JPWO2010074284A1 - ピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
なお、IL−12/IL−23産生阻害とは、IL−12の産生阻害、IL−23の産生阻害、又は、IL−12及びIL−23の産生阻害を示す。同様に、IL−12/IL−23過剰産生とは、IL−12の過剰産生、IL−23の過剰産生、又は、IL−12及びIL−23の過剰産生を示す。
上記のとおり、IL−12及びIL−23はp40サブユニットを共通して有し、免疫炎症反応における重要な役割を担っているが、一方で、IFN−γの持続的な産生を伴う慢性疾患においては、IFN−γによってIL−12産生が増強されることが示唆されてきた。従って、IL−12産生を誘発する感染性刺激あるいは炎症性刺激の後に極めて強力なフィードバックループが、IL−12誘導性及びIL−23誘導性のIFN−γによる更なるIL−12産生を促進し、炎症促進性サイトカインの過剰な産生をもたらすと考えられている。
特許文献10及び11は、MAPKAPキナーゼ−2(MK2)阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献12は、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献13は、免疫増強に有用な二環式複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。引用文献14は、アデノシン受容体A2のアゴニスト活性を有する二環式複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。引用文献15は、コルチコトロピン放出因子拮抗作用を有する二環式複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。
該ピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、有用な、医薬組成物、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤となりうる。
m=0、1、2、3、4又は5であり、
p=0又は1であり、
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2)、NRa、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O),NRaC(O)、NRaC(O)NRb、OC(O)NRa、NRaC(O)O、S(O)NRa、S(O2)NRa、NRaS(O)、NRaS(O2)、CR20=CR21、C≡C又はC=NRbであり、
Aはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、
R1、R18及びR19は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
R10は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基或いは、
置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
R14は、NRcRd、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R17は、水素原子であり、
n=0、1、2、3、4又は5であり、
q=0又は1であり、
R15及びR24は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
R5及びR6は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Eはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、
R13は、水素原子、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基又は置換基を有していても良い脂肪族環基であり、
Rc及びRdは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
但し、
上記置換基は、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基及び複素環基からなる群より選ばれる基である。)
mA=0、1、又は2であり、
nA=0、1、又は2であり、
RA1及びRA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い炭素数アルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、、置換基を有していても良いカルバモイル基、或いは、
置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いヘテロアリール基、又は置換基を有していてもよい複素環基から選択される基であり、
各々のRA2、RA3、RA5及びRA6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基から選択される基であり、
RA7は、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基から選択される基であり、
RA8及びRA9は、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基であるか、又は、NRA8RA9が置換基を有してもよい環状アミノ基を示す。)
で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
本発明において、
アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数5〜12の単環または2環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、tert-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはn-ヘキシル基、n-へプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、tert-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、tert-ブチル基、tert-オクチル基、1−アダマンチル基などがあげられる。また、低級アルキル基とは、炭素数1〜6 、好ましくは1〜3の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アルケニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基などがあげられる。
アルキニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基などがあげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数1〜12 、好ましくは1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。又、置換基を有していてもよいカルバモイル基には、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる1から2の置換基を窒素上に有するカルバモイル基が含まれ、具体的には、N−メチル−N−ピリジルカルバモイル基が挙げられる。
複素環基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素環の基をあらわし、複素環として具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピロール環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾジオキサン環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、チアゾリジン環、モルホリン環、イミダゾチアゾール環、ピロロピリジン環、及びジヒドロベンゾフラン環などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、1 − ナフチルオキシ基、2 − ナフチルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で1位または2位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、1−フェニルビニル基、2−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で2位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基、4−ピリジルオキシ基、2−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールアミノ基とは、窒素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールアミノ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルアミノ基、3−ピリジルアミノ基、4−ピリジルアミノ基、2−ピリミジニルアミノ基などがあげられる。
本発明では、また、一般式(I)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次のものが好ましい。
R7、R22及びR23が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であるのが好ましい。
p=1が好ましい。
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、NRa、C(O)O、C(O)NRa、OC(O),NRaC(O)、CR20=CR21又はC≡Cが好ましい。
Aはアリール基又は複素環基が好ましい。
R1、R18及びR19は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
R4は、水素原子、ハロゲノ基、或いは、
置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基が好ましいが、特に好ましくは水素原子である。
R10は、水素原子又は置換基を有していても良い低級アルキル基が好ましく、特に好ましくは水素原子である。
R14は、NRcRd、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましいが、特に好ましくは
下記基:
から選択される基が好ましい。中でも、
r=0、1又は2が好ましい。
s=0、1又は2が好ましい。
t=0、1、2、3又は4が好ましい。
t’=0、1、2、3又は4が好ましい。
Zは、Nが好ましい、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)、NRg、C(O)NRg、CR20=CR21、C≡C又はNRgC(O)が好ましく、中でもOが特に好ましい。
R8及びR8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。また、R8およびR8’は、結合して置換基を有しても良いアリール基、置換基を有していても良い3〜7員脂肪族環又は置換基を有していても良い5〜7員複素環を形成してもよい。
R17は、水素原子が好ましい。
から選択される基が好ましいが、特に式(II-1)で表される基が好ましい。
さらに、式(II-1)の式中においては、
n=0、1又は2が好ましく、特に0が好ましい。
q=1が好ましい。
R15及びR24は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基から選択される基が好ましいが、特に好ましくは水素原子である。
R5及びR6は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましいが、特に好ましくは水素原子である。
Xは、単結合、O、S、NRa、C(O)O、C(O)NRa、OC(O),NRaC(O)、CR20=CR21又はC≡Cが好ましいが、特に好ましくは単結合である。
Eはアリール基又は複素環基が好ましい。
R7、R22及びR23は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
また、これらのうち、一般式(II−1)の−(E(R22)(R23))q−R7からなる基としては、m−トリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−キノリニル基、2−ベンゾフラニル基、3−ベンゾフラニル基、5−インドリル基、6−インドリル基、5−ベンゾフラニル基、3−ビニルフェニル基、3−アセチルフェニル、2−ベンゾチオフェニル基、3−ベンゾチオフェニル基、などが挙げられ、さらに、これらの基は低級アルキル基で1〜2個置換されていても良い。中でも、m−トリル基、3−インドリル基、6−インドリル基が好ましい。
R13は、水素原子、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基又は置換基を有していても良い脂肪族環基が好ましい。
Rc及びRdは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基が好ましい。
Reは、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基が好ましい。
但し、
上記置換基は、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基及び複素環基からなる群より選ばれる基である。)
一般式(I)のR7、R22及びR23が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である。
r=0、1又は2であり、
s=0、1又は2であり、
t=0、1、2、3又は4であり、
t’=0、1、2、3又は4であり、
Zは、N又はCHであり、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)、NRg、C(O)NRg、CR20=CR21、C≡C又はNRgC(O)であり、
Rgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R8及びR8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、あるいは、R8及びR8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い3〜7員脂肪族環又は置換基を有していても良い5〜7員複素環を形成してもよく、
Gが一般式(II−1)で表される。
m=0、1又は2であり、
n=0、1又は2であり、
R10が水素原子であり、
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、NRa、CR20=CR21、C≡C、C(O)NRa又はNRaC(O)であり、
Xは、単結合、O、S、NRa、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)、NRaC(O)、CR20=CR21又はC≡Cであり、
Zは、Nであり、
r=1であり、
s=1であり、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)又はNRgである。
Gが一般式(II−1)で表される基であり、かつ同式において
n=0であり、
q=1であり、
Xは単結合である。
R14が一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
Zは、Nであり、
Wは、Oであり、
t=0であり、
t’=0である。
さらに、本発明では、上記の一般式(I)で表される請求項1記載のピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
p=1であり、
R4は、水素原子であり、
Gは、一般式(II−1)で表される基であり、かつ同式において
n=0であり、
q=1であり、
Xは、単結合であり、
R14は、一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
Zは、Nであり、
Wは、Oであり、
t=0であり、
t’=0である。
さらに、これらのうち、一般式(II−1)の−(E(R22)(R23))q−R7からなる基が、m−トリル基又は3−インドリル基である化合物がことさらに好ましい。
さらに、本発明では、上記の一般式(I)で表される請求項1記載のピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
p=1であり、
R4は、水素原子であり、
m=0であり、
Uは、単結合であり、
Vは、単結合であり、
Gは、一般式(II−1)で表される基であり、かつ同式において
n=0であり、
q=1であり、
Xは、単結合であり、
R4は、一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
Zは、Nであり、
Wは、Oであり、
t=0であり、
t’=0である。
さらに、これらのうち、一般式(II−1)の−(E(R22)(R23))q−R7からなる基が、6−インドリル基、m−トリル基又は3−インドリル基である化合物がことさらに好ましい。
m=0、1又は2であり、
n=0、1又は2であり、
R10が水素原子であり、
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2)、C(O)、C(O)O又はOC(O)である。
また、本発明では、上記の一般式(I)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の組み合わせのものがさらに好ましい。
Gが、一般式(II−1)又は(II−2)で表される基であり、かつ
Xが、単結合、CR20=CR21又はC≡Cである。
一般式(I)のR14が、NRCRdであるか又は下記基であるものが好ましい。
r=0、1又は2であり、
s=0、1又は2であり、
t=0、1、2、3又は4であり、
t’=0、1、2、3又は4であり、
Zは、N又はCHであり、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)、NRg、CRg、C(O)NRg、CR20=CR21、C≡C又はNRgC(O)であり、
Rgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R8及びR8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、R8及びR8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い3〜7員脂肪族環又は置換基を有していても良い5〜7員複素環を形成してもよい。
一般式(I)のR14が、NRCRdであるか又は一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
ZがNであり、
t=0であり、
t’=0である。
また、本発明では、上記の一般式(I)で表されるピラゾロピリミジン化合物としては、実施例において合成した化合物がさらに好ましい。
アルキル基は、炭素数1〜3のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
アルコキシ基は、炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましい。
モノ若しくはジアルキルアミノ基は、炭素数1〜3のモノアルキルアミノ基、炭素数2〜6のジアルキルアミノ基が好ましく、特に、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。
アルキル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数1〜3のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基が好ましく、又、フェニル基も好ましい。
カルバモイル基が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数1〜3のアルキル基、ピリジル基が好ましい。
アリール基は、フェニル基、ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
ヘテロアリール基は、5員若しくは6員の単環ヘテロアリール基、又は、縮合2環式ヘテロアリール基が好ましい。5員若しくは6員の単環ヘテロアリール基としては、特にピリジル基、チエニル基が好ましい。又、ピラジニル基も好ましく、ピリダジニル基、イソイソオキサゾーリニル基、ピリミジニル基も好ましい。縮合2環式ヘテロアリール基としては、5員若しくは6員の単環と、6員の単環とが縮合した2環基が好ましく、特にインドリル基が好ましい。又、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル基も好ましい。
アリール基やヘテロアリール基が置換基を有す場合の置換基として、好ましいものの例として、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換基を有してもよいアミノ基があげられる。なお置換基同士は結合して環を形成してもよく、そのような基の例としてエチレンジオキシ基が挙げられる。
複素環基は、ピペリジニル基、モルホリニル基が好ましい。
複素環基が置換基を有す場合の置換基の例として、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、炭素数1から3のアルキル−カルボニル基が挙げられる。
環状アミノ基は、NRA8RA9のRA8とRA9が結合して形成される環状のアミノ基であり、ここで環はO、S又はNHを介して形成されていてもよい。環状アミノ基は、5員若しくは6員の環状アミノ基が好ましく、4−モルホリニル基、1−ピペリジニル基、1−ピペラジニル基、1−ピロリジニル基があげられ、特に4−モルホリニル基が好ましい。環状アミノ基が置換基を有する場合、該置換基同士が結合して環を形成しても良く、この場合、下記基:
から選択される基であることも好ましい。
mAとしては、特に0が好ましい。
nAとしては、特に0が好ましい。
RA1としては、水素原子、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の単環ヘテロアリール基が好ましく、特に置換基を有してもよい、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、ピラジニル基が好ましい。又、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環も好ましい。
RA4としては、水素原子、フェニル基、臭素原子が好ましく、特に水素原子が好ましい。
RA2、RA3、RA5及びRA6は、水素原子が好ましい。
RA7は、置換基を有していても良い、フェニル基、5員若しくは6員の単環ヘテロアリール基、縮合2環式ヘテロアリール基、が好ましく、炭素数1〜3のアルキル基で置換されていても良い、フェニル基、3−インドリル基、が特に好ましい。又、6−インドリル基、炭素数2から3のアルキレン基で置換されたフェニル基も好ましい。
RA8及びRA9は、炭素数1〜3のアルキル基が好ましく、又、NRA8RA9は5員若しくは6員の環状アミノ基が好ましく、特に4−モルホリニル基が好ましい。
一般式(IA)で表されるピラゾロピリミジン化合物としては、式中、
mA=0であり、
nA=0であり、
RA1及びRA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、或いは、
ハロゲノ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数1〜6のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
下記基:
RA7は、
ハロゲノ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、から選択される置換基を有していても良い、フェニル基、5員若しくは6員の単環ヘテロアリール基、縮合2環式ヘテロアリール基、から選択される基であり、
NRA8RA9が5員若しくは6員の環状アミノ基である、
化合物が好ましい。
更に、
RA1は、
ハロゲノ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数1〜6のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
下記基:
RA4は、水素原子であり、
NRA8RA9が4−モルホリニル基である、
化合物が好ましい。
さらに、本発明では、上記の一般式(I)又は(IA)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、式中、次の化合物が好ましい。
ここで脱離基LAとしては例えば塩素原子があげられる。LAが塩素原子の場合、上記ヒドラジンによる置換反応は、化合物(1)、エタノール等の低級アルコール、及びヒドラジン1水和物との混合物に対して、50℃〜250℃に加熱して行われる。加熱には水浴、湯浴またはマイクロウェーブが用いられる。
又、上記アルデヒドと置換ヒドラジンの縮合反応は、化合物(2)、化合物(3)、エタノール等の低級アルコール、必要により酢酸などの酸を触媒量加えて、室温撹拌することにより行うことができる。
又、上述の合成方法や後述の実施例記載の合成方法に対して、必要に応じて当業者に容易な製造工程の修正・変更・追加等を施すことにより本発明の化合物(I)を製造することが出来る。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
