KR20190037291A - 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법 - Google Patents

7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법을 공개하고, 또한 관절염 치료용 약물의 제조에서의 상기 결정형 및 염형의 용도를 공개한다.

Description

7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법
본 발명은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법에 관한 것으로, 또한 관절염 치료용 약물의 제조에서의 상기 결정형 및 염형의 용도에 관한 것이다.
JAK는 염증, 자가 면역 질환, 증식성 질환, 이식 후 거부반응, 연골 턴오버(turnover) 기능의 손상과 관련된 질환, 선천성 연골 기형 및/또는 IL6 과분비와 관련된 질환에 관여하는 티로신 인산화 효소 패밀리에 속한다. 본 발명은 또한 상기 화합물과 상기 화합물을 함유하는 약물 조성물의 생산 방법, 및 본 발명에 따른 화합물을 염증, 자가 면역 질환, 증식성 질환, 이식 후 거부반응, 연골 턴오버 기능의 손상과 관련된 질환, 선천성 연골 기형 및/또는 IL6 과분비와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 적용하는 방법을 제공한다.
Janus 인산화 효소(JAK)는 세포 인자의 신호를 세포막 수용체로부터 STAT 전사인자로 전달시키는 세포질 티로신 인산화 효소이다. 기존 기술에서, JAK 패밀리 멤버로는 JAK 1, JAK 2, JAK 3과 TYK인 4종류가 알려져 있다. 세포 인자가 그 수용체와 결합하면, JAK 패밀리 멤버는 자가 인산화 및/또는 서로 인산기 전이에 의한 인산화를 하게 되고, 이에 따라 STATs가 인산화된 후 세포핵 내로 전이하여 전사를 조절한다. JAK-STAT의 세포 내 신호 전달은 인터페론, 대부분 인터류킨, 다양한 세포 인자 및 내분비 인자에 적용되는데, 예를 들어 EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF 및 PRL(VainchenkerW. 등 (2008))이다.
유전학 모델과 소분자 JAK 억제제를 결합한 연구에 의해, 일부 JAKs의 치료 잠재력이 발견되었다. JAK 3은 마우스 및 인간 유전학 연구로부터 면역 억제 타깃으로 확정되었다(O’Shea J. 등 (2004)). JAK3 억제제는 임상 개발에 성공적으로 사용되었으며, 초기에는 기관 이식 후의 거부반응에 사용하였고, 후에는 류머티즘성 관절염(RA), 건선, 및 크론병과 같은 다른 면역 염증성 적응증에도 사용하였다(http://clinicaltrials.gov/). TYK 2는 인간 유전학 및 마우스 유전자 제거 연구로부터 면역 염증성 질환의 잠재적 타깃으로 확정되었다(Levy D.와 Loomis C. (2007)). JAK 1은 면역 염증성 질환 분야의 새로운 타깃이다. JAK 1을 다른 JAKs와 헤테로다이머화시켜 세포 인자에 의한 염증 촉진 신호가 전달되도록 한다. 따라서, JAK 1 및/또는 다른 JAK에 대한 억제는 일련의 염증성 질환과 JAK를 매개로 하는 신호 전달에 의한 다른 질환의 치료에 유익한 것으로 예측된다.
본 발명은 X선 분말 회절 패턴이 12.38±0.2°, 13.34±0.2°, 22.09±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 A형 결정형을 제공한다.
Figure pct00001
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 12.38±0.2°, 13.34±0.2°, 15.85±0.2°, 22.09±0.2°, 23.71±0.2°, 25.38±0.2°, 26.21±0.2°, 26.81±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형은 XRPD 패턴이 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형은 XRPD 패턴 분석 데이터가 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1: 화합물 1의 A형 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%)
1 12.383 7.142 77.4 13 29.056 3.0706 2.9
2 13.345 6.6293 68 14 29.352 3.0403 4.7
3 14.808 5.9773 2.3 15 31.968 2.7973 1.3
4 15.854 5.5852 61.2 16 33.094 2.7046 5.4
5 19.345 4.5846 10.3 17 33.473 2.6749 4.9
6 21.516 4.1267 10.9 18 34.598 2.5904 4.4
7 22.087 4.0212 100 19 36.412 2.4654 2.1
8 23.39 3.8 2.5 20 37.669 2.386 4.9
9 23.706 3.7501 62.4 21 38.008 2.3655 2.6
10 25.383 3.506 23.5 22 38.835 2.317 1.3
11 26.209 3.3974 29.7 23 39.015 2.3067 2.9
12 26.806 3.323 25.4
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형은 시차 주사 열량 분석 곡선이 314.89℃±2℃에서 흡열 피크를 갖는다.본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형은 DSC 패턴이 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형의 열 중량 분석 곡선은 120.00±2℃에서 중량 감소가 0.2516±0.2％에 도달한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 A형 결정형은 TGA 패턴이 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 X선 분말 회절 패턴이 12.25±0.2°, 21.97±0.2°, 23.62±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 B형 결정형을 제공한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 12.25±0.2°, 13.24±0.2°, 15.77±0.2°, 21.97±0.2°, 23.62±0.2°, 25.24±0.2°, 26.70±0.2°, 37.51±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형은 XRPD 패턴이 도 4에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형은 XRPD 패턴 분석 데이터가 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2: 화합물 1의 B형 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%)
1 10.798 8.1866 1.5 12 26.705 3.3353 8.4
2 12.254 7.2171 100 13 29.384 3.0371 0.8
3 13.245 6.6793 11.4 14 32.956 2.7156 3.6
4 14.445 6.1268 2.3 15 33.33 2.686 0.7
5 15.774 5.6133 4.4 16 34.531 2.5953 0.9
6 21.376 4.1533 4.2 17 35.205 2.5471 0.3
7 21.966 4.0431 15.7 18 37.511 2.3956 18
8 23.623 3.7631 19.8 19 37.606 2.3899 9
9 24.731 3.5969 1.4 20 37.865 2.3741 1.7
10 25.241 3.5254 4.1 21 38.904 2.3131 0.9
11 26.073 3.4148 0.8
