CN113943308A - 一种三环嘧啶类衍生物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三环嘧啶酮类衍生物及用途。该类衍生物以A1、A2、B1、B2、C1、C2、D1、D2等六个化合物为初始原料，通过缩合和卤代等反应得到相应的E1‑E10、F1‑F10、G1‑G10、H1‑H6 36个衍生物。以DOX为阳性对照；考察了这36种化合物对HeLa宫颈癌细胞、MCF‑7乳腺癌细胞、HT‑29人结肠癌细胞的抑制活性，结果显示：有7个化合物对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；有2个化合物对MCF‑7乳腺癌细胞有抑制活性；有10个化合物对HT‑29人结肠癌细胞有抑制活性。其中，E2、E3、F3、F5、H1、H5、H6对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；H1、H2对MCF‑7乳腺癌细胞有抑制活性；E2、E3、F5、G1、G6、G7、H1、H3、H5、H6对HT‑29人结肠癌细胞有抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型三环嘧啶酮类衍生物在抗肿瘤药物中的用途，该类衍生物经细胞活性筛选结果表明：有7个化合物对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；有2个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有10个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
背景技术
杂环化合物是一类重要的化合物，具有良好生物活性，在药物化学中占据着非常重要的地位[1-3]。从天然动、植物中寻找低毒、疗效高的抗癌活性成分的报道较少，所以，化学合成的抗癌药仍是近年国内、外科学工作者研究的热点之一。嘧啶环类化合物在抗肿瘤[6-8]、抗病毒[9-11]等方面有着非常显著的抑制活性，比如，最近上市的有关治疗COVID-19的药物有核苷类药物瑞德西韦[12]等。因此，我们期望发现具有广谱、高效、低毒的化合物。寻找新医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。
近期，本课题组在前期工作的基础上，挑选出抗肿瘤活性较好的化合物进行结构修饰合成了36个嘧啶类化合物，并进一步研究了这些化合物在抗肿瘤药物中的用途，活性筛选结果表明：有7个化合物对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；有2个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有10个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
参考文献：
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本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对新型三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮和三环呋喃并[2,3-d]嘧啶酮类化合物进行简单的改造和修饰，将含不同取代基的苯基引入到新型三环嘧啶酮类化合物分子中，以期望提高其成药性，并研究了这些化合物对HeLa宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT-29人结肠癌细胞的抑制活性，以期发现疗效显著、靶点明确的抗肿瘤活性的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种三环嘧啶酮类衍生物及用途。该类衍生物以A1、A2、B1、B2、C1、C2、D1、D2等六个化合物为初始原料，通过缩合和卤代等反应得到相应的E1-E10、F1-F10、G1-G10、H1-H6等36个衍生物。之后，还考察了这36种化合物对HeLa宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT-29人结肠癌细胞的抑制活性，结果显示：有7个化合物对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；有2个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有10个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。其中，E2、E3、F3、F5、H1、H5、H6对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；H1、H2对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；E2、E3、F5、G1、G6、G7、H1、H3、H5、H6对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种三环嘧啶类衍生物，该类衍生物的结构如下所示：
其中
化合物E-1为(E)-2-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-2为(E)-N,2-双(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-3为(E)-N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-4为(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-5为(E)-2-(4-氟苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-6为(E)-2-(4-溴苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-7为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-8为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-9为(E)-N,2-双(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-10为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物F-1为(E)-9-亚苄基-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-2为(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-3为(E)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-4为(E)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-5为(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-6为(E)-9-亚苄基-2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-7为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-8为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-9为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-10为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物G-1为(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-2为(E)-2-(4-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-3为(E)-N,2-双(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-4为(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-5为(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-6为(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-7为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-8为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-9为(E)-N,2-双(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-10为(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物H-1为3-氯-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物H-2为3-溴-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物H-3为2-(4-氯苯基)-3-碘-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物H-4为2-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮；
化合物H-5为3-溴-2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮；
化合物H-6为2-(4-溴苯基)-3-碘-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮。