また、好ましい本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、ヒト血漿中蛋白質であるヒト血清アルブミン(HSA)及びα1−酸性糖タンパク(α1−AGP)存在下においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱しない。一般に、医薬候補化合物がインビトロにおいて活性を有するにも関わらず、インビボにおいて効果を示さない場合が存在する。かかる理由としては、様々な理由が考えられるが、ヒト血漿中に存在するヒト血清アルブミン(HSA)及び/又はα1−酸性糖蛋白(α1−AGP)に該化合物が結合することによってインビボの効果が減弱することが考えられる。好ましい本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、HSA又はα1−AGPの存在下においても優れたIL−12/IL−23産生阻害活性を保持することができる。従って、本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
また、好ましい本発明のピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容しうる塩は、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム(MSG)などのアミノ酸類、イノシン一リン酸(IMP)などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、医薬的、生理学的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤中の式(I)又は(IA)で表されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり0.000001質量%〜99.9999質量%、より好ましくは、0.00001質量%〜99.999質量%、特に好ましくは、0.0001質量%〜99.99質量%である。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を1種又は2種以上含むものであってもよい。
より好ましくは、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患である、関節リウマチ、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬及びインスリン依存性糖尿病が挙げられる。また一方で、関節リウマチ、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬及び乾癬性関節炎も好ましい。
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
以下に、代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは1〜30℃を意味し、%は特記しない限り重量%を示す。
以下の参考例および実施例において、1H−NMRの測定およびマイクロウェーブを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
1H−NMR:Bruker社 DPX300(300 MHz)
マイクロウェーブ:Biotage社 Initiator 60EXP
(工程1)5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの合成
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.85-3.88 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 2H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(2.0 μL, 0.035 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(53.6 μL, 0.457 mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラム(山善(株)製:ハイフラッシュカラム アミノ)クロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(67.3 mg, 2工程収率36%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.28-7.53 (m, 6H), 7.94 (d, 2H, J=7.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-(4-メチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.1 Hz); MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.1 Hz); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.2 Hz),
7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.82 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.82 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
(工程1)3-ブロモ-5-クロロ-2-(4-メチル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.94 (d, 2H, J=8.1 Hz); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.53
(m, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.05 (s, 1H), 11.60 (s, 1H); MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7/01 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.53 (s, H); MS (ESI) m/z 264 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.78-3.81 (m, 4H), 3.95-3.99 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 4.00-4.03 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=7.3 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.86 (m, 4H), 4.03-4.06 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.71 (br, 1H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.76 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.95 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.86 (d, 1H, J=1.5 Hz), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz,CDCl3): δ 6.74 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.99 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.3 Hz); MS (ESI) m/z 188 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.02 (d, 1H, J=2.2 Hz); MS (ESI) m/z 239 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.05 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.29 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.67-3.70 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 6.00 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.35 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 11.44 (s, 1H); MS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
(工程1)3-ブロモ-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.57 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-(3-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.01 (m, 1H); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.91 (m, 1H); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (2s, each 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.6 Hz); MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.6 Hz); MS (ESI) m/z 349 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.96 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 447 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-(2-メチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.67 (m, 1H); MS (ESI) m/z 280 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.93-3.97 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.65 (m, 1H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.47
(m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-(4-メトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 6.92 (2s, each 1H), 7.00 (d, 2H, J=9.1 Hz), 7.95 (d, 2H, J=9.1 Hz); MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.72-3.73 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.87(d, 2H, J=8.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
(工程1)2-(4-ブロモ-フェニル)-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.5 Hz); MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.6 Hz); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.85-3.87 (m ,4H), 6.31 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 491 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 8H), 6.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 8H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2--チオフェン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.88 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=3.5, 5.0 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=1.2, 5.0 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=1.2, 3.5 Hz); MS (ESI) m/z 266 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.82-3.85 (m, 4H), 3.96-4.00 (m, 4H), 6.05 (s, 1), 6.67 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=3.5, 5.0 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=1.2, 5.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 3.5 Hz); MS (ESI) m/z 321 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J=3.5, 5.0 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=0.9, 5.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=0.9, 3.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
(工程1)2-{4-(4-t-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル}-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (3s, each 3H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 499 (M+H)+.
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(8.0 μL, 0.068 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(14.1 mg, 2工程収率35%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.41 (3s, each 3H), 2.34 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 597 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72-8.74 (m, 2H), 8.89 (m, 1H); MS (ESI) m/z 265 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.87 (m, 4H), 3.99-4.02 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (ddd, 1H, J=1.2, 5.0, 7.7 Hz), 7.78 (dt, 1H, J=1.8, 7.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.70 (m, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.88 (dt, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 4H), 6.19 (br, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.73 (br, 2H), 11.32 (br, 1H); MS (ESI) m/z 497 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.56-3.58 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 8H), 6.07 (br, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.03 (d, 2H, J=8.
8 Hz), 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.80 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.09 (s, 1H); MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
(工程1)2-(4-ジエチル-アミノ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.18 (2t, each 3H, J=7.2 Hz), 3.56 (2q, each 2H, J=7.2 Hz), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.06 (d, 2H, J=8.8 Hz); MS (ESI) m/z 386 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.10 (2t, each 3H, J=7.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 3.36 (2q, each 2H, J=7.0 Hz), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.70 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-2-{4-(2-メトキシ-エチル-アミノ)-フェニル}-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.33-3.38 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.64 (dd, 2H, J=5.0, 5.6 Hz), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.8); MS (ESI) m/z 388 (M+H)+.
反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、さらに得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(10.6 mg, 2工程収率26%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.49 (dd, 2H, J=5.3, 5.9 Hz), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.16 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.3 mg, 0.0563 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-クロロ-ベンズアルデヒド(6.3 μL, 0.056 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(4.3 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.72-3.75 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.06-8.09 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.8 mg, 0.0572 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-クロロ-ベンズアルデヒド(6.5 μL, 0.057 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(9.6 mg, 34%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.75 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.27-7.47 (m, 5H), 7.68 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 11.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(28.5 mg, 0.0529 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-クロロ-ベンズアルデヒド(7.4 mg, 0.053 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(13.0 mg, 57%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.74 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.73 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 11.28 (s, 1H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(24.1 mg, 0.0448 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.0 μL, 0.049 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 87 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.81 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.17 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.44 (s, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(23.0 mg, 0.0427 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メトキシ-ベンズアルデヒド(5.7 μL, 0.047 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 92 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.78-3.81 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.19 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.94-7.97 (m, 3H), 8.08 (s, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(24.6 mg, 0.0457 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.1 μL, 0.050 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(24.8 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.81 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.86-3.87 (m, 4H), 6.14 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.01 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 3H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.07 (s, 1H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+.
