CN111533700B - 一种5-取代的尿嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种5-取代的尿嘧啶衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5‑取代的尿嘧啶衍生物及其制备方法和应用。本发明首次合成并发现该类化合物具有一定的抑制人结肠癌细胞(SW480和HCT116)的活性，在抗肿瘤药物开发和应用方面具有潜在价值；同时本发明对所合成的化合物进行了α‑葡萄糖苷酶抑制活性，结果表明该类化合物也具有一定的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，说明该类化合物在治疗糖尿病药物的开发与应用方面也具有广阔前景。

Description

一种5-取代的尿嘧啶衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及一种5-取代的尿嘧啶衍生物，包括合成、活性评价及应用。
背景技术
尿嘧啶是RNA特有的碱基，是组成RNA的四种碱基之一，相当于DNA中的胸腺嘧啶(T)。在DNA的转录时取代DNA中的胸腺嘧啶，与腺嘌呤配对。将尿嘧啶甲基化即得胸腺嘧啶。正是由于嘧啶的这种重要作用，开发出了许多类似药物。例如，5-氟尿嘧啶(5-FU，1，如下所示)几十年来一直是癌症化疗的一线药物，而曲拉格汀(2)是DPP酶抑制剂，目前被用于治疗2型糖尿病。其他取代的嘧啶2，4-二酮衍生物也显示出强大的抗HIV活性(HEPT，3)和促性腺激素释放激素受体拮抗作用(4)。此外，5或6元杂环在5位骈合，经过对尿嘧啶的6位适当的装饰后，合成了具有多种生物活性的双环或多环化合物的。最近的研究包括咪唑并嘧啶二酮5(一种醛脱氢酶1A1抑制剂)，化合物6(一种腺苷A3受体拮抗剂)和一般结构为7的脱氮黄素类似物。通常需要卤代前体作为起始原料，如5-碘尿嘧啶，合成更复杂的尿嘧啶环衍生物。
Figure GSB0000200144420000011
发明内容
本发明的目的是提供一类新型5-取代的尿嘧啶衍生物的合成与在抗肿瘤和抗糖尿病方面的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明合成了一类新型5-取代的尿嘧啶衍生物，结构通式I如下：
Figure GSB0000200144420000021
其中，X为氢或氯，R1为甲基、苄基、对甲氧基苄基或3，5-二对甲氧基苄基，R2为甲基、苯基、4-溴苯基、2，6-二氟苯基、4-叔丁基苯基、1，1′-联苯基、2-萘基、4-甲基苯基或2，2，2-三氟乙基。
结构通式II如下：
Figure GSB0000200144420000022
其中，R1为甲基，R2为苯基，R3为甲基、乙基、乙酰基、异丙基、叔丁基、苄基。
结构通式III如下：
Figure GSB0000200144420000023
其中，X为氢或氯，R1为甲基，R2为苯基或2，6-二氟苯基。
结构通式IV如下：
Figure GSB0000200144420000024
其中，IV为氢或氯，R1为甲基、苄基。
本发明的优点和有益效果为：
1、使用金属铜或铑催化的亚氨基碘烷介导的叠氮化方法可以高产率获得新型5-取代的尿嘧啶衍生物。
2、本发明采用廉价易得的5-碘或6-氯尿嘧啶为起始原料，，所发明的反应方法具有位置选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。
3、本发明的重要反应步骤，无需加热，反应时间短，产率高，适用于各类取代基，适合大规模生产，为合成一系列尿嘧啶类衍生物提供了方法依据。
4、本发明所涉及的5-取代的尿嘧啶衍生物具有良好的抗人结肠癌细胞活性。
5、本发明所涉及的5-取代的尿嘧啶衍生物具有良好的抗α-葡萄糖苷酶抑制活性。
附图说明
图1为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图2为化合物2在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图3为化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图4为化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图5为化合物5在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图6为化合物6在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图7为化合物7在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图8为化合物8在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图9为化合物9在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图10为化合物10在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图11为化合物11在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图12为化合物12在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图13为化合物13在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
一种5-取代的尿嘧啶衍生物I，通过以下合成路线得到的：
Figure GSB0000200144420000041
其中，制备上述5-取代尿嘧啶衍生物I的具体包括下述步骤：
(1)称取5-碘尿嘧啶，溶于乙腈(MeCN)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合液中，加入碳酸钾、碘甲烷。在80℃下反应6h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入DCM和H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得白色固体V。
