WO2013143466A1 - 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 - Google Patents

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WO2013143466A1
WO2013143466A1 PCT/CN2013/073290 CN2013073290W WO2013143466A1 WO 2013143466 A1 WO2013143466 A1 WO 2013143466A1 CN 2013073290 W CN2013073290 W CN 2013073290W WO 2013143466 A1 WO2013143466 A1 WO 2013143466A1
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fluorenyl
cancer
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hydroxy
group
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张英俊
刘兵
张健存
张吉泉
杨学绮
李燕平
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广东东阳光药业有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to certain novel pyrimidine compounds for the treatment of certain diseases, particularly proliferative diseases such as cancer, and preparation of a medicament for the treatment of proliferative diseases, and a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Cancer and other hyperproliferative diseases are characterized by uncontrolled cell proliferation. Loss of normal regulation of cell proliferation is usually caused by damage to genes that regulate cell channels throughout the cell cycle.
  • the cell cycle regulator that was first identified and widely studied is the cyclin-dependent kinase (CDK), and the activity of specific CDK at a specific time is indispensable for eliciting and assisting the progression of the entire cell cycle.
  • CDK4 protein appears to control entry into the cell cycle (G0-G1-S transition) by phosphorylating the retinoblastoma gene product pRb.
  • the stimulating transcription factor E2F is released from pRb, and then E2F acts to increase the transcription of genes necessary for entry into the S phase.
  • CDK4 stimulates its catalytic activity by binding to the pairing protein cyclin D.
  • Aurora-A encodes a serine-threonine protein that regulates cell cycle.
  • Aurora-B encodes a serine-threonine protein that regulates cell cycle.
  • Kinase see Trends in Cell Biology, 2001, 11, 49-54, Adams et al. They showed a peak in expression and kinase activity during the G2 and mitosis phases, and several observations have shown that human olapros are associated with cancer.
  • the Aurora-A gene is located on chromosome 20ql3, a region that is often amplified in human tumors.
  • Aurora-A may be the main target gene for this amplification, and it was found that in more than 50% of primary human colorectal cancer, Aurora-A DNA was amplified and mRNA was overexpressed. The level of the Aurora-A protein in these tumors was significantly increased compared to adjacent normal tissues. Studies (see Nature Genetics, 1998, 20, 189-93, Zhou, etc.) have demonstrated that artificial overexpression of Aurora-A results in a significant increase in the number of centrosomes, a known process for cancer development. Further studies (see Chromsoma, 2001, 110, 65-74, Adams, etc.) demonstrated a significant increase in the expression of Aurora-B in tumor cells compared to normal cells.
  • pyrimidine derivatives are disclosed for use in the inhibition of the Eurasian kinase, WO2002057259, WO2002059111, WO2004000833, WO2008115973, which describe certain substituted pyrimidine compounds, but which still have more compounds having the inhibitory properties of the Eurasian kinase.
  • the present invention proposes a novel class of substituted pyrimidine derivatives having the effect of inhibiting the Eurasian kinase, particularly the Aurora-A kinase and/or the Aurora-B kinase.
  • a compound of the invention or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt thereof or prodrug thereof, and A pharmaceutical composition of the above compound, which is useful for treating a proliferative disease.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of proliferative diseases such as cancer, which are known to affect Aurora kinase, whether in the form of solid tumors or hematological tumors, especially for example colorectal cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, prostate Cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain tumor, cervical cancer, CNS (central nervous system) cancer, malignant glioma, myeloproliferative disease, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, leukemia, lymph Cancer, rheumatic diseases, chronic inflammation, cryoglobulinemia, non-lymphoid reticular system tumors, papular mucinosis, familial spleen anemia, multiple myeloma, amyloidosis, solitary plasmacytoma, weight Chain disease, light chain disease, malignant lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, primary macroglobulinemia, semi-molecular disease, monocytic
  • the invention provides a substituted pyrimidine derivative as shown in formula (I) or (la) Or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or its prodrug:
  • R 2 is H, C r C 4 fluorenyl, C r C 4 decyloxy, C 4 -C 12 fused heterobicyclic, C 4 -C fused-0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , or the following substructure:
  • X is -(CH 2 ) n -, -0-, -S -, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • A is -(CH 2 ) P -;
  • Aryl-NHC( 0)-(C3 ⁇ 4) n -;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 1G are each independently H, dC 4 alkyl or hydroxy dC 4 alkyl;
  • R 8 and R 9 are each independently H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, C r C 4 ⁇ group, on behalf of the group C r C 4 embankment,
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S- or -N(R 1() )-
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S-, -S(0) t - or -N(R 1() )-; m is 1, 2 , 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1 or 2;
  • n - may be independently fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, C embankment group, on behalf of C r C 4 alkyl, hydroxy alkyl with C r C 4, C r C 4 decyloxy, substituted C r C 4 decyloxy, hydroxy C r C 4 decyloxy or C r C 4 methoxy Cr C 4 fluorenyl monosubstituted or the same or different polysubstituted.
  • a substituted pyrimidine derivative represented by the formula (I) or (la) or a stereoisomer, a geometric isomer thereof, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, An ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , or the following substructure:
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -O-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • A is -(CH 2 ) P -;
  • Q is a key, -0-, -S -,
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , or the following substructure:
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S- or -N(R 10 )-;
  • R 2 are the following substructures:
  • a substituted pyrimidine derivative represented by the formula (I) or (la) or a stereoisomer, a geometric isomer thereof, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, An ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • phenyl or cyclopropyl independently of fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, C r C 4 Alkoxy, halogenated C r C 4 methoxy, hydroxy C r C 4 methoxy or C r C 4 methoxy C r C 4 fluorenyl monosubstituted or the same or different polysubstituted.
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • a substituted pyrimidine derivative represented by the formula (I) or (la) or a stereoisomer, a geometric isomer thereof, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, An ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • Q is a key, -0-, -S- or When Q is -S-, R 2 is H, C, -C Ci-C 4 i
  • ⁇ and ⁇ are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S -, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S -, -S(0) t - or -N(R 10 )-.
  • the present invention provides a substituted pyrimidine derivative represented by formula (II) or (Ila) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate thereof, Solvated, ester, pharmaceutically acceptable salt or its prodrug:
  • R 1 is H or C r C 4 fluorenyl
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , or the following substructure:
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -O-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • A is -(CH 2 ) P -;
  • R 8 and R 9 are each independently H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, decyloxy, substituted C r C 4 decyloxy group Fe base
  • R 5 , R 6 and R 1() are each independently H, C r C 4 fluorenyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1 or 2;
  • C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl or phenyl independently of fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, Hydroxy C r C 4 fluorenyl, C r C 4 decyloxy, C cra C 4 decyloxy, hydroxy C r C 4 decyloxy or C r C 4 decyloxy CC 4 fluorenyl monosubstituted or identical or Different multiple substitutions.
  • the present invention provides a substituted pyrimidine derivative represented by formula (III) or (Ilia) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer thereof, nitrogen oxide, Hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or it among them:
  • R 1 is H or C r C 4 fluorenyl
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , ;
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -O-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • R 8 and R 9 are each independently H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, decyloxy, substituted C r C 4 decyloxy group Fe base
  • R 5 , R 6 and R 1() are each independently H, C r C 4 fluorenyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • R 4 is H or C r C 4 fluorenyl
  • t 0, 1 or 2;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, phenyl or cyclopropyl independently of fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 embankment, hydroxy alkyl with C r C 4, C r C 4 alkoxy embankment, on behalf of the group C r C 4 embankment, embankment hydroxy C r C 4 C r C 4 alkoxy or C r C 4 alkoxy embankment embankment
  • the base is substituted or the same or different multiple substitutions.
  • the invention provides, in some embodiments, a substituted pyrimidine derivative as shown in formula (IV) or (IVa),
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • R 8 and R 9 are each independently H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, decyloxy, substituted C r C 4 decyloxy, thio-C ⁇ feoxy or Ci-C ⁇ fe oxy-Ci-C ⁇ fe
  • R 1 ( ) are each independently H, C r C 4 fluorenyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • R 3 is H
  • R 4 is H or C r C 4 fluorenyl
  • dC 4 alkyl with, dC 4 alkyl with hydroxy, C r C 4 embankment hydroxy group or a C r C 4 C r C 4 alkoxy embankment embankment group may be independently substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 alkyl with, on behalf of the group C r C 4 embankment, hydroxy alkyl with C r C 4, C r C 4 alkoxy embankment, on behalf of the group C r C 4 embankment, a hydroxyl group or a CrC 4 embankment embankment CrC 4
  • the oxyCrC 4 fluorenyl group is monosubstituted or the same or different polysubstituted.
  • the invention also comprises a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) of the invention Or a substituted pyrimidine derivative represented by (IVa) or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, an ester, or a drug A pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or combination thereof.
  • the invention also provides a substituted pyrimidine of formula (I) or (la), formula ( ⁇ ) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) Derivatives or stereoisomers thereof, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof are prepared for use in the preparation Use in drugs that inhibit aura kinase.
  • the invention also provides a compound of formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula ( ⁇ ) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) or a stereoisomer thereof , physical isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutical compositions comprising the above compounds Use in drugs that inhibit Aura-A kinase.
  • the present invention also provides a compound of the formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) or a stereoisomer thereof , physical isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutical compositions comprising the above compounds
  • a drug that inhibits Aurora-B kinase The use of a drug that inhibits Aurora-B kinase.
  • the invention also provides a compound of formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) or Stereoisomers, geometric isomers, tautomers, oxynitrides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutical combinations comprising the above compounds
  • a medicament for the protection, treatment, treatment or alleviation of a proliferative disease in a patient.
  • a medicament containing a compound of the present invention can be used to treat a proliferative disease, particularly, such as colorectal cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain Tumor, cervical cancer, CNS (central nervous system) cancer, malignant glioma, myeloproliferative disease, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, white blood Disease, lymphoma, rheumatic disease, chronic inflammation, cryoglobulinemia, non-lymphoid reticular tumor, papular mucinosis, familial splenic anemia, multiple myeloma, amyloidosis, solitary plasma cells Tumor, heavy chain disease, light chain disease, malignant lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, primary macroglobulinemia, semi-molecular disease, monocytic leukemia, primary macroglobulinemia purpura, secondary Monoclonal
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • mercapto as used in the present invention includes a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms, wherein the fluorenyl group may be independently and optionally substituted by one or more substituents described herein.
  • the fluorenyl group contains 1-10 carbon atoms, and in other embodiments, the fluorenyl group contains 1-8 carbon atoms.
  • the fluorenyl group contains 1-6 One carbon atom, in other embodiments, the thiol group contains from 1 to 4 carbon atoms.
  • mercapto groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl ( Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), isobutyl (i-Bu, -CH) 2 CH(CH 3 ) 2 ), sec-butyl (s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ) and so on.
  • mercapto and its prefix " ⁇ " are used herein to include both straight and branched saturated carbon chains.
  • decyloxy as used in the present invention relates to a fluorenyl group, as defined in the present invention, attached to the main carbon chain through an oxygen atom.
  • fluorenyl group as defined in the present invention, attached to the main carbon chain through an oxygen atom.
  • oxygen atom such examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, and the like.
  • halogenated fluorenyl or "halodecyloxy” denotes the case where the fluorenyl or decyloxy group may be substituted by one or more of the same or different halogen atoms.
  • fluorenyl and decyloxy groups have the meanings as described herein, and such examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, chloromethyl, chloromethoxy and the like.
  • hydroxyindenyl refers to the case where the fluorenyl or decyloxy group may be substituted by one or more hydroxy groups.
  • thiol and decyloxy groups have the meanings as described herein, such examples include, but are not limited to, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, hydroxypropyl, 1,2-dihydroxypropyl, Hydroxymethoxy, 1-hydroxyethoxy, and the like.
  • nonyloxy refers to the situation where the fluorenyl group can be substituted by one or more decyloxy groups. Wherein the fluorenyl group has the meaning as described in the present invention, such examples include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxyethyl and the like.
  • aryl may be used alone or as a large part of "aryl fluorenyl", “aryloxy” or “aryloxy fluorenyl”, meaning a monocyclic ring, a bicyclic ring, and a 6-14 membered ring in total.
  • a tricyclic carbocyclic ring system in which at least one ring system is aromatic, wherein each ring system comprises a 3-7 membered ring and only one attachment point is attached to the remainder of the molecule.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aromatic ring”, as aromatic rings may include phenyl, naphthyl and anthracene.
  • the substituent may be, but not limited to, fluorine, chlorine, bromine, hydrazine, thiol, amino, cyano, aryl, heteroaryl, graftoxy , anthranyl, fluorenyl, hydrazin
  • heteroaryl may be used alone or as “heteroaryl” or “heteroaryl”
  • the heteroaryl ring includes the following monocyclic rings, but is not limited to these monocyclic rings: 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5- Imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4-methylisoxazole- 5-yl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, pyrimidin-5-yl, Pyridazinyl (eg 3-pyridazinyl), 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (eg 5-tetrazolyl), triazolyl (eg 2-triazolyl),
  • Carbocyclyl or "cyclic aliphatic”, “carbocyclic”, “cycloalkyl” refers to a monovalent or polyvalent, non-aromatic, saturated or partially unsaturated ring and does not contain a heteroatom, A monocyclic ring of 3 to 12 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic ring of 7 to 12 carbon atoms. With 7-12 original
  • the dicyclic carbocyclic ring may be a bicyclo[4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system, and a double carbon ring having 9 or 10 atoms may be a bicyclic ring [ 5,6] or [6,6] system.
  • Suitable cyclic aliphatic groups include, but are not limited to, cyclodecyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl.
  • Examples of the cyclic aliphatic group further include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-1-alkenyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexadienyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl, cyclodecyl, cyclododefluorenyl, adamantyl and the like.
  • heterocyclyl refers to a monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring system in which one or more The atoms are independently and optionally substituted by a heteroatom, which may be fully saturated or contain one or more unsaturations, but is by no means aromatic, with only one point of attachment attached to the other.
  • the hydrogen atoms on one or more of the rings are independently, optionally, substituted by one or more substituents described herein.
  • a “heterocyclyl”, “heterocyclic”, “heteroalicyclic” or “heterocyclic” group is a 3-7 membered ring of a single ring (1-6 carbon atoms and selected from 1-3 heteroatoms of N, 0, P, S, wherein S or P is optionally substituted with one or more oxygen atoms to give a group like SO, S0 2 , PO, P0 2
  • S or P is optionally substituted with one or more oxygen atoms to give a group like SO, S0 2 , PO, P0 2
  • the ring is a three-membered ring, there is only one hetero atom), or a 7-10 membered bicyclic ring (4-9 carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from N, 0, P, S, in this S Or P is optionally substituted with one or more oxygen atoms to give a group like SO, S0 2 , PO, P0 2 ).
  • heterocyclic group may be a carbon group or a hetero atom group.
  • Heterocyclyl also includes groups formed by the union of a heterocyclic group with a saturated or partially unsaturated ring or heterocyclic ring. Examples of heterocycles include But not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, thiazepine, nitrogen Heterocyclic butyl, oxetanyl, thioheterobutyl, piperidinyl, homopiperidinyl, epoxypropyl, azepanyl, oxetanyl, thiaheptyl, N -morpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, thiomorpholinyl, N-piperazin
  • fused bicyclic means a saturated or unsaturated fused ring system involving a non-aromatic bicyclic system. Such a system may contain an independent or conjugated unsaturated state, but its core structure does not contain an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring (but an aromatic may serve as a substituent thereon).
  • Each of the fused bicyclic rings is either a carbocyclic ring or a heteroalicyclic group, and such examples include, but are not limited to, hexahydro-furo[3,2-b]furanyl, 2,3,3a,4 ,7,7a-hexahydro-1H-indenyl, 7-azabicyclo[2.2.1]heptinyl, fused bicyclo[3.3.0]octyl, fused bicyclo[3.1.0]hexyl, l , 2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthyl, these are all contained within the fused bicyclic system.
  • the substituent may be, but not limited to, fluorine, chlorine, bromine, hydrazine, hydrazine, amino group, cyano
  • fused heterobicyclic means a saturated or unsaturated fused ring system involving a non-aromatic bicyclic system. Such a system may contain an independent or conjugated unsaturated state, but its core structure does not contain an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring (but an aromatic may serve as a substituent thereon).
  • At least one ring system comprises one or more heteroatoms, wherein each ring system comprises a 3-7 membered ring, ie 1-3 heteroatoms comprising 1-6 carbon atoms and selected from N, 0, P, S Wherein S or P is optionally substituted with one or more oxygen atoms to give a group like SO, S0 2 , PO, P0 2 such examples include, but are not limited to, hexahydro-2H-[1, 4] Dioxo[2,3-c]pyrrolyl and the like.
  • the substituent may be, but not limited to, fluorine, chlorine, bromine, hydrazine, hydroxy, amino, cyano, aryl, heteroaryl, fluorene Oxyl, hydrazino,
  • connection points in the system which are connected to the rest of the molecule, for example, as shown in the formula a, which means that either the E terminal or the E' terminal is connected to the rest of the molecule, that is, the connection between the two ends. Can be interchanged.
  • the substituent may be, but not limited to, a hydroxyl group, an amino group, a halogen, a cyano group, an aryl group, a heteroaryl group, a decyloxy group,
  • the structural formulae described herein include all isomeric forms (e.g., enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational)): for example, containing asymmetric centers R, S configuration, (Z), (E) isomers of double bonds, and (Z), (E) Conformational isomer.
  • isomeric forms e.g., enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational): for example, containing asymmetric centers R, S configuration, (Z), (E) isomers of double bonds, and (Z), (E) Conformational isomer.
  • individual stereochemical isomers of the compounds of the invention, or enantiomers, diastereomers thereof, or mixtures of geometric isomers (or conformational isomers) of the invention are within the scope of the invention.
  • stereochemistry generally refers to the following documents: S. R Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen , S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
  • the compounds of the invention may contain asymmetric centers or chiral centers, and thus exist in different stereoisomers. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, including but not limited to, diastereomers, enantiomers, atropisomers, and mixtures thereof, such as racemic mixtures, constitute the present invention. portion.
  • optically active compounds Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate planes of plane polarized light.
  • the prefix D, 1 ⁇ or 1 , S is used to indicate the absolute configuration of the molecular chiral center.
  • the prefix d, 1 or ( + ), (- ) is used to designate the sign of the rotation of the compound plane polarized light, (-) or 1 means that the compound is left-handed, and the prefix (+) or d means that the compound is right-handed.
  • the chemical structures of these stereoisomers are the same, but their stereostructures are different.
  • a particular stereoisomer may be an enantiomer, and a mixture of isomers is often referred to as a mixture of enantiomers.
  • the 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may result in no stereoselectivity or stereospecificity during the chemical reaction.
  • the terms "racemic mixture” and “racemate” mean an equimolar mixture of two enantiomers which lacks optical activity.
  • tautomer or "tautomeric form” means that the isomers of the structure of different energies can be converted into each other by a low energy barrier.
  • proton tautomers ie, proton-shifted tautomers
  • Atomic valence (valence) Tautomers include the interconversion of recombination bond electrons.
  • tautomer or “tautomeric form” means that the isomers of different energies can be converted into each other by a lower energy barrier.