N-{2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-フェニル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(42.4 mg, 0.0711 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温にて20分間攪拌した。この反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレン(3 mL)にて溶解し、塩化バレリル(8.5 mL, mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(27.2 mg, 2工程収率47%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.87 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 5H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.70-3.87 (m, 12H), 6.10 (br, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.02 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.33 (m, 1H); MS (ESI) m/z 581 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-2-[4-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ-フェニル]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。2-(4-ブロモ-フェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(59.0 mg, 0.150 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、ナトリウムt‐ブトキシド(21.6 mg, 0.225 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(6.9 mg, 0.0076 mmol)とトリ‐t‐ブチルホスフィン(10.9 μL, 0.0453 mmol)のトルエン溶液(0.556 mL)、ビス(2-メトキシエチル)アミン (33.2 μL, 0.225 mmol)を加え80 ℃にて4時間半攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4〜2:3)にて精製し、標題化合物(42.0 mg, 収率63%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.37 (2s each 3H), 3.55-3.64 (m, 8H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.78 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.5 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
5-クロロ-2-[4-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ-フェニル]-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(33.3 mg, 0.0747 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(11.4 mg, 0.0822 mmol)、ヒドラジン一水和物(36.2 μL, 0.747 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて30分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(8.8 μL, 0.0747 mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(10.6 mg, 2工程収率25%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 3.37 (2s, each3H), 3.58-3.63 (m, 8H), 4.00-4.11 (m, 8H), 6.19 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.77 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22-7.34 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.22 (s, 1H); MS (ESI) m/z 544 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-フラン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-アミノ-5-フラン-2-イル-ピラゾール(502 mg, 3.35 mmol)をエタノール(4 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 4.19 mL, 8.38 mmol)、マロン酸ジエチル(610 μL, 4.02 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下8時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(167 mg, 2工程取率20%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.56 (dd, 1H, J=1.8, 3.5 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J=0.6, 3.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=0.6, 1.8 Hz); MS (ESI) m/z 254 (M+H)+.
5,7-ジクロロ-2-フラン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(167 mg, 0.657 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、モルホリン(115 μL, 1.31 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(186 mg, 93%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.81-3.84 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H, J=1.8, 3.5 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H, J=0.9, 3.5 Hz), 7.54 (dd, 1H, J=0.9, 1.8 Hz); MS (ESI) m/z 305 (M+H)+.
5-クロロ-2-フラン-2-イル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.1 mg, 0.168 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(25.5 mg, 0.185 mmol)、ヒドラジン一水和物(81.5 μL, 1.68 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(19.3 μL, 0.179 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(34.5 mg, 2工程収率51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 4H), 3.84-3.86 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H, J=1.8, 3.5 Hz), 6.91 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(50.0 mg, 0.121 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(26.4mg, 1.21 mmol)を加え、室温にて30時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製後、0.1%TFA-アセトニトリルを用いて標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(8.7 mg, 11%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 5.65 (s, 1), 6.63 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.0 mg, 0.162 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(24.6, 0.178 mmol)、ヒドラジン一水和物(157 μL, 1.62 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下20分間攪拌した。攪拌後反応液を飽和食塩水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、6-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒド(19.6 mg, 0.162 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:50〜1:20)にて精製し、標題化合物(28.9 mg, 2工程収率25%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.46 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J=1.2, 4.7, 7.3 Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.89 (dt, 1H, J=1.8, 7.9 Hz), 8.04 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.63 (m, 1H), 11.51 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.0 mg, 0.162 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(24.6 mg, 0.178 mmol)、ヒドラジン一水和物(78.5 μL, 1.62 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(4.6 μL, 0.081 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(23.5 mg, 0.162 mmol))を加え室温にて30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:50〜1:20)にて精製し、標題化合物(32.9 mg, 2工程収率46%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.78 (m, 4H), 3.90-3.92 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.88 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 10.96 (s, 1H), 11.46 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
(工程1)5-(2-フェノキシ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-イルアミン
5-アミノ-1H-ピラゾール-3-オール(4.00 g, 41.4 mmol)を2-フェノキシエタノール(25g, 180 mmol)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(15.4 g, 80.8 mmol)を加え、減圧下130 ℃にて5時間攪拌した。この反応液をアセトニトリルで希釈し、析出した固体をろ取しアセトニトリルで洗浄した。得られた個体を6%炭酸水素ナトリウム水溶液(250 mL)に懸濁し室温にて攪拌後、固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し標題化合物(2.90 g, 33%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4.22-4.25 (m, 2H), 4.30-4.34 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.89-6.95 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H); MS (ESI) m/z 220 (M+H)+.
5-(2-フェノキシ-エトキシ)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(1.00 g, 4.56 mmol)をエタノール(4 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 5.02 mL, 10.0 mmol)、マロン酸ジエチル(830 μL, 5.47 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:20)にて精製し、標題化合物(167 mg, 2工程取率45%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.35-4.39 (m, 2H), 4.71-4.74 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.94-6.99 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 324 (M+H)+.
5,7-ジクロロ-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジン(300 mg, 0.925 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解し、モルホリン(161 μL, 1.85 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(304 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.72-3.76 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.27-7.32 (m,2H).
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(2-フェノキシ-エトキシ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.4 mg, 0.134 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(20.4 mg, 0.147 mmol)、ヒドラジン一水和物(65.0 μL, 1.34 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.8 μL, 0.134 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(43.1 mg, 68%)得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.29-4.32 (m, 2H), 4.48-4.51 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); MS (ESI) m/z 473 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-オキソ-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル(600 mg, 4.11 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(239 μL, 4.93 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下150 ℃で10分間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し減圧乾燥した。得られた個体をエタノール(10 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(2 M エタノール溶液, 4.52 mL, 9.04 mmol)、マロン酸ジエチル(749 μL, 4.93 mmol)を加えた。この反応液をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて50分間攪拌した。この反応混合物を濾過し固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下8時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え、15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(138 mg, 2工程取率9.0%)を得た。
1H-NMR (300 MHz,CDCl3): δ 3.85-3.88 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.20 (m, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.4 mg, 0.166 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(80.5 μL, 1.66 mmol)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(4.8 μL, 0.083 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(21.5 μL, 0.183 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(43.7 mg, 64%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 11.22 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.3 mg, 0.0377 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-カルボキシ-ベンズアルデヒド(5.7 mg, 0.038 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(14.0 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.76 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.16 (d, 2H, J=9.1 Hz), 11.38 (br, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(21.4 mg, 0.0397 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド(5.5 μL, 0.040 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(18.2 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.12 (br, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(21.2 mg, 0.0394 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(4.8 μL, 0.039 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(18.5 mg, 91 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.16-1.32 (m, 5H), 1.62-1.80 (m, 5H), 2.26 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 5.95 (br, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.0 Hz); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(22.5 mg, 0.0418 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-フェニル-プロピオンアルデヒド(5.5 μL, 0.042 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(22.4 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.58-2.64 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 4H), 5.94 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 4H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(64.5 mg, 0.244 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(29.4 mg, 0.268 mmol)、炭酸カリウム(74.2 mg, 0.537 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(42.4 mg, 58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.41 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 4.85-4.91 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.89-7.92 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301 (M+H)+.
5-クロロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40.0 mg, 0.133 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(20.2 mg, 0.146 mmol)、ヒドラジン一水和物(64.5 μL, 1.33 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(3.8 μL, 0.067 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.7 μL, 0.133 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19.4 mg, 28%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 4.31 (br, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.33-7.50 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J=7.6 Hz), 8.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
(工程1)7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(86.0 mg, 0.326 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(121 mg, 0.652 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(105 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (3s, each 3H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.81-3.82 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.94-7.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(103 mg, 0.250 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(38.0 mg, 0.275 mmol)、ヒドラジン一水和物(145 μL, 2.50 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(7.6 μL, 0125 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(29.4 μL, 0.250 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(78.9 mg, 2工程収率62%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.44 (3s, each 3H), 2.35 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28-7.48 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); MS (ESI) m/z 512 (M+H)+.
N-[7-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(17.2 mg, 0.0336 mmol)をトリフルオロ酢酸/塩化メチレン1:1(2 mL)に溶解し室温にて30分間攪拌した。反応液を濃縮後逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(13.6 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29-7.56 (m, 6H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.95 (br, 2H), 11.35 (br, 1H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(52.6 mg, 0.199 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、2-メチルアミノエタノール(32.0 μL, 0.398 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(53.4 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.18 (s, 3H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J=4.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, 2H); MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
5-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.5 mg, 0.167 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(25.4 mg, 0.184 mmol)、ヒドラジン一水和物(81.0 μL, 1.67 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(4.8 μL, 0.084 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(19.7 μL, 0.167 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体を逆相HPLCにて精製することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.6 mg, 24%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.80 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.20 (m, 2H), 5.87 (br, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33-7.51 (m, 5H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.96 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.11 (s, 1H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-2-フェニル-7-チアゾリジン-3-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(51.4 mg, 0.195 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、チアゾリジン(30.7 μL, 0.390 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し、標題化合物(48.5 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.21 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.92-7.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
5-クロロ-7-チアゾリジン-3-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(77.3 mg, 0.244 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(37.1 mg, 0.268 mmol)、ヒドラジン一水和物(118 μL, 2.44 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(7.0 μL, 0.122 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(28.7 μL, 0.244 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(48.1 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.19 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.13 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.28-7.54 (m, 7H), 7.95-7.9 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(6.2 mg, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(19.2 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.71-3.74 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.93-7.97 (m, 3H), 9.55 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(6.2 mg, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(19.2 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.70-3.73 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.34-7.54 (m, 5H), 7.92-7.96 (m, 3H), 9.77 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.0 mg, 0.0557 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-シアノ-ベンズアルデヒド(6.7 mg, 0.061 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(22.2 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.78 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.74 (t, 1H J=7.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.95 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.24 (s, 1H), 11.58 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.0 mg, 0.0557 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-シアノ-ベンズアルデヒド(6.7 mg, 0.061 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(23.6 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.75-3.77 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.62 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.80 (td, 1H, J=1.2, 7.8 Hz), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 3H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(30.0 mg, 0.0557 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-シアノ-ベンズアルデヒド(6.7 mg, 0.061 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1/20)にて精製し、標題化合物(23.6 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.76 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.84-7.97 (m, 6H), 8.09 (s, 1H), 11.51 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(21.4 mg, 0.0397 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(7.2 mg, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(26.8 mg, 86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.98 (2s, each 3H), 3.78-3.89 (m, 8H), 6.02 (br, 1H), 6.62 (br, 1H), 6.76 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.95 (d, 2H, J=8.7 Hz), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、フラン-2-カルバルデヒド(4.2 μL, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(22.1 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.72-3.77 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、5-メチル-フラン-2-カルバルデヒド(5.1 μL, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.4 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 4H), 3.86-3.88 (m, 4H), 6.04 (br, 1H), 6.26 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.78 (br, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(25.0 mg, 0.0464 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4,5-ジメチル-フラン-2-カルバルデヒド(6.2 μL, 0.051 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.1 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.94 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.02 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 3H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-4-イル]-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5,7-ジクロロ-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50.4 mg, 0.191 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(46.9 μL, 0.382 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を定量的に得た。
