WO2010074284A1 - ピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents

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綾俊 安藤
敦彦 早川
昌嗣 野口
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諒平 横山
俊介 福田
俊彦 杉浦
俊輔 影山
洋一郎 島
美里 野口
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Abstract

　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供する。

Description

ピラゾロピリミジン化合物
　本発明は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する新規なピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに当該化合物又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に関する。
　なお、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害とは、ＩＬ－１２の産生阻害、ＩＬ－２３の産生阻害、又は、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の産生阻害を示す。同様に、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生とは、ＩＬ－１２の過剰産生、ＩＬ－２３の過剰産生、又は、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の過剰産生を示す。
　インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）は、ｐ３５及びｐ４０という２つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり（ＩＬ－１２ｐ７０ともいう）、先天的な抵抗性と抗原特異的適応免疫との間の橋渡しをすることによって免疫応答における重要な役割を担っている。また、ＩＬ－１２は、細菌、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）のような細菌産物及び細胞内寄生体の刺激等によって、貪食細胞及び抗原提示細胞、特にマクロファージや樹状細胞によって産生される。ＩＬ－１２の良く知られた生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）発現並びにＴｈ１ Ｔリンパ球型への分化の誘導である。一方、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）は、ＩＬ－１２と同様に、ｐ１９及びｐ４０という２つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり、タイプＩ免疫防御に関与し、Ｔ細胞からのＩＦＮ－γ分泌を誘導する。
　上記のとおり、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３はｐ４０サブユニットを共通して有し、免疫炎症反応における重要な役割を担っているが、一方で、ＩＦＮ－γの持続的な産生を伴う慢性疾患においては、ＩＦＮ－γによってＩＬ－１２産生が増強されることが示唆されてきた。従って、ＩＬ－１２産生を誘発する感染性刺激あるいは炎症性刺激の後に極めて強力なフィードバックループが、ＩＬ－１２誘導性及びＩＬ－２３誘導性のＩＦＮ－γによる更なるＩＬ－１２産生を促進し、炎症促進性サイトカインの過剰な産生をもたらすと考えられている。
　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３の過剰産生は、様々な疾患に関与しており、これらに限定されるわけではないが、例えば、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病、橋本病）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病に関与することが知られている。
　一方、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３と同様に、ＴＮＦ－αは関節リウマチの病態形成等において中心的な役割を果たす炎症性サイトカインの一つである。実際に、日本における臨床においてもＴＮＦ－αをターゲットとした生物学的製剤が用いられており、ｓＴＮＦＲと免疫グロブリンＧの融合タンパク質であるエタネルセプトや抗ＴＮＦ-αモノクローナル抗体であるインフリキシマブおよびアダリムマブが適応となっている。しかし、ＴＮＦ－αは、免疫応答においても極めて重要かつ免疫応答シグナルの上流に位置するサイトカインであると考えられており、実際には、前述の薬剤はいずれも副作用が多く、感染症や発癌に対するリスクも高まることが懸念されている。
　従って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生を阻害する化合物は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤となり得る。
　特許文献１～９は、ＩＬ－１２過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物は、本願発明のピラゾロ[１，５－ａ]ピリミジン骨格とは異なる骨格を有する。
特許文献１０及び１１は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ－２（ＭＫ２）阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献１２は、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献１３は、免疫増強に有用な二環式複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。引用文献１４は、アデノシン受容体Ａ２のアゴニスト活性を有する二環式複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。引用文献１５は、コルチコトロピン放出因子拮抗作用を有する二環式複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。
　従って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有し、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤を提供することが求められている。
ＷＯ２００３／０４７５１６Ａ２公報 ＷＯ２００５／０４６６９８Ａ１公報 ＷＯ２００４／０３５７４０Ａ２公報 ＷＯ２００５／０４６６０３Ａ２公報 ＷＯ２００５／０４６６０４Ａ２公報 ＷＯ２００６／００７５３２Ａ２公報 ＷＯ２００６／０５３１０９Ａ１公報 ＷＯ２００６／０５３２２７Ａ２公報 ＷＯ２００６／１２４６６２Ａ１公報 ＵＳ２００８／００４５５３６Ａ１公報 ＷＯ２００７／０３８３１４Ａ２公報 ＷＯ２００５／０３５５１６Ａ１公報 ＷＯ２００４／０８７１５３Ａ２公報 ＷＯ２００４／１１０４５４Ａ１公報 ＷＯ２００５／０２６１２６Ａ１公報
　本発明は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し提供し、当該化合物を含有する、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とする。
　本発明者は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する化合物を探索した結果、驚くべきことに、一定の新規ピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩が優れたＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
該ピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、有用な、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤となりうる。
　すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で示されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、
　ｍ＝０、１、２、３、４又は５であり、
　ｐ＝０又は１であり、
　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲa、Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ），ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲb、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ2）ＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）、ＮＲaＳ（Ｏ2）、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝ＮＲbであり、
　Ａはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、
　Ｒ1、Ｒ18及びＲ19は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒ2及びＲ3は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒ20及びＲ21は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒ4は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、或いは、
　置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
　Ｒ10は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基或いは、
　置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
　Ｒ14は、ＮＲcＲd、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒ17は、水素原子であり、
　Ｇは下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　　から選択される基であり、
　ｎ＝０、１、２、３、４又は５であり、
　ｑ＝０又は１であり、
　Ｒ15及びＲ24は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
　Ｒ5及びＲ6は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲa、Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ），ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲb、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ2）ＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）、ＮＲaＳ（Ｏ2）、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝ＮＲbであり、
　Ｅはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、
　Ｒ7、Ｒ22及びＲ23は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、ボロニル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒa及びＲbは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒ13は、水素原子、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基又は置換基を有していても良い脂肪族環基であり、
　Ｒc及びＲdは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
　Ｒeは、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である。
　但し、
　上記置換基は、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基及び複素環基からなる群より選ばれる基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、
　ｍA＝０、１、又は２であり、
　ｎA＝０、１、又は２であり、
　ＲA1及びＲA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い炭素数アルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、、置換基を有していても良いカルバモイル基、或いは、
　置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基から選択される基であり、
　各々のＲA2、ＲA3、ＲA5及びＲA6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基から選択される基であり、
　ＲA7は、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基から選択される基であり、
　ＲA8及びＲA9は、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基であるか、又は、ＮＲA8ＲA9が置換基を有してもよい環状アミノ基を示す。）
で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
　さらに、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で示されるピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含有する、医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤を提供する。
　本発明の化合物は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生を選択的に阻害し、活性化マクロファージからのＴＮＦ－α産生を有意に阻害しないので、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、ＴＮＦ－α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。また、好ましい本発明の化合物は、ヒト血漿中蛋白質であるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びα１－酸性糖タンパク（α１－ＡＧＰ）存在下においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱されないので、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。また、好ましい本発明の化合物は、全血中においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができるので、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
図１は、化合物８３のマウス腸炎モデルにおける炎症抑制作用についての結果を示すグラフである。
　以下、本発明について詳述する。
　本発明において、
　アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数５～１２の単環または２環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
　ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
　アルキル基とは、炭素数１～１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、
３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、１－アダマンチル基などがあげられる。また、低級アルキル基とは、炭素数１～６ 、好ましくは１～３の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
　アルケニル基とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、１-プロペニル基、２-プロペニル基、イソプロペニル基、１-ブテニル基、２-ブテニル基、３-ブテニル基などがあげられる。
　アルキニル基とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、１-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、２-ブチニル基、３-ブチニル基などがあげられる。
　アルコキシ基とは、炭素数１～１８ 、好ましくは１～８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基、ｎ-へプチルオキシ基、ｎ-オクチルオキシ基、ｎ-ノニルオキシ基、ｎ-デシルオキシ基、ｎ-ウンデシルオキシ基、ｎ-ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２－シクロヘキシルエトキシ基、１－アダマンチルオキシ基、２－アダマンチルオキシ基、１－アダマンチルメチルオキシ基、２－（１－アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基があげられる。
　アルキルチオ基とは、炭素数１～１２ 、好ましくは１～６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ-ブチルチオ基、ｔｅｒｔ-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
　アルキルスルホニル基とは、炭素数１～１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
　アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
　アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
　モノ若しくはジアルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。好ましくは炭素数１～６である。
　アルコキシカルボニル基とは、炭素数１～８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
　カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１～６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－ピロリジルカルボニル基、Ｎ－ピペリジルカルボニル基、Ｎ－モルホリニルカルボニル基などがあげられる。又、置換基を有していてもよいカルバモイル基には、炭素数１～６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる１から２の置換基を窒素上に有するカルバモイル基が含まれ、具体的には、Ｎ－メチル－Ｎ－ピリジルカルバモイル基が挙げられる。
　アルキルスルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数１～６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
　複素環基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５～７員の１～３つの環からなる複素環の基をあらわし、複素環として具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピロール環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾジオキサン環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、チアゾリジン環、モルホリン環、イミダゾチアゾール環、ピロロピリジン環、及びジヒドロベンゾフラン環などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
　脂肪族環基とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環の基をあらわし、脂肪族環として具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
　アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１ － ナフチルオキシ基、２ － ナフチルオキシ基などがあげられる。
　アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１－ナフチルアミノ基、２－ナフチルアミノ基などがあげられる。
　アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１－フェニルビニル基、２－フェニルビニル基などがあげられる。
　アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
　ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５～７員の環が、１～３個からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、１－ピラゾリル基、２－ピラジニル基などがあげられる。
　ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２－ピリジルオキシ基、３－ピリジルオキシ基、４－ピリジルオキシ基、２－ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
　ヘテロアリールアミノ基とは、窒素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールアミノ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２－ピリジルアミノ基、３－ピリジルアミノ基、４－ピリジルアミノ基、２－ピリミジニルアミノ基などがあげられる。
　“置換基を有していても良い”とは、置換基を有さなくても良く、また、置換基を１以上有しても良いことを意味する。置換基を有する場合には、例えば上記式（Ｉ）又は（ＩＡ）に記載の置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではないが、置換基の数としては１、２、又は３が好ましく、特に１又は２が好ましい。より具体的には、置換基としては例えば、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数６から１０のアリール基（例えばフェニル基）又は炭素数３から９の複素環基、ボロニル基が挙げられる。
　本発明では、また、一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。

