WO2007034881A1 - 新規アデニン化合物 - Google Patents

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WO2007034881A1
WO2007034881A1 PCT/JP2006/318756 JP2006318756W WO2007034881A1 WO 2007034881 A1 WO2007034881 A1 WO 2007034881A1 JP 2006318756 W JP2006318756 W JP 2006318756W WO 2007034881 A1 WO2007034881 A1 WO 2007034881A1
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butoxy
dihydro
substituted
oxoadenine
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PCT/JP2006/318756
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English (en)
French (fr)
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Kazuki Hashimoto
Tomoaki Nakamura
Kei Nakamura
Ayumu Kurimoto
Yoshiaki Isobe
Haruhisa Ogita
Ian Millichip
Thomas Mcinally
Roger Bonnert
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Astrazeneca Aktiebolag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel adenine compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases, viral diseases, or cancer.
  • Th2 cells secrete excessively secreted site force-ins such as interleukin 4 (IL 4) and interleukin 5 (IL-5), and the immune response of Th2 cells
  • IL 4 interleukin 4
  • IL-5 interleukin 5
  • a compound that suppresses the action will be a therapeutic agent for allergic diseases.
  • compounds that enhance the immune response of Thl cells are expected to be therapeutic or preventive agents for viral diseases and cancer.
  • TLR Toll-like receptor
  • Th2 cells are known to be dominant in patients with asthma and atopic dermatitis, and TLR9 antigen-derived DNA (CpG DNA) is targeted for asthma and clinical trials have been conducted.
  • CpG DNA TLR9 antigen-derived DNA
  • the imidazoquinoline derivative see Patent Document 1, which is the TLR7 / 8 agent, is also interleukin 4 (IL-4) and I It is known to exhibit interleukin-5 (IL-5) production inhibitory activity, and is actually known to be effective in allergic diseases in animal models.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4689338
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 98/01448
  • Patent Document 3 International Publication No. 99/28321 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 04/029054 Pamphlet
  • the problem to be solved by the present invention is a novel adenine compound that acts as a TLR activator, more specifically, a TLR7 activator, and an immunomodulator comprising this as an active ingredient, for example, Allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis, viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C, HIV or HPV, bacterial infections, cancer or dermatitis It is to provide a drug used for the treatment or prevention of the disease.
  • Allergic diseases such as asthma, COPD, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis or atopic dermatitis
  • viral diseases such as hepatitis B, hepatitis C, HIV or HPV
  • bacterial infections cancer or dermatitis
  • the present inventors As a result of intensive studies to obtain an agent for treating or preventing an immune disease such as allergic disease, viral disease, or cancer, the present inventors have an excellent TLR activity, and as a result of the present invention, I found a new adenine compound. That is, the compound of the present invention is effective as a therapeutic or prophylactic agent for allergic diseases, viral diseases, or cancer.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted group; Represents a cycloalkyl group,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 4 (wherein R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), SO, SO or a single bond,
  • A is a 4- to 8-membered substituted or unsubstituted group containing 1 to 2 heteroatoms selected from 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur atoms. Represents a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle, and
  • L 1 and L 2 independently represent a linear or branched alkylene or a single bond, and any one to three methylene groups in the alkylene are an oxygen atom, a sulfur atom, NR 5 (where R 5 is Represents a hydrogen atom or an alkyl group, substituted with a), SO, SO or carbonyl group
  • a substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkyl group, and a substituted cycloalkyl group in R 2 are substituted with one or more substituents independently selected from the following group powers: Cage:
  • a rogen atom a hydroxyl group, a carboxy group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 6 carbon atoms, an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms, 1 carbon atom
  • Alkyl sulfo group having ⁇ 6, alkyl sulfiel group having 1 to 6 carbon atoms, alkyl carbooxy group having 2 to 6 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted amino group, A substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, and a 3- to 8-membered cycloalkyl group (the cycloalkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, or a carbon atom having 1 to 4 carbon
  • Substituent group power in the substituted amino group, substituent group rubamoyl group and substituted sulfamoyl group The following (a ′) group force which is also independently selected is a group consisting of 1 or 2 substituents or (b ′):
  • (b ′) 2 substituents taken together with nitrogen atom, 1-2 nitrogen atom, 0-1 oxygen atom, 0-1 sulfur nuclear power 1 or 2 selected
  • a group that forms a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated hetero ring having a hetero atom (the nitrogen-containing saturated hetero ring is halogenated on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable).
  • substituted alkyl group, substituted alkyl group and substituted alkyl group in R 1 are substituted with one or more substituents independently selected from the following (a) to (c) forces :
  • Forceful rubamoyl group may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl group of 1 to 6 carbon atoms! /, Sulfamoyl group And a group consisting of an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the independently selected groups may be substituted with a plurality of groups.
  • the groups in this group are the groups (j), (k) and (1) Optionally substituted with 1 or 2 substituents), substituted or unsubstituted 3- to 8-membered cycloalkyl groups and substituted or unsubstituted 4- to 8-membered saturated heterocyclic groups (which The groups in this group may be substituted with one or more substituents selected from the following (d), (e) and (1) force group force), and substituted or unsubstituted 6 to 6 10-membered aryl group, substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryl group, substituted or unsubstituted 6- to 10-membered aryloxy group and substituted or unsubstituted 5- to 10-membered heteroaryloxy group (Groups of this group have
  • the substituted cycloalkyl group in R 1 is substituted with one or more substituents selected from the following (d) to (: D force independently selected:
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxy group, mercapto group, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms A group, and a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
  • (D-substituted or unsubstituted amino groups, substituted or unsubstituted force rubamoyl groups and substituted or unsubstituted sulfamoyl groups are also represented by the following (j), (k) and (1) Optionally substituted by 1 or 2 substituents), and substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl groups and substituted or unsubstituted 5 to 10 membered heteroaryl groups (of this group)
  • the group may be substituted with the following (g), (h) and (one or more substituents selected at 0 force group force);
  • a halogen atom a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the adenylate compound according to any one of the above [1] to [3], or a pharmaceutically acceptable product thereof Salt.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted Amino alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which is substituted with a group, the above-mentioned [1] to [3], according to whether the deviation Ade -Ny compound or so Pharmaceutically acceptable salt of
  • Y 1 represents an oxygen atom or NR 5 ′ (where R 5 ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and n and la independently represent 0 to 5 Represents an integer, m represents 0 or 1. ]
  • L 2 is a single bond or a linear alkylene having 1 to 4 carbon atoms, the adenyl compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [6] .
  • 2-butoxy-7,8-dihydro-9_ 4-[(4-methoxycarboromethyl) piperazine-1-yl] butyl ⁇ -8-oxoadenine;
  • 2-butoxy-7,8-dihydro-9_ 4- (4-methoxycarbomethylbiperidine-1-yl) butyl] -8-oxoadenine; 2-Butoxy-7,8-dihydro-9- [4- (3-methoxycarboromethylbiperidine-1-yl) butyl
  • a pharmaceutical composition comprising the adenine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [8] as an active ingredient.
  • a TLR7 function enhancer comprising the adenine compound according to any one of [1] to [8] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An immunomodulator comprising the adenine compound according to any one of [1] to [8] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for allergic disease, viral disease or cancer comprising as an active ingredient the adenine compound according to any one of [1] to [8] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • fluorine or chlorine is used.
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, 1 methylethyl group, butyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, pentyl group, 3-methylbutyl group, 2 Methylbutyl group, 2,2 dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3, 3 Dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, heptyl group, 1-methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, octyl group, 1-methylmethylbuty
  • alkaryl group examples include linear or branched alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms. Specifically, ethyl group, probe group, 1 methyl ethyl group, butel group, 2 methyl prop group group, 1 methyl prop group group, pentale group, 3 methyl butur group, 2— Methyl butyl group, 1 ethyl propylene group, hexyl group, 4-methyl pentyl group, 3 methyl pentyl group, 2 methyl pentyl group, 1-methyl pentyl group, 3, 3 dimethyl butyl group, 1,2 Dimethylbutyl group, heptul group, 1-methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, otatur group, 1-methylheptenyl group, 2-ethylhexyl group, nonyl group, or decyl group -Group and the like.
  • an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is used, and more
  • alkynyl group examples include linear or branched alkyl groups having 2 to 10 carbon atoms. Specific examples include an ether group, a propylene group, a butur group, a pentyl group, a 3- methylbutyl group, a hexyl group, a 4-methylpentyl group, a 3-methylpentyl group, and a 3,3-dimethylbutene group. Group, heptynyl group, octyl group, 3-methylheptyl group, 3-ethylhexyl group, nonyl group, decynyl group and the like. Preferred are alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and more preferred are alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the "cycloalkyl group” include a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkyl group.
  • cyclopropyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • cycloalkoxy group examples include a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkoxy group. Specific examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and a cyclooctyloxy group.
  • aryl group examples include a 6 to 10-membered aryl group, specifically, a phenyl group, a 1 naphthyl group, or a 2-naphthyl group.
  • a “heteroaryl group” is a 5- to 10-membered single atom containing 1 to 4 heteroatoms in which 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur nuclear power are also selected.
  • Examples include cyclic or bicyclic heteroaryl groups. Specifically, furyl group, chael group, pyrrolyl group, pyridyl group, indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, virazolyl group, imidazolyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, thiazolyl group Or an oxazolyl group.
  • the bonding position is not particularly limited, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • “Saturated heterocyclic group” includes 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur nuclear power, including 1 to 3 heteroatoms. And a monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic group, and the sulfur atom may be substituted with 1 or 2 oxygen atoms.
  • pyrrolidyl group, piperidinyl group, piperazyl group examples thereof include a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a 1-oxothiomorpholinyl group, a 1,1-dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuranyl group, and an oxazolidyl group.
  • the bonding position is not particularly limited, and may be bonded on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic group is used.
  • Alkylene includes linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, 1-methylenolemethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, Examples include 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 2-methyltetramethylene, or 3-methylpentamethylene. Preferable examples include alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • haloalkyl group examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms. Specific examples include trifluoromethyl group, 2,2,2 trifluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, pentafluoroethyl group and the like.
  • alkoxy group examples include linear or branched alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, 1 methylethoxy group, butoxy group, 2-methylpropoxy group, 1-methylpropoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, pentoxy group, 3-methylbutoxy group, 2 methyl butoxy group, 2, 2 dimethyl propoxy group, 1-ethinorepropoxy group, 1,1 dimethylenopropoxy group, hexenoreoxy group, 4-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 2 —Methylpentyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 3, 3 dimethylbutoxy group, 2,2 dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, heptyloxy group, 1 methyl Xyloxy group, 1-ethylpentyloxy group, octyloxy group, 1 methylh
  • haloalkoxy group is substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms. And an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy group.
  • alkylthio group examples include linear or branched alkylthio groups having 1 to C: LO. Specifically, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, 1-methylethylthio group, butylthio group, 2-methylpropylthio group, 1-methylpropylthio group, 1,1 dimethylethylthio group, pentylthio group, 3 -Methylbutylthio group, 2-methylbutylthio group, 2,2-dimethylpropylthio group, 1-ethylpropylthio group, 1,1-dimethylpropylthio group, hexylthio group, 4 methylpentylthio group, 3-methyl Rupentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1 dimethyl
  • Alkyl in the "alkylcarbol group”, “alkylcarboloxy group”, “alkylsulfol group” or “alkylsulfiel group” includes the same as the above alkyl group .
  • alkyl carbonyl group examples include a acetyl group, a propanol group, a butanol group, a 2-methylpropanol group, a pentanoyl group, a 3-methylbutanol group, a 2-methylbutanol group, and a 2,2 dimethylpropano group.
  • Nyl (bivaloyl) group hexanol group, 4-methylpentanoyl group, 3-methylpentanoyl group, 2-methylpentanoyl group, 3, 3 dimethylbutanol group, 2,2-dimethylbutanol group, heptanol A group, an otathanyl group, a 2-ethylhexyl group, a nonanoyl group, or a decanol group.
  • a C2-C6 alkyl carbonyl group is mentioned, More preferably, a C2-C5 linear or branched alkyl carbo group is mentioned.
  • alkylcarboxoxy group examples include acetoxy group and propanoxy group. Si group, butanoyloxy group, 2-methylpropanoyloxy group, pentanoyloxy group, 3-methylbutanoyloxy group, 2-methylbutanoyloxy group, 2,2-dimethylpropanoyloxy (bivaloyloxy) Group, hexanoyloxy group, 4-methylpentanoyloxy group, 3-methylpentanoyloxy group, 2-methylpentanoyloxy group, 3,3 dimethylbutanoyloxy group, 2,2-dimethylbuta
  • Examples thereof include a neoxy group, a heptanoyloxy group, an otatanyloxy group, a 2-ethylhexanoyloxy group, a nonanoyloxy group, and a decanoyloxy group.
  • a C2-C6 alkyl carbo-oxy group is mentioned, More preferably,
  • alkylsulfol group examples include methanesulfol group, ethanesulfol group, propylsulfol group, 1-methylethylsulfol group, butylsulfol group, 2-methyl Propylsulfol group, 1-methylpropylsulfol group, 1,1 dimethylethylsulfonyl group, pentylsulfol group, 3-methylbutylsulfol group, 2 methylbutylsulfol group, 2,2-dimethyl Propylsulfol group, 1-ethylpropylsulfol group, 1,1-dimethylpropylsulfol group, hexylsulfol group, 4-methylpentylsulfol group, 3-methylpentylsulfol group, 2-methyl Pentylsulfonyl group, 1 Methylpent
  • alkylsulfuryl group examples include methylsulfyl group, ethylsulfyl group, propylsulfuryl group, 1-methylethylsulfuryl group, butylsulfuryl group, 2-methylpropylsulfuryl group.
  • Fier group 1-methylpropylsulfier group, 1,1 dimethylethylsulfuryl group, pentylsulfuryl group, 3-methylbutylsulfinyl group Group, 2-methylbutylsulfiel group, 2,2-dimethylpropylsulfiel group, 1-ethylpropylsulfier group, 1,1-dimethylpropylsulfiel group, hexylsulfiel group, 4-methylpentylsulfiel group 3-methylpentylsulfyl group, 2-methylpentylsulfiel group, 1-methylpentylsulfiel group, 3,3 dimethylbutylsulfiel group, 2,2-dimethylbutylsulfiel group, 1,1-dimethylbutyl Sulfiel group, 1,2-dimethylbutylsulfier group, heptylsulfyl group, 1-methylhexylsulfuryl group, 1-ethylp
  • alkoxy examples include the same as the above alkoxy group. Specifically, a methoxy carbo group, an ethoxy carbo group, a propoxy carbo ol group, a 1 methyl ethoxy carbo ol group, a butoxy carbo ol group, a 2-methyl propoxy carbo ol group, a 1-methyl Propoxycarbon group, 1,1-dimethylethoxy group, pentoxycarbol group, 3-methylbutoxycarbol group, 2-methylbutoxycarbol group, 2,2-dimethylpropoxycarbol group 1-ethylpropoxycarbonyl group, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, 4-methylpentyloxycarbonyl group, 3-methylpentyloxycarbonyl group, 2-methyl Pentyloxycarbonyl group, 1-methylpentyloxycarbonyl group, 3,3 dimethylbutoxycarbonyl group, 2,2 dimethylbutoxycarbonyl group
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms is used, and more preferably, a straight chain or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms is used.
  • alkoxy group alkoxy group
  • alkoxy group alkoxy group
  • alkulsulfol group alkulsulfyl group
  • alkulsulfyl group alkoxyl carboxy group
  • alkyl examples include the same as the above-mentioned alkenyl group.
  • alkoxy group examples include an etyroxy group and a propoxy group.
  • alkyl carbonate group examples include an ethyl carbonate group, a propenyl carbon group, a 1 methyl ethyl carbonate group, a butenyl carbonate group, a 2-methyl propenyl group.
  • Canoleboninore group 1-Methinorepropenorecanoleboninole group, Penteninorecanolbonol group, 3-Methylbutyrcarbonyl group, 2-Methylbutyrcarbonyl group, 1-Etenorepropenorecanolebonol group, Hexeninorecanolboninole group, 4-Methinorepenteninorecanolonyl group, 3-Methylpentylcarbol group, 2-Methylpentylcarbol group, 1 Methylpentylcarpool group, 3, 3 Dimethylbutyrcarbol group -L group, 1,2 dimethylbutyral group, heptulcarbol group, 1-methylhexylcarbol group, 1-ethylpentylcarbonyl group, otatur Examples thereof include a carbonyl group, 1-methylenoheptenorecanoleboninole group, 2-ethenorehexenorecan
  • alkyl carbonate group examples include the above-mentioned “alkyl carbonate group”. And those having an oxygen atom bonded to the carbonyl group of “group”.
  • a alkenyl-carboxyl group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably 3 to 5 carbon atoms can be used.
  • alkaryl sulfonyl group examples include an ethyl sulfol group, a propenyl sulfol group, a 1-methyl ethyl sulfol group, a butyl sulfol group, a 2- Methyl propeninores norehoninole group, 1-methino lepropenoles norehoninole group, penteninores norephonol group, 3-methylbutenyl sulfol group, 2-methylbutenyl sulfol group, 1-ethyl noleprope group Ninolesnorehoninole group, Hexeninoresnorehoninole group, 4-Methinorepenteninoresnoleol group, 3 Methylpentylsulfol group, 2 Methylpentylsulfol group, 1 Methylpentylsulf
  • the “alkulsulfyl group” include ethylsulfuryl group, probelsulfyl group, 1-methylethylsulfuryl group, butylsulfyl group, 2-methinolepropenolesnorefinini.
  • alkoxycarboxyl group examples include an ethuloxycarbol group. , Propoxy carboxy group, 1-methyl ethoxy carboxy group, but oxy carboxy group, 2-methyl propyl carboxy group, 1 methyl propyl carboxy group, pent oxy carboxy group Group, 3-methylbutoxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarboxyl group, 1-ethylpropylcarboxyl group, hexyloxycarboxyl group, 4 methylpenteoxycarbonyl Group, 3 methylpenteoxycarboxyl group, 2 methylpenteoxycarboxyl group, 1-methylpenteoxycarboxyl group, 3, 3 dimethylbuteoxycarbol group, 1,2-dimethylbuteroxycarbol group Group, heptuloxycarboxyl group, 1-methylhexoxycarboxyl group, 1 ethylpenteoxycarboxyl group, otaturu Shikarubo - group, 1-methyl-heptene S
  • alkyloxyl group "Alkylcarbol group”, “Alkylcarboloxy group”, “Alkynylsulfol group”, “Alkynylsulfuryl group” and “Alkyloxycarboxyl group”
  • alkyl the same as the above-mentioned alkyl group can be mentioned.
  • alkyloxy group examples include an ethuroxy group, a propyloxy group, a butyroxy group, a pentyloxy group, a 3-methylbuturoxy group, a hexoxy group, a 4-methylpentyloxy group, and a 3-methylpentyl group.
  • a C2-C5 alkynyloxy group is mentioned.
  • alkylcarbol group examples include an ethylcarbol group, a propylcarbol group, a propylcarol group, a pentylcarpool group, and a 3-methylpetite group.
  • it is an alkyl carbonyl group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably 3 to 5 carbon atoms.
  • alkylcarbonyloxy group examples include those in which an oxygen atom is bonded to the carbonyl group of the above “alkylcarbonyl group”.
  • an alkyl carbo-oxy group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 3 to 5 carbon atoms is used.
  • alkynylsulfol group examples include ethynylsulfol group, propylenesulfol group, butylsulfol group, pentylsulfol group, and 3-methylpropylsulfol group.
  • Kixulsulfol group 4-methylpentylsulfol group, 3-methylpentylsulfol group, 3,3-dimethylpropylsulfol group, heptulsulfol group, octylsulfol group, 3- Examples thereof include a methylheptylsulfol group, a 3-ethylhexylsulfol group, a nonylsulfol group, and a decylsulfol group.
  • an alkynylsulfonyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably 2 to 5 carbon atoms is used.
  • alkylsulfyl group examples include ethylsulfyl group, propylsulfyl group, butylsulfyl group, pentylsulfyl group, and 3-methylpropyl group.
  • -Lulsulfyl group Hexulsulfyl group, 4-Methylpentylsulfinyl group, 3-Methylpentylsulfiel group, 3,3-Dimethylbutylsulfenyl group, Heptylsulfyl group, Octylsulfyl group -Luyl group, 3-methylheptylsulfyl group, 3-ethylhexylsulfiel group, nonylsulfyl group, decynylsulfinyl group and the like.
  • an alkynyl sulfier group having 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 5 carbon atoms is used.
  • alkyloxycarbol group examples include an ethuoxycarboxyl group, a propoxyoxyl group, a butroxycarbol group, a pentyloxycarbon group, 3 —Methylbutoxycarboxyl group, Hexoxyloxycarbon group, 4 Methylpentyloxycarboxyl group, 3—Methylpentyloxyloxybolol group, 3, 3—Dimethylbutroxycarbol group, Hepti-Ruoxycarbo Nyl group, octyloxycarboxyl group, 3-methylheptyloxycarboxyl group, 3-ethylhexyloxycarboxyl group, noroxycarbon group, decynyloxycarbonyl group, etc. It is done.
  • an alkyl carboxy group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably 3 to 5 carbon atoms can be used.
  • cycloalkyl in the "cycloalkyl carbo yl group", "cycloalkyl carbo oxy group”, “cycloalkyl alkyl sulpho group” and “cycloalkyl sulfier group” is the same as the above cycloalkyl group Things.
  • cycloalkyl carbonyl group examples include a cyclopropyl carbo yl group, a cyclobutyl carbo ol group, a cyclopentyl carbo ol group, a cyclohexyl carbo ol group, a cyclo heptyl carbo ol group, or An example is a cyclooctylcarbonyl group.
  • cycloalkylcarbonyl-oxy group examples include those in which an oxygen atom is bonded to the carbonyl group of the “cycloalkylcarbonyl group”. Specifically, a cyclopropylcarboxoxy group, a cyclobutylcarboxoxy group, a cyclopentylcarboxoxy group, a cyclohexylcarbonyloxy group, a cycloheptylcarboxyl group, or a cyclooctylcarbonyloxy group is included. Can be mentioned.
  • cycloalkylsulfol group examples include a cyclopropylsulfol group, a cyclobutylsulfol group, a cyclopentylsulfol group, a cyclohexylsulfol group, a cycloheptylsulfol group, or And cyclooctylsulfol group.
  • cycloalkylsulfier group examples include a cyclopropylsulfuryl group, a cyclobutylsulfyl group, a cyclopentylsulfuryl group, a cyclohexylsulfinyl group, a cycloheptylsulfyl group, An example is a octylsulfier group.
  • Examples of the “cycloalkoxy” in the “cycloalkoxycarbonyl group” include the same as the above-mentioned cycloalkoxy group. Specifically, a cyclopropyloxy carbo group, a cyclo butyl oxy carbo ol group, a cyclo pentyl oxy carbo ol group, a cyclo hex oxy carbo yl group, a cyclo heptoxy carboxy group Or a cyclooctyloxycarbonyl group.
  • Aryloxyl group As the aryl in the “aryl reeloxy group”, “aryl reel group” and “aryl reel group”, the same aryl groups as those mentioned above can be mentioned.
  • Specific examples of the “aryloxy group” include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group, and a 2-naphthoxy group.
  • Specific examples of the “aryl carbonate group” include a benzoyl group, a 1-naphthalyl group, and a 2-naphthaloyl group.
  • aryloxycarbonyl group examples include a phenoxycarbol group, a 1 naphthoxycarbo ol group, and a 2-naphthoxycarbonyl group.
  • arylcarbonyloxy group examples include a benzoyloxy group, a 1-naphthooxy group, and a 2-naphthooxy group.
  • aryl reel group examples include a phenol sulfo group, a 1-naphthyl sulfo group, and a 2-naphthyl sulfo group.
  • arylsulfyl group examples include a phenylsulfuryl group, a 1-naphthylsulfel group, and a 2-naphthylsulfyl group.
  • heteroaryl carboxyl group “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl carboxyl group”, “Heteroaryl sulfol group”
  • heteroaryl in the “heteroarylsulfiel group” include the same heteroaryl groups as those described above.
  • Specific examples of the “heteroaryloxy group” include a pyrrolyloxy group, a pyridyloxy group, a viraziluoxy group, a pyrimidinyloxy group, a pyridazinyloxy group, a furyloxy group, and a enyloxy group.
  • heteroaryl carbon group examples include a pyrrolyl carbo yl group, a pyridyl carbo ol group, a pyrajyl carbo ol group, a pyrimidyl carbo ol group, a pyridazyl carbo ol group, and a furyl carbonyl.
  • a pyrrolyl carbo yl group examples include a pyridyl carbo ol group, a pyrajyl carbo ol group, a pyrimidyl carbo ol group, a pyridazyl carbo ol group, and a furyl carbonyl.
  • a carbonyl group and the like.
  • heteroaryloxycarbonyl group examples include a pyrrolyloxycarbol group, a pyridyloxycarbon group, a bi-dioxycarboxyl group, a pyrimidyl-oxycarboxyl group, a pyridadioxycarboxyl group, Examples thereof include a furoxycarbonyl group and a carboxy group.
  • heteroaryl carbo-loxy group examples include pyrrolyl carbo-loxy group, pyridyl carbo-loxy group, viradyl carbo-loxy group, pyrimidyl carbo-loxy group, pyridadiyl carbo-loxy group, and furyl carbo- group.
  • Examples thereof include a oxy group and a chalcol-polyoxy group.
  • Specific "hetero reel thru Examples of the “hole group” include a pyrrolylsulfol group, a pyridylsulfol group, a pyradylsulfol group, a pyrimidinylsulfol group, a pyridazylsulfol group, a furylsulfol group, and a chaylsulfol group. It is done.
  • heteroaryl sulfyl group examples include a pyrrolyl sulfyl group, a pyridyl sulfyl group, a pyradyl sulfyl group, a pyrimidinyl sulfiel group, a pyridazyl sulfyl group, Examples include a furyl sulfiel group and a phenyl sulfyl group.
  • the "saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle" in A is 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and 0 to 1 sulfur nuclear power selected 1 to 2 4 to 8-membered, preferably 4 to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycles containing at least one heteroatom (wherein at least one is a nitrogen atom), It may be substituted with individual oxygen atoms.
  • the “saturated nitrogen-containing heterocycle” in A includes azetidine, piperidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine 1-oxide, thiomorpholine-1,1-dioxide, Examples include perhydroazepine.
  • the “unsaturated nitrogen-containing heterocycle” in A is a non-aromatic 1 to 2 nitrogen atom having 0 or 1 double bond in the ring, and 0 to 1 oxygen.
  • Atoms and 0 to 1 sulfur nuclear power including 5 to 8 membered unsaturated nitrogen-containing heterocycles containing 1 to 2 selected heteroatoms (at least one is a nitrogen atom),
  • the sulfur atom may be substituted with 1 or 2 oxygen atoms. Specifically, it is a 5-membered, non-aromatic unsaturated nitrogen-containing heterocycle having one double bond in the ring, or a non-aromatic having one or two double bonds in the ring. 6- to 8-membered unsaturated nitrogen-containing heterocycles.
  • the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbo- group.
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkylcarbo- group.
  • the 4- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle is preferably the following formula (2 (8):
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxy carbo group, an alkyl carbo ol group, an alkyl sulfonyl group or an alkyl sulfinyl group;
  • the bonding position is not particularly limited and may be bonded to any carbon atom and nitrogen atom.