MS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
5-クロロ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-4-イル]-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(68.2 mg, 0.191 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(29.0 mg, 0.210 mmol)、ヒドラジン一水和物(92.6 μL,1.91 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(10 μL, 0.171 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(22.5 μL, 0.191 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(19.1 mg, 2工程収率22%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.46 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.29 (s 1H), 6.54 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28-7.52 (m, 6H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
(工程1)(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(206 mg, 0.654 mmol)をエタノール(5 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(99.4 mg, 0.719 mmol)、ヒドラジン一水和物(317 μL, 4.57 mmol)を加えた。この懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150 ℃にて20分間攪した。この反応液を飽和食塩水水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(192 mg, 55%)を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)+
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-ベンズアルデヒド(5.5 μL, 0.045 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19.1 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.45 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 4H), 6.19 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.38 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、4-メチル-ベンズアルデヒド(5.1 μL, 0.045 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19.2 mg, 98%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 4H), 6.14 (br, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.67 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.09 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-トリフルオロ-ベンズアルデヒド(5.9 μL, 0.045 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(21.6 mg, 94 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79-3.89 (m, 8H), 6.21 (br, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.19 (s, 1H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3H-イミダゾール-4-カルボキシ-アルデヒド(4.3 mg, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(9.1 mg, 49%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.77(m、4H), 3.87-3.91 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.91 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 11.49 (br, 1H); MS (ESI) m/z 389 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオフェン-2-カルボキシ-アルデヒド(4.1 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(18.3 mg, 95%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.75-3.79(m, 4H), 3.86-3.87 (m, 4H), 6.09 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J=3.8, 4.7 Hz), 7.46-7.49 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J=4.7 Hz), 7.95 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 11.49 (br, 1H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオフェン-2-カルボキシ-アルデヒド(4.7 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(11.6 mg, 59%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.86-3.87 (m, 4H), 6.08 (br, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.33 (s, 1H); MS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-3-フェニル-プロペナール(6.2 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(20.5 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.11 (br, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 7H), 7.92-7.96 (m, 3H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-2-ペンテナール(5.1 μL, 0.046 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(16.1 mg, 86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.00 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.89 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.84-3.86 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 6.03 (br, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=6.7 Hz); MS (ESI) m/z 391 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジンのトリフルオロ酢酸塩(20.0 mg, 0.0371 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、オクト-2-インアール(5.5 μL, 0.041 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエタノールで洗浄することで表題化合物のトリフルオロ酢酸塩(14.6 mg, 74%)を1:1のジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.85-0.91 (m, 3H), 1.29-1.41 (m, 4H), 1.47-1.61 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.83-3.85 (m, 4H), 6.02 (s, 0.5 H), 6.23 (s, 0.5H), 6.60 (s, 0.5H), 6.65 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.93-7.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 417 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(35mg, 0.11mmol)のトルエン(2.0ml)溶液にナトリウム-tert-ブトキシド(32mg, 0.33mmol),2-(2'-ジ-tert-ブチルホスフィン)ビフェニルパラジウム(II)アセテート(7.7mg, 0.017mmol),N-ベンジル-N-メチルヒドラジン(47μl, 0.33mmol)を順次加え、90℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧濃縮した後、残渣をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1%含有する(v/v)水とアセトニトリルの混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結乾燥することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩 (12mg, 17%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.79 (3H, s), 3.80-3.96 (10H, m), 5.70 (1H, s), 6.52 (1H, s), 7.24-7.46 (8H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 11.38 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
(工程1)7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-ヒドラジン
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150 mg, 0.48 mmol)の1,4-ジオキサン(5.0ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.23ml, 4.8mmol)を加え、90℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮することで標題化合物(133mg, 90%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 311
工程1で得られた化合物(17mg, 0.055mmol)の無水エタノール(2.0ml)溶液に2-メチル-7-ホルミルインドール(7.5mg, 0.047mmol)と酢酸(2.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (12mg, 49%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.88 (11H, m), 6.28 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.05 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.26 (1H, s), 7.38-7.54 (5H, m), 7.97 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.37 (1H, s), 10.67 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 452
(工程1)5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg, 0.25mmol)のトルエン(7.0ml)溶液に、ナトリウム-tert-ブトキシド(49mg, 0.51mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg, 0.013mmol),トリ-tert-ブチルホスフィン(25μl, 0.10mmol),N-アミノモルホリン(39mg, 0.38mmol)を順次加え、90℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄することで標題化合物(62mg, 60%)を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
工程1で得られた化合物(60mg, 0.14mmol)の1,4-ジオキサン(5.0ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(70μl, 1.4mmol)を加え、90℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をスラリー洗浄(塩化メチレン/ジエチルエーテル)し、得られた固体をエタノール(2.0ml)に溶解させた。メタトルアルデヒド(9.5μl, 0.080mmol)と酢酸(2μl)を加え、室温で4時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物(20mg, 2工程27%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.36 (3H, s), 2.71 (4H, s), 3.67-3.73 (8H, m), 3.88 (4H, m), 6.26 (1H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.18 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.32 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.48-7.54 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.03 (1H, s), 11.13 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 513
(工程1)5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
2-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg, 0.25mmol)のトルエン(7.0ml)溶液に、ナトリウム-tert-ブトキシド(49mg, 0.51mmol),トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg, 0.013mmol),トリ-tert-ブチルホスフィン(25μl, 0.10mmol),チオモルホリン(38μl, 0.38mmol)を順次加え、90℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄することで標題化合物(60mg, 57%)を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 416
工程1で得られた化合物(60mg, 0.14mmol)の1,4-ジオキサン(5.0ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.2ml, 4.1mmol)を加え、90℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をスラリー洗浄(塩化メチレン/ジエチルエーテル)し、得られたヒドラジン付加体の粗精製物をエタノール(2.0ml)に溶解させた。メタトルアルデヒド(17μl, 0.14mmol)と酢酸(2μl)を加え、室温で4時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物(7.0mg, 2工程10%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 2.35 (3H, s), 2.66 (4H, s), 3.61 (4H, s), 3.72 (4H, s), 3.87 (4H, s), 6.26 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.31 (1H, J = 6.9Hz, t), 7.47-7.53 (2H, m), 7.78 (2H, m), 8.02 (1H, s), 11.14 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 514
7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-ヒドラジン(25mg, 0.081mmol)の無水エタノール(2.0ml)溶液に2-メチル-7-ホルミルベンゾフラン(19mg, 0.12mmoll)と酢酸(2.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (28mg, 78%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.47 (3H, s), 3.76-3.77 (4H, m), 3.87-3.89 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.24 (1H, J = 7.2Hz, t), 7.35-7.53 (4H, m), 7.60 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.40 (1H, s), 11.35 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 453
7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-ヒドラジン(20mg, 0.065mmol)の無水エタノール(2.0ml)溶液に2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(17mg, 0.097mmoll)と酢酸(2.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 1:2) にて精製し、標題化合物 (18mg, 60%) を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1.52 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.80-3.84 (4H, m), 4.02-4.05 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.87 (1H, J = 7.4Hz, t), 7.13 (1H, J = 1.2, 7.4Hz, dd), 7.36-7.46 (3H, m), 7.67 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.93-7.96 (3H, m), 8.33 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 469
7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-ヒドラジン(15mg, 0.048mmol)の無水エタノール(2.0ml)溶液に4-ホルミルインドール(11mg, 0.076mmol)と酢酸(2.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物 (12mg, 58%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.77 (4H, m), 3.91 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.06-7.23 (3H, m), 7.40-7.52 (5H, m), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, s), 11.16 (1H, s), 11.34 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 438
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(14.8 mg, 0.0477 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、インドール-7-カルボキシアルデヒド(7.6 mg, 0.052 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(9.3 mg, 44%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79-3.82 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.35-7.51 (m, 4H), 7.62 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.96 (d, 2H, J=7.3 Hz), 8.35 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0487 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メトキシ-ベンゾチアゾール-4-カルバルデヒド(10.4 mg, 0.054 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物 (20.1 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.75 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 4.21 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.88 (dd, 1H, J=1.2, 7.9 Hz), 7.97 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.77 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0487 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒド(8.9mg, 0.054 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物 (10.2 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 4H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.23 (s, 1H), 11.08 (s,1H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.0 mg, 0.0483 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒド(9.9mg, 0.053 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物 (20.8 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.75-3.78 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J=4.7 Hz), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=4.4 Hz), 11.28 (s, 1H); MS (ESI) m/z 479 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.3 mg, 0.0493 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチル-インドール-7-カルボキシアルデヒド(8.6 mg, 0.054 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(16.0 mg, 72%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 4H), 3.87-3.91 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.35-7.48 (m,3H), 7.56 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.96 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.33 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(15.5 mg, 0.0499 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2-メチル-インドール-3-カルボキシアルデヒド(8.6 mg, 0.052 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(12.1 mg, 54%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.94 (d, 2H, J=7.0 Hz), 8.12 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
(工程1)5,7-ジクロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-アミノ-5-メチル-ピラゾール(3.00 g, 30.9 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(4.21 g, 61.8 mmol)、マロン酸ジエチル(5.63 mL, 37.1 mmol)を加えた。この反応液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製し、標題化合物(3.09 g, 2工程取率50%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.55 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 201 (M+H)+.
5,7-ジクロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.00 g, 4.95 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、モルホリン(863 μL, 9.90 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(927 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.46 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.93-3.96 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 6.28 (s, 1H).
5-クロロ-2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(179 mg, 0.708 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(343 μL, 7.08 mmol)を加え90 ℃にて一晩攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで標題化合物(88.7 mg, 51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.22 (s, 3H), 3.44-3.47 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 4.21 (br, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H); MS (ESI) m/z 249 (M+H)+.
(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(24.7 mg, 0.0995 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(12.9 μL, 0.109 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(29.6 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
(2-メチル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(24.5 mg, 0.0988 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(15.8 mg, 0.109 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄することで標題化合物(26.4 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 5.80 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.20 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
(工程1)5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル
シュウ酸ジエチル(10.0 g, 68.4 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に18-crown-6(1.80 mg, 6.84 mmol)およびtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 71.6 mL, 71.6 mmol)を加え、0 ℃にてアセトニトリル(3.99 mL, 75.2 mmol)を加え10分攪拌した。この溶液を70 ℃まで昇温し30分間攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた固体をエタノール(100 mL)に懸濁し、水(20 mL)、氷冷下濃塩酸(3.0 mL)およびカルバジン酸メチル(3.61 g, 39.7 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。攪拌後この懸濁液に炭酸カリウム(2.74 g, 19.8 mmol)を加え、90 ℃にて30分間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルでよく洗浄することで、表題化合物(5.34 g, 50%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.23 (t, 3H, J=6.9 Hz), 4.19 (q, 2H, J=6.9 Hz), 4.74-5.12 (br, 2H), 5.64-5.89 (br, 1H), 12.09-12.53 (br, 1H); MS (ESI) m/z 156 (M+H)+.