Ｒ7、Ｒ22及びＲ23が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であるのが好ましい。
　ｍ＝０、１又は２が好ましい。
　ｐ＝１が好ましい。
　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ），ＮＲaＣ（Ｏ）、ＣＲ20＝ＣＲ21又はＣ≡Ｃが好ましい。
　Ａはアリール基又は複素環基が好ましい。
　Ｒ1、Ｒ18及びＲ19は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
　Ｒ2及びＲ3は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
　Ｒ20及びＲ21は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
　Ｒ4は、水素原子、ハロゲノ基、或いは、
　置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基が好ましいが、特に好ましくは水素原子である。
　Ｒ10は、水素原子又は置換基を有していても良い低級アルキル基が好ましく、特に好ましくは水素原子である。
　Ｒ14は、ＮＲcＲd、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましいが、特に好ましくは
　下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（式中の置換基の定義は前述の通りである。）
　から選択される基が好ましい。中でも、
　ｒ＝０、１又は２が好ましい。
　ｓ＝０、１又は２が好ましい。
　ｔ＝０、１、２、３又は４が好ましい。
　ｔ’＝０、１、２、３又は４が好ましい。
　Ｚは、Ｎが好ましい、
　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲg、Ｃ(Ｏ)ＮＲg、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＮＲgＣ(Ｏ)が好ましく、中でもＯが特に好ましい。
　Ｒ8及びＲ8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。また、Ｒ8およびＲ8’は、結合して置換基を有しても良いアリール基、置換基を有していても良い３～７員脂肪族環又は置換基を有していても良い５～７員複素環を形成してもよい。
　Ｒ17は、水素原子が好ましい。
　Ｇは下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　　（これら式中の置換基の定義は前述の通りである。）
　　から選択される基が好ましいが、特に式(II-1)で表される基が好ましい。
　さらに、式(II-1)の式中においては、
　ｎ＝０、１又は２が好ましく、特に０が好ましい。
　ｑ＝１が好ましい。
　Ｒ15及びＲ24は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基から選択される基が好ましいが、特に好ましくは水素原子である。
　Ｒ5及びＲ6は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましいが、特に好ましくは水素原子である。
　Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ），ＮＲaＣ（Ｏ）、ＣＲ20＝ＣＲ21又はＣ≡Ｃが好ましいが、特に好ましくは単結合である。
　Ｅはアリール基又は複素環基が好ましい。
　Ｒ7、Ｒ22及びＲ23は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
　また、これらのうち、一般式（ＩＩ－１）の－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基としては、ｍ－トリル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－キノリニル基、２－ベンゾフラニル基、３－ベンゾフラニル基、５－インドリル基、６－インドリル基、５－ベンゾフラニル基、３－ビニルフェニル基、３－アセチルフェニル、２－ベンゾチオフェニル基、３－ベンゾチオフェニル基、などが挙げられ、さらに、これらの基は低級アルキル基で１～２個置換されていても良い。中でも、ｍ－トリル基、３－インドリル基、６－インドリル基が好ましい。
　Ｒa及びＲbは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いアシル基が好ましい。
　Ｒ13は、水素原子、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基又は置換基を有していても良い脂肪族環基が好ましい。
　Ｒc及びＲdは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
　Ｒeは、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基が好ましい。
　但し、
　上記置換基は、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基及び複素環基からなる群より選ばれる基である。）
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
　一般式（Ｉ）のＲ7、Ｒ22及びＲ23が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものが好ましい。
　一般式（Ｉ）のＲ14が下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　であり、かつ同式において
　ｒ＝０、１又は２であり、
　ｓ＝０、１又は２であり、
　ｔ＝０、１、２、３又は４であり、
　ｔ’＝０、１、２、３又は４であり、
　Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲg、Ｃ(Ｏ)ＮＲg、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＮＲgＣ(Ｏ)であり、
　Ｒgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ｒ8及びＲ8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、あるいは、Ｒ8及びＲ8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い３～７員脂肪族環又は置換基を有していても良い５～７員複素環を形成してもよく、
　Ｇが一般式（ＩＩ－１）で表される。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがより好ましい。
　ｍ＝０、１又は２であり、
　ｎ＝０、１又は２であり、
　Ｒ10が水素原子であり、
　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲa又はＮＲaＣ（Ｏ）であり、
　Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＣＲ20＝ＣＲ21又はＣ≡Ｃであり、
　Ｚは、Ｎであり、
　ｒ＝１であり、
　ｓ＝１であり、
　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)又はＮＲgである。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　Ｇが一般式（ＩＩ－１）で表される基であり、かつ同式において
　　ｎ＝０であり、
　　ｑ＝１であり、
　　Ｘは単結合である。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表される請求項１記載のピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　Ｒ14が一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
　　Ｚは、Ｎであり、
　　Ｗは、Ｏであり、
　　ｔ＝０であり、
　　ｔ’＝０である。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表される請求項１記載のピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　ｐ＝１であり、
　Ｒ4は、水素原子であり、
　Ｇは、一般式（ＩＩ－１）で表される基であり、かつ同式において
　　ｎ＝０であり、
　　ｑ＝１であり、
　　Ｘは、単結合であり、
　Ｒ14は、一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
　　Ｚは、Ｎであり、
　　Ｗは、Ｏであり、
　　ｔ＝０であり、
　　ｔ’＝０である。
　さらに、これらのうち、一般式（ＩＩ－１）の－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基が、ｍ－トリル基又は３－インドリル基である化合物がことさらに好ましい。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表される請求項１記載のピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　ｐ＝１であり、
　Ｒ4は、水素原子であり、
　ｍ＝０であり、
　Ｕは、単結合であり、
　Ｖは、単結合であり、
　Ｇは、一般式（ＩＩ－１）で表される基であり、かつ同式において
　　ｎ＝０であり、
　　ｑ＝１であり、
　　Ｘは、単結合であり、
　Ｒ4は、一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
　　Ｚは、Ｎであり、
　　Ｗは、Ｏであり、
　　ｔ＝０であり、
　　ｔ’＝０である。
　さらに、これらのうち、一般式（ＩＩ－１）の－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基が、６－インドリル基、ｍ－トリル基又は３－インドリル基である化合物がことさらに好ましい。
　また、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものも好ましい。
　ｍ＝０、１又は２であり、
　ｎ＝０、１又は２であり、
　Ｒ10が水素原子であり、
　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＯＣ（Ｏ）である。
　また、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　Ｇが、一般式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）で表される基であり、かつ
　Ｘが、単結合、ＣＲ20＝ＣＲ21又はＣ≡Ｃである。
また、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　　一般式（Ｉ）のＲ14が、ＮＲCＲdであるか又は下記基であるものが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 式中、
　ｒ＝０、１又は２であり、
　ｓ＝０、１又は２であり、
　ｔ＝０、１、２、３又は４であり、
　ｔ’＝０、１、２、３又は４であり、
　Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲg、ＣＲg、Ｃ(Ｏ)ＮＲg、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＮＲgＣ(Ｏ)であり、
Ｒgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ｒ8及びＲ8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、Ｒ8及びＲ8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い３～７員脂肪族環又は置換基を有していても良い５～７員複素環を形成してもよい。
また、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
　一般式（Ｉ）のＲ14が、ＮＲCＲdであるか又は一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
　ＺがＮであり、
　ｔ＝０であり、
　ｔ’＝０である。
　また、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン化合物としては、実施例において合成した化合物がさらに好ましい。
　本発明では、また、一般式（ＩＡ）において、
　アルキル基は、炭素数１～３のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
　アルコキシ基は、炭素数１～３のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
　モノ若しくはジアルキルアミノ基は、炭素数１～３のモノアルキルアミノ基、炭素数２～６のジアルキルアミノ基が好ましく、特に、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。
　アルキル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数１～３のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基が好ましく、又、フェニル基も好ましい。
カルバモイル基が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数１～３のアルキル基、ピリジル基が好ましい。
　アリール基は、フェニル基、ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
　ヘテロアリール基は、５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基、又は、縮合２環式ヘテロアリール基が好ましい。５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基としては、特にピリジル基、チエニル基が好ましい。又、ピラジニル基も好ましく、ピリダジニル基、イソイソオキサゾーリニル基、ピリミジニル基も好ましい。縮合２環式ヘテロアリール基としては、５員若しくは６員の単環と、６員の単環とが縮合した２環基が好ましく、特にインドリル基が好ましい。又、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル基も好ましい。
　アリール基やヘテロアリール基が置換基を有す場合の置換基として、好ましいものの例として、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換基を有してもよいアミノ基があげられる。なお置換基同士は結合して環を形成してもよく、そのような基の例としてエチレンジオキシ基が挙げられる。
　複素環基は、ピペリジニル基、モルホリニル基が好ましい。
　複素環基が置換基を有す場合の置換基の例として、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、炭素数１から３のアルキル－カルボニル基が挙げられる。
　環状アミノ基は、ＮＲA8ＲA9のＲA8とＲA9が結合して形成される環状のアミノ基であり、ここで環はＯ、Ｓ又はＮＨを介して形成されていてもよい。環状アミノ基は、５員若しくは６員の環状アミノ基が好ましく、４－モルホリニル基、１－ピペリジニル基、１－ピペラジニル基、１－ピロリジニル基があげられ、特に４－モルホリニル基が好ましい。環状アミノ基が置換基を有する場合、該置換基同士が結合して環を形成しても良く、この場合、下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
から選択される基であることも好ましい。
　ｍAとしては、特に０が好ましい。
　ｎAとしては、特に０が好ましい。
　ＲA1としては、水素原子、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基が好ましく、特に置換基を有してもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基が好ましい。又、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環も好ましい。
　ＲA4としては、水素原子、フェニル基、臭素原子が好ましく、特に水素原子が好ましい。
　ＲA2、ＲA3、ＲA5及びＲA6は、水素原子が好ましい。
　ＲA7は、置換基を有していても良い、フェニル基、５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基、縮合２環式ヘテロアリール基、が好ましく、炭素数１～３のアルキル基で置換されていても良い、フェニル基、３－インドリル基、が特に好ましい。又、６－インドリル基、炭素数２から３のアルキレン基で置換されたフェニル基も好ましい。
ＲA8及びＲA9は、炭素数１～３のアルキル基が好ましく、又、ＮＲA8ＲA9は５員若しくは６員の環状アミノ基が好ましく、特に４－モルホリニル基が好ましい。
　一般式（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物としては、式中、
　ｍA＝０であり、
　ｎA＝０であり、
　ＲA1及びＲA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、或いは、
　　ハロゲノ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～６のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
から選択される置換基を有していても良い、フェニル基又は５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基、から選択される基であり、
　ＲA7は、
　ハロゲノ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、から選択される置換基を有していても良い、フェニル基、５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基、縮合２環式ヘテロアリール基、から選択される基であり、
　ＮＲA8ＲA9が５員若しくは６員の環状アミノ基である、
化合物が好ましい。
更に、
　ＲA1は、
　　ハロゲノ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～６のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
下記基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
から選択される置換基を有していても良い、フェニル基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基、から選択される基であり、
　ＲA4は、水素原子であり、
　ＮＲA8ＲA9が４－モルホリニル基である、
化合物が好ましい。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 又、本発明では、上記の一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物としては、後述の化合物３６、３８、８２、８３、８４、８５、８６、９０、９３も好ましく、又、化合物１１７、１３７、１３８、１４２も好ましい。
　本発明の化合物（Ｉ）の代表例として、化合物(IA)の製造方法を以下に記す。本発明の化合物（IA）は、例えば以下の方法により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　上記化合物（１）［式中、ＬAは脱離基を示す］に対して、ヒドラジンを反応させて、脱離基ＬAがヒドラジニル基で置換された化合物（２）を得て、更にアルデヒド（３）と該置換ヒドラジン（２）とによる縮合反応を行うことにより、化合物(IA)を得ることができる。
　ここで脱離基ＬAとしては例えば塩素原子があげられる。ＬAが塩素原子の場合、上記ヒドラジンによる置換反応は、化合物（１）、エタノール等の低級アルコール、及びヒドラジン１水和物との混合物に対して、５０℃～２５０℃に加熱して行われる。加熱には水浴、湯浴またはマイクロウェーブが用いられる。
　又、上記アルデヒドと置換ヒドラジンの縮合反応は、化合物（２）、化合物（３）、エタノール等の低級アルコール、必要により酢酸などの酸を触媒量加えて、室温撹拌することにより行うことができる。
　上記化合物（１）は、例えば下記化合物（４）［式中、ＬA2は脱離基を示す］に対して、アミン（５）を反応させて得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　ここでＬA、ＬA2は、同一であっても異なっていても良い。ＬA、ＬA2が共に塩素原子の場合、上記アミンによる置換反応は、化合物（４）、アミン（５）、及び１，４－ジオキサン等のエーテル溶媒との混合物を室温撹拌することにより行うことができる。
　式（４）においてＬA、ＬA2が共に塩素原子を示す化合物（４－２）は、例えば、下記化合物（６）を適当な塩基（例えばナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド）の存在下で、置換マロン酸ジエチルと反応させて化合物（７）とし、さらに塩素化剤（例えばオキシ塩化リン）と反応して得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　上記式（６）において、例えばＲA4が水素原子（Ｈ）である化合物（６－２）は、下記化合物（８）にヒドラジンを反応させることにより合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　上述した化合物(IA)の合成方法において、合成中間体中のＲA1などの記号は式（ＩＡ）におけるものと同じ意味を示す。但し、必要に応じて、代わりに保護された対応基を用いて適当な段階に脱保護工程を加えたり、更には、代わりに別の基を用いて適当な段階で置換基変換工程を加える等の修正を施すことができる。
　又、上述の合成方法や後述の実施例記載の合成方法に対して、必要に応じて当業者に容易な製造工程の修正・変更・追加等を施すことにより本発明の化合物（I）を製造することが出来る。
　本発明の上記一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の手段、例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができる。このような化学合成法、およびそれに続く精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
　本発明の上記一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形態であってもよい。医薬的に許容しうる塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明の化合物については、そのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ -メチル-Ｄ -グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
　また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
　本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生を選択性をもって阻害し、活性化マクロファージからのＴＮＦ－α産生を有意に阻害しない。すなわち、ＴＮＦ－αの産生を有意に阻害することなく、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３を有意に阻害する。従って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、ＴＮＦ－α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。
　また、好ましい本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、ヒト血漿中蛋白質であるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びα１－酸性糖タンパク（α１－ＡＧＰ）存在下においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱しない。一般に、医薬候補化合物がインビトロにおいて活性を有するにも関わらず、インビボにおいて効果を示さない場合が存在する。かかる理由としては、様々な理由が考えられるが、ヒト血漿中に存在するヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及び／又はα１－酸性糖蛋白（α１－ＡＧＰ）に該化合物が結合することによってインビボの効果が減弱することが考えられる。好ましい本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、ＨＳＡ又はα１－ＡＧＰの存在下においても優れたＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を保持することができる。従って、本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
　また、好ましい本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、全血中においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、本発明のピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩として、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩に包含されるあらゆるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩を、単独で又は任意の２種又は３種以上を組み合わせて含有させてもよく、さらに、医薬的、生理学的、実験的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
　上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用したあらゆる侵襲的又は非侵襲的投与が利用可能であり、坐薬投与あるいは経皮投与を採用してもよい。
有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、医薬的、生理学的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の使用量は、それぞれの目的に応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与で対象に投与される場合には、式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩の合計量として、１回の投与において体重１ｋｇあたり、０．０００１ｍｇ～５ｇが好ましく、体重１ｋｇあたり、０．００１ｍｇ～１ｇがより好ましく、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ～１０ｍｇである。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回～複数回投与することができる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤中の式（Ｉ）又は（ＩＡ）で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり０．０００００１質量％～９９．９９９９質量％、より好ましくは、０．００００１質量％～９９．９９９質量％、特に好ましくは、０．０００１質量％～９９．９９質量％である。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を１種又は２種以上含むものであってもよい。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患を含む臨床上所望の治療若しくは予防効果を示すあらゆる疾患又は状態に対して用いることができ、例として、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患である、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病、橋本病）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。
　より好ましくは、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患である、関節リウマチ、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬及びインスリン依存性糖尿病が挙げられる。また一方で、関節リウマチ、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬及び乾癬性関節炎も好ましい。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
　以下に、代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
　なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは１～３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
　以下の参考例および実施例において、１Ｈ－ＮＭＲの測定およびマイクロウェーブを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
　　１Ｈ－ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ社 ＤＰＸ３００（３００ ＭＨｚ）
　　マイクロウェーブ：Ｂｉｏｔａｇｅ社 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　６０ＥＸＰ
実施例１：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物１)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　アルゴン雰囲気下にて3-アミノ-5-フェニル-ピラゾール(1.00 g, 6.28 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、氷冷下マロニルクロリド(672 μL, 6.91 mmol)を加え、2時間攪拌した。この反応液にマロニルクロリド(210 μL, 2.15 mmol)を加えさらに1時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下4時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:10)にて精製し、標題化合物(168 mg, 10%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(168 mg, 0.637 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、モルホリン(111 μL, 1.27 mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(200 mg, 100%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.85-3.88 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 2H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(144 mg, 0.457 mmol)をエタノール(5 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(222 μL, 4.57 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌後、更にマイクロウェーブ照射下、120 ℃にて10分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
　得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(2.0 μL, 0.035 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(53.6 μL, 0.457 mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラム(山善（株）製：ハイフラッシュカラム アミノ)クロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(67.3 mg, 2工程収率36％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.28-7.53 (m, 6H), 7.94 (d, 2H, J=7.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
実施例２：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物２)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100 mg, 0.318 mmol)をエタノール(4 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(77.1 μL, 1.59 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、140 ℃にて15分間攪拌後、更にヒドラジン一水和物(77.1 μL, 1.59 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(2.0 μL, 0.035 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(46.5 mg, 0.318 mmol)を加え室温にて1時間半攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=3:100)にて精製し、標題化合物(39.1 mg, 2工程収率28％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
実施例３：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{2-(4-メチルフェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物３)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-(4-メチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　アルゴン雰囲気下にて5-アミノ-3-(4-メチル-フェニル)-ピラゾール(2.00 g, 11.5 mmol)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、氷冷下マロニルクロリド(1.34 mL, 13.8 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応液にマロニルクロリド(134 μL, 1.38 mmol)を加えさらに30分間攪拌した。この反応液を1 M水酸化ナトリウム水溶液で希釈し塩化メチレンで洗浄後、水相に塩酸を加え酸性(ｐH2)にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下3時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:10)にて精製し、標題化合物(153 mg, 2工程収率4％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.1 Hz); MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-2-(4-メチルフェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　5,7-ジクロロ-2-(4-メチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(259 mg, 0.930 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(162 μL, 1.86 mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(274 mg, 90%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.1 Hz); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{2-(4-メチルフェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物３)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　5-クロロ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.0 mg, 0.152 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(23.1 mg, 0.152 mmol)、ヒドラジン一水和物(36.9 μL, 0.760 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌後、飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(17.9 μL, 0.152 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(31.4 mg, 2工程収率48％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.2 Hz),
 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.82 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
実施例４：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-{2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物４)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例３（工程２）で得た5-クロロ-2-(4-メチルフェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.0 mg, 0.152 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(23.1 mg, 0.152 mmol)、ヒドラジン一水和物(36.9 μL, 0.760 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌後、飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(22.1mg, 0.152 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=3:100)にて精製し、標題化合物(11.0 mg, 2工程収率16％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.82 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例５：N-{3-ブロモ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチルベンジリデン)-ヒドラジン(化合物５)の合成
（工程１）3-ブロモ-5-クロロ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　5-クロロ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(44.4 mg, 0.135 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(27.1 mg, 0.152 mmol)を加え室温にて40分間攪拌した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:10)にて精製し、標題化合物(27.6 mg, 収率50%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.1 Hz); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
（工程２）N-{3-ブロモ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチルベンジリデン)-ヒドラジン(化合物５)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　3-ブロモ-5-クロロ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(21.7 mg, 0.0532 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(9.2 mg, 0.067 mmol)、ヒドラジン一水和物(13.0 μL, 0.268 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌後、飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(13.0 μL, 0.106 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(6.3 mg, 2工程収率23％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.53
 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.05 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
実施例６：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物６)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　3-アミノ-4-フェニル-ピラゾール(208 mg, 1.31 mmol)をテトラヒドロフラン(4 ｍL)に溶解し、氷冷下マロニルクロリド(153 μL, 1.57 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応液にマロニルクロリド(15 μL, 0.16 mmol)を加えさらに室温で30分間攪拌した。この反応液を1 M水酸化ナトリウム水溶液にて希釈し酢酸エチルで洗浄後、水相を塩酸により酸性(ｐH2)とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体に氷冷下塩化ホスホリル(4 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下6時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。反応液を濃縮後、水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:10)にて精製し、標題化合物(47.7 mg, 2工程収率14%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7/01 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.53 (s, H); MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　5,7-ジクロロ-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(47.7 mg, 0.181mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、モルホリン(31.6 μL, 0.362 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(46.8 mg, 82%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.78-3.81 (m, 4H), 3.95-3.99 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物６)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(42.1 mg, 0.134 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(65.0 μL, 1.34 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌したのち溶媒を留去し、残渣を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(2.0 μL, 0.035 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.8 μL, 0.134 mmol)を加え室温にて2時間半攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体をエタノールにて洗浄し、標題化合物(12.1 mg, 2工程収率22％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 4.00-4.03 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=7.3 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
実施例７：N-ベンジリデン-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物７)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.4 mg, 0.163 mmol)をエタノール(1 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(15.8 μL, 0.326 mmol)を加えた。この懸濁液を加熱還流下、2時間半攪拌後、ヒドラジン一水和物(15.8 μL, 0.326 mmol)を加えさらに3時間攪拌後、ヒドラジン一水和物(15.8 μL, 0.326 mmol)を加え18時間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(0.5 mL)に懸濁し、酢酸(2.0 μL, 0.035 mmol)、ベンズアルデヒド(16.6 μL, 0.196 mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(16.5 mg, 2工程収率25％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.86 (m, 4H), 4.03-4.06 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.71 (br, 1H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
実施例８：N-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-ピリジン-3-イル-メチリデン-ヒドラジン(化合物８)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.4 mg, 0.166 mmol)をエタノール(1 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(22.9mg, 0.166 mmol)、ヒドラジン一水和物(40.3 μL, 0.830 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌後、ヒドラジン一水和物(40.3 μL, 0.830 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(1 mL)に懸濁し、酢酸(2.0 μL, 0.035 mmol)、ピリジン-3-カルボキシアルデヒド(17.1 μL, 0.183 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し標題化合物(31.4 mg, 2工程収率60％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.76 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.95 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.86 (d, 1H, J=1.5 Hz), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
実施例９：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンの合成
（工程１）5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　3-アミノ-ピラゾール(534 mg, 6.43 mmol)をナトリウムエトキシド(1 M エタノール溶液, 12.9 mL, 12.9 mmol)に溶解し、マロン酸ジエチル(1.07 mL, 7.07 mol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて40分間攪拌した。この反応混合物を水にて希釈し塩酸を用いて酸性(ｐH2)とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間半攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分間攪拌した。この反応液を濃縮後、飽和重曹水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/ヘキサン=3:1)にて精製し標題化合物(403 mg, 2工程収率34％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz,CDCl3): δ 6.74 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.99 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.3 Hz); MS (ESI) m/z 188 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400 mg, 2.13 mmol)を1,4-ジオキサン(8 mL)に溶解し、モルホリン(372 μL, 4.26 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し標題化合物(461 mg, 91%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.02 (d, 1H, J=2.2 Hz); MS (ESI) m/z 239 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物９)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.0 mg, 0.218 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(33.1 mg, 0.240 mmol)、ヒドラジン一水和物(53.0 μL, 1.09 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(23.2 μL, 0.197 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(35.1 mg, 2工程収率48％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.05 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.29 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
実施例１０：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物10)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.0 mg, 0.218 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(33.1 mg, 0.240 mmol)、ヒドラジン一水和物(53.0 μL, 1.09 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した.この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルポキシアルデヒド(28.3 mg, 0.193 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールにて洗浄し、標題化合物(39.5 mg, 2工程収率50%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.67-3.70 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 6.00 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.35 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 11.44 (s, 1H); MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
実施例11：N-(3-ブロモ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物11)の合成
（工程１）3-ブロモ-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100 mg, 0.419 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(78.8 mg, 0.443 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(80.7 mg, 収率61%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
（工程２）N-(3-ブロモ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物11)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　3-ブロモ-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(60.0 mg, 0.189 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(26.2 mg, 0.190 mmol)、ヒドラジン一水和物(45.8 μL, 0.945 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL, 0.174 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(22.4 μL, 0.189 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(58.2 mg, 2工程収率74％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.57 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
実施例１２：N-{2-(3-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物12)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-(3-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　3-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-ピラゾール(600 mg, 3.10 mmol)をエタノール(7 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 3.32 mL, 6.64 mmol)、マロン酸ジエチル(517 μL, 3.41 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をメタノールにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下4時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(496 mg, 2工程取率54%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.01 (m, 1H); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-2-(3-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　5,7-ジクロロ-2-(3-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.670 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(117 μL, 1.34 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(222 mg, 94%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.91 (m, 1H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
（工程３）N-{2-(3-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物12)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　5-クロロ-2-(3-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.5 mg, 0.145 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(22.0 mg, 0.160 mmol)、ヒドラジン一水和物(35.2 μL, 0.725 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(17.1 μL, 0.145 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(42.8 mg, 2工程収率66%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