(2)称取1，3-二取代的尿嘧啶化合物(V)，溶于THF中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯、四丁基氟化铵、三丁基乙烯基锡，氩气回填三次，保证空气排干净，60℃反应12h，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入DCM和H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得到白色固体VI。
(3)称取化合物VI溶于无水DCM中，加入化合物VII、碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)、氧化镁(MgO)、二聚醋酸铑(Rh2(OAc)2)，氩气回填三次，除净反应中的空气，密封。室温反应2h后，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入DCM和H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得到化合物I。
一种5-取代的尿嘧啶衍生物II，通过以下合成路线得到的：
Figure GSB0000200144420000042
其中，制备上述5-取代尿嘧啶衍生物II的具体包括下述步骤：
称取VI溶于无水DCM中，加入VII，加入亚碘酰苯、氧化镁、二聚醋酸铑，最后加入无水乙醇。氩气回填三次，除净反应中的空气，密封。室温反应2h后，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入DCM和H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得白色固体II。
一种5-取代的尿嘧啶衍生物III，通过以下合成路线得到的：
Figure GSB0000200144420000051
其中，制备上述5-取代尿嘧啶衍生物III的具体包括下述步骤：
称取化合物I溶于DCM和三氟乙酸的混合溶液中，室温反应2h，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入DCM和H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得白色固体III。
一种5-取代的尿嘧啶衍生物IV，通过以下合成路线得到的：
Figure GSB0000200144420000052
其中，制备上述5-取代尿嘧啶衍生物IV的具体包括下述步骤：
称取I溶于乙腈和水的混合溶剂中，在80℃下反应12h，TLC监测至反应完全。调节酸性至pH＝7，将反应液蒸干。分别加入DCM和H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用二氯甲烷和正己烷重结晶，得到淡黄色固体IV。
下面通过实施例具体说明。
实施例1
一种权利要求1所述的5-取代尿嘧啶衍生物的制备方法，步骤如下：
以5-碘尿嘧啶或5-碘-6-氯尿嘧啶为原料，碱性条件下和卤代烷反应合成1，3-N，N-二取代的尿嘧啶衍生物(V)；V与三丁基乙烯基锡在三(二亚苄基丙酮)二钯催化下反应得到VI，化合物VI与氨基磺酸酯类化合物(VII)在三氟甲磺酸铜或二聚醋酸铑催化下反应生成化合物I。
Figure GSB0000200144420000061
具体涉及化合物1的合成。
Figure GSB0000200144420000062
称取5-碘尿嘧啶(1g，4.2mmol)，溶于10mL乙腈和2mL N，N-二甲基甲酰胺的混合液中，加入碳酸钾(0.9g，6.3mmol)和碘甲烷(0.78mL，12.6mmol)。在80℃下反应6h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入50mL DCM和50mL H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得白色固体V。
称取V(3.8mmol)，溶于10mLTHF中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18mmol)、四丁基氟化铵(5.7mmol)和三丁基乙烯基锡(4.5mmol)，氩气回填三次，保证空气排干净，60℃反应12h，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入50mLDCM和50mLH2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得到产品VI。
称取化合物VI(0.9mmol，)溶于3mL无水DCM中，加入化合物VII(0.6mmol)、碘苯二乙酸(PhI(OAc)2)(0.9mmol)、氧化镁(MgO)(2.4mmol)和二聚醋酸铑(Rh2(OAc)4)(0.018mmol)，氩气回填三次，除净反应中的空气，密封。室温反应2h后，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入50mL DCM和50mL H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得到化合物1，产率为90％。结构参数：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(t，2H，J＝7.8Hz)，7.31(d，2H，J＝3.6Hz)，7.26(t，2H，J＝3.6Hz)，5.78(t，1H，J＝5.6Hz)，5.33(t，1H，J＝6.4Hz)，3.73(t，2H，J＝6Hz)，3.42(s，3H)，3.32(s，3H)，2.11(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，162.2，151.2，150.0，143.0，130.0，127.1，121.8，108.2，69.2，45.8，37.4，28.0，21.1.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd forC16H19N3O7SNa(M+Na)+：420.0842，Found 420.0856.