5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(201 mg, 1.30 mmol)をエタノール(3 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(195 g, 2.86 mmol)、マロン酸ジエチル(217 μL, 1.43 mmol)を加えた。この反応液を加熱還流下8時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(10 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下3時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:100)にて精製し、標題化合物(49.5 mg, 2工程取率15%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, 3H, J=7.2 Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H); MS (ESI) m/z 259 (M+H)+.
5,7-ジクロロ-2-エトキシカルボニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(49.5 mg, 0.195 mmol)を1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、モルホリン(33.1 μL, 0.390 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し塩化メチレンにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をメタノールで洗浄し標題化合物(47.4 mg, 80%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.43 (t, 3H, J=7.2 Hz), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 4H), 4.45 (q, 2H, J=7.2 Hz), 6.17 (s, 1H), 6.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 311 (M+H)+.
5-クロロ-2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(46.3 mg, 0.149 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(12.7 μL, 0.447 mmol)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(19.3 μL, 0.164 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(14.2 mg, 2工程収率23%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.30 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.48 (s, 1H, 7.18 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.3 Hz), 8.03 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(78.2 mg, 0.248 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(120 μL, 2.48 mmol)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(20 μL, 0.349 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(39.6 mg, 0.273 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(53.2 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.73-3.77 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 9.14 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
(工程1)5-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-アミン
18-crown-6(875 mg, 3.31 mmol)およびtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 36.4 mL, 36.4 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に60 ℃にてアセトニトリル(2.09 mL, 39.7 mmol)を加え5分攪拌した。この溶液にイソニコチン酸エチル(5.00 g, 33.1 mmol)を加え30分攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた固体をエタノール(60 mL)に懸濁し、氷冷下濃塩酸(3.0 mL)およびカルバジン酸メチル(3.61 g, 39.7 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。攪拌後この懸濁液に炭酸カリウム(2.74 g, 19.8 mmol)を加え、90 ℃にて1時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルでよく洗浄することで、表題化合物(1.33 g, 25%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.65-5.16 (br, 2H), 5.81 (br, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 8.50-8.52 (m, 2H), 11.80 (br, 1H); MS (ESI) m/z 161 (M+H)+.
5-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル-アミン(1.29 g, 8.05 mmol)のエタノール溶液(20 mL)にナトリウムエトキシド(1.21 g, 17.7 mmol)、マロン酸ジエチル(1.34 mL, 8.86 mmol)を加え、加熱還流下9時間攪拌した。攪拌後反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄た。
得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(15 mL)を加えた後、懸濁液を加熱還流下4時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノ‐ルを加え15分攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ‐(メタノール/塩化メチレン=1:50〜1:20)にて精製し、表題化合物(380 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.41 (d, 2H, J=6.6 Hz), 8.97 (d, 2H, J=6.6 Hz); MS (ESI) m/z 265 (M+H)+.
5,7-ジクロロ-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(380 mg, 1.43 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、モルホリン(249 μL, 2.86 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応後懸濁液を濃縮し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルにて抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(306 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.85 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.21 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.81 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(84.0 mg, 0.266 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(129 μL, 2.66 mmol)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(31.3 μL, 0.266 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(36.2 mg, 2工程収率33%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ2.35 (s, 3H), 3.71-7.75 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J=4.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=4.8 Hz), 11.27 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(84.0 mg, 0.266 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(129 μL, 2.66 mmo)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(38.0 mg, 0.266 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。攪拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を逆相HPLCで精製後、脱塩することで表題化合物(40.4 mg, 2工程収率35%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.74-3.77 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.9 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.98 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
(工程1)5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
6-クロロ-ニコチン酸メチル(4.00 g, 23.3 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解しモルホリン(6.10 mL, 69.9 mmol)を加え過熱還流下14時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し6-(モルホリン-4-イル)-ニコチン酸メチル(4.07g, 79%)を得た。続いて、18-crown-6(476 mg, 1.80 mmol)およびtert-ブトキシカリウム(1 M THF溶液, 27.0 mL, 27.0 mmol)のTHF(10 mL)溶液中に60 ℃にてアセトニトリル(1.61 mL, 30.6 mmol)を加え5分攪拌した。この溶液に先に得られた6-(モルホリン-4-イル)-ニコチン酸メチル(4.00 g, 18.0 mmol)を加え30分攪拌した。この懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
得られた固体をエタノール(60 mL)に懸濁し、氷冷下濃塩酸(3.0 mL)およびカルバジン酸メチル(3.61 g, 39.7 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。攪拌後この懸濁液に炭酸カリウム(2.74 g, 19.8 mmol)を加え、90 ℃にて1時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し、水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた固体をジエチルエーテルでよく洗浄することで、5-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミンを得た。
得られた5-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(720 mg, 2.93 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(440 mg, 6.45 mmol)、マロン酸ジエチル(491 mL, 3.22 mmol)を加えた。この反応液を加熱環流下6時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルにて洗浄した。得られた個体に氷冷下塩化ホスホリル(20 mL)を加えた後、この懸濁液を加熱還流下2時間攪拌した。この反応液から塩化ホスホリルを留去し、残渣に氷冷下エタノールを加え15分攪拌した。この反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/塩化メチレン=1:20)にて精製し、5,7-ジクロロ-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジンを得た。
得られた5,7-ジクロロ-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾール[1,5-a]ピリミジンを1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、モルホリン(500 μL, 5.74 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し析出した固体をろ取し減圧乾燥することで標題化合物(59.6 mg, 3工程収率5.1%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.58-3.61 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 8H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=2.1, 8.8 Hz), 8.80 (d, 1H, J=2.1 Hz); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(28.9 mg, 0.0720 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(34.8 μL, 0.720 mmol)を加えた。この懸濁液を60 ℃にて一晩攪拌後、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液にヒドラジン一水和物(40 μL, 0.82 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、3-メチル-ベンズアルデヒド(8.5 μL, 0.072 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(14.3 mg, 2工程収率40%)得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 8H), 3.85-3.88 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 9.1 Hz), 8.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 11.16 (s, 1H); MS (ESI) m/z 499 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(28.9 mg, 0.0720 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(34.8 μL, 0.720 mmol)を加えた。この懸濁液を60 ℃にて一晩攪拌後、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて10分間攪拌した。この反応液にヒドラジン一水和物(40 μL, 0.82 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150 ℃にて15分間攪拌した。この反応液を飽和食塩水にて希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.0 μL, 0.087 mmol)、インドール-3-カルボキシアルデヒド(10.5 mg, 0.072 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(10.0 mg, 2工程収率27%)得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.48-3.52 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 8H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.78 (s, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI) m/z 524 (M+H)+.
(工程1)3-アミノ-4-ピリジン-2-イル-ピラゾール
2-ピリジンアセト二トリル(500mg, 4.2mmol)のトリフルオロメチルベンゼン(1.5ml)溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.75ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.75ml)を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃にて15分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を逆相HPLCにて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩 (600mg, 57%) を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 161
工程1で得られた化合物(1.2g, 2.4mmol)のエタノール(15ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(0.81g, 12mmol)とマロン酸ジエチル(0.44ml, 2.9mmol)を加え、80℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することでビスナトリウム塩の粗精製物を得た。これをオキシ塩化リン(10ml)に懸濁させ、90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:塩化メチレン = 1:99) にて精製し、標題化合物 (193mg, 2工程30%) を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 266
工程2で得られた化合物(193mg, 0.73mmol)の1,4-ジオキサン(7.0ml)溶液に、モルホリン(0.13ml, 1.5mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン(5.0ml)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.35ml, 7.3mmol)を加えた。90℃にて5時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題化合物の粗精製物(151mg, 2工程67%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.52-3.55 (4H, m), 3.62-3.82 (4H, m), 4,47-4.53 (2H, br), 5.81 (1H, br), 7.05 (1H, J = 0.9, 4.8, 7.2Hz, ddd), 7.71 (1H, J = 1.8, 7.8Hz, dt), 8.25-8.53 (4H, m);MS(ESI) m/z (M+H)+ 312
工程3で得られた化合物(25mg, 0.080mmol)のエタノール(1.0ml)溶液に、メタトルアルデヒド(14μl, 0.12mmol)と酢酸(3μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物(15mg, 45%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.37 (3H, s), 3.44 (4H, s), 3.85 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.12 (1H, J = 1.2, 6.0Hz, dt), 7.21 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.34 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.77 (1H, J = 2.1, 7.5Hz, dt), 8.14 (1H, s), 8.48-8.53 (3H, m), 11.44 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 414
(7-モルホリン-4-イル-3-ピリジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(25mg, 0.080mmol)のエタノール(1.5ml)溶液に、3-ホルミルインドール(18mg, 0.12mmol)と酢酸(3μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物(18mg, 51%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.74 (4H, s), 3.88-3.93 (4H, m), 6.45 (1H, br), 7.12 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.20-7.26 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 8.29-8.52 (5H, m), 11.16 (1H, s), 11.51 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
5-クロロ-2-エトキシカルボニル-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(203 mg, 0.653 mmol)を1,4‐ジオキサン(2 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(317 μL, 6.53 mmol)を加え、加熱還流下20時間攪拌した。攪拌後反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(18.7 μL, 0.327 mmol)、3-メチルベンズアルデヒド(76.9 μL, 0.653 mmol)を加え室温にて1時間攪拌後、懸濁液を濾過し、固体をジチルエーテルで洗浄した。得られた個体をTHF(2 mL)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(29.7 mg, 12%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
(工程1)3-アミノ-5-ピラジン-2-イル-ピラゾール
18-クラウン-6(0.57g, 2.2mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(24ml, 24mmol)を加え、60℃まで加温した。同温にてアセトニトリル(1.3ml, 24mmol)を加え、5分間攪拌した後、2-メトキシカルボニルピラジン(3g, 22mmol)を加えた。60℃にて30分間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(60ml)に懸濁させ、カルバジン酸メチル(2.7g, 30mmol)を加えた。氷冷下で濃塩酸(2.2ml)を加え、同温で14時間攪拌した。炭酸カリウム(2.4g, 17mmol)と水(10ml)を加え、90℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題化合物の粗精製物(627mg, 18%)を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 162
工程1で得られた化合物(627mg, 3.9mmol)のエタノール(15ml)溶液に、マロン酸ジエチル(0.71ml, 4.7mmol)とナトリウムエトキシド(0.53g, 7.8mmol)を加え、80℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた固体をオキシ塩化リン(10ml)に懸濁させ、90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:塩化メチレン = 1:99) にて精製し、標題化合物 (204mg, 2工程20%) を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 7.46 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.75 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.81 (1H, J = 1.5, 2.4Hz, dd), 9.37 (1H, J = 1.5Hz, d);MS(ESI) m/z (M+H)+ 266
工程2で得られた化合物(204mg, 0.77mmol)の1,4-ジオキサン(5.0ml)溶液に、モルホリン(0.13ml, 1.5mmol)を加え、室温にて4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を1,4-ジオキサン(5.0ml)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.37ml, 7.7mmol)を加えた。90℃にて5時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標題化合物の粗精製物(175mg, 2工程73%)を得た。
MS(ESI) m/z (M+H)+ 313
工程3で得られた化合物(8.7mg, 0.028mmol)のエタノール(1.0ml)溶液に、メタトルアルデヒド(10μl, 0.084mmol)と酢酸(3μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物(5.6mg, 49%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.36 (3H, s), 3.75 (4H, s), 3.90 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.20 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, J = 7.5Hz, d), 8.05 (1H, s), 8.65 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.72 (1H, J = 1.2Hz, t), 9.33 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.31 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110 mg, 0.35 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(170 μL, 3.5 mmol)を加え、加熱還流下18時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(8.7 μL, 0.015 mmol)、3-チオフェンアルデヒド(36 μL, 0.33 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。攪拌後、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、6N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、攪拌した。酢酸エチルで抽出し、表題化合物(23.0 mg, 収率16.3%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ3.73 (bs, 4H), 3.89 (bs, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J=5,7 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=6 Hz), 11.2 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110 mg, 0.35 mmol)を1,4-ジオキサン(3 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(170 μL, 3.5 mmol)を加え、加熱還流下18時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール(5 mL)に懸濁し、酢酸(8.4 μL, 0.015 mmol)、3-メチル-p-アニスアルデヒド(47 μL, 0.32 mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。攪拌後、得られた残渣を逆相HPLCにて精製し、脱塩して、表題化合物(20 mg, 収率15.2%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ2.20 (s, 3H), 3.73 (bs, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (bs, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.91 (d, 2H, J=3 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.66 (d, 2H, J=3 Hz), 11.1 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 444 (M+H)+.