実施例13：N-{2-(4-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物13)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　3-アミノ-5-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾール(500 mg, 2.58 mmol)をエタノール(5 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 2.58 mL, 5.16 mmol)、マロン酸ジエチル(431 μL, 2.84 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をメタノールにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下4時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(406 mg, 2工程取率53%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (2s, each 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.6 Hz); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-2-(4-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　5,7-ジクロロ-2-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(200 mg, 0.670 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(117 μL, 1.34 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(222 mg, 94%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.6 Hz); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
（工程３）N-{2-(4-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物13) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　5-クロロ-2-(4-クロロ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.0 mg, 0.143 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(21.7 mg, 0.157 mmol)、ヒドラジン一水和物(69.4 μL, 1.43 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(17.0 μL, 0.144 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(36.8 mg, 2工程収率58%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.96 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
実施例14：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{2-(2-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物14)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-(2-メチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　3-アミノ-5-(2-メチル-フェニル)-ピラゾール(500 mg, 2.87 mmol)をエタノール(7 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 2.87 mL, 5.74 mmol)、マロン酸ジエチル(479 μL, 3.16 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌後、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 2.50 mL, 5.00 mmol)、マロン酸ジエチル(450 μL, 2.96 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をメタノールにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分間攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(159 mg, 2工程取率20%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-2-(2-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　5,7-ジクロロ-2-(2-メチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(74.4 mg, 0.267 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、モルホリン(46.6 μL, 0.534 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(75.3 mg, 86%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.93-3.97 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.65 (m, 1H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{2-(2-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物14)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　5-クロロ-2-(2-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(72.1 mg, 0.219 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(32.8 mg, 0.241 mmol)、ヒドラジン一水和物(106 μL, 2.19 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(25.4 μL, 0.219 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(11.2 mg, 2工程収率12％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.47
 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
実施例15：N-{2-(4-メトキシ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物15)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　3-アミノ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピラゾール(500 mg, 2.64 mmol)をエタノール(5 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 2.64 mL, 5.28 mmol)、マロン酸ジエチル(441 μL, 2.90 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌後、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 1.00 mL, 2.00 mmol)、マロン酸ジエチル(200 μL, 1.32 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し固体を得た。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下5時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(415 mg, 2工程取率53%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 6.92 (2s, each 1H), 7.00 (d, 2H, J=9.1 Hz), 7.95 (d, 2H, J=9.1 Hz); MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(202 mg, 0.688 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(120 μL, 1.38 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(235 mg, 99%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
（工程３）N-{2-(4-メトキシ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物15)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　5-クロロ-2-(4-メトキシ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(64.8 mg, 0.188 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(28.6 mg, 0.198 mmol)、ヒドラジン一水和物(91.2 μL, 1.88 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて25分間攪拌した.この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(22.1 μL, 0.188 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(54.6 mg, 2工程収率66％)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.87(d, 2H, J=8.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例16：N-{2-(4-ブロモ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物16)の合成
（工程１）2-(4-ブロモ-フェニル)-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　3-アミノ-5-(4-ブロモ-フェニル)-ピラゾール(500 mg, 2.10 mmol)のエタノール(5 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 2.10 mL, 4.20 mmol)、マロン酸ジエチル(351 μL, 2.31 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下7時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(315 mg, 2工程取率44%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.5 Hz); MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
（工程２）2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　2-(4-ブロモ-フェニル)-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(217 mg, 0.633 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(110 μL, 1.27 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(240 mg, 96%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.6 Hz); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
（工程３）N-{2-(4-ブロモ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物16)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(59.3 mg, 0.179 mmol) をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(27.2 mg, 0.197 mmol)、ヒドラジン一水和物(86.8 μL, 1.79 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した.この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(21.1 μL, 0.179 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(30.7 mg, 2工程収率35%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.85-3.87 (m ,4H), 6.31 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 491 (M+H)+.
実施例17：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{7-モルホリン-4-イル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物17)の合成
（工程１）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　アルゴン雰囲気下にて2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(41.7 mg, 0.106 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解し、ナトリウムt‐ブトキシド(15.3 mg, 0.159 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.9 mg, 0.0053 mmol)、2-ビフェニル‐ジ‐t‐ブチルホスフィン(4.7 mg, 0.016 mmol)、モルホリン(13.9 μL, 0.159 mmol)を加え70 ℃にて3時間攪拌後、90 ℃にて1時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4)にて精製し、標題化合物(15.6 mg, 収率39%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 8H), 6.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
（工程２）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{7-モルホリン-4-イル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物17)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(36.3 mg, 0.0908 mmol) をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(13.8 mg, 0.0999 mmol)、ヒドラジン一水和物(44.0 μL, 0.908 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(10.7 μL, 0.0908 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(23.8 mg, 2工程収率49%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 8H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
実施例18：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物18)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2--チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　3-アミノ-5-チオフェン-2-イル-ピラゾール(500 mg, 3.03 mmol)のエタノール(5 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 3.03 mL, 6.06 mmol)、マロン酸ジエチル(552 μL, 3.64 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:10)にて精製し、標題化合物(378 mg, 2工程収率46%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.88 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=3.5, 5.0 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=1.2, 5.0 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=1.2, 3.5 Hz); MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　5,7-ジクロロ-2-チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(184 mg, 0.679 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、モルホリン(118 μL, 1.36 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(114 mg, 52%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.82-3.85 (m, 4H), 3.96-4.00 (m, 4H), 6.05 (s, 1), 6.67 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=3.5, 5.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=1.2, 5.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 3.5 Hz); MS (ESI) m/z 321 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物18)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.7 mg, 0.164 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(24.9 mg, 0.180 mmol)、ヒドラジン一水和物(79.6 μL, 1.64 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(19.3 μL, 0.179 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(41.4 mg, 2工程収率60%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J=3.5, 5.0 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=0.9, 5.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=0.9, 3.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
実施例19：N-[2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物19)の合成
（工程１）2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　アルゴン雰囲気下にて2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(56.2 mg, 0.143 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、ナトリウムt‐ブトキシド(20.6 mg, 0.215 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(7.2 mg, 0.0079 mmol)とトリ‐t‐ブチルホスフィン(4.7 μL, 0.023 mmol)のトルエン溶液(0.30 mL)、t-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート(39.9 mg, 0.215 mmol)を加え90 ℃にて30分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:3)にて精製し、標題化合物(40.5 mg, 収率57%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (3s, each 3H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 499 (M+H)+.
（工程２）N-[2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物19)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}‐5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(33.7 mg, 0.0675 mmol) をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(10.3 mg, 0.0743 mmol)、ヒドラジン一水和物(33.0 μL, 0.675 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて35分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(8.0 μL, 0.068 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(14.1 mg, 2工程収率35%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.41 (3s, each 3H), 2.34 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 597 (M+H)+.
実施例20：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物20)の合成
（工程１）5,7-ジクロロ-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　3-オキソ-3-ピリジン-2-イル-プロパンニトリル(500 mg, 3.42 mmol)およびヒドラジン一水和物(199 μL, 4.10 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣をエタノール(8 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 3.76 mL, 7.52 mmol)、マロン酸ジエチル(623 μL, 4.10 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(5 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:50～1:5)にて精製し、標題化合物(378 mg, 3工程収率34%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72-8.74 (m, 2H), 8.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z 265 (M+H)+.
（工程２）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　5,7-ジクロロ-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(348 mg, 1.31 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に懸濁し、モルホリン(230 μL, 2.64 mmol)を加え、室温にて20分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し標題化合物(312 mg, 75%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.99-4.02 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (ddd, 1H, J=1.2, 5.0, 7.7 Hz), 7.78 (dt, 1H, J=1.8, 7.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.70 (m, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
（工程３）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物20)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(53.1 mg, 0.168 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(25.5 mg, 0.185 mmol)、ヒドラジン一水和物(81.5 μL, 1.68 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(19.8 μL, 0.168 mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:50～1:20)にて精製し、標題化合物(21.3 mg, 2工程収率31%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.88 (dt, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例21：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{7-モルホリン-4-イル-2-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物21)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　N-[2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(44.4 mg, 0.0744 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA、1 mL)を加え、室温にて20分間攪拌した。この反応液を濃縮し、得られた残渣を逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(38.1 mg, 収率71%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 4H), 6.19 (br, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.73 (br, 2H), 11.32 (br, 1H); MS (ESI) m/z 497 (M+H)+.
実施例22：N-[2-{4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物22)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　N-[2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(23.8 mg, 0.0399 mmol)を塩化メチレン(0.75 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.75 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣をピリジン(0.75 mL)に溶解し、無水酢酸(0.75 mL)を加えた。この反応液を室温にて1時間攪拌後濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(9.1 mg, 30%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.56-3.58 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 8H), 6.07 (br, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.03 (d, 2H, J=8.
8 Hz), 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.80 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.09 (s, 1H); MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
実施例23：N-{2-(4-ジエチル-アミノ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物23)の合成
（工程１）2-(4-ジエチル-アミノ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　アルゴン雰囲気下にて2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(69.2 mg, 0.176 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、ナトリウムt‐ブトキシド(40.6 mg, 0.442 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(8.1 mg, 0.0088 mmol)とトリ‐t‐ブチルホスフィン(12.8 μL, 0.0528 mmol)のトルエン溶液(0.30 mL)、ジエチルアミン塩酸塩(23.1 mg, 0.211 mmol)を加え80 ℃にて4時間半攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(31.9 mg, 収率32%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (2t, each 3H, J=7.2 Hz), 3.56 (2q, each 2H, J=7.2 Hz), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.06 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
（工程２）N-{2-(4-ジエチル-アミノ-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物23)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　2-(4-ジエチル-アミノ-フェニル)‐5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンのトリフルオロ酢酸塩(24.3 mg, 0.0396 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(6.0 mg, 0.044 mmol)、ヒドラジン一水和物(19.2 μL, 0.396 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌後、ヒドラジン一水和物(19.2 μl, 0.396 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(4.7 μL, 0.040 mmol)を加え室温にて20分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(13.2 mg, 2工程収率69%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.10 (2t, each 3H, J=7.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 3.36 (2q, each 2H, J=7.0 Hz), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
実施例２４：N-[2-{4-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン（化合物24）の合成
（工程１）5-クロロ-2-{4-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　アルゴン雰囲気下にて2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(59.3 mg, 0.151 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、ナトリウムt‐ブトキシド(58.0 mg, 0.604 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.9 mg, 0.0076 mmol)とトリ‐t‐ブチルホスフィン(11.0 μL, 0.0453 mmol)のトルエン溶液(0.556 mL)、2-メトキシエチルアミン (26.3 μL, 0.302 mmol)を加え80 ℃にて4時間半攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4～2:3)にて精製し、標題化合物(34.2 mg, 収率58%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.33-3.38 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (dd, 2H, J=5.0, 5.6 Hz), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.8); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
（工程２）N-[2-{4-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン（化合物24）　　
　5-クロロ-2-{4-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(32.6 mg, 0.0841 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(12.8 mg, 0.0925 mmol)、ヒドラジン一水和物(40.8 μL, 0.841 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて30分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(9.9 μL, 0.0841 mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。この
反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、さらに得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(10.6 mg, 2工程収率26%)を得た。
　1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.49 (dd, 2H, J=5.3, 5.9 Hz), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
実施例２５：N-(2-クロロ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物25) の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.3 mg, 0.0563 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-クロロ-ベンズアルデヒド(6.3 μL, 0.056 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(4.3 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.72-3.75 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
実施例２６：N-(3-クロロ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物26)の合成
 (7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.8 mg, 0.0572 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-クロロ-ベンズアルデヒド(6.5 μL, 0.057 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(9.6 mg, 34%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.75 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.27-7.47 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 11.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
実施例２７：N-(4-クロロ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物27)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(28.5 mg, 0.0529 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-クロロ-ベンズアルデヒド(7.4 mg, 0.053 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(13.0 mg, 57%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.74 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.73 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
実施例２８：N-(2-メトキシ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物28)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(24.1 mg, 0.0448 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.0 μL, 0.049 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 87 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.81 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.17 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.44 (s, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
実施例２９：N-(3-メトキシ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物29)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(23.0 mg, 0.0427 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メトキシ-ベンズアルデヒド(5.7 μL, 0.047 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 92 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.78-3.81 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.19 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.94-7.97 (m, 3H), 8.08 (s, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
実施例３０：N-(4-メトキシ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物30)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(24.6 mg, 0.0457 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.1 μL, 0.050 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(24.8 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.81 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.86-3.87 (m, 4H), 6.14 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 3H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.07 (s, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
実施例３１：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{7-モルホリン-4-イル-2-[4-(1-オキソ-ペンタン-1-イル)ピペラジン-1-イル-フェニル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-ヒドラジン(化合物31)の合成
N-{2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(42.4 mg, 0.0711 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温にて20分間攪拌した。この反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレン(3 mL)にて溶解し、塩化バレリル(8.5 mL,  mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(27.2 mg, 2工程収率47%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.87 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 5H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.70-3.87 (m, 12H), 6.10 (br, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.33 (m, 1H); MS (ESI) m/z 581 (M+H)+.
実施例３２：N-{2-[4-ビス-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物32)の合成
（工程1）5-クロロ-2-[4-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ-フェニル]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(59.0 mg, 0.150 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、ナトリウムt‐ブトキシド(21.6 mg, 0.225 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.9 mg, 0.0076 mmol)とトリ‐t‐ブチルホスフィン(10.9 μL, 0.0453 mmol)のトルエン溶液(0.556 mL)、ビス(2-メトキシエチル)アミン (33.2 μL, 0.225 mmol)を加え80 ℃にて4時間半攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4～2:3)にて精製し、標題化合物(42.0 mg, 収率63%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.37 (2s each 3H), 3.55-3.64 (m, 8H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.78 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.5 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
（工程2）N-{2-[4-ビス-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物32)
5-クロロ-2-[4-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ-フェニル]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(33.3 mg, 0.0747 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(11.4 mg, 0.0822 mmol)、ヒドラジン一水和物(36.2 μL, 0.747 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて30分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(8.8 μL, 0.0747 mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(10.6 mg, 2工程収率25%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 3.37 (2s, each3H), 3.58-3.63 (m, 8H), 4.00-4.11 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.77 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.22 (s, 1H); MS (ESI) m/z 544 (M+H)+.
実施例３３：N-(2-フラン-2-イル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物33)の合成
（工程1）5,7-ジクロロ-2-フラン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-アミノ-5-フラン-2-イル-ピラゾール(502 mg, 3.35 mmol)をエタノール(4 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 4.19 mL, 8.38 mmol)、マロン酸ジエチル(610 μL, 4.02 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下8時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(167 mg, 2工程取率20%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.56 (dd, 1H, J=1.8, 3.5 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=0.6, 3.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=0.6, 1.8 Hz); MS (ESI) m/z 254 (M+H)+.
（工程2）5,-クロロ-2-フラン-2-イル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フラン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(167 mg, 0.657 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、モルホリン(115 μL, 1.31 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(186 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.81-3.84 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H, J=1.8, 3.5 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J=0.9, 3.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=0.9, 1.8 Hz); MS (ESI) m/z 305 (M+H)+.
（工程3）N-(2-フラン-2-イル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物33)
5-クロロ-2-フラン-2-イル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.1 mg, 0.168 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(25.5 mg, 0.185 mmol)、ヒドラジン一水和物(81.5 μL, 1.68 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(19.3 μL, 0.179 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(34.5 mg, 2工程収率51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.84-3.86 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H, J=1.8, 3.5 Hz), 6.91 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例３４：N-(3-メチル-ベンジル)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物34)の合成
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(50.0 mg, 0.121 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(26.4mg, 1.21 mmol)を加え、室温にて30時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製後、0.1％TFA-アセトニトリルを用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(8.7 mg, 11%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 5.65 (s, 1), 6.63 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
実施例３５：N-(6-メチル-ピリジン-2-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物35)の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.0 mg, 0.162 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(24.6, 0.178 mmol)、ヒドラジン一水和物(157 μL, 1.62 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下20分間攪拌した。攪拌後反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、6-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒド(19.6 mg, 0.162 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:50～1:20)にて精製し、標題化合物(28.9 mg, 2工程収率25%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.46 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J=1.2, 4.7, 7.3 Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.89 (dt, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 8.04 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.63 (m, 1H), 11.51 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
実施例３６：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物36)の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.0 mg, 0.162 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(24.6 mg, 0.178 mmol)、ヒドラジン一水和物(78.5 μL, 1.62 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(4.6 μL, 0.081 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(23.5 mg, 0.162 mmol))を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:50～1:20)にて精製し、標題化合物(32.9 mg, 2工程収率46%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.78 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.88 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 10.96 (s, 1H), 11.46 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例３７：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[7-モルホリン-4-イル-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物37)の合成
（工程1）5-(2-フェノキシ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-イルアミン
5-アミノ-1H-ピラゾール-3-オール(4.00 g, 41.4 mmol)を2-フェノキシエタノール(25g, 180 mmol)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(15.4 g, 80.8 mmol)を加え、減圧下130 ℃にて5時間攪拌した。この反応液をアセトニトリルで希釈し、析出した固体をろ取しアセトニトリルで洗浄した。得られた個体を6%炭酸水素ナトリウム水溶液(250 mL)に懸濁し室温にて攪拌後、固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し標題化合物(2.90 g, 33%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4.22-4.25 (m, 2H), 4.30-4.34 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.89-6.95 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 220 (M+H)+.
（工程2）5,7-ジクロロ-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジン
5-(2-フェノキシ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(1.00 g, 4.56 mmol)をエタノール(4 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 5.02 mL, 10.0 mmol)、マロン酸ジエチル(830 μL, 5.47 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:20)にて精製し、標題化合物(167 mg, 2工程取率45%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.35-4.39 (m, 2H), 4.71-4.74 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.94-6.99 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
（工程3）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.925 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(161 μL, 1.85 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(304 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.72-3.76 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.27-7.32 (m,2H).
（工程4）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[7-モルホリン-4-イル-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物37)