  • Such examples include, but are not limited to, proton tautomers (ie, proton-shifters) including interconversions by proton transfer, such as isomerization of keto-enol and imine-enamines effect.
  • Atomic valence tautomers include recombinational interconversions of some bonding electrons.
  • the "hydrate” of the present invention means that the solvent molecule is an association formed by water.
  • Solvent-forming solvents include, but are not limited to, water, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, aminoethanol.
  • esters of the present invention means that the compound of the formula (I) having a hydroxyl group forms an in vivo hydrolysable ester.
  • esters are, for example, pharmaceutically acceptable esters which hydrolyze in the human or animal body to produce the parent alcohol.
  • the group of the in vivo hydrolysable ester of the compound of formula (I) containing a hydroxyl group includes, but is not limited to, a phosphate group, an acetoxymethoxy group, a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy group, a decanoyl group, Benzoyl, benzylacetyl, decyloxycarbonyl, dinonylcarbamoyl and N-(didecylaminoethyl)-N-decylcarbamoyl and the like.
  • the "nitrogen oxide” of the present invention means that when the compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms may be oxidized to form an N-oxide.
  • N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides containing nitrogen heterocyclic nitrogen atoms.
  • the corresponding amine can be treated with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a peracid such as peroxycarboxylic acid to form an N-oxide (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th sheet, Jerry March, pages)tician especially, N-
  • the oxide can be prepared by the method of LWDeady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) wherein the amine compound is reacted with m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), for example, in an inert solvent such as dichloromethane.
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • the compound may exist in a variety of different geometric isomers and tautomers, and the compounds of formula (I) include all such forms.
  • the compounds of formula (I) include all such forms.
  • the compound is in several geometric isomers or When one of the tautomers exists and only one is specifically described or shown, it is apparent that all other forms are included in the formula (I).
  • prodrug denotes a compound which is converted in vivo to a compound of the formula (I). Such transformation is affected by the hydrolysis of the prodrug in the blood or by enzymatic conversion into the parent structure in blood or tissue.
  • the prodrug-like compound of the present invention may be an ester.
  • the ester may be used as a prodrug of a phenyl ester, an aliphatic (Cw ester, an acyloxymethyl ester, a carbonate, a carbamate). And a class of amino acid esters.
  • a compound of the invention comprises a hydroxyl group, that is, it can be acylated to give a compound in a prodrug form.
  • Other prodrug forms include phosphates, such as these phosphate compounds are on the parent substrate.
  • phosphates such as these phosphate compounds are on the parent substrate.
  • a discussion of the completeness of prodrugs can be found in the following literature: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, Edward B. Roche, ed BioReversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J.
  • Metal product refers to a product obtained by metabolism of a specific compound or a salt thereof in vivo. Metabolites of a compound can be identified by techniques well known in the art, and the activity can be characterized by assays as described in the present invention. Such products may be obtained by subjecting the compound to oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage and the like. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds, including metabolites produced by intimate contact of a compound of the invention with a mammal for a period of time.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” as used in the present invention means an organic salt and an inorganic salt of the compound of the present invention.
  • Salts formed by pharmaceutically acceptable non-toxic acids include, but are not limited to, mineral acid salts formed by reaction with amino groups, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, perchlorate, And organic acid salts such as acetates, oxalates, maleates, tartrates, citrates, succinates, malonates, or by other methods described in the literature, such as ion exchange These salts.
  • salts include adipate, malic acid, 2-hydroxypropionic acid, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, disulfate, boron Acidate, butyrate, camphole, camphor sulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate , glucoheptonate, glycerol phosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, Laurate, lauryl sulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, fruit Gluconate
  • Salts obtained by appropriate bases include the alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (d 4 alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates quaternary ammonium salts formed from any of the compounds comprising a group of N. Water soluble or oil soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts further include suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-ion ions, such as halides, hydroxides, carboxylates, the term "protecting group” or "Pg” is When a substituent is reacted with another functional group, it is usually used to block or protect a particular function.
  • protecting group of an amino group means a function in which a substituent is bonded to an amino group to block or protect an amino group in a compound.
  • Suitable amino protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl
  • hydroxy protecting group refers to a substituent of a hydroxy group used to block or protect the functionality of a hydroxy group. Suitable protecting groups include acetyl and methionyl groups. "Carboxy protecting group” means a substituent of a carboxy group used to block or protect the functionality of a carboxy group.
  • Typical carboxy protecting groups include -CH 2 CH 2 S0 2 Ph, cyanoethyl, 2-(trimethylsilane) Ethyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(p-phenylsulfonyl)ethyl, 2-(di Phenylphosphino)ethyl, nitroethyl, and the like.
  • a general description of protecting groups can be found in the literature: T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; and PJ Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
  • compositions of the present invention further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or excipient, as used herein, including any solvent, diluent, or other Liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders or lubricants, etc., are suitable for the specific target dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier including any solvent, diluent, or other Liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders or lubricants, etc.
  • Substances which may be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchangers, aluminum, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum proteins, buffer substances such as phosphoric acid. Salt, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixture of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, dibasic hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silicon , magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene-blocking polymer, lanolin, sugar, such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; Cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and s
  • composition of the present invention may be administered orally, by injection, topically, orally, or by an implantable kit.
  • injected includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, synovial (cavity), intrasternal, intramembranous, intraocular, intrahepatic, focal Internal, and intracranial injection or infusion techniques.
  • a preferred composition is for oral administration, either intraperitoneally or intravenously.
  • the sterile injection means of the compositions of the present invention may be aqueous or oleaginous suspensions. These suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing, wetting and suspending agents.
  • compositions of this invention may be orally administered in any acceptable oral dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions.
  • the carriers generally include lactose and corn starch.
  • Lubricants such as magnesium stearate, are typically added.
  • suitable diluents include lactose and dried corn starch.
  • the active ingredient When orally administered as an aqueous suspension, the active ingredient consists of an emulsifier and a suspending agent. If these dosage forms are desired, certain sweeteners, flavoring or coloring agents may also be added.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, Microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, a conventional inert diluent such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzoic acid.
  • the oral compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying or suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfuming agents.
  • An injection such as a sterile injectable solution or a oleaginous suspension
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in the form of a non-toxic injectable acceptable diluent or solvent, for example, a 1,3-butanediol solution.
  • Acceptable excipients and solvents can be water, Ringer's solution, U.S.P. and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, non-volatile oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. Any mild, non-volatile oil for this purpose may include synthetic mono- or di-glycosyl diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid find use in injections.
  • the injection may be sterile, such as by filtration through a bacterial defense filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which may be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. in.
  • a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which may be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. in.
  • the absorption rate of a compound depends on its dissolution, which in turn depends on the grain size and crystal shape.
  • delayed absorption of the compound injection can be accomplished by dissolving or dispersing the compound in an oil vehicle.
  • the injectable form of the preparation is accomplished by a biodegradable polymer, such as a microcapsule matrix of a polylactic acid-polyglycolide forming compound.
  • a biodegradable polymer such as a microcapsule matrix of a polylactic acid-polyglycolide forming compound.
  • the controlled release ratio of the compound depends on the ratio of the compound forming the polymer and the nature of the particular polymer.
  • Other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides).
  • the injectable preparation form can also be prepared by embedding the compound in a liposome or microemulsion compatible with body tissues.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one pharmaceutically acceptable inert excipient or carrier, such as sodium or calcium citrate or a filler or a) filler such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and Silicic acid, b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic, c) humectants such as glycerin, d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potatoes Starch or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate, e) retarder solutions such as paraffin, f) absorption enhancers such as quaternary amines, g) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate Ester, h) absorbents such as kaolin and
  • a solid composition of a similar type may be a filler filled with a soft or hard capsule, and the excipients used are lactose and high molecular weight polyethylene glycol and the like.
  • Solid dosage forms like tablets, troches, capsules, pills and granules can be prepared by coating, encapsulation, such as enteric coating, and other pharmaceutical preparations. They may optionally contain opacifying agents, or preferably, in a certain portion of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner, the only active ingredient in the composition.
  • the implant composition can comprise a multimeric substance and a wax.
  • the active compound can be combined with one or more excipients described herein to form a microcapsule dosage form.
  • Solid dosage forms like tablets, troches, capsules, pills, and granules can be coated or otherwise, such as enteric coatings, controlled release coatings, and other known pharmaceutical formulations.
  • the active compound may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also comprise, as a general application, additional substances other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose.
  • these dosage forms may contain a buffer. They may optionally contain a sedative, or preferably, in a certain portion of the intestinal tract, release the only active ingredient in the composition in any delayed manner.
  • Applicable implant compositions can include, but Not limited to, multimers and waxes.
  • the formulations of the present invention for topical or transdermal administration include ointments, pastes, emulsions, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, patches.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservative or buffer.
  • Ophthalmic pharmaceutical preparations, ear drops and eye drops are all contemplated by the present invention.
  • the present invention contemplates the use of transdermal patches which have additional advantages in controlling the delivery of the compound to the body, and such dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the compound into a suitable medium.
  • Absorption enhancers can increase the flux of the compound across the skin, controlling its rate by rate controlling the film or dispersing the compound in a polymeric matrix or gelatin.
  • the compounds of the present invention are preferably prepared in dosage unit form in a formulation to reduce the uniformity of dosage and dosage. It will be appreciated that the total daily usage of a compound or composition of the invention will be determined by the attending physician based on a reliable medical field judgment.
  • the specific effective dosage level for any particular patient or organism will depend on a number of factors including the severity of the condition and condition being treated, the activity of the particular compound, the particular composition employed, the patient's age, weight, health, sex And dietary habits, time of administration, route of administration and rate of excretion of the particular compound employed, duration of treatment, administration of the drug in combination or in combination with a compound having a specific effect, and other factors well known in the pharmaceutical arts. Description of the compounds of the invention
  • the invention provides a substituted pyrimidine derivative represented by formula (I) or (la) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate or solvate thereof. , metabolically produced, ester, pharmaceutically acceptable salt or its prodrug:
  • X is -(CH 2 ) n -, -0-, -S -, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • A is -(CH 2 ) P -;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 1G are each independently H, dC 4 fluorenyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • R 8 and R 9 are each independently H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, C r C 4 ⁇ group, on behalf of the group C r C 4 embankment, hydroxy group, C r C 4 embankment embankment or C r C 4 C r C 4 alkyl group;
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -O-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-; m is 1, 2, 3 Or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1 or 2;
  • n - can each independently be fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 alkyl with, substituting alkyl with c r c 4, c r c 4-hydroxy embankment group, c r c 4 embankment group, on behalf of the embankment c r c 4 alkoxy, hydroxy C r C 4 alkoxy or dC 4 embankment embankment group CrC 4 alkyl with the same or different mono- or polysubstituted.
  • a substituted pyrimidine derivative represented by the formula (I) or (la) or a stereoisomer, a geometric isomer thereof, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, An ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • A is -(CH 2 ) P -;
  • Q is a key, -0-, -S -, -N(R 7 )- or 1)
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , or the following substructure:
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S- or -N(R 10 )-;
  • R 2 is H, or the following substructure
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1 or 2;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • R 2 is the following substructure:
  • a substituted pyrimidine derivative represented by the formula (I) or (la) or a stereoisomer, a geometric isomer thereof, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, An ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • the or cyclopropyl can be independently fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, alkyl with C r C 4, C r C 4 embankment substituting group, hydroxy alkyl with C r C 4, C r C 4 embankment Oxyl, substituted C r C 4 decyloxy, hydroxy C r C 4 decyloxy or dC 4 decyloxy CrC 4 fluorenyl monosubstituted or identical or Different multiple substitutions.
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or phenyl which may be independently, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 ⁇ ,
  • a substituted pyrimidine derivative represented by the formula (I) or (la) or a stereoisomer, a geometric isomer thereof, a tautomer, an oxynitride, a hydrate, a solvate, a metabolite, An ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • 1 ⁇ is 11, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl; wherein methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, Independently by fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, C r C 4 decyloxy, halogenated C r C 4 oxime, hydroxy C r C 4 methoxy or CrC 4 methoxy C r C 4 fluorenyl monosubstituted or the same or different multiple substitution.
  • some embodiments are substituted pyrimidine derivatives of the formula (I) or (la) or stereoisomers, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvents thereof a compound, a metabolite, an ester, an acceptable salt or a prodrug thereof, wherein:
  • Q is a key, -0-, -S- or 1)
  • QQ is --SS--, RR : 2 is H, C -C Ci-C 4
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S -, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S -, -S(O) ⁇ or -N(R 10 )-.
  • the present invention provides a substituted pyrimidine derivative represented by formula (II) or (Ila) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate thereof, Solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or its prodrug:
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , or the following substructure:
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -O-, -S-, -S(0) t - or -N(R 1() )-;
  • A is -(CH 2 ) P -;
  • R 8 and R 9 are each independently H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, C C 4 decyloxy , on behalf of C r C 4 methoxy, Passaged by Ci-C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 oxy or Ci-C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 oxy Ci- C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4
  • R 5 , R 6 and R 1() are each independently H, C r C 4 fluorenyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1 or 2;
  • C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl or phenyl independently of fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated dC 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, C r C 4 methoxy, C r C 4 methoxy, hydroxy C r C 4 methoxy or C r C 4 methoxy CC 4 fluorenyl monosubstituted or identical or different More substitution.
  • the present invention provides a substituted pyrimidine derivative represented by formula (III) or (Ilia) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer thereof, nitrogen oxide, Hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or it
  • R 1 is H or C -C 4 graft
  • R 2 is -0-(CH 2 ) m -NR 5 R 6 , ;
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S-, -S(0) t - or -N(R 1() )-;
  • R 8 and R 9 Each independently is H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 fluorenyl, halogenated C r C 4 fluorenyl, hydroxy C r C 4 fluorenyl, decyloxy, substituted C r C 4 ⁇ Oxyl, Hydroxy C r C 4 methoxy or C r C 4 methoxy C r C 4 fluorenyl;
  • R 5 , R 6 and R 1() are each independently H, C r C 4 alkyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • R 4 is H or C r C 4 alkyl
  • t 0, 1 or 2;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • alkyl CC 4, CC 4 hydroxy alkyl, phenyl or cyclopropyl can be independently fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, alkyl with C r C 4, C r C 4 embankment substituting group, a hydroxyl group alkyl with C r C 4, C r C 4 alkoxy embankment, embankment substituting C r C 4 alkoxy, hydroxy C r C 4 alkoxy embankment embankment or C r C 4 alkyl with C group mono- or identical or different More substitution.
  • the present invention in some embodiments, provides a substituted pyrimidine as shown in formula (IV) or (IVa)
  • R 1 is H Or C r C 4 thiol
  • X, Y and Z are each independently -(CH 2 ) n -, -0-, -S-, -S(0) t - or -N(R 10 )-;
  • R 8 and R 9 are each independently is H, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, alkyl with C r C 4, C r C 4 embankment halo, hydroxy alkyl with C r C 4, C r C 4 alkoxy embankment, substituting C r C 4 alkoxy, Passaged by Ci-C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 oxy or Ci-C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 oxy Ci- C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 oxy Ci- C 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 oxy
  • R 1 ( ) are each independently H, C r C 4 fluorenyl or hydroxy C r C 4 fluorenyl;
  • R 3 is H
  • R 4 is H or C r C 4 fluorenyl
  • dC 4 alkyl with, dC 4 alkyl with hydroxy, C r C 4 embankment hydroxy group or a C r C 4 C r C 4 alkoxy embankment embankment group may be independently substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, C r C 4 alkyl with, on behalf of the group C r C 4 embankment, hydroxy alkyl with C r C 4, C r C 4 alkoxy embankment, on behalf of the group C r C 4 embankment, a hydroxyl group or a CrC 4 embankment embankment CrC 4
  • the oxyCrC 4 fluorenyl group is monosubstituted or the same or different polysubstituted.
  • the substituted pyrimidine derivative of formula (I) or (la) of the invention comprises a structure of one of the following:
  • the invention also comprises a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one of formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) of the invention Or a substituted pyrimidine derivative represented by (IVa) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable a salt or a prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or combination thereof.
  • the invention also provides a substituted pyrimidine of formula (I) or (la), formula ( ⁇ ) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) Derivatives or stereoisomers thereof, geometric isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof are prepared for use in the preparation Use in drugs that inhibit aura kinase.
  • the invention also provides a compound of formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula ( ⁇ ) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) or a stereoisomer thereof , physical isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutical compositions comprising the above compounds Use in the inhibition of Aurora-A kinase drugs.
  • the present invention also provides a compound of the formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) or a stereoisomer thereof , physical isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutical compositions comprising the above compounds Use in drugs that inhibit arrolla-B kinase.
  • the invention also provides a compound of formula (I) or (la), formula (II) or (Ila), formula (III) or (Ilia) or formula (IV) or (IVa) or Stereoisomers, geometric isomers, tautomers, oxynitrides, hydrates, solvates, metabolites, esters, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and pharmaceutical combinations comprising the above compounds
  • a medicament for the protection, treatment, treatment or alleviation of a proliferative disease in a patient.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be used for the treatment of proliferative diseases, particularly colorectal cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain tumor.
  • proliferative diseases particularly colorectal cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain tumor.
  • cervical cancer CNS (central nervous system) cancer
  • malignant glioma myeloproliferative disease, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, leukemia, lymphoma, rheumatic diseases, chronic inflammation, cryoglobulinemia, non Lymphatic reticular system tumor, papular mucin deposition, familial spleen anemia, multiple myeloma, dian Powdery, solitary plasmacytoma, heavy chain disease, light chain disease, malignant lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, primary macroglobulinemia, semi-molecular disease, monocytic leukemia, primary giant ball Alphaemia purpura, secondary monoclonal gamma globulin disease, osteolytic lesions, myeloma, acute lymphoblastic leukemia, lymphoblastoma, partial non-Hodgkin's lymphoma, Sezary syndrome, infectious mononuclear Hypercytosis, acute histiocytosis, acute
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable includes that the substance or composition must be chemically or toxicologically relevant to the other components of the formulation and to the mammal being treated.
  • Salts formed by pharmaceutically acceptable non-toxic acids include, but are not limited to, mineral or organic acids such as fumaric acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, citric acid, maleic acid, phosphoric acid and sulfuric acid, and the like. .
  • Salts formed from pharmaceutically acceptable non-toxic bases include, but are not limited to, inorganic or organic bases such as ammonia (primary ammonia, secondary ammonia, tertiary ammonia), alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides, and the like.
  • Suitable salts include, but are not limited to, organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia such as primary, secondary and tertiary ammonia, and cyclic ammonia such as piperidine, morpholine and piperazine Etc., and inorganic salts obtained from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the methods described herein, unless otherwise stated, wherein the substituents are as defined for formula (I) or (la).
  • the following reaction schemes and examples are provided to further illustrate the contents of the present invention.
  • the chemical reactions described herein can be used to suitably prepare a number of other compounds of the invention, and that other methods for preparing the compounds of the invention are considered to be within the scope of the invention.
  • the synthesis of those non-exemplified compounds according to the present invention can be successfully accomplished by modifications by those skilled in the art, such as appropriate protection of interfering groups, by the use of other known reagents in addition to those described herein, or
  • the reaction conditions are subject to some conventional modifications.