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형은 시차 주사 열량 분석 곡선이 322.33℃±2℃에서 흡열 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형은 DSC 패턴이 도 5에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형의 열 중량 분석 곡선은 120±2℃에서 중량 감소가 0.6939±0.2％에 도달한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 B형 결정형은 TGA 패턴이 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 X선 분말 회절 패턴이 12.40±0.2°, 37.65±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 C형 결정형을 제공한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 C형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 12.40±0.2°, 13.37±0.2°, 21.51±0.2°, 22.14±0.2°, 24.87±0.2°, 25.40±0.2°, 37.65±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 C형 결정형은 XRPD 패턴이 도 7에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 C형 결정형은 XRPD 패턴 분석 데이터가 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 3: 화합물 1의 C형 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%)
1 12.4 7.1325 100 5 24.871 3.5771 1.3
2 13.367 6.6183 1.3 6 25.398 3.504 1.8
3 21.509 4.1279 1 7 37.651 2.3871 16.8
4 22.139 4.0118 9 8 37.744 2.3814 8.5
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 C형 결정형은 시차 주사 열량 분석 곡선이 326.62℃±2℃에서 흡열 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의C형 결정형은 DSC 패턴이 도 8에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 C형 결정형의 열 중량 분석 곡선은 120±2℃에서 중량 감소가 0.5564±0.2％에 도달한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 C형 결정형은 TGA 패턴이 도 9에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 X선 분말 회절 패턴이 12.36±0.2°, 37.62±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 D형 결정형을 제공한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 12.36±0.2°, 24.84±0.2°, 37.62±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형은 XRPD 패턴이 도 10에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형은 XRPD 패턴 분석 데이터가 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4: 화합물 1의 D형 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%)
1 12.365 7.1522 100 5 37.615 2.3893 14.1
2 21.512 4.1274 0.4 6 37.706 2.3837 6.9
3 22.089 4.0208 0.5 7 38.023 2.3646 0.9
4 24.836 3.582 1.2
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형은 시차 주사 열량 분석 곡선이 326.13℃±2℃에서 흡열 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형은 DSC 패턴이 도 11에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형의 열 중량 분석 곡선은 185.13±2℃에서 중량 감소가 0.3076±0.3％에 도달한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 1의 D형 결정형은 TGA 패턴이 도 12에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 화합물 2로 나타내는 화합물 1의 파라 톨루엔 술폰산염을 제공한다.
Figure pct00002
화합물 2
본 발명은 또한 X선 분말 회절 패턴이 6.21±0.2°, 10.92±0.2°, 12.78±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 2의 E형 결정형을 제공한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 E형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 6.21±0.2°, 10.92±0.2°, 12.34±0.2°, 12.78±0.2°, 15.16±0.2°, 20.23±0.2°, 22.77±0.2°, 23.03±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 E형 결정형은 XRPD 패턴이 도 13에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 E형 결정형은 XRPD 패턴 분석 데이터가 표 5에 나타낸 바와 같다.
표 5: 화합물 2의 E형 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%)
6.21 14.2216 71.7 21 22.774 3.9014 39.4
7.594 11.632 1.6 22 23.033 3.8581 38.5
10.919 8.0958 61.8 23 23.983 3.7075 3.4
12.343 7.1651 20.1 24 25.003 3.5585 3.3
12.776 6.9233 100 25 25.559 3.4822 3
14.882 5.9477 5.8 26 25.831 3.4463 8.9
15.16 5.8394 17.5 27 26.797 3.3241 9.4
15.656 5.6556 3.6 28 27.506 3.24 2.7
16.11 5.4972 15 29 27.718 3.2158 3.8
17.015 5.2067 1.7 30 28.216 3.1602 5.5
17.509 5.0609 9.2 31 29.068 3.0694 4.5
17.728 4.999 12.8 32 29.522 3.0232 12.8
18.18 4.8758 12.8 33 29.914 2.9845 23
18.513 4.7887 4.3 34 30.448 2.9333 5.3
20.231 4.3858 28 35 31.001 2.8823 8.5
20.447 4.3399 14.9 36 32.259 2.7727 2.7
20.805 4.2661 2.5 37 32.951 2.716 2.1
21.081 4.2108 2.7 38 34.019 2.6332 3.3
21.825 4.0689 5.9 39 37.408 2.402 3.6
22.458 3.9557 3.9 40 37.901 2.3719 2.5
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 E형 결정형의 시차 주사 열량 분석 곡선은 90.87℃±2℃, 149.18±2℃ 및 207.91±2℃에서 흡열 피크의 시작점을 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 E형 결정형은 DSC 패턴이 도 14에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 2의 E형 결정형의 열 중량 분석 곡선은 64.37±2℃에서 중량 감소가 3.723±0.5％에 도달한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 E형 결정형은 TGA 패턴이 도 15에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 화합물 3으로 나타내는 화합물 1의 파라 트리플루오로 아세트산염을 제공한다.
