JP2006523219A - プロテインキナーゼインヒビター - Google Patents

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Abstract

式Ｉにより表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、優れたキナーゼ阻害活性を示す。したがって、前記化合物を有効成分として含有する薬剤は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、癌及び／又は腫瘍増殖など、キナーゼとの関連が確認されているプロテインキナーゼ媒介障害の治療薬又は予防薬として有用と期待される。

Description

本発明は、所定の化合物をプロテインキナーゼの阻害に供する使用、詳しくはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリー、より詳しくはセリン／スレオニンキナーゼであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２）の阻害剤に関する。その医療における使用、特に炎症性疾患及び神経学的障害の予防及び／又は治療における使用について述べる。
プロテインキナーゼは、タンパク質の水酸基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。ヒトゲノムにコードされる遺伝子の約２％が、プロテインキナーゼをコードすると予測されている。標的タンパク質の特定のチロシン、セリン又はスレオニン残基が可逆的にリン酸化されると、その機能は劇的に、様々な方向に変化し、例えば酵素活性の活性化若しくは阻害、他のタンパク質への結合部位の生成若しくは遮断、細胞内での局在の変化、又はタンパク質安定性の制御に至る。したがってプロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、分化及び生存を含む多様な細胞過程の調節の中枢である。プロテインキナーゼの作用が必須と判明している多様な細胞機能のうち、特定の病態に対する治療的介入の標的となるものがある。
数種の疾患は、プロテインキナーゼ活性の異常のため生じる、又はそれが関与することが判明している。ヒトにおいては、プロテインチロシンキナーゼが糖尿病、癌を含む多数の病態の進展に重大な役割を有すると知られており、また様々な先天性症候群との関連が確認されている。セリン・スレオニンキナーゼも酵素クラスの典型であり、その阻害剤は癌、糖尿病及び様々な炎症性疾患の治療に関連すると考えられる。したがって、プロテインキナーゼ活性の調節は新規治療物質の設計に魅力的な領域である。
これまでに、プロテインキナーゼ阻害機構の候補として３種類の機構が識別されている。すなわち、偽基質機構、アデニン様作用機構に加え、活性部位以外の表面を用いて酵素を不活性コンホメーションに固定する機構である。現在までに識別／設計された阻害剤の大半は、ＡＴＰ結合部位に作用する。このようなＡＴＰ競合的阻害剤は、ＡＴＰ結合部位の比較的保存性の乏しい領域を標的にする能力に基づいて選択性が示されている。
細胞の調節が実現される主要機構の１つは、細胞膜を通り、ひいては細胞内部の生化学的経路を変化させる細胞外シグナルの伝達を介する機構である。タンパク質リン酸化は細胞内シグナルが分子から分子へと伝播し、最終的には細胞の応答へと至る道筋の一例である。このシグナル伝達カスケードは高度に調節されており、多数のプロテインキナーゼ及びホスファターゼの存在により証明されるように、しばしば重複する部分がある。現在、多数の病態及び／又は障害はキナーゼカスケードの分子成分の異常活性化又は機能的変異の結果であると考えられている。
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２はストレス誘発ＭＡＰＫ経路内でｐ３８の直後の下流側で作用するセリン／スレオニンキナーゼである（図１）。
ｐ３８経路は熱ショック、紫外線、細菌リポ多糖体、炎症性サイトカインなど様々なストレス関連の細胞外刺激の影響の伝達に関与する。この経路が活性化されると、転写因子及び開始因子がリン酸化され、細胞分裂、アポトーシス、培養細胞侵入性及び炎症性反応に影響する(非特許文献１)。
ｐ３８自体は、Ｍｎｋ１／２、ＰＲＡＫ、ＭＳＫ１などＭＡＰＫＡＰキナーゼ以外の多数のプロテインキナーゼを活性化させる（図１）。これらの下流の標的の大半については、その特異的機能及び／又は重複する機能を今後解明しなければならない。この経路は新規抗炎症薬の発見に向け特に興味深いものとなっている。従来、この経路に対する介入戦略には、ｐ３８自体の選択的阻害剤が関与した。この種の阻害剤については、細胞ベースのモデルでの炎症性サイトカイン産生阻害において有効性が証明されており、また慢性炎症状態の動物モデルでも有効性が立証された(非特許文献２)。しかしマウスのモデルでｐ３８発現をノックアウトしたところ胚死亡に至り、更にこのような胚に由来する細胞については基本的な細胞応答に対する多数の影響が立証された。以上の観察結果から、ヒトに対するｐ３８阻害剤の長期投与が関わる治療法には注意が必要と考えられる。
代替の抗炎症薬開発戦略として、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２レベルでの経路の阻害が挙げられる。ヒトＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２にはＮ末端に２カ所のプロリンリッチセグメントがあり、キナーゼドメインとＣ末端の調節ドメインが続く。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３及び４を例外とし、このキナーゼと他のセリン／スレオニンキナーゼとの相同性は低い。Ｃ末端調節ドメインには２部分に分かれた核内移行シグナル及び核外輸送シグナルが含まれる。不活性型ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の結晶構造は解明されている(非特許文献３)。ｐ３８によるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化は、２２２番及び３３４番のスレオニン残基の選択的リン酸化を介して起こる(非特許文献４)。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２にはＣ末端領域内に位置する両親媒性のαヘリックスモチーフがあり、基質の結合をブロックする機能を果たしていると考えられる。ｐ３８により二重リン酸化されるとこのモチーフの配置が変化し、結果的に触媒活性が増強すると提案されている(非特許文献５)。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は非刺激細胞の核内に存在し、細胞が活性化されたときに細胞質へと移行する。このキナーゼは多数の核内転写因子をリン酸化し、かつ熱ショックタンパク質及び５−リポキシゲナーゼなどの細胞質タンパク質をリン酸化することが分かっている（非特許文献６〜非特許文献１０）。前記の全基質には、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２による効率的なリン酸化に必要な独特のアミノ酸モチーフ（ＸＸ−Ｈｙｄ−ＸＲＸＸＳＸＸ、Ｈｙｄはかさ高い疎水性残基）が含まれる(非特許文献１１)。
現時点では、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は特異的機能が同定されている唯一のｐ３８基質である。炎症性反応のメディエートにおけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の具体的役割は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠損マウス（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２−／−）の表現型から明瞭に示される(非特許文献１２)。このマウスは生存可能であり、炎症性反応が著しく低下している点を除き、正常である。最近、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠損においては虚血性脳損傷に対し著明な神経防護作用が認められることも示されている(非特許文献１３)。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は重要な炎症性サイトカインｍＲＮＡの翻訳及び／又は安定性を調節すると考えられている。この機能は、前記サイトカインの非翻訳領域内のＡＵリッチエレメントに結合するタンパク質のリン酸化を介して遂行されると考えられる。結合するタンパク質の同定は現在研究中である。
したがってＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、炎症性反応の摂動に対するストレス誘発キナーゼカスケードにおける治療介入ポイントの代表例である。
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２キナーゼの阻害剤である化合物の提供が待ち望まれている。
マーティン−ブランコ（Ｍａｒｔｉｎ−Ｂｌａｎｃｏ）、バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２０００年、２２、ｐ．６３７−６４５ リー（Ｌｅｅ）ら、イミュノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、４７，ｐ．１８５−２０１ メン、ダヴリュ（Ｍｅｎｇ，Ｗ．）ら，ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２００２年、２７７，ｐ．３７４０１−３７４０５ ストコー（Ｓｔｏｋｏｅ）ら、ザ エンボ ジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ．）、１９９２年、１１、ｐ．３９８５−３９９４ ユー−リー（Ｙｏｕ−Ｌｉ）ら、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５年、２７０、ｐ．２０２−２０６ ストコー（Ｓｔｏｋｏｅ）ら、フェブズ レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．）、１９９２年、３１３、ｐ．３０７−３１３ ワーズ（Ｗｅｒｚ）ら、プロシーディングズ オブ ザ ナショナルアカデミー オブ サイエンスズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、米国、２０００年、９７、ｐ．５２６１−５２６６ ハイデンレイク（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ）ら、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、２７４， １４４３４−１４４４３ タン（Ｔａｎ）ら、ザ エンボ ジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ．）、１９９６年、１５、ｐ．４６２９−４６４２ ニューフェルド（Ｎｅｕｆｅｌｄ），ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、２７５、ｐ．２０２３９−２０２４２ ストコー（Ｓｔｏｋｏｅ）ら、バイオケミカル ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、１９９３年、２９６、ｐ．８４３−８４９ コトリアロフ（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ）ら、ネイチャー セル バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、１９９９年、１、ｐ．９４−９７ ワン（Ｗａｎｇ）ら，ジャーナル オブ バイオロジー ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２００２年、２７７、ｐ．４３９６８−４３９７２
上記目的を達成するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記の式（Ｉ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩が優れたキナーゼ阻害活性を示すことを発見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下を提供する。
（１）式（Ｉ）
Figure 2006523219
 ［式中、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル若しくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ６は水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル又は置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加え、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含有し、各環が５〜７員環である、単環式又は二環式の複素環を形成してもよく、該単環式又は二環式複素環は１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのエステル、アミド、カルバメート、炭酸エステル、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬若しくはプロドラッグを含む他の薬学的に許容される生体加水分解性誘導体のプロテインキナーゼ阻害に用いる医薬品の製造における使用。
（２）Ｒ３が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである（１）に記載の使用。
（３）Ｒ３が置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルである（２）に記載の使用。
（４）Ｒ５が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである（１）〜（３）のいずれか１項に記載の使用。
（５）Ｒ５がＮＨＲ７で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ７が置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである（４）に記載の使用。
（６）Ｒ６が水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである（１）〜（５）のいずれか１項に記載の使用。
（７）Ｒ６が水素である（６）に記載の使用。
（８）前記医薬品をＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤として用いることを目的とする（１）〜（７）のいずれか１項に記載の使用。
（９）前記医薬品をＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害の予防又は治療において用いることを目的とする（８）に記載の使用。
（１０）前記ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害が神経障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシス、詳しくはニューロンのアポトーシスが関連する障害、脳卒中、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管形成性障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集である（９）に記載の使用。
（１１）前記障害が神経変性障害である（１０）に記載の使用。
（１２）前記神経変性障害が痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、老年性舞踏病、シドナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部損傷を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性疼痛、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳性痴呆、ニューロンの細胞死、低酸素症関連神経変性、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸中毒、脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連する痴呆、脳血管性痴呆、又はＨＩＶ感染患者における痴呆である（１１）に記載の使用。