  • any carbon-carbon bond or one or two of the carbon-nitrogen bond forming the ring is replaced with a double bond And an unsaturated nitrogen-containing heterocyclic divalent group.
  • the divalent groups of the formulas (2) to (8) are bonded to L 1 on the left side and L 2 at the bonding position on the right side.
  • A is preferably selected from divalent groups of a saturated nitrogen-containing heterocycle represented by the above formulas (2) to (8).
  • L 2 preferably represents a single bond.
  • L 1 is preferably:
  • Y 1 represents an oxygen atom or NR 5 (wherein R 5 is as defined above), n and la independently represent an integer of 0 to 5, and m represents 0 or 1. ]
  • n is preferably 2 or more.
  • n and la are preferably 2 or more.
  • formula (1) as L 1, and specifically the preferred embodiment may include the following groups. That is, when the nitrogen atom on the ring of A is bonded to L 1, preferably as L 1, the following (I) and ([pi) L 1 mentioned are (here, the adenine skeleton in the left bond Combine ing. ):
  • L 2 preferably represents a single bond or a linear alkylene having 14 carbon atoms.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl carbo group, an alkoxy carbo group, an alkyl sulphone group, and an alkyl sulfier group are substituted.
  • the “group” is selected from the group consisting of the following (a) to (c):
  • Alkylcarboxyl group, alkylsulfol group, alkylsulfuryl group, alkylcarboxyl group, alkyloxyl group, alkylcarbol group, alkylcarboloxy group, alkynyl Sulfol, alkynylsulfyl, and alkyloxyl groups (groups of this group are halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carboxyl, and the same or different 1 or 2 Substituted with an alkyl group of!, Or even an amino group, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, may be A vamoyl group, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups !, may!
  • the group may be substituted with one or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, the same or different substituents.
  • a cycloalkyl group a cycloalkoxy group, a cycloalkylcarbonyl group, a cycloalkylsulfol group, a cycloalkylsulfier group, a cycloalkylcarboxyl group, a cycloalkoxycarbonyl group, or a saturated alkyl group.
  • the following group forces (d) to (l) are also selected: (d) halogen atom, hydroxyl group, carboxy group, mercapto group, haloalkyl group , And a nodular alkoxy group; (e) an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkyl carbo group, an alkyl carboxy group, an alkyl sulfo group, an alkyl sulfiel group, and an alkoxy carbo group.
  • This group is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, the same or different 1 or 2 alkyl groups !, may! /,
  • An amino group Independently from sulfamoyl and alkylsulfol groups, optionally substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups Optionally substituted with one or more substituents.
  • the group may be substituted with one or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, the same or different substituents.
  • the substituent when the aryl group, heteroaryl group, aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring is substituted is selected from the following groups (g) to (i) which also include forces.
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxy group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group;
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkyl carbo group, an alkoxy carbo group, an alkyl carbo oxy group, an alkyl sulfo group, an alkyl sulfo group, an alkyl group, an alkyl group , A cycloalkyl group, and a saturated heterocyclic group (a group in this group is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbo group group, the same or different 1 or 2 alkyl groups, V, may be an amino group, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, and may be substituted with one or more alkyl rubamoyl groups, the same or different 1 or 2 alkyl groups. It may be substituted with a sulfamoyl group or an alkylsulfol group. );
  • one or more, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 of the same or different substituents can be substituted.
  • the "substituent" in the "substituted or unsubstituted amino group", “substituted or unsubstituted force rubamoyl group” and “substituted or unsubstituted sulfamoyl group” includes the following (j), (k) and Group power consisting of (1) is selected:
  • An oxycarbonyl group, a heteroaryl sulfonyl group, and a heteroaryl sulfyl group (groups of this group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a carboxy group, and an alkoxy carbo yl group.
  • May be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups may be an amino group, may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, and may be the same or different 1 or 2 Substituted with an alkyl group, or substituted with a sulfamoyl group or an alkylsulfol group. May be. );
  • the "substituent" of the substituted alkyl group, the substituted alkenyl group and the substituted alkynyl group in R 2 is selected from the group consisting of the following groups:
  • substituted amino group the substituting rubamoyl group and the substituted sulfamoyl group is selected from 1 or 2 substituents or b ') Force
  • substituent force is selected:
  • R 2 is preferably substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyloxyalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a substituent of the above (a ') or (b'). Of course, it represents an alkyl group substituted with an amino group.
  • amino group substituted with the substituent of (a ′) or (b ′) include a dialkylaminoalkyl group, a morpholino group, a 1-piveridyl group, and a piperazino group.
  • an alkyl group substituted with 1 pyrrolidyl group and the like can be mentioned.
  • Specific examples include 4-dimethylaminobutyl group, 4-morpholinobutyl group, 4-dimethylaminobutyl group and the like.
  • alkylcarbo-alkylalkyl group include a acetomethyl group and a 1-acetoxy group. More preferably, R 2 represents a methyl group.
  • R 4 when X is represented by NR 4, R 4 preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably represents a hydrogen atom or a methyl group .
  • X preferably represents an oxygen atom or a single bond.
  • R 1 preferably represents a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, each substituted or unsubstituted methyl Group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylbutyl group and the like. More preferably, it represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 represents a substituted alkyl group
  • substituents include the above-described alkyl group substituents.
  • substituent of the alkyl group a fluorine atom, a hydroxyl group, a straight chain of 1 to 4 carbon atoms or Examples thereof include a branched alkoxy group, a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and the like. More preferably, the substituent includes a hydroxyl group or a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, which may be substituted with 1 to 3 substituents! ,.
  • the adenine compound of the present invention is a concept including all tautomers, geometric isomers and stereoisomers depending on the type of substituent, and may be a mixture thereof.
  • diastereomers and optical isomers are present in the compound of the formula (1).
  • the present invention also includes mixtures and isolated mixtures of these diastereomers and optical isomers. It is.
  • the adenylate compound represented by the formula (1) and its tautomer are chemically equivalent, and the adenylate compound of the present invention also includes the tautomer.
  • the tautomer is specifically represented by the formula (1 ′):
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphorus Inorganic salts such as acid salts, citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, succinate, tartrate Organic salts such as lactate, pyruvate, methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate and the like
  • base addition salts include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonia Inorganic base salts such as -um salt, organic base salts such as triethyl ammonium salt, triethanol ammonium salt, pyridinium salt, diisopropyl ammonium salt and the like, and arginine, Examples thereof include amino acid salts such as basic or acidic amino acids
  • the compound represented by the formula (1) may be a hydrate or a solvate such as an ethanolate.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by the following method.
  • a starting material compound not described below can be produced according to the following method, or according to a known method or a method analogous thereto.
  • L represents a leaving group
  • A, R ⁇ R 2 , X, ⁇ , and L 2 have the same meanings as described above.
  • the leaving group is a halogen in an alkyl group reaction or an acyl group reaction. Examples include atoms, sulfo groups such as p-toluenesulfol group and matanesulfol group.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound (II) with compound ( ⁇ - ⁇ ) in the presence of a base.
  • a base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, hydrogen A metal hydride such as sodium hydride or a metal alkoxide such as t-butoxy potassium can be used.
  • the solvent include aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile, and halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, black mouth form, and methylene chloride.
  • a medium an ether solvent such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range up to about 0 ° C. and near the boiling point of the solvent.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by treating the compound ( ⁇ - ⁇ ) under acidic conditions.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is selected, for example, as a range force up to around room temperature and the boiling point of the solvent.
  • (I-IV) can be produced by the following production method.
  • L, L ′ and L ′ ′ represent the same or different leaving groups, A, L 1 and L 2 are as defined above.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom in an alkyl group reaction or an acyl group reaction, a hydroxyl group in a dehydration condensation reaction, an oxo group in a reduced alkyl group reaction of an amine.
  • Compound (I-VI) is synthesized from Compound (IV) and Compound (I-VII) by the structure of L 1 and A (for example, alkylation reactions, carboxylic acids and amines) well known to those skilled in the art.
  • L 1 and A for example, alkylation reactions, carboxylic acids and amines
  • the dehydration condensation reaction of the compound or the reductive alkylation reaction of the amine compound, etc. can be selected as appropriate.
  • the compound (I-VI) can be obtained by reacting the compound (IV) and the compound (I-VII) in the presence of a base. Subsequently, compound ( ⁇ - ⁇ ) is obtained by combining compound (I-VI) and compound (I-VIII). It can be obtained from the reaction by reacting in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine. Min, pyridine or
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, alcohol solvents such as methanol or ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof has a functional group such as an amino group, a carboxy group, a hydroxyl group, or an oxo group
  • a protection or deprotection technique is used as necessary.
  • Suitable protecting groups, protecting methods, and deprotecting methods are described in detail in “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc .; 1990)”.
  • (I-I) can be produced by the following production method.
  • Compound (I-X) can be obtained by reacting compound (I-IX) and ammonia in an aqueous solution, an organic solvent, or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and diglyme, and aprotic solvents such as acetonitrile.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about room temperature to 200 ° C.
  • a reaction vessel such as an autoclave may be used as appropriate.
  • Compound (I-XI) can be obtained by bromination of compound (IX).
  • the brominating agent for example, bromine, perpromide hydrobromide, or N-prosuccinimide can be used, and a reaction aid such as sodium acetate may be added in the reaction.
  • the solvent for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, methylene chloride or dichloroethane, an ether solvent such as jetyl ether, acetic acid, carbon disulfide or the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound (I-XI) with sodium methoxide.
  • an ether solvent such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, an aprotic solvent such as dimethylformamide, or an alcohol solvent such as methanol can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of room temperature to near the boiling point of the solvent.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can also be obtained by treating the compound (I-XI) in an aqueous alkaline solution containing methanol.
  • an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used as the alkaline aqueous solution.
  • the reaction temperature is selected, for example, as a range force from room temperature to near the boiling point of the solvent.
  • Compound ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound ⁇ - ⁇ ) with compound (I-XVI).
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or triethylamine.
  • An organic base such as diisopropylethylamine or 4-dimethylaminoviridine can be used.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an alcohol solvent such as propanol or butanol, a non-proton solvent such as dimethylformamide, or the like can be used. You may carry out with a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 50 ° C to 200 ° C.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali metal hydride such as sodium hydride can be used.
  • the solvent for example, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or the like may be used, or the solvent may be used without a solvent.
  • the reaction temperature can be selected in the range of about 50 ° C to 200 ° C. Selected.
  • compound (IX) is also synthesized in the same manner as described above, and compound (V-XIV) is synthesized and converted to compound (I-XV). Get ⁇ - ⁇ ).
  • the compound (g) can be obtained by treating the compound (g) with trifluoroacetic acid in an organic solvent such as methanol.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • the organic solvent include ether solvents such as jetyl ether or tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is selected, for example, as a range force up to near the boiling point of the solvent at room temperature.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) is obtained by reacting Compound (G) and Compound ( ⁇ - ⁇ ) in the presence of a base. It can be done.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) is obtained by reacting the compound ( ⁇ - ⁇ ) with the compound ( ⁇ - ⁇ ) in the presence of a base, or a person skilled in the art such as a dehydration condensation reaction or a reduced alkylation reaction. It can be obtained by known methods.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) is further subjected to basic conditions via a compound ( ⁇ - ⁇ ) obtained by reacting compound (ii) and compound ( ⁇ - ⁇ ) under basic conditions. It can be obtained by a method well known to those skilled in the art such as dehydration condensation reaction or reductive alkylation reaction.
  • Compound (HI) can also be obtained by reacting compound ( ⁇ - ⁇ ) with compound ( ⁇ - ⁇ ) under basic conditions.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, triethylamine, diisopropyl Ethylamine, pyridine or
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, alcohol solvents such as methanol or ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) and the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be converted into a compound ( ⁇ - ⁇ ) by a method well known to those skilled in the art, such as a dehydration condensation reaction or a reduced alkyl group reaction.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by treating compound ( ⁇ - ⁇ ) under acidic conditions.
  • the compound represented by the general formula (1) can also be produced by the following method.
  • a starting material compound not described below can be produced according to the following method, or according to a known method or a method analogous thereto.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, and metals such as sodium hydride.
  • a hydride or a metal alkoxide such as t-butoxypotassium can be used.
  • Examples of the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. An aprotic solvent or the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by bromination of compound ( ⁇ - ⁇ ).
  • brominating agent For example, bromine, perpromide hydrobromide, N-prosuccinimide, or the like can be used, and a reaction aid such as sodium acetate may be added in the reaction.
  • the solvent for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, methylene chloride or dichloroethane, an ether solvent such as jetyl ether, acetic acid, carbon disulfide or the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (III-IV) can be obtained by reacting compound ( ⁇ - ⁇ ) with a metal alkoxide such as sodium methoxide and the like, and treating under acidic conditions.
  • a metal alkoxide such as sodium methoxide and the like
  • examples of the solvent include ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane, aprotic solvents such as dimethylformamide, and methanol corresponding to the metal alkoxide used.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane
  • aprotic solvents such as dimethylformamide
  • methanol corresponding to the metal alkoxide used examples of the solvent.
  • a alcohol solvent or the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • the solvent for example, water or a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range from room temperature to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • Compound ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound (m-iv) with compound (III-VIII).
  • X is NR 4 (R 4 is as defined above)
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or triethylamine.
  • An organic base such as diisopropylethylamine or 4-dimethylaminoviridine can be used.
  • the solvent include ethereal solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, and propanol.
  • Alcohol solvents such as benzene or butanol, non-tonic solvents such as dimethylformamide, or the like may be used, or the reaction may be performed without solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 50 ° C to 200 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali metal hydride such as sodium hydride can be used.
  • the solvent for example, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, or the like may be used, or the solvent may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 50 ° C to 200 ° C.
  • Compound (IV-II) includes Compound (IV-I), Compound (IV-IV), Can be obtained by reacting in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine. Min, pyridine or
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, alcohol solvents such as methanol or ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, a range force from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • the compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting the compound (IV-II) and the compound (IV-V) in the presence or absence of a base.
  • the base examples include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, inorganic bases such as metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, triethylamine, An organic base such as diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent for example, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane or diglyme, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or an aprotic solvent such as toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used. Or you can go without solvent ⁇
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • compound (IV-II) can also be obtained by synthesizing compound (IV-III) in the step of producing compound ( ⁇ - ⁇ ).
  • compound (IV-III) is a compound (IV-II) and guanidine in the presence or absence of a base. Obtained by reacting under It can be done.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine. Min, pyridine or
  • An organic base such as 4-dimethylaminopyridine or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or an aprotic solvent such as toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide may be used. Or may be carried out without solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range up to the boiling point of the room temperature solvent.
  • the compound (iv-m) can be obtained by reacting the compound ⁇ - ⁇ ) with urea in the presence or absence of a base.
  • a base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethyl.
  • An organic base such as amine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an aprotic solvent such as toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • the compound Ov-m) can be obtained by reacting the compound ( ⁇ - ⁇ ) with benzoyl isocyanate in the presence or absence of a base, and then performing a cyclization reaction. it can.
  • examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or triethylamine, diisopropylethyl.
  • Organic bases such as amine, pyridine or 4-dimethylaminoviridine can be used.
  • examples of the solvent include methyl chloride.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as ethylene, ether solvents such as tetrahydrofuran or 1,4 dioxane, non-tonic solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and the like can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C. to near the boiling point of the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or a metal alkoxide such as sodium methoxide or t-butoxy potassium
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an alcohol solvent such as ethanol or 2-propanol, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range from about room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • Compound ( ⁇ - ⁇ ) can be obtained by reacting compound (IV-III) and compound (IV-VI) in the presence of a base.
  • a base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, sodium hydroxide or hydroxide.
  • Use metal hydroxides such as potassium, metal hydrides such as sodium hydride, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine, or metal alkoxides such as t-butoxy potassium. be able to.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as tetrasalt, carbon, chloroform and methylene chloride, ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4 dioxane, or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile. These aprotic solvents can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from a range up to about 0 ° C. near the boiling point of the solvent.
  • adenine compound of the present invention an intermediate thereof, or a starting material / combination thereof has a functional group
  • an appropriate process that is, each of the production methods 1 or 2 shown in FIG. In the middle of the production method, etc., a carbon increase reaction, a substituent introduction reaction, a functional group conversion reaction, or the like can be performed according to a conventional method of those skilled in the art.
  • the “Experimental Chemistry Course (edited by the Japan Society for Natural Sciences, Maruzen)” or “Complementary 'Organic' Transformation, R C. Laroc, (VCH Public Shears, Inc, 1989) ”can be used.
  • Examples of the carbon increase reaction include a method in which an ester group is converted into a hydroxymethyl group using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a leaving group is introduced, and a cyan group is introduced.
  • the functional group conversion reaction includes, for example, a reaction in which an acid, a sulfide, a sulfohalide or the like is used for an acylation or a sulfolation, a reaction in which an alkylating agent such as an alkyl halide is reacted, a hydrolysis reaction, Friede ⁇ Carbon-carbon bond formation reaction such as Crafts reaction and Wittig reaction, oxidation or reduction reaction, etc.
  • the compound of the formula (1) of the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by methods known to those skilled in the art.
  • it can be purified by column chromatography (for example, silica gel force column chromatography or ion exchange column chromatography), recrystallization or the like.
  • a recrystallization solvent alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, etc.
  • a solvent, a ketone solvent such as acetone, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a ketone solvent such as acetone
  • a hydrocarbon solvent such as hexane
  • an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile
  • water or a mixed solvent thereof
  • the ability to use the raw material having the asymmetry point or the asymmetry at an intermediate stage according to a usual method can be manufactured from Toko.
  • Toko for example, in the case of an optical isomer, it can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution at an appropriate stage of the production process.
  • a compound of the formula (1) or an intermediate thereof can be obtained in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, Ether solvents such as ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, mandelic acid) N-benzyloxyalanine or monocarboxylic acid such as lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acid such as o-diisopropylidene tartaric acid or malic acid, or sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or bromocamphorsulfonic acid) And a diastereomer method in which a salt is formed.
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, Ether solvents such as ether, ester
  • an optically active amine for example, ⁇ -phenethylamine, cun, quinine, cinchine, cinchonine, strychnine, etc. It can also be carried out by forming a salt with an organic amine.
  • the temperature at which the salt is formed is selected from a range up to the boiling point of the solvent at room temperature. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, the yield can be improved by cooling as necessary.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • Crystals in an inert solvent as necessary for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, and acetonitrile And a high-purity optically active salt can be obtained. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or base by a conventional method to obtain a free form.
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, and acetonitrile
  • the optically resolved salt can be treated with an acid or base by a conventional method to obtain a free form.
  • the adenine compound of the present invention activates a Toll-like receptor (TLR), specifically TLR7, and is useful as an immunomodulator. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases associated with abnormal responses (such as autoimmune diseases and allergic diseases), and various infectious diseases and cancers that are required to activate the immune response.
  • TLR Toll-like receptor
  • the Adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic or prophylactic agent for the diseases listed in the following (1) to (8):
  • asthma intermittent or persistent asthma of any severity
  • drugs NSAIDs such as aspirin and indomethacin
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchitis e.g.
  • bronchitis infectious bronchitis, eosinophilia) Bronchitis); emphysema; bronchiectasis; cystic fibrosis; sarcoidosis; farmer's lung and related diseases; hypersensitivity pneumonia; pulmonary fibrosis (eg, unknown fibrotic alveolitis, idiopathic interstitial Pneumonia, antineoplastic therapy and fibrosis due to chronic infections including Mycobacterium tuberculosis, Aspergillus or other fungal infections); complications from lung transplantation; diseases of vascular and thrombotic pulmonary vessels And pulmonary hypertension; antitussives including treatment of chronic and iatrogenic cough with respiratory tract inflammation and secretions; acute or chronic rhinitis, including drug-induced rhinitis or vasomotor rhinitis; Year-round Viral acute infection including common cold disease and respiratory Cincinnati Chiumuwirusu, influenza, (including SARS) coronavirus and infection by aden
  • Skin diseases include psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis and other eczema dermatitis, and delayed hypersensitivity reaction; botanical and optical dermatitis; seborrheic dermatitis, herpes Dermatitis; lichen planus, sclerotic lichen, sclerosing atrophic lichen, pyoderma gangrenosum, skin sarcoma, discoid lupus erythematosus, pemphigus, pemphigoid, epidermolysis bullosa, hives, Angioedema, vasculitis, toxic erythema, cutaneous eosinophilia, alopecia areata, androgenetic alopecia, switzer syndrome, ueva-christian syndrome, erythema multiforme; infectious or non-infectious Cellulitis; subcutaneous lipohistitis; cutaneous lymphoma, non-mela
  • Nephritis including interstitial and glomerulonephritis; nephrotic syndrome group; acute and chronic (interstitial) cystitis and cystitis including nonner ulcer; acute and chronic urethra Inflammation, prostatitis, epididymis, ovitis and fallopianitis; vulvovaginitis; Veroni disease; erectile dysfunction (male and female); (5) Allograft rejection, for example, acute and chronic rejection after blood transfusion after transplantation of kidney, heart, liver, lung, bone marrow, skin or cornea, etc .; chronic graft versus host disease ;
  • autoimmune and allergic diseases such as autoimmune disease syndromes such as membrane inflammation, high IgE syndrome, or antiphospholipid antibody syndrome;
  • Cancer diseases include prostate cancer, breast cancer, lung cancer, uterine cancer, spleen cancer, liver cancer, colon and colon cancer, gastric cancer, skin cancer, brain tumor, and Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma ( Treatment of common cancers, including malignant myeloma and lymphoproliferative tumors (including leukemia), and treatment and prevention of metastasis, tumor recurrence and associated tumor syndromes;
  • Infectious diseases include genital warts, common warts, plantar warts, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex virus disease, molluscum contagiosum, pressure ulcers, acquired immune deficiency syndrome ( HIV infection, human papillomavirus (HPV), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), renovirus, adenovirus, coronavirus, influenza virus or infection by Paline fluenza virus
  • Bacterial diseases such as tuberculosis, mycobacteria, leprosy, etc .; infections caused by various fungi, Candida, Chlamydia or Aspergillus, tarypococcus meningitis, Cali-pneumonia, cryptosporidiosis
  • Other infectious diseases such as histoplasmosis, toxoplasmosis, infection with trypanosomes, leishmaniasis.
  • the Adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also useful as a vaccine adjuvant.
  • the adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a TLR activation action, specifically a TLR7 activity effect.
  • the adenine compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits interferon-1a and interferon-1 ⁇ -inducing activity, and IL-4′IL-5 production inhibitory activity, and is a type 1 helper ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ cell (Thl Cell) / type 2 helper T cell (Th2 cell) acts as a drug having selective immunomodulatory action.
  • Th2 cells are preferably activated because they have a selective immunosuppressive effect on Th2 cells.
  • the adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for treating or reducing the risk of airway obstructive diseases / symptoms such as asthma or COPD.
  • the adenine compound of the present invention is administered orally or parenterally without any particular limitation on the dosage form.
  • preparations for oral administration include capsules, powders, tablets, granules, fine granules, syrups, solutions, suspensions, etc.
  • preparations for parenteral administration include, for example, Injections, instillations, eye drops, rectal administration, inhalants, sprays (sprays, aerosols, dry powders or inhalers or aeration cartridges for spraying Z suspensions, etc.), lotions Agents, gels, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, ear drops, tapes, transdermal patch preparations, poultices, and powders for external use.
  • These preparations are conventionally prepared using known techniques, and are acceptable ordinary carriers, excipients, binders, lubricants, stabilizers, disintegrants, buffers, solubilizers, isotonic agents.
  • adenine compound of the present invention can be used as a pharmaceutical composition suitable for each dosage form by blending a pharmaceutically acceptable carrier by a method well known to those skilled in the art. Can do.
  • the adenine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is 0.05 to 99% by weight, preferably 0.05 to 80% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight, still more preferably 0.1 to 50%.
  • a pharmaceutical composition containing% by weight can be obtained.
  • liquid preparations such as emulsions and syrups are water; sugars such as sucrose, sorbite and fructose; ethanol; darikols such as polyethylene glycol, propylene glycol and daricerol; sesame oil Oils such as olive oil and soybean oil; preservatives such as p-hydroxybenzoates; sweeteners such as saccharin; carboxymethylcellulose Thickeners such as strawberry flavors and peppermint flavors, and additives for pharmaceutical preparations such as colorants can be used as appropriate.
  • Solid preparations such as capsules, tablets, powders and granules can be produced by appropriately blending the following carriers. That is, excipients such as lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol (mannitol), cellulose derivatives, etc .; starch (potato starch, corn starch, amylopectin, etc.), disintegrating agents such as sodium alginate; stearin Lubricants such as magnesium oxide, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, paraffin, talc; binders such as polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; glycerin and the like It can be produced using a plasticizer.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol (mannitol), cellulose derivatives, etc .
  • starch potato starch, corn starch
  • a concentrated sugar solution (which may contain gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide, for example) can be coated on the core of a tablet prepared using the above carrier.
  • tablets coated with a suitable polymer dissolved in an organic solvent that can be easily distilled off can be prepared.
  • the compounds of the invention can be formulated with, for example, vegetable oils or polyethylene glycols.
  • Hard gelatin capsules can be produced using granules of the compound of the present invention prepared by appropriately blending one of the above carriers, or any of them.
  • liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops, ear drops and the like can be preferably prepared as sterilized isotonic liquid preparations.
  • injections can be prepared using a salt solution, a glucose solution, or an aqueous medium that can also be a mixture of saline and glucose solution.
  • Rectal administration agents can be prepared usually in the form of suppositories using a carrier such as cacao butter.
  • Ointments, creams and gels usually contain 0.01-10 w / w% of a compound of the invention.
  • Thickeners and Z or gelling agents and Z or solvents suitable for aqueous or oily bases may be added.
  • the base includes water and oils such as Z or liquid paraffin or vegetable oils such as peanut oil or castor oil, or solvents such as polyethylene glycol.
  • Thickeners and gelling agents include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol, wool fat, beeswax, strength Ruboxypolymethylene and cellulose derivatives and z or glyceryl monostearate and z or nonionic emulsifiers.
  • Lotions usually contain 0.01-10 w / w% of a compound of the present invention and may generally be formulated with an aqueous or oily base and generally contain emulsifiers, stabilizers, dispersants, suspending agents, or thickeners. May be included.
  • Topical powders usually contain 0.01-10 w / w% of a compound of the invention and may be formed with suitable powder bases, such as talc, lactose, or starch.
  • Infusions may be formulated with aqueous or non-aqueous bases, and may contain dispersants, solubilizers, suspending agents or preservatives.
  • the propellants can be prepared using, for example, a suitable liquefied propellant, as an aqueous solution or suspension, or a pressurized notch such as a metered dose inhaler. May also be formulated as an aerosol to be delivered. Also, use dry powder formulation.
  • Aerosols suitable for inhalation generally include a suitable propellant, such as a compound of the invention, which may be either a suspension or a solution, and a fluorocarbon or hydrogen-containing fluorocarbon or mixtures thereof.
  • a suitable propellant such as a compound of the invention, which may be either a suspension or a solution, and a fluorocarbon or hydrogen-containing fluorocarbon or mixtures thereof.
  • hydrofluoroalkanes especially 1,1,1,2--tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoroalkanes such as propane (HFA) ) Or mixtures thereof.