  • the reactions or known reaction conditions disclosed herein are also recognized to be suitable for the preparation of other compounds of the invention.
  • the reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company and were used without further purification unless otherwise indicated.
  • the general reagents were purchased from Shantou Xiqiao Chemical Plant, Guangdong Guanghua Chemical Reagent Factory, Guangzhou Chemical Reagent Factory, Tianjin Haoyuyu Chemical Co., Ltd., Qingdao Tenglong Chemical Reagent Co., Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Plant.
  • the column was purchased on a silica gel column and silica gel (200-300 mesh) at Qingdao Marine Chemical Plant.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was measured by CDC1 3 , d6-DMSO, CD 3 OD or d6-acetone (reported in ppm) using TMS (O ppm) or chloroform (7.25 ppm) as a reference standard.
  • TMS O ppm
  • chloroform 7.25 ppm
  • MS mass spectrometry
  • MS data was determined by a spectrometer equipped with a G1311A quaternary pump and a G1316A TCC (column temperature maintained at 30 ° C) Agilent 6120 Series LC-MS The G1329A autosampler and the G1315D DAD detector were used for analysis and the ESI source was applied to the LC-MS spectrometer.
  • Both spectrometers are equipped with an Agilent Zorbax SB-C18 column measuring 2.1x30 mm, 5 ⁇ .
  • the injection volume was determined by sample concentration; the flow rate was 0.6 mL/min; the peak of the HPLC was recorded by UV-Vis wavelengths at 210 nm and 254 nm.
  • the mobile phase was a 0.1% formic acid acetonitrile solution (phase A) and a 0.1% formic acid ultrapure aqueous solution (phase B).
  • the gradient elution conditions are shown in Table 1:
  • the compounds of the present invention inhibit the serine-threonine kinase activity of the Eurasian kinase (especially Aurora-B), thereby inhibiting cell cycle and cell proliferation.
  • the inhibition of the Eurasian kinase by this class of compounds was evaluated by the Caliper Mobility Shify Assay method described below.
  • the ability of a test compound to inhibit serine-threonine kinase activity is determined in this assay.
  • the substrate used in the experiment is a fluorescently labeled polypeptide. Under the action of the enzyme in the reaction system, the substrate is converted into a product, and the charge is also changed accordingly.
  • the Mobility-Shift Assay utilizes the substrate and The difference in charge carried by the product is separated and detected separately. The power to separate samples in a microfluidic chip From two different aspects, electrodynamics and fluid pressure.
  • the reaction system in the 96- or 384-well plate is sucked into the tubing inside the chip by the suction needle at the bottom of the chip under negative pressure. Since a voltage is applied to the separation line in the chip, the fluorescently labeled polypeptide substrate and the reaction product are separated due to the difference in charge, and then the signal is excited and detected in the detection window.
  • the amount of product was evaluated by calculating the Conversion value, that is, the height of the product peak as compared to the sum of the substrate peak height and the product peak height (Product peak height / (Substrate + Product peak height)).
  • Compound 1 is condensed with an acid chloride to form 2, and a further step is substituted with a pyrimidine 3 to form 4, 4 and the pyrazole derivative 5 is condensed under an acid or base condition to form 6, and further substituted with a corresponding alcohol, a base or a base to form a salt.
  • the substituted pyrimidine 8 is condensed with the intermediate 9 to form 10, which is further substituted with a corresponding alcohol, a base or a base to form a product 11.
  • Compound 3 is reacted with a format reagent to form a compound 14, and a compound 14 is subjected to a substitution reaction to give a compound 15 which is further substituted to obtain a compound 13 which is reduced.
  • R 1 , R 2 , R 4 have the definitions of the invention.
  • Triethylamine (36 mL, 247.7 mmol) was added to a solution of p-aminothiophenol (14.19 g, 112.6 mmol) in tetrahydrofuran (220 mL). The mixture was cooled to 0 ° C, then slowly added dropwise. The acid chloride (23.18 mL, 247.7 mmol) was added to the mixture while ensuring that the temperature of the mixture was below 10 ° C. After the addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, and finally slowly returned to room temperature and stirred for 4 hours. The solid in the reaction mixture was removed by filtration, and then the filtrate was concentrated.
  • Step 2 [4-(4,6-Dichloropyrimidinyl-2-sulfonyl)phenyl]methylamine cyclopropanecarboxylic acid
  • N- (4- mercapto-phenyl) cyclopropanecarboxamide (5.0 g, 22.02 mmol) and 4,6-dichloro-2-methanesulfonyl pyrimidine (4 ⁇ 22 g, 22 .02 mmol) was dissolved in tert-butanol In (O mL), nitrogen was purged and the mixture was heated to 100 ° C for 4.5 hours under nitrogen atmosphere. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified ethyl acetate (50 mL). EtOAc EtOAc g) After drying, at least a volume of ethyl acetate (5 mL) was concentrated and crystals crystallised to afford white solid (4.15 g, 55 %).
  • Step 5 N-[4-[[4-(3-Ethyl(2-hydroxyethyl)amino)propoxy)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino ]-2-pyrimidinyl]thio]phenyl]cyclopropanecarboxamide
  • N-[4-[[4-(3-ethylethyl)amino)propoxy)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino] -2 -pyrimidyl]thio]phenyl]cyclopropanecarboxamide mg, 0.27 mmol), N-ethylethanolamine (146 mg, 1.63 mmol), potassium carbonate (150 mg, 1.09 mmol) dissolved in dimethylacetamide ( In 4.0 mL), the mixture was heated to 80 ° C and stirred overnight. After the solvent was removed under reduced pressure and purified by column chromatography (CH 2 C1 2 / CH 3 OH (V / V) 10/1), to give the product (35 mg, 25%), purity 92.77%.
  • Step 1 2,2,2-Trifluoro-N-(5-(2-((3-fluorophenyl)amino)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide
  • Step 4 2-( 3 -(( 6 -( 3 -Chloropropoxy)pyrimidin- 4 -yl)amino-1H-pyrazole- 5 -yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide
  • Step 5 2-(5-((6-(3-(ethyl(2-hydroxyethyl)amino)propoxy)pyrimidin-4-yl)amino-1H-pyrazole- 3 -yl)-N -( 3 -fluorophenyl)acetamide
  • Step 2 N-(4-((4-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)-6-((4aR,7aR)-tetrahydro-2H-[1,4] -dioxo[2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidin-2-yl)thio)phenyl)cyclopropanecarboxamide
  • Step 4 2,2,2-Trifluoro-N-(5-(2-((3-fluorophenyl)amino)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamide
  • Step 6 2-(3-((6-chloropyrimidin-4-yl)amino)-1H-pyrazole-5-yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide
  • Step 7 N-(3-Fluorophenyl)-2-(3-((6-morpholinium-4-yl)amino)-1H-pyrazole-5-yl)acetamide
  • Step 1 2-(3-((6-Chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)amino)-IH-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide
  • Step 2 N-(3-Fluorophenyl)-2-(3-((-5-methyl-6-morpholinylpyrimidin-4-yl)amino)pyrazole-5-yl)acetamide
  • Step 2 N-(3-Fluorophenyl)-2-(5-((6-(tetrahydro-2H-[1,4]-dioxa[2,3-c]pyrrole-6(3H)) Pyrimidin-4-yl)amino)pyrazin-3-yl)acetamide
  • Step 2 N-( 4 -(( 4 -((3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)-6-(( 4 aR, 7 aS)-tetrahydro-2H-[1, 4]-dioxo[2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidin-2-yl)thio)phenyl)cyclopropanecarboxamide
  • Step 3 N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(phenylethynyl)-6-((4aS,7aS)-tetrahydro-2H-[1,4] Oxime [2,3-c]pyrrole-6-(3H)-yl)-pyrimidine-4-amine
  • Step 4 N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(()-styryl)-6-((4aS,7aS)-tetrahydro-2H-[1,4 Dioxo[2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidine-4-amine
  • N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(phenylethynyl)-6-((4aS,7aS)-tetrahydro-2H-[1,4]diox[ 2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidin-4-amine (0.40 g, 1.0 mmol) dissolved in dry THF (8 mL), cooled to 0 °, slowly dropwise 1 mol/L LiAlH 4 /THF (1.7 mL, 1.7 mmol) solution, slowly warmed to room temperature and stirred overnight.
  • Step 1 N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(phenylethynyl)-6-((4aR,7aS)-tetrahydro-2H-[1,4] Oxime [2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidine-4-amine
  • Step 2 N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-((E)-styryl-6-((4aR,7aS)-tetrahydro-2H-[1, 4] Dioxo[2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidine-4-amine
  • N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(phenylethynyl)-6-((4aR,7aS)-tetrahydro-2H-[1,4]diox[ 2,3-c]pyrrole-6(3H)-yl)pyrimidin-4-amine (0.27 g, 0.67 mmol) dissolved in dry THF (8 mL), cooled to 0 °, slowly added dropwise 1 mol/L LiAlH 4 /THF (0.67 mL, 0.67 mmol) solution, slowly warmed to room temperature and stirred overnight.
  • the test compound was prepared in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) to the highest concentration of 50 X, and 100 ⁇ M was pipetted into a well of a 96-well plate. Then, a concentration gradient of 4 times was performed by using a 100% DMSO hole by hole to prepare 10 concentrations. Each concentration was then diluted 10 times with water. Subsequently, 5 compounds were added to each well of the assay plate. The "complete” and “empty” control wells were replaced with 10 L of 10% DMSO. Among them, the "complete" control wells were no compound group, and the "blank" control wells were non-kinase group. Then, 10 L of 2.5 X kinase solution (addition of kinase to 1.25 X kinase base buffer (62.5 mM HEPES pH 7.5, 0.001875%)
  • the compound of the present invention has the ability to inhibit the activity of Aurora-A kinase and Aurora-B kinase, and is a substituted pyrimidine derivative having a good inhibitory activity.
  • the present invention provides a substituted pyrimidine derivative or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt thereof or Its prodrug also provides its pharmaceutical composition as an active ingredient and its use in the pharmaceutical field.
  • the compounds, pharmaceutical compositions and the like provided by the present invention are effective for inhibiting the Eurasian kinase, and thus can be used for the preparation of a medicament for protecting, treating, treating or alleviating a proliferative disease in a patient.
  • the compound or derivative thereof provided by the invention has novel structure and good biological activity, and can be widely used in the pharmaceutical field as an effective Aurora kinase inhibitor.

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Abstract

涉及用于抑制欧若拉激酶的如式（I）或（Ia）所示的取代嘧啶类衍生物及其互变异构体、水合物、溶剂化物、酯或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。

Description

作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 技术领域
本发明涉及用于治疗某些疾病， 特别是增殖性疾病如癌症， 以及 制备用于治疗增殖性疾病的药物的某些新型嘧啶化合物及其制备方 法， 以及含有其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
癌症以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的细胞增殖。细胞 增殖正常调节的丧失通常是由于调控整个细胞周期进行的细胞通道 的基因受到损伤而发生。
研究表明， 在真核细胞中， 蛋白磷酸化的有序级联控制着细胞周 期。 目前已经鉴定出在此级联中具有重要作用的几个家族的蛋白酶。 与正常组织相比， 许多上述激酶的活性在人肿瘤中明显增加。 这可能 是由于蛋白质表达水平提高或者辅助激活蛋白或抵制蛋白的表达发 生变化所导致。
最先鉴定并被广泛研究的细胞周期调节因子是细胞周期蛋白依 赖性激酶（CDK ), 特异性 CDK在特定时间的活性对于引发以及协 助整个细胞周期的进程是不可或缺的。 例如， CDK4蛋白似乎通过使 成视网膜细胞癌基因产物 pRb磷酸化而控制进入细胞周期（ G0-G1-S 转换）。 该刺激转录因子 E2F从 pRb释放， 然后 E2F起作用， 增加进 入 S期所必须的基因转录。 CDK4通过结合配对蛋白细胞周期蛋白 D 而刺激其催化活性。癌症与细胞之间存在直接联系的最初证据之一是 在许多人肿瘤中观测到细胞周期蛋白 D1基因被扩增并且细胞周期蛋 白 D浓度增高 （参见 Science, 1996, 274, 1672-1677, Sherr等）。 其它 研究（参见 Nature Medicine, 1997, 3, 231-234, Loda等）也已证实 CDK 功能的负调节因子在人肿瘤中通常是负调节或缺失，导致这些激酶被 不适当激活。 最近鉴定出结构上不同于 CDK家庭的蛋白激酶， 它在调节细胞 周期中具有关键作用， 似乎对于肿瘤形成也很重要。 这些激酶包括新 鉴定的果蝇属欧若拉（ Drosophila aurora )和酿酒酵母（ S. cerevisiae ) Ipll蛋白的人同源物。 这些基因的三种人同源物欧若拉 -A、 欧若拉 -B 和欧若拉 -C ( Aurora- A , Aurora-B和 Aurora-C )编码调节细胞周期的 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（参见 Trends in Cell Biology, 2001, 11, 49-54, Adams等）。 它们在 G2和有丝分裂阶段出现一个表达和激酶活性峰 值， 若干观察显示人欧若拉蛋白与癌症有关。 欧若拉 -A基因位于染 色体 20ql3 , —个在人肿瘤中常常被扩增的区域。 欧若拉 -A可能是这 种扩增的主要靶基因，研究发现在超过 50%的原发性人结直肠癌中欧 若拉 -A DNA扩增， mRNA过度表达。 与相邻正常组织相比， 在这些 肿瘤中的欧若拉 -A蛋白水平显著升高。 研究 （参见 Nature Genetics, 1998, 20, 189-93, Zhou等 )已经证实人为过度表达欧若拉 -A导致中心 体数量明显增加， 这是癌症发生的已知过程。 过一步的研究 （参见 Chromsoma, 2001, 110, 65-74, Adams等 )证实与正常细胞相比， 肿瘤 细胞中欧若拉 -B的表达也明显增加。