5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.4 mg, 0.134 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(20.4 mg, 0.147 mmol)、ヒドラジン一水和物(65.0 μL, 1.34 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.8 μL, 0.134 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(43.1 mg, 68%)得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.29-4.32 (m, 2H), 4.48-4.51 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); MS (ESI) m/z 473 (M+H)+.
実施例３８：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物38)の合成
（工程1）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-オキソ-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル(600 mg, 4.11 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(239 μL, 4.93 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下150 ℃で10分間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し減圧乾燥した。得られた個体をエタノール(10 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 4.52 mL, 9.04 mmol)、マロン酸ジエチル(749 μL, 4.93 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下8時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(138 mg, 2工程取率9.0%)を得た。
１H-NMR (300 MHz,CDCl3): δ 3.85-3.88 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.20 (m, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
（工程2）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物38)
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.4 mg, 0.166 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(80.5 μL, 1.66 mmol)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(4.8 μL, 0.083 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(21.5 μL, 0.183 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(43.7 mg, 64%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 11.22 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例３９：N-(3-カルボキシ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物39)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.3 mg, 0.0377 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-カルボキシ-ベンズアルデヒド(5.7 mg, 0.038 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(14.0 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.76 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.16 (d, 2H, J=9.1 Hz), 11.38 (br, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例４０：N-(2-メトキシ-5-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物40)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(21.4 mg, 0.0397 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド(5.5 μL, 0.040 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(18.2 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.12 (br, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例４１：N-(シクロヘキシル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物41)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 0.0394 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(4.8 μL, 0.039 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(18.5 mg, 91 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.16-1.32 (m, 5H), 1.62-1.80 (m, 5H), 2.26 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 5.95 (br, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.0 Hz); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
実施例４２：N-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-フェニル-プロピリデン)-ヒドラジン(化合物42)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(22.5 mg, 0.0418 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-フェニル-プロピオンアルデヒド(5.5 μL, 0.042 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(22.4 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.58-2.64 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 4H), 5.94 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 4H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
実施例４３：N-[7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物43)の合成
（工程1）5-クロロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(64.5 mg, 0.244 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(29.4 mg, 0.268 mmol)、炭酸カリウム(74.2 mg, 0.537 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(42.4 mg, 58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 4.85-4.91 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301 (M+H)+.
（工程2）N-[7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物43)
5-クロロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40.0 mg, 0.133 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(20.2 mg, 0.146 mmol)、ヒドラジン一水和物(64.5 μL, 1.33 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(3.8 μL, 0.067 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.7 μL, 0.133 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19.4 mg, 28%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 4.31 (br, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.33-7.50 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J=7.6 Hz), 8.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
実施例４４：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ヒドラジン(化合物44)
（工程1）7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(86.0 mg, 0.326 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(121 mg, 0.652 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(105 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (3s, each 3H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.81-3.82 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.94-7.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
（工程2）N-[7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン
7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(103 mg, 0.250 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(38.0 mg, 0.275 mmol)、ヒドラジン一水和物(145 μL, 2.50 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(7.6 μL, 0125 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(29.4 μL, 0.250 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(78.9 mg, 2工程収率62％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.44 (3s, each 3H), 2.35 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28-7.48 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); MS (ESI) m/z 512 (M+H)+.
（工程3）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ヒドラジン(化合物44)
N-[7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(17.2 mg, 0.0336 mmol)をトリフルオロ酢酸/塩化メチレン1:1(2 mL)に溶解し室温にて30分間攪拌した。反応液を濃縮後逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(13.6 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29-7.56 (m, 6H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.95 (br, 2H), 11.35 (br, 1H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
実施例４５：N-[7-(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物45)の合成
（工程1）5-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.6 mg, 0.199 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、2-メチルアミノエタノール(32.0 μL, 0.398 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(53.4 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.18 (s, 3H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J=4.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
（工程2）N-[7-(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物45)
5-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.5 mg, 0.167 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(25.4 mg, 0.184 mmol)、ヒドラジン一水和物(81.0 μL, 1.67 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(4.8 μL, 0.084 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(19.7 μL, 0.167 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体を逆相HPLCにて精製することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.6 mg, 24%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.80 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.20 (m, 2H), 5.87 (br, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33-7.51 (m, 5H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.96 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.11 (s, 1H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
実施例４６：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-7-チアゾリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物46)の合成
（工程1）5-クロロ-2-フェニル-7-チアゾリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.4 mg, 0.195 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、チアゾリジン(30.7 μL, 0.390 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(48.5 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.21 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
（工程2）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-フェニル-7-チアゾリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物46)
5-クロロ-7-チアゾリジン-3-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(77.3 mg, 0.244 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(37.1 mg, 0.268 mmol)、ヒドラジン一水和物(118 μL, 2.44 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(7.0 μL, 0.122 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(28.7 μL, 0.244 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(48.1 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.19 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.13 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.28-7.54 (m, 7H), 7.95-7.9 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
実施例４７：N-(3-ヒドロキ-シベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物47)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(6.2 mg, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(19.2 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.71-3.74 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.93-7.97 (m, 3H), 9.55 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
実施例４８：N-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物48)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(6.2 mg, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(19.2 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.70-3.73 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.34-7.54 (m, 5H), 7.92-7.96 (m, 3H), 9.77 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
実施例４９：N-(2-シアノ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物49)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.0 mg, 0.0557 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-シアノ-ベンズアルデヒド(6.7 mg, 0.061 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(22.2 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.78 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.74 (t, 1H J=7.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.95 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.24 (s, 1H), 11.58 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
実施例５０：N-(3-シアノ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物50)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.0 mg, 0.0557 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-シアノ-ベンズアルデヒド(6.7 mg, 0.061 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(23.6 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.75-3.77 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.62 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.80 (td, 1H, J=1.2, 7.8 Hz), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 3H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
実施例５１：N-(4-シアノ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物51)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.0 mg, 0.0557 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-シアノ-ベンズアルデヒド(6.7 mg, 0.061 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(23.6 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.76 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.84-7.97 (m, 6H), 8.09 (s, 1H), 11.51 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
実施例５２：N-(4-ジメチルアミノ-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物52)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(21.4 mg, 0.0397 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(7.2 mg, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(26.8 mg, 86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.98 (2s, each 3H), 3.78-3.89 (m, 8H), 6.02 (br, 1H), 6.62 (br, 1H), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
実施例５３：N-(フラン-2-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物53)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、フラン-2-カルバルデヒド(4.2 μL, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(22.1 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.72-3.77 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例５４：N-(5-メチル-フラン-2-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物54)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、5-メチル-フラン-2-カルバルデヒド(5.1 μL, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.4 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.04 (br, 1H), 6.26 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.78 (br, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例５５：N-(4,5-ジメチル-フラン-2-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物55)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4,5-ジメチル-フラン-2-カルバルデヒド(6.2 μL, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.1 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.94 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.02 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 3H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
実施例５６：N-{7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-4-イル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物56)の合成
（工程1）5-クロロ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-4-イル]-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.4 mg, 0.191 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(46.9 μL, 0.382 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を定量的に得た。
MS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
（工程2）N-{7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-4-イル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物56)
5-クロロ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-4-イル]-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(68.2 mg, 0.191 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(29.0 mg, 0.210 mmol)、ヒドラジン一水和物(92.6 μL,1.91 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL, 0.171 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(22.5 μL, 0.191 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(19.1 mg, 2工程収率22％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.46 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.29 (s 1H), 6.54 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28-7.52 (m, 6H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例５７：N-(2-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物57)の合成
（工程1）(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(206 mg, 0.654 mmol)をエタノール(5 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(99.4 mg, 0.719 mmol)、ヒドラジン一水和物(317 μL, 4.57 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪した。この反応液を飽和食塩水水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(192 mg, 55%)を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
（工程2）N-(2-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物57)