  • the aerosol may optionally contain further formulation excipients well known in the art such as surfactants such as oleic acid or lecithin and cosolvents such as ethanol.
  • an inhaler known as “Turbuhaler” (registered trademark) can be mentioned.
  • gelatin capsules or cartridges used in inhalers or ventilators are formulated containing a powder mixture for inhalation of the compounds used in the present invention and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • a powder mixture for inhalation of the compounds used in the present invention and a suitable powder base such as lactose or starch.
  • a suitable powder base such as lactose or starch.
  • Each capsule or force cartridge usually contains 20 g to 10 mg of a compound of the invention.
  • the compound used in the present invention may be provided without an excipient such as lactose.
  • adenylate compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is pulverized to 10 m or less, a fatty acid having 8 to 20 carbon atoms or a salt thereof (for example, oleic acid), Suspensions, phospholipids, alkyl saccharides, perfluorinated or polyethoxylated surfactants or other pharmaceutically acceptable dispersants can be suspended.
  • the adenine compound of the present invention is preferably administered parenterally as a preparation for topical administration.
  • examples thereof include compounds in which R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.
  • suitable formulation examples include ointments, lotions (solutions or suspensions), creams, gels, tapes, transdermal patch formulations, poultices, sprays, aerosols, driver vander formulations or Solution for spraying inhaler or ventilator cartridge Z suspension, eye drops, ear drops, nasal drops, transdermal, pulmonary absorbent, respiratory tract absorbent, or powder for external use.
  • the ratio of the active compound used in the present invention in the medicament for topical administration of the invention is generally 0.001 to 10% by weight, preferably 0.005 to 1%, depending on the form of the preparation to be produced.
  • the proportion used in inhalation or ventilation powders is in the range of 0.1 to 5% by weight.
  • the aerosol preferably contains 20 8 to 2000 8 , preferably about 20 / ⁇ to 500 / ⁇ of the compound used in the present invention for each metered dose or “amount of blow” of the aerosol.
  • Be turned. Administration may be once a day or several times a day, for example 2, 3, 4 or 8 times, giving for example 2 or 3 doses each time.
  • the pharmacological activity can be measured by any evaluation test known to those skilled in the art, and preferably by an in vitro evaluation test. Specific measurement methods include the methods described in Examples of the present specification.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • TNF-a inhibitors such as clonal antibodies (eg remicade, CDP-870 and adalimumab) and TNF receptor immunoglobulin molecules (eg embrel); non-selective cycloxygenase administered locally or systemically: COX-1 / COX-2 inhibitors (e.g., piroxicam, diclofenac, naproxen, funolerbiprofen, propenoic acids such as fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen; Salicylates such as aspirin), COX-2 inhibitors (eg meloxicam, celecoxib, oral fuecoxib, nordecoxib, lumarocoxib, parecoxib and etoroxib); darcocorticoids (local, oral, intramuscular, intravenous) Or methotrexate, leflunomide; hydroxyclomentine,
  • COX-1 / COX-2 inhibitors e.g., pir
  • the present invention also provides a combination of a compound of the present invention and a leukotriene biosynthesis inhibitor, a 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or a 5-lipoxygenase activity protein (FLAP) antagonist.
  • a leukotriene biosynthesis inhibitor e.g., a 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor
  • FLAP 5-lipoxygenase activity protein
  • zileuton For example, zileuton; ABT-761; phenleuton; tepoxaline; Abbott-79175; Abbott-85761; N- (5-substituted) -thiophene-2-alkylsulfonamide; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazone; Methoxytetrahydropyran such as ZD-2138; SB-210661; pyridyl-substituted-2-cyanonaphthalene compounds such as L-739010; 2-cyanoquinoline compounds such as L-7465 30; MK-591, MK-886 And BAY-X-1005.
  • the invention also encompasses a combination therapy of a compound of the invention with a leukotriene (LT) B4, LTC4, LTD4, LTE4 receptor antagonist selected from the following group:
  • Phenothiazine compounds such as L-651392; amidino compounds such as CGS-25019c; benzoxalamines such as ontazolast; benzenecarboximidamides such as BIIL284 / 260; and zafirlukast, abrukast, montelukast, pranlukast, burukast; MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP45715A) and BAY-X-7195.
  • the present invention also provides a phosphodiesterase (PDE) inhibitor such as methylxantanin including the compounds of the present invention and theophylline and aminophylline; a selective P comprising a PDE4 inhibitor.
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention also relates to a compound of the present invention, administered orally or topically, and for example, cetiridin, oral latazine, des oral latazine, fexofenadine, attarivastine, terfenadine, istemizole, azelastine, Includes combination therapy with histamine HI receptor antagonists such as levocabastine, black-mouthed felamerin, promethazine, cyclidine, and mizolastine.
  • the present invention also encompasses a combination therapy of a compound of the present invention with a histamine type 2 receptor antagonist that protects the gastrointestinal tract.
  • the present invention also encompasses combination therapy of a compound of the present invention with a histamine type 4 receptor antagonist.
  • the present invention also relates to a compound of the present invention, propylhexedrine, phehlephrine, phenolpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride Includes combination therapy with ⁇ 1Z ⁇ 2 adrenergic receptor agonists, sympathomimetic agents that contract blood vessels, such as salts, tramazoline hydrochloride, and ethylnorlepinephrine hydrochloride.
  • the present invention also relates to a compound of the present invention and a muscarinic receptor such as attopine, hyosin, glycopyrrolate, ipratoguchi pium bromide; thiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; ⁇ 1, ⁇ 2 and ⁇ 3)
  • a muscarinic receptor such as attopine, hyosin, glycopyrrolate, ipratoguchi pium bromide; thiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; ⁇ 1, ⁇ 2 and ⁇ 3
  • the invention also relates to a compound of the invention and a 13 adrenergic receptor agonist (13 receptor subtype 14), such as isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, onoreciprenaline, bitol terol mesylate and pyrbuterol.
  • a 13 adrenergic receptor agonist 13 receptor subtype 14
  • isoprenaline such as isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, onoreciprenaline, bitol terol mesylate and pyrbuterol.
  • the present invention also encompasses combination therapy of the compounds of the present invention with chromone, such as sodium cromoglycerone nedocum milsodium.
  • the present invention also encompasses combination therapy of a compound of the present invention with an insulin-like growth factor type 1 (IGF-1) mimic.
  • IGF-1 insulin-like growth factor type 1
  • the present invention also provides a combination therapy of the compound of the present invention with inhaled darcocorticoids such as flurosolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesodium, fluticasone propionate, ciclesodium and mometasone fate. Include.
  • the present invention also includes a compound of the present invention and a matrix meta-oral protease inhibitor, ie, stromelysin, collagenase, gelatinase, aggrecanase, particularly collagenase 1 (MMP-1), collagenase 2 (MMP-8), collagenase 3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin 1 (MMP-10), stromelysin 1 (MMP-11), MM P-9 and MMP-12 inhibitors Includes.
  • a matrix meta-oral protease inhibitor ie, stromelysin, collagenase, gelatinase, aggrecanase, particularly collagenase 1 (MMP-1), collagenase 2 (MMP-8), collagenase 3 (MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin 1 (MMP-10), stromelysin 1 (MMP-11), MM P-9 and MMP-12 inhibitors Includes.
  • the present invention also relates to a compound of the present invention and CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR 4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 and CCR11 (CC family); CXC Rl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 and CXCR5 (CXC family;); Includes combination therapy with chemokine receptor modulators such as CX3CR family antagonists such as CX3CR1.
  • the present invention also provides a site force-in function regulator comprising a compound of the present invention and a drug acting on the site force-in or site force-in signaling pathway, such as ⁇ -, ⁇ -mono and ⁇ -interferon, IL1 Includes interleukin (IL) containing ⁇ 15, and combination therapy with interleukin antagonists or inhibitors.
  • IL interleukin
  • the present invention also provides a combination therapy of the compound of the present invention with an antibody or an antagonist that modulates Ig function, such as an immunoglobulin (Ig), an immunoglobulin preparation, an anti-IgE antibody (omalizumab).
  • an antibody or an antagonist that modulates Ig function such as an immunoglobulin (Ig), an immunoglobulin preparation, an anti-IgE antibody (omalizumab).
  • the present invention also includes a combination therapy of the compound of the present invention and an anti-inflammatory agent administered systemically or locally such as thalidomide and its derivatives, retinoid, dithranol and calcipotriol.
  • an anti-inflammatory agent administered systemically or locally such as thalidomide and its derivatives, retinoid, dithranol and calcipotriol.
  • the present invention also includes a compound of the present invention and an antibacterial agent such as a penicillin derivative, tetracycline, macrolide, ⁇ -latatam, fluoroquinolone, metronidazole, and inhaled aminoglycoside; and acyclovir, famciclovir, valacyclovir, ganciclovir, Cidofovir, amantadine, rimantadine, ribavirin; zanamavir, oseltamavir; enzyme inhibitors such as indinavir, nelfinavir, ritonavir and saquinavir; didano Nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as syn, lamivudine, stavudine, sarcitabine, zidovudine; and combination therapy with antiviral agents such as non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine and efaviren.
  • an antibacterial agent such
  • the present invention also includes a combination therapy of the compound of the present invention and those known as drugs for treating cancer.
  • Preferred drugs include the following:
  • Antiproliferative drugs Z Antitumor agents and combinations thereof used as tumor treatment agents.
  • alkylating agents eg cisplatin, carpoplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan
  • Chlorambucil e.g cisplatin, carpoplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan
  • busulfan e.g. cisplatin, carpoplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan
  • Antimetabolites eg, fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil tegafur, raltite lexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine and paclitaxel and other antifolates
  • Antineoplastic antibiotics eg, anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epilubicin, idarubicin, mitomycin C, dactinomycin, and mythramycin
  • antimitotic agents eg, vincristine, vinblastine, vinblastine
  • Bottled alkaloids such as decine and vinorelbine, taxoids such as taxol and taxotere
  • topoisomerase inhibitors eg etoposide, t-poside, amsacrine, topo) Kang and E Pipo Waldorf Gray toxins such as camptothecin
  • antiestrogens eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and odoxifene
  • estrogen receptor downregulators eg fulvestrant
  • antiandrogens eg bicalutamide, flutamide, -lutamide and cyproterone
  • LHRH antagonists or LHRH antagonists eg goserelin, leuprorelin and buserelin
  • progestogens eg megestrol acetate
  • aromatase inhibitors eg anastrozole, letrozole, borazole and exemestane
  • 5a -Cell growth inhibitors such as reductase inhibitors (eg finasteride)
  • a drug that inhibits invasion of cancer cells for example, a meta-oral protease inhibitor such as marimastat, an inhibitor of urokinase plasminogen activity receptor function
  • a meta-oral protease inhibitor such as marimastat, an inhibitor of urokinase plasminogen activity receptor function
  • Growth factor function inhibitors such as growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (e.g. Anti-erbb2 antibody trastuzumab and anti-erbbl antibody cetuximab [C225]), farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, and serine Z threonine kinase function inhibitors; for example, epidermal growth factor inhibitors (eg, N— ( 3-chloro-4-fluorophenyl) 7-methoxy 1- 6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline 4- 4-amine (Gefitinib, AZD1839), N- (3-ethyl ether) -6, 7 bis (2-methoxyethoxy) ) Quinazoline 1-ammine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamide N- (3 — Black mouth 4-fluorophenyl)-7- (3-Morpholinopropoxy) quinazoline 4-ammine (CI1033) EG
  • angiogenesis inhibitors such as those that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (e.g., anti-vascular endothelial growth factor antibody bevacizumab, International Publications: W097 / 22596, WO97 / 30035, W097 / 32856, and Compounds disclosed in W098 / 13354), and compounds that act by other mechanisms (eg, linimide, integrin a V j 8 3 function inhibitor or angiostatin),
  • vascular endothelial growth factor e.g., anti-vascular endothelial growth factor antibody bevacizumab, International Publications: W097 / 22596, WO97 / 30035, W097 / 32856, and Compounds disclosed in W098 / 13354
  • compounds that act by other mechanisms eg, linimide, integrin a V j 8 3 function inhibitor or angiostatin
  • Vascular damage such as compounds disclosed in WO99 / 02166, WO00 / 40529, WO00 / 41669, WO01 / 92224, WO02 / 04434 and WO02 / 08213 (Vascular damaging agents) agents
  • antisense therapy eg anti-ras antisense against the above targets, such as ISIS 2503,
  • Gene therapy for example, GDEPT (Gene-directed enzyme pro-drug such as an approach to exchanging abnormal genes such as abnormal p53 and abnormal BRCA1 or BRCA2, cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial-troloreductase enzyme) therapy) approaches, multi-drug resistant gene therapy, and other approaches to enhance patient tolerance to chemotherapy and radiation therapy, and
  • GDEPT Gene-directed enzyme pro-drug such as an approach to exchanging abnormal genes such as abnormal p53 and abnormal BRCA1 or BRCA2, cytosine deaminase, thymidine kinase, or bacterial-troloreductase enzyme
  • Immunotherapy approaches e.g., ex-vivo, in-vivo cancer in patients exposed to site force in, such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) Approaches to enhance immunity to cells, approaches to reduce T cell analogy, immunity such as rod cells exposed to cytoforce-in Approaches using cell transplants, approaches using tumor cell lines exposed to cytodynamic force, and approaches using anti-idiotypic antibodies.
  • site force in such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
  • GM-CSF granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • Example 1 step (i) Using the compound 300 mg (0.78 mmol) obtained in Example 1 step (i), 281 mg of the subtitle compound was obtained as a pale pink oil in the same manner as in Example 1 step (ii). . Yield 78%
  • Example 2 step (i) Using 280 mg (0.61 mmol) of the compound obtained in Example 2 step (i), 230 mg (0.61 mmol) of the subtitle compound was obtained as a pale pink oil in the same manner as in Example 1 step (iii). . Yield 85%
  • Example 1 step (i) Using the compound 300 mg (0.78 mmol) obtained in Example 1 step (i), 264 mg of the subtitle compound was obtained as a pale pink oil in the same manner as Example 1 step (ii). . Yield 71%
  • step GO Using the step (200 mg (0.58 mmol) of the compound obtained in 0), 99 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step GO. Yield 42%
  • Example 4 step (i) Using 400 mg (1.16 mmol) of the compound obtained in Example 4 step (i), 425 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 step (ii). Yield 87%
  • step (i) To the compound 425 mg (0.98 mmol) obtained in step (i), 3 ml of IN NaOH aqueous solution was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 5 hours. After neutralization with concentrated hydrochloric acid, the solvent was distilled off. To the residue was added 5 ml of methanol and 600 1 concentrated sulfuric acid, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 17 hours. After neutralization with 28% ammonia solution The solvent was distilled off. After adding water, a white solid was collected by filtration. The filtered white solid was purified by force column chromatography to give the subtitle compound as a HOmg (0.29 mmol) white solid. Yield 29%
  • Example 4 step (i) Using 300 mg (0.87 mmol) of the compound obtained in Example 4 step (i), 169 mg of the subtitle compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1 step (ii). Yield 45%
  • step (i) By using 160 mg (0.37 mmol) of the compound obtained in step (i), 90 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 58%
  • step (iii) Using the compound (120 mg, 0.29 mmol) obtained in step (ii), the title compound (96 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 83%
  • Example 9 step (i) Using 150 mg (0.42 mmol) of the compound obtained in Example 9 step (i), 174 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 step (ii). Yield 96%
  • step (iii) Using the step (174 mg (0.40 mmol) of the compound obtained in 0), the title compound (98 mg) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 60%
  • Example 8 Using 150 mg (0.42 mmol) of the compound obtained in step (i) and Example 11 step (162 mg (0.84 mmol) of the compound obtained in 0), In the same manner, 102 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid, yield 56%.
  • step (iii) Using 102 mg (0.24 mmol) of the compound obtained in step (ii), 60 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 61%
  • Example 8 Using 150 mg (0.42 mmol) of the compound obtained in Step (i), the same as Example 1 Step (ii) In the same manner, 150 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid. Yield 80%.
  • step (i) Using 150 mg (0.33 mmol) of the compound obtained in step (i), 84 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 60%
  • Example 8 step (i) Using 200 mg (0.56 mmol) of the compound obtained in Example 8 step (i), 110 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1 step (ii). Yield 44%
  • step (i) 83 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 78%
  • step GO Using the step (200 mg (0.58 mmol) of the compound obtained in 0), 82 mg of the subtitle compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step GO. Yield 31%
  • step (i) Using 150 mg (0.38 mmol) of the compound obtained in step (i), 144 mg of the subtitle compound was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in step (ii) of Example 1. Yield 80%
  • step (iii) Using 144 mg (0.31 mmol) of the compound obtained in step (ii), 112 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 80%
  • step (ii) Using 168 mg (0.39 mmol) of the compound obtained in step (ii), 102 mg of the subtitle compound was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 1, step (ii). Yield 55%
  • step (iii) Using 102 mg (0.21 mmol) of the compound obtained in step (iii), 58 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 59%
  • step GO Using 174 mg (0.36 mmol) of the compound obtained in step GO, the same method as in Example 1, step (iii) To give 139 mg of the title compound as a white solid. Yield 85%
  • step GO Using the step (150 mg (0.40 mmol) of the compound obtained in 0), 141 mg of the subtitle compound was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 1, step GO. Yield 81%
  • step (ii) Using 164 mg (0.36 mmol) of the compound obtained in step (ii), 57 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in step (iii) of Example 1. Yield 36%
  • the subtitle compound 161 mg was obtained as a pale yellow oily substance, yield 65%
  • step (iii) 109 mg of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Example 1, step (iii). Yield 70%
  • Example 18 Compound 156 mg (0.81 mmol) obtained in Step (i) and 9- (4-bromobutyl) -2-butoxy-8-methoxyadenine (9- (4-bromobutyl) -2-butoxy-8 -Methoxyadenine) 180 mg (0.54 mmol) was used to obtain 17 lmg of the subtitle compound as a pale yellow oil in the same manner as in Example 1, Step GO. Yield 71%
  • 4-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxymethylmorpholine (4-tert-butoxycarbonyl-2-hydroxymethylmorpholine l.Og (4.6 mmol) was dissolved in 30 ml of THF; ⁇ and cooled to 0 ° C. -0.71 ml (9.2 mmol), 1.28 ml (9.2 mmol) of triethylamine, and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine were sequentially added, stirred for 30 minutes and then warmed to room temperature, and further stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 25 steps using 0.30 g (1.05 mmol) of 8-bromo-2-butoxyadenine and 0.92 g (3.15 mmol) of the compound (obtained in 0) In the same manner as in (ii), 0.37 g of the subtitle compound was obtained as a pale yellow solid, yield 74%

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Description

明 細 書
新規アデニン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤 として有用な、新規なアデニンィ匕合物に関する。
背景技術
[0002] 細菌、ウィルスまたは寄生虫などの異物が生体内に侵入した場合、それらを排除す るために免疫系が存在する。獲得免疫系では、異物が侵入すると榭状細胞 (DC)等 の抗原提示細胞による抗原プロセシングが行われ、 DC/Th細胞の相互作用を介して ナイーブ Th細胞は、生体内で免疫応答の中心的役割を担って 、る Thl細胞ある 、は Th2細胞に機能分化する。この過程において Thl細胞あるいは Th2細胞の一方向に 免疫バランスが偏向した場合、免疫疾患が発症すると考えられている。
すなわち、アレルギー疾患患者の生体内では、 Th2細胞が分泌するインターロイキ ン 4 (IL 4)およびインターロイキン 5 (IL— 5)などのサイト力インが過剰に分泌さ れており、 Th2細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤とな ることが期待できる。また、 Thl細胞の免疫応答が亢進する化合物は、ウィルス性疾 患や癌等の治療剤または予防剤となることが期待される。
[0003] ところで、自然免疫系は、最近まで非特異的な貧食作用によるものと考えられてい た力 Toll様受容体 (TolHike receptor (TLR) )の存在が明ら力となり、自然免疫活 性ィ匕の主要な部分は TLRを介して行われていることが判明している。また、 TLRはリ ガンドを認識すると、 IL-12、 TNFなどの炎症性サイト力インを誘導し、 IL-12は、ナイ ーブ T細胞を Thl細胞へと分化誘導することから、 TLRのリガンドは、 Thl/Th2分化調 節剤として機能を有しており、免疫疾患の治療または予防に有用であると期待できる 。実際に喘息、アトピー性皮膚炎などの患者では Th2細胞が優位であることが知られ ており、 TLR9ァゴ-ストである微生物由来の DNA(CpG DNA)が喘息をターゲットとし て、臨床試験が行われている。また、 TLR7/8のァゴ-ストであるイミダゾキノリン誘導 体 (特許文献 1を参照)も Th2サイト力インであるインターロイキン 4 (IL— 4)およびィ ンターロイキン 5 (IL— 5)の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物 モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
一方、ウィルス性疾患やアレルギー性疾患等の免疫病に有効なアデニン骨格を有 する化合物としては、特許文献 2〜4に記載された化合物等が知られて 、る。
特許文献 1：米国特許第 4689338号明細書
特許文献 2：国際公開第 98/01448号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 99/28321号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 04/029054号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明が解決しょうとする課題は、 TLR活性化剤、さらに詳しくは TLR7活性化剤と して作用する、新規なアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする、免疫調節剤、 例えば、喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮 膚炎等のアレルギー性疾患、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIVまたは HPV等のウィルス性疾 患、細菌感染症、癌または皮膚炎等の治療または予防に用いられる薬剤を提供する ことにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、優れた TLR活性ィ匕作用を有し、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患 もしくは癌等の免疫疾患治療剤または予防剤を得るベぐ鋭意検討した結果、本発 明の新規なアデニンィ匕合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、アレルギー 性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤または予防剤として有効である。 本発明は上記の知見をもとに完成するに至ったものである。
[0006] すなわち、本発明は、以下に挙げる発明に関する。
[1] 式 (1) :
[化 1] )
Figure imgf000005_0001
-C02FT
[式中、
R1は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換 もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしく は無置換のァリール基または置換もしくは無置換のへテロアリール基を表し、 R2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ- ル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基または置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR4 (但し R4は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基を表す）、 SO、 SOまたは単結合を表し、
2
Aは、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1個の硫黄原子から選択さ れる 1〜2個のへテロ原子を含む 4〜8員の置換もしくは無置換の飽和または不飽和 の含窒素へテロ環を表し、そして
L1および L2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、当該 アルキレンにおける任意の 1〜3個のメチレン基は酸素原子、硫黄原子、 NR5 (但し R 5は水素原子またはアルキル基を表す。 )、 SO、 SOまたはカルボニル基で置換され
2
ていてもよい。 ]
で表されるアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[2] R2〖こおける、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ-ル基および置 換シクロアルキル基が以下の群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置 換されており：
ノ、ロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、 〜6のハロアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1 〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、炭素数 2〜6 のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、置換もしくは無置 換のァミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファ モイル基および 3〜8員のシクロアルキル基力 なる群（該シクロアルキル基はハロゲ ン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜4のアルキル基または炭素数 1〜4のァ ルコキシ基で置換されていてもよい。 )
前記置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル基における置換 基力 以下の（a' )力もなる群力も独立して選択される 1または 2の置換基または (b ' ) からなる基であり：
(a' )炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアル キ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ -ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル 基、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、 3〜8員の シクロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基および 3〜8 員のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 〜6のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基で 置換されていてもよい。）；
(b ' ) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1または 2個のへテロ原子を有する 4 〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に安 定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カル ボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6の アルコキシカルボ-ル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基で置換されてい てもよい。）、