现有研究已证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除欧若 拉 -A的表达及功能 （ WO1997022702和 WO1999037788 ), 导致细胞 周期被抑制， 在这些肿瘤细胞中产生抗增殖作用。 此外， 已经证实欧 若拉 -A 和欧若拉 -B 的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作 用， 仅 siRNA处理可选择性消除欧若拉 -B表达。 这说明抑制欧若拉 -A和欧若拉 -B的功能将产生抗增殖作用， 这可用于治疗人肿瘤以及 其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周期上游的信号传导途径相比， 抑制欧若拉（ Aurora )激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。 由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以针对细胞 周期的疗法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子 如表皮生长因子受体的方法将仅对表达这些受体的肿瘤细胞有效。 许多嘧啶衍生物被公开用于抑制欧若拉激酶， WO2002057259、 WO2002059111 , WO2004000833、 WO2008115973介绍了某些取代嘧 啶化合物， 但仍有更多具有欧若拉激酶抑制特性的化合物。
发明内容
本发明提出了一类新的具有抑制欧若拉激酶尤其是欧若拉 -A 激 酶和 /或欧若拉 -B激酶作用的取代嘧啶衍生物。 本发明化合物或其立 体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物 的药物组合物， 可用于治疗增殖性疾病。 具体地讲， 本发明化合物可 用于治疗已知 Aurora激酶作用的增殖性疾病如癌症， 无论是实体瘤 还是血液性瘤的形式， 尤其是例如结直肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 甲状腺癌、 膀胱癌、 肾癌、 脑瘤、 颈癌、 CNS (中枢神经系统） 的癌症、 恶性胶质瘤、 骨髓增生病、 动脉粥样 硬化、 肺纤维化、 白血病、 淋巴癌、 风湿性疾病、 慢性炎症、 冷球蛋 白血症、 非淋巴网状系统肿瘤、 丘疹性黏蛋白沉积症、 家族性脾性贫 血、 多发性骨髓瘤、 淀粉样变、 孤立性浆细胞瘤、 重链病、 轻链病、 恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、半分子病、 单核细胞白血病、 原发性巨球蛋白血症紫癜、 继发性 性单克隆丙种 球蛋白病、 溶骨性病变、 骨髓瘤、 急性淋巴细胞白血病、 淋巴母细胞 瘤、 部分非霍奇金淋巴瘤、 Sezary综合征、 传染性单核细胞增多症、 急性组织细胞增多症、 霍奇金淋巴瘤、 毛细胞白血病、 结肠癌、 直肠 癌、 肠道息肉、 憩室炎、 结肠炎、 胰腺炎、 肝炎、 小细胞肺癌、 神经 母细胞瘤、 神经内分泌细胞肿瘤、 胰岛细胞瘤、 甲状腺髓样癌、 黑色 素瘤、 视网膜母细胞瘤、 子宫癌、 慢性肝炎、 肝硬化、 卵巢癌、 胆囊 炎、 头颈部鳞癌、 消化道恶性肿瘤、 非小细胞肺癌、 宫颈癌、 睾丸肿 瘤、 膀胱癌或骨髓瘤。
本发明一方面提供一种如式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶 剂化物、 代谢产 、 药学上可接受的盐或它的前药：
Figure imgf000005_0001
其中：
1^为 11、 crc4烷基或 crc4垸氧基；
R2为 H、 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 C4-C12稠合杂双环基、 C4-C 稠合 -0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式：
Figure imgf000005_0002
其中， X为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-;
A是 -(CH2)P-;
R3为 H或 C3-C6碳环基 -C(=0)-NH-C6-C1()芳基-;
14为 11、 d-C4垸基、 C 垸氧基、 C3-C6环烷基 -NHC(=0)-NH- 或 C6- 。芳基 - NHC(=0)- (C¾)n-；
R5、 R6、 R7和 R1G各自独立地为 H、 d-C4烷基或羟基 d-C4烷基；
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、
Figure imgf000005_0003
-0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式：
Figure imgf000006_0001
其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S-或 -N(R1())-
2 ) 当 Q为
Figure imgf000006_0002
, R2为 H,或以下子结构式
Figure imgf000006_0003
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R1())-； m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3 ;
n为 1、 2、 3或 4;
t为 0、 1或 2;
其中的 CrC4烷基、 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸基、 C4-C8稠合 杂双环基、 C4-C12稠合双环基、 C3-C6碳环基 -C C -NH-QrCi。芳基 -、
C3-C6 环垸基 -NHC(=0)-NH-、
Figure imgf000006_0004
或 c6—Cl。 芳基
-NHC(=0)-(CH2)n -， 可以各自独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 C 垸基、 代 CrC4烷基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4 垸氧基、羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或 不同的多取代。 按照本发明， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
R2为 -0-(CH2)m-NR5R6 , 或以下子结构式：
Figure imgf000007_0001
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -O-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-； A是 -(CH2)P-;
Q为一个键、 -0-、 -S -、
Figure imgf000007_0002
1 ) 当 Q 为 -S-时， R2为 -0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式:
Figure imgf000007_0003
其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S- 或 -N(R10)-;
或
Figure imgf000007_0004
； 其中 X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t- 或 -N(R10)-; m为 1、 2、 3或 4; t为 0、 1或 2; p为 0、 1、 2或 3。 其中一些实施方案 R2为以下子结构:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
按照本发明， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
R3为 H或环丙基 -C(=0)-NH-苯基-;
其中的苯基或环丙基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 卤代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基单取代或 相同或不同的多取代。
其中一些实施例是：
R4为 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或苯基 -NHC(=0)-(CH2)n -;
n为 1、 2、 3或 4;
其中的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或苯基， 可 以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、
Figure imgf000009_0002
基或 crc4垸氧基 crc4垸基单取代或相同或不同的多取代。
按照本发明， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
1^为 11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基； 其中的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基， 可以独立 按照本发明， 一些买施例为， 式（I)或（la)所示的取代嘧哫衍 、水合 , 其中:
Q为一个键、 -0-、 -S-或
Figure imgf000010_0001
当 Q 为 -S-时， R2为 H、 C,-C Ci-C4 i
Figure imgf000010_0002
-0-(CH2)m-NR5R .66 , 或以 -下Γ子结构 i/n式:
Figure imgf000010_0003
其中， X、
Υ和 Ζ各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-;
2) 当 Q为
Figure imgf000010_0004
时， R2为 H,或以下子结构式:
或
Figure imgf000010_0005
； 其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t- 或 -N(R10)-。
一些实施例， 本发明提供一种如式 （II)或 （Ila)所示的取代嘧 啶衍生物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水 合物、 溶剂化 、 、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药：
Figure imgf000010_0006
其中：
R1为 H或 CrC4垸基；
R2为 -0-(CH2)m-NR5R6 , 或以下子结构式:
Figure imgf000011_0001
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -O-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-； A是 -(CH2)P-;
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 经基
Figure imgf000011_0002
fe基
R5、 R6和 R1()各自独立地为 H、 CrC4垸基或羟基 CrC4垸基；
R4为 H、 CrC4垸基或苯基 -NHC(=0)-(CH2)n -;
m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3;
n为 1、 2、 3或 4;
t为 0、 1或 2;
其中的 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基或苯基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 C C4垸基单取代或相同或不同的多取代。
其中， 一些实施例中， 本发明提供一种如式 （III )或 （Ilia )所 示的取代嘧啶衍生物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮 氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它
Figure imgf000012_0001
其中：
R1为 H或 CrC4垸基;
R2为 -0-(CH2)m-NR5R6、
Figure imgf000012_0002
；
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -O-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-；
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 经基
Figure imgf000012_0003
fe基
R5、 R6和 R1()各自独立地为 H、 CrC4垸基或羟基 CrC4垸基；
R3为环丙基 -C(=0)NH-苯基-;
R4为 H或 CrC4垸基；
t为 0、 1或 2;
n为 1、 2、 3或 4;
m为 1、 2、 3或 4;
其中的 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 苯基或环丙基， 可以独立 地被氟、 氯、 溴、碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4 垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4 垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或不同的多取代。
本发明在一些实施例中提供一种如式 （IV )或 （IVa )所示的取 代嘧啶衍生物，
Figure imgf000013_0001
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中： R1为
R2为
Figure imgf000013_0002
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-；
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 经基 Ci-C^ fe氧基或 Ci-C^ fe氧基 Ci-C^ fe基
R1()各自独立地为 H、 CrC4垸基或羟基 CrC4垸基；
R3为 H;
R4为 H或 CrC4垸基；
其中的 d-C4垸基、 羟基 d-C4垸基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4 垸氧基 CrC4垸基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸 基、 代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸 氧基、羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或不 同的多取代。
一方面， 本发明同时还包含一种药物组合物， 包含至少一种本发 明式 （I )或 （la ) 、 式 （II )或 （Ila ) 、 式 （ III )或 （Ilia )或者式 ( IV )或 （IVa )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异构体、 几何异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药 学上可接受的盐或它的前药及其药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释 剂、 辅剂、 媒介物或它们的组合。
另一方面， 本发明也提供一种式（I)或（la)、 式（Π)或（Ila)、 式 （III)或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的取代嘧啶衍生物或 其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药在制备用于抑制 欧若拉激酶的药物中的用途。
本发明也提供一种式（I)或（la)、 式（II)或 （Ila)、 式（ ΙΠ ) 或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物的药物组合 物制备用于抑制欧若拉 -A激酶的药物中的用途。
本发明也提供一种式 (I)或 (la) 、 式 (II)或 (Ila)、 式 (III) 或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物的药物组合 物制备用于抑制欧若拉 -B激酶的药物的用途。
一方面， 本发明也提供一种式（I)或（la)、 式（II)或（Ila)、 式 （III)或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的化合物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物的 药物组合物制备用于防护、 处理、 治疗或减轻患者增殖性疾病的药物 的用途。
一些实施例中， 含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾 病， 特别是如结直肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 前列腺癌、 胰 腺癌、 甲状腺癌、 膀胱癌、 肾癌、 脑瘤、 颈癌、 CNS (中枢神经系统） 的癌症、 恶性胶质瘤、 骨髓增生病、 动脉粥样硬化、 肺纤维化、 白血 病、 淋巴癌、 风湿性疾病、 慢性炎症、 冷球蛋白血症、 非淋巴网状系 统肿瘤、 丘疹性黏蛋白沉积症、 家族性脾性贫血、 多发性骨髓瘤、 淀 粉样变、 孤立性浆细胞瘤、 重链病、 轻链病、 恶性淋巴瘤、 慢性淋巴 细胞白血病、 原发性巨球蛋白血症、 半分子病、 单核细胞白血病、 原 发性巨球蛋白血症紫癜、 继发性 性单克隆丙种球蛋白病、 溶骨性病 变、 骨髓瘤、 急性淋巴细胞白血病、 淋巴母细胞瘤、 部分非霍奇金淋 巴瘤、 Sezary综合征、传染性单核细胞增多症、急性组织细胞增多症、 霍奇金淋巴瘤、 毛细胞白血病、 结肠癌、 直肠癌、 肠道息肉、 憩室炎、 结肠炎、 胰腺炎、 肝炎、 小细胞肺癌、 神经母细胞瘤、 神经内分泌细 胞肿瘤、 胰岛细胞瘤、 甲状腺髓样癌、 黑色素瘤、 视网膜母细胞瘤、 子宫癌、 慢性肝炎、 肝硬化、 卵巢癌、 胆囊炎、 头颈部鳞癌、 消化道 恶性肿瘤、 非小细胞肺癌、 宫颈癌、 睾丸肿瘤、 膀胱癌或骨髓瘤。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面 及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施 例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择 余地、 变体和同等物， 这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有 发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述 的方法和物质， 这些可以应用于本发明的实践中去。 本发明绝非限于 方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或 抵触， 其中包括但绝不限于术语的定义， 术语的用法， 描述的技术， 或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。 根据本发明的目的， 化学元素根据元素周期表， CkS Wi 化学药品手册, 75 , thEd, 1994 来定义。 另外， 有机化学一般原理见 "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry," by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons, New York: 2007 , 因此所有的内容都融合了参考文 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取 代基所取代， 如上面的通式化合物， 或者像实施例里面特殊的例子， 子类， 和本发明所包含的一类化合物。 应了解 "任选取代的 "这个术语 与"取代或非取代的"这个术语可以交换使用。 一般而言， 术语"任选 地"不论是否位于术语"取代的"之前， 表示所给结构中的一个或多个 氢原子被具体取代基所取代。 除非其他方面表明， 一个任选的取代基 团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的 结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取 代， 那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。 其中所述的取代 基可以是， 但并不限于： 氟， 氯， 溴， 殃， 羟基， 氨基， 氰基， 芳基, 杂芳基， 垸氧基， 垸氨基， 垸基， 代垸基， 羟基垸基， 代垸氧基, 垸氧基垸基， 烯基， 块基, 杂环基， 巯基， 确基， 芳氧基， 羟基取代 的垸氧基， 羟基取代的垸基 -c(=o)-， 垸基 -c(=o)-， 羧基垸氧基等。
本发明使用的术语"卤素"， "卤原子"或"卤素原子"包括氟， 氯， 溴， 碘。
本发明使用的术语"垸基"包括 1-20个碳原子饱和直链或支链的 单价烃基，其中垸基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取 代基所取代。 其中一些实施例是， 垸基基团含有 1-10个碳原子， 另 外一些实施例是， 垸基基团含有 1-8个碳原子， 另外一些实施例是， 垸基基团含有 1-6个碳原子， 另外一些实施例是， 垸基基团含有 1-4 个碳原子。 垸基基团更进一步的实例包括， 但并不限于， 甲基（Me, -CH3 ), 乙基（ Et, -CH2CH3 ), 正丙基（n-Pr, -CH2CH2CH3 ), 异丙基 ( i-Pr, -CH(CH3)2 ), 正丁基（ n-Bu, -CH2CH2CH2CH3 ), 异丁基（ i-Bu, -CH2CH(CH3)2 ), 仲丁基（s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3 ), 叔丁基（ t-Bu, -C(CH3)3 ) 等等。 术语"垸基"和其前缀"垸"在此处使用， 都包含直链 和支链的饱和碳链。
本发明中所使用的术语"垸氧基"， 涉及到垸基， 像本发明所定义 的， 通过氧原子连接到主要的碳链上。 这样的实施例包括， 但并不限 于甲氧基， 乙氧基， 丙氧基等。
术语"卤代垸基"或"卤代垸氧基"表示垸基或垸氧基可以被一个 或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中垸基和垸氧基基团具 有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并不限于三氟甲基， 三 氟甲氧基， 氯甲基， 氯甲氧基等。
术语"羟基垸基"， "羟基取代垸基"或"羟基垸氧基"表示垸基或垸 氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中垸基和垸氧基基团具 有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并不限于羟甲基， 1- 羟乙基， 羟丙基， 1,2-二羟基丙基， 羟甲氧基， 1-羟乙氧基等。
术语"垸氧基垸基"表示垸基可以被一个或多个垸氧基所取代的 情况。 其中垸基基团具有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但 并不限于甲氧基甲基， 乙氧基乙基等。
术语"芳基"可以单独使用或作为 "芳垸基"， "芳垸氧基"或"芳氧基 垸基"的一大部分， 表示共含有 6-14元环的单环， 双环， 和三环的碳 环体系， 其中， 至少一个环体系是芳香族的， 其中每一个环体系包含 3-7元环， 且只有一个附着点与分子的其余部分相连。 术语"芳基"可 以和术语"芳香环 "交换使用， 如芳香环可以包括苯基， 萘基和蒽。 并 且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于, 氟， 氯， 溴， 殃， 经基， 氨基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 嫁氧基， 垸氨 基， 垸基， 代垸基， 羟基垸基， 代垸氧基， 垸氧基垸基， 烯基， 炔基， 杂环基， 巯基， 肖基， 芳氧基， 羟基取代的垸氧基， 羟基取代 的垸基 -C(=0)-， 垸基 -C(=0)-， 羧基垸氧基等。
术语"杂芳基"可以单独使用或作为 "杂芳基垸基"或 "杂芳基垸氧 基"的一部分， 表示共含有 5-14元环的单环， 双环， 和三环体系， 其 中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂 原子， 其中每一个环体系包含 3-7元环， 且只有一个附着点与分子其 余部分相连。 术语"杂芳基 "可以与术语 "芳杂环"或"杂芳族化合物 "交 换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是, 但并不限于， 氟， 氯， 溴， 碘， 羟基， 氨基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 垸氧基， 垸氨基， 垸基， 代垸基， 羟基垸基， 代垸氧基， 垸氧基 垸基， 稀基， 块基, 杂环基， 巯基， 肖基， 芳氧基， 经基取代的垸氧 基， 羟基取代的垸基 -C(=0)-， 垸基 -C(=0)-， 羧基垸氧基等。
另外一些实施例是， 杂芳环包括以下的单环， 但并不限于这些单 环： 2-呋喃基， 3-呋喃基， N-咪唑基， 2-咪唑基， 4-咪唑基， 5-咪唑 基， 3-异噁唑基， 4-异噁唑基， 5-异噁唑基， 2-噁唑基， 4-噁唑基， 5-噁唑基， 4-甲基异噁唑 -5-基， N-吡咯基， 2-吡咯基， 3-吡咯基， 2- 吡啶基， 3-吡啶基， 4-吡啶基， 2-嘧啶基， 4-嘧啶基， 嘧啶 -5-基， 哒 嗪基（如 3-哒嗪基） ， 2-噻唑基， 4-噻唑基， 5-噻唑基， 四唑基（如 5-四唑基） ， 三唑基（如 2-三唑基和 5-三唑基） ， 2-噻吩基， 3-噻吩 基， 吡唑基（如 2-吡唑基） ， 异噻唑基， 1 , 2, 3-噁二唑基， 1 , 2, 5-噁二唑基， 1 , 2, 4-噁二唑基， 1 , 2, 3-三唑基， 1 , 2 , 3-硫代二 唑基， 1 , 3 , 4-硫代二唑基， 1 , 2 , 5-硫代二唑基， 1,3,4-噻二唑 -2- 基， 吡嗪基， 吡嗪 -2-基， 1 , 3 , 5-三嗪基， 苯并 [d]噻唑 -2-基， 咪唑 并 [1,5-a]吡啶 -6-基； 也包括以下的双环， 但绝不限于这些双环： 苯并 咪唑基， 苯并呋喃基， 苯并噻吩基， 苯并噻唑基， 吲哚基（如 2-吲哚 基） ， 嘌呤基， 喹啉基（如 2-喹啉基， 3-喹啉基， 4-喹啉基）， 和异 喹啉基（如 1-异喹啉基， 3-异喹啉基或 4-异喹啉基） 等。
