CN114478550B - 一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途 - Google Patents

一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种三环吡咯并[2,3‑d]嘧啶酮类衍生物及用途。所述三环吡咯并[2,3‑d]嘧啶酮类衍生物为C1‑C27和D1‑D27。在抗肿瘤活性筛选中，以DOX的阳性对照；分别考察了这54个衍生物对Hela人宫颈癌细胞、MCF‑7乳腺癌细胞、HT‑29人结肠癌细胞的抑制作用，结果显示：与阳性对照相比，有10个化合物对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；有7个化合物对MCF‑7乳腺癌细胞有抑制活性；有17个化合物对HT‑29人结肠癌细胞有抑制活性。

Description

一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途
技术领域
本发明涉及一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途，该类化合物经细胞活性筛选结果表明：有10个化合物对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；有7个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有17个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
背景技术
杂环化合物是一类重要的化合物，具有良好生物活性，在药物化学中占据着非常重要的地位[1-5]。虽然化学合成的抗癌药多半也对人体的正常细胞产生毒副作用。但从天然动、植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分的报道较少，所以，化学合成的抗癌药仍是近年国内、外科学工作者研究的热点之一。由于氮元素和生命有着极为深刻的联系，绝大部分含氮的杂环化合物具有高效、低毒、环境相容性好的特点，是一类不可替代的生源性医药，已成为药物研发的主流。因此，许多药物分子以含氮杂环作为母体来进行设计与筛选。
吡咯并嘧啶作为融合的杂环化合物在结构上与嘌呤相似，而嘌呤是身体内存在的一种物质，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作为提供能量、代谢、组成辅酶等方面起着重要的作用。吡咯并嘧啶类化合物与嘌呤结构相似，且具有许多独特的性能和生物活性，如抗病毒[6-8]、抗肿瘤[9-11]等活性，因此，在各个方面发挥药理作用。在许多的疾病中起着重要的作用。我们期望发现具有广谱、高效、低毒和优良药动学性能的新型三环吡咯并嘧啶类化合物。
从吡咯并嘧啶类衍生物的生物活性可以看出，寻找和探索这些化合物的合成方法对于寻找新医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。
近期，本课题组以常见的试剂为起始原料，经三到四步反应合成了54种新型三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物，并研究了这些化合物在抗肿瘤药物中的用途，活性筛选结果表明：有10个化合物对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；有7个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有17个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
参考文献：
[1]Huang,J.M,Chen,R.Y.Studies of a-Thiocarbonyl Phosphonic AcidDerivative Quinazolone Analogues Containing Phosphorus[J].Chem.J.Chin.Univ.2000,8(21),1216-1220.
[2]Bai,Z.S.；Wang,D.X.Heterocyclic Compounds Genetic Engineering andPesticides in 21Century[J].Pesticides.1998,37(6),2-6.
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[4]Zhang,C X.；Zhan,Z.B.；Tang,C.C.；Chen,R.Y.Synthesis of CyclicGlycerophospho-lipid Conjugates of Adenosine[J].Chem.J.Chin.Univ.1998,19(6),913-916.
[5]Zhou,J；Qiu,H.G.；Feng,K.S.；Chen,R.Y.Synthesis and HerbicidalActivity of l-Aryl-2-phenyl-3-methyl-3-isopropyl-1,4,2-diazaphosp-holidin-5-one-2-oxides[J].Chem.J.Chin.Univ.1999,20(7),1058-1062.
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[7]Bennett,S.M.；Nguyen Ba,N.；Ogilvie,K.K.,Synthesis and antiviralactivity of some acyclic and C-acyclic pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosideanalogs[J].J.Med.Chem.1990,33(8),2162-2173.
[8]Renau,T.E.；Kennedy,C.；Ptak,R.G.；Breitenbach,J.M.；Drach,J.C.；Townsend,L.B.,Synthesis of Non-nucleoside Analogs of Toyocamycin,Sangivamycin,and Thiosangivamycin:The Effect of Certain 4-and 4,6-Substituents on the Antiviral Activity of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines[J].J.Med.Chem.1996,39(18),3470-3476.
[9]Miwa,T.；Hitaka,T.；Akimoto,H.；Nomura,H.,Novel pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates:synthesis and antitumor activities[J].J.Med.Chem.1991,34(2),555-560.
