5℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯7g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,2H),7.68-7.64(m,2H),7.37(d,J＝12.0Hz,1H),5.29(d,J＝8.0Hz,1H),1.25(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):165.2,157.9,144.3,141.6,127.4,123.8,96.5,28.3。
实施例3
在反应瓶中，氮气保护下，开动冷却，内温20～25℃，把4-羟基吡啶11g和乙酸叔丁酯14g滴加到叔丁醇100mL中，滴加完后加入五羰基溴化锰1g和叔丁醇钾11g；保持室温搅拌10min，缓慢升温至90℃，继续反应1h，TLC显示原料消失，降温至内温0～5℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯14g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,2H),7.68-7.64(m,2H),7.37(d,J＝12.0Hz,1H),5.29(d,J＝8.0Hz,1H),1.25(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):165.2,157.9,144.3,141.6,127.4,123.8,96.5,28.3。
实施例4
在高压釜中把E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯20g和羟胺6.5g加入到水100g和NN-二甲基甲酰胺100g的混合液中，再加入氯化汞4g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.2MPa，缓慢升温至130℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯20g，e.e值为99％，HR MS(ESI):223.1492[M+H]+。
实施例5
在反应瓶中，把R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯22g和4-吡啶甲醛12g加入甲苯200mL中，再加入哌啶13g，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，通过分水器除去试剂包含的及反应中产生的水，然后继续反应1h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯25g，e.e值为99.5％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93-8.86(m,2H),8.71-8.65(m,2H),8.12(t,J1＝4.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),7.93(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,2H),7.07(s,1H),4.15(d,J＝8.0Hz,1H),2.93-2.88(m,2H).1.31(s,9H)。
实施例6
把R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯31g加入到无水甲酸150mL中，加热到60℃反应2h，然后真空整除甲酸，把浓缩物转移至高压反应釜中，加入四氢呋喃200mL和氯化亚铜5g，通入氨气使反应釜内压力达到0.1MPa，加热至60℃，反应结束后，过滤反应液，滤液经减压条件下，蒸去绝大部分的溶剂四氢呋喃，经硅胶柱层析分离得纯净的2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮22g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68-8.59(m,4H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,2H),6.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.27(s,1H),2.69-2.65(m,2H),2.25(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):169.7,153.6,149.1,147.8,129.5,122.2,77.3,71.8,58.3,46.9。
实施例7
把R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯31g加入到无水乙酸150mL中，加热到60℃反应2h，然后真空整除乙酸，把浓缩物转移至高压反应釜中，加入四氢呋喃200mL和氯化亚铜5g，通入氨气使反应釜内压力达到0.1MPa，加热至60℃，反应结束后，过滤反应液，滤液经减压条件下，蒸去绝大部分的溶剂四氢呋喃，经硅胶柱层析分离得纯净的2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮17g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68-8.59(m,4H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,2H),6.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.27(s,1H),2.69-2.65(m,2H),2.25(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):169.7,153.6,149.1,147.8,129.5,122.2,77.3,71.8,58.3,46.9。
实施例8
在1000mL的圆底烧瓶中，把尿素60g溶于无水乙醇300mL中，加热50℃，然后缓慢滴加1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮160g滴完后，加热至轻微回流，然后反应3小时，有大量的白色固体析出，白色固体经过滤，烘干得类白色固体(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素160g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.83(d,J＝24.0Hz,1H),8.39(d,J＝24.0Hz,1H),7.62(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.04(s,1H),1.83(s,1H)
实施例9
