CN115925684A - 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115925684A CN202211500990.6A CN202211500990A CN115925684A CN 115925684 A CN115925684 A CN 115925684A CN 202211500990 A CN202211500990 A CN 202211500990A CN 115925684 A CN115925684 A CN 115925684A
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余聂芳
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Abstract

本发明公开了一种新型嘧啶类衍生物及其制备方法和医药应用。更具体地说，这些化合物可作为治疗增生性病症及其它与各种激酶表达异常有关的疾病的药物。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症及其它与RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。本发明的新型嘧啶类的结构如通式(I)所示，其中，R1,R2,R3，L1,L2和X的定义见说明书。

Description

一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新型嘧啶类衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及一种具有抑制激酶高表达的野生肿瘤珠或者相应激酶突变的肿瘤细胞株生长的新型嘧啶类衍生物的制备方法。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与RET、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。此外，本发明涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。化疗在肿瘤的治疗过程中，仍然是肿瘤治疗的重要手段之一。尤其是肿瘤的小分子靶向治疗以及与其他方法联合治疗，正发挥越来越重要的作用。在众多的靶向治疗药物中，作用于RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR抑制剂受到广泛关注。
RET是一种神经元生长因子受体络氨酸激酶,同时也是一个跨膜的糖蛋白。RET由位于10号染色体上的原癌基因RET(REarranged durIng TransfectIon)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。
RET和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemIn)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。((1)Maria Grazia Borrello,Elena Ardini,Laura D Locati,Angela Greco,LisaLicitra&Marco A PIerotti(2013).RET Inhibition:ImplicatIons in cancertherapy.Expert Opinion on Therapeutic Targets,17:4,403-419)(2)Samuel A.Wells,Jr,Furio Pacini,Bruce G.Robinson,and Massimo Santoro.Multiple EndocrineNeoplasia Type 2and Familiai Meduliary Thyroid Carcinoma:An Update.J ClinEndocrinol Metab 98:3149–3164,2013)。
RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现有60％存在RET点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET较为多见。
这些事实都说明治疗RET持续激活相关的肿瘤的一个理想治疗手段。RET抑制剂的研究受到广泛重视，也取得了较快的发展。其中，以Pralsetinib(WO2017011776A1 ArrayLoxo 292)、SelpercatInIb(WO2017079140A1 Blu667)为代表的RET抑制剂先后获得FDA批准上市，用以不分瘤种的各种相关融合肿瘤的治疗并且取得了成功。从而又鼓舞着其它各种不同的开发尝试。((1)Lucille Lopez-Delisle,CécIle Pierre-Eugène,CarolineLouis-Brennetot,Didier Surdez,Virginie Raynal,Sylvain Baulande,ValentinaBoeva,Sandrine Grossetête-Laiami,Valérie Combaret,Michel Peuchmaur6,OlivierDelattre,Isabelle Janoueix-Lerosey.Activated ALK signals through the ERK–ETV5–RET pathway to drive neuroblastoma oncogenesis.Oncogene(2018)37:1417–1429.(2)WO 2014/141187A1.RET Kinase Inhibitors May Treat Cancer andGastrointestinal Disorders.(3)MInsoo Song.Progress In Discovery of KIF5B-RETKinase Inhibitors for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer.Miniperspective.J.Med.Chem.2015,58,3672-3681.)
Figure BDA0003967610790000021
如前所述，以RET为靶点的激酶抑制剂的研究开发，在治疗融合肿瘤方面，分别取得了较大的成功，为广大患者带来福音。但是，以RET为核心而与其它基因发生融合的肿瘤，所占的比例仍然较小(Alexander Drilon,Zishuo I.Hu,Gillianne G.Y.Lai&DanielS.W.Tan Targeting RET-driven cancers:lessons from evolving preclinical andclinical landscapes.Nature Reviews Clinical Oncology volume15,2018,151–167)。显然，如果能够同时有效抑制RET的各种基因融合将是一种有效的选择。另一方面，几乎所有的激酶靶点，耐药性始终是主要存在问题。因此，本领域对更多的RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR激酶抑制剂，仍然有巨大的社会需求。
发明内容
本发明目的之一在于公开一种新型嘧啶类衍生物。这类化合物作用与RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR，可以用于肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经退化性疾病方面的治疗。
本发明目的之二在于公开所述嘧啶类衍生物的制备方法。
更具体说，本发明涉及含嘧啶生物及其制备方法；这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与各种激酶表达异常有关的疾病的药物。其结构如通式(I)和式(I)所示，其中，R1,R2,R3,L1,L2,L3和X的定义如下：
Figure BDA0003967610790000022
在通式(I)中
R1选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷基醚基、杂烷基醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基；
Y选自：亚烷基、亚杂烷基、羰基、-O-、-NH-、-CO-NH-、-NH-CO-、-烷基-CO-NH-、-烷基-NH-CO-，-烷基-NH-，-烷基-O-、氮氧六元环；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；
R2选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基；
L1选自：-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-；；
L2选自：亚烷基、亚杂烷基、羰基、-C(O)-NH-，烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)-，-N(R7)H-，-R8-O-，-C(O)-；R7和R8分别独立的选自C1-C5直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；
R3选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，R1选自烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、杂环芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷氧烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、同位素、＝O、-CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，R1选自
Figure BDA0003967610790000041
R5-OH；R4选自C1-C3烷基、C3-C8环烷基；R5为C1-C5直链或者支链烷基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，R2为C1-C5直链或者支链烷基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，R3选自
Figure BDA0003967610790000042
Figure BDA0003967610790000043
Figure BDA0003967610790000051
苯环、取代苯环、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶、CH-(CH2)n-R9；所述取代苯环含有1-3个取代基，所述取代选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、氨基、
Figure BDA0003967610790000052
Figure BDA0003967610790000053
所述取代吡啶含有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、