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[11]Wang,Y.；Cherian,C.；Orr,S.；Mitchell-Ryan,S.；Hou,Z.；Raghavan,S.；Matherly,L.H.；Gangjee,A.,Tumor-targeting with novel non-benzoyl 6-substitutedstraight chain pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates via cellular uptake byfolate receptor alpha and inhibition of de novo purine nucleotidebiosynthesis[J].J.Med.Chem.2013,56(21),8684-95。
本发明在国内外有关专利、文献的综合分析的基础上，对三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物进行全合成，并进行简单的改造和修饰，将含不同取代基的甲基、苯基引入到三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物分子中，以期提高其成药性，并研究了这些化合物对Hela宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT-29人结肠癌细胞的抑制活性，结果表明：具有疗效显著、靶点明确的抗肿瘤活性的候选药物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及用途。该类化合物以3-脒基丙酸乙酯盐酸盐和不同取代基的氯丙酮为初始原料，在三乙胺的作用下进行分子间的合环生成吡咯环，再通过硫酸二甲酯进行N-甲基化，然后，在三氯氧磷的作用下，分别和2-吡咯烷酮、戊内酰胺和己内酰胺进行分子间的合环得到吡咯并[2,3-d]嘧啶酮化合物，最后，在五硫化二磷的作用下进行氧硫交换得到吡咯并[2,3-d]嘧啶硫酮类54种化合物。并考察了这54种化合物对Hela宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞、HT-29人结肠癌细胞的抑制活性，结果显示：有10个化合物对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；有7个化合物对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；有17个化合物对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物，该类衍生物的结构式为：
其中：
化合物C-1为1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-2为1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-3为1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-4为1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-5为1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-6为1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-7为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-8为1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-9为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-10为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-11为2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-12为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-13为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-14为2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-15为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-16为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-17为2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-18为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-19为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-20为1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-21为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-22为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-23为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-24为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-25为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-26为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-27为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物D-1为1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-2为1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-3为1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-4为1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-5为1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-6为1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-7为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-8为1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-9为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-10为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-11为2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-12为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-13为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-14为2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-15为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-16为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-17为2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-18为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-19为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-20为1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-21为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-22为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-23为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮
化合物D-24为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-25为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮；
化合物D-26为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-27为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂环-4-硫酮。
所述的三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物中化合物C1-C27和D1-D27在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物中的化合物C5、C8、C11、C19、D9、D16、D19、D25、D26、D27对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物C1、C9、C12、C19、D16、D21、D26对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；化合物C3、C8、C9、C11、C12、C15、D9、D12、D14、D15、D18、D20、D21、D23、D24、D26、D27对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物，其合成路线如下：
本发明所述的三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物在抗肿瘤药物中的用途，其中三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，按下列步骤进行：
化合物A1-A9的制备：
在500mL两口瓶中，加入5.0g,0.03mol的3-脒基丙酸乙酯盐酸盐，再加入150mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，边搅拌边滴加0.08mol的无水三乙胺，待3-脒基丙酸乙酯盐酸盐完全溶解后，再缓慢滴加0.02mol不同取代基的氯丙酮，滴加完搅拌10分钟后，转移至室温搅拌，反应5个小时，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物A1-A9；
化合物B1-B9的制备：
在250mL单口瓶中，分别加入10.0mmol的A1-A9，再加入100mL二氯甲烷，在室温条件下，加入10.0mmol的苄基三乙基氯化铵，再滴加60.0mmol浓度30％的氢氧化钠水溶液，最后滴加10.5mmol的硫酸二甲酯，室温反应至原料全部消失，分离有机相，浓缩反应液，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再浓缩，用200-300目的硅胶，按体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物B1-B9；
化合物C1-C27的制备：
将5.0mmol的化合物B1-B9分别溶解在20mL的无水二氧六环中，并分别加入2-吡咯烷酮510mg,6.0mmol，戊内酰胺594mg,6.0mmol，己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，分别得到化合物C1-C27；
化合物D1-D27的制备：
将1.0mmol的化合物C1-C27分别溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤,用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，分别得到化合物D1-D27。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
制备化合物A1-A9：
在500mL两口瓶中，加入5.0g,0.03mol的3-脒基丙酸乙酯盐酸盐，再加入150mL无水二氯甲烷，并进行惰性气体保护，在温度0℃条件下，边搅拌边滴加0.08mol的无水三乙胺，等3-脒基丙酸乙酯盐酸盐完全溶解后，再缓慢滴加0.02mol不同取代基的氯丙酮，滴加完搅拌10分钟后，转移至室温搅拌，反应5个小时，浓缩反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯萃取，再浓缩，用200-300目的硅胶，体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物A1-A9。
实施例2
制备化合物B1-B9：
在250mL单口瓶中，分别加入10.0mmol的A1-A9，再加入100mL二氯甲烷，在室温条件下，加入10.0mmol的苄基三乙基氯化铵，再滴加60.0mmol浓度30％的氢氧化钠水溶液，最后滴加10.5mmol的硫酸二甲酯，室温反应至原料全部消失，分离有机相，浓缩反应液，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，再浓缩，用200-300目的硅胶，按体积比4:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，分别得到化合物B1-B9。
实施例3
化合物C1 1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯910mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比20:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C1为1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：13％，淡黄色固体，m.p.187-189℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.35(s,1H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,3H),3.12(t,J＝7.9Hz,2H),2.32(s,3H),2.25(p,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.12,157.10,149.07,131.95,105.46,99.56,46.34,32.32,28.57,20.12,12.74；HRMS(ESI):calcd for C11H14N3O[M+H]+:204.1137,found:204.1132。
实施例4
化合物C2 1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯910mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比30:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C2为1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：21％，黄色固体，m.p.139-140℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.32(s,1H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.59(s,3H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.98–1.84(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.06,152.74,147.10,131.86,105.16,99.54,41.56,31.82,28.26,22.43,19.54,12.65；HRMS(ESI):calcd for C12H16N3O[M+H]+:218.1293,found:218.1288。
实施例5
化合物C3 1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯910mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比50:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C3为1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：22％，黄色固体，m.p.180-182℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.32(s,1H),4.37(t,J＝4.6,4.1Hz,2H),3.60(s,3H),3.04–2.98(m,2H),2.31(t,J＝1.0Hz,3H),1.84–1.70(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.79,157.47,146.76,131.92,104.80,99.74,42.08,37.53,30.53,29.69,28.02,25.61,12.50；HRMS(ESI):calcd for C13H18N3O[M+H]+:232.1450,found:232.1444.