（１３）前記障害が炎症に起因する障害である（１０）に記載の使用。
（１４）前記障害が炎症性腸疾患、気管支炎、喘息、急性膵炎、慢性膵炎、様々な型のアレルギー又はアルツハイマー病である（１３）に記載の使用。
（１５）前記障害が自己免疫性疾患である（１０）に記載の使用。
（１６）前記自己免疫性疾患が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬又は移植片対宿主病である（１５）に記載の使用。
（１７）（１）〜（７）のいずれか１項に定義する化合物少なくとも１種類、又は（８）若しくは（９）に定義する組成物を個体に投与することを含む、個体におけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害を治療又は予防する方法。
（１８）前記ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害が神経障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシス、詳しくはニューロンのアポトーシスが関連する障害、脳卒中、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管原性障害、組織低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集である（１７）に記載の方法。
（１９）前記障害が神経変性障害である（１８）に記載の方法。
（２０）前記神経変性障害が痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、老年性舞踏病、シドナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部損傷を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性疼痛、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳性痴呆、ニューロンの細胞死、低酸素症関連神経変性、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸中毒、脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連する痴呆、脳血管性痴呆、又はＨＩＶ感染患者における痴呆である（１９）に記載の方法。
（２１）前記障害が炎症に起因する障害である（１８）に記載の方法。
（２２）前記障害が炎症性腸疾患、気管支炎、喘息、急性膵炎、慢性膵炎、様々な型のアレルギー又はアルツハイマー病である（２１）に記載の方法。
（２３）前記障害が自己免疫性疾患である（１８）に記載の方法。
（２４）前記自己免疫性疾患が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬又は移植片対宿主病である（２３）に記載の方法。
（２５）１つ以上の有効成分が前記化合物の投与に対して同時に、連続的に、又は逐次的に個体に投与される（１８）〜（２４）のいずれか１項に記載の方法。
（２６）（１）〜（７）のいずれかに定義する化合物の活性を定量するシステムを提供し、前記活性を定量することを含む、（１）〜（７）のいずれか１項に定義する化合物の活性を測定する方法。
（２７）前記定量法が前記化合物のプロテインキナーゼ阻害活性用である（２６）項に記載の方法。
（２８）（１）〜（７）のいずれかに定義する化合物にプロテインキナーゼを曝露することを含む、プロテインキナーゼの活性又は機能を阻害する方法。
（２９）（１）〜（７）のいずれかに定義する化合物にＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を曝露することを含む、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性又は機能を阻害する方法。
（３０）研究モデル、インビトロ、インシリコ、又は動物モデルなどのインビボで実施される、（２９）に記載の方法。
本発明においては、アルキルとは炭素原子数１〜８の直鎖状及び分枝状アルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられるが、これに限定するものではない。この用語アルキルには、炭素原子数Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基も包含され、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これに限定するものではない。
用語「アルケニル」とは、炭素原子数２〜８で１つ以上の炭素間二重結合を有する直鎖状又は分枝状アルケニル基を意味し、エチレン、ｎ−プロピル−１−エン、ｎ−プロピル−２−エン、イソプロピレンなどが挙げられるが、これに限定するものではない。
用語「アルキニル」とは、炭素原子数２〜８で１つ以上の炭素間三重結合を有する直鎖状又は分枝状アルキニル基を意味し、エチニル、２−メチルエチニルなどが挙げられるが、これに限定するものではない。
「アリール」とは、１個の環を有する、又は１つ以上の飽和若しくは不飽和環と縮合した３〜１０員環の芳香族炭化水素を意味し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニルが挙げられるが、これに限定するものではない。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子を有し、かつ１個の環を有する、又は１つ以上の飽和若しくは不飽和環と縮合した３〜１０員環の芳香族アリールを意味する。
「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する３〜１０員環の環構造を意味し、ヘテロアリールを含む。このヘテロシクリル構造は、１個の環を有するか、又は１つ以上の飽和若しくは不飽和環と縮合していてもよく、該ヘテロシクリルは飽和、部分飽和、不飽和のいずれであってもよく、ヘテロアリール及びヘテロカルボシクリルが挙げられるが、これに限定するものではない。カルボシクリル又はヘテロシクリル基の例としてシクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンが挙げられるが、これに限定するものではない。
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
適した置換基としてアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４（ＣＯ）ｎＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４が挙げられ；ここでＲ１４及びＲ１５は、同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル又はアリールのいずれかで；ｎは０、１；ｍは０、１又は２である。
好ましくは、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである。
更に好ましくは、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいアリールアルキルである。
好ましくは、Ｒ５は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである。
更に好ましくは、Ｒ５はＮＨＲ７で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ７は置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである。
好ましくは、Ｒ６は水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである。更に好ましくは、Ｒ６は水素である。
本発明における式ＩのＲ１〜Ｒ６の好ましい例として挙げられる好ましい基の組合せとして、次の１）及び２）の組合せが挙げられる。
１）式Ｉにおいて、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、Ｒ４は水素、Ｒ５は置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ６は水素である。