所述的三环嘧啶酮类衍生物中的E1-E10、F1-F10、G1-G10和H1-H6在抗肿瘤药物中的用途。
所述三环嘧啶酮类衍生物中的E2、E3、F3、F5、H1、H5和H6对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；H1和H2对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；E2、E3、F5、G1、G6、G7、H1、H3、H5和H6对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种三环嘧啶酮类衍生物，其合成路线如下：
本发明所述的三环嘧啶酮类衍生物及用途，其中三环嘧啶酮类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物E1-E10的制备：
在100mL两口瓶中，加入0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加0.55mmol 2-甲氧基吡啶和1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入1.0mmol苯胺类化合物，在温度0℃条件下保持10min，转移至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物E1-E10；
化合物F1-F10的制备：
在100mL两口瓶中，加入0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入2.50mmol苯甲醛类化合物，加入2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物F1-F10；
化合物G1-G10的制备：
在100mL两口瓶中，加入0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮或2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加0.55mmol 2-甲氧基吡啶和1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入1.0mmol苯胺类化合物，在温度0℃条件下保持10min，在升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物G1-G10；
化合物H1-H6的制备：
在50mL单口瓶中，加入0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮或2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入0.55mmol N-卤代琥珀酰亚胺，室温或加热，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物H1-H6。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：除原料A、B、C、D之外所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
化合物E1(E)-2-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入145mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmo)三氟甲磺酸酐，30min后加(91μL,1.0mmo)苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E1(E)-2-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.229-230℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.38(m,2H),7.40–7.31(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),6.91(d,J＝7.3Hz,2H),5.41(s,1H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),2.98(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.1Hz,2H),1.95(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.57,161.10,160.81,156.85,150.78,148.56,148.34,129.24,125.97,125.66,125.58,122.77,121.80,115.82,115.60,102.11,44.66,32.50,22.62,19.13.HRMS(ESI):calcd for C22H19FN3O[M+H]+:360.1512,found:360.1484。
实施例2
化合物E2(E)-N,2-双(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入145mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL，1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入111mg,1.0mmol 4-氟苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E2(E)-N,2-双(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.232-233℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.41(m,2H),7.11–6.98(m,4H),6.90–6.81(m,2H),5.50(s,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.2Hz,2H),1.95(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.67,161.21,160.90,160.28,157.89,156.90,149.04,148.57,125.75,125.67,122.86,122.78,115.94,115.90,115.72,115.69,102.11,101.77,44.73,32.50,22.61,19.09.HRMS(ESI):calcd for C22H18F2N3O[M+H]+:378.1418,found:360.1390。
实施例3
化合物E3(E)-N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入145mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入128mg,1.0mmol 4-氯苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E3(E)-N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.209-210℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.43(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.07–6.99(m,2H),6.88–6.82(m,2H),5.60(s,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.8,6.2Hz,2H),1.95(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.71,161.24,160.93,156.91,149.31,148.70,148.57,129.21,127.68,125.82,125.74,123.11,115.92,115.70,102.07,101.74,44.73,32.49,22.59,19.09.HRMS(ESI):calcd forC22H18ClFN3O[M+H]+:394.1122,found:394.1094。
实施例4
化合物E4(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入145mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入172mg,1.0mmol 4-溴苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E4(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.210-211℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.43(m,4H),7.07–7.00(m,2H),6.83–6.77(m,2H),5.61(s,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.6,6.1Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.72,161.25,160.96,156.92,149.75,148.75,148.47,132.15,125.85,125.76,123.62,115.93,115.71,115.24,102.07,101.72,44.76,32.49,22.59,19.08.HRMS(ESI):calcd for C22H18BrFN3O[M+H]+:438.0617,found:438.0585。
实施例5