术语"碳环基 "或"环状脂肪族"， "碳环"， "环垸基"是指一价或多 价， 非芳香族， 饱和或部分不饱和环， 且不包含杂原子， 其中包括 3-12个碳原子的单环或 7-12个碳原子的二环或三环。 具有 7-12个原 子的双碳环可以是二环 [4,5], [5,5], [5,6]或 [6,6]体系， 同时具有 9或 10个原子的双碳环可以是二环 [5,6]或 [6,6]体系。合适的环状脂肪族基 团包括， 但并不限于， 环垸基， 环烯基和环炔基。 环状脂肪族基团的 实例进一步包括， 但绝不限于， 环丙基， 环丁基， 环戊基， 1-环戊基 -1-烯基， 1-环戊基 -2-烯基， 1-环戊基 -3-烯基， 环己基， 1-环己基 -1- 烯基， 1-环己基 -2-烯基， 1-环己基 -3-烯基， 环己二烯基， 环庚基， 环 辛基， 环壬基， 环癸基， 环十一垸基， 环十二垸基， 金刚垸基等等。 并且所述"碳环基 "或"环状脂肪族"， "碳环"， "环垸基"可以是取代或 非取代的， 其中取代基可以是， 但并不限于， 氟， 氯， 溴， 碘， 羟基, 氨基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 嫁氧基， 嫁氨基， 嫁基， 代嫁基， 羟 基垸基， 代垸氧基， 垸氧基垸基， 烯基， 块基, 杂环基， 巯基， 硝 基， 芳氧基， 羟基取代的垸氧基， 羟基取代的垸基 -C(=0)-， 垸基 -C(=0)-， 羧基垸氧基等。
术语"杂环基"， "杂环"， "杂脂环族"或"杂环的 "在此处可交换使 用， 都是指单环， 双环， 或三环体系， 其中环上一个或多个原子独立 任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱 和度， 但绝不是芳香族类， 只有一个连接点连接到其他分子上去。 一 个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取 代基所取代。其中一些实施例是， "杂环基"， "杂环"， "杂脂环族"或"杂 环的"基团是 3-7元环的单环 （1-6个碳原子和选自 N, 0, P, S 的 1-3个杂原子， 在此 S或 P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像 SO, S02, PO, P02的基团， 当所述的环为三元环时， 其中只有一个 杂原子）， 或 7-10元的双环（4-9个碳原子和选自 N, 0, P, S的 1-3 个杂原子，在此 S或 P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像 SO, S02, PO, P02的基团）。
"杂环基"可以是碳基或杂原子基。 "杂环基"同样也包括杂环基团 与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。 杂环的实例包括， 但并不限于， 吡咯垸基， 四氢呋喃基， 二氢呋喃基， 四氢噻吩基， 四 氢吡喃基， 二氢吡喃基， 四氢噻喃基， 哌啶基， 噻噁垸基， 氮杂环丁 基， 氧杂环丁基， 硫杂环丁基， 哌啶基， 高哌啶基， 环氧丙基， 氮杂 环庚基， 氧杂环庚基， 硫杂环庚基， N-吗啉基， 2-吗啉基， 3-吗啉基， 硫代吗啉基， N-哌嗪基， 2-哌嗪基， 3-哌嗪基， 高哌嗪基， 4-甲氧基- 哌啶 -1-基， 1,2,3,6-四氢吡啶 -1-基， 氧氮杂卓基， 二氮杂卓基， 硫氮 杂卓基， 吡咯啉 -1-基， 2-吡咯啉基， 3-吡咯啉基， 二氢吲哚基， 2H- 吡喃基， 4H-吡喃基， 二氧杂环己基， 1,3-二氧戊基， 吡唑啉基， 二噻 垸基， 二噻茂垸基， 二氢噻吩基， 吡唑垸基咪唑啉基， 咪唑垸基， 1 , 2, 3 , 4-四氢异喹啉基， 1,2,6-噻二嗪垸 1,1-二氧 -2-基， 喹嗪基和 N- 吡啶基尿素。 并且所述杂环基可以是取代或非取代的， 其中取代基可 以是， 但并不限于， 卤素， 氧代 (=0)-, 氟， 氯， 溴， 碘， 羟基， 氨 基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 嫁氧基， 嫁氨基， 嫁基， 代嫁基， 羟基 垸基， 代垸氧基， 垸氧基垸基， 烯基， 炔基， 杂环基， 巯基， 硝基, 芳氧基， 羟基取代的垸氧基， 羟基取代的垸基 -C(=0)-， 垸基 -C(=0)-， 羧基垸氧基等。
术语"稠合双环"， "稠环"， "稠合双环基 "或"稠环基 "表示饱和或 不饱和的稠环体系， 涉及到非芳香族的双环体系。 这样的体系可以包 含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环 (但是芳香族可以作为其上的取代基）。 稠合双环中的每一个环要么 是碳环要么是杂脂环族， 这样的实例包括， 但并不限于， 六氢 -furo[3,2-b]呋喃基， 2,3,3a,4,7,7a-六氢 -1H-茚基， 7-氮杂双环 [2.2.1]庚 垸基， 稠合双环 [3.3.0]辛垸基， 稠合双环 [3.1.0]己垸基， l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基， 这些都包含在稠合双环的体系之内。 并且 所述稠合双环基可以是取代或非取代的， 其中取代基可以是， 但并不 限于， 氟， 氯， 溴， 殃， 经基， 氨基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 垸氧基， 垸氨基， 垸基， 代垸基， 羟基垸基， 代垸氧基， 垸氧基垸基， 烯 基， 炔基， 杂环基， 巯基， 肖基， 芳氧基， 羟基取代的垸氧基， 羟基 取代的垸基 -c(=o)-， 垸基 -c(=o)-， 羧基垸氧基等。
术语"稠合杂双环基 "表示饱和或不饱和的稠环体系， 涉及到非芳 香族的双环体系。 这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态， 但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取 代基）。 且至少一个环体系包含一个或多个杂原子， 其中每一个环体 系包含 3-7元环， 即包含 1-6个碳原子和选自 N, 0, P, S的 1-3个 杂原子， 在此 S或 P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像 SO, S02, PO, P02的基团， 这样的实例包括， 但并不限于六氢 -2H-[1,4] 二氧芑 [2,3-c])吡咯基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代 的， 其中取代基可以是， 但并不限于， 氟， 氯， 溴， 殃， 羟基， 氨基, 氰基， 芳基， 杂芳基， 垸氧基， 垸氨基， 垸基， 代垸基， 羟基垸基， 卤代垸氧基， 垸氧基垸基， 烯基， 炔基， 杂环基， 巯基， 确基， 芳氧 基， 羟基取代的垸氧基， 羟基取代的垸基 -C(=0)-， 垸基 -C(=0)-， 羧 基垸氧基等。
Figure imgf000021_0001
像本发明所描述的， 体系中有两个连接点与分子其余部分相连， 例如， 式 a所示， 表示既可以是 E端也可以是 E' 端与分子其余部分 相连，即两端的连接方式可以互换。所述式 a可以是取代或非取代的， 其中取代基可以是， 但并不限于， 羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂芳基， 垸氧基， 垸氨基， 垸基， 代垸基， 羟基垸基， 代垸氧基, 垸氧基垸基， 烯基， 块基, 杂环基， 巯基， 确基， 芳氧基， 羟基取代 的垸氧基， 羟基取代的垸基 -C(=0)-， 垸基 -C(=0)-， 羧基垸氧基等。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构 形式（如对映异构， 非对映异构， 和几何异构（或构象异构）)： 例如 含有不对称中心的 R、 S构型， 双键的 (Z)、 (E)异构体， 和 (Z)、 （E)的 构象异构体。 因此， 本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映 异构体， 非对映异构体， 或几何异构体（或构象异构体）的混合物都 属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含 在本发明的范围之内。 另外， 除非其他方面表明， 本发明所描述的化 合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献： S. R Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994. 本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心， 因此 存在不同的立体异构体。 本发明的化合物所有的立体异构形式，包括 但绝不限于， 非对映体， 对映异构体， 阻转异构体， 和它们的混合物， 如外消旋混合物， 组成了本发明的一部分。 很多有机化合物都以光学 活性形式存在， 即它们有能力旋转平面偏振光的平面。 在描述光学活 性化合物时， 前缀 D、 1^或1 、 S用来表示分子手性中心的绝对构型。 前缀 d、 1或 （ + )、 （- )用来命名化合物平面偏振光旋转的符号， （- ) 或 1是指化合物是左旋的， 前缀（+ )或 d是指化合物是右旋的。 这 些立体异构体的化学结构是相同的， 但是它们的立体结构不一样。 特 定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体 混合物。 50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体， 这 可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。 术语"外消 旋混合物"和"外消旋体"是指等摩尔的两个对映异构体的混合物， 缺 乏光学活性。
术语"互变异构体"或"互变异构的形式"是指不同能量的结构的 同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子 移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变， 如酮式 -烯醇式和亚 胺 -烯胺的同分异构化作用。 原子价（化合价） 互变异构体包括重组 成键电子的互变。
术语"互变异构体"或"互变异构的形式"表示不同能量的同分异 构体可以通过较低的能垒互相转化。 这样的实例包括， 但并不限于， 质子互变异构体（即质子移变异构体）包括通过质子迁移的互变， 例 如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。 原子价互变异构体包括一 些成键电子的重组互变。
本发明的"水合物 "是指溶剂分子是水所形成的締合物。
本发明的 "溶剂化物 "是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合 物所形成的締合物。 形成溶剂化物的溶剂包括， 但并不限于， 水， 异 丙醇， 乙醇， 甲醇， 二甲亚砜， 乙酸乙酯， 乙酸， 氨基乙醇。
本发明的"酯"是指含有羟基的式 （I ) 化合物可形成体内可水解 的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接 受的酯。 含有羟基的式 （I ) 化合物体内可水解的酯的基团包括， 但 不限于， 磷酸基， 乙酰氧基甲氧基， 2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基， 垸 酰基， 苯甲酰基， 苯甲乙酰基， 垸氧基羰基， 二垸基氨基甲酰基和 N- (二垸基氨基乙基) -N-垸基氨基甲酰基等。
本发明的"氮氧化物"是指当化合物含几个胺官能团时， 可将 1个 或大于 1个的氮原子氧化形成 N-氧化物。 N- 氧化物的特殊实例是叔 胺的 N-氧化物或含氮杂环氮原子的 N-氧化物。 可用氧化剂例如过氧 化氢或过酸（ 例如过氧羧酸） 处理相应的胺形成 N-氧化物 （参见 Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第 4 片反, Jerry March, pages)„ 尤其是， N-氧化物可用 L.W.Deady 的方法制备 (Syn.Comm.1977, 7, 509-514), 其中例如在惰性溶剂例如二氯甲垸中， 使胺化合物与间- 氯过苯甲酸 （MCPBA) 反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体， 所述式 (I) 化 合物包括所有此类形式。 为避免疑惑， 当化合物以几种几何异构体或 互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形 式包括在式 （I) 中。
本发明所使用的术语 "前药"，代表一个化合物在体内转化为式 (I) 所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织 中经酶转化为母体结构的影响。 本发明前体药物类化合物可以是酯， 在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类， 脂肪族（Cw 酯 类， 酰氧基甲基酯类， 碳酸酯， 氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。 例如本 发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的 化合物。 其他的前体药物形式包括磷酸酯， 如这些磷酸酯类化合物是 经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以 下文献： T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 , 2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含 在本发明的范围之内。 另外， 除非其他方面表明， 本发明所描述的化 合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
"代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得 到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进 行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样釆用试验的方法进行 表征。 这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化， 还原， 水解， 酰 氨化， 脱酰氨作用， 酯化， 脱脂作用， 酶裂解等等方法得到。相应地， 本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充 分接触一段时间所产生的代谢产物。 本发明所使用的"药学上可接受的盐"是指本发明的化合物的有 机盐和无机盐。 药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的， 如 文献： S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977.所记载的。药学上可 接受的无毒的酸形成的盐包括， 但并不限于， 与氨基基团反应形成的 无机酸盐有盐酸盐， 氢溴酸盐， 磷酸盐， 硫酸盐， 高氯酸盐， 和有机 酸盐如乙酸盐， 草酸盐， 马来酸盐， 酒石酸盐， 柠檬酸盐， 琥珀酸盐， 丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到 这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸， 2-羟基丙酸, 藻酸盐， 抗坏血酸盐， 天冬氨酸盐， 苯磺酸盐， 苯甲酸盐， 重硫酸盐， 硼酸盐， 丁酸盐， 樟脑酸盐， 樟脑磺酸盐， 环戊基丙酸盐， 二葡萄糖 酸盐， 十二垸基硫酸盐， 乙磺酸盐， 甲酸盐， 反丁烯二酸盐， 葡庚糖 酸盐， 甘油磷酸盐， 葡萄糖酸盐， 半硫酸盐， 庚酸盐， 己酸盐， 氢碘 酸盐， 2-羟基 -乙磺酸盐， 乳糖醛酸盐， 乳酸盐， 月桂酸盐， 月桂基 硫酸盐， 苹果酸盐， 丙二酸盐， 甲磺酸盐， 2-萘磺酸盐， 烟酸盐， 硝 酸盐， 油酸盐， 棕榈酸盐， 扑酸盐， 果胶酸盐， 过硫酸盐， 3-苯基丙 酸盐， 苦味酸盐， 特戊酸盐， 丙酸盐， 硬脂酸盐， 硫氰酸盐， 对甲苯 磺酸盐， 十一酸盐， 戊酸盐， 等等。 通过适当的碱得到的盐包括碱金 属， 碱土金属， 铵和 N+(d_4垸基 )4的盐。 本发明也拟构思了任何所 包含 N 的基团的化合物所形成的季铵盐。 水溶性或油溶性或分散产 物可以通过季铵化作用得到。 碱金属或碱土金属盐包括纳， 锂， 钾， 钙， 镁， 等等。 药学上可接受的盐进一步包括适当的、 无毒的铵， 季 铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子， 如卤化物， 氢氧化物， 羧化物， 术语"保护基团"或" Pg"是指一个取代基与别的官能团起反应的 时候， 通常用来阻断或保护特殊的功能性。 例如， "氨基的保护基团" 是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能 性， 合适的氨基保护基团包括乙酰基， 三氟乙酰基， 叔丁氧羰基
(BOC), 苄氧羰基 ( CBZ )和 9-芴亚甲氧羰基 (Fmoc)。 相似地， "羟 基保护基团"是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性， 合适 的保护基团包括乙酰基和甲硅垸基。 "羧基保护基团"是指羧基的取代 基用来阻断或保护羧基的功能性， 一般的羧基保护基包括 -CH2CH2S02Ph,氰基乙基， 2- (三甲基硅垸基)乙基， 2- (三甲基硅垸基） 乙氧基甲基， 2- (对甲苯磺酰基)乙基， 2- (对确基苯磺酰基)乙基， 2- (二 苯基膦基)乙基， 硝基乙基， 等等。 对于保护基团一般的描述可参考 文献： T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, New York, 1991 ;and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药 学上可接受的载体， 辅剂， 或赋形剂， 这些像本发明所应用的， 包括 任何溶剂， 稀释剂， 或其他液体赋形剂， 分散剂或悬浮剂， 表面活性 剂， 等渗剂， 增稠剂， 乳化剂， 防腐剂， 固体粘合剂或润滑剂， 等等， 适合于特有的目标剂型。 如以下文献所描述的： In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, 综合此处文献的内容， 表明不 同的载体可应用于药学上可接-受的组合物的制剂和它们公知的制备 方法。 除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围， 例 如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何 其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考 虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂， 铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白， 如人血清蛋白， 缓冲物质如磷酸 盐， 甘氨酸， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合 物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二纳， 磷酸氢钾， 氯 化纳， 锌盐， 胶体硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯垸酮， 聚丙烯酸脂， 蜡， 聚乙烯 -聚氧丙烯-阻断聚合体， 羊毛脂， 糖， 如乳糖， 葡萄糖和蔗糖； 淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉； 纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素 纳， 乙基纤维素和乙酸纤维素； 树胶粉； 麦芽； 明胶； 滑石粉； 辅料 如可可豆脂和栓剂蜡状物； 油如花生油， 棉子油， 红花油， 麻油， 橄 榄油， 玉米油和豆油； 二醇类化合物， 如丙二醇和聚乙二醇； 酯类如 乙基油酸酯和乙基月桂酸酯； 琼脂； 缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝； 海藻酸； 无热原的水； 等渗盐； 林格 (氏)溶液； 乙醇， 磷酸缓冲溶液， 和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸纳和硬脂酸镁， 着色剂， 释放 剂， 包衣衣料， 甜味剂， 调味剂和香料， 防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药， 注射给药， 局部给药， 含服给 药， 或通过植入性药盒给药。 此处所使用的术语"经注射的"包括皮下 的， 静脉的， 肌内的， 关节内的， 滑膜 (腔)内的， 胸骨内的， 膜内的， 眼内的， 肝内的， 病灶内的， 和颅内的注射或输注技术。 优选的组合 物为口服给药， 向腹膜内给药或静脉注射。 本发明的组合物无菌的注 射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术 釆用合适的分散剂、 湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型 进行口服给药， 其中包括， 但并不限于， 胶囊， 片剂， 水制悬浮液或 溶液。 关于片剂口服使用， 载体一般包括乳糖和玉米淀粉。 润滑剂， 如硬脂酸镁， 都典型地被添加。 对于胶囊口服给药， 合适的稀释剂包 括乳糖和干的玉米淀粉。 当口服给药为水制悬浮液时， 其有效成分由 乳化剂和悬浮剂组成。 如果想得到这些剂型， 某些甜味剂、 调味剂或 着色剂也可以被添加。
口服给药的液体剂型包括， 但并不限于， 药学上可接受的乳剂， 微乳剂， 溶液， 悬浮液， 糖浆剂和酏剂。 除活性化合物外， 液体剂型 可以包含公知的一般的惰性稀释剂， 例如， 水或其他溶剂， 增溶剂和 乳化剂， 如乙醇， 异丙醇， 碳酸乙酯， 乙酸乙酯， 苯甲醇， 苯甲酸苄 酯， 丙二醇， 1,3-丁二醇， 二甲基甲酰胺， 油脂 （特别是棉籽， 落花 生， 玉米， 微生物， 橄榄， 蓖麻和麻油） ， 甘油， 2-四氢呋喃甲醇， 聚乙二醇， 去水山梨糖醇脂肪酸酯， 以及它们的混合物。 除惰性的稀 释剂之外， 口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂， 乳化剂或悬浮剂， 甜味剂， 调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术釆用 合适的分散剂、 湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。 无菌注射剂可 以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮 液或乳液， 例如， 1,3-丁二醇溶液。 可接受的赋形剂和溶剂可以是水， 林格（氏） 溶液， U.S.P.和等渗氯化纳溶液。 另外， 无菌的非挥发性 的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性 的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。 另外， 脂肪酸如油酸可以 应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的， 如通过细菌防卫过滤器过滤， 或以无菌固 体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消 毒水或其他无菌注射介质中。 为了延长本发明的化合物的效果， 通常 需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利 用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收 率取决于它的溶出度， 依次取决于晶粒大小和晶体形状。 另外， 可以 通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延 迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物， 如多乳酸-聚乙醇 酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化 合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物 包括聚（正酯类）和聚（酸酐）。 注射剂储藏形式也可以通过化合物 嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