２）式Ｉにおいて、Ｒ１は水素、Ｒ２は水素、Ｒ３は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、Ｒ４は水素、Ｒ５は置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｒ６は水素である。
本発明の第１の態様において、使用するための化合物として、式Ｉの化合物の塩として、好ましくは薬学的に許容される塩として提供することもできる。この種の化合物の薬学的に許容される塩としては酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、塩酸及び硫酸などの鉱酸に由来する塩が挙げられ、それぞれメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩などを与えるものであり、あるいは、無機及び有機塩基などの塩基に由来する塩であってもよい。本発明の化合物の塩を形成するのに好適な無機塩基の例としてアンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛その他の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。塩は好適な有機塩基から形成することもできる。本発明の化合物との薬学的に許容される塩基付加塩の形成に好適な塩基として、無毒性で塩の形成に十分な強度を有する有機塩基が含まれる。該当する有機塩基は既に当業界で周知であり、例えばアルギニン及びリジンなどのアミノ酸類、モノ、ジ、トリエタノールアミンなどのモノ、ジ、トリヒドロキシアルキルアミン類、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンなどのモノ、ジ、トリアルキルアミン類、グアニジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタンなどが挙げられる。
塩は当業界で周知の方法を用い、従来の様式で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第１又は第２の態様に従う遊離塩基化合物を、必要な酸を含有する水性若しくは水性アルコール溶媒、又は他の好適な溶媒に溶解して調製することができる。本発明の化合物に酸性官能基が含有される場合、前記化合物を好適な塩基と反応させることにより、前記化合物の塩基塩を調製することができる。酸又は塩基塩は直接分離することも、例えば蒸発など溶液の濃縮により得ることもできる。本発明の化合物は、溶媒和又は水和した形で存在してもよい。
本発明は、前記化合物のエステル又はアミドなど、プロドラッグの使用にも及ぶ。プロドラッグとは、生理的条件下で、又は加溶媒分解により、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかへと変換される化合物である。プロドラッグは患者に投与されるときには不活性である場合もあるが、インビボで本発明の活性を有する化合物へと変換される。
本発明に従う使用に供する化合物には、１つ以上の不斉中心炭素原子が含まれてもよく、ラセミ体及び光学活性な形態で存在してもよい。本発明の化合物は、ｔｒａｎｓ又はｃｉｓ型で存在してもよい。本発明の第１の態様には、該当する全化合物の使用が網羅される。
上記式Ｉの化合物の具体的な例として、後述の表Ａに一覧する化合物を挙げることができる。
ここで、「Ｍｅ」及び「Ｐｈ」はそれぞれ「メチル基」及び「フェニル基」を意味する。
Figure 2006523219
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適切には、本願で定義する化合物はＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の阻害剤である。本発明において、阻害剤とはＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素の活性を低減させる又は阻止する化合物である。
「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害」とは、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２が役割を演じるあらゆる疾患又は有害な状態である。その例として神経障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシス、特にニューロンのアポトーシスが関連する障害、脳卒中、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管原性障害、組織低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集が含まれる。
本願で定義する化合物は、神経変性障害の予防又は治療に特に有用である。詳しくは、前記神経変性障害は、アポトーシス及び／又は炎症に起因する障害である。神経変性障害の例は痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、老年性舞踏病、シドナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部損傷を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性疼痛、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳性痴呆、ニューロンの細胞死、低酸素症関連神経変性、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸中毒、脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連する痴呆、脳血管性痴呆、又はＨＩＶ感染患者における痴呆である。
本願で定義する化合物は、炎症に起因する障害の予防又は治療にも使用することができる。該当する障害として、例えば、炎症性腸疾患、気管支炎、喘息、急性膵炎、慢性膵炎、様々な型のアレルギーが挙げられ、アルツハイマー病も該当する可能性がある。本発明の化合物によって治療又は予防できる自己免疫性疾患として慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病が挙げられる。
本発明の化合物は、次のように調製することができる。
下記のように、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＶＩの化合物を反応させる。ここで、Ｒ１〜Ｒ６は先の定義に同じである。
１）下記の式ＩＩの化合物を
Figure 2006523219
 金属触媒の非存在下又は存在下において、例えばブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応の条件下（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，７９０１−７９０２（１９９４））で式Ｒ５Ｒ６ＮＨの化合物と反応させ、例えばＣＦ３ＣＯ２Ｈを用い保護基を外す（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃの記載に従う）。
２）下記の式ＩＩＩの化合物を
Figure 2006523219
 式Ｒ５Ｒ６ＮＨの化合物と反応させる。
３）下記の式ＩＩＩの化合物を
Figure 2006523219
 式（（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ）２Ｏの化合物と反応させる（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃの記載に従う）。
４）下記の式ＩＶの化合物を
Figure 2006523219
 式Ｒ３ＮＨ２又はＲ３ＮＨＡｃの化合物と反応させる。
式Ｉの化合物に対し、更に１段階以上の反応を実施し、式Ｉの別の化合物を供給してもよい。例えば還元、酸化、脱離、置換及び／又は付加反応を実施してもよい。
式ＩＶの化合物は既知であるか、又は類似の既知化合物の調製法として知られた方法に類似の方法により調製することができる。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は新規化合物を含み、この新規化合物が本発明の追加の態様となる。