化合物E5(E)-2-(4-氟苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入145mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入126μL,1.0mmol4-三氟甲基苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E5(E)-2-(4-氟苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：75％，黄色固体，m.p.224-225℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.46–7.40(m,2H),7.06–6.97(m,4H),5.50(s,1H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H),2.08(p,J＝6.6,6.1Hz,2H),1.96(p,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.76,161.29,161.02,156.95,154.10,148.96,148.33,126.37,125.79,125.71,121.98,115.96,115.74,102.03,101.45,44.83,32.48,22.57,19.07.HRMS(ESI):calcd for C23H18F4N3O[M+H]+:428.1386,found:428.1354。
实施例6
化合物E6(E)-2-(4-溴苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入91μL,1.0mmol苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E6(E)-2-(4-溴苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.226-227℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.38(m,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.34–7.26(m,3H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,2H),5.48(s,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.11–2.02(m,2H),1.95(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.04,157.22,150.66,148.56,148.19,131.83,129.34,128.58,125.30,122.94,121.82,121.68,103.05,102.29,44.79,32.56,22.63,19.14.HRMS(ESI):calcd for C22H19BrN3O[M+H]+:420.0711,found:420.0682。
实施例7
化合物E7(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入111mg,1.0mmol 4-氟苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E7(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.242-243℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.85(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),5.57(s,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.2Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.11,159.95,158.35,157.25,148.98,148.37,131.90,128.45,125.36,122.82,122.77,121.87,116.01,115.86,102.74,102.16,44.78,32.56,22.63,19.11.HRMS(ESI):calcd for C22H18BrFN3O[M+H]+:438.0617,found:438.0588。
实施例8
化合物E8(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入128mg,1.0mmol 4-氯苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E8(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.238-239℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(dd,J＝17.8,8.4Hz,4H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),5.66(s,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.2Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.15,157.27,149.25,148.55,131.92,129.32,128.39,127.82,125.43,123.11,121.95,102.68,102.13,44.82,32.55,22.61,19.09.HRMS(ESI):calcd for C22H18BrClN3O[M+H]+:454.0322,found:454.0291。
实施例9
化合物E9(E)-N,2-双(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入172mg,1.0mmol 4-溴苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E9(E)-N,2-双(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.236-237℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.46(d,J＝8.5Hz,4H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),5.67(s,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.06(p,J＝6.1Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.16,157.27,149.73,148.56,148.44,132.25,131.93,128.38,125.44,123.61,121.97,115.36,102.66,102.12,44.83,32.55,22.61,19.09.HRMS(ESI):calcd for C22H18Br2N3O[M+H]+:497.9817,found:497.9779。
实施例10
化合物E10(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶，滴加168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入126μL,1.0mmol 4-三氟甲基苯胺，10min后，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物E10(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺，产率：85％，黄色固体，m.p.235-236℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),5.56(s,1H),4.13(t,J＝5.7Hz,2H),3.01(t,J＝6.6Hz,2H),2.12–2.04(m,2H),1.97(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.22,157.31,154.10,148.77,148.30,131.95,128.26,126.50,125.37,124.84,124.62,123.80,122.07,121.99,102.40,102.08,44.91,32.55,22.60,19.09.HRMS(ESI):calcdfor C23H18BrF3N3O[M+H]+:488.0585,found:488.0547。
实施例11
合物F1(E)-9-亚苄基-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入142mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入255μL,2.50mmol苯甲醛类，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F1(E)-9-亚苄基-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：92％,红色固体，m.p.234-235℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.51–7.41(m,4H),7.39–7.33(m,1H),7.19–7.09(m,2H),7.07(s,1H),4.22–4.17(m,2H),3.01–2.94(m,2H),2.04(p,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.73,163.42,162.08,159.00,153.10,151.75,136.08,135.97,130.09,129.14,128.56,128.53,126.38,126.32,125.89,116.15,116.00,106.82,100.47,42.67,25.87,21.96.HRMS(ESI):calcd for C23H18FN2O2[M+H]+:373.1352,found:373.1320。