A力 ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキル カルボ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基および炭素数 1〜6のアルキル スルフィエル基力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換され ていてもよく、
R1における置換アルキル基、置換ァルケ-ル基および置換アルキ-ル基は、以下の (a)〜(c)力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、および メルカプト基；
(b)炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 2〜6のァ ルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 1〜6の アルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、および炭素数 2〜6 のアルコキシカルボ-ル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、同一もしくは 異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されてい てもよ!/、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基からなる群か ら独立して選択されるほたは複数の基で置換されていてもよい。 )；
(c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換の 3 〜8員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の 4〜8員の飽和へテロ環基（こ の群の基は、以下の (d)、（e)および (1)力 なる群力 選択される 1または複数の置換基 で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の 6〜 10員のァリール基、置 換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール基、置換もしくは無置換の 6〜10員の ァリールォキシ基および置換もしくは無置換の 5〜 10員のへテロアリールォキシ基（ この群の基は、以下の (g)、（h)および (0力 選択される 1または複数の置換基で置換 されていてもよい。）；
R1における置換シクロアルキル基は、以下の (d)〜(： D力 独立して選択される 1また は複数の置換基で置換されており：
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のハロアルキル 基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(e)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ -ル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素 数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、 1 〜6の炭素数アルキルチオ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/ヽ アミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で 置換されて 、てもよ 、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル 基力 なる群力も選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(D置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい）、および置換もしくは無 置換の 6〜10員のァリール基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリー ル基 (この群の基は、以下の (g)、（h)および (0力 なる群力 選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。 )；
R1における置換ァリール基および置換へテロアリール基力 以下の (g)〜(i)から独 立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(g)ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のハロアル キル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(h)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ -ル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素 数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6 のアルキルスルフィエル基、 3〜8員のシクロアルキル基および 4〜8員の飽和へテロ 環基 (この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6 のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル 基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよ ぃァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル 基で置換されて 、てもよ ヽスルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ル基力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(0置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 )；
上記 (a)〜(i)における置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル 基が、以下の (j)〜(l)力 なる群力 独立して選択される 1または 2の置換基で置換さ れており：
(j)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ- ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基、 3〜8員のシク 口アルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァ ルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!、て もよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて 、てもよ 、力 ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ス ルファモイル基および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基からなる群から選択され る 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(k) 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカルボ-ル基、 6〜10員のァリール ォキシカルボ-ル基、 6〜 10員のァリールスルホ-ル基、 6〜10員のァリールスルフ ィ-ル基、 5〜10員のへテロアリール基、 5〜10員のへテロアリールカルボ-ル基、 5 〜 10員のへテロアリールォキシカルボ-ル基、 5〜10員のへテロアリールスルホ- ル基、および 5〜10員のへテロアリールスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子 、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、同一もしくは異 なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もし くは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイ ル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていても よ ヽスルファモイル基または炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基で置換されて!、て もよい。）；
(1) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の 酸素原子、および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子を有する 4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に 安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、力 ルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6 のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、同一もしくは異な る 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしく は異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよ Vヽスルファモイル基または炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基で置換されて!ヽても よい。）；
上記 [1]に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[3] 式（1)において、 A力 ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チォモ ルホリン、チオモルホリン 1ーォキシドまたはチオモルホリン 1, 1 ジォキシドで ある、上記 [1]または [2]に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[4] 式（1)において、 R2が炭素数 1〜4のアルキル基である、上記 [1]〜[3]のいず れかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[5] 式（1)において、 R2力 Sメチル基である、上記 [4]に記載のアデ-ンィ匕合物また はその薬学上許容される塩。
[6] 式（1)において、 R2が置換もしくは無置換のァミノ基で置換された炭素数 2〜6 のアルキル基である、上記 [1]〜 [3]の 、ずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはそ の薬学上許容される塩。
[7] 式（1)において、 L1が次式：
(CH ) ― (Y1) ― (CH )
2 n m 2 la
〔式中、 Y1は酸素原子または NR5' (但し R5'は水素原子または炭素数 1〜6のアルキ ル基を表す。）を表し、 nおよび laは独立して、 0〜5の整数を表し、 mは 0または 1を表 す。〕
であり、 L2が単結合、または炭素数 1〜4の直鎖アルキレンである、上記 [1]〜[6]の いずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[8] 以下の化合物群から選択される、上記 [1]に記載のアデニン化合物、またはそ の薬学上許容される塩：
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル]- 8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }- 8-ォ キソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェ チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ -9- :3-[4- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル]プ 口ピル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :2-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)エトキシ] ェチル }-8-ォキソアデニン
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :6-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :7-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ヘプチル] -8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :8-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(3-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(2-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-[(4-メトキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブチ ル}- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-[4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン -1-ィル)ブチ ル]- 8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチル
1- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(4-メトキシカルボニルメチルモルフォリン- 2-ィルメチル) - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 4-ィルメチル) -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(1-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 4-イロキシ)プ 口ピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[1-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 4-ィルメチ ルォキシ]プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{1-[4- (ジメチルァミノ)プロポキシカルボ-ルメチル]ピ ペリジン- 4-ィルメトキシ}プロピル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 3-ィルメチル) -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[1-(3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 3-ィルメチル
1- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(1-メトキシカボ -ルメチルピペリジン- 4-ィル)ェチル] - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {2- [1- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ェ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(1-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 2-ィル)ェチル
1- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[1- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチ ル}- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)モルホリン- 2-ィル]ェ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{5-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル} - 8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペン チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペン チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(2-カルボキシェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェチル ]-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル] プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[3-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル] プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4-(3-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル] プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[2-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル）ェトキ シ]ェチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{6-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル } - 8-ォキソアデニン； [0017] 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{7-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へプチル} - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{8-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル} - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(4-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4-(2-ヒドロキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル] ブチル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブ チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(1-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 4-イロキシ） プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[1-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 4-ィルメ チルォキシ]プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-ヒドロキシカルボ二ルメチルビペリジン- 3-ィルメチル) - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[1-(3-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メ チル }-8-ォキソアデニン；
[0018] 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[(R)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ェチル }-8 -ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ェチル }-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-t ブトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]プロピ ル}- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]プロピル） -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-カルボキシピロリジン- 1-ィル]プロピル }-8-ォキ ソァデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ブチル }-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ブチル }-8 -ォキソアデニン フマル酸塩；および
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [2-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペラジン 1 ィル）ェ チル] -8-ォキソアデニン。
[9] 上記 [1]〜[8]のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容さ れる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[10] 上記 [1]〜[8]のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容 される塩を有効成分として含有する、 TLR7機能亢進剤。
[11] 上記 [ 1 ]〜 [8]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容さ れる塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
[12] 上記 [ 1 ]〜 [8]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容さ れる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウィルス性疾患または癌の治 療剤または予防剤。
[13] 上記 [ 1 ]〜 [8]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容さ れる塩を有効成分として含有する喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結 膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIV、 HPV、細菌感染症または皮 膚炎の治療剤または予防剤。
[14] 上記 [ 1 ]〜 [8]の 、ずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容さ れる塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
発明の効果
[0020] 本発明により、アレルギー性疾患、ウィルス性疾患、または癌等の治療剤または予 防剤として有用な、新規なアデ-ンィ匕合物を提供することが可能になった。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が 挙げられる。好ましくはフッ素、または塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数 1〜10の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙 げられる。具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、 1 メチルェチル基、ブチ ル基、 2-メチルプロピル基、 1-メチルプロピル基、 1, 1ージメチルェチル基、ペンチ ル基、 3-メチルブチル基、 2 メチルブチル基、 2, 2 ジメチルプロピル基、 1ーェチ ルプロピル基、 1, 1ージメチルプロピル基、へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーメチルペンチル基、 3, 3 ジメチルブ チル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル 基、ヘプチル基、 1 メチルへキシル基、 1ーェチルペンチル基、ォクチル基、 1ーメ チルヘプチル基、 2-ェチルへキシル基、ノ-ル基、またはデシル基等が挙げられる。 好ましくは、炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 1〜4の アルキル基が挙げられる。
「ァルケ-ル基」としては、炭素数 2〜 10の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が 挙げられる。具体的には、エテュル基、プロべ-ル基、 1 メチルエテュル基、ブテ- ル基、 2 メチルプロぺ-ル基、 1 メチルプロぺ-ル基、ペンテ-ル基、 3 メチル ブテュル基、 2—メチルブテュル基、 1 ェチルプロぺ-ル基、へキセ-ル基、 4ーメ チルペンテ-ル基、 3 メチルペンテ-ル基、 2 メチルペンテ-ル基、 1ーメチルぺ ンテュル基、 3, 3 ジメチルブテュル基、 1, 2 ジメチルブテュル基、ヘプテュル基 、 1ーメチルへキセ-ル基、 1 ェチルペンテ-ル基、オタテュル基、 1 メチルヘプ テニル基、 2—ェチルへキセ-ル基、ノネ-ル基、またはデセ -ル基等が挙げられる 。好ましくは、炭素数 2〜6のアルケニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 2〜 4のァルケ-ル基が挙げられる。
[0022] 「アルキニル基」としては、炭素数 2〜 10の直鎖状もしくは分枝状のアルキ-ル基が 挙げられる。具体的には、ェチュル基、プロピ-ル基、ブチュル基、ペンチ-ル基、 3 メチルプチ-ル基、へキシュル基、 4 メチルペンチ-ル基、 3—メチルペンチ- ル基、 3, 3—ジメチルブチュル基、ヘプチニル基、ォクチ-ル基、 3—メチルへプチ -ル基、 3—ェチルへキシュル基、ノニル基、またはデシニル基等が挙げられる。好 ましくは、炭素数 2〜6のアルキニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 2〜4の アルキ-ル基が挙げられる。
[0023] 「シクロアルキル基」としては、 3〜8員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。
具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル 基、シクロへプチル基、またはシクロォクチル基が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」としては、 3〜8員の単環性のシクロアルコキシ基が挙げられ る。具体的には、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォ キシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキシ基、またはシクロォクチルォ キシ基が挙げられる。
[0024] 「ァリール基」としては、 6〜10員のァリール基が挙げられ、具体的にはフエ-ル基、 1 ナフチル基、または 2—ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロァリール基」としては、 0〜3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子力も選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜 10員の単環性もしくは 2環性のへテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チェ-ル基、ピロリ ル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ビラゾリ ル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、 またはォキサゾリル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定 であれば任意の炭素原子または窒素原子上で結合してよい。
「飽和へテロ環基」としては、 0〜3個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子力も選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 4〜 10員の単環性もしくは 2環性の飽和へテロ環基が挙げられ、該硫黄原子は 1または 2個の酸素原子で置換 されていてもよい。具体的には、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピペラジ-ル基、モ ルホリニル基、チオモルホリニル基、 1ーォキソチオモルホリニル基、 1, 1ージォキソ チオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、ォキサゾリジ-ル基等が挙げられる。結 合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子または窒素原子 上で結合してょ 、。好ましくは 4〜8員の単環性の飽和へテロ環基が挙げられる。
[0025] 「アルキレン」としては、炭素数 1〜10の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げ られる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン 、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、 1ーメ チノレメチレン、 1ーェチルメチレン、 1 プロピルメチレン、 1 メチルエチレン、 2—メ チルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 2—メチルテトラメチレン 、または 3—メチルペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルキ レンを挙げることができる。
[0026] 「ハロアルキル基」としては、 1〜5個の同一または異なるハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2 トリフルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基等が 挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数 1〜10の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が 挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 1 メチルエトキシ 基、ブトキシ基、 2-メチルプロポキシ基、 1-メチルプロポキシ基、 1, 1ージメチルエト キシ基、ペントキシ基、 3-メチルブトキシ基、 2 メチルブトキシ基、 2, 2 ジメチルプ 口ポキシ基、 1ーェチノレプロポキシ基、 1, 1 ジメチノレプロポキシ基、へキシノレォキシ 基、 4ーメチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチル ォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 3, 3 ジメチルブトキシ基、 2, 2 ジメチル ブトキシ基、 1, 1ージメチルブトキシ基、 1, 2—ジメチルブトキシ基、ヘプチルォキシ 基、 1 メチルへキシルォキシ基、 1ーェチルペンチルォキシ基、ォクチルォキシ基、 1 メチルヘプチルォキシ基、 2-ェチルへキシルォキシ基、ノ-ルォキシ基、または デシルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ 、さらに好ましくは、炭素数 1〜4のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、 1〜5個の同一または異なるハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルォロメトキシ基、 2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2—フルォロエトキシま たはペンタフルォロエトキシ基等が挙げられる。
[0027] 「アルキルチオ基」としては、炭素数 1〜： LOの直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ 基が挙げられる。具体的には、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 1ーメ チルェチルチオ基、ブチルチオ基、 2-メチルプロピルチオ基、 1-メチルプロピルチオ 基、 1, 1 ジメチルェチルチオ基、ペンチルチオ基、 3-メチルブチルチオ基、 2—メ チルブチルチオ基、 2, 2—ジメチルプロピルチオ基、 1 ェチルプロピルチオ基、 1, 1ージメチルプロピルチオ基、へキシルチオ基、 4 メチルペンチルチオ基、 3—メチ ルペンチルチオ基、 2 メチルペンチルチオ基、 1 メチルペンチルチオ基、 3, 3— ジメチルブチルチオ基、 2, 2—ジメチルブチルチオ基、 1, 1 ジメチルブチルチオ 基、 1, 2—ジメチルブチルチオ基、へプチルチオ基、 1 メチルへキシルチオ基、 1 ェチルペンチルチオ基、ォクチルチオ基、 1 メチルへプチルチオ基、 2-ェチル へキシルチオ基、ノ-ルチオ基、またはデシルチオ基等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 1〜4のアルキ ルチオ基が挙げられる。
[0028] 「アルキルカルボ-ル基」、「アルキルカルボ-ルォキシ基」、「アルキルスルホ-ル 基」もしくは「アルキルスルフィエル基」にける「アルキル」としては、前記アルキル基と 同じちのが挙げられる。
「アルキルカルボ-ル基」として具体的には、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィ ル基、 2-メチルプロパノィル基、ペンタノィル基、 3-メチルブタノィル基、 2—メチルブ タノィル基、 2, 2 ジメチルプロパノィル（ビバロイル）基、へキサノィル基、 4 メチル ペンタノィル基、 3—メチルペンタノィル基、 2—メチルペンタノィル基、 3, 3 ジメチ ルブタノィル基、 2, 2—ジメチルブタノィル基、ヘプタノィル基、オタタノィル基、、 2- ェチルへキサノィル基、ノナノィル基、またはデカノィル基等が挙げられる。好ましく は、炭素数 2〜6のアルキルカルボニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 2〜 5の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボ-ル基が挙げられる。
「アルキルカルボ-ルォキシ基」として具体的には、ァセトキシ基、プロパノィルォキ シ基、ブタノィルォキシ基、 2-メチルプロパノィルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、 3 -メチルブタノィルォキシ基、 2—メチルブタノィルォキシ基、 2, 2—ジメチルプロパノ ィルォキシ（ビバロイルォキシ）基、へキサノィルォキシ基、 4ーメチルペンタノィルォ キシ基、 3—メチルペンタノィルォキシ基、 2—メチルペンタノィルォキシ基、 3, 3 ジ メチルブタノィルォキシ基、 2, 2—ジメチルブタノィルォキシ基、ヘプタノィルォキシ 基、オタタノィルォキシ基、、 2-ェチルへキサノィルォキシ基、ノナノィルォキシ基、ま たはデカノィルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6のアルキルカルボ -ルォキシ基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 2〜5の直鎖状もしくは分枝状ァ ルキルカルボ-ルォキシ基が挙げられる。
[0029] 「アルキルスルホ-ル基」として具体的には、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル 基、プロピルスルホ-ル基、 1ーメチルェチルスルホ -ル基、ブチルスルホ -ル基、 2 -メチルプロピルスルホ-ル基、 1-メチルプロピルスルホ-ル基、 1, 1 ジメチルェチ ルスルホニル基、ペンチルスルホ -ル基、 3-メチルブチルスルホ -ル基、 2 メチル ブチルスルホ -ル基、 2, 2—ジメチルプロピルスルホ-ル基、 1 ェチルプロピルス ルホ-ル基、 1, 1—ジメチルプロピルスルホ-ル基、へキシルスルホ -ル基、 4—メチ ルペンチルスルホ -ル基、 3 メチルペンチルスルホ -ル基、 2 メチルペンチルス ルホニル基、 1 メチルペンチルスルホ -ル基、 3, 3 ジメチルブチルスルホ -ル基 、 2, 2—ジメチルブチルスルホ -ル基、 1, 1 ジメチルブチルスルホ -ル基、 1, 2— ジメチルブチルスルホ -ル基、へプチルスルホ -ル基、 1 メチルへキシルスルホ- ル基、 1 ェチルペンチルスルホ -ル基、ォクチルスルホ -ル基、 1 メチルへプチ ルスルホニル基、 2-ェチルへキシルスルホ -ル基、ノニルスルホ -ル基、またはデシ ルスルホ -ル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基 が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルホ -ル基が挙げられる。
[0030] 「アルキルスルフィエル基」として具体的には、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフ ィ-ル基、プロピルスルフィエル基、 1ーメチルェチルスルフィエル基、ブチルスルフィ -ル基、 2-メチルプロピルスルフィエル基、 1-メチルプロピルスルフィエル基、 1, 1 ジメチルェチルスルフィエル基、ペンチルスルフィ-ル基、 3-メチルブチルスルフィ二 ル基、 2—メチルブチルスルフィエル基、 2, 2—ジメチルプロピルスルフィエル基、 1 ェチルプロピルスルフィエル基、 1, 1ージメチルプロピルスルフィエル基、へキシル スルフィエル基、 4 メチルペンチルスルフィエル基、 3—メチルペンチルスルフィ二 ル基、 2 メチルペンチルスルフィエル基、 1 メチルペンチルスルフィエル基、 3, 3 ジメチルブチルスルフィエル基、 2, 2—ジメチルブチルスルフィエル基、 1, 1ージメ チルブチルスルフィエル基、 1, 2—ジメチルブチルスルフィエル基、へプチルスルフ ィ-ル基、 1—メチルへキシルスルフィ-ル基、 1—ェチルペンチルスルフィエル基、 ォクチルスルフィエル基、 1 メチルへプチルスルフィエル基、 2-ェチルへキシルスル フィエル基、ノニルスルフィ-ル基、またはデシルスルフィ -ル基等が挙げられる。好 ましくは、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素 数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルフィニル基が挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じ ものが挙げられる。具体的には、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロ ポキシカルボ-ル基、 1 メチルエトキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、 2-メ チルプロポキシカルボ-ル基、 1-メチルプロポキシカルボ-ル基、 1, 1ージメチルェ トキシカルボ-ル基、ペントキシカルボ-ル基、 3-メチルブトキシカルボ-ル基、 2— メチルブトキシカルボ-ル基、 2, 2—ジメチルプロポキシカルボ-ル基、 1ーェチルプ 口ポキシカルボ-ル基、 1, 1ージメチルプロポキシカルボ-ル基、へキシルォキシ力 ルボニル基、 4ーメチルペンチルォキシカルボ-ル基、 3—メチルペンチルォキシカ ルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルペンチルォキシカ ルボニル基、 3, 3 ジメチルブトキシカルボ-ル基、 2, 2 ジメチルブトキシカルボ ニル基、 1, 1ージメチルブトキシカルボ-ル基、 1, 2—ジメチルブトキシカルボ-ル 基、ヘプチルォキシカルボ-ル基、 1 メチルへキシルォキシカルボ-ル基、 1ーェ チルペンチルォキシカルボ-ル基、ォクチルォキシカルボ-ル基、 1 メチルへプチ ルォキシカルボ-ル基、 2-ェチルへキシルォキシカルボ-ル基、ノ-ルォキシカルボ -ル基、またはデシルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6 のアルコキシカルボニル基が挙げられ、さらに好ましくは、炭素数 2〜4の直鎖状もし くは分枝状のアルコキシカルボ-ル基が挙げられる。 「ァルケ-ルォキシ基」、「ァルケ-ルカルポ-ル基」、「ァルケ-ルカルポ-ルォキ シ基」、「ァルケ-ルスルホ-ル基」、「ァルケ-ルスルフィエル基」および「ァルケ-ル ォキシカルボ-ル基」における「ァルケ-ル」としては、前記ァルケ-ル基と同じもの が挙げられる。
「ァルケ-ルォキシ基」として、具体的にはェテュルォキシ基、プロべ-ルォキシ基
、 1ーメチルェテュルォキシ基、ブテュルォキシ基、 2—メチルプロぺ-ルォキシ基、 1 メチルプロべ-ルォキシ基、ペンテ-ルォキシ基、 3—メチルブテュルォキシ基、 2—メチルブテュルォキシ基、 1 ェチルプロぺ-ルォキシ基、へキセ -ルォキシ基 、 4 メチルペンテ-ルォキシ基、 3 メチルペンテ-ルォキシ基、 2 メチルペンテ -ルォキシ基、 1 メチルペンテ-ルォキシ基、 3, 3 ジメチルブテュルォキシ基、 1 , 2—ジメチルブテュルォキシ基、ヘプテュルォキシ基、 1ーメチルへキセ-ルォキシ 基、 1ーェチルペンテュルォキシ基、オタテュルォキシ基、 1 メチルヘプテュルォキ シ基、 2—ェチルへキセ-ルォキシ基、ノネ-ルォキシ基、またはデセ -ルォキシ基 等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2〜5のァルケ-ル ォキシ基が挙げられる。
「ァルケ-ルカルポ-ル基」として具体的には、エテュルカルボ-ル基、プロぺニル カルボ-ル基、 1 メチルエテュルカルボ-ル基、ブテ-ルカルボ-ル基、 2—メチル プロぺニノレカノレボニノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレカノレボニノレ基、ペンテ二ノレカノレボニ ル基、 3—メチルブテュルカルボ-ル基、 2—メチルブテュルカルボ-ル基、 1ーェチ ノレプロぺニノレカノレボニノレ基、へキセニノレカノレボニノレ基、 4ーメチノレペンテ二ノレカノレボ ニル基、 3—メチルペンテュルカルボ-ル基、 2—メチルペンテュルカルボ-ル基、 1 メチルペンテ-ルカルポ-ル基、 3, 3 ジメチルブテュルカルボ-ル基、 1, 2 ジ メチルブテュルカルボ-ル基、ヘプテュルカルボ-ル基、 1 メチルへキセ-ルカル ボ-ル基、 1 ェチルペンテ-ルカルポ-ル基、オタテュルカルボ-ル基、 1ーメチ ノレへプテニノレカノレボニノレ基、 2—ェチノレへキセニノレカノレボニノレ基、ノネ二ノレカノレボニ ル基、またはデセ-ルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜5のアル ケ-ルカルボ-ル基が挙げられる。
「ァルケ-ルカルポ-ルォキシ基」として具体的には、上記「ァルケ-ルカルポ-ル 基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のァルケ-ルカルポ-ルォキシ基が挙げられる。
[0033] 「ァルケ-ルスルホ-ル基」として具体的には、エテュルスルホ -ル基、プロぺニル スルホ-ル基、 1—メチルエテュルスルホ -ル基、ブテ-ルスルホ -ル基、 2—メチル プロぺニノレスノレホニノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレスノレホニノレ基、ペンテニノレスノレホニ ル基、 3—メチルブテニルスルホ -ル基、 2—メチルブテニルスルホ -ル基、 1ーェチ ノレプロぺニノレスノレホニノレ基、へキセニノレスノレホニノレ基、 4ーメチノレペンテニノレスノレホ -ル基、 3 メチルペンテ-ルスルホ-ル基、 2 メチルペンテ-ルスルホ-ル基、 1 メチルペンテ-ルスルホ-ル基、 3, 3 ジメチルブテニルスルホ-ル基、 1, 2 ジ メチノレブテニノレスノレホニノレ基、ヘプテニノレスノレホニノレ基、 1ーメチノレへキセニノレスノレ ホ-ル基、 1—ェチルペンテ-ルスルホ-ル基、ォクテニルスルホ-ル基、 1—メチル ヘプテニノレスノレホニノレ基、 2—ェチノレへキセニノレスノレホニノレ基、ノネニノレスノレホニノレ 基、またはデセニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好 ましくは炭素数 2〜5のァルケ-ルスルホ-ル基が挙げられる。
「ァルケ-ルスルフィ-ル基」として具体的には、エテュルスルフィ-ル基、プロべ- ルスルフィ-ル基、 1—メチルエテュルスルフィエル基、ブテ-ルスルフィ-ル基、 2— メチノレプロぺニノレスノレフィニノレ基、 1ーメチノレプロぺニノレスノレフィニノレ基、ペンテ二ノレ スルフィエル基、 3—メチルブテニルスルフィエル基、 2—メチルブテニルスルフィエル 基、 1—ェチルプロべ-ルスルフィ-ル基、へキセ-ルスルフィ-ル基、 4—メチルぺ ンテニルスルフィ-ル基、 3 メチルペンテ-ルスルフィエル基、 2 メチルペンテ- ルスルフィ-ル基、 1 メチルペンテ-ルスルフィエル基、 3, 3 ジメチルブテニルス ルフィ-ル基、 1, 2—ジメチルブテニルスルフィエル基、ヘプテニルスルフィ-ル基、 1—メチルへキセ-ルスルフィエル基、 1—ェチルペンテ-ルスルフィ-ル基、ォクテ ニノレスノレフィ-ノレ基、 1ーメチノレヘプテ-ノレスノレフィ-ノレ基、 2—ェチノレへキセ-ノレス ルフィ-ル基、ノネ-ルスルフィ-ル基、またはデセ-ルスルフィ -ル基等が挙げられ る。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2〜5のァルケ-ルスルフィエル 基が挙げられる。
[0034] 「ァルケ-ルォキシカルボ-ル基」として具体的には、ェテュルォキシカルボ-ル基 、プロぺ-ルォキシカルボ-ル基、 1ーメチルェテュルォキシカルボ-ル基、ブテ- ルォキシカルボ-ル基、 2—メチルプロぺ-ルォキシカルボ-ル基、 1 メチルプロぺ -ルォキシカルボ-ル基、ペンテ-ルォキシカルボ-ル基、 3—メチルブテュルォキ シカルボニル基、 2—メチルブテュルォキシカルボ-ル基、 1 ェチルプロべ-ルォ キシカルボ-ル基、へキセ-ルォキシカルボ-ル基、 4 メチルペンテ-ルォキシカ ルボニル基、 3 メチルペンテ-ルォキシカルボ-ル基、 2 メチルペンテ-ルォキ シカルボ-ル基、 1—メチルペンテ-ルォキシカルボ-ル基、 3, 3 ジメチルブテ- ルォキシカルボ-ル基、 1, 2—ジメチルブテュルォキシカルボ-ル基、ヘプテュルォ キシカルボ-ル基、 1ーメチルへキセ-ルォキシカルボ-ル基、 1 ェチルペンテ- ルォキシカルボ-ル基、オタテュルォキシカルボ-ル基、 1 メチルヘプテュルォキ シカルボニル基、 2—ェチルへキセ-ルォキシカルボ-ル基、ノネ-ルォキシカルボ -ル基、またはデセニルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のァルケ-ルォキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0035] 「アルキ-ルォキシ基」、「アルキ-ルカルボ-ル基」、「アルキルカルボ-ルォキシ 基」、「アルキニルスルホ -ル基」、「アルキニルスルフィエル基」および「アルキ -ルォ キシカルボ-ル基」における「アルキ -ル」としては、前記アルキ-ル基と同じものが 挙げられる。
「アルキ-ルォキシ基」として具体的には、ェチュルォキシ基、プロピ-ルォキシ基 、ブチュルォキシ基、ペンチ-ルォキシ基、 3—メチルブチュルォキシ基、へキシュ ルォキシ基、 4 メチルペンチ-ルォキシ基、 3—メチルペンチ-ルォキシ基、 3, 3 ージメチルブチュルォキシ基、ヘプチニルォキシ基、ォクチ-ルォキシ基、 3—メチ ルヘプチュルォキシ基、 3—ェチルへキシュルォキシ基、ノ-ルォキシ基、またはデ シニルォキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜5のアルキニルォキシ基が 挙げられる。
[0036] 「アルキ-ルカルボ-ル基」として具体的には、ェチ-ルカルボ-ル基、プロピ-ル カルボ-ル基、プチ-ルカルポ-ル基、ペンチ-ルカルポ-ル基、 3—メチルプチ- ルカルボニル基、へキシュルカルボ-ル基、 4ーメチルペンチュルカルボ-ル基、 3 メチルペンチ-ルカルポ-ル基、 3, 3—ジメチルブチュルカルボ-ル基、へプチ -ルカルボ-ル基、ォクチ-ルカルポ-ル基、 3—メチルヘプチュルカルボ-ル基、 3—ェチルへキシュルカルボ-ル基、ノ-ルカルボ-ル基、またはデシ-ルカルポ- ル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のアル キ-ルカルボ-ル基が挙げられる。
「アルキ-ルカルボ-ルォキシ基」として具体的には、上記「アルキ-ルカルボ-ル 基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数 3 〜6、更に好ましくは炭素数 3〜5のアルキ-ルカルボ-ルォキシ基が挙げられる。
「アルキニルスルホ -ル基」として具体的には、ェチニルスルホ -ル基、プロピ-ル スルホ-ル基、プチ-ルスルホ-ル基、ペンチ-ルスルホ-ル基、 3—メチルプチ- ルスルホ -ル基、へキシュルスルホ -ル基、 4—メチルペンチ-ルスルホ-ル基、 3— メチルペンチ-ルスルホ-ル基、 3, 3—ジメチルプチ-ルスルホ-ル基、ヘプチュル スルホ-ル基、ォクチ-ルスルホ-ル基、 3—メチルへプチ-ルスルホ-ル基、 3—ェ チルへキシュルスルホ -ル基、ノニルスルホ -ル基、またはデシ-ルスルホ-ル基等 が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは炭素数 2〜5のアルキニルス ルホニル基が挙げられる。
[0037] 「アルキ-ルスルフィ-ル基」として具体的には、ェチ-ルスルフィ-ル基、プロピ- ルスルフィ-ル基、プチ-ルスルフィ-ル基、ペンチ-ルスルフィ-ル基、 3—メチル プチ-ルスルフィ-ル基、へキシュルスルフィ-ル基、 4—メチルペンチ-ルスルフィ ニル基、 3—メチルペンチ-ルスルフィエル基、 3, 3—ジメチルプチ-ルスルフィエル 基、へプチ-ルスルフィ-ル基、ォクチ-ルスルフィ-ル基、 3—メチルへプチ-ルス ルフィ-ル基、 3—ェチルへキシュルスルフィエル基、ノニルスルフィ-ル基、または デシニルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6、更に好ましくは 炭素数 2〜5のアルキニルスルフィエル基が挙げられる。
[0038] 「アルキ-ルォキシカルボ-ル基」として具体的には、ェチュルォキシカルボ-ル基 、プロピ-ルォキシカルボ-ル基、ブチュルォキシカルボ-ル基、ペンチ-ルォキシ カルボ-ル基、 3—メチルブチュルォキシカルボ-ル基、へキシュルォキシカルボ- ル基、 4 メチルペンチ-ルォキシカルボ-ル基、 3—メチルペンチ-ルォキシカル ボ-ル基、 3, 3—ジメチルブチュルォキシカルボ-ル基、へプチ-ルォキシカルボ ニル基、ォクチ-ルォキシカルボ-ル基、 3—メチルへプチ-ルォキシカルボ-ル基 、 3—ェチルへキシュルォキシカルボ-ル基、ノ-ルォキシカルボ-ル基、またはデ シニルォキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6、更に好ましく は炭素数 3〜5のアルキ-ルォキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0039] 「シクロアルキルカルボ-ル基」、「シクロアルキルカルボ-ルォキシ基」、「シクロア ルキルスルホ -ル基」および「シクロアルキルスルフィエル基」における「シクロアルキ ル」としては、前記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルキルカルボ-ル基」として具体的には、シクロプロピルカルボ-ル基、シ クロブチルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、シクロへキシルカルボ-ル 基、シクロへプチルカルポ-ル基、またはシクロォクチルカルポ-ル基が挙げられる。
「シクロアルキルカルボ-ルォキシ基」として具体的には、上記「シクロアルキルカル ボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。具体的には、シ クロプロピルカルボ-ルォキシ基、シクロブチルカルボ-ルォキシ基、シクロペンチル カルボ-ルォキシ基、シクロへキシルカルボニルォキシ基、シクロへプチルカルポ- ルォキシ基、またはシクロォクチルカルボニルォキシ基が挙げられる。
「シクロアルキルスルホ-ル基」として具体的には、シクロプロピルスルホ-ル基、シ クロブチルスルホ -ル基、シクロペンチルスルホ -ル基、シクロへキシルスルホ -ル基 、シクロへプチルスルホ -ル基、またはシクロォクチルスルホ-ル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルフィエル基」として具体的には、シクロプロピルスルフィエル基、 シクロプチルスルフィ-ル基、シクロペンチルスルフィ-ル基、シクロへキシルスルフィ ニル基、シクロへプチルスルフィ-ル基、またはシクロォクチルスルフィエル基が挙げ られる。