(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-ベンズアルデヒド(5.5 μL, 0.045 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19.1 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.45 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 4H), 6.19 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.38 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
実施例５８：N-(4-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物58)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-メチル-ベンズアルデヒド(5.1 μL, 0.045 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19.2 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.14 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.67 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.09 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
実施例５９：N-(3-トリフルオロ-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物59)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-トリフルオロ-ベンズアルデヒド(5.9 μL, 0.045 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.6 mg, 94 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79-3.89 (m, 8H), 6.21 (br, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.19 (s, 1H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+.
実施例６０：N-(3H-イミダゾール-4-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物60)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3H-イミダゾール-4-カルボキシ-アルデヒド(4.3 mg, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(9.1 mg, 49%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.77(m、4H), 3.87-3.91 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.91 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 11.49 (br, 1H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
実施例６１：N-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(チオフェン-2-イル-メチリデン)-ヒドラジン(化合物61)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオフェン-2-カルボキシ-アルデヒド(4.1 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(18.3 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.75-3.79(m, 4H), 3.86-3.87 (m, 4H), 6.09 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J=3.8, 4.7 Hz), 7.46-7.49 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J=4.7 Hz), 7.95 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 11.49 (br, 1H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
実施例６２：N-(3-メチル-チオフェン-2-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物62)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオフェン-2-カルボキシ-アルデヒド(4.7 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(11.6 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.86-3.87 (m, 4H), 6.08 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.33 (s, 1H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
実施例６３：N-(2-メチル-3-フェニル-アリリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物63)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-3-フェニル-プロペナール(6.2 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.5 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.11 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 7H), 7.92-7.96 (m, 3H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例６４：N-(2-メチル-3-エチル-アリリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物64)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-2-ペンテナール(5.1 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(16.1 mg, 86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.00 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.89 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.84-3.86 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 6.03 (br, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=6.7 Hz); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
実施例６５：N-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(オクト-2-インイリデン)-ヒドラジン(化合物65)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、オクト-2-インアール(5.5 μL, 0.04１ mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(14.6 mg, 74%)を１:1のジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.85-0.91 (m, 3H), 1.29-1.41 (m, 4H), 1.47-1.61 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.83-3.85 (m, 4H), 6.02 (s, 0.5 H), 6.23 (s, 0.5H), 6.60 (s, 0.5H), 6.65 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.93-7.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
実施例６６：N-ベンジル-N-メチル-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物66)の合成
５-クロロ-７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（35mg, 0.11mmol）のトルエン（2.0ml）溶液にナトリウム-tert-ブトキシド（32mg, 0.33mmol），２-(２'-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセテート（7.7mg, 0.017mmol），N-ベンジル-N-メチルヒドラジン（47μl, 0.33mmol）を順次加え、９０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結乾燥することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩 (12mg, 17%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.79 (3H, s), 3.80-3.96 (10H, m), 5.70 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.24-7.46 (8H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 11.38 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
実施例６７：N-(２-メチル-１H-インドール-７-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物67)の合成
（工程1）７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル-ヒドラジン
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（150 mg, 0.48 mmol）の1,4-ジオキサン（5.0ml）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.23ml, 4.8mmol）を加え、９０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮することで標題化合物（133mg, 90%）を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 311
（工程2）N-(２-メチル-１H-インドール-７-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物67)
工程１で得られた化合物（17mg, 0.055mmol）の無水エタノール（2.0ml）溶液に２-メチル-７-ホルミルインドール（7.5mg, 0.047mmol）と酢酸（2.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (12mg, 49%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.88 (11H, m), 6.28 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.05 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.26 (1H, s), 7.38-7.54 (5H, m), 7.97 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.37 (1H, s), 10.67 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 452
実施例６８：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-{７-モルホリン-４-イル-２-(モルホリン-４-イル-フェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル}-ヒドラジン(化合物68)の合成
（工程1）５-クロロ-７-モルホリン-４-イル-２-(モルホリン-４-イル-フェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
２-(４-ブロモフェニル)-５-クロロ-７-モルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（100mg,　0.25mmol）のトルエン（７.0ml）溶液に、ナトリウム-tert-ブトキシド（49mg, 0.51mmol），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（12mg, 0.013mmol），トリ-tert-ブチルホスフィン（25μl, 0.10mmol），N-アミノモルホリン（39mg, 0.38mmol）を順次加え、９０℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄することで標題化合物（62mg, 60%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
（工程2）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-{７-モルホリン-４-イル-２-(モルホリン-４-イル-フェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル}-ヒドラジン(化合物68)
工程１で得られた化合物（60mg, 0.14mmol）の1,4-ジオキサン（5.0ml）溶液に、ヒドラジン一水和物（70μl, 1.4mmol）を加え、９０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をスラリー洗浄（塩化メチレン/ジエチルエーテル）し、得られた固体をエタノール（2.0ml）に溶解させた。メタトルアルデヒド（9.5μl, 0.080mmol）と酢酸（2μl）を加え、室温で４時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物（20mg, 2工程27%）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.36 (3H, s), 2.71 (4H, s), 3.67-3.73 (8H, m), 3.88 (4H, m), 6.26 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.18 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.32 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.48-7.54 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.03 (1H, s), 11.13 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 513
実施例６９：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-{７-モルホリン-４-イル-２-(４-チオモルホリン-４-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル}-ヒドラジン(化合物69)の合成
（工程1）５-クロロ-７-モルホリン-４-イル-２-(４-チオモルホリン-４-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
２-(４-ブロモフェニル)-５-クロロ-７-モルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（100mg,　0.25mmol）のトルエン（７.0ml）溶液に、ナトリウム-tert-ブトキシド（49mg, 0.51mmol），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（12mg, 0.013mmol），トリ-tert-ブチルホスフィン（25μl, 0.10mmol），チオモルホリン（38μl, 0.38mmol）を順次加え、９０℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄することで標題化合物（60mg, 57%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 416
（工程2）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-{７-モルホリン-４-イル-２-(４-チオモルホリン-４-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル}-ヒドラジン(化合物69)
　工程１で得られた化合物（60mg, 0.14mmol）の1,4-ジオキサン（5.0ml）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.2ml, 4.1mmol）を加え、９０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をスラリー洗浄（塩化メチレン/ジエチルエーテル）し、得られたヒドラジン付加体の粗精製物をエタノール（2.0ml）に溶解させた。メタトルアルデヒド（17μl, 0.14mmol）と酢酸（2μl）を加え、室温で４時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物（7.0mg, 2工程10%）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.35 (3H, s), 2.66 (4H, s), 3.61 (4H, s), 3.72 (4H, s), 3.87 (4H, s), 6.26 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.31 (1H, J = 6.9Hz, t), 7.47-7.53 (2H, m), 7.78 (2H, m), 8.02 (1H, s), 11.14 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 514
実施例７０：N-(２-メチル-ベンゾフラン-７-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物70)の合成
７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル-ヒドラジン（25mg, 0.081mmol）の無水エタノール（2.0ml）溶液に２-メチル-７-ホルミルベンゾフラン（19mg, 0.12mmoll）と酢酸（2.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (28mg, 78%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.47 (3H, s), 3.76-3.77 (4H, m), 3.87-3.89 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.24 (1H, J = 7.2Hz, t), 7.35-7.53 (4H, m), 7.60 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.40 (1H, s), 11.35 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 453
実施例７１：N-(２，２-ジメチル-２，３-ジヒドロ-ベンゾフラン-７-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物71)の合成
７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル-ヒドラジン（20mg, 0.065mmol）の無水エタノール（2.0ml）溶液に２，２-ジメチル-２，３-ジヒドロベンゾフラン（17mg, 0.097mmoll）と酢酸（2.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン = １：２) にて精製し、標題化合物 (18mg, 60%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.52 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.80-3.84 (4H, m), 4.02-4.05 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.87 (1H, J = 7.4Hz, t), 7.13 (1H, J = 1.2, 7.4Hz, dd), 7.36-7.46 (3H, m), 7.67 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.93-7.96 (3H, m), 8.33 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 469
実施例７２：N-(１H-インドール-４-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物72)の合成
７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル-ヒドラジン（15mg, 0.048mmol）の無水エタノール（2.0ml）溶液に４-ホルミルインドール（11mg, 0.076mmol）と酢酸（2.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (12mg, 58%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.77 (4H, m), 3.91 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.06-7.23 (3H, m), 7.40-7.52 (5H, m), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, s), 11.16 (1H, s), 11.34 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 438
実施例７３：N-(1H-インドール-7-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物73)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(14.8 mg, 0.0477 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、インドール-7-カルボキシアルデヒド(7.6 mg, 0.052 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(9.3 mg, 44%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79-3.82 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.35-7.51 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.96 (d, 2H, J=7.3 Hz), 8.35 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
実施例７４：N-(2-メトキシ-ベンゾチアゾール-4-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物74)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0487 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メトキシ-ベンゾチアゾール-4-カルバルデヒド(10.4 mg, 0.054 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物 (20.1 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.75 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H, J=1.2, 7.9 Hz), 7.97 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.77 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
実施例７５：N-(6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物75)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0487 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒド(8.9mg, 0.054 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物 (10.2 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.23 (s, 1H), 11.08 (s,1H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
実施例７６：N-(6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物76)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.0 mg, 0.0483 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒド(9.9mg, 0.053 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物 (20.8 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.75-3.78 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J=4.7 Hz), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=4.4 Hz), 11.28 (s, 1H); MS (ESI) m/z 479 (M+H)+.
実施例７７：N-(3-メチル-1H-インドール-7-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物77)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.3 mg, 0.0493 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチル-インドール-7-カルボキシアルデヒド(8.6 mg, 0.054 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(16.0 mg, 72%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 4H), 3.87-3.91 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.35-7.48 (m,3H), 7.56 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.96 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.33 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例７８：N-(2-メチル-1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物78)の合成
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.5 mg, 0.0499 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-インドール-3-カルボキシアルデヒド(8.6 mg, 0.052 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(12.1 mg, 54%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.12 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
実施例７９：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物79)の合成
（工程1）5,7-ジクロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-アミノ-5-メチル-ピラゾール(3.00 g, 30.9 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(4.21 g, 61.8 mmol)、マロン酸ジエチル(5.63 mL, 37.1 mmol)を加えた。この反応液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(3.09 g, 2工程取率50%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 201 (M+H)+.
（工程2）5-クロロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