Figure pct00003
화합물 3
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 12.89±0.2°, 18.79±0.2°, 24.70±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형은 X선 분말 회절 패턴이 12.89±0.2°, 15.78±0.2°, 17.67±0.2°, 18.79±0.2°, 19.38±0.2°, 20.47±0.2°, 24.70±0.2°, 25.66±0.2°와 같은2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
표 6: 화합물 3의 F형 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ 각도(°) 면간격(Å) 상대 강도(%)
1 8.541 10.3438 17.3 18 24.304 3.6592 3
2 10.182 8.6804 5.7 19 24.698 3.6017 100
3 12.279 7.2025 2.5 20 25.663 3.4685 27.8
4 12.452 7.1027 2.6 21 25.923 3.4343 8.5
5 12.887 6.864 53.4 22 26.57 3.352 3.2
6 13.479 6.5637 6.2 23 27.128 3.2844 7.5
7 14.074 6.2875 12.5 24 27.678 3.2203 4.7
8 15.275 5.7957 37.5 25 27.996 3.1845 7.5
9 16.638 5.3237 15.7 26 28.334 3.1473 1.9
10 17.095 5.1825 13.3 27 28.671 3.111 3.8
11 17.668 5.0158 44.4 28 29.241 3.0517 4.1
12 18.415 4.814 31.5 29 30.264 2.9507 11
13 18.792 4.7181 44.9 30 30.82 2.8988 2.9
14 19.383 4.5756 26.4 31 34.255 2.6155 2.5
15 20.47 4.335 20.9 32 35.539 2.5239 2.1
16 21.141 4.1989 15.3 33 36.231 2.4773 2.7
17 23.135 3.8414 6.8 34 37.277 2.4102 2.3
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형은 XRPD 패턴이 도 16에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형은 시차 주사 열량 분석 곡선이 203.73℃±2℃에서 흡열 피크의 시작점을 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형은 DSC 패턴이 도 17에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형의 열 중량 분석 곡선은 138.71±2℃에서 중량 감소가 0.9086±0.2％에 도달한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 상기 화합물 3의 F형 결정형은 TGA 패턴이 도 18에 도시된 바와 같다.
화합물 1의 A형 결정형, B형 결정형, C형 결정형, D형 결정형, 화합물 2의 E형 결정형, 및 화합물 3의F형 결정형은 화학적 성질이 안정하고 흡습성이 낮으며, 수용성이 좋고 제약 전망이 좋다.
[정의와 설명]
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용한 하기 용어 및 단어는 아래와 같은 의미를 포함한다. 하나의 특정 단어 또는 용어는 특별히 정의되지 않았다고 해서, 불확정 또는 불명료한 의미를 가진다고 여길 것이 아니라, 통상적인 의미에 따라 이해해야 한다. 본문에서 나타난 상품명은, 해당 상품 또는 그의 활성성분을 가리킨다.
본 발명에 따른 중간체 화합물은, 하기에서 예시한 구체적인 실시 형태, 상기 실시 형태와 다른 화학적 합성 방법을 결합한 실시 형태, 및 본 분야 기술자가 숙지하고 있는 동등한 대체 형태를 포함한 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있으며, 바람직한 실시 형태는 본 발명에 따른 실시예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시 형태에 따른 화학 반응은 적절한 용매에서 완성된 것이고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화, 그에 필요되는 시약과 자재에 적합해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 얻기 위해, 본 분야 기술자들은 기존 실시 형태를 토대로 합성 단계 또는 반응 공정을 수정하거나 선택할 수 있어야 한다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명하는 바, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용하는 모든 용매는 시판품으로서, 더 정제할 필요 없이 직접 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 약어 중 DMF는 디메틸 포름아미드를 의미하고; MsOH는 메탄 술폰산을 의미하며; EtOH는 에탄올을 의미하고; NaOH는 수산화나트륨을 의미한다.
화합물은 인공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하였고, 시판 화합물은 공급업체가 제공한 카다로그 명칭을 사용하였다.
본 발명에 따른X -선 분말 회절(X-ray powder diffractometer , XRPD )법
기기 모델명: Bruker D8 advance X-선 회절기
측정 방법: 약 10~20mg의 시료를 XRPD 검출에 사용한다.
XRPD의 상세한 파라미터는 다음과 같다.
튜브: Cu, kα, (λ=1.54056).
튜브 전압: 40kV, 튜브 전류: 40mA
발산 슬릿: 0.60mm
탐지기 슬릿: 10.50mm
산란 방지 슬릿: 7.10mm
스캔 범위: 4~40deg
스텝 사이즈: 0.02deg
스텝(단계) 당 시간: 0.12초
시료판 회전속도: 15rpm
본 발명에 따른 시차 열분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC)법
기기 모델명: TA Q2000 시차 주사 열량계
측정 방법: 시료(~1mg)를 DSC의 알루미늄 가마에 넣어 측정하되, 50mL/min, N2 조건 하에서 10℃/min의 승온 속도로 시료를 25℃로부터 350℃까지 가열시킨다.
본 발명에 따른 열 중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA )법
기기 모델명: TA Q5000IR 열 중량 분석기
측정 방법: 시료(2~5mg)를 TGA의 플래티늄 가마에 넣어 측정하되, 25mL/min, N2 조건 하에서 10℃/min의 승온 속도로 시료를 실온으로부터 350℃까자 가열시킨다(또는 열 중량 감소 20％).
도 1은 화합물 1의 A형 결정형의 Cu-Kα 방사에 따른 XRPD 패턴이다.
도 2는 화합물 1의 A형 결정형의 DSC 패턴이다.
도 3은 화합물 1의 A형 결정형의 TGA 패턴이다.