在3000mL的圆底烧瓶中，加入多聚磷酸800g，然后加入(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素180g，搅拌20分钟，加热至110℃，搅拌1小时，缓慢加入水1500mL和活性炭30g，搅拌1分钟，过滤，滤液放冰箱过夜，然后通过真空过滤收集沉淀的固体，用水将固体进行重结晶，烘干得到固体4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮161g；1H NMR(400MHz,CDCl3):9.16(s,1H),8.79(d,J＝12.0Hz,1H),8.42(d,J＝12.0Hz,1H),7.67(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝24.0Hz,1H),4.57(d,J＝16.0Hz,1H)。
实施例10
在多口反应瓶中，加入无水处理的甲苯800mL，然后加入4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮170g室温搅拌10min，缓慢滴加三氯氧磷300g，加热至回流，搅拌2.5小时，反应液降温至室温，然后把反应液倒入冰水1800mL中，搅拌10min后静置20min，可以观察到溶液有一定浑浊，向反应液中加入碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为6～8，加入有机溶剂二氯甲烷1000mL，萃取三次，合并有机相，再经无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液然后浓缩，通过柱层析分离得到纯净的2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶163g，HPLC检测产品纯度为96.263％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.62(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):164.85,161.98,161.04,152.96,148.95,135.37,130.84,124.60,117.05。图1-图3依次为2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶的核磁氢谱图、核磁碳谱图、HPLC图。
实施例11
将2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮25g溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，再加入叔丁醇钾12g，搅拌均匀；在室温条件下，氮气保护下，把溶有2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶19g的N,N-二甲基甲酰胺200mL中，缓慢滴加到反应液中，滴加完后缓慢升温至100℃，反应5h后通过HPLC监控原料在反应体系中的含量小于2％，降至室温，再加入水140mL，用稀盐酸溶液调节反应液pH为4，以方便进行萃取，用氯仿200mL萃取反应液4次，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥有机相，抽滤后浓缩得到目标化合物35g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝12.0Hz,1H),8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),8.55-8.51(m,2H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H),7.39-7.31(m,2H),6.16(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H)5.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.24(s,1H),2.60-2.55(m,2H),2.15(s,1H).MS(ESI)m/z:410.3(M+H+)；元素分析计算值[C23H19N7O]:C,67.47；H,4.68；N,23.95.实测值:C,67.09；H,4.57；N,23.61。
实施例12
抗肿瘤活性测试
收集生长期肺癌细胞A549和胃癌细胞MGC-803，以MTT法测定一下化合物的抗癌活性，从CO2培养箱中取出所要铺板细胞的培养瓶，竖着拿进超净工作台，旋开瓶盖，倒出培养液于废液缸中，迅速拿到酒精灯旁，用火焰烘烤瓶口，用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次(注意操作离酒精灯在10cm之内)后，用0.25％的胰蛋白酶进行消化后，置于倒置显微镜下观看细胞形态，待出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时，快速加入相应的培养液终止消化，使用移液枪缓慢且反复吹打培养瓶底部使其脱落，将所得的细胞悬浮液转移至15mL无菌离心管中，设置离心机为1000r，5min，进行离心。离心完毕后，缓慢倾倒离心管中的上清液，加入2-4mL的培养液，于倒置显微镜下观察并进行细胞计数。根据计数结果，用相应的培养液将其配制成5×104cells/mL的单细胞悬液，使用排枪接种于96孔板中，且每孔100μL。将96孔板放入37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
将目标化合物用相对应的培养液稀释至浓度0.16μmol/L，0.8μmol/L，4μmol/L，20μmol/L，100μmol/L。从CO2培养箱中取出96孔板，每孔加入100μL的含药培养基，每种浓度的药物同时设3个复孔。作为空白实验的孔，加入等体积的相应培养液。将其置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h。该实验用阿霉素作为阳性对照，每一种药物都用同一批次不同代数的细胞进行三次实验。72小时后，在避光条件下，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，继续放入CO2培养箱中培养4h，用移液枪吸取上清液，每孔加入150μL DMSO，放置摇床10min使其蓝紫色结晶物混合均匀，用酶标仪在562nm波长处测定其吸光度OD值，其细胞增殖抑制率计算方法如下：
细胞增殖抑制率＝[OD对照-OD实验]/OD对照×100％
使用GraphPad Prism软件，将化合物的浓度计算为lg值后，作为X轴，抗肿瘤抑制率作为Y轴，进行软件操作如下：“Analyze→Nonlinear regression→Dose-response-Inhibition→Variable Siope”，即可求出IC50值。目标化合物对肺癌细胞A549和胃癌细胞MGC-803的活性数据IC50分别为24.9μmol/L和1.73μmol/L。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)、4-羟基吡啶与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；