Figure BDA0003967610790000054
所述取代嘧啶含有1-3个取代基，所述取代基选自
Figure BDA0003967610790000055
氨基；
R9为
Figure BDA0003967610790000056
苯环、取代苯环、吡啶、取代吡啶、甲醚基、乙醚基、丙醚基、
Figure BDA0003967610790000057
嘧啶、取代嘧啶；
R9中的取代苯环含有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、
Figure BDA0003967610790000058
Figure BDA0003967610790000059
R9中的取代吡啶含有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、
Figure BDA00039676107900000510
R9中的取代嘧啶含有1-3个取代基，所述取代基选自
Figure BDA00039676107900000511
氨基；
R10选自
Figure BDA00039676107900000512
氢、
Figure BDA00039676107900000513
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L1为：-CH＝CH-。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L1为：-C≡C-。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L2为：亚烷基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L2为：羰基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L2为：-CO-NH-。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L2为：-烷基-NH-。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，L2为：-烷基-O-。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，Y为：亚烷基、羰基、-O-、-NH-、-CO-NH-，-NH-CO-、-烷基-CO-NH-、-烷基-NH-CO-，-烷基-NH-，-烷基-O-。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，R2为：氢原子、烷基、杂烷基、烯环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基。
在某些实施方案中，在上述通式(I)中，R3为烷基、杂烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、。上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有以下结构之一，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003967610790000061
Figure BDA0003967610790000071
Figure BDA0003967610790000081
Figure BDA0003967610790000091
本发明还公开了上述的嘧啶类衍生物的制备方法，当Y＝NH，L1＝CH＝CH，L2＝CO-NH,其制备方法包括：
S1、取代6-氯-2-氨基嘧啶衍生物(II)转化为相应的6-氯-2-碘嘧啶衍生物(III)；
S2、6-氯-2-碘嘧啶衍生物(III)与氨基衍生物(I)缩合得到化合物(IV)；
S3、在氨基保护下，化合物(IV)生成中间体(V)，与合适的丙烯酸酯发生Heck反应，转化为化合物(VII)；
S4、化合物(VII)碱性水解，所得的酸(VIII)与氨基化合物(IX)缩合，得到化合物X；
S5、化合物X经过水解除去保护基后，得到化合物XI，即通式(I)所示的目标化合物；
其中涉及到的化合物的结构包括：
Figure BDA0003967610790000101
在某些实施方案中，上述的嘧啶类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
合成路线1
Figure BDA0003967610790000111
在某些实施方案中，当R1为5-甲基-1H-吡唑时,相应的R1-NH2的合成可以用合成路线2所示的方法来合成：硝基化合物(XII)可在保护下还原，即得到相应的氨基化合物I-1(详见合成路线1)
合成路线2
Figure BDA0003967610790000112
本发明还包括一种药学组合物，其含有上述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
本发明还包括一种药学组合物，其含有上述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、前药；与其它一种或多种药物的联合使用。
本发明包含了通式(I)所表示的所表示的化合物与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体所形成的任何一种药物剂型。
本发明提供使用有效量的通式(I)所表示的化合物在单独或者与其它药物联合使用在制备治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的药物中的应用。
在某些实施方案中，所述病症是增生性疾病。
在某些实施方案中，所述增生性疾病是癌症。
本发明还包括上述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物用于制备抑制激酶的活性的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述抑制激酶的活性是抑制RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR的活性。
本发明还包括一种用于治疗患者的由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、或与该破坏相关联或相伴随的病症的药物，所述药物包括给予所述患者治疗有效量的上述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括一种治疗可通过抑制患者激酶而加以治疗的病症的药物，所述药物包括给予所述患者治疗有效量的上述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
细胞增殖和/或血管新生的所导致、关联或伴随的病症包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范禾尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、周围T-细胞林巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。
在某些实施方案中，在上述的方法中，所述患者正在接受手术或放射性治疗，所述化合物与所述手术或放射性治疗伴随地、或在手术或放射性治疗之前、或在手术或放射性治疗之后施用于所述患者。
附图说明
图1为化合物1在TT模型的抗肿瘤抑制活性。
具体实施方式
本发明公开新型嘧啶类衍生物的制备方法及医药应用。这些化合物可作为但不限于激酶抑制剂。本发明公开氨基吡唑衍生物可以单独使用也可以与其它药物或者药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起使用，适用于预防或治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症。这些病症之一实施例为癌症。
本文所使用的术语“癌症”一般是指广泛的以细胞的失控性异常生长为特征的病症。
本发明的化合物预料可用以治疗各种癌症，包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范禾尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、周围T-细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。
本发明所公开的化合物，可以用来治疗的癌症首先包括：乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和颈部癌、肾、胃和脑癌。
本发明所公开的化合物，可以用来治疗的癌类首先为：皮肤型T-细胞淋巴瘤(CTCL)和周围T-细胞淋巴瘤。
可藉由本发明的化合物加以治疗的优选癌类为固态肿瘤和血液恶性疾病。
该化合物亦可用以治疗涉及、关于或与组蛋白脱乙酰基酶的调节异常相关联的病症。已有许多病症己知涉及或至少一部分藉由HDAC活性所调节，其中己知HDAC活性对于促使疾病发作扮演某种角色，或者该等征状已知或己显示可藉由HDAC抑制剂予以减轻。预期可藉由本发明的化合物加以治疗的此型病症包括但不限于下列：抗增生性病症(例如：癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性Lewy体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括：2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮：涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病，包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌、细菌感染；病毒性感染，例如：单纯疱疹；原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病；造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
本发明所使用的术语“不被取代”是指无取代基或仅被氢取代。
本发明所使用的部分术语定义如下：
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“＝O”是指氧代基。
“-CF3”是指三氟甲基。
“-CO-NH-”是“-酰胺-”。
“-NH-CO-”是“-氨酰基-”。
“羰基”是指
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“烷基”当作一基团或一基团的部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优先选择烷基为C1-C14的烷基；更优先选择为：C1-C10烷基；最优先选择为C1-C6，除非另有指明。直链或和带有支链的C1-C6烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、己基等。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环之碳环。以3-9个碳原子组成的环为优先选择。实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂烷基”是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个选自S，O和N的杂原子。优先选择含有2-14个原子链。杂烷基包括但不限于：醚类、硫醚类、烷基酯类，第二或第三烷基胺类、烷基亚磺酸类等。