实施例6
化合物C4 1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1,4,5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯980mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比20:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C4为1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：19％，黄色固体，m.p.195-196℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.13(t,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,3H),3.09(t,J＝7.9Hz,2H),2.34(s,3H),2.27–2.18(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.71,156.61,147.91,127.40,109.65,104.52,45.89,32.16,28.46,19.95,9.78,9.52；HRMS(ESI):calcdfor C12H16N3O[M+H]+:218.1293,found:128.1288。
实施例7
化合物C5 1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-1,4,5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯980mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比30:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C5为1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：23％，淡黄色固体，m.p.122-124℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(s,3H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),1.98–1.82(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.63,152.29,145.99,127.29,109.55,104.25,41.01,31.72,28.17,22.37,19.47,9.80,9.50；HRMS(ESI):calcd for C13H18N3O[M+H]+:232.1450,found:232.1445。
实施例8
化合物C6 1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1,4,5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯980mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比50:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C6为1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：23％，淡黄色固体，m.p.157-159℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.37–4.29(m,2H),3.56(s,3H),3.00–2.94(m,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.81–1.67(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.49,157.12,145.79,127.52,109.81,103.90,41.63,37.54,29.70,28.16,28.06,25.66,9.71,9.49；HRMS(ESI):calcd for C14H20N3O[M+H]+:246.1606,found:246.1601。
实施例9
化合物C7 1-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.22g,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比40:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C71-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：35％，淡黄色固体，m.p.149-151℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.42(m,4H),7.40–7.35(m,1H),6.70(s,1H),4.20(t,J＝4.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.17(t,J＝7.9Hz,2H),2.28(p,J＝7.8Hz,2H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ158.26,157.98,150.01,136.74,132.07,128.88,128.66,127.94,106.22,101.61,46.31,32.36,30.41,20.00；HRMS(ESI):calcd for C16H16N3O[M+H]+:266.1293,found:266.1288。
实施例10
化合物C8 1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯980mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C8为1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮,产率：53％，淡黄色固体，m.p.164-166℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.41(m,4H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),6.69(s,1H),4.10(t,J＝6.2Hz,2H),3.72(s,3H),2.97(t,J＝6.7Hz,2H),2.00–1.89(m,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.21,153.63,148.03,136.60,132.09,128.80,128.59,127.84,105.88,101.63,41.53,31.84,30.08,22.30,19.42；HRMS(ESI):calcd for C17H18N3O[M+H]+:280.1450,found:280.1446。
实施例11
化合物C9 1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯980mg,5.0mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C9为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：34％，淡黄色固体，m.p.178-180℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.42(m,4H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.41(s,2H),3.73(s,3H),3.06(s,2H),1.88–1.73(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.06,158.45,147.78,136.78,132.07,128.81,128.60,127.87,105.64,101.92,42.18,37.63,30.04,29.66,28.03,25.58；HRMS(ESI):calcd for C18H20N3O[M+H]+:294.1606,found:294.1602。
实施例12
化合物C10 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.31g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，乙酸乙酯(V)：甲醇(V)＝40:1进行洗脱，得到化合物C10为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：28％，淡黄色固体，m.p.169-171℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.40(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.64(s,1H),4.18(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(s,3H),3.15(t,J＝7.9Hz,2H),2.27(p,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.40,161.76,158.11,149.94,135.64,130.70,128.16,106.14,101.61,46.33,32.33,30.26,19.97；HRMS(ESI):calcd for C16H15FN3O[M+H]+:284.1199,found:284.1194。
实施例13
化合物C11 2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.31g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C11为2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：43％，淡黄色固体，m.p.165-167℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.41(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.63(s,1H),4.08(t,J＝6.2Hz,2H),3.67(s,3H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),1.96(p,J＝6.1Hz,2H),1.90(p,J＝6.3Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.73,161.26,159.14,153.75,147.95,135.48,130.61,128.16,115.75,105.80,101.63,41.54,31.81,29.93,22.27,19.38；HRMS(ESI):calcd for C17H17FN3O[M+H]+:298.1356,found:298.1351。
实施例14
化合物C12 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.31g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C12为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：53％，淡黄色固体，m.p.180-182℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.42(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),6.64(s,1H),4.41(s,2H),3.69(s,3H),3.06(s,2H),1.83(s,4H),1.77(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.76,161.30,159.02,158.57,147.71,135.69,130.64,115.55,105.58,101.95,42.20,37.61,29.90,29.64,28.00,25.55；HRMS(ESI):calcd forC18H19FN3O[M+H]+:312.1512,found:312.1505。
实施例15