实施例2
化合物2的合成。
Figure GSB0000200144420000071
实施例2的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率63％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，5.77(t，1H，J＝5.6Hz)，5.50(t，1H，J＝6Hz)，3.72(t，2H，J＝6.0Hz)，3.43(s，3H)，3.33(s，3H)，2.13(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，162.3，151.1，149.0，143.0，133.0，123.7，120.5，108.2，69.1，46.0，37.4，28.0，21.0.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C16H18BrN3O7SNa(M+Na)+：497.9947，Found 497.9954.
实施例3
化合物3的合成。
Figure GSB0000200144420000072
实施例3的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率87％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(t，1H，J＝5.6Hz)，7.75(s，1H)，7.45～7.37(m，1H)，7.29(t，2H，J＝8.4Hz)，5.67(t，1H，J＝5.6Hz)，3.57～3.45(m，2H)，3.34(s，3H)，3.18(s，3H)，2.07(s，3H)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ169.9，162.0，157.2，157.2，154.7，151.5，143.5，128.8，128.7，128.6，126.8，126.6，126.5，113.5，113.3，107.7，68.6，45.5，37.1，27.9，21.3ppm；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-125.31.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C16H17F2N3O7SNa(M+Na)+：456.0653，Found 456.0645.
实施例4
化合物4的合成。
Figure GSB0000200144420000073
实施例4的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率89％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，5.79(t，1H，J＝5.6Hz)，5.12(t，1H，J＝6Hz)，3.75(t，2H，J＝6Hz)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)，2.11(s，3H)，1.32(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，162.2，151.2，150.3，147.6，143.0，126.8，121.2，108.2，69.2，45.7，37.4，34.6，31.4，28.0，21.1.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C20H27N3O7SNa(M+Na)+：476.1468，Found 476.1488.
实施例5
化合物5的合成。
Figure GSB0000200144420000081
实施例5的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率71％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝7.6Hz)，7.45(t，2H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32(d，3H，J＝9.2Hz)，5.79(t，1H，J＝5.6Hz)，5.56(t，1H，J＝6Hz)，3.75(t，2H，J＝5.6Hz)，3.38(s，3H)，3.20(s，3H)，2.11(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.1，162.2，151.2，149.3，143.0，140.3，139.7，129.0，128.5，127.8，127.1，122.2，108.2，69.2，45.9，37.4，28.0，21.1.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcdfor C22H23N3O7SNa(M+Na)+：496.1155，Found 496.1165.
实施例6
化合物6的合成。
Figure GSB0000200144420000082
实施例6的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率60％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(t，3H，J＝11.2Hz)，7.73(d，1H，J＝2Hz)，7.54～7.50(m，2H)，7.39，7.37(dd，1H，4H，J＝4.8Hz)，7.26(s，1H)，5.78(t，1H，J＝5.6Hz)，5.58(t，1H，J＝6Hz)，3.75(t，2H，J＝6Hz)，3.35(s，3H)3.25(s，3H)，2.09(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.0，162.2，151.1，147.5，143.0，131.6，131.9，130.1，127.9，127.8，127.1，126.5，120.8，119.1，108.2，69.1，45.9，37.3，28.0，21.0.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C20H21N3O7SNa(M+Na)+：470.0998，Found 470.1008.
实施例7
化合物7的合成。
Figure GSB0000200144420000091
实施例7的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率85％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.16～7.11(m，4H)，5.78(t，1H，J＝5.6Hz)，5.67(t，1H，J＝6Hz)，3.69(t，2H，J＝6Hz)，3.39(s，3H)，3.28(s，3H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.1，162.2，151.2，147.8，142.9，137.0，130.3，121.6，108.3，69.1，45.7，37.3，28.0，21.0，20.9.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C17H21N3O7SNa(M+Na)+：434.0998，Found 434.1007.