5,7-ジクロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.00 g, 4.95 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、モルホリン(863 μL, 9.90 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(927 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.46 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 6.28 (s, 1H).
（工程3）(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5イル)-ヒドラジン
5-クロロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(179 mg, 0.708 mmol)を1，4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(343 μL, 7.08 mmol)を加え90 ℃にて一晩攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物(88.7 mg, 51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.22 (s, 3H), 3.44-3.47 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 4.21 (br, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); MS (ESI) m/z 249 (M+H)+.
（工程4）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物79)
(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(24.7 mg, 0.0995 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(12.9 μL, 0.109 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(29.6 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
実施例８０：N-(１H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物80)の合成
(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(24.5 mg, 0.0988 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(15.8 mg, 0.109 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(26.4 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 5.80 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.20 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
実施例８１：N-(2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物81)の合成
（工程1）5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
シュウ酸ジエチル(10.0 g, 68.4 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に18-crown-6(1.80 mg, 6.84 mmol)およびtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 71.6 mL, 71.6 mmol)を加え、0 ℃にてアセトニトリル(3.99 ｍL, 75.2 mmol)を加え10分攪拌した。この溶液を70 ℃まで昇温し30分間攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた固体をエタノール(100 mL)に懸濁し、水(20 mL)、氷冷下濃塩酸(3.0 mL)およびカルバジン酸メチル(3.61 g, 39.7 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。攪拌後この懸濁液に炭酸カリウム(2.74 g, 19.8 mmol)を加え、90 ℃にて30分間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルでよく洗浄することで、表題化合物(5.34 g, 50％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.23 (t, 3H, J=6.9 Hz), 4.19 (q, 2H, J=6.9 Hz), 4.74-5.12 (br, 2H), 5.64-5.89 (br, 1H), 12.09-12.53 (br, 1H); MS (ESI) m/z 156 (M+H)+. 
（工程2）5,7-ジクロロ-2-エトキシカルボニル-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(201 mg, 1.30 mmol)をエタノール(3 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(195 g, 2.86 mmol)、マロン酸ジエチル(217 μL, 1.43 mmol)を加えた。この反応液を加熱還流下8時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下3時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:100)にて精製し、標題化合物(49.5 mg, 2工程取率15%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, 3H, J=7.2 Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.
（工程3）5-クロロ-2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-エトキシカルボニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(49.5 mg, 0.195 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、モルホリン(33.1 μL, 0.390 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(47.4 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.43 (t, 3H, J=7.2 Hz), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 4H), 4.45 (q, 2H, J=7.2 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 311 (M+H)+.
（工程4）N-(2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物81)
5-クロロ-2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(46.3 mg, 0.149 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(12.7 μL, 0.447 mmol)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(19.3 μL, 0.164 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(14.2 mg, 2工程収率23%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.30 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.48 (s, 1H, 7.18 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
実施例８２：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物82)の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(78.2 mg, 0.248 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(120 μL, 2.48 mmol)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(20 μL, 0.349 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(39.6 mg, 0.273 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(53.2 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.77 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 9.14 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例８３：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物83)の合成
（工程1）5-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-アミン
18-crown-6(875 mg, 3.31 mmol)およびtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 36.4 mL, 36.4 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に60 ℃にてアセトニトリル(2.09 ｍL, 39.7 mmol)を加え5分攪拌した。この溶液にイソニコチン酸エチル(5.00 g, 33.1 mmol)を加え30分攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた固体をエタノール(60 mL)に懸濁し、氷冷下濃塩酸(3.0 mL)およびカルバジン酸メチル(3.61 g, 39.7 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。攪拌後この懸濁液に炭酸カリウム(2.74 g, 19.8 mmol)を加え、90 ℃にて1時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルでよく洗浄することで、表題化合物(1.33 g, 25％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.65-5.16 (br, 2H), 5.81 (br, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 8.50-8.52 (m, 2H), 11.80 (br, 1H); MS (ESI) m/z 161 (M+H)+.
（工程2）5,7-ジクロロ-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-アミン(1.29 g, 8.05 mmol)のエタノール溶液(20 mL)にナトリウムエトキシド(1.21 g, 17.7 mmol)、マロン酸ジエチル(1.34 mL, 8.86 mmol)を加え、加熱還流下9時間攪拌した。攪拌後反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄た。
得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(15 mL)を加えた後、懸濁液を加熱還流下4時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノ‐ルを加え15分攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ‐(メタノール/塩化メチレン=1:50～1:20)にて精製し、表題化合物(380 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.41 (d, 2H, J=6.6 Hz), 8.97 (d, 2H, J=6.6 Hz); MS (ESI) m/z 265 (M+H)+.
（工程3）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(380 mg, 1.43 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、モルホリン(249 μL, 2.86 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応後懸濁液を濃縮し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(306 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.85 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.21 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.81 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
（工程4）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物83)
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(84.0 mg, 0.266 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(129 μL, 2.66 mmol)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(31.3 μL, 0.266 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(36.2 mg, 2工程収率33%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ2.35 (s, 3H), 3.71-7.75 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J=4.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=4.8 Hz), 11.27 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例８４：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物84)の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(84.0 mg, 0.266 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(129 μL, 2.66 mmo)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(38.0 mg, 0.266 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(40.4 mg, 2工程収率35%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.77 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.9 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.98 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例８５：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物85)の合成
（工程1）5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
6-クロロ-ニコチン酸メチル(4.00 g, 23.3 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解しモルホリン(6.10 mL, 69.9 mmol)を加え過熱還流下14時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し6-(モルホリン-4-イル)-ニコチン酸メチル(4.07g, 79%)を得た。続いて、18-crown-6(476 mg, 1.80 mmol)およびtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 27.0 mL, 27.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に60 ℃にてアセトニトリル(1.61 ｍL, 30.6 mmol)を加え5分攪拌した。この溶液に先に得られた6-(モルホリン-4-イル)-ニコチン酸メチル(4.00 g, 18.0 mmol)を加え30分攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた固体をエタノール(60 mL)に懸濁し、氷冷下濃塩酸(3.0 mL)およびカルバジン酸メチル(3.61 g, 39.7 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。攪拌後この懸濁液に炭酸カリウム(2.74 g, 19.8 mmol)を加え、90 ℃にて1時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルでよく洗浄することで、5-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミンを得た。
得られた5-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(720 mg, 2.93 mmol)をエタノール(20 ｍL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(440 mg, 6.45 mmol)、マロン酸ジエチル(491 mL, 3.22 mmol)を加えた。この反応液を加熱環流下6時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:20)にて精製し、5,7-ジクロロ-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジンを得た。
得られた5,7-ジクロロ-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジンを1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、モルホリン(500 μL, 5.74 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し析出した固体をろ取し減圧乾燥することで標題化合物(59.6 mg, 3工程収率5.1%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.58-3.61 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 8H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=2.1, 8.8 Hz), 8.80 (d, 1H, J=2.1 Hz); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
（工程2）N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物85)
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(28.9 mg, 0.0720 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(34.8 μL, 0.720 mmol)を加えた。この懸濁液を60 ℃にて一晩攪拌後、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液にヒドラジン一水和物(40 μL, 0.82 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(8.5 μL, 0.072 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(14.3 mg, 2工程収率40%)得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 8H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 9.1 Hz), 8.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 11.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 499 (M+H)+.
実施例８６：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-[7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物86)の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(28.9 mg, 0.0720 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(34.8 μL, 0.720 mmol)を加えた。この懸濁液を60 ℃にて一晩攪拌後、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液にヒドラジン一水和物(40 μL, 0.82 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(10.5 mg, 0.072 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(10.0 mg, 2工程収率27%)得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.48-3.52 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 8H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.78 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 524 (M+H)+.
実施例８７：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-３-ピリジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物87)の合成
（工程1）3-アミノ-４-ピリジン-２-イル-ピラゾール
２-ピリジンアセト二トリル（500mg, 4.2mmol）のトリフルオロメチルベンゼン（1.5ml）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.75ml）とN,N-ジメチルホルムアミド（0.75ml）を加え、マイクロウェーブ照射下、１４０℃にて１５分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩 (600mg, 57%) を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 161
（工程2）５，７-ジクロロ-３-ピリジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
工程１で得られた化合物（1.2g, 2.4mmol）のエタノール（15ml）溶液に、ナトリウムエトキシド（0.81g, 12mmol）とマロン酸ジエチル（0.44ml, 2.9mmol）を加え、８０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することでビスナトリウム塩の粗精製物を得た。これをオキシ塩化リン（10ml）に懸濁させ、９０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = １：９９) にて精製し、標題化合物 (193mg, 2工程30%) を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 266
（工程3）(７-モルホリン-４-イル-３-ピリジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン
工程２で得られた化合物（193mg, 0.73mmol）の1,4-ジオキサン（7.0ml）溶液に、モルホリン（0.13ml, 1.5mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン（5.0ml）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（0.35ml, 7.3mmol）を加えた。９０℃にて５時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題化合物の粗精製物（151mg, 2工程67%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.52-3.55 (4H, m), 3.62-3.82 (4H, m), 4,47-4.53 (2H, br), 5.81 (1H, br), 7.05 (1H, J = 0.9, 4.8, 7.2Hz, ddd), 7.71 (1H, J = 1.8, 7.8Hz, dt), 8.25-8.53 (4H, m)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 312
（工程4）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-３-ピリジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物87)
工程３で得られた化合物（25mg, 0.080mmol）のエタノール（1.0ml）溶液に、メタトルアルデヒド（14μl, 0.12mmol）と酢酸（3μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物（15mg, 45%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.37 (3H, s), 3.44 (4H, s), 3.85 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.12 (1H, J = 1.2, 6.0Hz, dt), 7.21 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.34 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.77 (1H, J = 2.1, 7.5Hz, dt), 8.14 (1H, s), 8.48-8.53 (3H, m), 11.44 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 414
実施例８８：N-(１H-インドール-３-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-３-ピリジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物88)の合成
(７-モルホリン-４-イル-３-ピリジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（25mg, 0.080mmol）のエタノール（1.5ml）溶液に、３-ホルミルインドール（18mg, 0.12mmol）と酢酸（3μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物（18mg, 51%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.74 (4H, s), 3.88-3.93 (4H, m), 6.45 (1H, br), 7.12 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.20-7.26 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 8.29-8.52 (5H, m), 11.16 (1H, s), 11.51 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
実施例８９：N-(2-カルボキシ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物89)の合成
5-クロロ-2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(203 mg, 0.653 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(317 μL, 6.53 mmol)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(18.7 μL, 0.327 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(76.9 μL, 0.653 mmol)を加え室温にて1時間攪拌後、懸濁液を濾過し、固体をジチルエーテルで洗浄した。得られた個体をTHF(2 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(29.7 mg, 12%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
実施例９０：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物90)の合成
（工程1）３-アミノ-５-ピラジン-２-イル-ピラゾール
１８-クラウン-６（0.57g, 2.2mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に、1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液（24ml, 24mmol）を加え、６０℃まで加温した。同温にてアセトニトリル（1.3ml, 24mmol）を加え、５分間攪拌した後、２-メトキシカルボニルピラジン（3g, 22mmol）を加えた。６０℃にて３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール（60ml）に懸濁させ、カルバジン酸メチル（2.7g, 30mmol）を加えた。氷冷下で濃塩酸（2.2ml）を加え、同温で１４時間攪拌した。炭酸カリウム（2.4g, 17mmol）と水（10ml）を加え、９０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題化合物の粗精製物（627mg, 18%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 162
（工程2）５，７-ジクロロ-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
工程１で得られた化合物（627mg, 3.9mmol）のエタノール（15ml）溶液に、マロン酸ジエチル（0.71ml, 4.7mmol）とナトリウムエトキシド（0.53g, 7.8mmol）を加え、８０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた固体をオキシ塩化リン（10ml）に懸濁させ、９０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：塩化メチレン = １：９９) にて精製し、標題化合物 (204mg, 2工程20%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 7.46 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.75 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.81 (1H, J = 1.5, 2.4Hz, dd), 9.37 (1H, J = 1.5Hz, d)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 266
（工程3）(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン
工程２で得られた化合物（204mg, 0.77mmol）の1,4-ジオキサン（5.0ml）溶液に、モルホリン（0.13ml, 1.5mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン（5.0ml）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（0.37ml, 7.7mmol）を加えた。９０℃にて５時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題化合物の粗精製物（175mg, 2工程73%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 313
（工程4）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物90)
　工程３で得られた化合物（8.7mg, 0.028mmol）のエタノール（1.0ml）溶液に、メタトルアルデヒド（10μl, 0.084mmol）と酢酸（3μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物（5.6mg, 49%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.36 (3H, s), 3.75 (4H, s), 3.90 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.20 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, J = 7.5Hz, d), 8.05 (1H, s), 8.65 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.72 (1H, J = 1.2Hz, t), 9.33 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.31 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
実施例９１：N-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)- N'-チオフェン-3-イル-メチリデン-ヒドラジン(化合物91)の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110 mg, 0.35 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(170 μL, 3.5 mmol)を加え、加熱還流下18時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(8.7 μL, 0.015 mmol)、3-チオフェンアルデヒド(36 μL, 0.33 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。攪拌後、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、6N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、攪拌した。酢酸エチルで抽出し、表題化合物(23.0 mg, 収率16.3%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.73 (bs, 4H), 3.89 (bs, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J=5,7 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=6 Hz), 11.2 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
実施例９２：N-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジリデン)- N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン（化合物92）の合成
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110 mg, 0.35 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(170 μL, 3.5 mmol)を加え、加熱還流下18時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(8.4 μL, 0.015 mmol)、3-メチル-p-アニスアルデヒド(47 μL, 0.32 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。攪拌後、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、脱塩して、表題化合物(20 mg, 収率15.2%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ2.20 (s, 3H), 3.73 (bs, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (bs, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.91 (d, 2H, J=3 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=3 Hz), 11.1 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
実施例９３：N-(１H-インドール-３-イル-メチリデン)-N'-(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物93)の合成
(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、３-ホルミルインドール（19mg, 0.13mmol）と酢酸（5μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物（15mg, 54%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.76 (4H, s), 3.91 (4H, m), 6.44 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.74 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.21 (1H, J = 3.3, 5.7Hz, dd), 8.28 (1H, s), 8.62 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.70 (1H, m), 9.11 (1H, J = 1.5Hz, d), 11.00 (1H, s), 11.47 (1H, s)；MS(ESI) m/z (M+H)+ 440
実施例９４：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリダジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物94)の合成
（工程１）5-アミノ-3-ピリダジン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
１８-クラウン-６（0.48g, 1.8mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に、1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液（20ml, 20mmol）を加え、６０℃まで加温した。同温にてアセトニトリル（1.0ml, 20mmol）を加え、１０分間攪拌した後、4-メトキシカルボニルピリダジン（2.5g, 18mmol）を加えた。６０℃にて３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール（50ml）に懸濁させ、カルバジン酸メチル（2.3g, 26mmol）を加えた。氷冷下で濃塩酸（1.5ml）を加え、同温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えることで過剰量の塩酸を中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（0.50g, 13%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 220
（工程２）５,７-ジクロロ-２-ピリダジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
工程１で得られた化合物（0.50g, 2.3mmol）のエタノール（10ml）溶液に、マロン酸ジエチル（0.69ml, 4.6mmol）とナトリウムエトキシド（0.53g, 7.8mmol）を加え、８０℃にて１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することでビスナトリウム塩の粗精製物を得た。これにオキシ塩化リン（5.0ml）に加え、９０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーで精製することで標題化合物（49mg，8%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 266
（工程３）(７-モルホリン-４-イル-2-ピリダジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程２で得られた化合物（49mg, 0.18mmol）の1,4-ジオキサン（2.0ml）溶液に、モルホリン（32μl, 0.37mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン（4.0ml）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（45μl, 0.92mmol）を加えた。９０℃にて１４時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（40mg, 69% for 2 steps）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 313
（工程４）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリダジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物９４)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
工程３で得られた化合物（15mg, 0.048mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、メタトルアルデヒド（11μl, 0.096mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、スラリー洗浄（メタノール，ジクロロメタン）することで標題の化合物（10mg, 50%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.36 (3H, s), 3.71-3.77 (4H, m), 3.87-3.91 (4H, m), 6.40 (1H, J = 1.8Hz, d), 6.91 (1H, s), 7.20 (1H, J = 6.9Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, J = 6.9Hz, d), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, J = 2.1, 5.4Hz, dd), 9.31 (1H, J = 4.2Hz, d), 9.79 (1H, J = 1.8Hz, d), 11.32 (1H, J = 2.7Hz, d)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
実施例９５：N-ベンゾフラン-3-イル-メチリデン-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]-ヒドラジン (化合物95)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(82 mg, 0.26 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(7.5μL, 0.13 mmol)、ベンゾフラン3-カルボキシアルデヒド(42 mg, 0.29 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物( 8.5 mg, 収率7.4%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.78 (bs, 4H), 3.90 (bs, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.91 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.24-8.25 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=5.7 Hz), 11.3 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例９６：N-ベンゾフラン-2-イル-メチリデン-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]-ヒドラジン(化合物96)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 mg, 0.13 mmol)をエタノール(1.8 mL)に懸濁し、酢酸(3.7μL, 0.026 mmol)、ベンゾフラン2-カルボキシアルデヒド(21 mg, 0.14 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物( 22 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.74 (bs, 4H), 3.88 (bs, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.23-7.40 (m, 3H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.91 (d, 2H, J=6 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6 Hz),, 11.5 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例９７：N-(１H-インドール-３-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリダジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物97)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリダジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、３-ホルミルインドール（19mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、スラリー洗浄（メタノール，ジクロロメタン）することで標題の化合物（20mg, 71%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.76-3.80 (4H, m), 3.93-3.96 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.19-7.24 (2H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.76 (1H, J = 2.7Hz, d), 8.15 (1H, J = 2.4, 5.4Hz, dd), 8.22-8.25 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.31 (1H, J = 5.4Hz, d), 9.79 (1H, J = 2.4Hz, d), 11.05 (1H, s), 11.49 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 440
実施例９８：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]ヒドラジン(化合物98)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
(工程1)5-クロロ-2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
18-クラウン-6（0.94 g, 3.5 mmol）に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(43 mL, 42 mmol)を加え、60℃まで加温した。同温にてアセトニトリル(2.1 mL, 39 mmol)を加え、5分攪拌した後、5-メチル-イソキサゾール4-カルボキシリックアシッドメチルエステル(5.0 g, 35 mmol)を加えた。60℃にて1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(140 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(4.0 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(6.4 g, 70 mmol)を室温下で加え、16時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた個体を真空乾燥した後。エタノール(80 mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド(2.0 g, 29 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、マロン酸ジエチル(8.0 mL, 53 mmol)とナトリウムエトキシド(5.2 g, 76 mmol) を加え、90℃にて9時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体を真空乾燥した後、オキシ塩化リン(64 mL)に懸濁させ、90℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、エタノール(28 mL)に懸濁させた。この懸濁液にモルホリン(28 mL, 32 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣に水(400 mL)を加え、析出した固体をろ過した。得られた個体を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン) にて精製し、表題化合物の粗精製物(820 mg, 5工程収率7.3%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 320
(工程2)[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン
工程1で得られた5-クロロ-2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.82 g, 2.6 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(1.3 mL, 26 mmol)を加え、加熱還流下3時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(210 mg, 収率26%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 316
(工程3) N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]ヒドラジン
工程2で得られた[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(110 mg, 0.34 mmol)をエタノール(10 mL)に懸濁し、酢酸(9　μl, 0.17 mmol)、メタトルアルデヒド(44 μl, 0.37 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)塩(18 mg, 収率10%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ2.36 (s, 3H), δ3.73 (bs, 4H), 3.87 (bs, 4H), 6.33 (bs, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.4 (s, 1H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+
実施例９９：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]ヒドラジン
 (化合物99)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(97 mg, 0.31 mmol)をエタノール(10 mL)に懸濁し、酢酸(8.8 μl, 0.16 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(50　mg, 0.34 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)塩(6.1 mg, 収率3.5%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.77 (bs, 4H), 3.88 (bs, 4H), 6.45 (br, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.81 (bs, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H), 11.1 (bs, 1H), 11.5 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+
実施例１００：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物100)の合成
（工程１）5-アミノ-3-ピペリジン-1-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
1-シアノアセチルピペリジン（0.75g, 4.9mmol）のジクロロメタン（12ml）溶液にオキシ塩化リン（0.47ml, 5.2mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃にて１５分間攪拌した。反応溶液にカルバジン酸メチル（580mg, 6.4mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃にて２０分間加熱した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えることで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（0.57g, 52%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 225
（工程２）5-(エトキシカルボニル-アセチルアミノ)-3-ピペリジン-1-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
工程１で得られた化合物（1.1g, 5.1mmol）のジクロロメタン（40ml）溶液にエチルマロニルクロライド（0.78ml, 6.1mmol）とトリエチルアミン（0.85ml, 6.1mmol）を順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、スラリー洗浄（ジクロロメタン，ジエチルエーテル）することで標題の化合物（1.6g, 92%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.32 (3H, J = 7.2Hz, t), 1.53-1.61 (6H, m), 3.28-3.30(4H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.29 (2H, J = 7.2Hz, q), 6.57 (1H, s), 11.44 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 339
（工程３）５,７-ジクロロ-2-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
工程２で得られた化合物（2.3g, 6.8mmol）のエタノール（50ml）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（3ml, 15mmol）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することでビスナトリウム塩の粗精製物を得た。これにオキシ塩化リン（10ml）とピリジン（0.6ml）を加え、９０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて中和した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2，メタノール：ジクロロメタン = １：9)にて精製し、標題の化合物 (633mg, 34% for 2 steps) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.66 (6H, br), 3.40-3.42 (4H, m), 5.94 (1H, s), 6.65 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 271
（工程４）(７-モルホリン-４-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
工程３で得られた化合物（0.63g, 2.3mmol）の1,4-ジオキサン（15ml）溶液に、モルホリン（0.4ml, 4.7mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン（15ml）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（1.1ml, 23mmol）を加えた。９０℃にて１４時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（0.51g, 69% for 2 steps）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 318
（工程５）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物１００)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
工程４で得られた化合物（50mg, 0.16mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、メタトルアルデヒド（37μl, 0.32mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（22mg, 33%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.57 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.23 (4H, s), 3.63 (4H, s), 3.81 (4H, s), 5.51 (1H, s), 6.07 (1H, s), 7.17 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.31 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.98 (1H, s), 10.96 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 420
実施例１０１：N-(１H-インドール-３-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物101)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
(７-モルホリン-４-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジン（50mg, 0.16mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、３-ホルミルインドール（46mg, 0.32mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（30mg, 43%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.57 (6H, s), 3.19-3.23 (4H, m), 3.67-3.68 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 5.46 (1H, s), 6.13(1H, s), 7.15-7.22 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.70 (1H, J = 2.7Hz, d), 8.19-8.23 (2H, m), 10.65 (1H, s), 11.42 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 445
実施例１０２：N-(１H-インドール-5-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物102)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
(７-モルホリン-４-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジン（50mg, 0.16mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミルインドール（46mg, 0.32mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（22mg, 31%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.57 (6H, m), 3.23 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.82 (4H, s), 5.48 (1H, s), 5.76 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.37 (1H, J = 2.7Hz, t), 7.43 (1H, J = 8.4Hz, d), 7.57 (1H, J = 8.4Hz, d), 7.73 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.76 (1H, s), 11.24 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 445
実施例１０３：N-(１H-インドール-5-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物103)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（30mg, 0.096mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミルインドール（21mg, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（30mg, 71%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.74 (4H, m), 3.89 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.39 (1H, J = 2.7Hz, t), 7.44-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.31 (1H, J = 2.1, 8.1Hz, dt), 8.58 (1H, J = 4.8Hz, d), 9.16 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.26 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
実施例１０４：N-(１H-インドール-5-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピペリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物104)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（25mg, 0.080mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミルインドール（18mg, 0.12mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（25mg, 71%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.72 (4H, s), 3.89 (4H, m), 6.38 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.36-7.38 (1H, m), 7.44 (1H, J = 8.7Hz, d), 7.59 (1H, J = 8.7Hz, d), 7.76 (1H, s), 7.89 (1H, J = 1.5Hz, d), 7.90 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.15 (1H, s), 8.60-8.65 (2H, m), 11.07 (1H, s), 11.25 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
実施例１０５：N-(2,3-ジメチル-１H-インドール-5-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物105)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（30mg, 0.096mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミル-2,3-ジメチルインドール（25mg, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（33mg, 73%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.82 (4H, m), 3.87-3.89 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.03 (1H, J = 6.9Hz, t), 7.17 (1H, J = 6.9Hz, d), 7.43-7.51 (2H, m), 8.30-8.33 (2H, m), 8.57 (1H, J = 1.5, 4.8Hz, dd), 9.16 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.28 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 467
実施例１０６：N-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物106)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（29mg, 0.093mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミル-2,3-ジメチルインドール（24mg, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（29mg, 67%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.19 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.80-3.82 (4H, m), 3.87-3.89 (4H, m), 6.42 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.03 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.17 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.44 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.90-7.95 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.63 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.65 (1H, J = 1.5Hz, d), 10.34 (1H, s), 11.30 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 467
実施例１０７：N-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物107)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（23mg, 0.074mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミル-2,3-ジメチルインドール（19mg, 0.11mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（21mg, 68%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.20 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.84 (4H, s), 3.88-3.90 (4H, m), 6.70 (1H, s), 7.04 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.20 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.46 (1H, J = 7.5Hz, d), 8.32 (1H, s), 8.64 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.72 (1H, J = 2.4Hz, d), 9.33 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 468
実施例１０８：N-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-メチリデンN'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物108)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80 mg, 0.26 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(7.4μL, 0.13 mmol)、チアナフセン-3-カルボキシアルデヒド(46 mg, 0.29 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物( 2.6 mg, 収率2.2%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.74 (bs, 4H), 3.92 (bs, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, 2H, J=6.3 Hz), 11.5 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１０９：N-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-メチリデン-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物109)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80 mg, 0.26 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(7.4μL, 0.13 mmol)、チアナフセン-2-カルボキシアルデヒド(46 mg, 0.29 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物( 3.4　mg, 収率2.9%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.80 (bs, 4H), 3.94 (bs, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.59 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.93 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (d, 2H, J=6 Hz), 8.74 (d, 2H, J=7.8 Hz); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１１０：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン (化合物110)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
(工程1)5-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
18-クラウン-6（0.44 g, 1.7 mmol）に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(20 mL, 20 mmol)を加え攪拌した後、アセトニトリル(1.0 mL, 18 mmol)を加え、5分攪拌した。メチル-6-メチルニコチネート (2.5 g, 17 mmol)を加え,60℃に昇温して1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(42 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(1.5 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(1.8 g, 20 mmol)を室温下で加え、16時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られたオイルを真空乾燥した後。エタノール(31 mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド(0.9 g, 13 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、マロン酸ジエチル(3.2 mL, 21mmol)とナトリウムエトキシド(2.0 g, 29 mmol) を加え、90℃にて24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体を真空乾燥した後、オキシ塩化リン(25 mL)に懸濁させ、90℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、エタノール(22 mL)に懸濁させた。この懸濁液にモルホリン(22 mL, 250 mmol)を加え室温にて20時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣に水(400 mL)を加え、析出した固体をろ過し、表題化合物の粗精製物(790 mg, 5工程収率15%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 330
(工程2)[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン
工程1で得られた5-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.79 g, 2.4 mmol)を1,4-ジオキサン(24 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(1.2 mL, 24 mmol)を加え、加熱還流下15時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(210 mg, 収率27%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 326
(工程3) N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン
工程2で得られた[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3 mL)に懸濁し、酢酸(6.3　μl, 0.11 mmol)、メタトルアルデヒド(28 μl, 0.24 mmol)を加え室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(50.2 mg, 収率53%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ2.40 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.82 (bs, 4H), 4.04 (bs, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J=8.1, 2.1 Hz), 8.70 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), MS (ESI) m/z 428 (M+H)+
実施例１１１：N-ベンゾフラン-3-イル-メチリデン-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン (化合物111)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.3　μl, 0.11 mmol)、1-ベンゾフラン-3-カルボアルデヒド (35 mg, 0.24 mmol)を加え室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(4.5 mg, 収率4.5 %)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ3.79 (bs, 4H), 3.93 (bs, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H), 8.17-8.29 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (d, 1H, J=2.1 Hz), 11.3 (s, 1H), MS (ESI) m/z 454 (M+H)+  
実施例１１２：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン (化合物112)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.3　μl, 0.11 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド (35 mg, 0.24 mmol)を加え室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(46 mg, 収率47 %)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ3.77 (bs, 4H), 3.93 (bs, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J=2.7), 8.17-8.29 (m, 3H), 9.02 (d, 1H, J=1.8 Hz), 10.9 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), MS (ESI) m/z 453 (M+H)+