(7-モルホリン-4-イル-2-ピラジン-2-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(20mg, 0.064mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、3-ホルミルインドール(19mg, 0.13mmol)と酢酸(5μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題化合物(15mg, 54%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.76 (4H, s), 3.91 (4H, m), 6.44 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.74 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.21 (1H, J = 3.3, 5.7Hz, dd), 8.28 (1H, s), 8.62 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.70 (1H, m), 9.11 (1H, J = 1.5Hz, d), 11.00 (1H, s), 11.47 (1H, s);MS(ESI) m/z (M+H)+ 440
(工程1)5-アミノ-3-ピリダジン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
MS(ESI) m/z (M+H)+ 220
MS(ESI) m/z (M+H)+ 266
MS(ESI) m/z (M+H)+ 313
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.36 (3H, s), 3.71-3.77 (4H, m), 3.87-3.91 (4H, m), 6.40 (1H, J = 1.8Hz, d), 6.91 (1H, s), 7.20 (1H, J = 6.9Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, J = 6.9Hz, d), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, J = 2.1, 5.4Hz, dd), 9.31 (1H, J = 4.2Hz, d), 9.79 (1H, J = 1.8Hz, d), 11.32 (1H, J = 2.7Hz, d)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ3.78 (bs, 4H), 3.90 (bs, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.91 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.24-8.25 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=5.7 Hz), 11.3 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ3.74 (bs, 4H), 3.88 (bs, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.23-7.40 (m, 3H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.91 (d, 2H, J=6 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6 Hz),, 11.5 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.76-3.80 (4H, m), 3.93-3.96 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.19-7.24 (2H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.76 (1H, J = 2.7Hz, d), 8.15 (1H, J = 2.4, 5.4Hz, dd), 8.22-8.25 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.31 (1H, J = 5.4Hz, d), 9.79 (1H, J = 2.4Hz, d), 11.05 (1H, s), 11.49 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 440
18-クラウン-6(0.94 g, 3.5 mmol)に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(43 mL, 42 mmol)を加え、60℃まで加温した。同温にてアセトニトリル(2.1 mL, 39 mmol)を加え、5分攪拌した後、5-メチル-イソキサゾール4-カルボキシリックアシッドメチルエステル(5.0 g, 35 mmol)を加えた。60℃にて1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(140 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(4.0 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(6.4 g, 70 mmol)を室温下で加え、16時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた個体を真空乾燥した後。エタノール(80 mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド(2.0 g, 29 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、マロン酸ジエチル(8.0 mL, 53 mmol)とナトリウムエトキシド(5.2 g, 76 mmol) を加え、90℃にて9時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体を真空乾燥した後、オキシ塩化リン(64 mL)に懸濁させ、90℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、エタノール(28 mL)に懸濁させた。この懸濁液にモルホリン(28 mL, 32 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣に水(400 mL)を加え、析出した固体をろ過した。得られた個体を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン) にて精製し、表題化合物の粗精製物(820 mg, 5工程収率7.3%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 320
工程1で得られた5-クロロ-2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.82 g, 2.6 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(1.3 mL, 26 mmol)を加え、加熱還流下3時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(210 mg, 収率26%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 316
工程2で得られた[2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(110 mg, 0.34 mmol)をエタノール(10 mL)に懸濁し、酢酸(9 μl, 0.17 mmol)、メタトルアルデヒド(44 μl, 0.37 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸(TFA)塩(18 mg, 収率10%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ2.36 (s, 3H), δ3.73 (bs, 4H), 3.87 (bs, 4H), 6.33 (bs, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.4 (s, 1H); MS (ESI) m/z 418 (M+H)+
(化合物99)の合成
(工程1)5-アミノ-3-ピペリジン-1-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
MS(ESI) m/z (M+H)+ 225
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.32 (3H, J = 7.2Hz, t), 1.53-1.61 (6H, m), 3.28-3.30(4H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.29 (2H, J = 7.2Hz, q), 6.57 (1H, s), 11.44 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 339
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.66 (6H, br), 3.40-3.42 (4H, m), 5.94 (1H, s), 6.65 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 271
MS(ESI) m/z (M+H)+ 318
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.57 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.23 (4H, s), 3.63 (4H, s), 3.81 (4H, s), 5.51 (1H, s), 6.07 (1H, s), 7.17 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.31 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.98 (1H, s), 10.96 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 420
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.57 (6H, s), 3.19-3.23 (4H, m), 3.67-3.68 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 5.46 (1H, s), 6.13(1H, s), 7.15-7.22 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.70 (1H, J = 2.7Hz, d), 8.19-8.23 (2H, m), 10.65 (1H, s), 11.42 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 445
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.57 (6H, m), 3.23 (4H, m), 3.64 (4H, s), 3.82 (4H, s), 5.48 (1H, s), 5.76 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.37 (1H, J = 2.7Hz, t), 7.43 (1H, J = 8.4Hz, d), 7.57 (1H, J = 8.4Hz, d), 7.73 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.76 (1H, s), 11.24 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 445
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.74 (4H, m), 3.89 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.39 (1H, J = 2.7Hz, t), 7.44-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.78 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.31 (1H, J = 2.1, 8.1Hz, dt), 8.58 (1H, J = 4.8Hz, d), 9.16 (1H, s), 11.05 (1H, s), 11.26 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.72 (4H, s), 3.89 (4H, m), 6.38 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.36-7.38 (1H, m), 7.44 (1H, J = 8.7Hz, d), 7.59 (1H, J = 8.7Hz, d), 7.76 (1H, s), 7.89 (1H, J = 1.5Hz, d), 7.90 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.15 (1H, s), 8.60-8.65 (2H, m), 11.07 (1H, s), 11.25 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.82 (4H, m), 3.87-3.89 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.03 (1H, J = 6.9Hz, t), 7.17 (1H, J = 6.9Hz, d), 7.43-7.51 (2H, m), 8.30-8.33 (2H, m), 8.57 (1H, J = 1.5, 4.8Hz, dd), 9.16 (1H, s), 10.34 (1H, s), 11.28 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 467
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.19 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.80-3.82 (4H, m), 3.87-3.89 (4H, m), 6.42 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.03 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.17 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.44 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.90-7.95 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.63 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.65 (1H, J = 1.5Hz, d), 10.34 (1H, s), 11.30 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 467
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.20 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.84 (4H, s), 3.88-3.90 (4H, m), 6.70 (1H, s), 7.04 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.20 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.46 (1H, J = 7.5Hz, d), 8.32 (1H, s), 8.64 (1H, J = 2.4Hz, d), 8.72 (1H, J = 2.4Hz, d), 9.33 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 468
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ3.74 (bs, 4H), 3.92 (bs, 4H), 6.30 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (d, 2H, J=6.3 Hz), 11.5 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ3.80 (bs, 4H), 3.94 (bs, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.59 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.93 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.67 (d, 2H, J=6 Hz), 8.74 (d, 2H, J=7.8 Hz); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
18-クラウン-6(0.44 g, 1.7 mmol)に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(20 mL, 20 mmol)を加え攪拌した後、アセトニトリル(1.0 mL, 18 mmol)を加え、5分攪拌した。メチル-6-メチルニコチネート (2.5 g, 17 mmol)を加え,60℃に昇温して1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(42 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(1.5 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(1.8 g, 20 mmol)を室温下で加え、16時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られたオイルを真空乾燥した後。エタノール(31 mL)に懸濁し、ナトリウムエトキシド(0.9 g, 13 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、マロン酸ジエチル(3.2 mL, 21mmol)とナトリウムエトキシド(2.0 g, 29 mmol) を加え、90℃にて24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体を真空乾燥した後、オキシ塩化リン(25 mL)に懸濁させ、90℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、エタノール(22 mL)に懸濁させた。この懸濁液にモルホリン(22 mL, 250 mmol)を加え室温にて20時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣に水(400 mL)を加え、析出した固体をろ過し、表題化合物の粗精製物(790 mg, 5工程収率15%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 330
工程1で得られた5-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.79 g, 2.4 mmol)を1,4-ジオキサン(24 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(1.2 mL, 24 mmol)を加え、加熱還流下15時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(210 mg, 収率27%)を得た。MS(ESI) m/z (M+H)+ 326
工程2で得られた[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(70 mg, 0.22 mmol)をエタノール(3 mL)に懸濁し、酢酸(6.3 μl, 0.11 mmol)、メタトルアルデヒド(28 μl, 0.24 mmol)を加え室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(50.2 mg, 収率53%)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ2.40 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.82 (bs, 4H), 4.04 (bs, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J=8.1, 2.1 Hz), 8.70 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), MS (ESI) m/z 428 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ3.73 (bs, 4H), 3.88 (bs, 4H), 4.28 (s, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.15 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.77 (d, 2H, J=6.3 Hz); MS (ESI) m/z 458 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.20 (3H, J = 7.8Hz, t), 2.64 (2H, J = 7.8Hz, q), 3.72 (4H, s), 3.86-3.87 (4H, m), 6.33 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.21 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 8.05 (1H, s), 8.28 (1H, J = 1.8, 7.8Hz, dt), 8.56 (1H, J = 1.2, 4.5Hz, dd), 9.14 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.23 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 428
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.20 (3H, J = 7.8Hz, t), 2.64 (2H, J = 7.8Hz, q), 3.73 (4H, s), 3.87-3.88 (4H, m), 6.37 (1H,s), 6.65 (1H,s), 7.21 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.49 (1H, s), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 8.04 (1H, s), 8.63 (1H, J = 2.7Hz, d), 8.70 (1H, m), 9.31 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.29 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 429