实施例8
化合物8的合成。
Figure GSB0000200144420000092
实施例8的合成方法同上述化合物1的合成方法。
产率70％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，6.29(t，1H，J＝5.6Hz)，5.78(t，1H，J＝5.6Hz)，4.44～4.39(m，2H)，3.64(t，2H，J＝5.6Hz)，3.44(s，3H)，3.32(s，3H)，2.12(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.2，162.4，151.2，143.1，126.3，123.5，120.8，118.0，108.3，68.8，65.6，65.2，64.9，64.5，45.8，37.4，28.0，20.9.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C12H16F3N3O7SNa(M+Na)+：426.0559，Found 426.0590.
一种权利要求3所述的5-取代尿嘧啶衍生物的制备方法，步骤如下：
在二聚醋酸铑催化下，化合物VI与氨基磺酸酯类化合物(VII)和醇类亲核试剂反应生成化合物II。
Figure GSB0000200144420000093
/>
实施例9
具体涉及化合物9的合成。
Figure GSB0000200144420000101
称取VI(144mg，0.9mmol)溶3mL无水DCM中，加入VII(100mg，0.6mmol)、亚碘酰苯(290mg，0.9mmol)、氧化镁(MgO)(96mg，2.4mmol)、二聚醋酸铑(Rh2(OAc)4)(8mg，0.018mmol)，最后加入无水乙醇(1.4mL，2.4mmol)。氩气回填三次，除净反应中的空气，密封。室温反应2h后，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入50mLDCM和50mL H2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得白色固体II，反应产率为50％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.29～7.26(m，3H)，7.22(s，1H)，5.44(t，1H，J＝6Hz)，4.56～4.54(m，1H)，3.59～3.46(m，3H)，3.39(s，3H)，3.38～3.31(m，1H)，3.23(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.7，151.4，150.2，140.8，129.8，126.0，121.8，110.0，73.1，65.4，47.4，37.3，28.0，15.3.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcd for C16H21N3O6SNa(M+Na)+：406.1049，Found406.1074.
化合物10的合成。
Figure GSB0000200144420000102
实施例10的合成方法同上述化合物9的合成方法。
产率46％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，7.23～7.18(m，1H)，6.99(t，2H，J＝8.4Hz)，5.45(t，1H，J＝6Hz)，4.61(t，1H，J＝4.8Hz)，3.68～3.64(m，1H)，3.63～3.57(m，2H)，3.57～3.51(m，1H)，3.44(s，1H)，3.35(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.8，157.3，154.8，151.5，140.7，127.5，127.4，127.3，112.7，112.6，112.5，112.4，110.4，72.9，65.5，47.6，37.4，28.0，15.3.HRMS(ESI-TOF)m/z：calcdfor C16H19F2N3O6SNa(M+Na)+：442.0861，Found 442.0868.
一种权利要求5所述的5-取代尿嘧啶衍生物III的制备方法，步骤如下：
结构通式I中化合物在三氟乙酸作用下得到结构通式III。反应式为：
Figure GSB0000200144420000103
称取I(100mg，0.25mmol)溶于3mL DCM和三氟乙酸(0.2mL，2.3mmol)的混合溶液中，室温反应2h，TLC监测，待反应完全，有机相蒸干。分别加入50mLDCM和50mLH2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。剩余物柱层析(PE∶EA＝3∶1v/v)纯化，得白色固体III。
实施例11
化合物11的合成。
Figure GSB0000200144420000111
实施例11的合成方法同上述化合物9的合成方法。
产率为45％。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12～7.41(m，8H)，7.13(s，1H)，6.47(d，J＝9.6Hz，1H)，5.52(t，J＝6.4Hz，1H)，4.45，4.41(dd，J1＝6.8Hz，J2＝4.4Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.26(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.3，150.9，150.1，149.9，142.7，130.1，129.9，127.4，127.0，121.9，121.4，107.9，58.6，55.4，46.5，37.4，28.0，18.6.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H15N3O5SNa 338.0798；found 338.0805.