实施例12
化合物F2(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入142mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入340mg,2.50mmol 3-甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F2(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：48％，红色固体，m.p.191-193℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),7.82–7.73(m,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.08(m,3H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(s,1H),6.94–6.89(m,1H),4.22–4.14(m,2H),3.85(s,3H),2.96(t,J＝5.5Hz,2H),2.03(p,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.09,163.34,161.62,159.51,158.92,152.96,151.71,137.23,135.90,129.45,129.36,126.34,126.26,122.46,116.13,115.91,115.58,114.06,106.80,100.44,55.31,42.62,25.89,21.89.HRMS(ESI):calcd for C24H20FN2O3[M+H]+:403.1458,found:403.1435。
实施例13
化合物F3(E)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入142mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入415mg,2.50mmol 3,4-二甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F3(E)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：82％，红色固体，m.p.191-193℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(s,1H),7.80–7.73(m,2H),7.16–7.09(m,3H),7.07–7.02(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.21–4.16(m,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),2.98(t,J＝5.5Hz,2H),2.09–2.00(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.50,162.03,158.98,153.40,151.55,149.59,148.76,136.09,128.89,127.14,126.32,126.26,125.89,123.46,116.13,115.98,113.62,110.96,106.47,100.49,55.97,42.38,26.13,21.96.HRMS(ESI):calcd for C25H22FN2O4[M+H]+:433.1564,found:433.1537。
实施例14
化合物F4(E)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
在100mL两口瓶中，加入142mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入415mg,2.50mmol 3,5-二甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F4(E)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：18％，红色固体，m.p.198-199℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.76(ddd,J＝8.1,5.0,2.4Hz,2H),7.18–7.08(m,2H),7.06(s,1H),6.62(d,J＝2.2Hz,2H),6.47(t,J＝2.2Hz,1H),4.20–4.15(m,2H),3.82(s,6H),2.96(t,J＝5.5Hz,2H),2.03(p,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.09,163.30,161.61,160.65,158.89,152.87,151.71,137.68,135.95,129.55,126.33,126.25,125.82,125.79,116.13,115.91,108.08,106.81,100.57,100.42,55.42,55.41,42.62,25.94,21.86.HRMS(ESI):calcd for C25H22FN2O4[M+H]+:433.1564,found:433.1536。
实施例15
化合物F5(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入142mg,0.50mmol的2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入490mg,2.50mmol 3,4,5-二甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F5(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：31％，红色固体，m.p.231-232℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.18–7.08(m,3H),7.06(s,1H),6.73(s,2H),4.22–4.16(m,2H),3.90(d,J＝2.9Hz,9H),3.00(t,J＝6.3Hz,2H),2.05(p,J＝6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.09,163.36,161.61,158.90,153.06,152.99,151.68,138.68,136.11,131.39,128.28,126.32,126.24,125.83,125.79,116.14,115.92,107.62,106.68,100.45,60.96,56.24,56.21,42.48,26.03,21.93.HRMS(ESI):calcd for C26H24FN2O5[M+H]+:463.1669,found:463.1633。
实施例16
化合物F6(E)-9-亚苄基-2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入255μL,2.50mmol苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F6(E)-9-亚苄基-2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：99％，红色固体,m.p.237-239℃.1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),7.69–7.62(m,2H),7.59–7.54(m,2H),7.54–7.30(m,5H),7.13(s,1H),4.21–4.16(m,2H),3.00–2.93(m,2H),2.11–1.99(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.45,158.86,153.29,151.44,140.03,136.20,135.89,132.06,130.06,128.49,127.17,125.82,123.53,122.57,106.73,101.34,42.63,25.82,21.90.HRMS(ESI):calcd for C23H18BrN2O2[M+H]+:433.0522,found:433.0519。
实施例17
化合物F7(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入340mg,2.50mmol 3-甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F7(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：38％，红色固体，m.p.180-181℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.58–7.53(m,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.09–7.05(m,1H),7.00(t,J＝2.1Hz,1H),6.93–6.88(m,1H),4.21–4.14(m,2H),3.84(s,3H),3.00–2.92(m,2H),2.08–1.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.41,159.50,158.84,153.20,151.44,137.19,136.05,129.30,128.37,122.57,106.75,101.34,55.31,42.62,25.88,21.86.HRMS(ESI):calcdfor C24H20BrN2O3[M+H]+:463.0657,found:463.0624。