“杂环烷基”是指上文定义的“环烷基”中的一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(优选氧、硫或氮)代替而形成的基团。其中，杂环烷基和烷基部分见本文有关定义。优选含有1-3个杂原子。优选的环为3-14元环(即，3-14元杂环烷基)，更优选的环为4-7元环(即，4-7元杂环烷基)。杂环烷基包括但不限于：吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、二氢吡唑基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丙基、氮杂环丙基或2-吡唑啉基，以及内酰胺、内酯、环状亚胺和环状酸酐等。杂环烷基可被一个或多个取代基取代。
“双环基”是指上文定义的“环烷基”或者“杂环烷基”的环系中至少有两个原子为双环的共有原子。
桥环(三环)基是指上文定义的“环烷基”或者“杂环烷基”的环系中，至少有1个原子为桥原子。
螺环基是指至少有1个原子为双环的共用原子。
“杂环烷基烷基”是指：(杂环烷基-烷基)-的基团。其中，杂环烷基和烷基部分见本文有关定义。杂环烷基烷基基团包括但不限于：(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等。
“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基两种，除非另有指明。“单烷基氨基”是指：(烷基-NH)-的基团；“二烷基氨基”是指：((烷基)2N)-的基团。其中，烷基见本文有关定义。该烷基基团优先选择C1-C6的烷基基团。实例包括，但不限于：N-甲胺基、N-乙胺基、N-异丙胺基、N,N-(二乙基)胺基等。
“杂烷氨基”是指：单-杂烷基氨基和二-杂烷基氨基两种，除非另有说明。单-杂烷基氨基是指：(杂烷基-)NH-的基团；二-杂烷基氨基是指(杂烷基)2N-的基团。其中的“杂烷基”部分的定义见本文相关部分。
“氨基烷基”是指：(氨基-烷基)-的基团。其中的“烷基”部分见本文有关定义。该氨基烷基优选为氨基C1-C6烷基。应予说明，“氨基-C1-C6烷基”是指被“氨基”取代了的C1-C6烷基，其实例包括但不限于：氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。
“芳基氨基”包括单-芳基氨基和二-芳基氨基两种，除非另有说明。单-芳基氨基是指：(芳基-)NH-的基团；二-芳基氨基是指式(芳基)2N-的基团；芳基的定义见本文相关部分。
“酰基”包括(烷基-CO)-的基团和(芳基-CO)-的基团，除非另有说明。其中烷基或芳基均见本文中的有关定义。酰基的实例包括，但不限于：乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基等。
“酰胺基”包括(烷基-CONH)-的基团和(芳基-CONH)-的基团，除非另有说明。其中，烷基或芳基均见本文中的有关定义。酰胺基的实例包括，但不限于：乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、苯甲酰胺基等。
“烯基”作为一基团或一基团的一部分时是指至少含有一个碳-碳双键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择具有C2-C14的烯基。C2-C12则更好；最为优先选择的是C2-C6的烯基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为E或Z。烯基基团的例子包括，但不限于：乙烯基、丙烯基等。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指至少含有一个碳-碳三键的脂肪烃基团，可为直链或支链。优选为C2-C14炔基，更优选为C2-C12炔基，最优选为C2-C6炔基。所述炔基的例子包括，但不限于：乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、戊-1-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-1-炔-1-基、己-5-炔-1-基等。
“烷氧基”是指(烷基-O)-的基团。其中的“烷基”部分见本文有关定义。所述烷氧基优选为C1-C8烷氧基，更优选为C1-C6烷氧基。所述烷氧基的实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基等。另外，“烷氧基羰基”表示上述定义的“烷氧基”与羰基键合的基团，例如可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“烯氧基”是指(烯基-O)-的基团。其中，烯基见本文有关定义。C1-C6的烯氧基为优先选择。
“炔氧基”是指(炔基-O)-的基团。其中，炔基见本文有关定义。C1-C6的炔氧基为优先选择。
“烷氧羰基”是指(烷基-O-C(O))-的基团。其中，烷基见本文有关定义。优先选择的烷基基团为C1-C6烷基。其实例包括但不限于：甲氧羰基、乙氧羰基等。
“烷基亚磺酰基”是指(烷基-S(O))-的基团。其中，烷基见本文有关定义。优先选择的烷基为C1-C6烷基基团。烷基亚磺酰基基团包括但不限于：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指(烷基-S(O)2-O)-的基团。其中，烷基见本文有关定义。该优先选择的烷基为C1-C6烷基基团。其实例包括，但不限于：甲磺酰基、乙磺酰基等。
“烷基氨基羰基”是指烷基氨基-羰基基团。其中，烷基氨基见本文有关定义。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基基团。其中，环烷基和烷基部分见本文有关定义。单环烷基基团包括但不限于：环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基、环庚基甲基等。
“杂环烯基”是指至少含有一个双键的杂环烷基。杂环烷基见本文有关定义。
“芳基”作为一基团或一基团的部分是指：(1)芳香性的单环或稠环；优先选择具有5-12个碳原子的芳香性碳环(环原子均为碳的环状构造)。芳基的实例包括，但不限于：苯基，萘基；(2)可以连接部分饱和的碳环，例如：苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基基团系互相稠合而形成一环状结构。实例包括，但不限于：四氢萘基，茚基或氢茚基等。芳基基团可被一个或多个取代基取代。
“芳基烯基”是指：(芳基-烯基)-的基团。其中，芳基和烯基见本文有关定义。示例性的芳基烯基基团包括，但不限于：苯基丙烯基等。
“芳烷基”是指：(芳基-烷基)-的基团。其中，芳基和烷基部分见本文有关定义。示例性的芳烷基基团包括，但不限于：苯甲基，苯乙基、1-萘甲基等。
“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系。其至少含有一个碳-碳双键且每环优选具有5-10个碳原子。示例性的单环状环烯基环包括，但不限于：环戊烯，环己烯或环庚烯。环烯基团可被一个或多个取代基取代。
“杂芳基”是指单环的或稠合多环的芳香杂环基，优选其是具有一个或多个(优选3至14个、更优选5至10个、尤其优选5或6个)碳原子、和一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选O、S或N)作为成环原子的芳族基团，优选该芳族基团为4-15元杂芳基，更优选为5-7元杂芳基。所述杂芳基的实例可以列举例如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吡啶基、咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基-噁唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2，3’-联呋喃基和异喹啉基。
“杂芳基烷基”是指：(杂芳基-烷基)-的基团。其中，杂芳基和烷基部分见本文有关定义。示例性的杂芳烷基基团包括，但不限于：2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等。
“烷基醚基”是指：(烷基)-O-的基团。其中的“烷基”部分见本文有关定义。
“环烷醚基”是指：(环烷基)-O-的基团。其中的“环烷基”部分见本文有关定义。
“杂烷醚基”是指：(杂烷基)-O-的基团。其中的“杂烷基”部分见本文有关定义。
“芳醚基”是指：(芳基)-O-的基团。其中的“芳基”部分见本文有关定义。
“芳基烷醚基”是指：(芳基-烷基)-O-的基团。其中的“芳基”和“烷基”部分见本文有关定义。
“杂芳醚基”是指：(杂芳基)-O-的基团。其中的“杂芳基”部分见本文有关定义。
“杂芳基烷醚基”是指：(杂芳基-烷基)-O-的基团。其中的“杂芳基”和“烷基”部分见本文有关定义。
“杂环烷醚基”是指：(杂环烷基)-O-的基团。其中的“杂环烷基”部分见本文有关定义。
“杂环烷氨基”是指：单-杂环烷基氨基和二-杂环烷基氨基两种，除非另有说明。单-杂环烷基氨基是指：(杂环烷基-)NH-的基团；二-杂环烷基氨基是指(杂环烷基)2-N-的基团。其中的“杂环烷基”部分的定义见本文相关部分。
“芳基烷氨基”是指：单-芳基烷基氨基和二-芳基烷基氨基两种，除非另有说明。单-芳基烷基氨基是指：(芳基-烷基)-NH-的基团；二-芳基烷基氨基是指(芳基-烷基)2-N-的基团。其中的“芳基”和“烷基”部分的定义见本文相关部分。
“环烷基氨基”是指：单-环烷基氨基和二-环烷基氨基两种，除非另有说明。单-环烷基氨基是指：(环烷基)-NH-的基团；二-芳基烷基氨基是指(环烷基)2-N-的基团。其中的“环烷基”部分的定义见本文相关部分。
“芳基氨基”是指：单-芳基氨基和二-芳基氨基两种，除非另有说明。单-芳基氨基是指：(芳基)-NH-的基团；二-芳基氨基是指(芳基)2-N-的基团。其中的“芳基”部分的定义见本文相关部分。
“杂芳基氨基”是指：单-杂芳基氨基和二-杂芳基氨基两种，除非另有说明。单-杂芳基氨基是指：(杂芳基)-NH-的基团；二-杂芳基氨基是指(杂芳基)2-N-的基团。其中的“杂芳基”部分的定义见本文相关部分。
“杂芳基烷基氨基”是指：单-杂芳基烷基氨基和二-杂芳基烷基氨基两种，除非另有说明。单-杂芳基烷基氨基是指：(杂芳基-烷基)-NH-的基团；二-杂芳基烷基氨基是指(杂芳基-烷基)2-N-的基团。其中的“杂芳基”和“烷基”部分的定义见本文相关部分。