当該技術分野で熟練した化学者ならば、他の方法は明白であり、また出発物質及び中間体についても同様であろう。また、実施例により、本発明の化合物の様々な調製方法に加え、出発物質及び中間体についても明らかとなる。
本願で定義する医薬品は、抗炎症薬（例えばｐ３８阻害剤、グルタミン酸受容体拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤）、化学療法剤及び／又は増殖抑制剤など、１つ以上の追加の有効成分を含んでもよい。
好適な担体及び／又は希釈剤は当技術分野で周知であり、医薬品用グレードのデンプン、マンニトール、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、ブドウ糖、ショ糖（又は他の糖類）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、界面活性剤、乳化剤、又は水（好ましくは無菌）が挙げられる。組成物は、組成物の混合調製物であってもよく、又は同時に、別々に、若しくは逐次的に使用する（投与を含む）複合調製物であってもよい。
医薬品は都合のよい方法で投与することができ、例えば経口的（吸入を含む）、非経口的、経粘膜的（例：バッカル、舌下、経鼻）、経直腸的又は経皮的投与法、及び投与法に応じた組成物を用い投与することができる。
経口投与には、組成物は液体又は固体として製剤化することができ、例えば液剤、シロップ剤、懸濁剤又は乳剤、錠剤、カプセル剤、口内錠とすることができる。
液体製剤は一般的に、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、油などの好適な水性又は非水性液体担体中の化合物又は生理学的に許容される塩の懸濁剤又は液剤を含む。前記製剤は懸濁化剤、保存剤、着香又は着色剤を含有してもよい。
錠剤の形式としての組成物は、固形製剤の調製に日常的に使用されるすべての好適な製剤用担体を使用して調製することかできる。このような担体の例としてステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖、微結晶性セルロースが挙げられる。
カプセル剤の形式としての組成物は、日常的なカプセル形成法を用いて調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分を含有する粉末、顆粒又はペレットを調製した後、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、例えば水性ガム、セルロース類、ケイ酸塩類、油類など好適な医薬品用担体を用いて分散物又は懸濁液を調製した後、軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
経口投与用の組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤表面の製剤外側のコーティングにより、製剤が消化管内を通過するときの分解から有効成分を保護するよう設計してもよい。
典型的な非経口組成物は、無菌の水性若しくは非水性担体、又は例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、ゴマ油など非経口で許容される油中の化合物又は生理学的に許容される塩の溶液又は懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥した上、投与の直前に好適な溶媒で再溶解することもできる。
経鼻又は経口投与用の組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲル、及び粉末として製剤化するのが好都合である。エアロゾル製剤には、通常生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の有効成分の溶液又は微細懸濁液が含まれ、密封容器中の無菌の形式で単回又は反復投与用の量の体裁をとる。この密封容器は、噴霧用の器具で使用するためのカートリッジ又はリフィルの形式とすることができる。あるいは、前記密封容器は、１回用量鼻吸入器、又は容器の内容が空になった場合は廃棄することを意図した計量バルブを装着したエアロゾルディスペンサーなどの一体型分注用具であってもよい。剤型にエアロゾルディスペンサーを有する場合、薬学的に許容される噴霧剤が含まれる。前記エアロゾル剤型はまた、ポンプ式噴霧器の形式をとることもできる。
バッカル又は舌下投与に好適な組成物としては錠剤、口内錠、トローチ剤が挙げられ、この場合有効成分は庶糖及びアラビアゴム、トラガカント、又はゼラチン及びグリセリンなどの担体とともに製剤化される。
経直腸又は膣投与用の組成物は、坐剤（カカオ脂などの通常の坐剤基剤を含む）、膣坐剤、膣錠、フォーム又は浣腸剤の形式とするのが好都合である。
経皮投与に好適な組成物として軟膏、ゲル、貼付剤に加え、粉末注射剤を含む注射剤が挙げられる。
前記組成物は、錠剤、カプセル剤、アンプルなど１回量の形式とするのが好都合である。
医薬品の製造は、当技術分野で周知の標準的技術により実施することができる。組成物は、錠剤、液剤、カプセル剤、粉末を含むあらゆる形式であってもよく、又は例えば機能性食品など食品の形式であってもよい。食品の形式の場合、食品自体が、薬学的に許容される担体としての機能を果たす。
本明細書で定義する化合物は、例えばｐ３８阻害剤、グルタミン酸受容体拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤などの抗炎症薬、化学療法剤又は増殖抑制剤など、１つ以上の別の有効成分と同時に、連続的に、又は逐次的に投与してもよい。例えば、急性期治療目的には、本発明の化合物を投与する前にｐ３８阻害剤を投与してもよい。
本明細書で定義する化合物は、通常、式（Ｉ）の化合物の、又はその薬学的に許容される塩を遊離塩基として計算した場合の、経口用量として例えば１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは例えば１０〜２５０ｍｇなどの３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は静脈内、皮下若しくは筋肉内用量として０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは例えば１〜２５ｍｇなどの０．１ｍｇ〜５０ｍｇを１日１〜４回投与する連日投与方式（成人患者に対する）に従い、投与される。適切には、化合物は例えば１週間以上など連続療法として一定期間投与する。
第２の態様においては、本発明は、ここに定義する化合物を個体に投与することを含む、個体におけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害を治療又は予防する方法を提供する。有効な化合物は、好ましくは、累積的に有効な量として投与される。前記個体は、治療又は予防を必要とするものである。上で論じたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害のいずれもが、治療又は予防の対象となる。前記個体に対し、１つ以上の別の有効成分が前記化合物の投与に対して同時に、連続的に、又は逐次的に個体に投与されてもよい。別の有効成分とは、ｐ３８阻害剤、グルタミン酸受容体拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤などの抗炎症薬、化学療法剤又は増殖抑制剤である。