实施例18
化合物F8(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入415mg,2.50mmol 3,4-二甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F8(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：19％，红色固体，m.p.201-202℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.16–7.11(m,2H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.22–4.17(m,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),2.99(t,J＝5.5Hz,2H),2.10–2.01(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.55,158.89,153.61,151.27,149.60,148.73,136.25,132.05,128.83,128.43,127.04,125.78,123.45,122.51,113.60,110.94,106.40,101.37,55.96,55.92,42.36,26.09,21.92.HRMS(ESI):calcd for C25H22BrN2O4[M+H]+:493.0763,found:493.0730。
实施例19
化合物F9(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmo)的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入415mg,2.50mmol 3,5-二甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmol氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物F9(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：22％，红色固体，m.p.220-221℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(s,1H),6.62(d,J＝2.2Hz,2H),6.47(t,J＝2.2Hz,1H),4.20–4.15(m,2H),3.83(s,6H),2.99–2.93(m,2H),2.04(q,J＝6.5,5.9Hz,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.45,160.70,158.91,153.19,151.53,137.69,136.20,132.12,129.56,128.42,125.87,122.65,108.14,107.34,106.83,101.39,100.64,55.46,42.67,25.96,21.88.HRMS(ESI):calcd for C25H22BrN2O4[M+H]+:493.0763,found:493.0732。
实施例20
化合物F10(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：
在100mL两口瓶中，加入173mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，加入490mg,2.50mmol 3,4,5-二甲氧基苯甲醛，加入100mg,2.50mmo)氢氧化钠，再加入30mL乙醇，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:进行洗脱，得到化合物F10(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，产率：15％，红色固体，m.p.250-251℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(s,1H),6.73(s,1H),6.61(s,1H),4.22–4.17(m,2H),3.90(d,J＝3.0Hz,6H),3.87(s,3H),3.03–2.97(m,2H),2.10–2.02(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.55,158.81,153.48,152.97,151.28,140.00,135.76,132.24,132.06,128.43,127.36,125.77,122.98,122.51,106.53,104.38,101.48,60.98,56.24,56.20,42.40,24.49,21.35.HRMS(ESI):calcd for C26H24BrN2O5[M+H]+:523.0869,found:523.0833。
实施例21
化合物G1(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入91μL,1.0mmol苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G1(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.281-283℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.27(m,3H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),7.06–7.00(m,1H),6.95–6.90(m,2H),5.10(s,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(s,3H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.03(p,J＝6.1Hz,2H),1.93(p,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.96,151.70,148.58,145.48,133.31,132.66,130.64,129.63,128.99,128.65,122.16,122.10,104.14,101.84,43.88,32.51,29.83,22.85,19.41.HRMS(ESI):calcd for C23H22ClN4[M+H]+:389.1533,found:389.1502。
实施例22
化合物G2(E)-2-(4-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入111mg,1.0mmol 4-氟苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G2(E)-2-(4-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺，产率：48％，黄色固体，m.p.240-242℃
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.30(m,2H),7.18–7.13(m,2H),7.02–6.95(m,2H),6.90–6.83(m,2H),5.16(s,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.03(p,J＝6.5,6.1Hz,2H),1.93(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.03,157.65,153.94,149.15,145.53,133.51,132.91,130.48,129.69,128.73,123.14,123.07,115.68,115.46,103.85,101.74,43.98,32.50,29.86,22.83,19.36.HRMS(ESI):calcd forC23H21ClFN4[M+H]+:407.1439,found:407.1408。
实施例23
化合物G3(E)-N,2-双(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入128mg,1.0mmol 4-氯苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱,得到化合物G3(E)-N,2-双(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺，产率：68％，黄色固体，m.p.273-275℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.31(m,2H),7.27–7.21(m,2H),7.20–7.14(m,2H),6.89–6.83(m,2H),5.26(s,1H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(s,3H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.03(p,J＝6.2Hz,2H),1.93(p,J＝6.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.94,150.35,148.65,145.53,133.57,133.00,130.46,129.77,128.97,128.75,126.96,123.41,103.86,101.67,43.93,32.49,29.85,22.82,19.37.HRMS(ESI):calcd forC23H21Cl2N4[M+H]+:423.1143,found:423.1115。
实施例24