一种权利要求7所述的5-取代尿嘧啶衍生物的制备方法，步骤如下：
结构通式I中化合物在乙腈和水作用下得到结构通式VI。反应式为：
Figure GSB0000200144420000112
称取I(100mg，0.23mmol)溶于2mL乙腈和1mL水的混合溶剂中，在80℃下反应12h，TLC监测至反应完全。调节酸性至pH＝7，将反应液蒸干。分别加入50mL DCM和50mLH2O萃取三次，合并有机相，加入无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产品用二氯甲烷和正己烷重结晶，得到淡黄色固体VI。
实施例12
化合物12的合成。
Figure GSB0000200144420000121
实施例12的合成方法同上述化合物的合成方法。
产率为74％。结构参数：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.65(s，1H)，5.49(s，1H)，4.84～4.82(m，1H)，3.35(s，3H)，3.29(s，2H)，3.25(d，3H，J＝3.2Hz)，3.08～3.02(m，1H)；13CNMR(100MHz，MeOD)δ162.9，151.8，142.3，111.3，63.8，43.5，36.2，26.7.HRMS(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C8H13N3O3Na(M+H)+：200.1035，Found 200.1038(M+Na)+：222.0855，Found 222.0866.
实施例13
化合物13的合成。
Figure GSB0000200144420000122
实施例13的合成方法同上述化合物的合成方法。
产率66％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(q，J＝4.0Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.35，3.32(q，(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.19(s，3H)，3.01(q，J＝4.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.8，150.5，145.8，109.6，65.8，34.4，28.6.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C8H12ClN3O3234.0645 found 236.0620.
化合物抑制肿瘤细胞增殖实验
细胞(SW480，HCT116)培养使用的培养液为1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的IMDM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。
取处于对数生长期的SW480和HCT116细胞，调整细胞浓度为5×104cell/mL接种于96孔板上，每孔100μL，同时设置空白孔和对照孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养24h，分别加入终浓度为0.001，0.01，0.1，1，10μM的化合物，每孔0.5μL，每个药物浓度设置3个复孔。空白孔为单纯培养基孔不含有细胞、DMSO以及化合物。对照孔为仅加入含相同浓度DMSO的完全培养基作用于细胞。置于37℃，5％CO2恒温培养箱中，分别于6h，12h，24h，48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。贴壁细胞处理方式小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO，悬浮细胞处理方式就是在每孔中继续加入100μL盐酸-异丙醇溶液反复吹打混匀，37℃放置10min后，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪(490nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
IC50：即细胞存活率为50％时的药物浓度，又称半数有效抑制浓度。根据
MTT结果求直线回归方程，并计算每个化合物的IC50值。
化合物1-13以及阳性对照喜树碱的体外抗肿瘤活性结果如表1所示。
表1.化合物1-13以及阳性对照喜树碱的体外抗肿瘤活性
Figure GSB0000200144420000131
表1结果表明，该类化合物对人结肠癌细胞都具有一定的抑制活性。
化合物抑制α-葡萄糖苷酶活性评价
采用微孔板筛选模型，以对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖为底物，测试化合物不同浓度下的α-葡萄糖苷酶的抑制活性。实验分为空白组、不加抑制剂的对照组和待测样品组。临床使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖作为阳性对照药物。抑制剂和阿卡波糖溶于DMSO，DMSO溶液在酶测试体系中含量为5％；缓冲液为磷酸盐缓冲液(pH＝6.8，0.05M)，对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖溶于磷酸盐缓冲液。