化合物C13 2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.39g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比40:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C13为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：52％，淡黄色固体，m.p.168-170℃；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(s,1H),4.03(t,J＝4.9Hz,2H),3.69(s,3H),3.10(t,J＝7.9Hz,2H),2.19(p,J＝7.8Hz,2H)；13CNMR(151MHz,DMSO)δ159.60,157.51,150.25,134.94,133.04,130.94,130.58,129.22,105.86,101.81,46.54,32.23,30.67,19.83；HRMS(ESI):calcd for C16H15ClN3O[M+H]+:300.0904,found:300.0900。
实施例16
化合物C14 2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.39g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C14为2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：31％，淡黄色固体，m.p.171-173℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.36(m,4H),6.67(s,1H),4.09(t,J＝6.2Hz,2H),3.69(s,3H),2.97(t,J＝6.7Hz,2H),1.97(p,J＝6.1Hz,2H),1.92(p,J＝6.3Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.13,153.94,148.10,135.31,133.92,130.51,129.95,128.85,105.90,102.01,41.59,31.81,30.07,22.26,19.37；HRMS(ESI):calcd forC17H17ClN3O[M+H]+:314.1060,found:314.1058。
实施例17
化合物C15 2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.39g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C15为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：17％，淡黄色固体，m.p.157-159℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.39(q,J＝8.6Hz,5H),6.66(s,1H),4.40(s,2H),3.70(s,3H),3.05(s,2H),1.83(s,5H),1.76(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.99,158.73,147.92,135.46,133.94,130.50,129.95,128.86,105.66,102.29,42.20,37.62,30.01,29.63,27.99,25.54；HRMS(ESI):calcd for C18H19ClN3O[M+H]+:328.1217,found:328.1213。
实施例18
化合物C16 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.62g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比40:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C16为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：64％，淡黄色固体，m.p.210-212℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),4.18(t,J＝4.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.15(t,J＝7.9Hz,2H),2.27(p,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.23,158.08,150.13,135.34,131.81,130.90,130.22,122.10,106.21,101.92,46.28,32.31,30.33,19.91；HRMS(ESI):calcd forC16H15BrN3O[M+H]+:344.0398,found:344.0397。
实施例19
化合物C17 2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.62g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C17为2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：52％，淡黄色固体，m.p.177-179℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),4.07(t,J＝6.2Hz,2H),3.68(s,3H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),1.96(p,J＝6.1Hz,2H),1.90(p,J＝6.3Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.13,153.93,148.19,135.29,131.78,130.96,130.19,122.04,105.90,102.00,41.58,31.82,30.05,22.26,19.37；HRMS(ESI):calcd for C17H17BrN3O[M+H]+:358.0555,found:358.0553。
实施例20
化合物C18 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.62g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C18为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：71％，淡黄色固体，m.p.176-177℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),4.40(s,2H),3.70(s,3H),3.05(s,2H),1.83(s,4H),1.76(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.99,158.75,147.95,135.48,131.82,130.96,130.22,122.09,105.69,102.31,42.21,37.62,30.02,29.63,27.99,25.53；HRMS(ESI):calcd forC18H19BrN3O[M+H]+:372.0711,found:372.0710。
实施例21
化合物C19 1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.29g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比40:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C19为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：57％，淡黄色固体，m.p.187-189℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.67(s,1H),4.20(t,J＝7.4Hz,2H),3.72(s,3H),3.16(t,J＝7.9Hz,2H),2.41(s,3H),2.28(p,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.19,157.74,149.83,137.84,136.77,129.31,129.11,128.74,106.12,101.17,46.25,32.30,30.30,21.21,19.96；HRMS(ESI):calcd for C17H18N3O[M+H]+:280.1450,found:280.1445。
实施例22
化合物C20 1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.29g g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C20为1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：71％，淡黄色固体，m.p.187-189℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),6.66(s,1H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.03–1.88(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.20,153.46,147.91,137.79,136.69,129.30,129.19,128.73,105.85,101.25,41.52,31.83,30.02,22.31,21.22,19.43；HRMS(ESI):calcd for C18H20N3O[M+H]+:294.1606,found:294.1600。
实施例23
化合物C21 1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.29g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C21为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：68％，淡黄色固体，m.p.168-169℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(s,1H),4.45–4.39(m,2H),3.72(s,3H),3.10–3.03(m,2H),2.41(s,3H),1.88–1.81(m,4H),1.77(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.04,158.28,147.65,137.81,136.87,129.30,129.17,128.73,105.60,101.54,42.17,37.62,29.98,29.67,28.04,25.60,21.22；HRMS(ESI):calcd for C19H22N3O[M+H]+:308.1763,found:308.1758。
实施例24
化合物C22 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.37g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比40:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C22为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：53％，淡黄色固体，m.p.191-192℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(s,1H),4.19(t,J＝7.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),3.15(t,J＝7.9Hz,2H),2.27(p,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.44,158.17,157.64,149.69,136.55,130.17,124.45,114.06,106.07,100.84,55.33,46.25,32.29,30.22,19.96；HRMS(ESI):calcd for C17H18N3O2[M+H]+:296.1399,found:296.1394。
实施例25
化合物C23 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.37g g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C23为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：67％，淡黄色固体，m.p.158-160℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.97(t,J＝6.6Hz,2H),2.02–1.87(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.42,159.17,153.36,147.77,136.46,130.15,124.54,114.05,105.80,100.90,55.33,41.51,31.82,29.94,22.31,19.43；HRMS(ESI):calcd for C18H20N3O2[M+H]+:310.1556,found:310.1549。