「シクロアルコキシカルボ-ル基」における「シクロアルコキシ」としては、前記シクロ アルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルォキシカルボ-ル 基、シクロブチルォキシカルボ-ル基、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シクロへ キシルォキシカルボ-ル基、シクロへプチルォキシカルボ-ル基、またはシクロオタ チルォキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0040] 「ァリールォキシ基」、「ァリールカルボ-ル基」、「ァリールォキシカルボ-ル基」、「 ァリールカルボ-ルォキシ基」、「ァリールスルホ-ル基」および「ァリールスルフィ- ル基」におけるァリールとしては前記ァリール基と同じものが挙げられる。具体的な「 ァリールォキシ基」としては、フエノキシ基、 1 ナフトキシ基または 2—ナフトキシ基が 挙げられる。具体的な「ァリールカルボ-ル基」としては、ベンゾィル基、 1 ナフタ口 ィル基または 2—ナフタロイル基が挙げられる。具体的な「ァリールォキシカルボ-ル 基」としては、フエノキシカルボ-ル基、 1 ナフトキシカルボ-ル基または 2—ナフト キシカルボニル基が挙げられる。具体的な「ァリールカルボニルォキシ基」としては、 ベンゾィルォキシ基、 1 ナフトイルォキシ基または 2—ナフトイルォキシ基が挙げら れる。具体的な「ァリールスルホ-ル基」としてはフエ-ルスルホ-ル基、 1-ナフチル スルホ-ル基、 2—ナフチルスルホ-ル基が挙げられる。具体的な「ァリールスルフィ -ル基」としては、フエ-ルスルフィエル基、 1 ナフチルスルフィエル基、 2-ナフチル スルフィエル基が挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」、「ヘテロァリールカルボ-ル基」、「ヘテロァリールォキ シカルボ-ル基」、「ヘテロァリールカルボ-ルォキシ基」、「ヘテロァリールスルホ- ル基」および「ヘテロァリールスルフィエル基」におけるヘテロァリールとしては前記へ テロアリール基と同じものが挙げられる。具体的な「ヘテロァリールォキシ基」としては 、ピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ビラジ-ルォキシ基、ピリミジニルォキシ基、ピ リダジニルォキシ基、フリルォキシ基、チェニルォキシ基が挙げられる。具体的な「へ テロアリールカルボ-ル基」としては、ピロリルカルボ-ル基、ピリジルカルボ-ル基、 ピラジュルカルボ-ル基、ピリミジ-ルカルボ-ル基、ピリダジ-ルカルボ-ル基、フリ ルカルボニル基、チェ二ルカルボ-ル基等が挙げられる。具体的な「ヘテロァリール ォキシカルボ-ル基」としては、ピロリルォキシカルボ-ル基、ピリジルォキシカルボ- ル基、ビラジ-ルォキシカルボ-ル基、ピリミジ -ルォキシカルボ-ル基、ピリダジ- ルォキシカルボ-ル基、フリルォキシカルボ-ル基、チェ-ルォキシカルボ-ル基が 挙げられる。具体的な「ヘテロァリールカルボ-ルォキシ基」としては、ピロリルカルボ -ルォキシ基、ピリジルカルボ-ルォキシ基、ビラジ-ルカルボ-ルォキシ基、ピリミ ジ-ルカルボ-ルォキシ基、ピリダジ-ルカルボ-ルォキシ基、フリルカルボ-ルォ キシ基、チェ-ルカルポ-ルォキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロァリールスル ホ-ル基」としては、ピロリルスルホ-ル基、ピリジルスルホ-ル基、ピラジュルスルホ -ル基、ピリミジニルスルホ -ル基、ピリダジ-ルスルホ -ル基、フリルスルホ-ル基、 チェ-ルスルホ-ル基が挙げられる。具体的な「ヘテロァリールスルフィ-ル基」とし ては、ピロリルスルフィエル基、ピリジルスルフィ-ル基、ピラジュルスルフィ-ル基、ピ リミジニルスルフィエル基、ピリダジ-ルスルフィ-ル基、フリルスルフィエル基、チェ ニルスルフィ-ル基が挙げられる。
[0041] Aにおける「飽和または不飽和の含窒素へテロ環」としては、 1〜2個の窒素原子、 0 〜1個の酸素原子および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子（ 少なくとも 1個は窒素原子である。）を含む 4〜8員、好ましくは 4〜7員の飽和または 不飽和の含窒素へテロ環が挙げられ、該硫黄原子は 1または 2個酸素原子で置換さ れていてもよい。ここで Aにおける「飽和の含窒素へテロ環」としては、ァゼチジン、ピ 口リジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン一 1 ォキシド、チオモルホリン— 1, 1—ジォキシド、パーヒドロアゼピン等が挙げられる。 また、 Aにおける「不飽和の含窒素へテロ環」としては、 1もしくは 2の二重結合を環 内に有する、非芳香族性の、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1 個の硫黄原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子 (少なくとも 1個は窒素原子である 。）を含む 5〜8員の不飽和の含窒素へテロ環が挙げられ、該硫黄原子は 1または 2 個酸素原子で置換されていてもよい。具体的には、環内に 1個の二重結合を有する 5員環の非芳香族性の不飽和含窒素へテロ環や、環内に 1もしくは 2個の二重結合 を有する非芳香族性の、 6〜8員環の不飽和含窒素へテロ環等が挙げられる。
Aにおける「不飽和もしくは不飽和の含窒素へテロ環」が置換されて 、る場合の置 換基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキ シカルボニル基、アルキルカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基およびアルキルスル フィニル基から選択される。
[0042] 当該 4〜8員の飽和または不飽和の含窒素へテロ環として、好ましくは、以下の式（ 2ト (8) :
[化 2]
Figure imgf000030_0001
(2) (3) (4) (5)
Figure imgf000030_0002
(6) (7) (8)
(式中、 R8は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキ シ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルカルボ-ル基、アルキルスルホ -ル基また はアルキルスルフィニル基を表し、化学的に安定であれば、結合位置は特に限定さ れず、任意の炭素原子および窒素原子と結合していてよい。 )
力 選択される飽和の含窒素へテロ環の二価基、または前記二価基において、環を 形成する任意の炭素一炭素結合、または炭素一窒素結合の 1または 2個が二重結合 に置換された不飽和の含窒素へテロ環の二価基が挙げられる。ここで式（2)〜式（8 )の二価基は、左側で L1と、右側の結合位置で L2とそれぞれ結合する。
[0043] Aは好ましくは、上記式（2)〜（8)で表される飽和の含窒素へテロ環の二価基から 選択される。
また、 Aが式（7)で表わされる場合、 L2は好ましくは単結合を表わす。
式（1)において、 L1は好ましくは次式：
(CH ) ― (Y1) ― (CH )
2 n m 2 la
〔式中、 Y1は酸素原子または NR5 (但し R5は前記と同義である）を表し、 nおよび laは 独立して、 0〜5の整数を表し、 mは 0または 1を表す。〕
で表わされる。ここで、 Aが式（2)、（6)または（8)で表わされ、 mが 1を表わす場合、 nは好ましくは 2以上である。また、 Aが式（1)、（3)、（4)、（5)または（7)で表わされ、 mが 1を表わす場合、 nおよび laは好ましくは 2以上である。
[0044] 式（1)において、 L1として、好適な例について具体的には以下の基を挙げることが できる。すなわち、 Aの環上の窒素原子が L1と結合している場合、好ましい L1として、 以下の（I)および (Π)が挙げられる（ここで L1は、左側の結合でアデニン骨格と結合し ている。）：
(I) 一（CH )
2 2 8
(II) 一（CH ) O—（CH )
2 2 5 2 2 5
A1の環上の炭素原子が L1と結合している場合、好ましい L1として、以下の (III)〜(V) が挙げられる（ここで L1は、左側の結合でアデニン骨格と結合している。 )：
(III) - (CH )
2 0 8
(IV) 一（CH ) — O—（CH )
2 2 8 2 0 3
(V) - (CH ) -NR5- (CH )
2 2 8 2 0 3
(ここで R5は、前記と同義である。 ) o
式（1)において、 L2は好ましくは単結合または炭素数 1 4の直鎖アルキレンを表 わす。
本明細書において、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキルカルボ- ル基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルスルホ-ル基およびアルキルスルフィエル 基が置換されて 、る場合の「置換基」としては、以下の (a)〜(c)からなる群から選択さ れる：
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、ハロアルコキシ基、およびメルカプト基；
(b)アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボ-ル基、アルキルカルボ-ルォ キシ基、アルキルスルホ-ル基、アルキルスルフィエル基、アルコキシカルボ-ル基、 ァルケ-ルォキシ基、ァルケ-ルカルポ-ル基、ァルケ-ルカルポ-ルォキシ基、ァ ルケ-ルスルホ-ル基、ァルケ-ルスルフィ-ル基、ァルケ-ルォキシカルボ-ル基 、アルキ-ルォキシ基、アルキ-ルカルボ-ル基、アルキ-ルカルボ-ルォキシ基、 アルキニルスルホ -ル基、アルキニルスルフィ-ル基、およびアルキ-ルォキシカル ボ-ル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、ァ ルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!、て もよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて 、てもよ 、力 ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ス ルファモイル基およびアルキルスルホ-ル基からなる群から独立して選択される、 1ま たは複数の置換基で置換されていてもよい。 )； [0046] (c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)からなる 群から選択される、同一もしくは異なる 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 ) 、置換もしくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換のァリールォキシ基、置換も しくは無置換のァリールカルボ-ル基、置換もしくは無置換のァリールカルボ-ルォ キシ基、置換もしくは無置換のァリールスルホ-ル基、置換もしくは無置換のァリール スルフィエル基、置換もしくは無置換のァリールォキシカルボ-ル基、置換もしくは無 置換のへテロアリール基、置換もしくは無置換のへテロアリールォキシ基、置換もしく は無置換のへテロアリールカルボ-ル基、置換もしくは無置換のへテロアリールカル ボニルォキシ基、置換もしくは無置換のへテロアリールスルホ-ル基、置換もしくは無 置換のへテロアリールスルフィエル基および置換もしくは無置換のへテロアリールォ キシカルボニル基 (この群の基は、以下の（g)、（h)および (0力 なる群力 選択される 、同一もしくは異なる 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もし くは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシ基、置換もし くは無置換のシクロアルキルカルボ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル力 ルポ-ルォキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホ-ル基、置換もしくは 無置換のシクロアルキルスルフィエル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシカル ボニル基および置換もしくは無置換の飽和へテロ環基 (この群の基は、以下の（d)、 (e )および (1)力 なる群力 選択される、同一もしくは異なる 1または 2の置換基で置換 されていてもよい。）；
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が 1または複数、好ましくは 1〜5個、さら に好ましくは 1〜3個置換することができる。
[0047] 本明細書において、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカルボ ニル基、シクロアルキルスルホ-ル基、シクロアルキルスルフィエル基、シクロアルキ ルカルボ-ルォキシ基、シクロアルコキシカルボ-ル基または飽和へテロ環基が置換 されている場合の「置換基」としては、以下の (d)〜(l)力もなる群力も選択される： (d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、ハロアルキル基、およびノヽ 口アルコキシ基； (e)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アル キルカルボ-ル基、アルキルカルボ-ルォキシ基、アルキルスルホ-ル基、アルキル スルフィエル基、およびアルコキシカルボ-ル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸 基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる 1ま たは 2のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の アルキル基で置換されて 、てもよ 、スルファモイル基およびアルキルスルホ -ル基か ら独立して選択される、 1または複数の置換基で置換されていてもよい。 )；
(D置換もしくは無置換のァリール基および置換もしくは無置換のへテロアリール基（ この群の基は、以下の（g)、（h)または (0に記載された、同一もしくは異なる 1または 2の 置換基で置換されていてもよい。）、または、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もし くは無置換の力ルバモイル基または置換もしくは無置換のスルファモイル基 (この群 の基は、以下の (j)、（k)または (1)に記載された、同一もしくは異なる 1または 2の置換基 で置換されていてもよい。）；
そして、該基は同一もしくは異なる置換基が 1または複数、好ましくは 1〜5個、さら に好ましくは 1〜3個置換することができる。
本明細書にぉ 、てァリール基、ヘテロァリール基、芳香族炭素環または芳香族へ テロ環が置換されている場合の置換基としては、以下の (g)〜(i)力もなる群から選択 される：
(g)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、ハロア ルキル基、およびハロアルコキシ基；
(h)アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシ カルボ-ル基、アルキルカルボ-ルォキシ基、アルキルスルホ-ル基、アルキルスル フィエル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、および飽和へテロ環 基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基 、アルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて V、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて 、てもよ い力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されていてもよ ぃスルファモイル基またはアルキルスルホ-ル基で置換されていてもよい。 )；
(0置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基；
そして、同一もしくは異なる置換基が 1または複数、好ましくは 1〜5個、さらに好ましく は 1〜3個置換することができる。
[0049] 「置換もしくは無置換のァミノ基」、「置換もしくは無置換の力ルバモイル基」および「 置換もしくは無置換のスルファモイル基」における「置換基」は、以下の (j)、（k)および (1 )からなる群力 選択される：
(j)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシ力 ルポ-ル基、アルキルスルホ-ル基、アルキルスルフィエル基、ァルケ-ルカルポ- ル基、ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、ァルケ-ルスルホ-ル基、ァルケ-ルスルフ ィニル基、アルキ-ルカルボ-ル基、アルキ-ルォキシカルボ-ル基、アルキニルス ルホニル基、アルキニルスルフィ-ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボ- ル基、シクロアルコキシカルボ-ル基、シクロアルキルスルホ-ル基、シクロアルキル スルフィエル基、および飽和へテロ環基（この群基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキ ル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1 または 2のアルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2 のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2 のアルキル基で置換されて 、てもよ 、スルファモイル基またはアルキルスルホ -ル基 で置換されていてもよい。）；
[0050] (k)ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、ァリールスル ホ-ル基、ァリールスルフィ-ル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールカルボ-ル基 、ヘテロァリールォキシカルボ-ル基、ヘテロァリールスルホ-ル基、およびへテロア リールスルフィ -ル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキ シ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアル キル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基 で置換されていてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基 で置換されて 、てもよ 、スルファモイル基またはアルキルスルホ-ル基で置換されて いてもよい。）；
(1)アミノ基、力ルバモイル基およびスルファモイル基の 2個の置換基が一緒になつて 、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子、および 0〜1個の硫 黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を有し、該硫黄原子は 1または 2個酸素 原子で置換されて 、てもよ 、4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素 飽和へテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、 ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルキルカルボ -ル基、アルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換 されて 、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!ヽ てもよ 、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!ヽ てもよぃスルファモイル基またはアルキルスルホ-ル基で置換されていてもよい。 )； そして、該基は化学的に安定であれば 1または 2個の置換で置換されていてもよい
[0051] 式（1)にお!/、て、 R2における、置換アルキル基、置換ァルケ-ル基および置換アル キニル基の「置換基」は、以下の群からなる群から選択される：
ノ、ロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、炭素数 1 〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、炭素数 2〜6 のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、置換もしくは無置 換のァミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファ モイル基および 3〜8員のシクロアルキル基（前記シクロアルキル基はハロゲン原子、 水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜4のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ 基で置換されていてもよい。 ) o
[0052] ここで、前記置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル基におけ る「置換基」は、以下の（a' )力もなる群力も選択される 1または 2個の置換基または (b ' )力 なる置換基力 選択される：
(a' )炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアル キ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ -ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル 基、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、 3〜8員の シクロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基、および 3〜8 員のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 〜6のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基で 置換されていてもよい。）；
(b' ) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を有する 4〜7 員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に安定 であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボ キシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のァ ルコキシカルボ-ル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基で置換されていて もよい。）。
[0053] R2は好ましくは、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 3〜8のアルキルカルボニルォ キシアルキル基、または前記 (a' )もしくは (b ' )の置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ 基で置換されたアルキル基を表す。
前記の「(a ' )もしくは (b ' )の置換基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基」として具体的に は、ジアルキルアミノアルキル基、モルホリノ基、 1—ピベリジ-ル基、ピペラジノ基もし くは 1 ピロリジ -ル基で置換されたアルキル基等が挙げられる。具体的には、 4ージ メチルアミノブチル基、 4-モルホリノブチル基、 4—ジメチルアミノブチル基等が挙げ られる。前記アルキルカルボ-ルォキシアルキル基として具体的には、ァセトキシメチ ル基、 1ーァセトキシェチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、 R2はメチル基を表 す。
[0054] 式（1)において、 Xが NR4で表される場合、 R4は好ましくは、水素原子、または炭素 数 1〜3のアルキル基を表し、さらに好ましくは水素原子またはメチル基を表す。 Xは 好ましくは、酸素原子、または単結合を表す。
式（1)において、 R1は好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数 1〜6の直鎖状もし くは分枝状のアルキル基を表す。具体的には、それぞれ置換もしくは無置換のメチル 基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、 1 メチルェチル基、 1 メチル プロピル基、 2—メチルブチル基等が挙げられる。さらに好ましくは、直鎖状の炭素数 1〜4のアルキル基を表す。
R1が置換アルキル基を表す場合の置換基としては上述のアルキル基の置換基が 挙げられる力 当該アルキル基の置換基として好ましくは、フッ素原子、水酸基、炭 素数 1〜4の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、または炭素数 1〜4の直鎖状もし くは分枝状のアルキルチオ基等が挙げられる。さらに好ましくは、当該置換基として は水酸基、または炭素数 1〜3の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられ、 1〜3個の置換基で置換されて!、てもよ!/、。
本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何 異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式 (1)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には 、ジァステレオマーや光学異性体が存在する力 これらジァステレオマーや光学異性 体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式（1)で示されるアデ-ンィ匕合物とその互変異性体は化学的に等価であり、 本発明のアデ-ンィ匕合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、 式 (1 ' )：
Figure imgf000037_0001
(式中、
Figure imgf000037_0002
R2、 A、 X、 ΐΛおよび L2は前記と同義である。 )
で表されるヒドロキシ体である。
薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、 酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン 酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安 息香酸塩、トリフルォロ酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩 、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩 、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモ-ゥム塩等の無機塩基塩、トリェチルアンモ -ゥム塩、トリエタノールアンモ-ゥム塩、ピリジ-ゥム塩、ジイソプロピルアンモ-ゥム 塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸 などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（1)で 表される化合物は、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。 一般式（1)で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下 に記載のない出発原料ィ匕合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそ れに準じた方法に従 、製造することができる。
製造方法 1
[化 4]
Figure imgf000038_0001
(式中、 Lは脱離基を表し、 A、 R\ R2、 X、 ΐΛおよび L2は前記と同義である。 ) ここで脱離基としては、アルキルィ匕反応もしくはァシルイ匕反応におけるハロゲン原 子、 p-トルエンスルホ -ル基もしくはマタンスルホ -ル基等のスルホ -ル基等を挙げ ることがでさる。
化合物 (Ι-Π)は、化合物 (I-I)と化合物 (ι-ιν)とを塩基存在下、反応させることにより得 ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアル力 リ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしく は水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、または t- ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、 ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶 媒等、四塩化炭素、クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶 媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1 , 4—ジォキサン等のエーテル系 溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 0°C力 溶媒の沸点付近までの 範囲から選択される。
[0057] 化合物 (Ι-ΠΙ)は、化合物 (Ι-Π)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。
酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、また はトリフルォロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、ま たは、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジェ チルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドも しくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のァ ルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温力 溶媒の沸点付近まで の範囲力 選択される。
[0058] また、（I-IV)は以下に示す製造方法で製造することができる。
[化 5]
H-A ) 1 ,■■
、H H
L'\ (l-VII) H-A (l-VIII) V1-A
L2-C02R2 L2-C02R2 " L2-C02R2
(i-v) (i-vi) (i-iv)
(式中、 L、 L 'および L ' 'は同一もしくは異なっていてもよい脱離基を表し、 A、
Figure imgf000039_0001
L1 、および L2は前記と同義である。 )
ここで脱離基としては、アルキルィ匕反応もしくはァシルイ匕反応におけるハロゲン原 子、脱水縮合反応における水酸基、ァミンの還元アルキルィ匕反応におけるォキソ基 等を挙げることができる。
化合物 (I-VI)は、化合物 (I-V)およびィ匕合物 (I-VII)から、 L1および Aの構造によって 、当業者に周知の合成方法 (例えば、アルキル化反応、カルボン酸およびアミンィ匕合 物の脱水縮合反応、またはァミン化合物の還元アルキル化反応等）を適宜選択して 、製造することがでさる。
[0059] 例えばィ匕合物 (I-VI)は、化合物 (I-V)と化合物 (I-VII)とを塩基存在下、反応させるこ とにより得ることができる。続いて、化合物 (ι-ιν)は、化合物 (I-VI)と化合物 (I-VIII)とを 塩基存在下、反応させること〖こより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは
4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキ シド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
[0060] また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、また はォキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い ることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Pro tective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990)」等 に詳細に記載されている。
[0061] また、（I-I)は以下に示す製造方法で製造することができる。
[化 6]
Figure imgf000041_0001
(l-XVI) (l-XVI)
Figure imgf000041_0002
Ri 入 li °Me
H
(l-l)
(式中、 R1および Xは前記と同義である。 )
化合物 (I-X)は、化合物 (I-IX)とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは水と 有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のァ ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジグライム等のエーテル系 溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室 温から 200°Cまでの範囲力 選択される。反応には、適宜オートクレープ等の反応容 器を用いてもよい。
化合物 (I-XI)は、化合物 (I-X)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤として は例えば、臭素、臭化水素酸ペルプロミド、または N-プロモサクシミド等を用いること ができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒とし ては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭化水 素系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。 化合物 (ι-χπ)は、化合物 (I-XI)とナトリウムメトキシドを反応させることにより得ること ができる。
有機溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォ キサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはメタ ノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から 溶媒の沸点付近までの範囲力 選択される。
また、化合物 (Ι-ΧΠ)は、化合物 (I-XI)を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で処理 すること〖こよっても得ることができる。
[0063] アルカリ水溶液としては、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属 水酸ィ匕物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸 点付近までの範囲力 選択される。
化合物 α-χπι)は、化合物 Ο-χπ)と化合物 (I-XVI)とを反応させることにより得ることが できる。
Xが NR4(R4は前述と同義)の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩 基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭 酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム 等の金属水酸化物、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンもしくは 4-ジ メチルアミノビリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノー ルもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プ 口トン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例え ば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選択される。
[0064] Xが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては 例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のァ ルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテノレ系溶媒、またはジメチルホルムァ ミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるい は無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲力 選 択される。
また、 Xが SOの場合、対応する Xが硫黄原子である製造中間体を、ォキソン (Oxon
2
e) (登録商標）または m—クロ口過安息香酸 (mCPBA)で酸化すればよ!、。
なお、化合物 (I-X)力も化合物 (Ι-ΧΠΙ)を製造する工程において、上記と同様の方法 で、化合物 (V-XIV)を合成し、化合物 (I-XV)へと変換した後、化合物 (Ι-ΧΠΙ)を得るこ とちでさる。
[0065] 化合物（ト I)は、化合物（ト XIII)をメタノール等の有機溶媒中トリフルォロ酢酸で処 理すること〖こよって得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、またはトリフルォロ酢 酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶 媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジェチルエーテルも しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはァセトニトリ ル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒 等が挙げられる。反応温度は例えば、室温力 溶媒の沸点付近までの範囲力 選択 される。
[0066] 製造方法 2
[化 7]
Figure imgf000043_0001
(式中、 Lおよび L，は同一、または異なっていてもよい脱離基を表し、 A、 X、 ΐΛおよび L2は前記と同義である。 )
化合物 (Π-Ι)は、化合物 (ト1)と化合物 (Π-ΙΙΙ)とを塩基存在下、反応させることにより得 ることがでさる。
化合物 (ι-π)は、化合物 (Π-Ι)とィ匕合物 (π-ιν)とを塩基存在下、反応させるか、あるい は、脱水縮合反応もしくは還元アルキルィ匕反応等当業者に周知の方法により得るこ とがでさる。
また、化合物 (Π-Ι)は、化合物 (i-i)と化合物 (π-ν)を塩基性条件化で反応させて得ら れる化合物 (Π-Π)を経由して、さらに塩基性条件化でィ匕合物 (π-νι)と反応させるか、 あるいは、脱水縮合反応もしくは還元アルキル化反応等当業者に周知の方法によつ てち得られる。
また、化合物 (HI)は、化合物 (Π-Π)と化合物 (π-νπ)を塩基性条件化で反応させるこ とによっても得られる。
[0067] 塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは
4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキ シド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
あるいは、化合物 (Π-Π)と化合物 (π-νπ)を脱水縮合反応もしくは還元アルキルィ匕反 応等当業者に周知の方法によりィ匕合物 (Ι-Π)とすることもできる。
化合物 (Ι-ΠΙ)は、化合物 (Ι-Π)を酸性条件下で処理することにより得ることができる。 一般式（1)で表される化合物は、以下の方法で製造することもできる。なお、以下 に記載のない出発原料ィ匕合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそ れに準じた方法に従 、製造することができる。
[0068] 製造方法 3
[化 8]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
NHつ NHつ
-Br N 「
X入 hT
-A -A
V-C02 2 (i-iii) L3 -C03R2
(式中、 Lは脱離基を表し、 A、
Figure imgf000045_0003
および L2は前記と同義である。 ) 化合物 (ΠΙ-Π)は、化合物 (ΠΙ-Ι)とィ匕合物 (I-IV)とを塩基存在下、反応させることにより 得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、または t-ブトキシカリウム 等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩化炭素、ク ロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフランもしくは 1, 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、またはジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
化合物 (ΠΙ-ΠΙ)は、化合物 (ΠΙ-Π)のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤とし ては例えば、臭素、臭化水素酸ペルプロミド、または N-プロモサクシミド等を用いるこ とができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒と しては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、または二硫化炭素等を 用いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲から 選択される。
[0070] 化合物 (III-IV)は、化合物 (ΠΙ-ΠΙ)とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反 応させ、酸性条件下で処理することにより得ることができる。
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等 の非プロトン性溶媒、または用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のァ ルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点 付近までの範囲から選択される。
酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、ま たはトリフルォロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、 または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジ ェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド もしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、またはメタノールもしくはエタノール等の アルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近ま での範囲から選択される。
化合物 α-πι)は、化合物 (m-iv)と化合物 (III-VIII)とを反応させることにより得ることが できる。
[0071] Xが NR4(R4は前述と同義)の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩 基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭 酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム 等の金属水酸化物、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンもしくは 4-ジ メチルアミノビリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノー ルもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プ 口トン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例え ば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選択される。
Xが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては 例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、または水素化ナトリウム等のァ ルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテノレ系溶媒、またはジメチルホルムァ ミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるい は無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約 50°Cから 200°Cまでの範囲力 選 択される。
また、 Xが SOの場合、対応する Xが硫黄原子である製造中間体を、ォキソン (Oxon
2
e) (登録商標）または m—クロ口過安息香酸 (mCPBA)で酸化すればよ!、。
なお、化合物 (ΠΙ-Ι)から化合物 (Ι-ΠΙ)を製造する工程において、上記と同様の方法 で化合物 (ΠΙ-Π)から化合物 (III-VI)を合成する力 化合物 (ΠΙ-Ι)から化合物 (III-V)を経 由して化合物 (III-VI)を合成し、化合物 (III-VII)へと誘導した後、化合物 (Ι-ΠΙ)を得るこ とちでさる。
製造方法 4
[化 9]
Figure imgf000047_0001
-C02R" (式中、 Lは脱離基を表し、 A、 X、 ΐΛおよび L2は前記と同義である。 ) 化合物 (IV-II)は、化合物 (IV -I)と化合物 (IV -IV)とを塩基存在下、反応させることに より得ることがでさる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは
4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキ シド等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等のェ 一テル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、またはジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用 いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲力 選 択される。
[0073] 化合物 (Ι-ΠΙ)は、化合物 (IV-II)とィ匕合物 (IV-V)とを塩基存在下または非存在下、反 応させること〖こより得ることができる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物等の無機塩基、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンもしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等 の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンもしくはジグライム等のエーテノレ系溶媒、メタノールもしくはエタノー ル等のアルコール系溶媒、またはトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル ホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよ ヽ
。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
なお、化合物 (IV-II)力も化合物 (Ι-ΠΙ)を製造する工程において、化合物 (IV - III)を 合成し、化合物 (i-m)を得ることもできる。
[0074] Xが NR4 (但し R4は水素原子またはアルキル基を表す。 )の場合、化合物 (IV-III)は 、化合物 (IV-II)とグァ-ジンとを塩基存在下または非存在下、反応させることにより得 ることがでさる。
塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リウ ム等の金属水酸化物、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは
4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキ シド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサ ンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコー ル系溶媒、またはトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非 プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は 例えば、室温力 溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
[0075] Xが酸素原子の場合、化合物 (iv-m)は、化合物 Ον-π)と尿素とを塩基存在下また は非存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては例えば、炭酸ナトリ ゥムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類 金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有 機塩基、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶 媒としては例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサンもしくはジグライム等のエー テル系溶媒、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、または、トルエン、 ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いるこ とができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点 付近までの範囲から選択される。
Xが硫黄原子の場合、化合物 Ov-m)は、化合物 (ιν-π)とべンゾィルイソシァネート を塩基存在下または非存在下反応させ、次いで環化反応を行うことにより得ることが できる。
[0076] ベンゾィルイソシァネートとの反応では、塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしく は炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸 塩、またはトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンもしくは 4-ジメチル アミノビリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、塩化メチレ ン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等の エーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プ 口トン性溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 0°Cから溶媒の沸点付 近までの範囲力 選択される。
環化反応では、塩基としては例えば、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム等の アルカリ金属水酸化物、またはナトリウムメトキシドもしくは t-ブトキシカリウム等の金属 アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶媒、エタノールもしくは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、またはジ メチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒等を用いること ができる。反応温度は例えば、約室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択され る。
[0077] 化合物 (Ι-ΠΙ)は、化合物 (IV-III)と化合物 (IV-VI)とを塩基存在下、反応させることに より得ることができる。塩基としては例えば、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸 水素塩、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシゥ ム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸ィ匕ナトリウムもしくは水酸ィ匕カリウム等の金属水 酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ピリジン、もしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、または t-ブトキシ カリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、四塩ィ匕 炭素、クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、ジェチル エーテル、テトラヒドロフランもしくは 1, 4 ジォキサン等のエーテル系溶媒、または ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶 媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約 0°C力 溶媒の沸点付近までの範 囲から選択される。
[0078] 本発明のアデニン化合物、その中間体、またはその原料ィ匕合物が官能基を有して いる場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち製造法 1または 2で示された各製造 方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、また は官能基変換反応等を行うことができる。これらにつ 、ては「実験化学講座 (日本ィ匕 学会編、丸善)」、または「コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーション、 R . C.ラロック著、 (VCH パブリツシヤーズ, Inc、 1989)」等に記載された方法等を用 いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミ-ゥ ム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シァノ基を導入 する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ノ、ライド、スルホ- ルハライド等を用いてァシル化またはスルホ -ル化を行う反応、ハロゲン化アルキル 等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、 Friede卜 Crafts反応や Wittig反 応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