実施例１１３：N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル-メチリデン)-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン (化合物113)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.3μL, 0.11 mmol)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルボアルデヒド(43 mg, 0.24 mmol)を加えて室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)塩 ( 7.0　mg, 収率1.5%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.73 (bs, 4H), 3.88 (bs, 4H), 4.28 (s, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.77 (d, 2H, J=6.3 Hz); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
実施例１１４：N-(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル-メチリデン)-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン (化合物114)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.3μL, 0.11 mmol)、3-メチルベンゾフラン-2-カルボアルデヒド (39 mg, 0.24 mmol)を加えて室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(42 mg 収率9.3%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ2.42 (s, 3H), 3.75 (bs, 4H), 3.91 (bs, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.2 Hzz), 7.93 (d, 2H, J=6 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.67 (d, 2H, J=6 Hz), 11.4 (s, 1H); MS (ESI) m/z 454 (M+H)+.
実施例１１５：N-(３-エチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリダジン-３-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物115)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（24mg, 0.077mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、3-エチルベンズアルデヒド（16mg, 0.12mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（18mg, 55%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.20 (3H, J = 7.8Hz, t), 2.64 (2H, J = 7.8Hz, q), 3.72 (4H, s), 3.86-3.87 (4H, m), 6.33 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.21 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 8.05 (1H, s), 8.28 (1H, J = 1.8, 7.8Hz, dt), 8.56 (1H, J = 1.2, 4.5Hz, dd), 9.14 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.23 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 428
実施例１１６：N-(３-エチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物116)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
(７-モルホリン-４-イル-２-ピラジン-２-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（26mg, 0.083mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、3-エチルベンズアルデヒド（17mg, 0.12mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（21mg, 58%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.20 (3H, J = 7.8Hz, t), 2.64 (2H, J = 7.8Hz, q), 3.73 (4H, s), 3.87-3.88 (4H, m), 6.37 (1H,s), 6.65 (1H,s), 7.21 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.49 (1H, s), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 8.04 (1H, s), 8.63 (1H, J = 2.7Hz, d), 8.70 (1H, m), 9.31 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.29 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 429
実施例１１７：N-(1H-インドール-6-イル-メチリデン)-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン (化合物117)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.3μL, 0.11 mmol)、1H-インドール-6-カルボアルデヒド (35 mg, 0.24 mmol)を加えて室温にて16時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(45 mg 収率10%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.48 (bs, 4H), 3.91 (bs, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.92 (d, 2H, J=6 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=6.3 Hz), 11.1 (s, 1H), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例１１８：N-(３-エチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物118)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（29mg, 0.093mmol）のエタノール（3.0ml）溶液に、5-ホルミル-2,3-ジメチルインドール（24mg, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（29mg, 67%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.20 (3H, J = 7.5Hz, t), 2.64 (2H, J = 7.5Hz, q), 3.70-3.74 (4H, m), 3.86-3.89 (4H, m), 6.36 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.21 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.48 (1H, s), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.88 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.65 (1H, s), 11.26 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 467
実施例１１９：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリミジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物119)の合成
（工程１）5-アミノ-3-ピリミジン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
１８-クラウン-６（0.35g, 1.3mmol）のテトラヒドロフラン（5.0ml）溶液に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液（15ml, 15mmol）とアセトニトリル（0.76ml, 15mmol）を加え、室温にて１０分間攪拌した。０℃まで冷却し、4-エトキシカルボニルピリミジン（2.0g, 13mmol）のテトラヒドロフラン（5.0ml）溶液を加えた。６０℃まで昇温し、１時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール（40ml）に懸濁させ、カルバジン酸メチル（1.4g, 16mmol）を加えた。氷冷下で濃塩酸（1.2ml）を加え、同温で１４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えることで過剰量の塩酸を中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（1.3g, 45%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 220
（工程２）5-(エトキシカルボニル-アセチルアミノ)-3-ピリミジン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（0.75g, 3.4mmol）のジクロロメタン（40ml）溶液にエチルマロニルクロライド（0.65ml, 5.1mmol）とトリエチルアミン（0.71ml, 5.1mmol）を順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、スラリー洗浄（ジクロロメタン，ジエチルエーテル）することで標題の化合物（1.0g, 89%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 334
（工程３）(７-モルホリン-４-イル-2-ピリミジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
工程２で得られた化合物（0.19g, 0.57mmol）のメタノール（5.0ml）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.25ml, 1.2mmol）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することでビスナトリウム塩の粗精製物を得た。これをトルエン（5.0ml）に懸濁させ、オキシ塩化リン（5.0ml）とピリジン（0.14ml, 1.7mmol）を加え、９０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、1,2-ジクロロエタンを加え、セライト濾過した。ろ液を減圧濃縮し、飽和重曹水にて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン（5.0ml）に要海させ、モルホリン（0.1ml, 1.1mmol）を加えた後、室温で３時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン（7.0ml）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（0.28ml, 5.7mmol）を加えた。９０℃にて１４時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（62mg, 35% for 4 steps）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 313
（工程４）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリミジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物１１９)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程３で得られた化合物（25mg, 0.16mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、メタトルアルデヒド（14μl, 0.12mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（25mg, 76%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.34 (3H, s), 3.72-3.74 (4H, m), 3.87-3.88 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.18 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.31 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, J = 7.8Hz, d), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, J = 1.2, 5.4Hz, dd), 8.87 (1H, J = 5.4Hz, d), 9.23 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.32 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
実施例１２０：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリミジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物120)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリミジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、３-ホルミルインドール（14mg, 0.096mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（24mg, 86%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.76-3.80 (4H, m), 3.93-3.96 (4H, m), 6.48 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.19-7.24 (2H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.11 (1H, J = 5.1Hz, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.89 (1H, J = 5.1Hz, d), 9.25 (1H,s), 11.06 (1H, s), 11.49 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 440
実施例１２１：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[7-(2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン
 (化合物121)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
(工程１)[7-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン
5,7-ジクロロ-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(260 mg, 1.0 mmol)をエタノール(5.0 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(170μL, 1.2 mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(180 mg, 1.3 mmol)を加えて室温にて15時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られたオイルを真空乾燥した後、1,4-ジオキサン(15 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(560 μl, 12 mmol)を加え、加熱還流下18時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、減圧濃縮した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物の2トリフルオロ酢酸(TFA)塩(100 mg, 2工程収率18%)を得たMS(ESI) m/z 324 (M+H)+
(工程2) N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[7-(2-オキソ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン
工程1で得られた[7-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(100 mg, 0.18 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.1　μl, 0.09 mmol)、メタトルアルデヒド(25 μl, 0.22 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物の2トリフルオロ酢酸(TFA)塩(51 mg, 収率43%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ1.90-2.15 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.6-3.7 (d, 2H), 3.85-4.1 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 6.00 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J=5.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.63 (d, 2H, J=6 Hz), 11.0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 426 (M+H)+
実施例１２２： N-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-N'-キノリン-4-イル-メチリデン-ヒドラジン (化合物122)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.3μL, 0.11 mmol)、4-キノリンカルボキシアルデヒド(38 mg, 0.24 mmol)を加えて室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(7.0 mg 収率7.1%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.81 (bs, 4H), 3.92 (bs, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.73-7.86 (m, 2H), 7.94-7.95 (m, 3H), 8.10 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.68 (d, 2H, J=4.2 Hz), 8.79 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=4.5 Hz), 11.7 (s, 1H); MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
実施例１２３：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-ピリジン-4-イル-7-(テトラヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物123)の合成
(工程1)5-クロロ-2-ピリジン-4-イル-7-(テトラヒドロ-フロ[3,4-c]ピロロ-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
5,7-ジクロロ-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(120 mg, 0.455 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]ピロールのメタノール溶液(0.2 M, 2.73 mL, 0.546 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し標題化合物(105 mg, 67%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.08 (m, 2H), 368 (dd, 2H, J=3.2, 8.8 Hz), 3.84 (dd, 2H, J=6.4, 8.8 Hz), 4.04 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J=6.2 H), 8.76 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
(工程2)N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-ピリジン-4-イル-7-(テトラヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(化合物１２３)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
5-クロロ-2-ピリジン-4-イル-7-(テトラヒドロ-フロ[3,4-c]ピロロ-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(101 mg, 0.296 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(144 μL, 2.96 mmol)を加え、加熱還流下一晩攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(34.9μL, 0.296 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。この反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(85.6 mg, 2工程収率66%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.69 (dd, 2H, J=2.9, 8.8 Hz), 3.88 (dd, 2H, J=6.4, 8.8 Hz), 3.97-4.97 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J=5.4 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, 2H, J=5.4 Hz), 11.66 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例１２４：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物124)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
(工程1)5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
18-クラウン-6（0.52 g, 2.0 mmol）に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(24 mL, 24 mmol)を加え攪拌した後、アセトニトリル(1.2 mL, 22 mmol)を加え、5分攪拌した。エチル-5-ピリミジンカルボキシレート (3.0 g, 20 mmol)を加え,60℃に昇温して1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(40 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(2.2 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(2.8 g, 32 mmol)を室温下で加え、18時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体を真空乾燥した後。ジクロロメタン(30 mL)に懸濁させ、氷冷下エチルマロニルクロライド(0.87 mL, 6.8 mmol)とトリエチルアミン(0.94 mL, 6.8 mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルと水を加え析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体を真空乾燥した後、エタノール（20 mL）に懸濁させ、5.0Mのナトリウムメトキシド/メタノール溶液(1.9 mL, 9.6 mmol)を加え、50℃にて2時間攪拌した後、減圧濃縮した。
得られた個体を真空乾燥した後、トルエン(20 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(20 mL)を加え、90℃にて攪拌した。この溶液にピリジン(1.2 mL, 14 mmol)を滴下して、さらに90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、1,2-ジクロロエタン(20 mL)に懸濁させた後、ろ過し、残渣を減圧濃縮した。これを水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた個体をエタノール(1.0 mL)に懸濁し,モルホリン(0.31 mL, 3.6 mmol)を加え室温にて20時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し表題化合物の粗精製物(20 mg, 6工程収率%)を得た。MS(ESI) m/z 317　(M+H)+ 
(工程2)(7-モルホリン-4-イル-2ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン
工程1で得られた5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(20 mg, 2.4 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(29 μl, 0.6 mmol)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(18 mg, 収率96%)を得た。MS(ESI) m/z 313 (M+H)+
(工程3)N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン
工程2で得られた(7-モルホリン-4-イル-2ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(18 mg, 0.1 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0　μl, 0.05 mmol)、メタトルアルデヒド(14 μl, 0.12 mmol)を加え室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(4.0 mg, 収率16.7%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ3.74 (bs, 4H), 3.89 (bs, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.8, 7.5 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+
実施例１２５：N-ベンゾフラン-5-イル-メチリデン-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン (化合物125)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(25 mg, 0.08 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0μL, 0.04 mmol)、ベンゾフラン-5-カルボキシアルデヒド(14  mg, 0.10 mmol)を加えて室温にて16時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(22 mg 収率63%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.75 (bs, 4H), 3.91 (bs, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=3 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=6.3 Hz), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例１２６：N-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-N'-(1Hピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-メチリデン)-ヒドラジン (化合物126)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(25 mg, 0.08 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0μL, 0.04 mmol)、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボアルデヒド(14 mg, 0.10 mmol)を加えて室温にて16時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(3.7 mg 収率11%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.77 (bs, 4H), 3.93 (bs, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H, J=8.1, 4.5 Hz), 7.92 (d, 2H, J=6 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=6.3 Hz), 8.52 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.66 (d, 2H, J=1.5 Hz), 11.1 (s, 1H), 12.0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例１２７：N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(2,７-ジモルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物127)の合成
（工程１）5-アミノ-3-モルホリン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
N-シアノアセチルピペリジン（0.60mg, 3.9mmol）のジクロロメタン（12ml）溶液にオキシ塩化リン（0.89ml, 9.7mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃にて２０分間攪拌した。反応溶液にカルバジン酸メチル（0.88g, 9.7mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃にて２０分間加熱した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えることで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（0.57g, 65%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 227
（工程２）5-(エトキシカルボニル-アセチルアミノ)-3-モルホリン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
工程１で得られた化合物（3.3g, 15mmol）のジクロロメタン（97ml）溶液にエチルマロニルクロライド（2.2ml, 17mmol）とトリエチルアミン（2.4ml, 17mmol）を順次加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、スラリー洗浄（ジクロロメタン，ジエチルエーテル）することで標題の化合物の粗精製物（3.6g, 72%）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 341
（工程３）５,７-ジクロロ-2-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
工程２で得られた化合物（3.6g, 11mmol）のエタノール（40ml）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（4.2ml, 21mmol）を加え、5０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することでビスナトリウム塩の粗精製物を得た。これをトルエン（15ml）に懸濁させ、オキシ塩化リン（10ml）とピリジン（0.85ml）を加えた後、９０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、飽和重曹水にて中和した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2, 酢酸エチル：ヘキサン = ３：２)にて精製し、標題の化合物 (0.58mg, 20% for 2 steps) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.44 (4H, J = 4.8Hz, t), 3.85 (4H, J = 4.8Hz, t), 5.97 (1H, s), 6.72 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 273
（工程４）(2,７-ジモルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程３で得られた化合物（0.17g, 0.63mmol）の1,4-ジオキサン（5.0ml）溶液に、モルホリン（0.11ml, 1.3mmol）を加え、室温にて４時間攪拌した。水を加え、析出した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。得られた個体を1,4-ジオキサン（5.0ml）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（0.26ml, 6.3mmol）を加えた。９０℃にて１４時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題の化合物の粗精製物（0.12g, 62% for 2 steps）を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 320
（工程５）N-(３-メチル-ベンジリデン)-N-(2,７-ジモルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン(化合物１２７)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
工程４で得られた化合物（30mg, 0.094mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、メタトルアルデヒド（17μl, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、スラリー洗浄（メタノール，ジクロロメタン）することで標題の化合物（14mg, 35%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ2.33 (3H, s), 3.18-3.23 (4H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 5.56 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.17 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.31 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.99 (1H, s), 11.00 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 422
実施例１２８：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N-(2,7-ジモルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物128)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
(2,７-ジモルホリン-４-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)－ヒドラジン（25mg, 0.078mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、３-ホルミルインドール（17mg, 0.12mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、スラリー洗浄（メタノール，ジクロロメタン）することで標題の化合物（21mg, 60%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.16-3.23 (4H, m), 3.65-3.78 (8H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 5.51 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.71 (1H, J = 2,1Hz, d), 8.19-8.24 (2H, m), 10.70 (1H, s), 11.43 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 447
実施例１２９：N-(2-ヒドロキシ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン (化合物129)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
N-(2-ベンジルオキシ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(50.7 mg, 0.115 mmol)をメタノール/塩化メチレン=1：2の混合溶媒(3 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(10.1 mg)を加え、水素雰囲気下3時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(27.8 mg, 69%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 4H), 5.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 353 (M+H)+.
実施例１３０：N-(3-フルオロ-ベンジリデン)-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン
 (化合物130)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(25 mg, 0.08 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0μL, 0.04 mmol)、m-フルオロベンズアルデヒド (10 μL, 0.10 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(4.2 mg 収率13%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.76 (bs, 4H), 3.89 (bs, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.92 (d, 2H, J=6 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=6 Hz), 7.80 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.05 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=6.3 Hz), 11.4 (s, 1H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
実施例１３１：N-[2-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン (化合物131)の合成
(工程1)
4-(5-アミノ-1-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カンルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
アルゴン雰囲気下、アセトニトリル(0.542 mL, 10.3 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.64 M, 3.12 mL, 8.23 mmol)を加え2時間攪拌した。この反応液にピペリジン-1,4-ジカルボン酸-1-ベンジル-4-エチル(2.00 g, 6.86 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し加えた。この反応液を-78℃にて1時間攪拌後、2 M 塩酸に希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(100 mL)に溶解し、カルバジン酸メチル(742 mg, 8.23 mmol)を加え、室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、標題化合物(1.89g, 77%)を得た。
(工程2)
2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
4-(5-アミノ-1-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.89 g, 5.27 mmol)をエタノール(20 ｍL)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(5.03 M, 5.00 mL, 25.2 mmol)、マロン酸ジエチル(2.00 mL, 13.1 mmol)を加えた。この反応液を加熱還流下2時間攪拌後、溶媒を留去し2 M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣に塩化ホスホリル（18 mL）、ジエチルアニリン（1.38 mL, 8.60 mmol）を加え、90℃にて1時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:3~1:2)にて精製し、標題化合物(836 mg, 2工程取率39%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.82 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 3H), 4.28-4.31 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
(工程3)
2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(192 mg, 0.474 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(82.7 μL, 0.948 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し標題化合物(191 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.79 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.25-4.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
(工程4)
N-[2-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
2-(1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(190 mg, 0.417 mmol)を1,4‐ジオキサン(5 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(202μL, 4.17 mmol)を加え、加熱還流下一晩攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(49.1 μL, 0.417 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(166 mg, 2工程収率72%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.51-1.62 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.84-2.97 (m,3H), 3.63-3.66 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 4.03-4.08 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 554 (M+H)+.
実施例１３２：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピペリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物132)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
N-[2-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(30.8 mg, 0.0556 mmol)を塩化メチレン/メタノール=1:2混合溶媒(3 mL)に溶解し、20％水酸化パラジウム炭素(6.2 mg)を加え、水素雰囲気下1時間半攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで標題化合物(18.5 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.78-1.89 (m, 2H), 2.06-210 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 4H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
実施例１３３：N-[2-(1アセチルピペリジン-4-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物133)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピペリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(31.0 mg, 0.0739 mmol)を塩化メチレン(2 mL)に懸濁し、無水酢酸(1 mL)を加えた。この反応液を90℃に加熱し15分攪拌した後、溶媒を留去し得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物(25.0 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.41-1.68 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.80-3.82 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 4.39 (d, 1H, J=13 Hz), 5.93 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 462 (M+H)+.
実施例１３４：N-(2-ベンジルオキシ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン (化合物134)の合成
(工程1)2-ベンジルオキシ-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
5-ベンジルオキシ-2H-ピラゾール-3-イルアミン(1.52 g, 8.03 mmol)をエタノール(30 ｍL)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(5.03 M, 3.51 mL, 17.7 mmol)、マロン酸ジエチル(1.47 mL, 9.64 mmol)を加えた。この反応液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下3時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:100)にて精製し、標題化合物(167 mg, 2工程取率7%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.41 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H); MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
(工程2)2-ベンジルオキシ-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
2-ベンジルオキシ-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(167 mg, 0.568 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、モルホリン(99.1μL、1.14 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(188 mg, 96%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.67-3.70 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
(工程3)N-(2-ベンジルオキシ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物１３４)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
2-ベンジルオキシ-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(187 mg, 0.542 mmol)を1,4‐ジオキサン(5 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(263μL, 5.42 mmol)を加え、加熱還流下一晩攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(63.8μL, 0.542 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(129 mg, 2工程収率54%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.27-7.50 (m, 8H), 7.99 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例１３５：5-[N-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸メチル-ピリジン-4-イル-アミド (化合物135)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
5-[N-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジノ]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボン酸（18mg, 0.047mmol）のジメチルホルムアミド（1.5ml）溶液に、4-メチルアミノピリジン（7.7mg, 0.071mmol），O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（27mg, 0.071mmol），1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（ごく少量）を順次加え、室温にて５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結乾燥することで、標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩 (16mg, 48%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.35 (3H, s), 3.20-3.24 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.57-3.63 (4H, m), 6.33 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.20 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.30-7.35 (1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.63-8.67 (2H, m), 11.42 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 471
実施例１３６：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-キノリン-6-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物136)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
(工程1)6-(5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-キノリン
アルゴン雰囲気下にてアセトニトリル(0.7 mL, 13mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)にて懸濁し、1.6Mのn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(8.2 mL, 13 mmol)を-78℃下加え、1時間攪拌した。この溶液に、キノリン-6-カルボキシリックアシッドメチルエステル (2.0 g, 11 mmol)を加え,室温にて 1時間攪拌した後、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(25 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(1.1 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(1.3 g, 14 mmol)を室温下で加え、24時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体を真空乾燥した後。エタノール(17 mL)に懸濁し、5.0Mのナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (1.4 mL, 6.8 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、マロン酸ジエチル(1.8 mL, 12mmol)と5.0Mのナトリウムメトキシド/メタノール溶液を(3.0 mL, 15 mmol) を加え、90℃にて16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧乾燥した後、得られた固体をトルエン(30 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(30 mL)を加え、90℃にて攪拌した。この溶液にピリジン(2.0 mL, 25 mmol)を滴下して、さらに90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、1,2-ジクロロエタン(20 mL)に懸濁させた後、ろ過し、残渣を減圧濃縮した。これを水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた個体にモルホリン(1.4 mL, 16 mmol)氷冷下加え、室温にて2時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し表題化合物の粗精製物(83 mg, 5工程収率2.1%)を得た。MS(ESI) m/z 366　(M+H)+ 
(工程2) N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-キノリン-6-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン
工程1で得られた6-(5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-キノリン(83 mg, 0.23 mmol)を1,4-ジオキサン(2.0 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(110 μL, 2.3 mmol)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(2.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.5　μl, 0.11 mmol)、メタトルアルデヒド(30 μl, 0.25 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(60 mg, 2工程収率56%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ3.79 (bs, 4H), 3.93 (bs, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.50 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.38-8.46 (m, 2H), 8.55 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.91 (dd, 1H, J=4.2, 1.8 Hz), MS (ESI) m/z 464 (M+H)+
実施例１３７：N-(３-ビニル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物137)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ビニルベンズアルデヒド（17mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（20mg, 74%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.75-3.77 (4H, m), 3.88-3.90 (4H, m), 5.34 (1H, J = 11.4Hz, d), 5.93 (1H, J = 17.7Hz, d), 6.40 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, J = 11.4, 17.7Hz, dd), 7.42 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.50 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.68 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, J = 1.5Hz, d), 7.92 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.10 (1H, s), 8.65 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.67 (1H, J = 1.5Hz, d), 11.35 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 426
実施例１３８：N-(1H-インドール-2-イル-メチリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物138)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
(７-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、2-ホルミルインドール（19mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（13mg, 46%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.78 (4H, s), 3.91-3.93 (4H, m), 6.56 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.01 (1H, J = 7.2Hz, t), 7.14-7.19 (1H, m), 7.45 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.91 (1H, J = 1.5Hz, d), 7.93 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.11 (1H, s), 8.65 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.67 (1H, J = 1.5Hz, d), 11.32 (1H, s), 11.37 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
実施例１３９：N-(３-ボロニル-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物139)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
(７-モルホリン-４-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.065mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ボロニルベンズアルデヒド（19mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（10mg, 35%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.73 (4H, m), 3.86-3.88 (4H, m), 6.32 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.37-7.47 (4H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (2H, s), 11.19 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 443
実施例１４０：N-(３-アミノ-ベンジリデン)-N-(７-モルホリン-４-イル-２-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン (化合物140)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
(７-モルホリン-４-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-５-イル)-ヒドラジン（30mg, 0.097mmol）のエタノール（4.0ml）溶液に、3-tert-ブトキシカルボニルアミノベンズアルデヒド（32mg, 0.15mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた個体をジクロロメタン（1.0ml）に懸濁させ、４規定の塩酸－1,4-ジオキサン溶液（3.0ml）を加え、室温にて３時間攪拌した。過剰量の飽和重曹水を加えることで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題の化合物（15mg, 38% for 2 steps）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.73 (4H, m), 3.88 (4H, m), 6.26 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.65 (1H, J = 7.2Hz, d), 6.93 (1H, J = 7.2Hz, d), 6.99 (1H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.94-7.96 (3H, m), 11.15 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 414
実施例１４１： N-[7-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-3-ヘキシル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(化合物141)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40 mg, 0.152 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、文献（US4183857）に従って合成した3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(20 mg, 0.241 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(23.1 mg, 0.152 mmol)、ヒドラジン一水和物(36.9 μL, 0.760 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて50分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(18.6 μL, 0.152 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(9.1 mg, 3工程収率11.4％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.37 (dd, 1H, J=4.2, 8.7Hz), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.30-4.70 (m, 2H), 5.70 (bs, 1H), 6.62 (bs, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.36-7.80 (m, 7H), 7.99 (d, 2H, J=7.2Hz), 8.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
実施例１４２： N-(3-アセチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(化合物142)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(30.6 mg, 0.0983 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-アセチル-ベンズアルデヒド(14.6 mg, 0.0983 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物(33.6 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.63 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.89-7.94 (m, 3H), 8.04 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=5.9 Hz), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例１４３： N-(3-イソプロペニル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物143)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(30.4 mg, 0.0976 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロペニル-ベンズアルデヒド(14.3 mg, 0.0976 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物(26.6 mg, 62%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.15 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6.2 Hz), 11.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例１４４：N-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-メチリデン-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン
 (化合物144)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(20 mg, 0.06 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0μＬ, 0.04 mmol)、ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド (11 mg, 0.07 mmol)を加えて室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(19 mg 収率65%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.77 (bs, 4H), 3.90 (bs, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.92 (d, 2H, J=5.7 Hz), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=6.3 Hz), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１４５：N-(3-イソプロピル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン (化合物145)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
(7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(30.1 mg, 0.0967 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロピル-ベンズアルデヒド(14.3 mg, 0.0967 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(11.3 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.23 (d, 6H, J=6.7 Hz), 2.94 ( , 1H, J=6.7 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6.2 Hz), 11.27 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例１４６：N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル-メチリデン)-N'-（7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル）-ヒドラジン(化合物146)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(20 mg, 0.06 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0μL, 0.04 mmol)、1-メチル-1H-インドール-6-カルボアルデヒド(15 mg, 0.1 mmol)を加えて室温にて5時間攪拌した。この反応液をろ過し、エタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(5.0 mg 収率17%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)　; δ3.76 (bs, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (bs, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J=6 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=6 Hz), 11.2 (s, 1H); MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
以下の表Ｉ～VIに実施例２５～９３で合成した化合物（化合物２５～化合物９３）の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
以下の表VII～XVIIに実施例９４～１４６で合成した化合物（化合物９４～化合物１４６）の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
試験例１：マウス腹腔マクロファージを用いたサイトカイン抑制作用の評価
　マウス（雌Balb/c）に3% (w/v)チオグリコレート溶液を1mL腹腔内投与し、5または6日後に腹腔細胞を回収し、接着細胞を評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γおよび0.05 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液（SAC）と化合物を添加し、一晩培養した。培養後、生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）、IL-12p40あるいはTNF-αの定量を行い、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（IL-12p70及びTNF-αについて表１及び表１－９、IL-12p40について表１－１０）。
　この結果より本発明のピラゾロピリミジン化合物が、優れたＩＬ－１２産生阻害活性を有することがわかる。
　また、IL-23についても、同様にELISA法を用いて測定を実施することができ、本発明のピラゾロピリミジン化合物が優れたＩＬ－２３産生阻害活性を有することを確認することができる。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
（表１の続き）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　化合物２５以降の好ましい化合物についてのIL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）およびTNF-αの50％産生阻害濃度（IC50）を表１－２及び表１－３に示した。なお、表１－２及び表１－３中の空欄は未測定であることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
　化合物９４以降の好ましい化合物についてのIL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）の50％産生阻害濃度（IC50）を表１－４～表１－８に示した。化合物１４０についてのIL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）およびTNF-αの50％産生阻害濃度（IC50）を表１－９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
表１－１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
　
なお、上述の実施例においてトリフルオロ酢酸塩として取得されている化合物については、トリフルオロ酢酸塩を評価に用いた。
試験例２：マウス腹腔マクロファージを用いたサイトカイン抑制作用のヒト血漿中蛋白添加による影響の評価
　マウス腹腔マクロファージに100 ng/mL マウスインターフェロン-γ、0.05 %(v/v)のSAC死菌液、化合物、さらには各種濃度のヒトα1-酸性糖タンパク（α1-AGP）あるいはヒト血清アルブミン（HSA）を添加し、一晩培養した。培養後に生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70の定量を行い、抑制効果を50％産生阻害濃度（IC50）で評価した（表２）。なお、いずれの値も蛋白無添加における活性値を１としたときの比活性の逆数で示した。比較例１の化合物は、WO2003/047516号公報に記載の実施例１２の化合物を当該公報に記載の方法に従って合成した。
　この結果より好ましい本発明ピラゾロピリミジン化合物が、薬物のタンパク結合を検討する際に一般的に用いられるヒト血漿中タンパク質であるHSAやα1-AGP存在下においても、優れた活性を維持することが分かる。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
試験例３：マウス全血を用いたサイトカイン抑制作用の評価
　マウス（雌Balb/c）から血液を回収し（EDTA添加）、評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γ、1.25 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液（SAC）および化合物を細胞培養用培地に添加し、血液と等量に希釈して一晩培養した。培養後、回収した培養上清を用いたELISAにより、IL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）の定量を行い、化合物38、80、82、83、84、85、87、90および91について、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（表３）。この結果より好ましい本発明ピラゾロピリミジン化合物が、全血中においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱せず、優れた活性を維持することが分かる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
　上記と同様にして、化合物94、95、96、97、104、108、116、117、118、119、121、122、123、126および128について、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（表３－２及び表３－３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188