口服给药的固体剂型包括胶囊， 片剂， 丸剂， 粉剂和粒剂。 在这 些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体 混合，如柠檬酸纳或磷酸钙或充填剂或 a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖， 葡萄糖， 甘露醇和硅酸， b)粘合剂如羧甲基纤维素， 藻酸盐， 明胶， 聚乙烯吡咯酮， 蔗糖和阿拉伯胶， c)保湿剂如甘油， d)崩解剂如琼脂， 碳酸钙， 土豆淀粉或木薯淀粉， 海藻酸， 某些硅酸盐和碳酸纳， e)阻 滞剂溶液如石蜡， f)吸收促进剂如季胺类化合物， g)湿润剂如十六醇和 单硬脂酸甘油酯， h)吸收剂如白陶土和皂土， i)润滑剂如滑石粉， 硬 脂酸钙， 硬脂酸镁， 固体聚乙二醇， 月桂硫酸纳， 及它们的混合物。 至于胶囊， 片剂和丸剂， 这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所 使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂， 胶囊， 丸剂和粒剂可以通过包衣、 加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上 公知的包衣方法制备得到。 它们可以任选地包含遮光剂， 或优选地， 在肠道的某一部分， 任意地， 以延迟的方法释放组合物中的唯一活性 成分。 如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成 微胶囊剂型。 固体剂型像片剂、 锭剂、 胶囊、 丸剂和粒剂可以通过包 衣或加壳， 如肠溶包衣、 控释包衣和其他公知的药物制剂方法。 在这 些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖， 乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之 外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维 素。 至于胶囊， 片剂和丸剂， 这些剂型可以包含缓冲剂。 它们可以任 选地包含镇静剂， 或优选地， 在肠道的某一部分， 以任意延迟的方法 释放组合物中的唯一活性成分。 可应用的植入组合物可以包括， 但并 不限于， 多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏， 糊 剂， 乳剂， 洗剂， 凝胶剂， 粉剂， 溶液， 喷雾剂， 吸入剂， 贴片。 活 性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂 或必需的缓冲剂相混合。 眼科的药物制剂， 滴耳剂和滴眼剂都是本发 明考虑的范围。 另外， 本发明还考虑透皮贴剂的应用， 它在控制化合 物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散 化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过 皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶 来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给 药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法 将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水 平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗 的病症和病症的严重性， 具体化合物的活性， 所用的具体组合物， 患 者的年龄、 体重、 健康状况、 性别和饮食习惯， 给药时间， 给药途径 和所用具体化合物的排泄速率， 治疗的持续时间， 药物应用于联合用 药或与有特效的化合物联用， 以及其他一些药学领域公知的因素。 本发明化合物的描述
本发明一方面提供一种如式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶 剂化物、 代谢产 、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药：
Figure imgf000030_0001
I合 -0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式:
Figure imgf000031_0001
其中， X为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-;
A是 -(CH2)P-;
R3为 H或 C3-C6碳环基 -C(=0)-NH-C6-C1()芳基-;
1 4为 11、 C C4垸基、 垸氧基、 C3-C6环垸基 -NHC(=0)-NH- 或 C6-d。芳基 -NHC(=0)-(CH2)n-;
R5、 R6、 R7和 R1G各自独立地为 H、 d-C4垸基或羟基 CrC4垸基;
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4烷基；
,-c4 ί
-0-(C
Figure imgf000031_0002
H2)m-NR5R6, 或以下子结构式：
2 ) 当 Q为
Figure imgf000031_0003
， R2为 H,或以下子结构式
Figure imgf000032_0001
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -O-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-； m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3;
n为 1、 2、 3或 4;
t为 0、 1或 2;
其中的 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸基、 C4-C8稠合 杂双环基、 C4-C12稠合双环基、 C3-C6碳环基 -C C -NH-QrCi。芳基 -、
C3-C6 环垸基 -NHC(=0)-NH-、
Figure imgf000032_0002
或 c6-C1Q 芳基
-NHC(=0)-(CH2)n-, 可以各自独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4 垸基、 代 crc4垸基、 羟基 crc4垸基、 crc4垸氧基、 代 crc4 垸氧基、羟基 CrC4垸氧基或 d-C4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或 不同的多取代。
按照本发明， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
2为 -0-(CH2)m-NR5R6 , 或以下子结构式：
Figure imgf000032_0003
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-； A是 -(CH2)P-;
Q为一个键、 -0-、 -S -、 -N(R7)-或
Figure imgf000033_0001
1 ) 当 Q 为 -S-时， R2为 -0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式:
Figure imgf000033_0002
或 ； 其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S- 或 -N(R10)-;
Figure imgf000033_0003
, R2为 H，或以下子结构式
或
Figure imgf000033_0004
； 其中， X、 γ r 或 -N(R10)-;
m为 1、 2、 3或 4;
t为 0、 1或 2;
p为 0、 1、 2或 3。
其中一些实施方案;
R2为以下子结构:
Figure imgf000033_0005
、
Figure imgf000034_0001
按照本发明， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
R3为 H或环丙基 -C(=0)-NH-苯基-;
其中的基或环丙基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4 垸基、 代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4 垸氧基、羟基 CrC4垸氧基或 d-C4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或 不同的多取代。
其中一些实施例是：
R4为 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或苯基 -NHC(=0)-(CH2)n -;
n为 1、 2、 3或 4;
其中的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或苯基， 可 以独立 、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、
Figure imgf000035_0001
基或 crc4垸氧基 crc4垸基单取代或相同或不同的多取代。
按照本发明， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
1^为 11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基； 其中的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基， 可以独立 地被氟、 氯、 溴、碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4 浣基、 CrC4垸氧基、 卤代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4 浣氧基 CrC4垸基单取代或相同或不同的多取代。
按照本发明， 一些实施例为， 式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍 生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 上可接受的盐或它的前药， 其中：
Q为一个键、 -0-、 -S-或
Figure imgf000035_0002
1 ) 当当 Q Q 为为 --SS--时时，， RR:2为 H、 C -C Ci-C4
Figure imgf000035_0003
-0-(CH2)m-NR5R6 , 或以下子结构式:
Figure imgf000035_0004
； 其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-;
2 ) 当 Q为
Figure imgf000036_0001
R2为 H,或以下子结构式:
或
Figure imgf000036_0002
； 其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(O) Γ 或 -N(R10)-。
一些实施例， 本发明提供一种如式 （II )或 （Ila )所示的取代嘧 啶衍生物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水 合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药：
Figure imgf000036_0003
R2为 -0-(CH2)m-NR5R6 , 或以下子结构式:
Figure imgf000036_0004
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -O-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R1())-； A是 -(CH2)P-;
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 C C4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 经基 Ci- C4 ¾¾氧基或 Ci- C4 ¾¾氧基 Ci- C4 ¾¾基
R5、 R6和 R1()各自独立地为 H、 CrC4垸基或羟基 CrC4垸基；
R4为 H、 CrC4垸基或苯基 -NHC(=0)-(CH2)n -;
m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3;
n为 1、 2、 3或 4;
t为 0、 1或 2;
其中的 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基或苯基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 d-C4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 C C4垸基单取代或相同或不同的多取代。
其中， 一些实施例中， 本发明提供一种如式 （III )或 （Ilia )所 示的取代嘧啶衍生物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮 氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它
Figure imgf000037_0001
其中：
R1为 H或 C -C4嫁基；
R2为 -0-(CH2)m-NR5R6、
Figure imgf000037_0002
；
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R1())-； R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基；
R5、 R6和 R1()各自独立地为 H、 CrC4烷基或羟基 CrC4垸基；
R3为环丙基 -C(=0)NH-苯基-;
R4为 H或 CrC4烷基;
t为 0、 1或 2;
n为 1、 2、 3或 4;
m为 1、 2、 3或 4;
其中的 C C4烷基、 羟基 C C4烷基、 苯基或环丙基， 可以独立 地被氟、 氯、 溴、碘、 氨基、 CrC4垸基、 代 CrC4垸基、 羟基 CrC4 垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4 垸氧基 C 垸基单取代或相同或不同的多取代。
本发明在一些实施例中提供一种如式 （IV )或 （IVa )所示的取 代嘧啶
Figure imgf000038_0001
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合 ^ 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中： R1为 H或 CrC4垸基；
Figure imgf000038_0002
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-； R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4烷氧基、 经基 Ci- C4 ¾¾氧基或 Ci- C4 ¾¾氧基 Ci- C4 ¾¾基
R1()各自独立地为 H、 CrC4垸基或羟基 CrC4垸基；
R3为 H;
R4为 H或 CrC4垸基；
其中的 d-C4垸基、 羟基 d-C4垸基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4 垸氧基 CrC4垸基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸 基、 代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸 氧基、羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或不 同的多取代。
在一些实施例中， 本发明式（I )或（la )所示的取代嘧啶衍生物 包含以下其中之一的结构：
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药。
一方面， 本发明同时还包含一种药物组合物， 包含至少一种本发 明式 （I)或 （la) 、 式 （II)或 （Ila) 、 式 （ III )或 （Ilia)或者式 (IV)或 （IVa)所示的取代嘧啶衍生物或其立体异构体、 几何异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药 学上可接受的盐或它的前药及其药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释 剂、 辅剂、 媒介物或它们的组合。 另一方面， 本发明也提供一种式（I)或（la)、 式（Π)或（Ila)、 式 （III)或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的取代嘧啶衍生物或 其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂 化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药在制备用于抑制 欧若拉激酶的药物中的用途。
本发明也提供一种式（I)或（la)、 式（II)或 （Ila)、 式（ ΙΠ ) 或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物的药物组合 物制备用于抑制欧若拉 - A激酶的药物中的用途。
本发明也提供一种式 (I)或 (la) 、 式 (II)或 (Ila)、 式 (III) 或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物的药物组合 物制备用于抑制欧若拉 -B激酶的药物中的用途。
一方面， 本发明也提供一种式（I)或（la)、 式（II)或（Ila)、 式 （III)或 （Ilia)或者式 （IV)或 （IVa)所示的化合物或其立体异 构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代 谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 以及包含以上化合物的 药物组合物制备用于防护、 处理、 治疗或减轻患者增殖性疾病的药物 的用途。
一些实施例中， 含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾 病， 特别巿结直肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 前列腺癌、 胰腺 癌、 甲状腺癌、 膀胱癌、 肾癌、 脑瘤、 颈癌、 CNS (中枢神经系统） 的癌症、 恶性胶质瘤、 骨髓增生病、 动脉粥样硬化、 肺纤维化、 白血 病、 淋巴癌、 风湿性疾病、 慢性炎症、 冷球蛋白血症、 非淋巴网状系 统肿瘤、 丘疹性黏蛋白沉积症、 家族性脾性贫血、 多发性骨髓瘤、 淀 粉样变、 孤立性浆细胞瘤、 重链病、 轻链病、 恶性淋巴瘤、 慢性淋巴 细胞白血病、 原发性巨球蛋白血症、 半分子病、 单核细胞白血病、 原 发性巨球蛋白血症紫癜、 继发性 性单克隆丙种球蛋白病、 溶骨性病 变、 骨髓瘤、 急性淋巴细胞白血病、 淋巴母细胞瘤、 部分非霍奇金淋 巴瘤、 Sezary综合征、传染性单核细胞增多症、急性组织细胞增多症、 霍奇金淋巴瘤、 毛细胞白血病、 结肠癌、 直肠癌、 肠道息肉、 憩室炎、 结肠炎、 胰腺炎、 肝炎、 小细胞肺癌、 神经母细胞瘤、 神经内分泌细 胞肿瘤、 胰岛细胞瘤、 甲状腺髓样癌、 黑色素瘤、 视网膜母细胞瘤、 子宫癌、 慢性肝炎、 肝硬化、 卵巢癌、 胆囊炎、 头颈部鳞癌、 消化道 恶性肿瘤、 非小细胞肺癌、 宫颈癌、 睾丸肿瘤、 膀胱癌或骨髓瘤。
除非其他方面表明， 本发明的化合物所有的立体异构体、 几何异 构体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药都属于本发明的范围。
具体地说， 盐是药学上可接受的盐。 术语"药学上可接受的"包括 物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和 用于治疗的哺乳动物有关。 药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括， 但并不限于无机酸或有机酸， 如富马酸， 甲磺酸， 盐酸， 氢溴酸， 柠 檬酸， 马来酸， 磷酸和硫酸等。 药学上可接受的无毒的碱形成的盐包 括， 但并不限于无机碱或有机碱， 如氨（伯氨， 仲氨， 叔氨） ， 碱金 属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。 合适的盐包括， 但并不限于， 从 氨基酸得到的有机盐， 如甘氨酸和精氨酸， 氨， 如伯氨、仲氨和叔氨， 和环状氨， 如哌啶， 吗啉和哌嗪等， 和从纳， 钙， 钾， 镁， 锰， 铁， 铜， 锌， 铝和锂等得到的无机盐。
具体实施方式
一般地， 本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得 到， 除非有进一步的说明， 其中取代基的定义如式（I )或（la )所示。 下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。 所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用 来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物 的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如， 根据本发明那些 非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰 方法完成， 如适当的保护干扰基团， 通过利用其他已知的试剂除了本 发明所描述的， 或将反应条件做一些常规的修改。 另外， 本发明所公 开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制 备。
下面所描述的实施例， 除非其他方面表明所有的温度定为摄氏 度。 试剂购买于商品供应商如 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company,使用时都没有经过进 一步纯化， 除非其他方面表明。 一般的试剂从汕头西陇化工厂， 广东 光华化学试剂厂， 广州化学试剂厂， 天津好寓宇化学品有限公司， 青 岛腾龙化学试剂有限公司， 和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱， 硅胶（200-300 目 )购于青岛海洋化工厂。 核磁共振光谱以 CDC13, d6-DMSO, CD3OD或 d6-丙酮为溶剂 （报导 以 ppm为单位） ， 用 TMS (O ppm) 或氯仿 (7.25 ppm)作为参照标准。 当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写： s (singlet,单峰)， d (doublet, 双峰)， t (triplet , 三重峰)， m (multiplet , 多重峰)， br (broadened , 宽峰)， dd (doublet of doublets, 四重峰)， dt (doublet of triplets , 双三重峰）。 偶 合常数， 用赫兹 (Hz)表示。
低分辨率质谱（MS )数据通过配备 G1312A二元泵和 a G1316A TCC (柱温保持在 30。C)的 Agilent 6320 系列 LC-MS的光谱仪来测定 的， G1329A自动釆样器和 G1315B DAD检测器应用于分析， ESI源 应用于 LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS ) 数据通过配备 G1311A 四元泵和 G1316A TCC (柱温保持在 30。C)的 Agilent 6120 系列 LC-MS的光谱仪来测定 的， G1329A自动釆样器和 G1315D DAD检测器应用于分析， ESI源 应用于 LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了 Agilent Zorbax SB-C18 柱， 规格为 2.1x30 mm, 5 μηι。 注射体积是通过样品浓度来确定； 流速为 0.6 mL/min; HPLC的峰值是通过在 210 nm 和 254 nm处的 UV-Vis波长 来记录读取的。 流动相为 0.1%的甲酸乙腈溶液（相 A )和 0.1 %的甲 酸超纯水溶液（相 B )。 梯度洗脱条件如表 1所示：
表 1
Figure imgf000044_0001
化合物纯化是通过 Agilent 1100系列高效液相色谱（HPLC )来 评价的， 其中 UV检测在 210 nm和 254 nm处， Zorbax SB-C18柱， 规格为 2.1x30 mm, 4 μηι, 10分钟，流速为 0.6 mL/min, 5-95%的（0.1 %甲酸乙腈溶液） 的 （0.1 %甲酸水溶液）， 柱温保持在 40 °C。
本发明化合物抑制欧若拉激酶 （尤其是欧若拉 -B ) 的丝氨酸-苏 氨酸激酶活性， 由此抑制细胞周期和细胞增殖。该类化合物对欧若拉 激酶的抑制作用通过下述 Caliper Mobility Shify Assay方法评价。
体外欧若拉 -A和欧若拉 -B激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能 力。 釆用 Caliper Mobility Shify Assay进行测试， 该技术是将毛细管 电泳的基本理念应用到微流体环境中，在不加入中止试剂的情况下检 测酶学实验。 用于实验的底物是带有荧光标记的多肽， 在反应体系中 酶的作用下底物转变为产物， 其所带的电荷也发生了相应的变化， Mobility-Shift Assay正是利用底物和产物所带电荷的不同， 将二者进 行分离， 并分别进行检测的。 在微流体芯片中对样品进行分离的力量 来源于两个不同的方面， 电动力学和液体压力。 工作时， 96 或 384 孔板中的反应体系在负压作用下通过芯片底部的吸样针被吸入芯片 内部的管路中。 由于芯片中分离管路上被施加了电压， 带有荧光标记 的多肽底物和反应产物由于电荷的不同被分离，然后在检测窗口进行 信号的激发和检测。产物的量通过计算 Conversion值， 即产物峰的高 度比上底物峰和产物峰高度之和 （ Product peak height/(Substrate + Product peak height) ), 来进行评估。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DCM, CH2C12 二氯甲垸
EtOAc, EA 乙酸乙酯
MeOH, CH3OH 甲醇
EtOH, CH3CH2OH 乙醇
HC1 盐酸
AcOH 醋酸， 乙酸
NH4OH,丽3¾0 氨水
Et3N, TEA 三乙胺
K2C03 碳酸钾
NaHC03 碳酸氢纳
Na2C03 碳酸纳
Nal 碘化纳
NaCl 氯化纳
NaH 氢化纳
Na2S04 硫酸纳
DMF Ν, Ν-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
DIPEA Ν,Ν-二异丙基乙胺 4-DMAP 4-二甲氨基吡哫
LiAlH4 四氢铝锂
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 六氘代二甲亚砜
¾0 水
mL 亳升
RT, rt 室温
Rt 保留时间
下面的流程说明制备本发明化合物的通用方法。
Figure imgf000046_0001
化合物 1与酰氯缩合生成 2, 近一步与取代嘧哫 3反 ^生成 4, 4 与吡唑衍生物 5在酸或碱条件下缩合生成 6, 进一步与相应醇， 碱或 碱的盐取代反应生成产物 7。
反应方案 2
Figure imgf000047_0001
11
取代嘧啶 8与中间体 9缩合生成 10, 进一步与相应醇， 碱或碱 的盐取代反应生成产物 11。
反应 3
Figure imgf000047_0002
化合物 3与格式试剂反应生成化合物 14, 化合物 14发生取代反 应生成化合物 15 , 再进一步取代得到 16, 经过还原得到化合物 13。
其中 R1 , R2, R4具有本发明所述定义。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述， 然而， 这些实施例 不应作为对本发明的范围的限制。
实施例 1