[0079] また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、また はォキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い ることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Pro tective Groups in Organic synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ; 1990)」等 に詳細に記載されている。
[0080] 本発明の式 (1)の化合物、またはそれを製造するための中間体は当業者に公知の 方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、または再結晶等 で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしく は 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒 、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系 溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、へキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミ ドもしくはァセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等を用い ることができる。その他精製方法としては、実験化学講座 (日本ィ匕学会編、丸善) 1卷 等に記載された方法等を用いることができる。
[0081] 本発明の式（1)の化合物において、 1つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に 従って、その不斉点を有する原料を用いる力、または途中の段階で不斉を導入する こと〖こより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用 いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学 分割法として例えば、式（1)の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメ タノール、エタノール、もしくは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルェ 一テル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水 素系溶媒、またはァセトニトリル等の非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒)、 光学活性な酸 (例えば、マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニン、もしくは乳酸等の モノカルボン酸、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボ ン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスル ホン酸）と塩を形成させるジァステレオマー法により行うことができる。
[0082] 式（ 1)の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合 は、光学活性なァミン（例えば α—フエネチルァミン、キュン、キ-ジン、シンコ-ジン 、シンコニン、ストリキニーネ等の有機ァミン）と塩を形成させることにより行うこともでき る。
[0083] 塩を形成させる温度としては、室温力 溶媒の沸点までの範囲から選択される。光 学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望まし い。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。 光学活性な酸、またはァミンの使用量は、基質に対し約 0. 5〜約 2. 0当量の範囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例え ばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系 溶媒、ァセトニトリル等の非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高 純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常 の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
[0084] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、 Toll様受容体 (ToU- like receptor: TLR)、詳しくは TLR7を活性ィ匕し、免疫調節剤として有用であり、免疫 応答の異常を伴う疾患 (例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患)や、免疫応答を 賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤または予防剤として有 用である。例えば、本発明のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩は、以 下の (1)〜(8)に挙げられる疾患の治療剤または予防剤として有用である：
(1)呼吸器系疾患として、間欠性または持続性のあらゆる重症度の喘息 (例えば、気 管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（ 例えばアスピリンやインドメタシンなどの NSAID)誘発性喘息、粉塵誘発性喘息、およ びその他の原因による気道過敏症;慢性閉塞性肺疾患 (COPD) ;気管支炎 (例えば 感染性気管支炎、好酸球増加性の気管支炎）；気腫;気管支拡張症;のう胞性線維 症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症 (例えば原因 不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法および結核菌、ァスぺ ルギルスもしくは他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症等）；肺移植 による合併症;血管性および血栓性の肺脈管の疾患および肺高血圧症;気道の炎症 や分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性鼻炎もしくは 血管運動性鼻炎を含む、急性または慢性の鼻炎;神経性の鼻炎 (花粉症)を含む通 年性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ;感冒症や呼吸器系のシンシ チウムウィルス、インフルエンザ、コロナウィルス（SARSを含む）およびアデノウイルス による感染症を含む急性のウィルス感染；
(2)皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚 炎、および遅発性過敏反応;植物性および光学性の皮膚炎;脂漏性皮膚炎、ヘルべ ス性皮膚炎;扁平苔癬、硬化性苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類 肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蓴麻疹、血管性浮 腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スゥ ィーッ症候群、ゥエーバ一-クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性もしくは非感染 性の蜂巣炎;皮下脂肪組織炎;皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌もしくは他の 形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘導性の疾患；
(3)眼疾患として、眼瞼炎;通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜 炎;虹彩炎;前後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎；自己免疫、変性もしくは炎症を伴う網膜の 疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウィルス性、真菌性もしくは細菌性の感染 症；
(4)尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候 群;急性および慢性 (間質性)の膀胱炎およびノヽンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性お よび慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ベー ロニ病;勃起障害 (男性および女性）； (5)同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角 膜等の移植後の、輸血後の急性および慢性の拒絶反応;慢性の移植片対ホストの疾 患；
(6)自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス 、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性 紫斑病、好酸球性筋膜炎、高 IgE症候群、または抗リン脂質抗体症候群等の自己免 疫疾患症候群等の他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；
[0086] (7)癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、脾臓癌、肝臓癌、大腸 ·結腸癌、 胃癌、皮膚癌'脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫'非ホジキンリンパ腫等の（白血病 を含む)悪性骨髄腫およびリンパ球増殖系の腫瘍等の、一般的な癌の治療、並びに 、転移、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の治療および予防；
(8)感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、 B型肝炎、 C型肝炎、単純へ ルぺスウィルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群 (HIV)、ヒトパピ ローマウィルス (HPV)、サイトメガロウィルス (CMV)、水痘帯状疱疹ウィルス (VZV)、 リノウィルス、アデノウイルス、コロナウィルス、インフルエンザウイルスもしくはパライン フルェンザウィルスによる感染症等のウィルス性感染症;結核、マイコバクテリゥムァ ピウム、ハンセン病等の細菌性の疾患;各種真菌、カンジダ、クラミジァもしくはァスぺ ルギルスによる感染症、タリプトコッカス髄膜炎、カリ-肺炎、クリプトスポリジゥム症、ヒ ストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソ一マによる感染症、リーシュマニア症等の その他感染症。
あるいは、本発明のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩は、ワクチンァ ジュバントとしても有用である。
[0087] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、 TLR活性化作用、 詳しくは TLR7活性ィ匕作用を有する。また、本発明のアデニン化合物、またはその薬 学上許容される塩は、インターフェロン一 aおよびインターフェロン一 γ誘導活性、 および IL— 4 'IL— 5産生抑制活性を示し、タイプ 1ヘルパー Τ細胞 (Thl細胞) /タイ プ 2ヘルパー T細胞 (Th2細胞)選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用する 。すなわち、好ましくは、 Th2細胞選択的な免疫抑制作用を有するため Th2細胞を起 因とする喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー性皮 膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、免疫 賦活化作用を有するため、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、後天性免疫不全症候群 (HIV)、 ヒトパピローマウィルス疾患 (HPV)等の感染によるウィルス性疾患、細菌感染症、乾 癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。
[0088] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、喘息もしくは COPD 等の気道閉塞性の疾患 ·症状の治療またはリスク軽減に有用である。
[0089] 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、投与形態について は特に限定は無ぐ経口または非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては 、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を 挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤 、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤 (スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤また は吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤 Z懸濁剤等）、ローション剤、ゲ ル剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤 、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従 来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤 、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等の 担体を含有することができ、 2種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。 本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、当業者に周知の方 法で、薬学上許容される担体を配合し、それぞれの投与形態に適した医薬組成物と して用いることができる。例えば、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容 される塩を有効成分として 0.05〜99重量％、好ましくは 0.05〜80重量％、更に好ましく は 0.1〜70%重量％、更に好ましくは 0.1〜50重量％含有する医薬組成物とすることが できる。
[0090] 経口投与用製剤のうち、乳剤およびシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビ ット、果糖等の糖類；エタノール；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ダリ セロールなどのダリコール類;ごま油、ォリーブ油、大豆油等の油類; p—ヒドロキシ安 息香酸エステル類等の防腐剤；サッカリン等の甘味料;カルボキシメチルセルロース 等の増粘剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類や着 色料等の製剤用添加物を適宜用いて製造することができる。
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤等の固形製剤は、以下の担体を適宜配合し て製造することができる。すなわち、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マン-トー ル（マンニット）、セルロース誘導体等の賦形剤；デンプン (馬鈴薯デンプン、コーンス ターチ、アミロぺクチン等）、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、タルク等の滑 沢剤；ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼ ラチンなどの結合剤;脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を 用いて製造することができる。糖衣錠の場合には、上記の担体を用いて調製される錠 剤のコアに濃縮糖液 (例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有し ていてもよい）をコートすることができる。あるいは、容易に留去できる有機溶媒に溶 力した適切なポリマーでフィルムコートされた錠剤を調製することもできる。
ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、本発明の化合物を例えば植物油もしくはポ リエチレングリコールと配合することができる。ハードゼラチンカプセルは、上記の担 体の 1、ずれかを適宜配合して調製される本発明の化合物の顆粒を用いて製造する ことができる。
非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤 は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶 液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物力もなる水性媒体を用いて 調製することができる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて、通常は 坐剤の形態として調製することができる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ
、水性または油性基剤に好適な増粘剤および Zまたはゲル化剤および Zまたは溶 媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水および Zまたは液体パラフィンなど の油または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールな どの溶媒が挙げられる。増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸 アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝌、力 ルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体および zまたはモノステアリン酸グリセ リルおよび zまたは非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、水性または油性 基剤で処方してもよぐ一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、または増粘剤 を含んでいてもよい。
外用散剤には通常 0.01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、 例えば、タルク、乳糖、またはデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性または非水性基剤で処方してもよぐ分散剤、可溶化剤、沈殿防止 剤または防腐剤を含んで 、てもよ 、。
[0092] 噴霧剤 (スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤等）は、例えば好適な液化噴 射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または計量用量吸入器のような加圧 ノ ッタカも送達されるエアゾルとして処方してもよい。また、ドライパウダー製剤を用い ることちでさる。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液または溶液のいずれかであってよぐ一般に本 発明の化合物およびフルォロカーボンもしくは水素含有クロ口フルォロカーボンまた はそれらの混合物などの適切な噴射剤を含む。具体的には、特にヒドロフルォロアル カン、特に 1, 1, 1, 2—テ卜ラフルォロェタン、 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 ヘプタフルォロ n プロパン等のヘプタフルォロアルカン（HFA)またはそれらの混合物を含む。ェ ァゾル剤は所望により界面活性剤、例えばォレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、 例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよ い。具体的には、例えば「Turbuhaler」（登録商標）として知られている吸入器を挙げ ることがでさる。
[0093] 吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ は、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖またはデン プンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよ!/ヽ。それぞれのカプセルまたは力 ートリッジには通常 20 g〜10mgの本発明の化合物が含まれる。または別法として、 本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
加圧 HFAエアゾルおよびドライパウダー製剤等として、経口的もしくは経鼻的に吸 入される場合には、本発明のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩を 10 m以下に微粉砕し、炭素数 8〜20の脂肪酸もしくはその塩 (例えばォレイン酸)、胆 汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素化もしくはポリエトキシ化された界 面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤中に縣濁することができる。
[0094] 本発明のアデニン化合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することが好ま しい。例えば、 R2が置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ -ル基または置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すィ匕合物が挙げられる。す なわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤 (溶液または縣濁液）、クリーム剤 、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、ドライバウ ダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤 Z懸濁剤、点眼 剤、点耳剤、点鼻剤、経皮剤、経肺吸収剤、気道吸収剤または外用散剤等が挙げら れる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される 製剤の形態にもよる力 一般に 0.001〜10重量％であり、好ましくは 0.005〜1%である 。また、吸入または通気用散剤において用いられる割合は、 0.1〜5重量％の範囲内 である。
[0095] エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量またはエアゾルの「ひと吹きの量」に は、本発明で用ぃられる化合物が20 8〜2000 8、好ましくは約20 /^〜500 /^含 まれる。投与は 1日に 1回または 1日に数回、例えば 2、 3、 4または 8回でよぐ例えば 各回 2または 3用量を与える。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ま しくは、 in vitro評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、本明 細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。
[0096] 本発明は更に、式（1)で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、または 式（1)で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本 明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、 1または複数の以 下の他の薬剤と組み合わせて投与する、併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、 COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療には、抗 TNFモノ クローナル抗体 (例えばレミケード、 CDP- 870およびァダリムマブ)や TNF受容体ィムノ グロブリン分子 (例えばェンブレル)等の TNF— a阻害剤；局所もしくは全身に投与さ れる非選択的シクロォキシゲナーゼ： COX-1/COX-2阻害剤（例えばピロキシカム、 ジクロフエナック、ナプロキセン、フノレルビプロフェン、フエノプロフェン、ケトプロフェン およびイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフエナム酸等のフエナメイト、インドメタシ ン、スリンダック、ァザプロパゾン、フエ-ルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサ リチル酸塩）、 COX-2阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ、ノ ルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ）；ダルココルチコィ ド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフル ノミド；ヒドロキシクロ口キン、 d—ぺ-シラミン、ァウラノフインまたは他の非経口もしくは 経口の金製剤等が挙げられる。
[0097] 本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリェン生合成阻害剤、 5—リポキシゲナ ーゼ（5— LO)阻害剤または 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質 (FLAP)アンタゴ 二ストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン; ABT-761 ;フェンロイトン；テポキサリン ； Abbott- 79175； Abbott- 85761； N- (5-置換)-チォフェン- 2-アルキルスルフォンアミド ； 2,6-ジ -tert-ブチルフエノールヒドラゾン；ゼネカ ZD- 2138などのメトキシテトラヒドロピ ラン； SB-210661； L-739010等のピリジ-ル -置換- 2-シァノナフタレン化合物； L-7465 30等の 2—シァノキノリン化合物； MK-591、 MK-886および BAY-X- 1005等が挙げら れる。
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリェン (LT) B4 、 LTC4、 LTD4、 LTE4の受容体アンタゴ-ストとの併用療法を包含する：
L-651392等のフエノチアジン化合物； CGS-25019c等のアミジノ化合物；オンタゾラス ト等のベンゾキサラミン； BIIL284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィ ルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（Verlukast;MK- 679)、 RG- 12525、 Ro- 245913、イラルカスト（CGP45715A)および BAY- X- 7195等の 化合物。
[0098] 本発明はまた、本発明の化合物およびテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキ サンタニン等のホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤； PDE4阻害剤を含む選択的な P DEアイソェンザィム、ァイソフォーム PDE4D阻害剤または PDE5阻害剤との併用療法 を包含する。
[0099] 本発明はまた、経口または局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリ ジン、口ラタジン、デス口ラタジン、フエキソフエナジン、アタリヴァスチン、テルフエナジ ン、ァステミゾール、ァゼラスチン、レボカバスチン、クロ口フエ二ラミン、プロメタジン、 シクリジン、およびミゾラスチン等のヒスタミン HI受容体アンタゴ-ストとの併用療法を 包含する。
[0100] 本発明はまた、本発明の化合物と、胃腸を保護するヒスタミンタイプ 2受容体アンタ ゴニストとの併用療法を包含する。
[0101] 本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ 4受容体アンタゴニストとの併用 療法を包含する。
[0102] 本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルへキセドリン、フエ-ルェフリン、フエ- ルプロパノールァミン、エフェドリン、シユードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、ォキシ メタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸 塩、およびェチルノルェピネフリン塩酸塩等の、 α 1Z α 2アドレナリン受容体ァゴ- スト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。
[0103] 本発明は又、本発明の化合物と、アト口ピン、ヒォシン、グリコピロレート、ィプラト口 ピウムブロミド；チォトロピウムブロミド；ォキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；およびテ レンゼピン等のムスカリン受容体（Μ1、Μ2および Μ3)アンタゴニストを含む抗コリン剤 との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フオルモテロ ール、サルメテロール、テルブタリン、オノレシプレナリン、ビトールテロールメシレート およびピルブテロール等の、 13 アドレナリン受容体ァゴニスト（ 13受容体サブタイプ 1 4を含む)剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ソディウムクロモグリケ一トゃネドク口ミルソディウ ム等の、クロモンとの併用療法を包含する。
[0104] 本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ 1 (IGF-1)ミミックと の併用療法を包含する。 本発明はまた、本発明の化合物と、フル-ソリド、トリアムシノロン ァセトニド、ベクロ メタゾン ジプロピオネート、ブデソ -ド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソ-ドお よびモメタゾンフ口エート等の吸入ダルココルチコイド等との併用療法を包含する。
[0105] 本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害剤、すなわち 、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ァグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ 1 (MMP- 1)、コラゲナーゼ 2 (MMP- 8)、コラゲナーゼ 3 (MMP- 13)、ストロメリシン - 1 (MMP-3)、ストロメリシン一 2 (MMP-10)およびストロメリシン一 3 (MMP— 11)、 MM P- 9および MMP— 12の阻害剤等との併用療法を包含する。
[0106] 本発明はまた、本発明の化合物と、 CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR 4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10および CCR11 (CCファミリー）； CXC Rl、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4および CXCR5 (C-X-Cファミリー;）； CX3CR1等の C- X3 -Cファミリーのアンタゴニスト等のケモカイン受容体の調節剤との併用療法を包含す る。
[0107] 本発明はまた、本発明の化合物と、サイト力インもしくはサイト力インシグナル伝達経 路上で作用する薬剤を含むサイト力イン機能制御剤、例えば α—、 β一および γ— インターフェロン、 IL1〜15を含むインターロイキン（IL)、およびインターロイキンアンタ ゴ-ストまたは阻害剤との併用療法を包含する。
[0108] 本発明はまた、本発明の化合物と、ィムノグロブリン (Ig)、ィムノグロブリン製剤、抗 I gE抗体 (ォマリズマブ)などの Ig機能を調節する抗体やアンタゴ-ストとの併用療法 を包含する。
[0109] 本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイドおよびその誘導体、レチノイド、ジト ラノールおよびカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との 併用療法を包含する。
[0110] 本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド 、 β—ラタタム、フルォロキノロン、メトロニダゾールおよび吸入アミノグリコシド等の抗 菌剤；および、ァシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シド フォビル、ァマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、ォセルタマビル；インジ ナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノ シン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤； ネビラピンやエフアビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウィルス剤との併用 療法を包含する。
[0111] 本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの 併用療法を包含する。好ましい薬剤としては以下のものが挙げられる：
(0抗増殖性薬剤 Z抗腫瘍剤およびその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として 使われているもの。例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルポプラチン、シ クロホスフアミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン
、および-トロソゥレア）；抗代謝剤（例えば 5—フルォロウラシルゃテガフールのような フルォロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンァラビノシド、ヒドロキ シゥレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物 質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、ェピル ビシン、イダルビシン、マイトマイシン C、ダクチノマイシン、およびミスラマイシン等 のアンスラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビン デシンおよびビノレルビン等のビン力アルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキ ソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テ-ポシド、アムサクリン、 トポテカンおよびカンプトテシン等のェピポドフイロトキシン）、
(ii)抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシ フェンおよびョードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば フルべストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、 -ルタミド、およ びシプロテロンアセテート）、 LHRHアンタゴニストもしくは LHRHァゴニスト（例えば ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロール アセテート）、ァロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾー ルおよびェキセメスタン)および 5 aーレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド)等 の細胞増殖抑制剤、
[0112] (iii)がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット等のメタ口プロテアーゼ阻 害剤ゃゥロキナーゼプラスミノーゲン活性ィ匕受容体の機能の阻害剤）、
(iv)成長因子の機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば 抗 erbb2抗体トラスッズマブおよび抗 erbbl抗体セツキシマブ [C225])、フアルネシルト ランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン Zスレオリンキナー ゼ機能阻害剤;例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤 (例えば N—（3—クロロー 4 フルオロフェニル） 7—メトキシ一 6— (3—モルフォリノプロボキシ）キナゾリン一 4— ァミン（Gefitinib、 AZD1839)、 N- (3 ェチュルフエ-ル）—6, 7 ビス（2—メトキシェ トキシ）キナゾリン一 4—ァミン（erlotinib、 OSI- 774)および 6—アクリルアミドー N— (3 —クロ口一 4—フルオロフェニル） - 7- (3—モルフォリノプロボキシ）キナゾリン一 4— ァミン (CI1033)等の EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば血小板由来 増殖因子ファミリーの阻害剤；および肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、
(v)血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの (例えば 、抗血管内皮細胞増殖因子抗体べバシズマブ、国際公開パンフレット: W097/22596 、 WO97/30035, W097/32856,および W098/13354に開示された化合物）、および 他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリン a V j8 3機能阻害剤 またはアンジォスタチン）、
(vi)コンブレタスタチン A4や国際公開パンフレット： WO99/02166号、 WO00/40529号 、 WO00/41669号、 WO01/92224号、 WO02/04434号および WO02/08213号に開示 された化合物等の血管損傷（vascular damaging agents)剤、
(vii)アンチセンス療法、例えば ISIS2503などの、上記のターゲットに対するアンチセン ス、抗 ras アンチセンス、
(viii)遺伝子療法、例えば、異常 p53や異常 BRCA1もしくは BRCA2等の異常遺伝子 を交換するアプローチ、シトシンデァミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌-トロリダ クターゼ酵素を用いるなどの GDEPT (Gene-directed enzyme pro-drug therapy)のァ ブローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレラ ンスを増強させるアプローチ、および
(ix)免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン 2、インターロイキン 4または Gr anulocyte- Macrophage Colony Stimulating Factor(GM- CSF)等のサイト力インを暴露 する ex-vivo、 in-vivoでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ、 T細 胞アナ一ジーを減少させるアプローチ、サイト力インを暴露した榭状細胞などの免疫 細胞を移植するアプローチ、サイト力インを暴露した腫瘍細胞株を用いるアプローチ 、および抗イディォティピック抗体を用いるアプローチなど。
実施例
[0114] 以下の実施例において本発明を具体的に記載する力 もとより本発明はこれに限 定されるものではない。
実施例 1
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル]- 8- 才キソァテニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [5— (4— methoxylcarbonylpiperidin— 1— yl)pe ntyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 10]
Figure imgf000064_0001
[0115] 工程 (0
9- (5-ブロモペンチル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデニン （9- (5- Bromopentyl)- 2- butox y-8-methoxyaaenine)
[化 11]
Figure imgf000064_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 2.00g (8.43mmol)の DMF溶液（30ml)に、炭酸カリウム 1.40g (10.1mmol)、 1,5-ジブロモペンタン 3.87g (16 .9mmol)を加え室温で 6時間撹拌した。溶媒を留去後、水 80mlを加え、 5%メタノール- クロ口ホルム（100ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行 い、淡桃色固体として副題ィ匕合物 1.69gを得た。収率 52%
1H NMR (DMSO-d ) δ 6.78 (2Η, bs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.84 (2
6
H, t, J= 6.8 Hz), 1.86-1.78 (2H, m), 1.74-1.60 (4H, m), 1.45-1.35 (2H, m), 1.35-1. 28 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0116] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[5-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル]アデ 二ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [5- (4- methoxylcarbonylpiperidin- 1 -yOpentyl] adenine )
[化 12]
Figure imgf000065_0001
工程 (0で得られた化合物 300mg (0.78mmol)の DMF溶液（10ml)に、炭酸カリウム 32 2 mg (2.33mmol)、メチルイソ-ペコテート 222mg(1.55mmol)をカ卩ぇ室温で 15時間撹拌 した。溶媒を留去後、水 80mlをカ卩え、 5%メタノール-クロ口ホルム (100ml)で抽出した。 有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色油状物として副題ィ匕合 物 240mgを得た。収率 69%
1H NMR (DMSO-d ) δ 6.77 (2Η, bs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.82 (2
6
H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.73-2.68 (2H, m), 2.29-2.21 (1H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.89-1.81 (2H, m), 1.78-1.71 (2H, m), 1.71—1.60 (4H, m), 1.55-1.46 (2H , m), 1.46-1.35 (4H, m), 1.23-1.14 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0117] 工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル]- 8- ォキソァケニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [5— (4— methoxylcarbonylpiperidin— l—yl)pen tyl]-8-oxoadenine) [化 13]
Figure imgf000066_0001
工程 GOで得られた化合物 240mg (0.54mmol)のメタノール溶液 (5ml)に濃硫酸 (200 μ 1)を加え 4時間加熱還流した。 28%アンモニア水溶液で中和後、溶媒を留去した。残渣 に水をカ卩ぇ析出した固体を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって 精製を行い、白色固体として標題ィ匕合物 160mgを得た。収率 69%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.83 (IH, bs), 6.39 (IH, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2
6
H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.75—3.69 (2H, m), 2.30-2.20 (IH, m), 2.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.89-1.82 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.68-1.59 (4H, m), 1.55-1.45 (2H , m), 1.45-1.32 (4H, m), 1.24-1.16 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 2
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ノレ]— 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [5— (4— methoxylcarbonylmethylpip endin- 1- yDpentyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 14]
Figure imgf000066_0002
工程 (0
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[5-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチル ]ァァ-ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [5- (4- methoxylcarbonylmethylpiperidin- 1- yl)pe ntyllaaenine)
[化 15]
Figure imgf000067_0001
実施例 1工程 (i)で得られたィ匕合物 300mg (0.78mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で淡桃色油状体として副題ィ匕合物 281mgを得た。収率 78%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.77 (2Η, bs), 4.15 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.82 (2
6
H, t, J= 6.8 Hz), 3.57 (3H, s), 2.76-2.71 (2H, m), 2.20 (2H, d, J= 6.8 Hz), 2.16 (2H , t, J= 7.3 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.72—1.60 (4H, m), 1.59—1.52 (2H, m), 1.45—1.3 5 (5H, m), 1.23-1.14 (2H, m), 1.14—1.05 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0120] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ノレ]— 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [5— (4— methoxylcarbonylmethylpip en dm- 1 - yDpentyl]- 8- oxoademne)
[化 16]
Figure imgf000067_0002
実施例 2工程 (i)で得られたィ匕合物 280mg (0.61mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同 様の方法で淡桃色油状体として副題ィ匕合物 230mgを得た。収率 85%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (1Η, bs), 6.41 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (2
6
H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.92-2.76 (2H, m), 2.33—2.18 (4H, m), 1.72—1.59 (7 H, m), 1.55-1.44 (2H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.27-1.18 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
[0121] 実施例 3
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ノレ]— 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [5— (3— methoxylcarbonylmethylpip eridin-1- yDpentyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 17]
Figure imgf000068_0001
[0122] 工程 (i)
2-ブトキシ- 9-[5-(3-エトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチル] -8-メトキ シフ丁ニン (2— Butoxy— 9— [5— (3— ethoxylcarbonylmethylpiperidin— 1— yDpentyl]— 8— met hoxyadenine)
[化 18]
Figure imgf000068_0002
実施例 1工程 (i)で得られたィ匕合物 300mg (0.78mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で淡桃色油状体として副題ィ匕合物 264mgを得た。収率 71%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.77 (2Η, bs), 4.16 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 4.04 (3H, s), 4.03 (2
6
H, q, J= 7.1 Hz), 3.82 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.67-2.57 (2H, m), 2.22-2.10 (4H, m), 1. 89-1.75 (2H, m), 1.72-1.50 (7H, m), 1.45-1.31 (6H, m), 1.23-1.13 (2H, m), 1.16 (3 H, t, J= 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0123] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ノレ]— 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [5— (3— methoxylcarbonylmethylpip en din— 1—yDpentyl]— 8— oxoademne)
[化 19]
Figure imgf000069_0001
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Figure imgf000069_0002
8-λ ο η -2-(ιλψθοιιιοα9-2)-6)ベ-^ ^ ^ΕΗ - 8- 、^： : - ( ^エ S)- 6
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Ζ) WZ '(ΖΗ 9·9 =Γ ' 'ΗΖ) ZVf '(s 'Η 6S"9 '(sq 'Ηΐ) S8"6 9 ( OSWd) 醒 Ητ
%S9 ¾ί
Figure imgf000069_0005
Figure imgf000069_0006
9S.8TC/900Zdf/X3d Z9 Ϊ88 ·00Ζ OAV 2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン （2- Butoxy- 8- methoxyadenine) 500mg (2.11mmol) を用い、実施例 1工程 (0と同様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 573mgを得た。 収率 79%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.31 (2Η, brs), 4.32 (2H, t, J= 7.0 Hz), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz),
3
4.12 (3H, s), 3.66 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.79-1.72 (2H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.95 (3 H, t, J= 7.4 Hz).