도 4는 화합물 1의 B형 결정형의 Cu-Kα 방사에 따른 XRPD 패턴이다.
도 5는 화합물 1의 B형 결정형의 DSC 패턴이다.
도 6은 화합물1의 B형 결정형의 TGA 패턴이다.
도 7은 화합물 1의 C형 결정형의 Cu-Kα 방사에 따른 XRPD 패턴이다.
도 8은 화합물 1의 C형 결정형의 DSC 패턴이다.
도 9는 화합물 1의 C형 결정형의 TGA 패턴이다.
도 10은 화합물 1의 D형 결정형의 Cu-Kα 방사에 따른 XRPD 패턴이다.
도 11은 화합물 1의 D형 결정형의 DSC 패턴이다.
도 12는 화합물 1의 D형 결정형의 TGA 패턴이다.
도 13은 화합물 2의 E형 결정형의 Cu-Kα 방사에 따른 XRPD 패턴이다.
도 14는 화합물 2의 E형 결정형의 DSC 패턴이다.
도 15는 화합물 2의 E형 결정형의 TGA 패턴이다.
도 16은 화합물 3의 F형 결정형의 Cu-Kα 방사에 따른 XRPD 패턴이다.
도 17은 화합물 3의 F형 결정형의 DSC 패턴이다.
도 18은 화합물 3의 F형 결정형의 TGA 패턴이다.
본 발명의 내용을 더 쉽게 이해하기 위해, 이하에서 구체적인 실시예를 통해 진일보로 설명하나, 본 발명의 내용은 구체적인 실시 형태에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
Figure pct00004
단계 1에서는, 2-클로로-4-니트로-1-옥소-피리딘-1-이움(40.0g, 229.2 mmol)과 (4-메톡시 페닐)메틸 아민(63g, 458.4 mmol)을 EtOH(400mL)에 용해시키고, 얻은 용액을 5시간 동안 교반하면서 환류 반응시킨다. TLC(PE:EA=2:1)에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. EtOH의 체적을 절반으로 농축시키고, 얼음 욕에서 2~3시간 동안 냉각시키며, 얻은 냉각 혼합물을 여과하고, 분리해 낸 고체를 각각 PE(60mL*3)와 빙수(60mL*3)로 세척한다. 진공 건조를 거쳐 오렌지색 고체인 N-[(4-메톡시 페닐)메틸]-4-니트로-1-옥소-피리딘-1-이움-2-아민(2)(38.6g, 140.2mmol, 수율 61.2％)을 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C13H13N3O4 275이고, 측정값은 276[M+H]+이다.
단계 2에서는, 0℃에서 N-[(4-메톡시 페닐)메틸]-4-니트로-1-옥소-피리딘-1-이움-2-아민(5.0g, 18.16mmol)의 CHCl3(50mL)에 PCl3(8.4g, 60.8mmol)를 한 방울 한 방울씩 적하하여 첨가한 후 반응 혼합물을 25℃로 상승시켜 16시간 동안 세차게 교반하면서 반응시킨다. TLC(PE:EA=1:1)에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 고체를 PE(30mL*3)로 세척하여 노랑색 고체 화합물인 N-[(4-메톡시 페닐)메틸]-4-니트로-피리딘-2-아민(3)(4.2g, 조품)을 얻는데, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 직접 사용한다. MS(ESI)의 계산값은 C15H18N6 259이고, 측정값은 260[M+H]+이다.
단계 3에서는, 상온에서 N-[(4-메톡시 페닐)메틸]-4-니트로-피리딘-2-아민(4.2g, 16.2mmol)의 톨루엔 용액(10mL)에 TFA(5.0mL)을 한 방울 한 방울씩 적하하여 첨가한다. 그 후, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨다. TLC(PE:EA=1:1)에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거한다. 잔여물을 H2O(50mL)로 희석시키고, NaHCO3 고체로 pH를 중성으로 조절시키며, EA(50mL*3)로 수상을 추출한다. 합친 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜(이산화 규소, 석유 에테르/에틸아세테이트=1/0~1:1) 오렌지색 고체 화합물인 4-니트로 피리딘-2-아민(4)(700mg, 5.0mmol, 수율 31.1％)을 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C5H5N3O2 139이고, 측정값은 140[M+H]+이다.
단계 4에서는, 상온에서 4-니트로 피리딘-2-아민(200mg, 1.4mmol)의 DME(5mL)에 3-브롬-2-옥소-에틸 프로피오네이트(280mg, 1.4mmol)를 첨가한다. 얻은 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOH(10mL)으로 용해시켜 3시간 동안 환류 반응시킨다. TLC에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. 반응액을 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압 농축시킨다. 잔여물을 포화 NaHCO3 수용액(25mL)으로 알칼리화시키고, DCM(15mL*3)로 수상을 추출하며, 합친 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 쾌속 칼럼 크로마토그래피(EA:PE=10~60％)로 정제시켜 담황색 고체 화합물인 7-니트로 이미다조[1,2-]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(5)(302mg, 수율 88.9％)을 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C10H9N3O4 235이고, 측정값은 236[M+H]+이다.
단계 5에서는, 상온에서 7-니트로 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(150mg, 637.8mmol)의 에탄올(20mL) 용액에 각각 HCl(7mg, 0.2mmol)와 PtO2(15mg, 0.6mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 진공 배기시키고 N2를 넣는 동작을 세번 반복한 후, H2(50psi)를 넣어 50℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시킨다. TLC(PE:EA=1:1)에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. 반응 혼합물의 체적을 절반 이상 농축시킨 후 여과하여 하얀색의 고체 화합물인 7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로 이미다조[1,2-α]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르의 염산염(6)(120mg, 조품)을 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C10H15N3O2 209이고, 측정값은 210[M+H]+이다.