实施例26
化合物C24 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.29g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C24为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：67％，淡黄色固体，m.p.195-197℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(s,1H),4.41(t,J＝4.7,4.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.05(s,2H),1.88–1.72(m,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.43,159.01,158.18,147.51,136.64,130.15,124.51,114.06,105.55,101.19,55.32,42.15,37.61,29.90,29.67,28.04,25.60；HRMS(ESI):calcd for C19H22N3O2[M+H]+:324.1712,found:324.1706。
实施例27
化合物C25 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.56g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入2-吡咯烷酮510mg,6mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比40:1的乙酸乙酯:甲醇进行洗脱，得到化合物C25为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮，产率：99％，淡黄色固体，m.p.149-151℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(s,1H),4.20(t,J＝7.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.17(t,J＝7.9Hz,2H),2.29(p,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.59,158.10,150.44,135.53,134.98,129.54,128.78,125.63,106.32,102.82,46.30,32.34,30.47,19.90；HRMS(ESI):calcd forC17H15F3N3O[M+H]+:334.1167,found:334.1161。
实施例28
化合物C26 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.56g g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入戊内酰胺594mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C26为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，产率：82％，淡黄色固体，m.p.196-198℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(s,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.74(s,3H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),2.03–1.89(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.15,154.31,148.51,135.63,134.90,129.51,128.76,125.59,122.69,106.03,102.94,41.61,31.87,30.20,22.25,19.36；HRMS(ESI):calcd forC18H17F3N3O[M+H]+:348.1324,found:348.1317。
实施例29
化合物C27 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮的制备：
将化合物2-氨基-1-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯1.56g,5mmol溶解在30mL的无水二氧六环中，加入己内酰胺678mg,6.0mmol，然后缓慢滴加三氯氧磷837μL,9.0mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物C27为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮，产率：76％，淡黄色固体，m.p.204-205℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(s,1H),4.41(t,J＝4.8,4.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.07(s,2H),1.88–1.74(m,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.11,159.00,148.26,135.61,135.09,129.55,128.77,125.64,122.69,105.80,103.22,42.24,37.66,30.17,29.63,27.98,25.52；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:362.1480,found:362.1470。
实施例30
化合物D1 1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C1 1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮203mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D1为1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：54％，淡黄色固体，m.p.272-273℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.55(s,1H),4.54(t,J＝7.5Hz,2H),3.62(s,3H),3.26(t,J＝8.0Hz,2H),2.38–2.24(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.56,156.52,143.87,135.43,119.37,102.26,52.03,32.87,28.30,19.46,12.75；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:220.0908,found:220.0903。
实施例31：
化合物D2 1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C2 1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(217mg,1.0mmol)溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷(266mg,1.2mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D2为1,2-二甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：35％，淡黄色固体，m.p.184-186℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.57(s,1H),4.70(t,J＝6.3Hz,2H),3.62(s,4H),3.04(t,J＝6.8Hz,2H),2.35(s,3H),2.02(p,J＝6.6,6.1Hz,2H),1.94(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.32,153.50,141.87,135.61,120.14,103.03,47.84,32.47,28.04,22.46,18.92,12.70；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:234.1065,found:234.1059。
实施例32
化合物D3 1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C3 1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮231mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D3为1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：59％，淡黄色固体，m.p.223-224℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.54(s,1H),5.11(s,2H),3.61(s,3H),3.21–3.13(m,2H),2.34(s,3H),1.84(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.79,157.73,141.67,135.82,119.80,103.60,49.38,38.09,29.19,28.03,26.63,25.44,12.65；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:248.1221,found:248.1217。
实施例33
化合物D4 1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C4 1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮217mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D4为1,2,3-三甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：54％，淡黄色固体，m.p.258-260℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.52(t,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,3H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.34–2.21(m,5H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.32,156.12,143.61,131.00,117.52,111.84,51.87,32.89,28.24,19.32,10.98,9.84；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:234.1065,found:234.1060。
实施例34
化合物D5 1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C5 1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮231mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D5为1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢嘧啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：62％，淡黄色固体，m.p.179-180℃；
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.04(t,J＝4.2Hz,2H),3.58(s,3H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.94(p,J＝6.1Hz,2H),1.88(p,J＝6.2Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.64,152.30,146.01,127.29,109.59,104.28,41.00,31.71,28.11,22.38,19.48,9.74,9.51；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:248.1221,found:248.1216。