除非另有说明，本发明的亚基是指二价基团，即是指一价基团中一个氢原子被化合价替代的基团。例如，“亚杂烷基”是指其中一个氢原子被化合价替代的杂烷基；“亚杂环基”是指其中一个氢原子被化合价替代的杂环基；“亚芳基”是指其中一个氢原子被化合价替代的芳基；“亚烷基”是指其中一个氢原子被化合价替代的烷基；“亚烯基”是指其中一个氢原子被化合价替代的烯基；“亚环烷基”是指其中一个氢原子被化合价替代的环烷基；“亚杂芳基”是指其中一个氢原子被化合价替代的杂芳基；“亚杂环烷基”是指其中一个氢原子被化合价替代的杂环烷基；“亚杂环烯基”是指其中一个氢原子被化合价替代的杂环烯基；“亚烷氧基”是指其中一个氢原子被化合价替代的烷氧基；“亚烯氧基”是指其中一个氢原子被化合价替代的烯氧基；“亚炔氧基”是指其中一个氢原子被化合价替代的炔氧基等。其中，上述杂环基、芳基、烷基、烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基等的定义见本文的相关定义。
本发明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的各种异构型式。包括：非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体和―E”或―Z”构型异构体的几何异构体等。任何具有一定基础的化学工作者均可以分离出上述光学纯或者立体异构纯的化合物。
本发明包括通式(I)和通式所表示的化合物及其可能的消旋体或/和镜像异构物/或/和非镜像异构物的混合物。
此外，通式(I)所表示的化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此，各式均包括具有所指明构造的化合物，包括其水合及无水合型式。
除了通式(I)所表示的化合物的外，不同具体实施方案的激酶抑制剂包括：药学上可接受的盐，前药和该等化合物的活性代谢物。和该等代谢物的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式：一是与酸形成的盐；另一是与碱或者碱金属形成的盐。与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。合适的无机酸包括：盐酸，硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类有机酸；其实例包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸、芳级磺酸等。与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌等；与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱包括：胆碱、二乙醇胺、吗啉等。
“前药”是一种通式(I)所表示的衍生物，借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化(例如：藉由水解，还原或氧化)成通式(I)所表示的化合物。例如，可以将通式(I)所表示的、含有羟基基团的化合物与酸反应制备成相应的酯。相应的酯即为前药，可以再活体内水解母体药物。适合来制备“前药”的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、亚甲基-双-β-羟基萘酸、龙胆酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明所指的激酶抑制剂包括IC50值为10μM或更低的那些化合物。本发明所用的激酶包括但不限于RET、FGHR、PDGFR、VEGFR、TRK、EGFR和B-RAF。
通式(I)所表示的化合物的给药方式可以是胃肠道给药也可以是非胃肠道给药。胃肠道给药：经口或经直肠。非胃肠道给药方式包括：皮下，肌肉，静脉内和皮肤内等途径。通常，通式(I)所表示的活性化合物，在给药时，可以使用药学上可接受的载体或稀释剂。
“治疗有效量”或“治疗量”均是指足以产生疗效的量。有效量可分一或多次给药。通常，有效量足以缓和、改善、稳定、减慢或延迟疾病的进一步发展。
本发明的化合物可单独使用，也可以与其它一种或者多种药物联合使用；或者与手术或者放疗联合使用；或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂做成一定的剂型给药。具体的剂型依据给药途径而定。
本发明的非肠道注射用药物配方包括药学上可接受的无菌水剂或非水溶液、分散剂、悬浮剂或乳化剂以及使用前才配成可注射的无菌水溶液的粉针剂。
若需要，并为了更有效的分布，可将本发明的化合物并至缓慢释放或目标传送系统，例如：聚合物基质，脂质体和微球体内。
口服给药的固态型剂型包括：胶囊，药锭，药片，粉末和颗粒。在这些固体剂型中，含有通式(I)所表示的活性化合物与至少一种惰性并且药学上可接受的赋形剂或载剂混合。这些赋形剂或载剂包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如：淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和水杨酸；b)结合剂，例如：羧甲基纤维素，褐藻酸盐，明胶聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)崩解剂，例如：洋菜胶，碳酸钙，马铃薯或树薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；d)溶解延迟剂，例如：石蜡；e)吸收加速剂，例如：季铵化合物；f)湿润剂，例如：鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；g)吸附剂，例如：高龄土和皂土；和h)润滑剂，例如：滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固态聚乙二醇。
固态剂型的药锭，糖衣锭，胶囊，药片和颗粒可制备成具有涂层或外壳。
活性化合物亦可呈微胶囊形式给药。如需要，可具备一或多种上述提及的赋形剂。
用口给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化剂、溶液、悬浮剂、糖浆等。除了活性化合物以外，该液态剂型可含有普遍用于此项技艺中的惰性稀释剂，例如：水或其他溶剂，稳定剂和乳化剂，例如：乙基醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲酸醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是棉籽，落花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯类等。
除了惰性稀释剂的外，口服组合物亦可包括：辅剂，例如：湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，香料和调香剂。
悬浮液中，除了活性化合物的外，可含有悬浮剂，例如：乙氧化异硬脂基醇类，聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯等。
用于直肠或阴道给予的组合物优选为栓剂。制备可由将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体混合而得。
本发明化合物的局部给药用的剂型包括粉末，贴片，喷剂，油膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合而得。
优先选择的剂量范围为每公斤体重每天约为0.01—400毫克。更优选的剂量范围为每公斤体重每天为0.2—100毫克。也可以选择适当的剂量每天多次分剂给药。
本发明的化合物可作为但不限于作为激酶抑制剂。本发明公开嘧啶衍生物可以单独使用也可以与其它药物或者药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起使用，适用于预防或治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、或与该破坏相关联或相伴随的病症。这些病症的例子之一为癌症。
本发明的化合物亦可用于治疗涉及或至少一部分通过RET、TRK、FGHR、PDGFR、VEGFR活性所调节，其中己知RET、TRK活性对于促使疾病发作扮演某种角色，或者该等征状已知或己显示可通过RET、TRK抑制剂予以减轻。预期可通过本发明的化合物加以治疗的此型病症包括但不限于下列：抗增生性病症(例如：癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性路易体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager综合征；代谢性疾病，包括：2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括；心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌、细菌感染；病毒性感染，例如：单纯疱疹；原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病；造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
本说明书中所使用的术语“癌症”一般是指广泛的以细胞的失控性异常生长为特征的病症。
本发明的化合物预期可用于治疗各种癌症，包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范禾尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、周围T-细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。
本发明化合物可用来治疗的癌症首先包括但不限于：乳癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、直肠癌、前列腺癌、头和颈部癌、肾、胃和脑癌。
可通过本发明的化合物加以治疗的优选癌类为固态肿瘤和血液恶性疾病。
此外，本发明的化合物可用于治疗对于其他化疗法治疗具有抗性的增生性疾病；及用于治疗高增生疾病，例如：白血病、牛皮癣等。
实施例_嘧啶类衍生物的合成及应用
通式(I)所表示的化合物可以用下面讨论的合成路线和合成方法来合成。所用原材料方便易得。但是，本发明所用的合成路线和合成方法，可以广泛应用于类似物的合成，只需要变换起始原材料即可。例如，在本文实例中没有详细描述的化合物的合成，只要把起始原材料更换成相应目标化合物的起始原材料，依据化学常识，在有必要时稍为改变一下反应条件即可合成出所需要的目标化合物。
各具体实施方案的试剂可利用如下说明的反应途径或合成流程图加以制备。具体实施方案的特定化合物的制备详细说明于下列实施例中。但熟习此项技术者知道所说明的化学反应可适用于制备不同具体实施方案中的多种其它化合物。例如：非示例化合物的合成可成功地藉由精通本领域的熟练技术人员显见的修饰加以施行，或者藉由改变成该项技术中已知的其他适当的试剂来进行。在有机合成中的适当保护基团的列表可参见T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1981.本文中揭示或此项技艺中已知的其他反应可被认定为具有用以制备各具体实施方案的其他化合物的适用性。
可用以合成化合物的试剂可根据此项技艺中已知的技术加以取得或制备。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏度。
各种起始原料和试剂均来自市售。供应商包括但不限于：Aldrich ChemicalCompany、Lancaster Synthesis Ltd等等。市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。
玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。反应用玻璃硅胶-60F254平板(0.25mm)(TLC)上进行跟踪。分析性薄层层析并以适当的溶剂比例(v/v)加以展开。以TLC上起始物质耗尽时为反应终点。
通常，后续处理是用反应所用的溶剂将反应液的体积增大一倍，然后用总体积的25％萃取溶剂来进行萃取三次，除非另有指明。将含产物萃取经无水硫酸钠脱水，在加以过滤于旋转蒸发器上，于减压之下将溶剂蒸发并注意溶剂于真空中的去除。最后，用快速柱层析分离得到目标化合物(J.Org.Chem.,1978；43：2923)。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用氯仿作为参照标准(7.25ppm)或四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。视需要，也可以使用其它NMR常用的溶剂。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。所有熔点均未经修正。
下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原材料、在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制备。
合成
通式(I)中所示的化合物,当Y＝-NH，L1＝-CH＝CH-，L2＝-C(O)-NH-时,合成方法如下：合适的取代6-氯-2-氨基嘧啶衍生物(II)转化为相应的6-氯-2-碘嘧啶衍生物(III)。后者与合适的氨基衍生物(I)缩合得到化合物(IV)。在氨基保护下，与合适的丙烯酸酯发生Heck反应，化合物(IV)经过中间体(V)转化为化合物(VII)。碱性水解，所得的酸(VIII)与合适的氨基化合物(IX)缩合，得到化合物X。经过水解除去保护基后，得到化合物XI，即通式-(I)所示的目标化合物(详见合成路线1)。
合成路线1
Figure BDA0003967610790000211
通式(I)中,当R1为5-甲基-1H-吡唑时,相应的R1-NH2的合成可以用合成路线2所示的方法来合成：硝基化合物(XII)可在保护下还原，即得到相应的氨基化合物I-1(详见合成路线1)
合成路线2
Figure BDA0003967610790000212
下面结合实例进一步阐明本发明的内容。目的在于让具备有本领域相关的基本知识的技术人员更加清楚的了解并实践本发明的具体内容。但是，本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。
实施例_1
(E,S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺(1)的合成。
Step-1 4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶(III-1)的合成：
Figure BDA0003967610790000213
向4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(II-1)(10.0g，69.4mmol)和二碘甲烷(55.8g，208.3mmol)的乙腈(200mL)混合溶液中，逐滴加入亚硝酸叔丁酯(24.5g，208mmol)，氮气保护下，将混合物在60℃下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌2小时，将体系降温至室温后浓缩，加入水(100mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用Na2S2O3水溶液(sat.，30mL)、盐水(30mL)洗涤，分离合并有机相，Na2SO4干燥后浓缩得到粗品，通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯从100:1至10:1)，得到目标化合物III-1(8.82g，产率50％)，纯度：95％(254nm)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(s,1H),2.49(s,3H).ESI-MS(m/z):254.9[M+H]+.
Step-2 2-碘-6-甲基-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(IV-1)的合成：
Figure BDA0003967610790000221
向4-氯-2-碘-6-甲基嘧啶(III-1)(8.70g，34.2mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(3)(I-1,7.42g，41.0mmol)的无水乙醇(200mL)溶液中加入DIEA(13.2g，103mmol)，回流反应2天，将混合物冷却并浓缩，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯从10:1至3:1)纯化，得到目标化合物IV-1(6.82g，产率50％)，黄色固体。产品纯度为73％，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),6.16(s,1H),5.31(dd,J＝4,0.8Hz,1H),3.84-3.93(m,1H),3.59-3.66(m,1H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),1.97-2.01(m,2H),1.83-1.88(m,1H),1.65-1.69(m,1H),1.52-1.55(m,2H).ESI-MS(m/z):400.0[M+H]+.
Step-3叔丁基(2-碘-6-甲基嘧啶-4-基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯(V-1)合成
Figure BDA0003967610790000222
向2-碘-6-甲基-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(6.80g，17.0mmol)和Boc2O(4.46g，20.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入三乙胺(3.44g，34.1mmol)和DMAP(50mg)，升温至80℃搅拌1小时，将混合物冷却后浓缩，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释残余物，乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，合并有机相用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯从10:1至8:1)纯化，得到目标化合物V-1(4.55g，产率54％)，为淡黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),5.99(s,1H),5.33(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.43(s,3H),2.37(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.70-1.65(m,2H),1.59-1.57(m,1H),1.46(s,9H).ESI-MS(m/z):499.9[M+H]+.
Step-4(E)-乙基3-(4-((叔丁氧羰基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸酯(VII-1)的合成：
Figure BDA0003967610790000223
向叔丁基(2-碘-6-甲基嘧啶-4-基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯(V-1)(1.0g，2.0mmol)、丙烯酸乙酯VI-1(600mg，6.0mmol)、TEA(1.01g，10.0mmol)的CH3CN(20mL)混合物中加入Pd(OAc)2(135mg，0.6mmol)，氮气保护条件下升温至100℃搅拌反应5小时，反应混合物冷却后浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1至3:1)纯化，得到所需化合物VII-1(330mg，产率49％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.48(d,J＝16.0Hz,1H),6.85(d,J＝15.6Hz,1H),6.00(s,1H),5.33-5.30(m,1H),4.23(q,J＝6.8Hz,2H),3.98-3.95(m,1H),3.66-3.61(m,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.32-2.29(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.67-1.55(m,3H),1.46(s,9H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.4[M+H]+
Step-5(E)-3-(4-((叔丁氧羰基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸(VIII-1)的合成：
Figure BDA0003967610790000231
在室温下，向(E)-乙基3-(4-((叔丁氧基羰基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸酯(VII-1)(350mg，0.74mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入LiOH水溶液(LiOH·H2O(47mg，1.11mmol),水(1mL))，控温30℃搅拌1小时，浓缩反应混合物，残余物用水(20mL)稀释并加入乙酸乙酯(20mL)萃取，分离水相用10％ HCl水溶液酸化至pH＝4后用乙酸乙酯(15mL x 4)萃取，合并有机相用盐水(10mL)洗涤,Na2SO4干燥后浓缩，得到呈黄色固体VIII-1(250mg，产率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),7.43(s,1H),7.21(d,J＝16Hz,1H),6.75(d,J＝16Hz,1H),6.10(d,J＝0.8Hz,1H),5.41(dd,J＝4.0,2.8Hz,1H),3.83(d,J＝12Hz,1H),3.61(ddd,J＝4Hz,1H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),2.06-2.15(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.76-1.81(m,1H),1.61-1.67(m,1H),1.47-1.52(m,2H),1.42(s,9H).ESI-MS(m/z):444.4[M+H]+.