化合物G4(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入172mg,1.0mmol 4-溴苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G4(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺，产率：99％，黄色固体，m.p.262-264℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.31(m,4H),7.20–7.15(m,2H),6.84–6.79(m,2H),5.27(s,1H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(s,3H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.02(p,J＝6.2Hz,2H),1.93(p,J＝6.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.94,150.86,148.52,145.53,133.58,133.03,131.89,130.45,129.79,128.75,123.91,114.50,103.85,101.65,43.92,32.48,29.82,22.82,19.37.HRMS(ESI):calcd for C23H21BrClN4[M+H]+:467.0638,found:467.0607。
实施例25
化合物G5(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入126μL,1.0mmol 4-三氟甲基苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G5(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺，产率：61％，黄色固体，m.p.202-204℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.36–7.31(m,2H),7.18–7.13(m,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),5.20(s,1H),4.19(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.05(p,J＝6.1Hz,2H),1.95(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.90,148.51,145.94,133.86,133.83,130.14,129.69,128.81,126.21,124.47,124.15,123.36,122.51,122.46,103.54,101.64,44.41,32.47,29.90,22.76,19.27.HRMS(ESI):calcd for C24H21ClF3N4[M+H]+:457.1407,found:457.1374。
实施例26
化合物G6(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入91μL,1.0mmol苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G6(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺，产率：45％，黄色固体，m.p.188-190℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.47(m,2H),7.38–7.32(m,2H),7.24–7.15(m,3H),7.09–7.04(m,2H),5.06(s,1H),4.65–4.59(m,2H),3.65(s,3H),3.21–3.15(m,2H),2.02–1.94(m,2H),1.88(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.76,149.66,147.17,131.92,131.84,130.24,130.13,129.80,129.35,125.63,124.65,122.72,118.80,103.64,101.73,47.18,37.63,30.06,29.04,27.23,25.31.HRMS(ESI):calcd for C24H24BrN4[M+H]+:447.1184,found:447.1150。
实施例27
化合物G7(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入111mg,1.0mmol 4-氟苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G7(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺，产率：72％，黄色固体，m.p.210-212℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.54(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.15–7.07(m,4H),5.12(s,1H),4.67–4.62(m,2H),3.70(s,3H),3.31–3.25(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.92(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.61,150.52,148.03,132.15,130.31,129.01,127.85,123.55,121.94,116.56,116.33,102.90,101.50,48.77,37.52,30.23,28.73,27.05,25.10.HRMS(ESI):calcd for C24H23BrFN4[M+H]+:465.1090,found:465.1056。
实施例28
化合物G8(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入128mg,1.0mmol 4-氯苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G8(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺，产率：61％，黄色固体，m.p.240-242℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.47(m,2H),7.25–7.21(m,2H),7.13–7.08(m,2H),6.87–6.82(m,2H),5.24(s,1H),4.59–4.53(m,2H),3.61(s,3H),3.06–3.01(m,2H),1.91–1.78(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.03,148.30,145.57,133.15,131.71,130.87,130.05,128.98,126.91,123.35,121.74,104.05,101.58,44.19,37.81,29.83,29.57,27.41,25.63.HRMS(ESI):calcd for C24H23BrClN4[M+H]+:481.0795,found:481.0763。
实施例29
化合物G9(E)-N,2-双(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺的制备：
在100mL两口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入172mg,1.0mmol 4-溴苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G9(E)-N,2-双(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺，产率：77％，黄色固体，m.p.247-249℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.47(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.12–7.08(m,2H),6.83–6.78(m,2H),5.25(s,1H),4.59–4.53(m,2H),3.61(s,3H),3.06–3.01(m,2H),1.90–1.79(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.02,150.61,148.20,145.60,133.22,131.91,131.72,130.85,130.06,123.90,121.77,114.49,104.03,101.57,44.23,37.81,29.83,29.57,27.41,25.63.HRMS(ESI):calcd for C24H23Br2N4[M+H]+:525.0289,found:525.0256。
实施例30
化合物G10(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺的制备