实施例35
化合物D6 1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C6 1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮245mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D6为1,2,3-三甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：56％，淡黄色固体，m.p.138-140℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.10(s,2H),3.59(s,3H),3.14(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.24(s,3H),1.83(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.56,157.39,141.51,131.30,117.94,112.38,48.39,38.16,29.16,28.01,26.60,25.50,11.41,9.91；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:262.1378,found:262.1372。
实施例36
化合物D7 1-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C7 1-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮265mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D7为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：71％，淡黄色固体，m.p.195-196℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.37(m,5H),6.90(s,1H),4.58(t,J＝7.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.34(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.75,157.28,144.85,139.68,131.41,128.86,128.72,128.38,119.77,104.01,52.09,33.00,30.28,19.45；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:282.1065,found:282.1060。
实施例37
化合物D8 1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C8 1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮279mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D8为1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：71％，淡黄色固体，m.p.157-158℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53–7.37(m,5H),4.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.05(p,J＝6.5Hz,2H),1.96(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.52,154.30,142.79,139.80,131.45,128.84,128.71,128.36,120.49,104.82,47.94,32.59,29.98,22.47,18.92；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:296.1221,found:296.1216。
实施例38
化合物D9 1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C9 1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮293mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D9为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：70％，淡黄色固体，m.p.140-141℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52–7.38(m,5H),6.88(s,1H),5.19–5.10(m,2H),3.74(s,3H),3.26–3.18(m,2H),1.87(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.00,158.51,142.60,140.02,131.42,128.84,128.71,128.38,120.17,105.41,49.44,38.18,30.00,29.20,26.64,25.44；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:310.1378,found:310.1373。
实施例39
化合物D10 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C10 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮283mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D10为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：30％，淡黄色固体，m.p.230-232℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),6.86(s,1H),4.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.34(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.83,164.01,161.54,157.41,144.76,138.54,130.72,127.51,119.69,115.96,115.75,104.06,52.09,32.99,30.16,19.43；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:300.0971,found:300.0967。
实施例40
化合物D11 2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C11 2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮297mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D11为2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：44％，淡黄色固体，m.p.179-180℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),6.85(s,1H),4.68(t,J＝6.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.03(p,J＝6.4Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.54,163.97,161.50,154.43,142.72,138.64,130.60,127.54,120.37,115.94,115.72,104.80,47.95,32.59,29.88,22.44,18.89；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:314.1127,found:314.1120。
实施例41
化合物D12 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C12 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮311mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D12为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：53％，淡黄色固体，m.p.123-124℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.16(t,J＝8.5Hz,2H),6.85(s,1H),5.15(s,2H),3.71(s,3H),3.22(s,2H),1.88(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.09,164.02,161.55,158.63,142.56,138.89,130.71,130.62,127.53,120.11,115.96,115.75,105.46,49.45,38.20,29.84,29.20,26.63,25.43；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:328.1284,found:328.1279。
实施例42
化合物D13 2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C13 2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮300mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D13为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：62％，淡黄色固体，m.p.199-200℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.39(m,4H),6.88(s,1H),4.56(t,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.34(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.92,157.55,144.79,138.30,134.50,130.01,129.82,129.01,119.71,104.34,52.12,32.99,30.31,19.40；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:316.0675,found:316.0672。
实施例43
化合物D14 2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C14 2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮314mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D14为2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：58％，淡黄色固体，m.p.151-153℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(s,4H),6.89(s,1H),4.69(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.05(p,J＝6.6Hz,2H),1.96(p,J＝6.5Hz,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.72,154.57,142.80,138.42,134.47,130.00,129.88,129.00,120.43,105.16,47.99,32.57,30.05,22.45,18.88；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:330.0832,found:330.0826。
实施例44