단계 6에서는, 7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르의 염산염(100mg, 0.4mmol)과4-클로로-7-(p-톨루엔 술폰일)피롤로[2,3-d]피리미딘(137mg, 0.4mmol)을n-BuOH(5mL)에 용해시키고, DIEA(158mg, 1.2mmol)을 첨가하며, 얻은 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류 반응시킨다. LC-MS에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. 반응 혼합액을 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 H2O(10mL)로 희석하며, EA로 수상을 추출한다(20mL*3). 합친 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 감압 농축시키고, 얻은 잔여물을 조제용 TLC(PE:EA=0:1)로 정제시켜 담황색 고체 화합물인7-[[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(7)(55mg, 0.11mmol, 수율 28.1％)를 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C23H24N6O4S 480이고, 측정값은 481[M+H]+이다.
단계 7에서는, 0℃하에서 N2 분위기에서 7-[[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(3.0g, 6.2mmol)의 THF(150mL) 용액에 NaH(499mg, 12.5mmol)를 몇 차례로 나누어 첨가한다. 이 혼합물을 해당 온도에서 계속 1시간 동안 교반시킨 다음, MeI(7.1g, 50.2mmol)을 한 방울 한 방울씩 적하하여 첨가한 후, 상온으로 옮겨 계속 1시간 동안 교반시킨다. TLC에서는 완전히 반응된 것으로 나타낸다. 포화 NH4Cl(10mL)을 첨가하여 ?칭하고, 잠시 후에 빙수(50mL)를 첨가하여 희석시키며, DCM/MeOH(3:1, 50mL*3)의 혼합 용매로 수상을 추출한다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 감압 농축시키고, 얻은 조품을 쾌속 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제시켜 담황색 고체인 7-[메틸-[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(8)(1.5g, 수율 45％)를 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C24H26N6O4S 494이고, 측정값은 495[M+H]+이다.
단계 8에서는, 에틸 7-[메틸-[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르복시산 에틸 에스테르(4.0g, 8.1mmol)의 THF(40mL)와 H2O(8mL) 용액에 LiOH.H2O(509mg, 12.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반시킨다. TLC에서는 반응물이 완전히 소모된 것으로 나타낸다. 감압 하에서 반응 혼합물의 THF를 제거하고, 2M HCl(4mL)로 잔여물을 pH=2~3으로 조절하여 하얀색 고체를 생성하며, 고체를 여과해 낸 후 감압 하에서 농축시켜 하얀색 고체인 7-[메틸-[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르복시산(9)(3.6g, 수율 95.4％)을 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C22H22N6O4S 466이고, 측정값은 467[M+H]+이다.
단계 9에서는, 0℃에서 7-[메틸-[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-카르복시산(1.8g, 3.9mmol)의 DMF(20mL) 용액에 CDI(751mg, 4.6mmol)을 첨가하고, 반응액의 온도를 25℃로 상승시켜 2시간 동안 교반시킨 후, 고체 염화암모늄(2.1g, 38.6mmol)을 첨가하고 반응시켜 상온에서 하룻밤 방치한다. LC-MS에서는 반응물이 완전히 소모된 것으로 나타낸다. 반응 혼합물을 빙수(50mL)에 부어 넣으면 하얀색 고체가 석출되고, 고체를 여과해 낸 후 물(20mL)로 세척하며, 감압 하에서 회전 건조시켜 하얀색 고체인 7-[메틸-[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-포름아미드(10)(2.5g 조품)을 얻고, 제품을 다음 단계에 직접 사용한다. MS(ESI)의 계산값은 C22H23N7O3S 465이고, 측정값은 466[M+H]+이다.
단계 10에서는, 7-[메틸-[7-(p-톨루엔 술폰일)피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-포름아미드(2.5g, 5.4mmol)를 THF(20mL), MeOH(10mL)과 H2O(6mL)에 용해시키고, NaOH(429.6mg, 10.7mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃로 가열하여 30분간 교반시킨다. LC-MS에서는 반응물이 완전히 소모된 것으로 나타낸다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 하얀색 고체인 7-[메틸-[헵타히드로 피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-포름아미드(11)(2.0g 조품)를 얻고, 제품을 다음 단계에 직접 사용한다. MS(ESI)의 계산값은 C15H17N7O 311이고, 측정값은 312[M+H]+이다.
단계 11에서는, 0℃에서 7-[메틸-[헵타히드로 피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-포름아미드(2.0g, 6.4mmol)와 트리에틸 아민(3.9g, 38.5mmol)의 THF(20mL) 용액에 TFAA(4.1g, 19.3mmol)를 한 방울 한 방울씩 적하하여 첨가한 후, 반응액을 상온에서30분간 교반시킨다. LC-MS에서는 반응물이 완전히 소모된 것으로 나타낸다. 반응 혼합물을 빙수(20mL)에 부어 넣고, DCM/MeOH(5:1, 100mL*2)로 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과시킨 후 감압 농축시켜 잔여물을 얻는다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜(DCM/MeOH=40/1 to 20:1) 7-[메틸-[헵타히드로 피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-니트릴(12,378mg, 수율 19.8％)을 얻는다. MS(ESI)의 계산값은 C15H15N7 293이고, 측정값은 294[M+H]+이다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.44-11.71(m, 1H), 7.99-8.17(m, 2H), 7.11-7.20(m, 1H), 6.63(dd, J=1.76, 3.26Hz, 1H), 5.33(br.s., 1H), 4.21-4.31(m, 1H), 4.13(dt, J=4.14, 12.49Hz, 1H), 3.27(s, 3H), 2.91-3.11(m, 2H), 2.31-2.44(m, 1H), 2.07(d, J=11.54Hz, 1H).