在100mL两口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，再加入30mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，滴加58μL,0.55mmol 2-甲氧基吡啶和168μL,1.0mmol三氟甲磺酸酐，30min后加入126μL，1.0mmol 4-三氟甲基苯胺，在温度0℃条件下保持10min，升至室温继续反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用200-300目的硅胶，体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物G10(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺，产率：95％，黄色固体，m.p.188-190℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.46(m,2H),7.10–7.06(m,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),5.19(s,1H),4.60–4.54(m,2H),3.62(s,3H),3.05(d,J＝5.7Hz,2H),1.92–1.80(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.00,155.10,147.94,145.69,133.41,131.73,130.76,129.92,126.17,123.87,123.55,123.48,122.10,121.80,103.87,101.50,44.28,37.80,29.84,29.57,27.40,25.62.HRMS(ESI):calcd for C25H23BrF3N4[M+H]+:515.1058,found:515.1024。
实施例31
化合物H1 3-氯-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
在50mL单口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入74mg,0.55mmolN-氯代琥珀酰亚胺，加热回流，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物H1 3-氯-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：77％，黄色固体，m.p.161-163℃；
1H NMR(400MHz,Benzene-d6)δ7.15–7.10(m,2H),7.04–6.98(m,2H),3.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(s,3H),2.49(t,J＝6.6Hz,2H),1.22–1.09(m,4H).13C NMR(101MHz,C6D6)δ157.09,154.53,145.92,134.20,131.62,129.68,128.57,127.55,105.83,103.29,41.00,31.51,29.24,21.64,18.82.HRMS(ESI):calcd for C17H16Cl2N3O[M+H]+:348.0670,found:348.0644。
实施例32
化合物H2 3-溴-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
在50mL单口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入98mg,0.55mmolN-溴代琥珀酰亚胺，室温搅拌，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物H2 3-溴-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：56％，黄色固体，m.p.135-136℃；
1H NMR(400MHz,Benzene-d6)δ7.14–7.10(m,2H),7.01–6.96(m,2H),3.70(t,J＝6.1Hz,2H),3.10(s,3H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),1.20–1.07(m,4H).13C NMR(101MHz,C6D6)δ157.28,154.38,146.57,134.31,131.84,131.56,128.52,128.28,104.58,90.88,41.03,31.52,29.47,21.63,18.80.HRMS(ESI):calcd for C17H16BrClN3O[M+H]+:392.0165,found:392.0138。
实施例33
化合物H3 2-(4-氯苯基)-3-碘-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
在50mL单口瓶中，加入157mg,0.50mmol的2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入124mg,0.55mmolN-碘代琥珀酰亚胺，室温搅拌，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物H3 2-(4-氯苯基)-3-碘-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：75％，黄色固体，m.p.168-169℃；
1H NMR(400MHz,Benzene-d6)δ7.13–7.09(m,2H),6.96–6.91(m,2H),3.68(t,J＝6.1Hz,2H),3.11(s,3H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),1.19–1.06(m,4H).13C NMR(101MHz,C6D6)δ157.61,154.06,147.47,135.44,134.44,132.15,129.65,128.52,106.63,56.76,41.08,31.58,29.87,21.63,18.79.HRMS(ESI):calcd for C17H16ClIN3O[M+H]+:440.0027,found:439.9998。
实施例34
化合物H4 2-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮的制备：
在50mL单口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入74mg,0.55mmolN-氯代琥珀酰亚胺，室温搅拌，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物H4 2-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，产率：60％，黄色固体，m.p.224-226℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64–7.59(m,2H),7.35–7.31(m,2H),4.41–4.35(m,2H),3.59(s,3H),3.06–3.00(m,2H),1.86–1.80(m,4H),1.79–1.72(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.70,157.90,145.84,131.89,131.83,130.62,127.74,122.98,105.81,102.78,41.99,37.65,30.13,29.59,27.88,25.45.HRMS(ESI):calcd forC18H18BrClN3O[M+H]+:406.0322,found:406.0295。
实施例35
化合物H5 3-溴-2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮的制备：
在50mL单口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入98mg,0.55mmolN-溴代琥珀酰亚胺，室温搅拌，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物H5 3-溴-2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，产率：81％，黄色固体，m.p.208-209℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64–7.59(m,2H),7.35–7.29(m,2H),4.41–4.35(m,2H),3.59(s,3H),3.06–3.01(m,2H),1.83(s,4H),1.79–1.73(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.61,158.04,146.42,132.52,132.10,131.85,131.82,128.46,123.12,104.03,90.89,42.08,37.65,30.38,29.60,27.86,25.45.HRMS(ESI):calcd for C18H18Br2N3O[M+H]+:449.9817,found:449.9785。
实施例36
化合物H6 2-(4-溴苯基)-3-碘-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮的制备：
在50mL单口瓶中，加入179mg,0.50mmol的2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，加入10mL二氯甲烷，再加入124mg,0.55mmolN-碘代琥珀酰亚胺，室温搅拌，通过TLC监测反应，直至反应完成，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物H62-(4-溴苯基)-3-碘-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮，产率：97％，黄色固体，m.p.209-211℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.60(m,2H),7.31–7.27(m,2H),4.41–4.35(m,2H),3.59(s,3H),3.06–3.00(m,2H),1.87–1.80(m,4H),1.79–1.73(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.34,158.33,147.45,136.41,132.40,131.86,131.81,129.84,123.26,106.05,56.91,42.16,37.75,30.72,29.63,27.88,25.49.HRMS(ESI):calcd forC18H18BrIN3O[M+H]+:497.9678,found:497.9641。