Step-6(E,S)-叔丁基(2-(3-((1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)氨基)-3-恶丙基-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯(X-1)合成：
Figure BDA0003967610790000232
冰浴条件下，向(E)-3-(4-((叔丁氧羰基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)丙烯酸(VIII-1)(600mg，1.35mmol)和DIEA(349.7mg，2.71mmol)的DCM(18mL)混合物中加入HATU(617.3mg，1.62mmol)，搅拌30分钟后，加入(S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺(IX-1)(306.7mg，1.49mmol)，室温下搅拌反应12小时，TLC反应完全，将体系浓缩，残留物加水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，分离合并有机相以盐水(40mL x 5)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩得到粗品，粗品经薄层层析大板(PE：EA＝1:1)得到化合物X-1(600mg，产率70％)，为白色固体。ESI-MS(m/z):632.4[M+H]+.
Step-7(E,S)-N-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-3-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺1(XI-1)的合成.
Figure BDA0003967610790000241
室温条件下，向(E,R)-叔丁基(2-(3-(1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧丙啉-1-烯-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯(600mg，0.95mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(5mL)，室温下搅拌4小时后，TLC反应完全，真空浓缩得到残留物，用乙酸乙酯(80mL)稀释，加入NaHCO3水溶液(50mL)中和，分出有机相，用盐水(40mL)洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥，抽滤，滤液重结晶得到黄色固体化合物1(300mg，产率71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.81(s,1H),9.00(d,J＝4Hz,1H),8.68(d,J＝4Hz,1H),8.45(d,J＝4Hz,1H),7.87-8.01(m,3H),7.15-7.27(m,2H),6.97(s,1H),6.19(s,1H),5.13(p,J＝12Hz,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.48(d,J＝8Hz,3H).ESI-MS(m/z):448.3[M+H]+.
实施例2-100
根据实施例1的方法，只要变换适当的起始原材料，即可以合成出广泛的各种各样的衍生物。实施例2-100是其中的一些代表性的例子(见表1)。
表1代表性的通式(Ⅰ)的嘧啶衍生物
Figure BDA0003967610790000242
Figure BDA0003967610790000251
Figure BDA0003967610790000261
Figure BDA0003967610790000271
Figure BDA0003967610790000281
Figure BDA0003967610790000291
Figure BDA0003967610790000301
Figure BDA0003967610790000311
Figure BDA0003967610790000321
Figure BDA0003967610790000331
Figure BDA0003967610790000341
Figure BDA0003967610790000351
Figure BDA0003967610790000361
Figure BDA0003967610790000371
Figure BDA0003967610790000381
Figure BDA0003967610790000391
Figure BDA0003967610790000401
Figure BDA0003967610790000411
Figure BDA0003967610790000421
另外，参考实施例1的方法，只要适当选择起始原材料，还可以合成出更加广泛的各种各样的衍生物，例如表2所列的化合物就是其中的一些例子。
表2包含在通式(I)中其他衍生物
Figure BDA0003967610790000422
Figure BDA0003967610790000431
Figure BDA0003967610790000441
Figure BDA0003967610790000451
Figure BDA0003967610790000461
Figure BDA0003967610790000471
生物实验和药效学分析
实施例_167本发明化合物对相关激酶抑制活性的检测
激酶活性的测试有较多的文献报道，同时也有相关的激酶检测试剂盒可供使用。可选择来源于Cisbio公司产品但不限于：HTRF kinase-STK KIT。以HTRF(均相时间分辨荧光)激酶检测试剂盒对RET激酶抑制活性的检测为例，实验操作步骤如下。
1.实验方法与步骤：
1.1将待测化合物配制成10mM(mmol/L)的DMSO溶液。
1.2将10mM浓度的化合物用激酶缓冲液(Kinase buffer)稀释为2.5μM(2.5×化合物)工作液，然后以2.5μM为最高浓度，按3倍梯度稀释，将待测化合物2.5×工作液连续稀释到9个浓度，浓度分别为：2.5、0.833333、0.277778、0.092593、0.030864、0.010288、0.003429、0.001143、0.000381μM；将10mM对照化合物用kinase buffer稀释为2.5μM工作液，然后以2.5μM为最高浓度，按3倍梯度稀释，将待测化合物2.5×工作液连续稀释到9个浓度，浓度分别为：2.5、0.833333、0.277778、0.092593、0.030864、0.010288、0.003429、0.001143、0.000381μM。
1.3取4μL的2.5×化合物工作液加入到384孔板中(Greiner，Cat#781280),设置Blank孔(不加化合物与激酶)、Control孔(只加激酶不加化合物)，在Blank和Control孔加入4μL kinase buffer。
1.4将激酶存储液用kinase buffer配制成相应5×工作液，取2μL的5×激酶工作液加入含有化合物工作液的各孔中，在Blank孔加入2μL kinase buffer，在Control孔加入2μL 5×激酶工作液。
1.5取2μL的5×底物储存液(TK Antibody-Cryptate)加入含有化合物和激酶工作液的各孔中，在Blank孔加入2μL kinase buffer，在Control孔加入2μL 5×底物储存液。
1.6取2μL的ATP工作液(5×)加入各检测孔中。
1.7将384孔板贴上封膜37℃孵育1小时，随后各孔加入5μL(4X)反应终止液(Streptavidin-XL665)；
1.8继续将384孔板贴上封膜，37℃孵育1小时后，在2104EnVision读板器上检测665、620信号值。
检测体系工作液配制：
Figure BDA0003967610790000472
Figure BDA0003967610790000481
2.数据分析：
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(InhibItion rate，IR)：IR(％)＝(RLUCTR(665/620)–RLU化合物(665/620))/(RLU CTR(665/620)–RLU BLANK(665/620))*100％。在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism 5软件计算出IC50。
3.野生型RET和突变型RET激酶的活性抑制检测结果
部分生物活性测试结果见表3
表3目标化合物对激酶抑制活性
Figure BDA0003967610790000482
同样，还做了其他化合物对野生型RET和突变型RET激酶的活性抑制，显示抑制效果较好。
同时，本发明的化合物对其他的激酶，如TRK、RAF、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶，均有明显的抑制效果。
实施例_168本发明化合物对细胞抑制活性的检测
细胞活性测试采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法来测试目标化合物的活性。其原理为：ATP腺嘌呤核苷三磷酸(简称三磷酸腺苷)参与生物体内多种酶促反应，是活细胞新陈代谢的一个指标，其含量直接反应了细胞的数量及细胞状态，实验过程中向细胞培养基加入等体积CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，在光信号和体系中，发光值与ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关，与抗肿瘤药物的活性成反比，可通过检测ATP的荧光信号，即可根据计算公式得到化合物对肿瘤细胞的抗增殖活性数据。
肿瘤细胞抑制活性的测试分二部分进行：以激酶为靶点，检查目标化合物对人甲状腺导管癌细胞(TT)、人结肠癌细胞(KM12)；为确定对RET Fusion的活性，有针对性地检测目标化合物对KIF5B-RET融合细胞的生长抑制活性。