단계 12에서는, 라세미화된 7-[메틸-[헵타히드로 피롤[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로 이미다졸[1,2-a]피리딘-2-니트릴(30mg, 102.3umol)을 키랄 칼럼으로 분리하여 화합물 1(10mg, 수율 32.8％)을 얻는다.
SFC 분리 조건:
칼럼: AD(250mm*30mm, 10um) 키랄 칼럼
유동상: A: 초임계CO2, B: B: 에탄올(0.1％ 이소프로판올 함유), A:B=55:45
유동 속도: 80mL/min
칼럼 온도: 38℃
파장: 220nm
분사 압력: 100Bar
노즐 온도: 60℃
증발 온도: 20℃
수정 온도: 25℃
화합물 1: 유지 시간 6.407 min; MS (ESI) 계산값 C15H15N7 293, 측정값 294[M+H]+. 순도 98.8%, e.e. 98.9%; [α]D20=+78.4°(c=0.6, DMSO). MS ESI calcd. For C15H15N7 [M+H]+ 294, found 294. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02-2.15(m, 1H) 2.39(qd, J=12.42, 5.90Hz, 1H) 2.92-3.12(m, 2H) 3.28(s, 3H) 4.05-4.36(m, 2H) 5.20-5.45(m, 1H) 6.64(dd, J=3.39, 1.88Hz, 1H) 7.17(dd, J=3.26, 2.51Hz, 1H) 8.02-8.17(m, 2H) 11.69(br s, 1H).
실시예 2: 화합물 3의 F형 결정형과 화합물 1의 A형 결정형의 제조
1g의 화합물 1을 아세톤 5mL와 TFA 0.5mL에 첨가하고, 가열하면서 환류시킨 다음 MTBE 10mL를 첨가하고 불용물을 여과하여 제거하며, 얻은 용액을 12h 동안 정치시킨 후 고체를 석출시키고 여과시키며, 여과 케이크를 MTBE로 세척하고 건조시켜 화합물 1의 트리플루오로 아세트산염, 즉 화합물 3의 F형 결정형을 얻는다. 그램당 화합물 3에 대해 물 10mL, TFA 0.1mL, MeOH 1mL를 첨가하여 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 용액으로 시스템을 알칼리성으로 조절하는데, 이때 하얀색 고체가 석출되고 이를 여과시키며, 여과 케이크를 H2O로 세척하여(5mL*3) 무기염을 제거한다. 진공 건조를 거쳐 유리된 하얀색 고체를 얻는데, 이것이 바로 화합물 1의 A형 결정형이다.
실시예 3: 화합물 1의 B형 결정형의 제조
약 20mg의 화합물 1의 A형 결정형을 에탄올 20mL에 첨가하고, 초음파를 통해 용해를 도우며, 원심 분리를 통해 상청액을 분리해 낸 후 퓸 후드에 방치하여 자연적으로 휘발하게 한다. 잔존한 고체 시료를 진공 건조함(30℃)에 넣어 밤새 건조시켜 화합물 1의 B형 결정형을 얻는다.
실시예 4: 화합물 1의 C형 결정형의 제조
약 20mg의 화합물 1의 A형 결정형을 테트라히드로 퓨란 20mL에 참가하고, 초음파를 통해 용해를 도우며, 원심 분리를 통해 상청액을 분리해 낸 후 퓸 후드에 방치하여 자연적으로 휘발하게 한다. 잔존한 고체 시료를 진공 건조함(30℃)에 넣어 밤새 건조시켜 화합물 1의C형 결정형을 얻는다.
실시예 5: 화합물 1의 D형 결정형의 제조
약 25mg의 화합물 1의 A형 결정형을 점차적으로 에탄올-물(3:1) 용매 혼합물 10mL에 첨가하고, 자력 교반기(50℃)에 놓고 가열 용해시키며, 뜨거울 때 신속하게 여과시키고 여과액을 5℃ 냉장고에 넣어 냉각시킨다. 석출한 고체 시료는 진공 건조함(30℃)에 넣어 밤새 건조시켜 화합물 1의 D형 결정형을 얻는다.
실시예 6: 화합물 2의 제조
60mg의 화합물 1을 유리병에 넣은 후 DMSO 2mL를 첨가하고, 자력 교반기에서 가열하고 용해(50℃)시킨 다음 p-톨루엔 설폰산(화합물 1:p-톨루엔 설폰산의 몰비는 1:1)을 천천히 첨가하면서 현상을 관찰하는데, 시료가 모두 용액 상태이고 침전이 발생하지 않았다. 1시간 동안 가열하면서 교반시킨 후 가열을 정지하고, 시료 용액을 자연적으로 냉각시키면서 계속 교반한다. 3시간 후, 시료는 여전히 용액 상태이고, 에틸아세테이트를 첨가하여 용액을 회전 증발시키고 농축시킨 후, 냉동 건조시켜 화합물 2를 얻는다.
실시예 7: 화합물 2의 E형 결정형의 제조
약 40mg의 원 화합물 2를 메탄올 0.4mL에 첨가하여 현탁액을 만든다. 현탁액 시료를 항온 균질기(40℃)에 놓고 이틀 동안 진탕시킨다(차광). 잔존한 고체를 원심 분리시키고, 25℃ 진공 건조함에서 밤새 건조시켜 화합물 2의 E형 결정형을 얻는다.