[0126] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル]アデ- ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [2- (4- methoxycarbonylpiperidin- l-yl)ethyl]adenine) [化 22]
Figure imgf000070_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 200mg (0.58mmol)を用い、実施例 1工程 GOと同様の方法 で白色固体として副題ィ匕合物 99mgを得た。収率 42%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.15 (2Η, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.04 (2H, t
3
, J= 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 2.93—2.88 (2H, m), 2.69 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.28—2.23 (1 H, m), 2.15-2.08 (2H, m), 1.87—1.64 (6H, m), 1.52—1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
[0127] 工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (4— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)eth yl]— 8— oxoadenme)
[化 23]
Figure imgf000071_0001
工程 GOで得られた化合物 99mg (0.24mmol)に塩酸-メタノール (20ml)を加え、室温で 12時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した後、有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にへキサンを加え、結晶を濾取 し、白色固体として標題ィ匕合物 38mgを得た。収率 40%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.90 (1Η, brs), 6.42 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.76
6
(2H, t, J= 6.3 Hz), 3.58 (3H, s), 2.88—2.83 (2H, m), 2.55 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.32-2 .25 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.75-1.37 (8H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0128] 実施例 5
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (3— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)eth yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 24]
Figure imgf000071_0002
[0129] 工程 (i)
2-ブトキシ- 9-[2-(3-エトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8-メトキシアデ- ン (2— Butoxy— 9— [2— (3— ethoxycarbonylpiperidin— 1— yl)ethyl]— 8— methoxyadenine) [化 25] ^9QA-X-ui u9didiAuoqjBO|A oq 9in-2)-2}-6-oj Aqi -8' - on -2)ベ- ^: mm [ΐεΐθ]
•(ΖΗ VL =ί ' Ήε) 26 '(ω 'Η8) Γΐ- 08·ΐ '(ω 'Ηΐ) 80 '(ω 'Ηΐ) 9Γ2 ' 'Ηΐ) ΐ '(ω 'ΗΖ) 9 'Z-WZ '(ω 'Ηΐ) 0 -2 '(ω 'Ηΐ) 6 '(s Ήε) 9ST '(ω 'Η2) εζ·ε- 6Γε '(ω Ήζ) π·— sr Ή ΉΖ) Ο ·9 Ή 'ΗΙ)Ζ8·6 9 ( oswa) Η醒 ΗΤ
%ΐ8 ¾τ o-M^mzz ^mn ^ m^^
Figure imgf000072_0001
[92^ ] umspBoxo— 8—「 ί
Figure imgf000072_0002
ベ- ^:
(!!) ェ [οετο]
•(ZH VL =f Ήε) 96 '(ΖΗ VL =f Ήε) ΖΖ'\ '(ω
'Η8) 8ε·ΐ— 08·ΐ '(ω 'Ηΐ) 80 '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) ZVZ-O^Z '(ΖΗ Ζ·9 =Γ ' 'Η2) 6
9 '(ω 'Ηΐ) ΐ8 '(ω 'Ηΐ) 60·ε '(s Ήε) 9Τ '(ΖΗ Ζ"9 =Γ '； Ή2) ^Ο^ '(ΖΗ ΓΖ =f 'b
'Η 6ε· '(s Ήε) ΐΐ· '(ΖΗ 9·9 =ί ' ΉΖ) 9 Ή ΉΖ) 6Γ3 9 (OQD) Η醒 ΗΤ
%99 ¾τ
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0004
9S.8TC/900Zdf/X3d 01 Ϊ88 ·00Ζ OAV }-8-oxoadenine)の合成
[化 27]
Figure imgf000073_0001
[0132] 工程 (i)
2-ブトキシ -9-{2-(2-エトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8-メトキシアデ- ン (2- Butoxy- 9- {2- (2- ethoxylcarbonylpipendin- 1- yl)ethyl}- 8- methoxyadenine) [化 28]
Figure imgf000073_0002
実施例 4工程 (i)で得られたィ匕合物 400mg (1.16mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 425mgを得た。収率 87%
[0133] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }- 8-ォ キソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {2— (2— methoxylcarbonylpiperidin— 1— yl)ethyl 广 8— oxoadenmeノ
[化 29]
Figure imgf000073_0003
工程 (i)で得られた化合物 425 mg(0.98 mmol)に IN NaOH水溶液 3 mlをカ卩え、 100°C で 5時間加熱攪拌した。濃塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣にメタノール 5ml、 濃硫酸 600 1をカ卩え、 90°Cで 17時間加熱攪拌した。 28%アンモニア水溶液で中和後 、溶媒を留去した。水を加えた後に、白色の固体を濾取した。濾取した白色固体を力 ラムクロマトグラフィーにより精製し、 HOmg (0.29mmol)の白色固体として副題ィ匕合物 を得た。収率 29%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.83 (IH, bs), 6.38 (IH, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.78—3
6
.59 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.28—3.23 (IH, m), 3.06—2.94 (IH, m), 2.82-2.73 (IH, m) , 2.65-2.57 (IH, m), 2.38—2.29 (IH, m), 1.69—1.49 (5H, m), 1.49—1.30 (5H, m), 0.9 0 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0134] 実施例 7
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェ チル] -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (2- methoxycarbonylethyl) piperazin— 1— yl}ethyl]— 8— oxoaaenine)の合成
[化 30]
Figure imgf000074_0001
[0135] 工程 (0
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-[2-{4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェチ ノレ]アデニン (2— Butoxy— 8— methoxy— 9— [2— {4— (2— methoxylcarbonylethyDpiperazin— 1— yl}ethyl] adenineノ
[化 31]
Figure imgf000074_0002
実施例 4工程 (i)で得られたィ匕合物 300mg (0.87mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で無色油状体として副題ィ匕合物 169mgを得た。収率 45%
1H NMR (DMSO-d ) δ 6.76 (IH, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.92 (2
6
H, t, J= 6.4 Hz), 3.57 (3H, s), 2.57 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.50-2.47 (2H, m), 2.47-2.3 4 (6H, m), 2.34-2.23 (4H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェ チル] -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (2- methoxycarbonylethyl) piperazin-丄 - yl}ethyl]- 8- oxoadenme)
[化 32]
Figure imgf000075_0001
工程 (i)で得られたィ匕合物 160mg (0.37mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方法 で白色固体として副題ィ匕合物 90mgを得た。収率 58%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, bs), 6.40 (IH, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.77 (2
6
H, t, J= 6.0 Hz), 3.57 (3H, s), 2.59—2.53 (2H, m), 2.53—2.48 (2H, m), 2.47-2.22 (10 H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.43—1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 8
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- 才キソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [3— (4— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)pro pyl]-8-oxoadenine)の合成
[化 33]
Figure imgf000076_0001
[0138] 工程 (i)
9- (3-ブロモプロピル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン （9- (3- Bromopropyl)- 2- butoxy
-8-methoxyadenine)
[化 34]
Figure imgf000076_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 2.00g (8.43mmol)を 用い、実施例 1工程 (0と同様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 0.75gを得た。収率 25%
JH NMR (CDCl ) δ 5.21 (2Η, brs), 4.28 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 4.12 (3H, s), 4.09 (2H, t
3
, J= 6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.36—2.32 (2H, m), 1.79—1.73 (2H, m), 1.52-1 .46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0139] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[3-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]アデ 二ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [3- (4- methoxycarbonylpiperidin- 1 -yOpropyl] adenine )
[化 35]
Figure imgf000076_0003
工程 (0で得られたィ匕合物 150mg (0.42mmol)を用い、実施例 1工程 GOと同様の方法 で白色固体として副題ィ匕合物 120mgを得た。収率 68% H NMR (CDCl ) δ 5.24 (2H, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t
3
, J= 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.83-2.79 (2H, m), 2.34 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.31-2.24 (1 H, m), 2.00-1.51 (10H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0140] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- 才キソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [3— (4— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)pro pyl]~8-oxoadenine)
[化 36]
Figure imgf000077_0001
工程 (ii)で得られたィ匕合物 120mg (0.29mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 96mgを得た。収率 83%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.90 (IH, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.69
6
(2H, t, J= 6.9 Hz), 3.58 (3H, s), 2.75-2.71 (2H, m), 2.28-2.23 (3H, m), 1.87—1.35 ( 12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0141] 実施例 9
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- 才キソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [3— (3— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)pro pyl]-8-oxoadenine)の合成
[化 37]
Figure imgf000077_0002
[0142] 工程 (i)
2-ブトキシ- 9-[3-(3-エトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8-メトキシ-ァ 丁ニン (2- Butoxy- 9- [3- (3- ethoxycarbonylpiperidin- 1- yl)propyl]- 8- methoxyadenin e)
[化 38]
Figure imgf000078_0001
実施例 9工程 (i)で得られたィ匕合物 150mg (0.42mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 174mgを得た。収率 96%
JH NMR (CDCl ) δ 5.19 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (2H, q, J= 7.1 HZ),
3
4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.92 (IH, m), 2.70 (IH, m), 2.51-2.42 (IH, m ), 2.38 (2H, t, J= 7.4 Hz), 1.96 (IH, m), 1.94—1.45 (11H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.1 Hz ), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- 才キソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [3— (3— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)pro pyl]— 8— oxoadenme)
[化 39]
Figure imgf000078_0002
工程 (0で得られたィ匕合物 174mg (0.40mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方法 で白色固体として標題ィ匕合物 98mgを得た。収率 60%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.86 (IH, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67
6
(2H, t, J= 6.9 Hz), 3.58 (3H, s), 2.75 (IH, m), 2.62 (IH, m), 2.39 (IH, m), 2.29-2. 25 (2H, m), 2.07 (IH, m), 1.88 (IH, m), 1.82-1.32 (10H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz) [0144] 実施例 10
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- 才キソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [3— (2— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)pro pyl]-8-oxoadenine)の合成
[化 40]
Figure imgf000079_0001
実施例 46で得られた化合物 3 lmg (0.079mmol)をメタノール (20ml)に溶解し、濃硫 酸 (2ml)を加え、 36時間還流した。放冷後、アンモニアで中和し、減圧下濃縮乾固し た。残渣に水を加え、結晶を濾取し、白色固体として標題ィ匕合物 17mgを得た。収率 5 3%。
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.39 (2Η, brs), 4.14 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 3.82—3.56 (2H, m),
6
3.55 (3H, s), 3.20 (IH, m), 2.83 (IH, m), 2.55—1.34 (15H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 H z).
[0145] 実施例 11
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [4- (2- methoxy- 2- oxoethyl)pi pen din— 1— yl]propyl}— 8— oxoademne)の合成
[化 41]
Figure imgf000079_0002
[0146] 工程 (i)
メチルピぺリジン- 4-ィルアセテート（Methyl piperidin- 4- ylacetate)塩酸塩
メチノレ 1- Boc-ピぺリジン- 4-イノレアセテート（Methyl 1-Boc- piperidin- 4- ylacetate) 塩酸塩 l.OOg (3.89mmol)に 4 N塩酸-ジォキサン (20ml)をカ卩え、室温で 4時間攪拌し た後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にへキサンを加え、結晶を濾取し、白色 固体として副題ィ匕合物 0.57gを得た。収率 76%
1H NMR (DMSO-d ) δ 8.76 (1Η, brs), 3.60 (3H, s), 3.21 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.
6
30 (2H, d, J= 7.0 Hz), 1.95 (1H, m), 1.78 (2H, m), 1.37 (2H, m).
[0147] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{3-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロピ ノレ }ァデニン（2— Butoxy— 8— methoxy— 9— {3— [4— (2— methoxy— 2— oxoethyl)piperidin— 1— yl] propyl}adenine)
[化 42]
Figure imgf000080_0001
実施 8工程 (i)で得られたィ匕合物 150mg (0.42mmol)と実施例 11工程 (0で得られたィ匕 合物 162mg (0.84mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同様の方法で白色固体として副 題ィ匕合物 102mgを得た。収率 56%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.11 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t
3
, J= 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 2.85—2.80 (2H, m), 2.34 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.22 (2H, d, J= 7.0 Hz), 1.95-1.85 (4H, m), 1.79—1.65 (5H, m), 1.52—1.46 (2H, m), 1.30-1.17 (2 H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0148] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [4- (2- methoxy- 2- oxoethyl)pi pen din- 1 - yl]propyl}- 8- oxoademne)
[化 43]
Figure imgf000081_0001
工程 (ii)で得られたィ匕合物 102mg (0.24mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 60mgを得た。収率 61%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.37 (2Η, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.8
6
Hz), 3.58 (3H, s), 2.76-2.72 (2H, m), 2.28-2.17 (4H, m), 1.87-1.03 (13H, m), 0.89 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0149] 実施例 12
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [3- (2- methoxy- 2- oxoethyl)pi pen din- 1 - yl]propyl}- 8- oxoademne)の合成
[化 44]
Figure imgf000081_0002
[0150] 工程 (i)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{3-[3-(2-エトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル)アデ-ン（2- Butoxy- 8- methoxy- 9- {3- [3- (2- ethoxy- 2- oxoethyDpiperidin- 1- yl ]propyl}adenine)
[化 45]
Figure imgf000081_0003
実施例 8工程 (i)で得られたィ匕合物 150mg (0.42mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 150mgを得た。収率 80%。
1H NMR (CDC1 ) δ 5.11 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz),
3
4.10 (3H, s), 3.96 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.76-2.71 (2H, m), 2.32 (2H, t, J= 7.8 Hz), 2 .19 (2H, d, J= 7.0 Hz), 2.12-1.71 (4H, m), 1.69-1.46 (9H, m), 1.24 (3H, t, J= 7.1 H z), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0151] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [3- (2- methoxy- 2- oxoethyl)pi pen din- 1 - yl]propyl}- 8- oxoademne)
[化 46]
Figure imgf000082_0001
工程 (i)で得られたィ匕合物 150mg (0.33mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方法 で白色固体として標題ィ匕合物 84mgを得た。収率 60%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (1Η, brs), 6.37 (2H, brs), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.66—2.62 (2H, m), 2.24-2.18 (4H, m), 1.90—1.35 ( 13H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0152] 実施例 13
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル]プ 口ピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [4- (3- methoxy- 3- oxopropy Opyperazin- 1 -yl] propyl}— 8— oxoademne jの合成
[化 47]
Figure imgf000082_0002
[0153] 工程 (i)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{3-[4- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }ァァ-ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- {3- [(4- (3- methoxy- 3- oxopropyl)piperazin- 1 -yOpropyl] adenine}
[化 48]
Figure imgf000083_0001
実施例 8工程 (i)で得られたィ匕合物 200mg (0.56 mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 110mgを得た。収率 44%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.14 (2Η, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.97 (2H, t
3
, J= 7.1 Hz), 3.68 (3H, s), 2.68 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.49 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.43 (8H , m), 2.37 (2H, d, J= 7.2 Hz), 1.96—1.91 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.52—1.46 (2H , m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0154] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル]プ 口ピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [4- (3- methoxy- 3- oxopropy l)pyperazm- 1 - yl]propyl}- 8- oxoaaenme)
[化 49]
Figure imgf000083_0002
工程 (i)で得られたィ匕合物 llOmg (0.25mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方法 で白色固体として標題ィ匕合物 83mgを得た。収率 78%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.82 (1Η, brs), 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.97 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.58 (3H, s), 2.45-2.20 (14H, m), 1.78-1.74 (2H, m), 1.66—1.62 (2H, m), 1.42-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0155] 実施例 14
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)エトキシ] ェチル }- 8-ォキソアデ-ン （2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [2- (4- methoxycarbonylpip en din- 1 -yl)ethoxy] ethyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 50]
Figure imgf000084_0001
[0156] 工程 (0
2-ブトキシ- 9-[2-(2-クロ口エトキシ)ェチル ]-8-メトキシアデニン （2-Butoxy-9-[2-(2- chloroethoxyノ ethyl]- 8- methoxyadenine)
[化 51]
Figure imgf000084_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 2.00g (8.43mmol)を 用い、実施例 1工程 (0と同様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 1.18gを得た。収率 41%
JH NMR (CDC1 ) δ 5.45 (2Η, brs), 4.34 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.23 (2H, t, J= 4.3 Hz),
3
4.19 (3H, s), 3.80 (2H, t, J= 4.3 Hz), 3.75 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.60 (2H, t, J= 4.8 Hz ), 1.81-1.73 (2H, m), 1.52—1.46 (2H, m), 0.95 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0157] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{2-[2- (4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル）エトキシ]ェ テル }ァテニン (2-Butoxy-8-methoxy-9-{2-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-l-yl)et hoxy]ethyl}adenine)
[化 52]
Figure imgf000085_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 200mg (0.58mmol)を用い、実施例 1工程 GOと同様の方法 で白色固体として副題ィ匕合物 82mgを得た。収率 31%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.13 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.11 (2H, t, J= 5.8 Hz),
3
4.10 (3H, s), 3.76 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.69 (3H, s), 3.75 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.81—2.7 6 (2H, m), 2.46 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.29-2.20 (IH, m), 2.00—1.93 (2H, m), 1.81—1.7 0 (6H, m), 1.52-1.46 (2H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)エトキシ] ェチル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [2- (4- methoxycarbonylpip en am- 1 -yl)ethoxy] ethyl}- 8- oxoadenine)
[化 53]
Figure imgf000085_0002
工程 GOで得られたィ匕合物 82mg (0.18mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方法 で白色固体として標題ィ匕合物 54mgを得た。収率 68%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.82
6
(2H, t, J= 5.6 Hz), 3.65 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.48 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2. 71-2.67 (2H, m), 2.36 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.28-2.18 (IH, m), 1.99-1.90 (2H, m), 1. 70-1.62 (4H, m), 1.47-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz). [0159] 実施例 15
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル ]-8- ォキソアデ-ン (2— Butoxy— 7 , 8— dihydro— 9— [6— (4— methoxycarbonylpiperidin— 1 -yl)he xylJ-8-oxoadenine )の合成
[化 54]
Figure imgf000086_0001
[0160] 工程 (i)
2-ブトキシ -9-(6-ブロモへキシル )-8-メトキシアデニン（2- Butoxy-9- (6- bromohexyl)
-8-methoxyadenine)
[化 55]
Figure imgf000086_0002
2-ブトキシ -8-メトキシアデニン（2-butoxy-8- methoxyadenine) 300mg(1.26mmol)を 用い、実施例 1工程 (0と同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 384mgを得た。収 率 76%
JH NMR (CDCl ) δ 5.14 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (2H, s),4.27 (2H, t
3
, J= 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.86—1.75 (6H， m)， 1.52 - 1.46 (4H, m), 0.96 (3 H, t, J= 7.4 Hz).
[0161] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[6-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル]アデ ニン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [6- (4 - methoxycarbonylpiperidin- l-yl)hexyl]adenine) [化 56]
Figure imgf000087_0001
工程 (i)で得られたィ匕合物 150mg (0.38mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同様の方法 で淡黄色油状物として副題ィヒ合物 144mgを得た。収率 80%
JH NMR (CDCl ) δ 5.12 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.16 (3H, s), 3.91 (2H, t
3
, J= 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 2.86 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.30-2.24 (3H, m), 1.95—1.88 (4 H, m), 1.78-1.73 (6H, m), 1.52-1.45 (4H, m), 1.32-1.30 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[6-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [6— (4— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)he xyl]- 8- oxoadenme)
[化 57]
Figure imgf000087_0002
工程 (ii)で得られたィ匕合物 144mg (0.31mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 112mgを得た。収率 80%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (1Η, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65
6
(2H, t, J= 6.3 Hz), 3.60 (3H, s), 2.88—2.69 (2H, m), 2.36—2.15 (3H, m), 1.98—1.73 ( 4H, m), 1.68-1.56 (6H, m), 1.44-1.34 (6H, m), 1.27-1.23 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7 .4 Hz).