实验所用试剂：F-12K基础培养基(ATCC，30-2004)，胎牛血清(Corning，35-076-CV)，双抗(GIBCO，15240-062)，胰酶(GIBCO，25200072)，DMSO(SIGMA，D2650)，DMEM基础培养基(Corning，10-013-CV)，胎牛血清(Gibco，10091-148)。
1.化合物对人甲状腺导管癌细胞与人结肠癌细胞活性测定
以下方法用于测定化合物对肿瘤细胞增殖的影响通过采用CTG发光法来进行测定。
具体实验操作方法与流程：
1.1细胞复苏
从液氮保存罐中将冻存的细胞，立即放入37℃恒温水浴中震荡2min，至细胞冻存液完全融化后，将细胞悬液移入15mL离心管，缓慢加入4mL培养液，离心(1000r/min，5min)，弃上清，吸干原液，加5mL上述培养基，轻轻吹打至单细胞悬液，将其转移至培养瓶中，放入培养箱中培养。
1.2细胞培养
将细胞用完全培养基在37℃，5％ CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。
1.3细胞铺板
用台盼蓝进行细胞染色并计算活细胞，将细胞浓度调整至适当中板浓度(TT：50000cell/mL、KM12：35000cell/mL)的细胞液，在96孔培养板(Corning，3599)中每孔加入90μL细胞悬液，并设置空白对照孔和溶媒对照孔。在空白对照孔加入含细胞的培养液，在溶媒对照孔中加入不含细胞的培养液。随后将培养板放入37℃，5％ CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
1.4化合物配制
称取化合物用DMSO配制成10mM的储存液，将待测化合物储备液在配药板(Beaver,Suzhou)上用无血清培养基稀释至终浓度为100μM的10×化合物工作液(包括对照品)。按3倍浓度梯度用无血清培养基稀释，得到9个浓度梯度的10×化合物工作液，化合物浓度分别为100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.411、0.137、0.046、0.015μM。
1.5化合物的添加
将不同浓度梯度的10×化合物工作液加入至96孔的细胞培养板中，10μL/孔，在溶媒对照孔和空白对照孔中加入10μL DMSO-细胞培养液混合液，DMSO终浓度为0.1％，每个浓度设置2个复孔。将96孔细胞板放回37℃，5％二氧化碳培养箱中培养5天。
1.6CTG检测
取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温，在每孔中加入50μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter-Glo工作液，用铝箔纸包裹细胞板以避光，将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解，培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号，在2104EnVision读板器上检测发光信号。
1.7数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1–(RLU化合物–RLU空白对照)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照))*100％，最后利用Graphpadprism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值。
结果检测结果见表4。
表4所得化合物对TT细胞、KM12细胞生长抑制活性检测结果
Figure BDA0003967610790000491
Figure BDA0003967610790000501
Figure BDA0003967610790000511
Figure BDA0003967610790000521
2.化合物对RET融合工程细胞株活性测定
体外抗肿瘤抑制活性除了使用相关的肿瘤细胞株外，还使用KIF5B-RET与CCDC6-RET融合工程细胞株，有针对性地检测目标化合物对KIF5B-RET Fusion与CCDC6-RETFusion的活性。
以下方法用于测定化合物对KIF5B-RET与CCDC6-RET融合工程细胞增殖的影响，通过采用CTG发光法来进行测定。针对KIF5B-RET与CCDC6-RET融合，采用Ba/F3-KIF5B-RET、Ba/F3-CCDC6-RET融合工程细胞株(由Precedo公司构建)，按照相应条件培养。
实验所用试剂：RPMI-1640基础培养基(GIBCO，22400-089)，胎牛血清(SH30084.03，SH30084.03)，双抗(GIBCO，15240-062)，胰酶(GIBCO，25200072)，DMSO(SIGMA，D2650)。
实验操作方法如下
2.1细胞复苏
从液氮保存罐中将冻存的细胞，立即放入37℃恒温水浴中震荡2min，至细胞冻存液完全融化后，将细胞悬液移入15mL离心管，缓慢加入4mL培养液，离心(1000r/min，5min)，弃上清，吸干原液，加5mL上述培养基，轻轻吹打至单细胞悬液，将其转移至培养瓶中，放入培养箱中培养。
2.2细胞培养
将Ba/F3-KIF5B-RET、Ba/F3-CCDC6-RET工程细胞用完全培养基(RPMI-1640+10％FBS+1％P/S)在37℃，5％ CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。
2.3细胞铺板
用台盼蓝进行细胞染色并计算活细胞，将细胞浓度调整至30000cell/mL的细胞液，在96孔培养板(Corning，3599)中每孔加入90μL细胞悬液，并设置空白对照孔和溶媒对照孔。在空白对照孔加入含细胞的培养液，在溶媒对照孔中加入不含细胞的培养液。随后将培养板放入37℃，5％ CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
2.4化合物配制
称取化合物用DMSO配制成10mM的储存液，将待测化合物储备液在配药板(Beaver,Suzhou)上用无血清培养基稀释至终浓度为100μM的10×化合物工作液(包括对照品)。按3倍浓度梯度用无血清培养基稀释，得到9个浓度梯度的10×化合物工作液，化合物浓度分别为100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.411、0.137、0.046、0.015μM。
2.5化合物的添加
将不同浓度梯度的10×化合物工作液加入至96孔的细胞培养板中，10μL/孔，在溶媒对照孔和空白对照孔中加入10μL DMSO-细胞培养液混合液，DMSO终浓度为0.1％，每个浓度设置2个复孔。将96孔细胞板放回37℃，5％二氧化碳培养箱中培养5天。
2.6CTG检测
取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温，在每孔中加入50μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter-Glo工作液，用铝箔纸包裹细胞板以避光，将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解，培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号，在2104EnVision读板器上检测发光信号。
2.7数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1–(RLU化合物–RLU空白对照)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照))*100％，最后利用Graphpadprism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值。
检测结果见表5。
表5.所得化合物对RET融合工程细胞生长抑制活性检测结果
Figure BDA0003967610790000531
结果显示，目标化合物对KIF5B-RET Fusion与CCDC6-RET Fusion有明显的抑制活性。其余部分化合物数据未提供，但其均有较为显著的抑制效果。
实施例_169本发明化合物的体内抗肿瘤活性
选择体外活性强，低毒的部分化合物用来测定在小鼠体内的最大耐受剂量(MTD)。本发明的化合物在体内的抗肿瘤活性是在人癌裸鼠异体移植肿瘤的模型上进行测定的，探索受试化合物产生药效作用的给药剂量、给药途径、给药频率和周期。
取5-6周龄雌性BALB/C裸鼠，体重约18-20克，饲养。
细胞皮下同种移植瘤在BALB/c裸小鼠模型体内药效，并进行药效评估。
建造人癌裸鼠异体移植性肿瘤模型：TT(人甲状腺癌细胞)培养，将单层培养的肿瘤细胞消化脱壁后，收集并重悬于不含血清的培养液，调整到浓度5×106/0.2mL，放于冰盒中携至动物房，直接用带6号针头的注射器取0.2mL细胞悬液移植于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，5×106/0.2mL/只，每2-3天测一次成瘤体积，选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠，在无菌条件下，取出肿瘤，将瘤组织剪成直径约2-3mm接种于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，传三代后，当肿瘤体积生长至100-150mm3时去掉瘤块过大或过小的裸鼠随机分组给药。
随机分5个组，包括阴性对照组(溶媒)，阳性对照组(Blu-667,10mg/kg)，高中低三个剂量的治疗组(分别为5mg/kg,10mg/kg,40mg/kg，其中高剂量低于MTD)，每组5只裸鼠，腹腔注射给药，每天两次，连续3周。期间每3天检测动物体重，瘤体积并记录动物死亡数。末次给药后24小时处死动物，测量肿瘤体积大小、瘤重、裸鼠体重，绘制肿瘤体积生长曲线、裸鼠体重生长曲线和肿瘤抑制率，动物死亡率，计算相对肿瘤增殖率T/C(％)，根据公式T/C(％)＝TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV，相对肿瘤体积RTV＝Vt/V0，其中V0为分组给药时肿瘤体积，Vt为给药后肿瘤体积)。本发明之化合物的体内抗肿瘤药效的相对肿瘤增殖率T/C(％)≤40％，TGI％均大于80％(见图1化合物1在TT模型的抗肿瘤抑制活性)。并且差异有统计学意义，具有明显药效作用表现出了良好的体内抑瘤效果。于此同时，本发明化合物1的不同剂量组的动物体重无明显下降，显示出良好的耐受性。同样，其他化合物也具有相似的体内抑制肿瘤效果。