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 1.20 (3H, J = 7.5Hz, t), 2.64 (2H, J = 7.5Hz, q), 3.70-3.74 (4H, m), 3.86-3.89 (4H, m), 6.36 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.21 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.33 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.48 (1H, s), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.88 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.65 (1H, s), 11.26 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 467
(工程1)5-アミノ-3-ピリミジン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
MS(ESI) m/z (M+H)+ 220
MS(ESI) m/z (M+H)+ 334
MS(ESI) m/z (M+H)+ 313
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.34 (3H, s), 3.72-3.74 (4H, m), 3.87-3.88 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.18 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.31 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, J = 7.8Hz, d), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, J = 1.2, 5.4Hz, dd), 8.87 (1H, J = 5.4Hz, d), 9.23 (1H, J = 1.2Hz, d), 11.32 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 415
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.76-3.80 (4H, m), 3.93-3.96 (4H, m), 6.48 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.19-7.24 (2H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.11 (1H, J = 5.1Hz, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.89 (1H, J = 5.1Hz, d), 9.25 (1H,s), 11.06 (1H, s), 11.49 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 440
(化合物121)の合成
5,7-ジクロロ-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(260 mg, 1.0 mmol)をエタノール(5.0 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(170μL, 1.2 mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(180 mg, 1.3 mmol)を加えて室温にて15時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られたオイルを真空乾燥した後、1,4-ジオキサン(15 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(560 μl, 12 mmol)を加え、加熱還流下18時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、減圧濃縮した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物の2トリフルオロ酢酸(TFA)塩(100 mg, 2工程収率18%)を得たMS(ESI) m/z 324 (M+H)+
工程1で得られた[7-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-2-ピリジン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ヒドラジン(100 mg, 0.18 mmol)をエタノール(2 mL)に懸濁し、酢酸(5.1 μl, 0.09 mmol)、メタトルアルデヒド(25 μl, 0.22 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、逆相HPLC(C-18 ODSカラム)にて精製し、表題化合物の2トリフルオロ酢酸(TFA)塩(51 mg, 収率43%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ1.90-2.15 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.6-3.7 (d, 2H), 3.85-4.1 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 6.00 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J=5.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.63 (d, 2H, J=6 Hz), 11.0 (s, 1H); MS (ESI) m/z 426 (M+H)+
(工程1)5-クロロ-2-ピリジン-4-イル-7-(テトラヒドロ-フロ[3,4-c]ピロロ-5-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.08 (m, 2H), 368 (dd, 2H, J=3.2, 8.8 Hz), 3.84 (dd, 2H, J=6.4, 8.8 Hz), 4.04 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J=6.2 H), 8.76 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
得られた残渣をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(34.9μL, 0.296 mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。この反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(85.6 mg, 2工程収率66%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.69 (dd, 2H, J=2.9, 8.8 Hz), 3.88 (dd, 2H, J=6.4, 8.8 Hz), 3.97-4.97 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J=5.4 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, 2H, J=5.4 Hz), 11.66 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
18-クラウン-6(0.52 g, 2.0 mmol)に1.0Mのカリウム-tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(24 mL, 24 mmol)を加え攪拌した後、アセトニトリル(1.2 mL, 22 mmol)を加え、5分攪拌した。エチル-5-ピリミジンカルボキシレート (3.0 g, 20 mmol)を加え,60℃に昇温して1時間攪拌した後、室温まで冷却し、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(40 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(2.2 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(2.8 g, 32 mmol)を室温下で加え、18時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体を真空乾燥した後。ジクロロメタン(30 mL)に懸濁させ、氷冷下エチルマロニルクロライド(0.87 mL, 6.8 mmol)とトリエチルアミン(0.94 mL, 6.8 mmol)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルと水を加え析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(20 mL)に懸濁させ、5.0Mのナトリウムメトキシド/メタノール溶液(1.9 mL, 9.6 mmol)を加え、50℃にて2時間攪拌した後、減圧濃縮した。
得られた個体を真空乾燥した後、トルエン(20 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(20 mL)を加え、90℃にて攪拌した。この溶液にピリジン(1.2 mL, 14 mmol)を滴下して、さらに90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、1,2-ジクロロエタン(20 mL)に懸濁させた後、ろ過し、残渣を減圧濃縮した。これを水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた個体をエタノール(1.0 mL)に懸濁し,モルホリン(0.31 mL, 3.6 mmol)を加え室温にて20時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し表題化合物の粗精製物(20 mg, 6工程収率%)を得た。MS(ESI) m/z 317 (M+H)+
工程1で得られた5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-2-ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(20 mg, 2.4 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(29 μl, 0.6 mmol)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物(18 mg, 収率96%)を得た。MS(ESI) m/z 313 (M+H)+
工程2で得られた(7-モルホリン-4-イル-2ピリミジン-5-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-ヒドラジン(18 mg, 0.1 mmol)をエタノール(1.0 mL)に懸濁し、酢酸(3.0 μl, 0.05 mmol)、メタトルアルデヒド(14 μl, 0.12 mmol)を加え室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(4.0 mg, 収率16.7%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ3.74 (bs, 4H), 3.89 (bs, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.8, 7.5 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 11.3 (s, 1H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+
(工程1)5-アミノ-3-モルホリン-4-イル-ピラゾール-1-カルボン酸メチルの合成
MS(ESI) m/z (M+H)+ 227
MS(ESI) m/z (M+H)+ 341
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.44 (4H, J = 4.8Hz, t), 3.85 (4H, J = 4.8Hz, t), 5.97 (1H, s), 6.72 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 273
MS(ESI) m/z (M+H)+ 320
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ2.33 (3H, s), 3.18-3.23 (4H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 5.56 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.17 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.31 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.99 (1H, s), 11.00 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 422
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.16-3.23 (4H, m), 3.65-3.78 (8H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 5.51 (1H, s), 6.17 (1H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.71 (1H, J = 2,1Hz, d), 8.19-8.24 (2H, m), 10.70 (1H, s), 11.43 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 447
N-(2-ベンジルオキシ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-N'-(3-メチル-ベンジリデン)-ヒドラジン(50.7 mg, 0.115 mmol)をメタノール/塩化メチレン=1:2の混合溶媒(3 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(10.1 mg)を加え、水素雰囲気下3時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去し得られた残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで標題化合物(27.8 mg, 69%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 4H), 5.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.98 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 353 (M+H)+.
(工程1)
4-(5-アミノ-1-メトキシカルボニル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-1-カンルボン酸ベンジル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.82 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 3H), 4.28-4.31 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.79 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H), 3.92-3.95 (m, 4H), 4.25-4.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(49.1 μL, 0.417 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(166 mg, 2工程収率72%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.51-1.62 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.84-2.97 (m,3H), 3.63-3.66 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 4.03-4.08 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.27-7.37 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 554 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.78-1.89 (m, 2H), 2.06-210 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 4H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.41-1.68 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.80-3.82 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 4.39 (d, 1H, J=13 Hz), 5.93 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI) m/z 462 (M+H)+.
(工程1)2-ベンジルオキシ-5,7-ジクロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.41 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H); MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.67-3.70 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+.
得られた残渣をエタノール(5 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(63.8μL, 0.542 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(129 mg, 2工程収率54%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.27-7.50 (m, 8H), 7.99 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.35 (3H, s), 3.20-3.24 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.57-3.63 (4H, m), 6.33 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.20 (1H, J = 7.5Hz, d), 7.30-7.35 (1H, m), 7.47-7.56 (2H, m), 7.62-7.65 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.63-8.67 (2H, m), 11.42 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 471
アルゴン雰囲気下にてアセトニトリル(0.7 mL, 13mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)にて懸濁し、1.6Mのn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(8.2 mL, 13 mmol)を-78℃下加え、1時間攪拌した。この溶液に、キノリン-6-カルボキシリックアシッドメチルエステル (2.0 g, 11 mmol)を加え,室温にて 1時間攪拌した後、析出した固体をろ過し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(25 mL)に懸濁させ、氷冷下で濃塩酸を(1.1 mL)を加えた。続いてカルバジン酸メチル(1.3 g, 14 mmol)を室温下で加え、24時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体を真空乾燥した後。エタノール(17 mL)に懸濁し、5.0Mのナトリウムメトキシド/メタノール溶液 (1.4 mL, 6.8 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、マロン酸ジエチル(1.8 mL, 12mmol)と5.0Mのナトリウムメトキシド/メタノール溶液を(3.0 mL, 15 mmol) を加え、90℃にて16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧乾燥した後、得られた固体をトルエン(30 mL)に懸濁し、オキシ塩化リン(30 mL)を加え、90℃にて攪拌した。この溶液にピリジン(2.0 mL, 25 mmol)を滴下して、さらに90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、1,2-ジクロロエタン(20 mL)に懸濁させた後、ろ過し、残渣を減圧濃縮した。これを水にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた個体にモルホリン(1.4 mL, 16 mmol)氷冷下加え、室温にて2時間攪拌した。減圧濃縮した後、得られた残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し表題化合物の粗精製物(83 mg, 5工程収率2.1%)を得た。MS(ESI) m/z 366 (M+H)+
工程1で得られた6-(5-クロロ-7-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-キノリン(83 mg, 0.23 mmol)を1,4-ジオキサン(2.0 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(110 μL, 2.3 mmol)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。攪拌後反応液を濃縮し、水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた個体を真空乾燥した後、エタノール(2.0 mL)に懸濁し、酢酸(6.5 μl, 0.11 mmol)、メタトルアルデヒド(30 μl, 0.25 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物(60 mg, 2工程収率56%)を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ3.79 (bs, 4H), 3.93 (bs, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.50 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.38-8.46 (m, 2H), 8.55 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.91 (dd, 1H, J=4.2, 1.8 Hz), MS (ESI) m/z 464 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.75-3.77 (4H, m), 3.88-3.90 (4H, m), 5.34 (1H, J = 11.4Hz, d), 5.93 (1H, J = 17.7Hz, d), 6.40 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, J = 11.4, 17.7Hz, dd), 7.42 (1H, J = 7.8Hz, t), 7.50 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.68 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.75 (1H, s), 7.91 (1H, J = 1.5Hz, d), 7.92 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.10 (1H, s), 8.65 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.67 (1H, J = 1.5Hz, d), 11.35 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 426