N-[4-[[4-(3-乙基 (2-羟乙基)氨基)丙氧基 )-6-[(5-甲基 -1H-吡唑 -3- 基)氨基] -2-喷啶基]硫代]苯基]环丙甲酰胺
Figure imgf000048_0001
步骤 1: N-(4-巯基苯基)环丙甲酰胺
三乙胺 (36 mL, 247.7 mmol) 加入到对氨基苯硫酚 (14.19 g, 112.6 mmol) 的四氢呋喃 （220 mL) 溶液中， 混合液冷却至 0 °C, 然 后慢慢滴加环丙垸甲酰氯 （23.18 mL, 247.7 mmol) 到混合液中， 同时 确保混合液温度低于 10 °C, 加料完毕后保持在 0 °C下搅拌 10分钟， 最后慢慢恢复室温搅拌 4小时。 过滤除去反应混合液中的固体， 然后 浓缩滤液。 在浓缩的滤液中加入氢氧化纳 （14.2 g, 355.2 mmol) 的乙 醇 （81.7 mL) /水 （136.2 mL) 混合液。 混合液加热至 100 °C搅拌 1小 时， 过滤， 浓缩滤液得到的固体溶解在水 （20 mL) 中并过滤。 滤液 用浓盐酸 （20 mL) 进行酸化， 有固体析出并过滤出固体， 将固体溶 解在乙酸乙酯 （812 mL) 中并用饱和食盐水 （200 mL) 洗。 有机相用 无水硫酸纳 （20 g) 干燥后浓缩得到产物 N-(4-巯基苯基)环丙甲酰胺 白色固体 (15.5 g, 70 %)„
步骤 2: [4-(4,6-二氯嘧啶基 -2-磺酰基)苯基]甲胺环丙羧酸
N-(4-巯基苯基)环丙甲酰胺 （5.0 g, 22.02 mmol) 和 4,6-二氯 -2-甲 磺酰嘧啶 （4·22 g, 22.02 mmol) 溶解在叔丁醇 （ O mL) 中， 进行抽 置换氮气， 混合液在氮气保护下加热至 100 °C反应 4.5小时。减压除 去溶剂， 剩余物溶解在乙酸乙酯 （50 mL) 中， 依次用饱和的碳酸钾 溶液 （50 mL) 和氯化纳溶液 （50 mL) 洗乙酸乙酯相，无水硫酸纳 （5 g) 干燥后浓缩至少量体积的乙酸乙酯 （5 mL), 产物结晶析出， 得到 白色固体（4.15 g, 55 %)。
步骤 3: N-[4-[[4-氯 -6-[(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基)氨基] -2-嘧啶基]硫 代]苯基]环丙甲酰胺
[4-(4,6-二氯嘧啶基 -2-磺酰基)苯基]环丙甲酰胺 （2.5 g, 7.35 mmol) 和 3—甲基—5-氨基吡唑 (0.79 g, 8.08 mmol) 溶解在 DMF (15 mL) 中， 然后加入二异丙基乙胺 （1.54 mL, 8.83 mmol) 和碘化纳 （1.33 g, 8.83 mmol), 该反应在氮气保护下加热至 90 °C进行反应 11小时。 除去溶 剂后柱层析纯化 （CH2C12/CH30H (V/V) =10/1), 得到白色固体 （554 mg, 19 %)。
步驟 4: N-[4-[[4-(3-氯丙氧基） -6-[(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基)氨基] -2- 嘧啶基]硫代]苯基]环丙甲酰胺
氢化纳 （35.2 mg, 0.88 mmol) 溶解在四氢呋喃 （4 mL) 中， 降温 至 0 °C, 3-氯丙醇 （88 mg, 0.88 mmol) 滴加到混合液中搅拌 15分钟 后， 加入化合物 N-[4-[[4-氯 -6-[(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基)氨基] -2-嘧啶基] 硫代]苯基]环丙甲酰胺 （160 mg, 0.4 mmol) 室温搅拌过夜。 反应结束 后将混合液倒入饱和氯化铵溶液 （50 mL) 中，甲基叔丁基醚 （50 mL) 萃取， 合并有机层， 无水硫酸铵干燥后浓缩柱层析纯化 (CH2C12/CH30H (V/V) =10/1), 得到产物 （125 mg, 68 %)。
步骤 5: N-[4-[[4-(3-乙基 (2-羟乙基)氨基)丙氧基 )-6-[(5-甲基 -1H- 吡唑 -3-基)氨基] -2-嘧啶基]硫代]苯基]环丙甲酰胺
N-[4-[[4-(3-乙基 (2-羟乙基)氨基)丙氧基) -6-[(5-甲基 -1H-吡唑 -3- 基)氨基] -2-嘧啶基]硫代]苯基]环丙甲酰胺 mg, 0.27 mmol), N- 乙基乙醇胺 (146 mg, 1.63 mmol), 碳酸钾 (150 mg, 1.09 mmol) 溶解 在二甲基乙酰胺 （4.0 mL) 中， 混合液加热至 80 °C搅拌过夜。 减压 除去溶剂后，柱层析纯化 （CH2C12/CH3OH (V/V) =10/1),得到产物 （35 mg, 25 %), 纯度 92.77 %。
LC-MS: 512 (M+1);
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.35-4.38 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.94-2.97 (d, 2H), 2.46-2.53 (m, 4H), 2.07-2.08 (d, 2H) 2.00 (s, 3H), 0.81-0.88 (m, 8H)。 实施例 2
2-(5-((6-(3- (乙基 (2-羟乙基)氨基)丙氧基） 嘧啶 -4-基)氨基 -1H-吡 唑 -3-基) -N-(3-氟苯基)乙酰胺
Figure imgf000050_0001
步骤 1: 2,2,2-三氟 -N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基) -2-氧代乙基) -1H-吡 唑 -3-基)乙酰胺
5-氨基 -1H-吡唑 -3-乙酸 (2.0 g, 14.2 mmol) 和吡啶 (2.53 mL, 31.1 mmol) 溶解在 DMF (17 mL) 中， 混合液冷却至 0 °C, 三氟乙酸 五氟苯酯 （7.93 g, 28.3 mmol) 慢慢滴加到混合液中，加料完毕后恢复 室温搅拌 3小时， 间氟苯胺 （2.73 mL, 28.3 mmol) 加入混合液继续室 温搅拌过夜。 反应结束后将反应混合液倒入 0.2 mol/L的盐酸水溶液 (50 mL) 中， 用二氯甲垸 （50 mL) 萃取， 合并有机层， 有机相用无水 硫酸纳 （5 g) 干燥后， 浓缩液柱层析纯化 （CH2C12/C¾0H (V/V) =20/1), 得到固体 （3.1 g, 66 %)。
步骤 2: 5-氨基 -N-(3-氟苯基 )-1Η-吡唑 -3-乙酰胺
2,2,2-三氟 -N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基) -2-氧代乙基) -1H-吡唑 -3-基) 乙酰胺 （3.1 g, 9.4 mmol) 和 2 mol/L盐酸水溶液 （20 mL) 溶解于甲 醇 （20 mL) 中， 加热至 60 °C进行反应 4.5小时。 混合液冷至室温， 用饱和碳酸氢纳溶液 （50 mL) 进行中和， 减压除去甲醇， 剩余物用 乙酸乙酯 （50 mL) 萃取， 合并有机层， 无水硫酸纳 （5 g) 干燥后浓 缩， 柱层析纯化 （CH2C12/CH30H (V/V) =10/1) 得到固体（0.82 g, 37 %)。
步骤 3: 4-氯 -6- (-氯丙氧基)嘧啶
氢化纳 (1.4 g, 35 mmol) 溶解在四氢呋喃 (50 mL) 降温至 0 °C, 3-氯 -丙醇 （2.5 mL, 29.3 mmol) 滴加到混合液中搅拌 10分钟，再滴加 溶解在四氢呋喃 (5 mL) 中的 4,6-二氯嘧啶 (4.1 g, 26.8 mmol), 混合 液继续在 0 °C下搅拌 3小时。 混合液倒入饱和氯化铵溶液 （50 mL) 中， 甲基叔丁基醚 （50 mL) 萃取， 合并有机层， 无水硫酸纳 （5 g) 干 燥， 浓缩柱层析纯化 (CH2C12/CH30H (V/V) =20/1), 得到无色液体 (5.2 g, 95 %)。
步骤 4 : 2-(3-((6-(3-氯丙氧基）嘧啶 -4-基）氨基 -1H-吡唑 -5- 基) -N-(3-氟苯基)乙酰胺
5-氨基 -N-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -3-乙酰胺 (443 mg, 1.9 mmol) 和 4-氯 -6- (-氯丙氧基)嘧啶 (431 mg, 2.08 mmol)溶解在 DMF (2.5 mL) 中， 加入碘化纳 （342 mg, 2.28 mmol) 和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 （295 mg, 2.28 mmol)。 混合液加热至 90 °C在氮气保护下搅拌过夜。 减压除去 溶剂后， 柱层析纯化 (CH2C12/CH30H (V/V) =20/1), 得固体 (100 mg, 12 %)。
步骤 5: 2-(5-((6-(3- (乙基 (2-羟乙基)氨基)丙氧基） 嘧啶 -4-基)氨基 -1H-吡唑 -3-基) -N-(3-氟苯基)乙酰胺
2-(3-((6-(3-氯丙氧基)嘧啶 -4-基)氨基 -1H-吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基) 乙酰胺 （100 mg, 0.25 mmol), N-乙基乙醇胺 (89 mg, 1.0 mmol), 碳酸 钾 （69 mg, 0.5 mmol) 溶解在二甲基乙酰胺 （3.0 mL) 中，混合液加热 至 75 °C搅拌过夜。 减压除去溶剂后， 柱层析纯化 （CH2C12/CH30H (V/V) =10/1), 得固体（50 mg, 44 %), 纯度 90.21 %。
LC-MS: 458 (M+1);
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.21 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59-7.62 (d, 1H), 7.33-7.35 (t, 2H), 6.88-6.90 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.69-3.80 (m, 6H), 3.00-3.01 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 4H), 1.71-1.75 (t, 2H), 1.15 (s, 3H)。
实施例 3
N-(4-((4-((3-甲基 - 1H-吡唑 -5-基）氨基） -6-((4aR,7aR)-四氢化 -2H-[1,4]-二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基)-嘧啶基 -2-基)硫代)苯基)环丙 甲酰胺
Figure imgf000052_0001
步骤 1: (4aR,7aR)-六氢化 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯
苄基 -(4aR,7aR)-四氢化 -2H-[ 1 ,4]-二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6-(3H)-羧酸 酯 （0.40 g, 1.52 mmol) 溶解在甲醇 （16 mL) 中， 加入 Pd(OH)2/C (0.2 g) 和冰醋酸 （0.1 mL),在氢气体系中室温搅拌。 5小时后过滤除去固 体， 浓缩滤液， 得到产品 （0.27 g，>100%)。
步骤 2: N-(4-((4-((3-甲基 -1H-吡唑 -5-基)氨基） -6-((4aR,7aR)-四 氢化 -2H-[1,4]-二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基） 嘧啶基 -2-基)硫代)苯基) 环丙甲酰胺
(4aR,7aR)-六氢化 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯（0.27 g, 2.12 mmol) 和 N-[4-[[4-氯 -6-[(3-甲基 -1H-吡唑 -5-基)氨基] -2-嘧啶基]硫代]苯基]环 丙甲酰胺 （362 mg, 0.90 mmol), 碳酸钾 （374 mg, 2.71 mmol) 溶解在 二甲基乙酰胺 （10.0 mL) 中， 混合液在氮气保护下加热至 75 °C搅拌 过夜。 减压除去溶剂后， 柱层析纯化 (CH2C12/CH30H (V/V) =10/1), 得固体 (130 mg, 82 %), 纯度 94.95 %。
LC-MS: 494 (M+1);
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, IH), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.50-7.52 (d, 2H), 6.33 (s, IH), 6.00 (s, 2H), 5.51 (s, IH), 5.05 (s, IH), 4.21 (s, IH), 4.00-4.06 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.82 (s, IH), 0.82-0.84 (t, 4H)。
实施例 4
N-(3-氟苯基 )-2-(3-((6-吗啉嘧啶 -4-基)氨基) -IH-吡唑 -5-基）乙酰
Figure imgf000053_0001
步骤 1: 5-氨基 -4-氰基 -3-氰基甲基吡唑
丙二腈 （ mL, 1000 mmol) 溶解在甲醇 （200 mL) 中， 加入水 合肼 （7.95 mL, 137.5 mmol), 混合液加热至 90 °C回流 10分钟， 然后 除去加热， 以一定的速度滴加水合肼 （24 mL, 412.5 mmol) 到混合液 中， 滴毕保持回流 15分钟， 后迅速地冷却至 0-5 °C, 继续搅拌至有 大量的固体析出。 过滤除去反应混合液中的滤液， 收集固体。 用少量 水 （50 mL) 洗涤， 得到粗产物 （89.2 g, 61%)直接用于下一步反应。
步骤 2: 3-氨基 -5- (羧甲基) -1H-吡唑 -4-羧酸
氢氧化纳 （142.72 g, 3568 mmol) 溶解在水 （223 mL) 中加热至 100 °C使其澄清，将上步粗产物 5-氨基 -4-氰基 -3-氰基甲基吡唑 （89.2 g, 606.6 mmol) 加入到碱液中， 然后在 120 °C下搅拌过夜。 混合液冷 却至 0-5 °C, 滴加浓盐酸， 调节 pH至 3-4, 待有大量固体析出后， 过 滤， 固体用水 （200 mL) 洗， 得到粗产物 （120 g, 93%)。
步骤 3: 3-氨基 -1H-吡唑 -5-羧酸
3-氨基 -5- (羧甲基) -1H-吡唑 -4-羧酸 （120 g, 648.2 mmol) 溶解在 水 （600 mL) 中， 加热回流 5小时。 减压除去水后， 得到的固体依次 用乙酸乙酯 （500 mL) 和甲基叔丁基醚 （50 mL) 洗涤，粗产物真空干 燥， 得到灰白色固体 （37.4 g, 47 %)。
步骤 4: 2,2,2-三氟 -N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基) -2-氧代乙基) -1H-吡 唑 -3-基)乙酰胺
化合物 3-氨基 -1H-吡唑 -5-羧酸 (5 g, 14.15 mmol) 和吡啶 (2.53 mL, 31.1 mmol) 溶解在 DMF (17 mL) 中， 混合液冷却至 0 °C, 三氟 乙酸五氟苯酯 （7.93g, 28.3 mmol) 慢慢滴加到混合液中， 加料完毕后 恢复室温搅拌 3小时， 间氟苯胺 （2.73 mL, 28.3 mmol) 加入混合液室 温搅拌过夜。 反应结束后将反应混合液倒入 0.2 mol/L的盐酸水溶液 (50 mL) 中， 用二氯甲垸 （50 mL) 萃取， 合并有机层， 有机相用无水 硫酸纳 （5 g) 干燥， 浓缩液柱层析纯化 （CH2C12/CH30H (V/V) =20/1), 得到固体 （3.1 g, 66 %)。
步骤 5: 5-氨基 -N-(3-氟苯基 )-1Η-吡唑 -3-乙酰胺
2,2,2-三氟 -N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基) -2-氧代乙基) -1H-吡唑 -3-基) 乙酰胺 （3.1 g, 9.4 mmol) 和 2 mol/L盐酸水溶液 （20 mL) 溶解甲醇 (20 mL) 里， 加热至 60 °C进行反应 4.5小时。 混合液冷至室温， 用 饱和碳酸氢纳溶液 （20 mL) 进行中和， 减压除去溶剂甲醇， 剩余物 用乙酸乙酯 （20 mL) 进行萃取， 合并有机层， 无水硫酸纳 （5 g) 干 燥后浓缩，柱层析纯化 （CH2C12/CH30H (V/V) =20/1) 得到产物 （0.81 g, 37 %)。
步骤 6: 2-(3-((6-氯嘧啶 -4-基)氨基) -1H-吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基) 乙酰胺
4,6-二氯嘧啶 (0.82 g, 5.5 mmol) , 化合物 5-氨基 -N-(3-氟苯 基) -1H-吡唑 -3-乙酰胺 （1.17 g, 5.0 mmol), Nal (0.9 g, 6.0 mmol) 和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.77 g, 6.0 mmol) 溶解在 DMF (lO mL) 中，加热 至 90 °C在氮气保护下搅拌过夜。 混合液中加入水 （20 mL), 用乙酸 乙酯 （50 mL) 萃取， 合并有机层， 无水硫酸纳 （5 g) 干燥， 浓缩液 柱层析纯化 （CH2C12/CH3OH (V/V) =10/1), 得到白色固体（1.24 g, 72
%)。
步驟 7: N-(3-氟苯基 )-2-(3-((6-吗啉嘧啶 -4-基)氨基) -1H-吡唑 -5- 基)乙酰胺
2-(3-((6-氯嘧啶 -4-基）氨基) -1H-吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基）乙酰胺 (0.2 g, 0.58 mmol) 和吗啉（5 mL) 在氮气保护下加热至 110 °C反应 过夜。混合液降至室温，加入少量的水 （20 mL) 和二氯甲垸 （50 mL) 进行萃取， 此时有白色固体出现， 过滤固体，用二氯甲垸 （50 mL) 洗 涤固体， 干燥后得白色固体 （146 mg, 64 %), 纯度 99.61 %。
LC-MS: 398 (M+1);
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, IH), 10.53 (s, IH), 9.28 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.59-7.62 (m, IH), 7.31-7.37 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, IH), 6.67 (s, IH), 6.14 (s, IH), 3.69 (s, 2H), 3.65-3.67 (t, 4H), 3.41-3.45 (t, 4H)。
实施例 5
N-(3-氟苯基 )-2-(3-((6- (四氢化 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)- 基)嘧啶 -4-基)氨基) -IH-吡唑 -5-基)乙酰胺
Figure imgf000055_0001
2-(3-((6-氯嘧啶 -4-基）氨基) -1H-吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基）乙酰胺 (0.22 g, 0.64 mmol), 六氢化 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯（0.165 g, 1.28 mmol), 碘化钾 （0.212 g, 1.28 mmol) 和碳酸钾 （0.353 g, 2.56 mmol) 溶解在二甲基乙酰胺 （4 mL) 中在氮气保护下加热至 110 °C反应过 夜。 混合液降至室温， 加入水 （20 mL) 和二氯甲垸 （50 mL) 进行萃 取， 合并有机层， 饱和食盐水 （20 mL) 洗涤， 无水硫酸纳 （5 g) 干 燥， 浓缩液柱层析纯化 （CH2C12/CH3OH (V/V) =10/1), 得到黄色固体 (69.5 mg, 25 %), 纯度 94.41 %。
LC-MS: 440 (M+1);
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.09 (s, IH), 10.40 (s, IH), 9.23 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.58-7.61 (d, IH), 7.30-7.38 (m, 2H), 6.87-6.91 (t, IH), 6.35 (s, IH), 6.10 (s, IH), 4.27 (s, 2H), 3.77-3.79 (t, 2H), 3.67 (s, IH), 3.55-3.57 (t, 4H)。
实施例 6
N-(3-氟苯基 )-2-(3-((6-(4-甲基哌嗪 -1-基)嘧啶 -4-基)氨基) -IH-吡 唑 -5-基)乙酰胺
Figure imgf000056_0001
2-(3-((6-氯嘧啶 -4-基）氨基) -1H-吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基）乙酰胺 (0.19 g, 0.57 mmol) 和 N-甲基哌嗪 （8 mL) 在氮气保护下加热至 110 °C反应过夜。 混合液降至室温， 加入饱和碳酸氢纳溶液 （50 mL) 和 二氯甲垸 （50 mL) 进行萃取， 合并有机层， 饱和食盐水 （20 mL) 洗 涤，无水硫酸纳 （5 g) 干燥，浓缩液柱层析纯化 （CH2C12/CH30H (V/V) =10/1), 得到黄色固体 （134 mg, 58 %), 纯度 99.50 %。
LC-MS: 411 (M+1);
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.09 (s, IH), 10.40 (s, IH), 9.25 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.58-7.61 (m, IH), 7.29-7.38 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, IH), 6.67 (s, IH), 6.10 (s, IH), 3.66 (s, 2H), 3.46-3.48 (t, 4H), 2.35-2.38 (t, 4H), 2.21 (s, 3H)。
实施例 7
N-(3-氟苯基 )-2-(3-(( -5-甲基 -6-吗啉基嘧啶 -4-基)氨基) -IH-吡唑 -5-基)乙酰胺
Figure imgf000056_0002
步骤 1: 2-(3-((6-氯 -5-甲基嘧啶 -4-基)氨基) -IH-吡唑 -5-基) -N-(3- 氟苯基)乙酰胺
3-甲基 -2,4-二氯嘧啶 (0.50 g, 3.09 mmol) 溶于干燥 DMF (10 mL), 加入 Nal (0.58 g, 3.86 mml), Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.50 g, 3.8 mmol), 5-氨基 -N-(3-氟苯基) -IH-吡唑 -3-乙酰胺 （0.60 g, 2.58 mmol), 然后加热至 80 °C反应 24小时。 减压蒸去溶剂， 粗产物柱层析分离 (CH2C12/CH30H (V/V) =20/1) 得到固体 （258 mg, 39.03 %)。
步骤 2: N-(3-氟苯基 )-2-(3-(( -5-甲基 -6-吗啉基嘧啶 -4-基)氨 基) 吡唑 -5-基)乙酰胺
2-(3-((6-氯 -5-甲基嘧啶 -4-基)氨基) 吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基) 乙酰胺 （49 mg, 0.14 mmol) 溶于吗啉（3 mL) 中， 加热至 90 °C反应 18 小时。 减压蒸去溶剂， 浓缩液柱层析分离 （CH2C12/CH30H (V/V) =20/1) 得到产品 （30 mg, 53.62 %), 纯度 97.32 %。
LC-MS: 425 (M+1);
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.03 (br, IH), 8.43 (s, IH), 7.49-7.53 (m, IH), 7.26 (s, IH), 7.14-7.16 (d, IH), 6.96 (s, IH), 6.75-6.80 (m, IH), 5.85 (s, IH), 3.82-3.84 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.31-3.33 (t, IH), 2.14-2.17 (d, 4H)。
实施例 8
N-(3-氟苯基 )-2-(5-((6- (四氢 -2H-[1,4]-二恶并 [2,3-c] 吡咯 -6(3H) -4-基)氨基) -IH-吡唑- 3-基)乙酰胺
Figure imgf000057_0001
步骤 1: 2-(5-((6-氯嘧啶 -4-)氨基) 吡唑 -3-基) -氮 -(3-氟苯基)乙 酰胺
4,6-二氯嘧啶 （700 mg, 4.3 mmol) 与 2-(5-氨基 吡唑 -3-基) -氮 -(3-氟苯基）乙酰胺 （lg, 4.3 mmol) 溶解于二甲基乙酰胺 （I5 mL) 中， 加入 Nal (1.4 g, 8.6 mmol) 与 Ν,Ν-二异丙基乙胺 （2 mL), 加热至 110 °C反应过夜。 冷却至室温， 减压除去溶剂， 粗产品柱层析纯化 （二氯 甲垸 /甲醇 (V/V) =15/l), 得到产物 (500 mg, 33 %)„
步骤 2: N-(3-氟苯基 )-2-(5-((6- (四氢 -2H-[1,4]-二恶并 [2,3-c] 吡咯 -6(3H)嘧啶 -4-基)氨基) 吡唾- 3-基)乙酰胺
2-(5-((6-氯嘧啶 -4-)氨基) - 1H-吡唑 -3-基) -氮 -(3-氟苯基）乙酰胺 (500 mg, 1.38 mmol) 与六氢 -2H-[1,4]-二恶并 [2,3-c]吡咯 (900 mg, 6.94 mmol) 的二甲基乙酰胺溶液中分别加入碳酸钾 (958 mg, 6.94 mmol) 与 Nal (470 mg, 6.94 mmol), Ν,Ν-二异丙基乙胺 （2 mL), 加热 至 110 °c反应过夜， 冷却至室温， 减压除去溶剂， 粗产品柱层析纯 化纯化产物 （二氯甲垸 /甲醇 （V/V)=15/l), 得到产物 （50 mg, 8 %)。
LC-MS: 454 (M+1);
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (s, IH), 10.42 (s, IH), 10.18 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.59-7.62 (d, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, IH), 6.27 (s, IH), 4.16 (s, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.4-3.47 (m, 4H)。
实施例 9