第３の態様においては、本発明は、本明細書で定義する化合物の活性を定量するシステムを提供し、かつ前記化合物の活性を定量することを含む、前記化合物の活性を測定する定量法を提供する。好ましくは、前記定量法は前記化合物のＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性用の定量法である。本明細書で定義する化合物は、インビトロ、インビボ、インシリコ、初代細胞培養又は細胞系において定量することができる。インビトロ定量法には、活性化ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のキナーゼ活性の阻害を測定する定量法を含む。あるいは、インビトロ定量法では化合物がＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２に結合する能力を数量化することができ、結合前に化合物を放射能標識し、阻害剤／ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２複合体を単離した上で結合放射能量を測定するか、又は既知の放射能リガンドと結合したＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２とともに新たな阻害剤をインキュベートする競合実験を実施して測定する。使用することのできる定量法の一実施例は、好ましくは放射能標識ＡＴＰを用いたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）である。別の例はＥＬＩＳＡである。上記の定量法においては、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のあらゆる型又はアイソフォームを使用してもよい。
第４の態様においては、本発明は、本発明の第１又は第４の態様の化合物又は組成物にＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を曝露することを含む、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性又は機能を阻害する方法を提供する。この方法は、研究モデル、インビトロ、インシリコ又は動物モデルなどのインビボで実施する。好適な動物モデルはラット又はマウスのカイニン酸モデル、ラットの外傷性脳損傷、又はマウスのＭＰＴＰである。
各態様のすべての特徴は、必要な変更を加えて他の態様に適用される。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例により何ら限定されるものではない。
実施例１
［一般式（ＩＩＩ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成の一般的手順］
ａ）５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＩＶ）（２ｇ）及びトリエチルアミン（２当量）の２−プロパノール（２０ｍｌ）溶液に、アミンＲ３ＮＨ２（１又は１．１当量）を添加し、混液を室温で終夜攪拌した。この混液を減圧下で濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンに分配した。有機相を水で２回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、前駆物質（ＩＩＩ）を得た。（実施した精製−通常、上記生成物に更なる精製は不要であったが、必要な場合は再結晶した。実施した分析−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＭＳ）
上記の室温条件での反応が不十分である場合は、下記を適用してもよい。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を含有する５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＩＶ）（２ｇ）の２−プロパノール（２５ｍｌ）溶液に、アミンＲ３ＮＨ２（１．２当量）を添加した。この反応物を８０℃で終夜加熱し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を水及びジクロロメタンに分配し、有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を得た。
Ｒ３ＮＨ２が嵩高いか、又は求核性の弱いアニリンである場合、次の手法を適用してもよい。
ｃ）室温の２−メチルアセトアニリド（２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を添加し、泡立ちが終わり、液が均一になるまで添加後の混液を加熱した。５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＩＶ）（１ｍｍｏｌ）を添加し、混液を５時間加熱還流した。（この間に、反応溶液は不均一となる）冷却後、酢酸（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を１５分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留する酢酸をトルエンとの共沸により除去した（３回）。残渣を水及び酢酸エチルに分配した。有機相を洗浄し（水及び食塩水）、乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して所望の化合物（ＩＩＩ）を得た。ｃ）の最適化されていないが典型的な収率は５０〜７０％であった。出発物質（ＩＶ）及び生成物（ＩＩＩ）のＲｆはクロマトグラフ上で区別不能であり、反応完了の確認は困難である。顕著な反応が起こるには少なくとも５時間が必要と思われる。
Figure 2006523219
実施例２
［一般式（ＩＩ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成の一般的手順］
上で生成した前駆物質（ＩＩＩ）（２ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を添加し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、出発物質がＴＬＣで検出された場合は、反応物を更に長時間攪拌する。この混液を減圧下で濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンに分配した。有機相を１０％クエン酸水溶液、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、Ｂｏｃ保護中間体（ＩＩ）を得た。（実施した精製−フィルターカラム処理により残存４−ジメチルアミノピリジンを除去。実施した分析−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＭＳ）
Figure 2006523219
実施例３
［一般式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン合成の一般的手順］
ａ）Ｂｏｃ保護中間体（ＩＩ）（１００ｍｇ）及びｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（１．５ｇ）の完全な混合物を合わせて８０〜８５℃で９０分間加熱した後、冷却した。得られた粗物質をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解した。室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を実施した。溶離液はジクロロメタンで開始した後、９５％ジクロロメタン＋５％（メタノール中１０Ｍ ＮＨ３）になるまで徐々に１０Ｍ‐ＮＨ３のメタノール溶液を加えて溶離を実施した。精製後の典型的な収量は２０ｍｇである。
ｂ）Ｂｏｃ保護中間体（ＩＩ）（１００ｍｇ）及びｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（１．５ｇ）の混合物を８０〜８５℃で１８時間加熱した後、冷却した。得られた粗生成物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物に対し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を実施した。溶離液はジクロロメタンで開始した後、９５％ジクロロメタン＋５％（メタノール中１０Ｍ ＮＨ３）になるまで徐々に１０Ｍ‐ＮＨ３のメタノール溶液を加えて溶離を実施した。精製後の典型的な収量は２０ｍｇである。
ｃ）中間体（ＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、アミン（１．２当量）を添加した。窒素雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４ｍｏｌ％）、およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．２当量）を順次添加した。この反応物を加熱し、８０℃で終夜攪拌し、その後孔径０．４５ミクロンのフィルターで反応物をろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に再懸濁させた。トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間放置した。反応物を減圧下で蒸発乾固し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物（Ｉ）を得た。（実施した分析−ＬＣ／ＭＳ）