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.78 (4H, s), 3.91-3.93 (4H, m), 6.56 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.01 (1H, J = 7.2Hz, t), 7.14-7.19 (1H, m), 7.45 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.55 (1H, J = 7.8Hz, d), 7.91 (1H, J = 1.5Hz, d), 7.93 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.11 (1H, s), 8.65 (1H, J = 1.5Hz, d), 8.67 (1H, J = 1.5Hz, d), 11.32 (1H, s), 11.37 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 439
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.73 (4H, m), 3.86-3.88 (4H, m), 6.32 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.37-7.47 (4H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (2H, s), 11.19 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 443
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.73 (4H, m), 3.88 (4H, m), 6.26 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.65 (1H, J = 7.2Hz, d), 6.93 (1H, J = 7.2Hz, d), 6.99 (1H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.94-7.96 (3H, m), 11.15 (1H, s)
MS(ESI) m/z (M+H)+ 414
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.37 (dd, 1H, J=4.2, 8.7Hz), 0.80-0.90 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.80-4.20 (m, 2H), 4.30-4.70 (m, 2H), 5.70 (bs, 1H), 6.62 (bs, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.36-7.80 (m, 7H), 7.99 (d, 2H, J=7.2Hz), 8.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 409 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.63 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.89-7.94 (m, 3H), 8.04 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=5.9 Hz), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.15 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.41 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6.2 Hz), 11.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
(化合物144)の合成
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.23 (d, 6H, J=6.7 Hz), 2.94 ( , 1H, J=6.7 Hz), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.87-3.89 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J=6.2 Hz), 11.27 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
マウス(雌Balb/c)に3% (w/v)チオグリコレート溶液を1mL腹腔内投与し、5または6日後に腹腔細胞を回収し、接着細胞を評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γおよび0.05 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液(SAC)と化合物を添加し、一晩培養した。培養後、生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70(IL-12p35およびp40の複合体)、IL-12p40あるいはTNF-αの定量を行い、50%産生阻害濃度(IC50)を算出した(IL-12p70及びTNF-αについて表1及び表1−9、IL-12p40について表1−10)。
この結果より本発明のピラゾロピリミジン化合物が、優れたIL−12産生阻害活性を有することがわかる。
また、IL-23についても、同様にELISA法を用いて測定を実施することができ、本発明のピラゾロピリミジン化合物が優れたIL−23産生阻害活性を有することを確認することができる。
マウス腹腔マクロファージに100 ng/mL マウスインターフェロン-γ、0.05 %(v/v)のSAC死菌液、化合物、さらには各種濃度のヒトα1-酸性糖タンパク(α1-AGP)あるいはヒト血清アルブミン(HSA)を添加し、一晩培養した。培養後に生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70の定量を行い、抑制効果を50%産生阻害濃度(IC50)で評価した(表2)。なお、いずれの値も蛋白無添加における活性値を1としたときの比活性の逆数で示した。比較例1の化合物は、WO2003/047516号公報に記載の実施例12の化合物を当該公報に記載の方法に従って合成した。
この結果より好ましい本発明ピラゾロピリミジン化合物が、薬物のタンパク結合を検討する際に一般的に用いられるヒト血漿中タンパク質であるHSAやα1-AGP存在下においても、優れた活性を維持することが分かる。
マウス(雌Balb/c)から血液を回収し(EDTA添加)、評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γ、1.25 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液(SAC)および化合物を細胞培養用培地に添加し、血液と等量に希釈して一晩培養した。培養後、回収した培養上清を用いたELISAにより、IL-12p70(IL-12p35およびp40の複合体)の定量を行い、化合物38、80、82、83、84、85、87、90および91について、50%産生阻害濃度(IC50)を算出した(表3)。この結果より好ましい本発明ピラゾロピリミジン化合物が、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、優れた活性を維持することが分かる。
マウスIL-10-/-細胞移入腸炎モデルの作成方法は、例えばGastroenterology. 2009 Feb;136(2):564-74.e2. Epub 2008 Oct 7.に記載されている。
本評価系を用い化合物1のマウス腸炎モデルに対する炎症抑制作用を評価した結果を図1に示した。IL-10-/-細胞移入によって増加した大腸重量が化合物83の投与用量依存的に抑制された。30mg/kg、1日1回投与群において有意な抑制作用を示した。
Claims (26)
- 下記一般式(I)で示されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
m=0、1、2、3、4又は5であり、
p=0又は1であり、
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2)、NRa、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O),NRaC(O)、NRaC(O)NRb、OC(O)NRa、NRaC(O)O、S(O)NRa、S(O2)NRa、NRaS(O)、NRaS(O2)、CR20=CR21、C≡C又はC=NRbであり、
Aはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、
R1、R18及びR19は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R2及びR3は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R20及びR21は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R4は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、カルボキシル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、或いは、
置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
R10は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基或いは、
置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
R14は、NRcRd、置換基を有していても良い脂肪族環基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R17は、水素原子であり、
Gは下記基:
n=0、1、2、3、4又は5であり、
q=0又は1であり、
R15及びR24は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基から選択される基であり、
R5及びR6は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Xは、単結合、O、S、S(O)、S(O2)、NRa、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O),NRaC(O)、NRaC(O)NRb、OC(O)NRa、NRaC(O)O、S(O)NRa、S(O2)NRa、NRaS(O)、NRaS(O2)、CR20=CR21、C≡C又はC=NRbであり、
Eはアリール基、複素環基又は脂肪族環基であり、
R7、R22及びR23は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Ra及びRbは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R13は、水素原子、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基又は置換基を有していても良い脂肪族環基であり、
Rc及びRdは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
Reは、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である。
但し、
上記置換基は、ハロゲノ基、水酸基、低級アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基及び複素環基からなる群から選ばれる基である。) - 一般式(I)の
Gは、一般式(II−1)又は(II−2)で表される基であり、かつ同式において、
R7、R22及びR23が、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、
請求項1記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)のR14が下記基:
r=0、1又は2であり、
s=0、1又は2であり、
t=0、1、2、3又は4であり、
t’=0、1、2、3又は4であり、
Zは、N又はCHであり、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)、NRg、C(O)NRg、CR20=CR21、C≡C又はNRgC(O)であり、
Rgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R8及びR8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、R8及びR8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い3〜7員脂肪族環又は置換基を有していても良い5〜7員複素環を形成してもよく、
Gが一般式(II−1)で表される、
請求項1又は2記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)の
m=0、1又は2であり、
n=0、1又は2であり、
R10が水素原子であり、
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、NRa、CR20=CR21、C≡C、C(O)NRa又はNRaC(O)であり、
Xは、単結合、O、S、NRa、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)、NRaC(O)、CR20=CR21又はC≡Cであり、
Zは、Nであり、
r=1であり、
s=1であり、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)又はNRgである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)のGが一般式(II−1)で表される基であり、かつ同式において
n=0であり、
q=1であり、
Xは単結合である、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)のR14が一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
Zは、Nであり、
Wは、Oであり、
t=0であり、
t’=0である、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)の
p=1であり、
R4は、水素原子であり、
Gは、一般式(II−1)で表される基であり、かつ同式において
n=0であり、
q=1であり、
Xは、単結合であり、
R14は、一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
Zは、Nであり、
Wは、Oであり、
t=0であり、
t’=0である、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(II−1)の
−(E(R22)(R23))q−R7からなる基が、6−インドリル基、m−トリル基又は3−インドリル基である、
請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(II−1)の
−(E(R22)(R23))q−R7からなる基が、m−トリル基又は3−インドリル基である、
請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)の
p=1であり、
R4は、水素原子であり、
m=0であり、
Uは、単結合であり、
Vは、単結合であり、
Gは、一般式(II−1)で表される基であり、かつ同式において
n=0であり、
q=1であり、
Xは、単結合であり、
R14は、一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
Zは、Nであり、
Wは、Oであり、
t=0であり、
t’=0である、
請求項7記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(II−1)の
−(E(R22)(R23))q−R7からなる基が、6−インドリル基、m−トリル基又は3−インドリル基である、
請求項10記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(II−1)の
−(E(R22)(R23))q−R7からなる基が、m−トリル基又は3−インドリル基である、
請求項10記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - m=0、1又は2であり、
n=0、1又は2であり、
R10が水素原子であり、
U及びVは、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2)、C(O)、C(O)O又はOC(O)である、
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - Gが、一般式(II−1)又は(II−2)で表される基であり、かつ
Xが、単結合、CR20=CR21又はC≡Cである、
請求項1、2、3又は13記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)のR14が、NRCRdであるか又は下記基:
r=0、1又は2であり、
s=0、1又は2であり、
t=0、1、2、3又は4であり、
t’=0、1、2、3又は4であり、
Zは、N又はCHであり、
Wは、O、S、S(O)、S(O2)、NRg、CRg、C(O)NRg、CR20=CR21、C≡C又はNRgC(O)であり、
Rgは、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R8及びR8'は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い複素環基であるか、R8及びR8'は、結合して置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良い3〜7員脂肪族環又は置換基を有していても良い5〜7員複素環を形成してもよい。)である、
請求項1、2、4、5、13及び14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(I)のR14が、NRCRdであるか又は一般式(III)で表される基であり、かつ同式において
ZがNであり、
t=0であり、
t’=0である、
請求項1、2、4、5及び13〜15のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 下記一般式(IA)で示されるピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
mA=0、1、又は2であり、
nA=0、1、又は2であり、
RA1及びRA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い炭素数アルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、置換基を有していても良いカルバモイル基、或いは、
置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いヘテロアリール基、又は置換基を有しいてもよい複素環基から選択される基であり、
各々のRA2、RA3、RA5及びRA6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基から選択される基であり、
RA7は、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基から選択される基であり、
RA8及びRA9は、それぞれ独立して、置換基を有していても良いアルキル基であるか、又は、NRA8RA9が置換基を有してもよい環状アミノ基を示す。)
で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(IA)中、
RA1及びRA4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、スルホン酸基、アミノ基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良い炭素数アルコキシ基、置換基を有していても良いモノ若しくはジアルキルアミノ基、或いは、
置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いヘテロアリール基から選択される基である、
請求項17記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 一般式(IA)中、
mA=0であり、
nA=0であり、
RA1及びRA4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、或いは、
ハロゲノ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数1〜6のモノ若しくはジアルキルアミノ基又は
下記基:
RA7は、
ハロゲノ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、から選択される置換基を有していても良い、フェニル基、5員若しくは6員の単環ヘテロアリール基、縮合2環式ヘテロアリール基、から選択される基であり、
NRA8RA9が5員若しくは6員の環状アミノ基である、
請求項17又は請求項18記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
- IL−12/IL−23過剰産生関連疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶性血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含む、請求項24記載のIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
- IL−12/IL−23過剰産生関連疾患が、関節リウマチ、敗血症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬及びインスリン依存性糖尿病からなる群より選択される、請求項24記載のIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
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