化合物D15 2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C15 2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮328mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D15为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：58％，淡黄色固体，m.p.164-166℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(s,4H),6.86(s,1H),5.13(s,2H),3.71(s,3H),3.21(d,J＝6.0Hz,2H),1.86(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.18,158.75,142.69,138.62,134.48,129.99,129.86,129.00,120.10,105.73,49.43,38.17,29.99,29.16,26.61,25.40；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:344.0988,found:344.0984。
实施例45
化合物D16 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C16 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮344mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D16为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：42％，淡黄色固体，m.p.210-212℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),4.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.35(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.97,157.55,144.91,138.31,131.96,130.30,130.27,122.70,119.73,104.37,52.10,33.00,30.20,19.41；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:360.0170,found:360.0170。
实施例46
化合物D17 2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C17 2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮358mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D17为2-(4-溴苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：49％，淡黄色固体，m.p.196-197℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,1H),4.69(t,J＝6.3Hz,2H),3.71(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),2.05(p,J＝7.0Hz,2H),1.96(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.74,154.56,142.94,138.41,131.93,130.36,130.25,122.66,120.42,105.15,47.97,32.61,30.01,22.45,18.89；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:374.0327,found:374.0300。
实施例47
化合物D18 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫的制备：
将化合物C18 2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮372mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D18为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：63％，淡黄色固体，m.p.188-190℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(s,1H),5.13(s,2H),3.71(s,3H),3.21(d,J＝6.9Hz,2H),1.87(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.21,158.77,142.75,138.63,131.95,130.33,130.25,122.68,120.12,105.75,49.43,38.19,29.98,29.17,26.62,25.41；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:388.0483,found:388.0478。
实施例48
化合物D19 1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C19 1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮279mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D19为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：58％，淡黄色固体，m.p.200-202℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),6.86(s,1H),4.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.34(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.51,157.15,144.74,139.81,138.39,129.43,128.74,128.48,119.73,103.57,52.09,32.99,30.24,21.32,19.44；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:296.1221,found:296.1215。
实施例49
化合物D20 1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C20 1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮293mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D20为1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：55％，淡黄色固体，m.p.159-161℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(s,1H),4.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.41(s,3H),2.05(p,J＝6.4Hz,2H),1.96(p,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.24,154.18,142.71,139.92,138.36,129.42,128.71,128.51,120.44,104.36,47.92,32.57,30.00,22.47,21.33,18.91；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:310.0378,found:310.1371。
实施例50
化合物D21 1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C21 1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮307mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D21为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：59％，淡黄色固体，m.p.149-151℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(s,1H),5.14(s,2H),3.72(s,3H),3.21(s,2H),2.41(s,3H),1.87(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.76,158.36,142.50,140.14,138.38,128.72,128.49,120.15,104.97,49.41,38.15,29.96,29.18,26.64,25.44,21.32；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:324.1534,found:324.1528。
实施例51
化合物D22 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C22 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮295mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D22为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：30％，淡黄色固体，m.p.224-225℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(s,1H),4.56(t,J＝7.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),3.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.33(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.39,159.76,157.05,144.53,139.64,130.20,123.77,119.77,114.17,103.27,55.33,52.11,32.97,30.12,19.44；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:312.1171,found:312.1166。
实施例52
化合物D23 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C23为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮309mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D23为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：75％，淡黄色固体，m.p.178-179℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(s,1H),4.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),2.05(p,J＝6.4Hz,2H),1.96(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.15,159.74,154.06,142.61,139.77,130.19,123.84,120.51,114.16,104.06,55.39,47.93,32.56,29.91,22.47,18.93；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:326.1327,found:326.1321。
实施例53
化合物D24 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮的制备：
将化合物C24 2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮323mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D24为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮，产率：41％，淡黄色固体，m.p.220-221℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),5.13(s,2H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),3.20(d,J＝5.6Hz,2H),1.86(s,6H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.60,159.75,158.27,142.42,139.96,130.16,123.79,120.15,114.16,104.64,55.33,49.41,38.16,29.89,29.19,26.65,25.44；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:340.1484,found:340.1480。