在本实验中，化合物1以灌胃给药方式，对TT异种移植瘤模型中的体内药效，同时以Blu-667为对照药。试验结果显示，化合物1在5、10、40mg/kg的剂量下，T/C均小于40％，TGI％均大于80％，表现出了良好的体内抑瘤效果。于此同时，化合物1不同剂量组的动物体重无明显下降，显示出良好的耐受性。
体内抗肿瘤抑制活性除了使用相关的肿瘤细胞株外，还要使用相关的工程株，例如KIF5B-RET融合肿瘤细胞株。
说明于本发明的特定实例的细节并非用以被推断为其限制。可不离本发明的本质及范围进行各种同义及修饰，且已知这些同义具体实施方案是本发明之一部份。

Claims (12)

1.一种嘧啶类衍生物，其特征在于，所述嘧啶类衍生物可用通式(I)表示的化合物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003967610780000011
在上述通式(I)中，
R1选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、烷基醚基、杂烷基醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、烷基氨基、杂烷氨基、芳基烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂环烷基氨基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基；
Y选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、-O-、-NH-、-CO-NH、-NH-CO、-烷基-CO-NH-、-烷基-NH-CO-，-烷基-NH-，-烷基-O-、氮氧六元环；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；
R2选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基；
L1选自：-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-；
L2选自：共价键、亚烷基、亚杂烷基、羰基、-CO-NH-，-烷基-CO-NH-、-烷基-NH-CO-，-N(R7)H-，R7-NH、-R8-O-，-C(O)-；R7和R8分别独立的选自C1-C5直链或者支链烷基；上述基团中的任一基团各自独立地可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括氢原子、烷基；
R3选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、、烷醚基、杂烷醚基、芳基烷醚基、环烷醚基、芳醚基、杂芳醚基、杂芳基烷醚基、杂环烷醚基、羧基、羧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基；上述基团中的任一基团各自独立地可不被取代或者可以被一个或多个取代基取代，这些取代基包括但不限于卤素、同位素、氨基、羧基、苯基、苄基、苯基氧基、＝O、-CF3、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烯基、烷氧基烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、或氨基磺酰基；所述烷基为C1-C8直链或者支链烷基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R1选自烷基、杂烷基、芳基烷基、环烷基、杂环芳基烷基、杂环烷基、双环基、桥环(三环)基、螺环基、烷氧烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、同位素、＝O、-CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基。
3.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R1选自
Figure FDA0003967610780000021
Figure FDA0003967610780000031
R5-OH；R4选自C1-C3烷基、C3-C8环烷基；R5为C1-C5直链或者支链烷基。
4.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R2为C1-C5直链或者支链烷基。
5.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物，其特征在于，R3选自
Figure FDA0003967610780000032
Figure FDA0003967610780000033
Figure FDA0003967610780000041
苯环、取代苯环、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶、-CH-(CH2)n-R9；所述取代苯环含有1-3个取代基，所述取代选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、氨基、
Figure FDA0003967610780000042
Figure FDA0003967610780000043
所述取代吡啶含有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、
Figure FDA0003967610780000044
所述取代嘧啶含有1-3个取代基，所述取代基选自
Figure FDA0003967610780000045
氨基；
R9为
Figure FDA0003967610780000046
苯环、取代苯环、吡啶、取代吡啶、甲醚基、乙醚基、丙醚基、
Figure FDA0003967610780000047
嘧啶、取代嘧啶；
R9中的取代苯环含有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、
Figure FDA0003967610780000048
Figure FDA0003967610780000049
R9中的取代吡啶含有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C3烷基、甲醚基、三氟甲醚、乙醚基、三氟乙醚、丙醚、三氟丙醚、三氟甲基、
Figure FDA00039676107800000410
R9中的取代嘧啶含有1-3个取代基，所述取代基选自
Figure FDA00039676107800000411
氨基；R10选自
Figure FDA0003967610780000051
氢、
Figure FDA0003967610780000052
6.如权利要求1-5任一项所述的嘧啶类衍生物，其结构可以选自以下结构之一，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003967610780000053
Figure FDA0003967610780000061
Figure FDA0003967610780000071
Figure FDA0003967610780000081
7.根据权利要求1-6中任一项所述的嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，当Y＝-NH-，L1＝-CH＝CH-，L2＝-CO-NH-,其制备方法包括：
S1、取代6-氯-2-氨基嘧啶衍生物(II)转化为相应的6-氯-2-碘嘧啶衍生物(III)；
S2、6-氯-2-碘嘧啶衍生物(III)与氨基衍生物(I)缩合得到化合物(IV)；
S3、在氨基保护下，化合物(IV)生成中间体(V)，与丙烯酸酯发生Heck反应，转化为化合物(VII)；
S4、化合物(VII)碱性水解，所得的酸(VIII)与氨基化合物(IX)缩合，得到化合物X；
S5、化合物X经过水解除去保护基后，得到化合物XI，即通式(I)所示的目标化合物；其中涉及到的化合物的结构包括：
Figure FDA0003967610780000091
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，R1为5-甲基-1H-吡唑时,R1-NH2的合成如下所示：
Figure FDA0003967610780000092
9.包含权利要求1-6中任一项所述的嘧啶类衍生物与药学上可接受的任何一种稀释剂、赋形剂或载体所形成的药物。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的嘧啶类衍生物在制备用于治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、与该破坏关联或伴随的病症中的药物，或制备用于抑制激酶活性的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述病症是增生性疾病；优选的，所述增生性疾病是癌症；进一步优选的抑制激酶活性包括抑制RET、FGHR、PDGFR、VEGFR、TRK、RAF或者EGFR的活性。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述病症选自：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范禾尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T一细胞淋巴瘤、周围T一细胞林巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，包括：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。
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