N-(3-氟苯基 )-2-(3-((5-甲基 -6-(4-甲基哌嗪 -1-基）嘧啶 -4-基）氨 基) 吡唑 -5-基)乙 胺
Figure imgf000058_0001
2-(3-((6-氯 -5-甲基嘧啶 -4-基)氨基) 吡唑 -5-基) -N-(3-氟苯基) 乙酰胺 （100 mg, 0.28 mmol) 溶于 N-甲基哌嗪 （4 mL) 中，加热至 90 °C 反应 18 小时。 减压蒸去溶剂， 浓缩液柱层析分离纯化产物 (CH2C12/CH30H (V/V)=20/l) 得到产品 （74 mg, 62.82 %), 纯度 97.27
LC-MS: 425 (M+1);
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (br, IH), 10.80 (br, IH), 8.64 (br, IH), 8.18 (s, IH), 7.63-7.67 (m, IH), 7.30-7.40 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.46 (d, IH), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, IH), 2.04 (s, 3H)。
实施例 10
N-(4-((4-((3-甲基 -IH-吡唑 -5-基）氨基） -6-((4aR,7aS)-四氢化 -2H-[1,4]-二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基） 嘧啶基 -2-基)硫代)苯基)环丙 甲酰胺
Figure imgf000059_0001
步骤 1: (4aR,7aS)-六氢化 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯
苄基 -(4aR,7aS)-四氢化 -2H-[1 ,4]-二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6-(3H)-羧酸 酯 （0.40 g, 1.52 mmol) 溶解在甲醇 （16 mL) 中， 加入 Pd(OH)2/C (0.2 g) 和冰醋酸 （0.1 mL),在氢气体系中室温搅拌。 5小时后过滤除去固 体， 浓缩滤液， 得到产品 （0.27 g，>100%)。
步骤 2： N-(4-((4-((3-甲基 -1H-吡唑 -5-基)氨基） -6-((4aR,7aS)-四氢 化 -2H-[1,4]-二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基） 嘧啶基 -2-基)硫代)苯基)环 丙甲酰胺
(4aR,7aS)-六氢化 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 （0.27 g, 2.12 mmol) 和 N-[4-[[4-氯 -6-[(3-甲基 -1H-吡唑 -5-基)氨基] -2-嘧啶基]硫代]苯基]环 丙甲酰胺 （362 mg, 0.90 mmol) , 碳酸钾 （374 mg, 2.71 mmol) 溶解在 二甲基乙酰胺 （10.0 mL) 中， 混合液在氮气保护下加热至 75 °C搅拌 过夜。 减压除去溶剂后， 柱层析纯化 (CH2C12/CH30H (V/V) =10/1) , 得固体 (130 mg, 82 %) , 纯度 94.95 %。
¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.50-7.52 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 0.82-0.84 (t, 4H)。
实施例 11
N-(5-甲基 - 1H-吡唑 -3-基 )-2-((E)-苯乙烯基 )-6-((4aS,7aS)-四氢 -2H-[1,4] 二氧芑 [2,3-c]
Figure imgf000060_0001
步驟 1 : 4,6-二氯 -2- (苯基乙炔基)嘧啶
4,6-二氯 -2-甲砜基嘧啶 （1.14 g, 5.0 mmol) 溶解在干燥的 THF(12.5 mL)中， 冷却至 -20 °C反应， 缓慢滴加 1 mol/L苯基乙炔基 溴化镁四氢呋喃溶液 （5.5 mL, 5.0 mmol) , 混合液恢复室温后搅拌过 夜。 乙酸乙酯 （100 mL) 和 1 mol/L盐酸溶液 （50 mL) 加入混合液， 萃取， 干燥， 浓缩后， 用石油醚 （40 mL) 洗涤得到的固体， 过滤干 燥后， 得到黄色固体 （0.71 g, 57%)。
LC-MS: 249.1 (M+l)+„
步骤 2: 6-氯 -N-(5-甲基 - 1H-吡唑 -3-基) -2- (苯基乙炔基)嘧啶 -4- 胺
4,6-二氯 -2- (苯基乙炔基) -嘧啶 （0.71g, 2.85 mmol) 溶解在 DMAC (4 mL) 中，依次加入 3-氨基 -5-甲基吡唑 (0.31 g, 3.14 mmol) ,碘化纳 (0.51g, 3.42 mmol), DIPEA (0.6 mL, 3.42 mmol), 混合液加热至 90度 搅拌过夜。 乙酸乙酯 （60 mL) 和饱和碳酸氢纳溶液 （60 mL) 加入混 合液， 萃取， 干燥， 浓缩后， 过柱纯化 （二氯甲垸 /甲醇 （V/V)=10/l), 得到浅黄色固体 （0.49 g, 56%)。
LC-MS: 310.1 (M+l)+。
步驟 3: N-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基) -2- (苯基乙炔基 )-6-((4aS,7aS)-四 氢 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6-(3H)-基) -嘧啶 -4-胺
6-氯 -N-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基) -2- (苯基乙炔基)嘧啶 -4-胺 （0.62 g, 2.0 mmol) 溶解在 I,4-二氧六环 （5 mL) 中， 依次加入 (4aR,7aR)-四氢 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 (0.54 g, 4.16 mmol), 4-DMAP (0.012 g, 0.1 mmol), DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol), 混合液加热至 100度搅拌过 夜。 二氯甲垸 （lOO mL) 和饱和碳酸氢纳溶液 （60 mL) 加入混合液， 萃取， 干燥， 浓缩后， 过柱纯化 （二氯甲垸 /甲醇 （V/V)=10/l), 得到 浅黄色固体 （0.77 g, 96%)。
LC-MS: 403.1 (M+l)+。
步骤 4: N-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基) -2-(( )-苯乙烯基) -6-((4aS,7aS)- 四氢 -2H-[1,4] 二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基)嘧啶 -4-胺
N-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基） -2- (苯基乙炔基）-6-((4aS,7aS)-四氢 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基)嘧啶 -4-胺 （0.40 g, 1.0 mmol) 溶 解在无水 THF (8 mL) 中，冷却至 0度，缓慢滴加 1 mol/L LiAlH4/THF (1.7 mL, 1.7 mmol) 溶液，缓慢恢复室温后搅拌过夜，混合液冷却至 0 度后， 滴加甲醇 （15 mL) 淬灭反应， 浓缩， 加入 EA (50 mL) 和饱和 碳酸氢纳溶液 （15 mL), 萃取， 干燥， 浓缩后过柱纯化 （二氯甲垸 / 甲醇 （V/V)=10/l), 得到白色固体 （0.10 g, 25%), 纯度 99.22%。
¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.73-7.77 (d, J=l 6.0Hz, 1H), 7.63-7.65 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.38-7.42 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.31-7.35 (t, J=7.2Hz, 1 H), 6.91-6.95 (d, J=l 6.0Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.82-3.87 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.73-3.78 (t: J=8.4Hz, 4H), 3.43-3.56 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
LC-MS: 405.1 (M+l)+。
实施例 12
Figure imgf000062_0001
步骤 1 : N-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基) -2- (苯基乙炔基 )-6-((4aR,7aS)- 四氢 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基)嘧啶 -4-胺
6-氯 -N-(5-甲基 - 1H-吡唑 -3-基) -2- (苯基乙炔基)嘧啶 -4-胺 （0.62 g, 2.0 mmol) 溶解在 I ,4-二氧六环 （5 mL) 中， 依次加入 (4aR,7aR)-四氢 -2H-[1 ,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 (0.54 g, 4.16 mmol) , 4-DMAP (0.012 g, 0.1 mmol) , DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol) , 混合液加热至 100度搅拌过 夜。 二氯甲垸 （lOO mL) 和饱和碳酸氢纳溶液 （60 mL) 加入混合液， 萃取， 干燥， 浓缩后， 过柱纯化， 得到浅黄色固体（0.80 g, 99%)。
LC-MS: 403.1 (M+l)+。
步骤 2： N-(5- 甲基 -1H-吡唑 -3-基 )-2-((E)-苯 乙烯 基) -6-((4aR,7aS)-四氢 -2H-[1,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基)嘧啶 -4-胺
N-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基） -2- (苯基乙炔基）-6-((4aR,7aS)-四氢 -2H-[ 1 ,4]二氧芑 [2,3-c]吡咯 -6(3H)-基）嘧啶 -4-胺 (0.27 g, 0.67 mmol) 溶解在无水 THF (8 mL) 中， 冷却至 0 度， 缓慢滴加 1 mol/L LiAlH4/THF (0.67 mL, 0.67 mmol) 溶液， 缓慢恢复室温后搅拌过夜， 混合液冷却至 0度后， 滴加甲醇 （15 mL) 淬灭反应， 浓缩， 加入 EA (50 mL) 和饱和碳酸氢纳溶液 （30 mL) , 萃取， 干燥， 浓缩后过柱纯 化 （二氯甲垸 /甲醇 （V/V)=10/l) , 得到白色固体（0.05 g, 20%) , 纯度 97.60%。 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, IH), 9.11 (s, IH), 7.73-7.77 (d, J=l 6.0Hz, IH), 7.63-7.65 (d, J=7.3Hz, IH), 7.39-7.43 (t, J=7.4Hz, IH), 7.32-7.35 (t, J=7.2Hz, IH), 6.91-6.95 (d, J=15.7Hz, IH), 6.32 (s, IH), 5.98 (s, IH), 4.28 (s, 2H), 3.93-3.70 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。
LC-MS: 405.1 (M+l)+。
实施例 13
体外 Aurora-A和 Aurora-B激酶抑制测试
将受试化合物用 100 %二甲亚砜 （DMSO) 配制为最高反应浓度 的 50 X浓度， 吸取 100 μΐ至 96孔板一孔中。 然后用 100 % DMSO 逐孔进行 4倍的浓度梯度稀释， 配制 10个浓度。 然后将各浓度用水 稀释 10倍。 随后， 向检测板的各孔中加入 5 化合物。 "完全 "和"空 白"对照孔用 10 L的 10 % DMSO代替。 其中， "完全"对照孔为无化 合物组， "空白"对照孔为无激酶组。然后，将 10 L 2.5 X激酶溶液 （将 激酶加入 1.25 X激酶基础缓冲液 （62.5 mM HEPES pH 7.5、0.001875%
Brij-35、 12.5 mM MgCl2、 2.5 mM DTT) 配制而成） 加入至检测板各 孔中。 室温孵育 10分钟。 将 10 μL 2.5 x的肽溶液 （将 FAM-labeled peptide和 ATP加入 1.25 χ激酶基础缓冲液配制而成） 加入检测板各孔 中。 28 °C孵育 1小时。 加入 25 终止液 (100 mM HEPES, pH 7.5 ,
0.015% Brij-35 , 0.2% Coating Reagent #3 , 50 mM EDTA) 终止反应。 然后 Caliper读板进行检测， 最后根据 Conversion值和抑制浓度作图 计算 IC5。值。
试验结果见表 2:
表 2 各目标化合物 Aurora-A和 Aurora-B激酶体外抑制活性
Figure imgf000063_0001
2 4.7 28
3 0.98 5.1
4 3.6 29
5 7.5 128
6 18.6 261
7 6.9 115
8 7.3 137
9 30.4 356
10 4.3 8.7
11 37 22
12 710 710 表 2数据说明在本测试中， 本发明化合物具有抑制 Aurora-A激 酶、 Aurora-B激酶活性的能力，是一类具有较好抑制活性的取代嘧啶 类衍生物。 工业实用性
本发明提供了一种取代嘧啶衍生物或其立体异构体、 几何异构 体、 互变异构体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药 学上可接受的盐或它的前药，还提供了其作为活性成分的药物组合物 以及在制药领域的用途。 本发明提供的化合物、 药物组合物等可有效 抑制欧若拉激酶， 从而可用于制备用于防护、 处理、 治疗或减轻患者 增殖性疾病的药物。
本发明提供的化合物或其衍生物结构新颖、 生物活性好， 可作为 一种有效的欧若拉激酶抑制剂， 在制药领域具有广泛的用途。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种如式 （I )或 （la )所示的取代嘧啶衍生 ^
Figure imgf000065_0001
或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中：
1^为 11、 crc4垸基或 crc4垸氧基；
R2为 H、 d-C4垸基、 CrC4垸氧基、 C4-C12稠合杂双环基、 C4-C12 稠合双环基、 -0-(CH2)m-NR5R6、 或以下子结构式：
Figure imgf000065_0002
其中， X为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-;
A是 -(CH2)P-;
R3为 H或 C3-C6碳环基 -C C -NH-QrCi。芳基 -;
1 4为 11、 d-C4垸基、 C 垸氧基、 C3-C6环垸基 -NHC(=0)-NH 或 C6-C1()芳基 -NHC(=0)-(CH2)n-;
R5、 R6、 R7和 R1G各自独立地为 H、 d-C4
Figure imgf000065_0003
Q为一个键、 -0-、 -S -、 -N(R7)-或
Figure imgf000065_0004
当 Q 为 -S-时， R2为 H
-0-(CH2)m-NR5R6、 或以下子结构式：
Figure imgf000066_0001
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-；
Figure imgf000066_0002
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-； m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3;
n为 1、 2、 3或 4;
t为 0、 1或 2;
其中的 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸基、 C4-C12稠合 杂双环基、 C4-C12稠合双环基、 C3-C6碳环基 -C(=0)-NH-C6-C1()芳基-、
C3-C6 环垸基 -NHC(=0)-NH-、
Figure imgf000066_0003
或 c6-Ci
-NHC(=0)-(CH2)n-， 可以各自独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 C C4 浣基、 代 crc4垸基、 羟基 crc4垸基、 crc4垸氧基、 代 crc4 2、 如权利要求 1所述的化合物， 其中： R2为 -0-(CH2)m-NR5R6， 或以下子结构式：
Figure imgf000067_0001
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -O-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R1())-； A是 -(CH2)p-;
Q为一个键、 -0-、 -S -、 -N(R7)-或
Figure imgf000067_0002
1 ) 当 Q 为 -S-时， R2为 -0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式:
Figure imgf000067_0003
其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、
-S(0)t-或 -N(R10)-;
2 ) 当 Q为
Figure imgf000067_0004
时， R2为 H，或以下子结构式:
Figure imgf000067_0005
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R1())- m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3。
2为以下子结构:
Figure imgf000068_0001
4、 如权利要求 1 所述的化合物， 其中： R3为 H 或环丙基 -C(=0)-NH-苯基-;
其中的苯基或环丙基，可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、 CrC4 浣基、 代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4 浣氧基、羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或 不同的多取代。
5、 如权利要求 1所述的化合物， 其中： 1 4为 11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或苯基 -NHC(=0)-(CH2)n-;
n 1、 2、 3或 4;
其中的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或苯基， 可 以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 crc4垸基、 卤代 crc4垸基、 C1-C4 fe^ ^ C1-C4 j ^^ 、 C1-C4 fe^l^ ^ C1-C4 ¾¾^l 基或 crc4垸氧基 crc4垸基单取代或相同或不同的多取代。
6、 如权利要求 1所述的化合物， 其中： 1^为 11、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基；
其中的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基， 可以独立 地被氟、 氯、 溴、碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4 基或 CrC
Q为一个键、 -0-、 -S-或
Figure imgf000069_0001
当 Q 为 -S-时， 为 H、 Ci-C -C4
Figure imgf000069_0002
-0-(CH2)m-NR5R6, 或以下子结构式：
Figure imgf000069_0003
； 其中， X、 Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n -、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-; Q为
Figure imgf000070_0001
， R2为 H,或以下子结构式
Figure imgf000070_0002
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R1())-。
8、根据权利要求 1所述的化合物， 其具有一种如式（Π )或（Ila ) 所示的取代嘧
Figure imgf000070_0003
或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中： R1为 H或 CrC4垸基；
2为 -0-(CH2)m-NR5R6 , 或以下子结构式：
Figure imgf000070_0004
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S -、 -S(0)t-或 -N(R10)-； A是 -(CH2)P-;
R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、 CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基； R5、 R6和 R1Q各自独立地为 H、 d-C4烷基或羟基 d-C4垸基； R4为 H、 CrC4烷基或苯基 -NHC(=0)-(CH2)n-;
m为 1、 2、 3或 4;
p为 0、 1、 2或 3;
n为 1、 2、 3或 4;
其中的 CrC4烷基、 羟基 CrC4烷基或苯基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4垸基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 CrC4垸基、
CrC4垸氧基、 代 CrC4垸氧基、 羟基 CrC4烷氧基或 CrC4垸氧基 C C4垸基单取代或相同或不同的多取代。
9、根据权利要求 1所述的化合物，其具有一种如式（ III )或（ Ilia ) 所示的取代嘧
Figure imgf000071_0001
( nia ) 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药， 其中： R1为 H或 CrC4烷基；
R2为 -0-(CH2)m-NR5R6、
Figure imgf000071_0002
；
其中， X、Y和 Z各自独立地为 -(CH2)n-、 -0-、 -S-、 -S(0)t-或 -N(R10)-； R8和 R9各自独立地为 H、 氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 CrC4烷基、 卤代 CrC4垸基、 羟基 C C4垸基、 CrC4烷氧基、 代 CrC4垸氧基、
Figure imgf000071_0003
R5、 R6和 R1G各自独立地为 H、 CrC4垸基或羟基 d-C4垸基; R3为环丙基 -C(=0)NH-苯基-；
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
71 浣氧基 crc4垸基， 可以独立地被氟、 氯、 溴、 碘、 氨基、 crc4浣 基、 卤代 crc4垸基、 羟基 crc4垸基、 crc4垸氧基、 卤代 crc4浣 氧基、羟基 CrC4垸氧基或 CrC4垸氧基 CrC4垸基单取代或相同或不 同的多取代。
11、 根据权利要求 1所述的化合物， 包含以下其中之一的结构：
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 氮氧化物、水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 酯、 药学上可接受的盐或它的前药。
12、 一种药物组合物， 包含一种如权利要求 1-11 任一所述的化 合物及其药学上可接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、 媒介物或它 们的组合。
13、 一种使用如权利要求 1-11任一所述的化合物或权利要求 12 所述的药物组合物， 来制备作为抑制欧若拉激酶药物的用途。
14、 根据权利要求 13所述的用途， 其中欧若拉激酶是欧若拉 -A 激酶。
15、 根据权利要求 13所述的用途， 其中欧若拉激酶是欧若拉 -B 激酶。
16、 一种使用如权利要求 1-11任一所述的化合物或权利要求 12 所述的药物组合物来制备用于防护、 处理、 治疗或减轻患者增殖性疾 病的药物的用途。
17、 如权利要求 16所述的用途， 其中所述增殖性疾病是指结直 肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 肺癌、 肝癌、 前列腺癌、 胰腺癌、 甲状腺癌、 膀胱癌、 肾癌、 脑瘤、 颈癌、 CNS (中枢神经系统） 的癌症、 恶性胶 质瘤、 骨髓增生病、 动脉粥样硬化、 肺纤维化、 白血病、 淋巴癌、 风 湿性疾病、 慢性炎症、 冷球蛋白血症、 非淋巴网状系统肿瘤、 丘疹性 黏蛋白沉积症、 家族性脾性贫血、 多发性骨髓瘤、 淀粉样变、 孤立性 浆细胞瘤、 重链病、 轻链病、 恶性淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病、 原 发性巨球蛋白血症、 半分子病、 单核细胞白血病、 原发性巨球蛋白血 症紫癜、 继发性良性单克隆丙种球蛋白病、 溶骨性病变、 骨髓瘤、 急 性淋巴细胞白血病、 淋巴母细胞瘤、 部分非霍奇金淋巴瘤、 Sezary综 合征、传染性单核细胞增多症、急性组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、 毛细胞白血病、 结肠癌、 直肠癌、 肠道息肉、 憩室炎、 结肠炎、 胰腺 炎、 肝炎、 小细胞肺癌、 神经母细胞瘤、 神经内分泌细胞肿瘤、 胰岛 细胞瘤、 甲状腺髓样癌、 黑色素瘤、 视网膜母细胞瘤、 子宫癌、 慢性 肝炎、 肝硬化、 卵巢癌、 胆囊炎、 头颈部鳞癌、 消化道恶性肿瘤、 非 小细胞肺癌、 宫颈癌、 睾丸肿瘤、 膀胱癌或骨髓瘤。
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