实施例37
将实施例1-36得到的任意一种三环嘧啶酮类化合物进行抗肿瘤活性筛选测定：
筛选方法：
MTT法检测细胞存活率：
实验过程:
将生长在对数生长期的细胞，吸去培养基，磷酸缓冲盐溶液洗1次，胰酶消化，加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中(100μL/孔)，过夜培养，加化合物20μL/孔，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设3复孔，CO2温度37℃培养箱内培养48小时，吸弃旧培养基，加入3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐100μL，再继续培养2h，温度37℃孵育2小时后，使用MB酶标仪测570nm处的光吸收值(OD)；
计算公式：
细胞活力百分比％＝(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)×100％
细胞抑制率％＝1-细胞活力％＝【1-(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)】×100％，用graphpad,经公式拟合得IC50；
样品处理：
样品用二甲亚砜溶解，低温保存，二甲亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
数据处理及结果说明：
初筛选择单浓度条件下，例如单体化合物浓度50μM，提取物50μg/μL，对样品的活性进行测试；对于在一定条件下表现出较好活性的样品，例如抑制率大于50％，60％，70％的，选出一些样品进一步测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，通常情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)表示，通常情况下，每次测试均有已报道的化合物作为参照，所有数据都在知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确；
表 化合物E1-E10、F1-F10、G1-G10、H1-H6的抗肿瘤生物活性结果
从表中可以看出：根据生物活性的数据结果来看，这些化合物对MCF-7乳腺癌细胞的抑制作用并不明显，大多数化合物都没抑制活性表现，而对HeLa人宫颈癌细胞、HT-29人结肠癌细胞表现出较好的抑制活性，在合成的席夫碱化合物中，对比化合物E2,G6,G7可以看出，这一类型的化合物表现出较为突出的活性，IC50值相比其他化合物能达到个位数，而且苯环对位含有F的比不含F的活性更好，在克莱森缩合反应中得到的化合物F3和F5也表现出较好的抑制活性，其中化合物F3在苯环的5号位比化合物F5少一个甲氧基，仅此这样的变化将活性提高了一倍，使我们值得关注这一变化的结果。进一步可以发现，三环嘧啶类结构中，七元环结构化合物的肿瘤抑制活性普遍高于六元环结构化合物。总的来看，多数化合物对肿瘤具有较好的抑制活性，值得我们去进一步探究。
Claims (3)
1.一种三环嘧啶类衍生物，其特征在于该类衍生物的结构如下所示：
其中
化合物E-1为(E)-2-(4-氟苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-2为(E)-N,2-双(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-3为(E)-N-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-4为(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-5为(E)-2-(4-氟苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-6为(E)-2-(4-溴苯基)-N-苯基-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-7为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-8为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-9为(E)-N,2-双(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物E-10为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-亚胺；
化合物F-1为(E)-9-亚苄基-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-2为(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-3为(E)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-4为(E)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-5为(E)-2-(4-氟苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-6为(E)-9-亚苄基-2-(4-溴苯基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-7为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3-甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-8为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-9为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,5-二甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物F-10为(E)-2-(4-溴苯基)-9-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7,8,9-四氢-4H-呋喃并[2,3-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
化合物G-1为(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-2为(E)-2-(4-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-3为(E)-N,2-双(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-4为(E)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-5为(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-亚胺；
化合物G-6为(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-7为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-8为(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-9为(E)-N,2-双(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物G-10为(E)-2-(4-溴苯基)-1-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-亚胺；
化合物H-1为3-氯-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物H-2为3-溴-2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物H-3为2-(4-氯苯基)-3-碘-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物H-4为2-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮；
化合物H-5为3-溴-2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮；
化合物H-6为2-(4-溴苯基)-3-碘-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯并[2',3':4,5]嘧啶并[1,2-a]氮杂-4-酮。
2.一种如权利要求1所述的三环嘧啶酮类衍生物中的E1-E10、F1-F10、G1-G10和H1-H6在抗肿瘤药物中的用途。
3.一种如权利要求2所述的用途，其特征在于，三环嘧啶酮类衍生物中的E2、E3、F3、F5、H1、H5和H6对HeLa宫颈癌细胞有抑制活性；H1和H2对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；E2、E3、F5、G1、G6、G7、H1、H3、H5和H6对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
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| GR01 | Patent grant | ||
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