실험예 1: 서로 다른 용매에 대한 화합물 1의 A형 결정형의 용해도 실험
본 용해도 실험은 상온 조건 하에서 수동으로 점차 희석하는 방법을 사용하고, 이와 동시에 용해 상황을 관찰하여 측정을 수행하는 것이다. 약 2mg의 화합물 1의 A형 결정형을 서로 다른 액체를 담은 작은 병에 넣은 후, 유기 용매 또는 용매 혼합물(표 7)을 조금 씩 여러번 첨가하여 화합물 1의 A형 결정형의 용해 상황을 관찰한다. 시험 결과는 표 7에 나타낸 바와 같다.
표 7: 서로 다른 용매에 대한 A형 결정형의 용해도
번호 용매 용해도(mg/mL) 결론
1 메탄올 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
2 에탄올 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
3 이소프로판올 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
4 n-부탄올 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
5 아세토 니트릴 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
6 아세톤 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
7 메틸에틸케톤 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
8 메틸이소부틸케톤 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
9 에틸아세테이트 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
10 이소프로필 아세테이트 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
11 메틸 t-부틸 에테르 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
12 테트라히드로 퓨란 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
13 2-메틸 테트라히드로 퓨란 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
14 톨루엔 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
15 헵테인 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
16 사이클로헥산 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
17 1,4-다이옥산 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
18 물 <2 미량 용해 또는 극미량 용해
19 메탄올-물(1:1) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
20 메탄올-물(3:1) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
21 에탄올-물(1:1) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
22 에탄올-물(3:1) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
23 아세토 니트릴-물(1:1) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
24 아세톤-물(1:2) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
25 이소프로판올-물(1:1) <2 미량 용해 또는 극미량 용해
실험예 2: 서로 다른 용매에 대한 화합물 1의 A형 결정형의 안정성 시험
복수개의 30mg의 화합물 1의 A형 결정형을 각각 하기 표 중의 단일 용매 또는 혼합 용매 0.2mL에 첨가하고, 40℃ 조건 하에서 이틀 동안 교반시킨 후 원심 분리시킨다. 모든 시료의 고체를 수집하고, 진공 건조함(25℃)에서 밤새 건조시킨 후 XRPD를 통해 그 결정형 상태를 검출한다. 결과는 표 8에 나타낸 바와 같다.
표 8: 서로 다른 용매에 대한 화합물 1의 A형 결정형의 안정성 실험
번호 용매 외관(2일) 결과
1 메탄올 현탁액 A형 결정형
2 에탄올 현탁액 A형 결정형
3 이소프로판올 현탁액 A형 결정형
4 아세톤 현탁액 A형 결정형
5 에틸아세테이트 현탁액 A형 결정형
6 테트라히드로 퓨란 현탁액 A형 결정형
7 메탄올-물(3:1) 현탁액 A형 결정형
8 에탄올-물(3:1) 현탁액 A형 결정형
9 아세톤-물(1:2) 현탁액 A형 결정형
10 이소프로판올-물(1:1) 현탁액 A형 결정형
실험예 3: 고온, 고습 및 강한 광조 조건 하에서의 화합물 2의E형 결정형의 고체 안정성 시험
<원료약 및 제제의 안정성 시험 지도원칙>(중국약전 2015판 4권 통칙 9001)에 따라, 고온(60℃, 개방), 고습(실온/상대 습도 92.5％, 개방) 및 강한 광조(5000lx, 밀폐) 조건 하에서의 화합물 2의E형 결정형의 안정성을 고찰한다.
적량의 화합물 2의 E형 결정형 시료를 유리재질의 시료병의 밑바닥에 넣고 얇게 펴 놓는다. 고온 및 고습 조건 하에서는 알루미늄 포일로 시료병의 개구를 밀봉하고 알루미늄 포일에 작은 구멍들을 내어 시료가 환경 공기와 충분히 접촉되도록 확보하며, 강한 광조 조건하에서는 나사마개로 시료를 밀봉시킨다. 상이한 조건 하에 방치한 시료를 5일째, 10일째에 샘플링하여 XRPD 검측을 수행하고, 검측 결과를 0일째의 초기 검출 결과와 비교하며, 시험 결과는 하기 표 9에 나타낸 바와 같다.
표 9: 화합물 2의 E형 결정형의 고체 안정성 시험
시험 조건 시점 외관 XRPD
- 0일 하얀색 분말 E형 결정형
고온
(60℃, 개방)		 5일 하얀색 분말 E형 결정형
10일 E형 결정형
고습
(실온/상대 습도 92.5％, 개방)		 5일 하얀색 분말 E형 결정형
10일 E형 결정형
강한 광조
(5000lx, 밀폐)		 5일 하얀색 분말 E형 결정형
10일 E형 결정형
Jak 1, Jak 2, Jak 3 인산화 효소의 체외 활성도 측정
실험 재료
재조합 인간 유래 JAK 1, JAK 2, JAK 3 프로테아제는 모두 Life technology에서 구매하였다. LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)peptide와 LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine(PT66)는 모두 PerkinElmer에서 구매하였다. 멀티플렉스 효소 표지 장치 Envision(PerkinElmer)을 사용하여 플레이트를 판독한다.
실험 방법
측정할 화합물을 3배의 농도 기울기에 따라 희석하고, 최종 농도를 10uM에서 0.17nM까지 11개의 농도로 설정하며, 각 농도에 대해 두 개의 복제 웰을 만들고, 검출 반응에서 DMSO의 함유량이 1％이다.