实施例54
化合物D25 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮的制备：
将化合物C25 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮333mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D25为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮，产率：47％，淡黄色固体，m.p.168-169℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(s,1H),4.54(t,J＝7.6,7.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.34(p,J＝7.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.21,157.89,145.22,137.78,134.92,129.97,128.89,125.75,122.60,119.66,105.13,52.11,33.01,30.38,19.37；HRMS(ESI):calcdfor C19H19F3N3O[M+H]+:350.0939,found:350.0933。
实施例55
化合物D26 甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮的制备：
将化合物C26 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮347mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷266mg,1.2mmol，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D26为甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮，产率：58％，淡黄色固体，m.p.178-179℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(s,1H),4.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),2.04(p,J＝6.4Hz,2H),1.95(p,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.04,154.89,143.17,137.90,135.00,129.94,128.87,125.73,122.62,120.38,105.98,48.00,32.63,30.14,22.43,18.86；HRMS(ESI):calcd for C19H19F3N3O[M+H]+:364.1095,found:364.1089。
实施例56
化合物D27 甲基-2-(4-三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂环-4-硫酮的制备：
将化合物C27 1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮361mg,1.0mmol溶解在20mL的无水二氧六环中，加入五硫化二磷(266mg,1.2mmol)，回流反应至原料全部消失，反应液浓缩，用饱和食盐水，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，再浓缩，采用柱层析洗脱，用200-300目的硅胶，按体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯进行洗脱，得到化合物D27为甲基-2-(4-三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂环-4-硫酮，产率：100％，淡黄色固体，m.p.175-177℃；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(s,1H),5.16–5.06(m,2H),3.73(s,3H),3.25–3.15(m,2H),1.85(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.45,159.08,142.95,138.10,134.94,129.93,128.88,125.69,122.61,120.05,106.54,49.42,38.17,30.09,29.12,26.58,25.37；HRMS(ESI):calcd forC19H19F3N3O[M+H]+:378.1252,found:378.1248。
实施例57
本发明所述的三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物的抗肿瘤活性筛选测定：
MTT法检测细胞存活率：
实验过程：
将生长在对数生长期的细胞，吸去培养基，磷酸缓冲盐溶液洗一次，胰酶消化，加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中(100μl/孔)，过夜培养；加化合物(20μl/孔)，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设3复孔，CO2温度37℃培养箱内培养48小时，吸弃旧培养基，加入3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐100μl，再继续培养2h，温度37℃孵育2小时后，使用MB酶标仪测570nm处的光吸收值(OD)；
计算公式：
细胞活力百分比％＝(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)×100％
细胞抑制率％＝1-细胞活力％＝【1-(化合物OD-空白OD/对照组OD-空白OD)】×100％，用graphpad,经公式拟合得IC50；
样品处理：样品用二甲亚砜溶解，低温保存，二甲亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
数据处理及结果说明：初筛选择单浓度条件下，例如单体化合物浓度50μM；提取物50μg/μL，对样品的活性进行测试，对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％
(Inhibition)大于50％，进一步测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4；通常情况下，每个样品在测试中均设置复孔(n≥3)，在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)表示；每次测试均有已报道的化合物作为参照，所有数据都在知识能力范围内尽可能做到可信，精确，正确：
表1 C1-C27类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
表2 D1-D27类衍生物的抗肿瘤生物活性结果
从表中可以看出：所述的54个三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物以DOX为阳性对照，对Hela宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞及HT-29人结肠癌细胞的抑制活性，结果显示：化合物C5，C8，C11，C19，D9，D16，D19，D25，D26，D27对Hela宫颈癌细胞有抑制活性；化合物C1，C9，C12，C19，D16，D21，D26对MCF-7乳腺癌细胞有抑制活性；化合物C3，C8，C9，C11，C12，C15，D9，D12，D14，D15，D18，D20，D21，D23，D24，D26，D27对HT-29人结肠癌细胞有抑制活性。对Hela宫颈癌细胞抑制活性以n＝1或2的小环为主；对MCF-7乳腺癌细胞抑制活性以n＝2或3的大环为主；对HT-29人结肠癌细胞的抑制活性基本以n＝3的大环为主，而且2号位含有苯环取代基的化合物的活性普遍好于非苯环取代基的化合物，苯环对位含有吸电子和供电子基团都有活性表现。

Claims (2)

1.一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物，其特征在于该类衍生物的结构式为：
其中：
化合物C-1为1,2-二甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物C-3为1,2-二甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-5为1,2,3-三甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-8为1-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-9为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-11为2-(4-氟苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
化合物C-12为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-15为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂平-4-酮；
化合物C-19为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-酮；
化合物D-9为1-甲基-2-苯基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-12为2-(4-氟苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮；
化合物D-14为2-(4-氯苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮；
化合物D-15为2-(4-氯苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮
化合物D-16为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮
化合物D-18为2-(4-溴苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮
化合物D-19为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮
化合物D-20为1-甲基-2-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮
化合物D-21为1-甲基-2-(对甲苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮
化合物D-23为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮
化合物D-24为2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂戊-4-硫酮
化合物D-25为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-1,6,7,8-四氢-4H-二吡咯[1,2-a:2′,3′-d]嘧啶-4-硫酮
化合物D-26为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基-6,7,8,9-四氢吡啶[1,2-a]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-硫酮
化合物D-27为1-甲基-2-(4-三氟甲基)苯基)-1,6,7,8,9,10-六氢-4H-吡咯[2′,3′:4,5]吡啶酮[1,2-a]氮杂环-4-硫酮
2.一种如权利要求1所述的三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物中化合物C5、C8、C11、C19、D9、D16、D19、D25、D26、D27在制备抗Hela宫颈癌细胞药物中的用途；化合物C1、C9、C12、C19、D16、D21、D26在制备抗MCF-7乳腺癌细胞药物中的用途；化合物C3、C8、C9、C11、C12、C15、D9、D12、D14、D15、D18、D20、D21、D23、D24、D26、D27在制备抗HT-29人结肠癌细胞药物中的用途。
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