なお、上記実施例においてトリフルオロ酢酸塩として取得されている化合物については、トリフルオロ酢酸塩を評価に用いた。
試験例４：マウス腸炎モデルにおける炎症抑制作用の評価
　マウスIL-10-/-細胞移入腸炎モデルの作成方法は、例えばGastroenterology. 2009 Feb;136(2):564-74.e2. Epub 2008 Oct 7.に記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
薬効指標である腸管重量の測定は次の方法で行った。最終剖検日に肛門から盲腸直前までの大腸を摘出し、腸管内容物を生理食塩水で洗浄し、軽く水分を除去した後に重量測定を行った。
本評価系を用い化合物1のマウス腸炎モデルに対する炎症抑制作用を評価した結果を図１に示した。IL-10-/-細胞移入によって増加した大腸重量が化合物８３の投与用量依存的に抑制された。30mg/kg、1日1回投与群において有意な抑制作用を示した。

Claims (26)

  1. 下記一般式（Ｉ）で示されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　ｍ＝０、１、２、３、４又は５であり、

    　ｐ＝０又は１であり、

    　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲa、Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ），ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲb、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ2）ＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）、ＮＲaＳ（Ｏ2）、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝ＮＲbであり、

    　Ａはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、

    　Ｒ1、Ｒ18及びＲ19は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    Ｒ2及びＲ3は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｒ20及びＲ21は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｒ4は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、或いは、
    　置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、

    　Ｒ10は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基或いは、
    　置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、

    　Ｒ14は、ＮＲcＲd、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｒ17は、水素原子であり、

    　Ｇは下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　　から選択される基であり、

    　ｎ＝０、１、２、３、４又は５であり、

    　ｑ＝０又は１であり、

    Ｒ15及びＲ24は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、

    　Ｒ5及びＲ6は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲa、Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ），ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲb、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ2）ＮＲa、ＮＲaＳ（Ｏ）、ＮＲaＳ（Ｏ2）、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＣ＝ＮＲbであり、

    　Ｅはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、

    　Ｒ7、Ｒ22及びＲ23は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｒa及びＲbは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｒ13は、水素原子、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基又は置換基を有していても良い脂肪族環基であり、

    　Ｒc及びＲdは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    　Ｒeは、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である。
    　但し、
    　上記置換基は、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基及び複素環基からなる群から選ばれる基である。）
  2. 　一般式（Ｉ）の
    Ｇは、一般式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）で表される基であり、かつ同式において、
    Ｒ7、Ｒ22及びＲ23が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、
    請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  3. 　一般式（Ｉ）のＲ14が下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　であり、

    　ｒ＝０、１又は２であり、

    　ｓ＝０、１又は２であり、

    　ｔ＝０、１、２、３又は４であり、

    　ｔ’＝０、１、２、３又は４であり、

    　Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、

    　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲg、Ｃ(Ｏ)ＮＲg、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＮＲgＣ(Ｏ)であり、

    Ｒgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    Ｒ8及びＲ8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、Ｒ8及びＲ8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い３～７員脂肪族環又は置換基を有していても良い５～７員複素環を形成してもよく、

    　Ｇが一般式（ＩＩ－１）で表される、
    請求項１又は２記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  4. 一般式（Ｉ）の
    　ｍ＝０、１又は２であり、

    　ｎ＝０、１又は２であり、

    　Ｒ10が水素原子であり、

    　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ、Ｃ(Ｏ)ＮＲa又はＮＲaＣ（Ｏ）であり、

    　Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲa、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＣＲ20＝ＣＲ21又はＣ≡Ｃであり、

    　Ｚは、Ｎであり、

    　ｒ＝１であり、

    　ｓ＝１であり、

    　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)又はＮＲgである、
    請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  5. 一般式（Ｉ）のＧが一般式（ＩＩ－１）で表される基であり、かつ同式において
    　ｎ＝０であり、

    　ｑ＝１であり、

    　Ｘは単結合である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  6. 一般式（Ｉ）のＲ14が一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
    　Ｚは、Ｎであり、

    　Ｗは、Ｏであり、

    　ｔ＝０であり、

    　ｔ’＝０である、
    請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  7. 一般式（Ｉ）の
    　ｐ＝１であり、

    　Ｒ4は、水素原子であり、

    　Ｇは、一般式（ＩＩ－１）で表される基であり、かつ同式において
    　ｎ＝０であり、

    　ｑ＝１であり、

    　Ｘは、単結合であり、
    　Ｒ14は、一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
    　　Ｚは、Ｎであり、

    　　Ｗは、Ｏであり、

    　　ｔ＝０であり、

    　　ｔ’＝０である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  8. 一般式（ＩＩ－１）の
    　－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基が、６－インドリル基、ｍ－トリル基又は３－インドリル基である、
    請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  9. 一般式（ＩＩ－１）の
    　－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基が、ｍ－トリル基又は３－インドリル基である、
    請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  10. 一般式（Ｉ）の
    　ｐ＝１であり、

    　Ｒ4は、水素原子であり、

    　ｍ＝０であり、

    　Ｕは、単結合であり、

    　Ｖは、単結合であり、

    　Ｇは、一般式（ＩＩ－１）で表される基であり、かつ同式において
    　　ｎ＝０であり、

    　　ｑ＝１であり、

    　　Ｘは、単結合であり、

    　Ｒ14は、一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において

    　　Ｚは、Ｎであり、

    　　Ｗは、Ｏであり、

    　　ｔ＝０であり、

    　　ｔ’＝０である、
    請求項７記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  11. 一般式（ＩＩ－１）の
    　－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基が、６－インドリル基、ｍ－トリル基又は３－インドリル基である、
    請求項１０記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  12. 一般式（ＩＩ－１）の
    　－（Ｅ（Ｒ22）（Ｒ23））q－Ｒ7からなる基が、ｍ－トリル基又は３－インドリル基である、
    請求項１０記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  13. 　ｍ＝０、１又は２であり、

    　ｎ＝０、１又は２であり、

    　Ｒ10が水素原子であり、

    　Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＯＣ（Ｏ）である、
    請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  14. 　Ｇが、一般式（ＩＩ－１）又は（ＩＩ－２）で表される基であり、かつ

    　Ｘが、単結合、ＣＲ20＝ＣＲ21又はＣ≡Ｃである、
    請求項１、２、３又は１３記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  15. 　　一般式（Ｉ）のＲ14が、ＮＲCＲdであるか又は下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    　ｒ＝０、１又は２であり、

    　ｓ＝０、１又は２であり、

    　ｔ＝０、１、２、３又は４であり、

    　ｔ’＝０、１、２、３又は４であり、

    　Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、

    　Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)、ＮＲg、ＣＲg、Ｃ(Ｏ)ＮＲg、ＣＲ20＝ＣＲ21、Ｃ≡Ｃ又はＮＲgＣ(Ｏ)であり、

    Ｒgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

    Ｒ8及びＲ8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、Ｒ8及びＲ8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い３～７員脂肪族環又は置換基を有していても良い５～７員複素環を形成してもよい。）である、
    請求項１、２、４、５、１３及び１４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  16. 　一般式（Ｉ）のＲ14が、ＮＲCＲdであるか又は一般式（ＩＩＩ）で表される基であり、かつ同式において
    　ＺがＮであり、

    　ｔ＝０であり、

    　ｔ’＝０である、
    請求項１、２、４、５及び１３～１５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  17. 　下記一般式（ＩＡ）で示されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、
    　ｍA＝０、１、又は２であり、

    　ｎA＝０、１、又は２であり、

    　ＲA1及びＲA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い炭素数アルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有していても良いカルバモイル基、或いは、
    　置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いヘテロアリール基、又は置換基を有しいてもよい複素環基から選択される基であり、

    　各々のＲA2、ＲA3、ＲA5及びＲA6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基から選択される基であり、

    　ＲA7は、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基から選択される基であり、

    　ＲA8及びＲA9は、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基であるか、又は、ＮＲA8ＲA9が置換基を有してもよい環状アミノ基を示す。）
    で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  18. 一般式（ＩＡ）中、
    　ＲA1及びＲA4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い炭素数アルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、或いは、
    　置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基から選択される基である、
    請求項１７記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  19. 　一般式（ＩＡ）中、

    ｍA＝０であり、

    　ｎA＝０であり、

    　ＲA1及びＲA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、或いは、
    　　ハロゲノ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～６のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
    下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     から選択される置換基を有していても良い、フェニル基又は５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基、から選択される基であり、

    　ＲA7は、
    　ハロゲノ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、から選択される置換基を有していても良い、フェニル基、５員若しくは６員の単環ヘテロアリール基、縮合２環式ヘテロアリール基、から選択される基であり、

    　ＮＲA8ＲA9が５員若しくは６員の環状アミノ基である、
    請求項１７又は請求項１８記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  20. 　ＲA1は、
    　　ハロゲノ基、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、炭素数１～６のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
    下記基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     から選択される置換基を有していても良い、フェニル基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基、から選択される基であり、

    　ＲA4は、水素原子であり、

    　ＮＲA8ＲA9が４－モルホリニル基である、
    請求項１９記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  21. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     のいずれかで表される請求項１７又は１８記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  22. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    のいずれかで表される請求項１７又は１８記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
  23. 　請求項１～２２のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
  24. 　請求項１～２２のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
  25. 　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶性血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含む、請求項２４記載のＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
  26. 　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患が、関節リウマチ、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬及びインスリン依存性糖尿病からなる群より選択される、請求項２４記載のＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
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