JAK 1 효소 반응:
2nM의 JAK 1 단백질 인산화 효소, 50nM의 LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023) peptide, 38uM의 ATP, 50mM의 HEPES(pH 7.5), 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA, 2mM의 DTT, 0.01％ BRIJ-35. 검출용 플레이트는 White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)를 사용하고, 실온에서 90분간 반응시키며, 반응 시스템은 10ul이다.
JAK 2 효소 반응:
0.02nM의 JAK 2 단백질 인산화 효소, 50nM의 LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023) peptide, 12uM의 ATP, 50mM의 HEPES(pH 7.5), 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA, 2mM의 DTT, 0.01％ BRIJ-35. 검출용 플레이트는 White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)를 사용하고, 실온에서 60분간 반응시키며, 반응 시스템은 10ul이다.
JAK 3 효소 반응:
0.05nM의 JAK 2 단백질 인산화 효소, 50nM의 LANCE Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023) peptide, 4uM의 ATP, 50mM의 HEPES(pH 7.5), 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA, 2mM의 DTT, 0.01％ BRIJ-35. 검출용 플레이트는 White Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)를 사용하고, 실온에서 90분간 반응시키며, 반응 시스템은 10ul이다.
반응 검출:
검출용 시약 10ul를 반응 플레이트에 첨가하되, 그 중 LANCE Eu-W1024 Anti-phosphotyrosine(PT66)의 최종 농도는 2nM이고, EDTA의 최종 농도는10mM이며, 실온에서 60분간 부화시킨 후 Envision 장치로 플레이트를 판독한다.
데이터 분석
하기 공식에 의해 판독한 수치를 억제율(％)=(Min-Ratio)/(Max-Min)×100％로 전환시킨다. 4개의 파라미터 곡선을 적합시켜(Model 205 in XLFIT5, iDBS) IC50 데이터를 측정해 내는 바, 구체적으로 표 10에 나타낸 바와 같다.
화합물 JAK1 JAK2
화합물 1 A B
A≤10nM; 10＜B≤100nM.
화합물 1은 JAK 1에 대해 강한 억제 활성을 갖는 한편 JAK 2에 대한 억제 활성이 약하여, JAK에 대한 선택적 억제력이 양호하다는 것을 나타낸다.

Claims (20)

  1. X선 분말 회절 패턴이 12.38±0.2°, 13.34±0.2°, 22.09±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 A형 결정형.
    Figure pct00005

  2. 제1항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴이 12.38±0.2°, 13.34±0.2°, 15.85±0.2°, 22.09±0.2°, 23.71±0.2°, 25.38±0.2°, 26.21±0.2°, 26.81±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 A형 결정형.
  3. 제2항에 있어서,
    XRPD 패턴이 도 1에 도시된 바와 같은 화합물 1의 A형 결정형.

  4. X선 분말 회절 패턴이 12.25±0.2°, 21.97±0.2°, 23.62±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의B형 결정형.
  5. 제4항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴이 12.25±0.2°, 13.24±0.2°, 15.77±0.2°, 21.97±0.2°, 23.62±0.2°, 25.24±0.2°, 26.70±0.2°, 37.51±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 B형 결정형.
  6. 제5항에 있어서,
    XRPD 패턴이 도 4에 도시된 바와 같은 화합물 1의 B형 결정형.
  7. X선 분말 회절 패턴이 12.40±0.2°, 37.65±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 C형 결정형.
  8. 제7항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴이 12.40±0.2°, 13.37±0.2°, 21.51±0.2°, 22.14±0.2°, 24.87±0.2°, 25.40±0.2°, 37.65±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 C형 결정형.
  9. 제8항에 있어서,
    XRPD 패턴이 도 7에 도시된 바와 같은 화합물 1의 C형 결정형.
  10. X선 분말 회절 패턴이 12.36±0.2°, 37.62±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 D형 결정형.
  11. 제10항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴이 12.36±0.2°, 24.84±0.2°, 37.62±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 1의 D형 결정형.
  12. 제11항에 있어서,
    XRPD 패턴이 도 10에 도시된 바와 같은 화합물 1의 D형 결정형.
  13. 화합물 2로 나타내는 화합물 1의 파라 톨루엔 술폰산염.
    Figure pct00006

  14. X선 분말 회절 패턴이 6.21±0.2°, 10.92±0.2°, 12.78±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 2의 E형 결정형.
  15. 제14항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴이 6.21±0.2°, 10.92±0.2°, 12.34±0.2°, 12.78±0.2°, 15.16±0.2°, 20.23±0.2°, 22.77±0.2°, 23.03±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 2의 E형 결정형.
  16. 제15항에 있어서,
    XRPD 패턴이 도 13에 도시된 바와 같은 화합물 2의 E형 결정형.
  17. 화합물 3으로 나타내는 화합물 1의 파라 트리플루오로 아세트산염.
    Figure pct00007

  18. X선 분말 회절 패턴이 12.89±0.2°, 18.79±0.2°, 24.70±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 3의 F형 결정형.
  19. 제18항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴이 12.89±0.2°, 15.78±0.2°, 17.67±0.2°,18.79±0.2°,19.38±0.2°,20.47±0.2°,24.70±0.2°,25.66±0.2°와 같은 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 화합물 3의 F형 결정형.
  20. 제19항에 있어서,
    XRPD 패턴이 도 16에 도시된 바와 같은 화합물 3의 F형 결정형.
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