ｄ）一般式（Ｉ）の化合物の更なる合成
ｉ）酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネートを用いたアシル化
化合物２（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．１当量）を添加した後、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、イソシアネート又はイソチオシアネート（１．０５当量）を滴加した。混液を１〜２時間攪拌した後に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を実施した。溶離液はジクロロメタンで開始した後、９５％ジクロロメタン＋５％（メタノール中１０Ｍ ＮＨ３）になるまで徐々に１０Ｍ‐ＮＨ３のメタノール溶液を加えて溶離を実施し、例えば次の化合物を得た。
Figure 2006523219
ｉｉ）還元的アミノ化
化合物２（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、シクロヘキサノン（１．１当量）を添加し、反応物を６０℃で終夜加熱した。冷却した反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を添加し、周囲温度で２時間攪拌した。この混液を減圧下で蒸発乾固し、得られた残渣を水及び酢酸エチルに溶解した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー処理を実施した。溶離液はジクロロメタンで開始した後、９５％ジクロロメタン＋５％（メタノール中１０Ｍ ＮＨ３）になるまで徐々に１０Ｍ‐ＮＨ３のメタノール溶液を加えて溶離を実施し、融点８５〜８７℃の化合物１３４を２０ｍｇ得た。
上記の手順で調製した一般式（Ｉ）の化合物を表Ｂに示す。表Ｂの化合物のそれぞれに割り当てられた番号は、上述の表Ａに具体的例として一覧した化合物の化合物番号に一致する。化合物の特性解析は、エレクトロスプレーイオン源付きの単独の四重極装置を用いた質量分析法により実施した。Ｍ＋Ｈはプロトン（Ｈ）が付加した化合物の分子質量（Ｍ）について得られた値を表し、Ｍ−Ｈはプロトン（Ｈ）が失われた化合物の分子質量（Ｍ）についての値を表す。融点（ｍｐ）は未補正であり、（ｄ）は融点において、又はその付近での分解を意味する。固体ではない化合物はガム状であった。
Figure 2006523219
Figure 2006523219
Figure 2006523219
Figure 2006523219
ＭＡＰＫＡＰ−キナーゼ２定量法
［化合物の調製］
化合物を濃度３ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、分割して−２０℃に保存する。この保存部分試料からのＤＭＳＯ中の化合物を３０％ＤＭＳＯ中に希釈し、１ｍＭ及び３ｍＭの初期作業用ストック溶液を作成する。この２つのストック溶液を用い、３０％ＤＭＳＯ中に１０倍段階系列希釈を実施し、３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．１、０．０１μＭのストック溶液を調製する。５０μｌの反応液につき各ストック溶液の５μｌを使用し、最終分析濃度３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０１、０．００１μＭのストック溶液とする。
［定量法］
キナーゼ反応は丸底のポリプロピレン製９６ウェルプレートで実施する。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を希釈緩衝液（５０ｍＭ トリス（ｔｒｉｓ）／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％（ｖ／ｖ）β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）中２５ｍＵ／μｌに希釈する。各ウェルに化合物溶液又は３０％ ＤＭＳＯ ５μｌを添加した後、基質カクテル２５μｌ（５０ｍＭ トリス（ｔｒｉｓ） ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、０．１％ ＢＭＥ中１０μＭ ＡＴＰ、３０μＭペプチド（ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ）、０．５μＣｉ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ）を添加する。１ウェルあたり酵素溶液２０μｌ又は酵素を含有しない希釈緩衝液２０μｌを添加することにより反応を開始する。プレートを１０秒間振とうし、３０分間室温に放置する。１５０ｍＭリン酸５０μｌで反応を停止させる。反応混合液９０μｌを９６ウェルＰ８１フィルタープレート（ミリポア社製：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、室温で５分間インキュベートする。フィルタープレートはプレートバキュームマニホールド（ミリポア社製：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上１ウェルあたり７５ｍＭリン酸２００μｌで４回洗い、オーブン中で２〜３時間乾燥する。次いでパッカード社−マイクロサイント‘Ｏ’（Ｐａｃｋａｒｄ ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ‘０’）（３０μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを３０分間混合し、パッカード社−トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）により液体シンチレーション計数法を実施する。
［注釈］
％対照＝（Ｘ−Ｂ）／（Ｔｏｔ−Ｂ）×１００
％阻害＝１００−％対照
Ｘ＝被験化合物ウェルのｃｐｍ
Ｂ＝酵素を含まないウェルのｃｐｍ
Ｔｏｔ＝ＤＭＳＯ溶媒のみで被験化合物を含まないウェルのｃｐｍ
表Ｂの化合物のキナーゼに対する効果を表Ｃに示す。
（活性は、典型的には１〜１００μＭで実施した定量法に基づき、それぞれ活性、やや高活性、非常に高活性を表す＋、＋＋、＋＋＋として提示する。）
Figure 2006523219
Figure 2006523219
Figure 2006523219
式Ｉにより表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、優れたキナーゼ阻害活性を示す（特にＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性）。したがって、前記化合物を有効成分として含有する薬剤は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、癌及び／又は腫瘍増殖など、キナーゼとの関連が確認されているプロテインキナーゼ媒介障害の治療薬又は予防薬として有用と期待される。
ストレス誘発ＭＡＰＫ経路内のｐ３８のカスケードを示す。 式Ｉの化合物を合成する一般的な反応図式を示す。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2006523219
     ［式中、Ｒ１は水素であり、
    Ｒ２は水素であり、
    Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキニルであり、
    Ｒ４は水素であり、
    Ｒ５は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル若しくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキニル、置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６は水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル又は置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、
    あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、該窒素に加え、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含有し、各環が５〜７員環である、単環式又は二環式の複素環を形成してもよく、該単環式又は二環式複素環は１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのエステル、アミド、カルバメート、炭酸エステル、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬若しくはプロドラッグを含む他の薬学的に許容される生体加水分解性誘導体のプロテインキナーゼ阻害に用いる医薬品の製造における使用。
  2. Ｒ３が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ３が置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルである請求項２に記載の使用。
  4. Ｒ５が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. Ｒ５がＮＨＲ７で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ７が置換されていてもよいヘテロシクリル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである請求項４に記載の使用。
  6. Ｒ６が水素又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
  7. Ｒ６が水素である請求項６に記載の使用。
  8. 前記医薬品をＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤として用いる請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
  9. 前記医薬品をＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害の予防又は治療において用いる請求項８に記載の使用。
  10. 前記ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害が神経障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシス、特にニューロンのアポトーシスが関連する障害、脳卒中、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管形成性障害、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集である請求項９に記載の使用。
  11. 前記障害が神経変性障害である請求項１０に記載の使用。
  12. 前記神経変性障害が痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、老年性舞踏病、シドナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部損傷を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性疼痛、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳性痴呆、ニューロンの細胞死、低酸素症関連神経変性、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸中毒、脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連する痴呆、脳血管性痴呆、又はＨＩＶ感染患者における痴呆である請求項１１に記載の使用。
  13. 前記障害が炎症に起因する障害である請求項１０に記載の使用。
  14. 前記障害が炎症性腸疾患、気管支炎、喘息、急性膵炎、慢性膵炎、様々な型のアレルギー又はアルツハイマー病である請求項１３に記載の使用。
  15. 前記障害が自己免疫性疾患である請求項１０に記載の使用。
  16. 前記自己免疫性疾患が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬又は移植片対宿主病である請求項１５に記載の使用。
  17. 請求項１〜７のいずれか１項に定義する化合物少なくとも１種類、又は請求項８若しくは請求項９に定義する組成物を個体に投与することを含む、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害を治療又は予防する方法。
  18. 前記ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介障害が神経障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、アポトーシス、特にニューロンのアポトーシスが関連する障害、脳卒中、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流障害、心臓発作、血管原性障害、組織低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集である請求項１７に記載の方法。
  19. 前記障害が神経変性障害である請求項１８に記載の方法。
  20. 前記神経変性障害が痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、老年性舞踏病、シドナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部損傷を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性疼痛、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳性痴呆、ニューロンの細胞死、低酸素症関連神経変性、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸中毒、脳虚血、髄膜炎及び／又は神経症に関連する痴呆、脳血管性痴呆、又はＨＩＶ感染患者における痴呆である請求項１９に記載の方法。
  21. 前記障害が炎症に起因する障害である請求項１８に記載の方法。
  22. 前記障害が炎症性腸疾患、気管支炎、喘息、急性膵炎、慢性膵炎、様々な型のアレルギー又はアルツハイマー病である請求項２１に記載の方法。
  23. 前記障害が自己免疫性疾患である請求項１８に記載の方法。
  24. 前記自己免疫性疾患が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬又は移植片対宿主病である請求項２３に記載の方法。
  25. １つ以上の有効成分が前記化合物の投与に対して同時に、連続的に、又は逐次的に個体に投与される請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 請求項１〜７のいずれかに定義する化合物の活性を定量するシステムを提供し、前記活性を定量することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に定義する化合物の活性を測定する方法。
  27. 前記定量法が前記化合物のプロテインキナーゼ阻害活性用である請求項２６に記載の方法。
  28. 請求項１〜７のいずれかに定義する化合物にプロテインキナーゼを曝露することを含む、プロテインキナーゼの活性又は機能を阻害する方法。
  29. 請求項１〜７のいずれか定義する化合物にＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を曝露することを含む、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性又は機能を阻害する方法。
  30. 研究モデル、インビトロ、インシリコ又はインビボで実施される、請求項２９に記載の方法。
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