(1)空白组：加入缓冲液，总体积200μL。
(2)对照组：加入缓冲液(190μL)和不同浓度的待测样品(10μL)，不加抑制剂。
(3)控制组：加入缓冲液(150μL)、α-葡萄糖苷酶(0.04U，20μL)和底物对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖(0.5M，30μL)的水溶液。
(4)待测样品组：加入缓冲液(140μL)、α-葡萄糖苷酶(0.04U，20μL)，待测样品的DMSO溶液(10μL)和底物对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖(0.5M，30μL)。
在96孔板中，按照不同实验组，分别加入缓冲液、不同浓度的待测样品、α-葡萄糖苷酶和待测样品的DMSO溶液，于37℃温敷5min，再加入底物对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖，温敷30min，在酶标仪405nm波长处测定吸光度，计算该抑制剂对α-葡萄糖苷酶的抑制率。
抑制率(％)＝100-【(待测样品组OD值-对照组OD值)/(控制住OD值-空白组OD值)】×100
0D值为酶标仪测试下的吸光度值。
化合物1-13以及阳性对照阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性结果如表2所示。
表2.化合物1-13(5和50μM)以及阳性对照阿卡波糖(250μM)的α-葡萄糖苷酶抑制活性
Figure GSB0000200144420000141
Figure GSB0000200144420000151
表2中阿卡波糖的抑制率为250μM时的抑制率。
由表2结果可以得知，该类化合物在50μM和5μM浓度下对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制活性。

Claims (10)

1.一种5-取代的尿嘧啶类衍生物，其特征在于：结构通式I如下：
Figure FSB0000200144410000011
其中，X为氢或氯，R1为甲基、苄基、对甲氧基苄基或3，5-二对甲氧基苄基，R2为甲基、苯基、4-溴苯基、2，6-二氟苯基、4-叔丁基苯基、1，1′-联苯基、2-萘基、4-甲基苯基或2，2，2-三氟乙基。
2.一种权利要求1所述的5-取代的尿嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：以5-碘尿嘧啶或5-碘-6-氯尿嘧啶为原料，碱性条件下和卤代烷反应合成1，3-N，N-二取代的尿嘧啶衍生物(V)；V与三丁基乙烯基锡在三(二亚苄基丙酮)二钯催化下反应得到VI；化合物VI与氨基磺酸酯类化合物(VII)在三氟甲磺酸铜或二聚醋酸铑催化下反应生成化合物I，反应式为：
Figure FSB0000200144410000012
其中，取代基X1为卤素，取代基X、R1和R2如权利要求1所定义。
3.一种5-取代的尿嘧啶类衍生物，其特征在于：结构通式II如下：
Figure FSB0000200144410000013
其中，X为氢或氯，R1为甲基，R2为苯基，R3甲基、乙基、乙酰基、异丙基、叔丁基、苄基。
4.一种权利要求3所述的5-取代的尿嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：在二聚醋酸铑催化下，化合物VI与氨基磺酸酯类化合物(VII)和醇类亲核试剂反应生成化合物II，反应式为：
Figure FSB0000200144410000021
其中，取代基X、R1、R2和R3如权利要求3所定义。
5.一种5-取代的尿嘧啶类衍生物，其特征在于：结构通式III如下：
Figure FSB0000200144410000022
其中，X为氢，R1为甲基，R2为苯基或2，6-二氟苯基。
6.根据权利要求5所述的5-取代的尿嘧啶类衍生物的制备方法如下：其特征在于：步骤如下：
结构通式I中化合物在三氟乙酸作用下得到结构通式III，反应式为：
Figure FSB0000200144410000023
其中，取代基X、R1和R2如权利要求5所定义。
7.一种5-取代的尿嘧啶类衍生物，其特征在于：结构通式IV如下：
Figure FSB0000200144410000024
其中，X为氢或氯，R1为甲基。
8.一种权利要求7所述的5-取代的尿嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：结构通式I中化合物在乙腈和水作用下得到结构通式IV，反应式为：
Figure FSB0000200144410000025
其中，取代基X和R1如权利要求7所定义，R2如权利要求1所定义。
9.结构如下的5-取代尿嘧啶衍生物：
Figure FSB0000200144410000031
10.权利要求1、3、5或7所述的5-取代的尿嘧啶类衍生物在制备治疗抗肿瘤和抗糖尿病药物中的应用。
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