(2)、E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；
(3)、R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯与4-吡啶甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；
(4)、R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯在酸性条件下水解后再与氨气在铜催化下反应得到2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；
(5)、尿素与1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮在乙醇溶剂中，加热回流制备得到(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素；
(6)、(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在多聚磷酸中加热，制得4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮；
(7)、4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮在甲苯溶剂中，与POCl3反应，制得2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶；
(8)、2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮与2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶发生取代反应得到
2.根据权利要求1所述的一种伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把4-羟基吡啶和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至60～90℃反应至原料消失；降温至内温0～5℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯；作为优选4-羟基吡啶与乙酸叔丁酯和叔丁醇钾的投料量摩尔比为1:1.2:1。
3.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯和羟胺加入到水和N,N-二甲基甲酰胺的混合液中，再加入氯化汞，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强0.1～0.3MPa，缓慢升温至130℃，反应至原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯；作为优选E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯与羟胺的投料量摩尔比为1:2；E-3-(吡啶-4-基)丙烯酸叔丁酯与氯化汞的投料量质量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯和4-吡啶甲醛加入甲苯中，再加入哌啶，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，前期需要溶剂除水，然后反应至原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯。
5.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)的具体过程为：把R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯加入到有机酸中，加热到60℃反应至2～4h，然后整除有机酸，转移至高压反应釜中，加入四氢呋喃和氯化亚铜，通入氨气，使釜内压力达到0.1MPa，加热至回流，反应结束后先在减压条件下，蒸去绝大部分的溶剂四氢呋喃，经硅胶柱层析分离得纯净的2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮；所述有机酸为甲酸或乙酸；作为优选，R-3-(4-吡啶甲胺基)-3-(吡啶-4-基)-丙酸叔丁酯与氯化亚铜的投料量质量比为6.6:1。
6.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)的具体过程为：尿素溶于无水乙醇中，加热50℃，然后缓慢滴加1-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-酮，滴完后，加热至轻微回流，然后反应至有大量的白色固体析出，TLC检测原料，原料消失完全，白色固体经过滤，烘干得类白色固体(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素。
7.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)的具体过程为：在多聚磷酸中，然后加入(1-(1-(吡啶基-3-基)-2-亚苄基))尿素在室温搅拌10～30分钟后加热至110℃，反应结束后，缓慢加入水和活性炭，搅拌均匀后过滤，滤液放冰箱过夜，然后通过真空过滤收集沉淀的固体，用水将固体进行重结晶，烘干得到固体4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮。
8.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(7)的具体过程为：在甲苯溶剂中，然后加入4-(吡啶基-3-基)嘧啶-2(H)-酮，在室温搅拌10～30分钟后缓慢滴加三氯氧磷，加热至轻微回流，搅拌反应至原料完全消失后，反应液降温至室温，然后把反应液倒入大量冰水中淬灭反应，加入有机溶剂二氯甲烷，萃取后合并有机相，然后浓缩，通过柱层析纯净的2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶。
9.根据权利要求1所述的伊马替尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(8)的具体过程为：将2,6-二(4-吡啶基)-六氢嘧啶-4H-酮溶于N,N-二甲基甲酰胺中，再加入叔丁醇钾，搅拌均匀，得到反应液；在室温条件下，氮气保护下，把溶有2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶的N,N-二甲基甲酰胺，缓慢滴加到反应液中，滴加完后缓慢升温至100℃，反应完毕后，降至室温，用氯仿进行萃取，合并有机相，抽滤后浓缩得到
10.如权利要求1所述的伊马替尼衍生物在制备治疗癌症药物中的应用，所述的癌症涉及非小细胞肺癌和胃癌。
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