[0163] 実施例 16
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[7-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ヘプチル] -8 —ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [6— (4— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)h eptyl]- 8- oxoadenme)の合成
[化 58]
Figure imgf000088_0001
[0164] 工程 (i)
2-ブトキシ -9-(7-ヒドロキシヘプチル) -8-メトキシアデ-ン（2-Butoxy-9-(7-hydroxyh eptyl)- 8- methoxyadenine)
[化 59]
Figure imgf000088_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 300mg (1.26mmol)の DMF溶液（10ml)に、炭酸カリウム 350mg (2.53mmol)、 7-ブロモヘプタノール 493m g (2.53mmol)を加え室温で 5時間撹拌した。溶媒を留去後、水 30mlをカ卩え、 5%メタノー ル-クロロホルム（100 ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって 精製を行い、淡桃色油状物として副題ィ匕合物 198mgを得た。収率 45%
JH NMR (CDCl ) δ 5.14 (2Η, brs), 4.28 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.28 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.92 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.65—3.61 (2H, m), 3.38 (1H, brs), 1.78-1.67 (6H, m), 1.56-1.46 (4H, m), 1.33-1.25 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0165] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 9-(7-メタンスルホキシヘプチル) -8-メトキシアデ-ン（2-Butoxy-9-(7-m ethanesulroxyheptyl)-8-methoxyadenine)
[化 60]
Figure imgf000089_0001
2-ブトキシ- 9- (7-ヒドロキシへプチル)- 8-メトキシアデ-ン（2- Butoxy- 9- (7- hydroxy heptyl)— 8— methoxyadenine) 198mg (0.56mmol)の THF溶液（10ml)に、トリェチルァミン 48 μ 1 (0.62mmol)、 4-ジメチルァミノピリジン 14m g (O.llmmol)をカ卩ぇ室温で 10分間撹 拌した。溶媒を留去後、水 20mlをカ卩え、 5%メタノール-クロ口ホルム（100ml)で抽出した 。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃 縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題ィ匕 合物 168mgを得た。収率 70%
JH NMR (CDCl ) δ 5.11 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.21 (2H, t, J= 6.5 Hz),
3
4.11 (3H, s), 3.92 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.00 (3H, s), 1.79-1.71 (6H, m), 1.52-1.47 (2 H, m), 1.38-1.30 (6H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0166] 工程 (iii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[7-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ヘプチル]アデ 二ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [7- (4- methoxycarbonylpiperidin- 1 -yl)heptyl] adenine )
[化 61]
Figure imgf000090_0001
工程 (ii)で得られたィ匕合物 168mg (0.39mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同様の方法 で淡黄色油状物として副題ィ匕合物 102mgを得た。収率 55%
JH NMR (CDCl ) δ 5.13 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H,
3
t, J= 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, d, J=ll.lHz), 2.31-2.25 (3H, m), 1.96—1.85 (4 H, m), 1.78-1.73 (6H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 1.31-1.27 (6H, m), 0.96 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
工程 (iv)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[7-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ヘプチル] -8 —ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [7— (4— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)h eptyl]- 8- oxoadenmeノ
[化 62]
Figure imgf000090_0002
工程 (iii)で得られた化合物 102mg (0.21mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 58mgを得た。収率 59%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.65
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.60 (3H, s), 2.73 (2H, d, J= 10.9Hz), 2.20-2.11 (IH, m), 2.18 ( 2H, t, J= 7.3Hz), 1.87 (2H, t, J= 10.9Hz), 1.77 (2H, d, J= 12.1Hz), 1.66—1.62 (4H, m), 1.53-1.50 (2H, m), 1.42-1.36 (4H, m), 1.25-1.22 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 H z). [0168] 実施例 17
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[8-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル] -8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [8— (4— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)oct yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 63]
Figure imgf000091_0001
[0169] 工程 (0
9- (8-ブロモォクチル)- 2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（9- (8- Bromooctyl)- 2- butoxy- 8-methoxyadenine )
[化 64]
Figure imgf000091_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 300mg (1.26mmol)を 用い、実施例 1工程 (0と同様の方法で淡桃色油状物として標題ィ匕合物 361mgを得た 。収率 70%
JH NMR (CDCl ) δ 5.12 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H,
3
t, J= 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.85-1.75 (6H, m), 1.52-1.29 (10H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0170] 工程 (ii) 2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[8-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル]アデ ニン (2— Butoxy— 8— methoxy— 9— [8— (4— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)octyl]adenine) [化 65]
Figure imgf000092_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 200 mg (0.46mmol)を用レヽ、実施例 1工程 G0と同様の方法 で淡黄色油状物として副題化合物 174mgを得た。収率 78%
!H NMR (CDCl ) δ 5.12 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t， J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.91 (2H,
3
t, J= 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, d, J=11.4Hz), 2.29-2.25 (3H, m), 1.96—1.88 (4 H, m), 1.80-1.73 (6H, m), 1.52-1.45 (4H, m), 1.29 - 1.26 (8H, m), 0.96 (3H, t, J= 7. 4 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ -7，8-ジヒドロ- 9-[8-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル] -8- ォキソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [8— (4— methoxycarbonylpiperidin— l-yl)oct yl]-8-oxoadenine)
[化 66]
Figure imgf000092_0002
工程 GOで得られたィ匕合物 174mg (0.36mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 139mgを得た。収率 85%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.82 (IH, brs), 6.45 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65
6
(2H, t, J= 6.9 Hz), 3.60 (3H, s), 2.75 (2H, d, J= 10.9Hz), 2.31-2.17 (3H, m), 1.89— 1.76 (4H, m), 1.66-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.42-1.34 (4H, m), 1.25-1.22 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0172] 実施例 18
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (4— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)but yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 67]
Figure imgf000093_0001
[0173] 工程 (i)
9- (4-ブロモブチル )-2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（9- (4- Bromobutyl)- 2- butoxy- 8 — methoxyadenine )
[化 68]
Figure imgf000093_0002
2-ブトキシ- 8-メトキシアデ-ン（2- butoxy- 8- methoxyadenine) 300mg
(1.26mmol)を用 Vヽ、実施例 1工程 (i)と同様の方法で白色固体として標題化合物 378m gを得た。収率 81%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.18 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.12 (3H, s),3.97 (2H, t
3
, J= 6.7 Hz), 3.44 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.94—1.85 (4H, m), 1.78—1.75 (2H, m), 1.52—1 .47 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[4-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル]アデ. ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [4- (4- methoxycarbonylpiperidin- l-yl)butyl]adenine) [化 69]
Figure imgf000094_0001
工程 (0で得られたィ匕合物 150mg (0.40mmol)を用い、実施例 1工程 GOと同様の方法 で淡黄色油状物として副題ィ匕合物 141mgを得た。収率 81%
JH NMR (CDCl ) δ 5.16 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.94 (2H, t
3
, J= 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 2.83 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.34-2.26 (3H, m), 1.95—1.87 (4 H, m), 1.78-1.71 (6H, m), 1.52-1.46 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (4— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)but yl]- 8- oxoadenme)
[化 70]
Figure imgf000094_0002
工程 (ii)で得られたィ匕合物 141mg (0.32mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 92mgを得た。収率 68% H NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 2.73 (2H, d, J= 11.3Hz), 2.26-2.22 (3H, m), 1.87- 1.74 (4H, m), 1.66-1.62 (4H, m), 1.54-1.44 (2H, m), 1.41-1.36 (4H, m), 0.92 (3H, t , J= 7.4 Hz).
[0176] 実施例 19
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7 , 8— dihydro— 9— [4— (3— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)but yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 71]
Figure imgf000095_0001
[0177] 工程 (i)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-[4-(3-エトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル]アデ- ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [4- (3- ethoxycarbonylpiperidin- 1- yl)butyl]adenine) [化 72]
Figure imgf000095_0002
実施例 18工程 (i)で得られた化合物 300mg (0.81mmol)と 3-エトキシカルボ-ルピぺ リジン 633mg (4.0mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同様の方法で淡黄色油状物として 副題ィ匕合物 295mgを得た。収率 82%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.14 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.15—4.10 (5H, m), 3.94
3
(2H, t, J= 7.2 Hz), 2.94-2.91 (IH, m), 2.73-2.70 (IH, m), 2.54—2.51 (IH, m), 2.35 (2H, t, J= 7.6Hz), 2.12-2.09 (IH, m), 1.94-1.91 (2H, m), 1.80-1.69 (5H, m), 1.52- 1.46 (6H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.1Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0178] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (3— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)but yl]- 8- oxoadenme)
[化 73]
Figure imgf000096_0001
工程 GOで得られたィ匕合物 295mg (0.66mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 222mgを得た。収率 80%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.75-2.71 (IH, m), 2.56-2.47 (2H, m), 2.28-2.25 ( 2H, m), 2.11-2.07 (IH, m), 1.93-1.89 (IH, m), 1.76-1.72 (IH, m), 1.66-1.60 (5H, m), 1.41-1.34 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0179] 実施例 20
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (2— methoxycarbonylpiperidin— l—yl)but yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 74]
Figure imgf000096_0002
[0180] 工程 (i)
2-ブトキシ -8-メトキシ- 9-[4-(2-エトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル]アデ- ン (2— Butoxy— 8— methoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (2— ethoxycarbonylpiperidin— l—yl)butyl] adenine;
[化 75]
Figure imgf000097_0001
実施例 18工程 (i)で得られた化合物 300mg (0.81mmol)と 2-エトキシカルボ-ルピぺ リジン 633mg (4.0mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同様の方法で淡黄色油状物として 副題ィ匕合物 188mgを得た。収率 52%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.12 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.21—4.16 (2H, m), 4.10
3
(3H, s), 3.93 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.35-3.23 (IH, m), 3.04—2.98 (IH, m), 2.57-2.48 ( IH, m), 2.30-2.22 (IH, m), 2.12-2.06 (IH, m), 1.78-1.72 (4H, m), 1.57-1.47 (8H, m), 1.29-1.23 (5H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0181] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (2— methoxycarbonylpiperidin— 1— yl)but yl]- 8- oxoadenme)
[化 76]
Figure imgf000097_0002
工程 GOで得られたィ匕合物 188mg (0.66mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題化合物 54mgを得た。収率 31 % H NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.10-3.08 (1H, m), 2.88—2.82 (1H, m), 2.49-2.41 ( 1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.17-2.09 (1H, m), 1.68-1.61 (6H, m), 1.46-1.32 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0182] 実施例 21
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(4-メトキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブチ ノレ }— 8—ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {4— [(4— methoxylcarbonylmethyl)pip erazin-丄 - yl] Dutyl}-8-oxoadenine)の合成
[化 77]
Figure imgf000098_0001
[0183] 工程 (i)
N-メトキシカノレボニノレメチノレピぺフジン ·塩酸塩 (N-Methoxycarbonylmethylpiperazin e hydrochloride)
[化 78]
Figure imgf000098_0002
t-ブトキシカルボ-ルビペラジン 3g (16mmol)の THF50ml溶液に炭酸カリウム 2.2g ( 16mmol)、ブロモ酢酸メチル 4.9g (32mmol)をカ卩え、室温で 15時間攪拌した。溶媒を濃 縮し残渣をクロ口ホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮し、 N-メト キシカルボ-ルメチル体をブロモ酢酸メチルとの混合物として得た。続!、て残渣に 4N 塩酸-ジォキサン 20mlをカ卩ぇ室温で 1時間攪拌後、析出物をジォキサンで濾取し、白 色固体として標題化合物 2.4gを得た。収率 78%
1H NMR (Methanol-d ) δ 4.33 (2Η, s), 3.88 (3H, s),3.75— 3.72 (4H, m), 3.66—3.63 (
4
4H, m ). [0184] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{4-[(4-メトキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブチル }— ,ァ二ン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- {4- [(4- methoxycarbonylmethyl)piperazin- 1- yl]b utyl}adenine
[化 79]
Figure imgf000099_0001
工程 (0で得られた化合物 209mg (1.08 mmol)と 9-(4-ブロモブチル )- 2-ブトキシ -8-メ 卜キシァテ-ン (9-(4-bromobutyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine) 200mg (0.54mmol) を用い、実施例 1工程 GOと同様の方法で淡黄色油状物として副題ィ匕合物 164mgを得 た。収率 68%
JH NMR (CDC1 ) δ 5.13 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.94 (2H, t
3
, J= 7.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.21 (2H, s), 2.58—2.49 (8H, m), 2.38—2.34 (2H, t, 7.6Hz ), 1.81-1.71 (4H, m), 1.54-1.44 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0185] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペラジン- 1-ィル)ブチ ノレ]— 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (4— methoxycarbonylmethylpipe razin-丄 - yl)butyl]- 8- oxoademne)
[化 80]
Figure imgf000099_0002
工程 (ii)で得られたィ匕合物 164mg (0.36mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 57mgを得た。収率 36%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (IH, brs), 6.41 (2H, brs), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.67
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.47-2.31 (8H, m), 1.67-1.61 (4H, m ), 1.54-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0186] 実施例 22
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {4- [4- (2- methoxycarbonylethyl) piperazin- 1 - yl]butyl}- 8- oxoaaenine)の合成
[化 81]
Figure imgf000100_0001
[0187] 工程 (i)
N- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン ·塩酸塩（N-(2-Methoxycarbonylethyl)pi perazine hydrochloride)
[化 82]
Figure imgf000100_0002
3-ブロモプロピオン酸メチル 3.2g (20mmol)を用い、実施例 21工程 (0と同様の方法 で白色固体として副題ィ匕合物 2.2gを得た。収率 65%
1H NMR (Methanol-d ) δ 3.77 (3Η, s), 3.73—3.62 (8H, m),3.59 (2H, t, J= 7.0Hz), 2
4
.99 (2H, t, J= 7.0Hz ).
[0188] 工程 (ii)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-{4-[4-(2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チノレ }ァァニン (2— Butoxy— 8— methoxy— 9— {4— [4— (2— methoxycarbonylethyl)piperadine - 1 -yl] butyl}adenine
[化 83]
Figure imgf000101_0001
工程 (0で得られた化合物 224mg (1.08 mmol)と 9-(4-ブロモブチル )- 2-ブトキシ -8-メ トキシァデニン（9— (4— Bromobutyl)— 2— butoxy— 8— methoxyadenine) 200mg (0.54mmol) を用い、実施例 1工程 GOと同様の方法で淡黄色油状物として副題ィ匕合物 161mgを得 た。収率 65%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.11 (2Η, brs), 4.27 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t
3
, J= 7.2 Hz), 3.67 (3H, s), 2.71-2.67 (2H, t, J= 7.4Hz), 2.52-2.45 (10H, m), 2.34 (2 H, t, 7.6Hz), 1.79-1.74 (4H, m), 1.52—1.46 (4H, m), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {4- [4- (2- methoxycarbonylethyl) piperazin- 1 - yl]butyl}- 8- oxoadenine)
[化 84]
Figure imgf000101_0002
工程 (ii)で得られたィ匕合物 161mg (0.35mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)と同様の方 法で白色固体として標題ィ匕合物 109mgを得た。収率 70%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.84 (1Η, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66
6
(2H, t, J= 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 2.53—2.41 (4H, m), 2.30—2.21 (10H, m), 1.67—1.60 (4H, m), 1.41-1.34 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 23
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]—8—ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (4— methoxycarbonylmethylpiperid in- 1 -yl)butyl]-8-oxoaaenine)の合成
[化 85]
Figure imgf000102_0001
工程 (i)
2-ブトキシ -8-メトキシ -9-[4-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチル] ァァニン (2- Butoxy- 8- methoxy- 9- [4- (4- methoxycarbonylmethylpiperidin- 1- yl)but yl] adenine)
[化 86]
Figure imgf000102_0002
実施例 18工程 (i)で得られた化合物 156mg(0.81mmol)と 9-(4-ブロモブチル)- 2-ブト キシ- 8-メトキシアデ-ン（9- (4- bromobutyl)- 2- butoxy- 8- methoxyadenine) 180mg (0. 54mmol)を用 、、実施例 1工程 GOと同様の方法で淡黄色油状物として副題ィ匕合物 17 lmgを得た。収率 71%
JH NMR (CDCl ) δ 5.11 (2Η, brs), 4.27 (2Η, t, J= 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t
3
, J= 7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 2.84 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.23 (2H, d, J= 7.0Hz), 1.89 (!) ェ [ 0]
Figure imgf000103_0001
[88^ ] -^Ο) (su!uspBoxo— 8— [ι q( i+ ui usdidjAi [ 9|AuoqjBoA oi[ 9iii-g)-^]-6-oj Ai[i -8' -^xo n -2)ベ- ^: - 8- [
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Ζ) 0∑τ '(ΖΗ 9·9 =Γ ' 'Η 9ΐ· Ή 'ΗΖ) S '9 '(s 'Ηΐ) 88·6 9 ( OSWd) Η醒 Ητ
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[ 8^ ]
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(8UiU8 Bo o-8-QA nqQA- -ui puadid\A -am\AuoqjGoA ov[a i-z)- -Q-ojpA ip-s'l-A o Q-z)ベ- ^: - 8- [
GD¾X [36 TO] •(ΖΗ VL =ί Ήε) 96 '^ΗΖΊ
=ί ' Ήε) Ζ'Ϊ '(ω Ή3) 8 ·ΐ- SS'I '(ω 'Ηΐ) 6S'I '(ω 'Ηΐ) 69·ΐ '(ω 'Η9) εΓΐ- 8Γΐ
'(ω 'Ηΐ) 28"ΐ '(ω 'Ηΐ) VZ '(ω Ή2) 6Γ2 '(ω 'Η2) OS '(ω 'Η2) 9L'Z '(ΖΗ ΓΖ =Γ
Ήζ) ε6·ε '(ω Ή3) '(ζΗ ζ·9 =f 'Η ιτ Ή Ήζ) ire 9( ιつ αつ） Η醒 ΗΤ
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9S.8TC/900Zdf/X3d 301- Ϊ88 ·00Ζ OAV H NMR (DMSO-d ) δ 9.86 (1H, brs), 6.41 (2H, brs), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.70
6
(2H, t, J= 6.9 Hz), 3.57 (3H, s), 3.06 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.24-2.18 (4H, m), 1. 83 (2H, m), 1.68-1.62 (6H, m), 1.52 (2H, m), 1.42-1.34 (5H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0196] 実施例 25
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(4-メトキシカルボニルメチルモルフォリン- 2-ィルメチル) - 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (4— methoxycarbonylmethylmorpholin— 2 -ylmethyl)-8-oxoaaenine)の合成
[化 91]
Figure imgf000105_0001
[0197] 工程 (i)
4-tert-ブトキシカルボニル -2-メタンスルホニルォキシメチルモルホリン （4-tert- Buto xycarbonyl-2-methanesulfonyloxymethylmorpholine)
[化 92]
Figure imgf000105_0002
4-tert-ブトキシカルボニル- 2-ヒドロキシメチルモルホリン（4-tert- Butoxy carbonyl-2-hydroxymethylmorpholine l.Og (4.6 mmol)を THF 30mlに溶; ^し、 0°Cに 冷却した。そこに塩化メタンスルホ-ル 0.71ml (9.2mmol)、トリエチルァミン 1.28ml (9. 2mmol)、 4-ジメチルァミノピリジン 20mgを順次カ卩え、 30分攪拌後室温まで昇温した。 室温でさらに 3時間攪拌した後、溶媒を留去し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽 和重曹水、 5%クェン酸水、飽和食塩水で洗浄し、淡黄色液体として副題化合物を得 た。収量 1.32g。収率 97%
1H NMR (CDC1 ) δ 4.24 (2Η, d, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.95 (IH, m), 2.77 (IH, m), 1.45 (9H, s).
工程 (ii)
8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(4-tert-ブトキシカルボ-ルモルホリン- 2-ィルメチル)アデ- ン (8- Bromo- 2- butoxy- 9- (4- tert- butoxycarbonylmorpholin- 2- ylmethyl)adenine) [化 93]
Figure imgf000106_0001
8-ブロモ -2-ブトキシアデ-ン（8- Bromo- 2- butoxyadenine) 0.40g (1.40mmol)を DM F 30mlに溶かし、炭酸カリウム 0.19g (1.40mmol)と工程 (i)で得られた 4-tert-ブトキシ カルボ-ル- 2-メタンスルホ-ルォキシメチルモルホリン（4- tert- butoxycarbony卜 2- m ethanesulfonyloxymethylmorpholine) 1.31g (4.50mmol)を加え 120 °Cに加熱し 5時間 攪拌した。溶媒を留去した後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲル カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題ィ匕合物 0.41gを得 た。収率 61%
JH NMR (CDCl ) δ 5.75 (2Η, brs), 4.31 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 4.19 (2H, m), 3.87 (4H,
3
m), 3.44 (IH, m), 2.95 (IH, m), 2.76 (IH, m), 1.77 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.45 (9H , s), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程 (m)
2-ブトキシ- 8-クロ口- 9-(4-メトキシカルボ-ルメチルモルホリン- 2-ィルメチル)アデ- ン (2- Butoxy- 8- chloro- 9- (4- methoxycarbonylmethylmorpholin- 2- ylmethyl)adenine )
[化 94]
Figure imgf000106_0002
工程 GOで得られた 8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(4-tert-ブトキシカルボ-ルモルホリン- 2 -イノレメチノレ)アデ-ン (8- Bromo- 2- butoxy- 9- (4- tert- butoxycarbonylmorpholin- 2- y lmethyl)adenine) 0.21g (0.43mmol)に 4 N塩酸-ジォキサン 5mlをカ卩ぇ 30分攪拌した。 溶媒を留去後、 DMF 15ml、ブロモ酢酸メチル 0.051ml (0.52mmol)、炭酸カリウム 0.1 4g (1.04mmol)を順次カ卩え、 1.5時間攪拌した。溶媒を留去後、クロ口ホルム-エタノー ル (3:1)で抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精 製を行い、白色固体として副題ィ匕合物 0.17gを得た。収率 99%
JH NMR (CDCl ) δ 5.42 (2Η, brs), 4.30 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (IH, m), 4.08 (2H,
3
m), 3.86 (IH, m), 3.72 (3H, s), 3.65 (IH, m), 3.22 (2H, s), 2.81 (IH, d, J = 11.0 Hz ), 2.70 (IH, m), 2.41 (IH, m), 2.26 (IH, dd, J = 11.0 Hz, 9.7 Hz), 1.77 (2H, m), 1.5 2 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程 (iv)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)モルホリン- 2-ィル]メチル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {[4- (2- methoxy- 2- oxoethyl)morpholi n— 2— yl]metnyl}— 8— oxoadenmeノ
[化 95]
Figure imgf000107_0001
工程 (iii)で得られた 2-ブトキシ- 8-クロ口- 9-(4-メトキシカルボ-ルメチルモルホリン ン— 2—イノレメチノレ)ァテニン (2— Butoxy— 8— chloro— 9— (4— methoxycarbonylmethylmorph olin-2-ylmethyl)adenine) 0.17g (0.42mmol)をメタノール 10mlに懸濁させ、そこに 5M 水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを加え、加熱還流下 7時間攪拌した。濃塩酸で中和後 、溶媒を留去し乾固させた。そこにメタノール 20mlと濃硫酸 0.5mlを加え加熱還流下 4時間攪拌した。 0 °Cに冷却後、飽和重曹水で中和し、析出した固体を濾取し水で洗 浄することにより 30mgの白色固体として標題ィ匕合物を得た。収率 18%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.03 (IH, brs), 6.47 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.8 [86^ ]
(8UiU8 B(|Ai[ 8iii{A-^-ui u8did{AuoqjBoA o nq-^i8- )-6-A o nq-2-oiiiojg-8)ベ
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[ 6^ ]
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[96^ ]
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^:
9Si^¾?第 [Ϊ020] •(ZH = f ^ Ήε) 26 '(ΖΗ ·Ζ 'ZH S"Z = f 'ΗΖ) S£'l '(ZH S'9 'ZH S"Z = f 'W Ή2) W\ ' (ZH 9·6 'ΖΗ 8 ΐ = f 'PP 'Ηΐ) fVZ '(ω 'Ηΐ) '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ 0·ΐ ΐ = ΓΡ 'Ηΐ) WZ '(s 'ΗΖ) 9Ζτ '(ω 'Ηΐ) WZ '(ω 'Ηΐ) 8ST '(s 'Ηε) 09·ε '(in Ήε) 0
9S.8TC/900Zdf/X3d 901· Ϊ88 ·00Ζ OAV
Figure imgf000109_0001
8-ブロモ -2-ブトキシアデ-ン（8- Bromo- 2- butoxyadenine) 0.30g (1.05mmol)と工 程 (0で得られたィ匕合物 0.92g (3.15mmol)を用い、実施例 25工程 (ii)と同様の方法で 淡黄色固体として副題ィ匕合物 0.37gを得た。収率 74%
JH NMR (CDCl ) δ 5.95 (2Η, brs), 4.30 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, m), 4.00 (2H,
3
d, J = 7.4 Hz), 2.66 (2H, m), 2.12 (IH, m), 1.78 (2H, m), 1.54 (4H, m), 1.46 (9H, s ), 1.29 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0204] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 4-ィルメチル) -8- ォキソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (1— methoxycarbonylmethylpiperidin— 4— yl methvl)— 8— oxoadenme)
[化 99]
Figure imgf000109_0002
工程 GOで得られた 8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4 —ィノレメテノレ)ァァニン (8— Bromo— 2— butoxy— 9— (1— tert— butoxycarbonylpiperidin— 4— yl methyOadenine)を用い、実施例 25工程 (iii)、（iv)の順に同様の方法で白色固体として 標題化合物 91 mgを得た。収率 34%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, s), 6.41 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (3
6
H, s), 3.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.18 (2H, s), 2.77 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.75 (IH, m), 1.64 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.21 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)
[0205] 実施例 27
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(l-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 4-イロキシ)プ 口ピル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (1- methoxycarbonylmethyl pipendin— 4— yioxy)propyl]— 8— oxoadenine jの合成
[化 100]
Figure imgf000110_0001
[0206] 工程 (i)
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシプロポキシ)ピベリジ ン (l-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropoxy)piperidine) [化 101]
Figure imgf000110_0002
1-tert-ブトキシカノレボニノレ- 4-ヒドロキシピペリジン (1-tert- Butoxycarbonyl- 4- hydr oxypiperidine) 1.00g (5.0mmol)を DMF 10mlに溶解させた。 0°Cに冷却した後、水素 化ナトリウム（55% dispersion in mineral oil) 0.52g (12.0mmol)をカ卩ぇ室温で 30分攪拌 した。次 、で 3-ブロモ -1-tert-ブチノレジメチノレ白キシプロパン (3- bromo-1-tert- buty Idimethylsiloxypropane) 3.5ml (15mmol)をカ卩ぇ 20時間攪拌した後、水 1mlを加え反応 を停止させた。溶媒を留去後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行 、、無色透明液体として副題ィ匕合物 1.09gを得た。収率 58%。
JH NMR (CDC1 ) δ 3.76 (2Η, m), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.3 Hz),
3
3.42 (1H, m), 3.07 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s).
[0207] 工程 (ii)
1-tert-ブトキシカルボニル -4-(3-ヒドロキシプロボキシ)ピぺリジン（1-tert- Butoxycar bonyl- 4- (3- nydroxypropoxy)pipendmeノ
[化 102]
Figure imgf000111_0001
工程 (0で得られた 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシ プロポキシ)ピぺリジン (1— tert— butoxycarbonyl— 4— (3— tert— butyldimethylsilyloxypropo xy)piperidine) 1.09g (2.92mmol)を THF 15mlに溶解させた。そこにフッ化テトラブチル アンモ-ゥムの 1 M THF溶液 5.8ml (5.8mmol)をカ卩ぇ 2時間攪拌した。溶媒を留去後 、クロ口ホルムで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ つて精製を行い、無色透明液体として副題ィ匕合物 0.74gを得た。収率 98%
1H NMR (CDC1 ) δ 3.76 (4Η, m), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.46 (1H, m), 3.11 (2H,
3
m), 2.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.84 (4H, m), 1.53 (2H, m), 1.45 (9H, s).
[0208] 工程 (iii)
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシ)ピぺリジン（1-t ert— Butoxycarbonyl— 4— (3— methanesulfonvloxypropoxy)piperidine)
[化 103]
Figure imgf000111_0002
工程 (ii)で得られた 1-tert-ブトキシカルボ-ル -4-(3-ヒドロキシプロボキシ)ピベリジ ン (1— tert— butoxycarbony卜 4— (3— hydroxypropoxy)pipendine) 0.74g (2.85mmol) 用 V、、実施例 25工程 (i)と同様の方法で無色透明液体として副題ィ匕合物 0.96gを得た。 収率 100%
JH NMR (CDCl ) δ 4.35 (2Η, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz).
3 '
3.44 (1H, m), 3.08 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.00 (2H, tt, J = 6.2 Hz, 5.9 Hz), 1.83 (2 H, m), 1.50 (2H, m), 1.43 (9H, s).
[0209] 工程 (iv)
8-ブロモ - 2-ブトキシ -9-[3-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルォキシ)プロ ピノレ] 7ァニン (8— Bromo— 2— butoxy— 9— [3— (1— tert— butoxycarbonylpiperidin— 4— yloxy) propyl] adenine) 0Λ)¾Χ [Π20] •(ZH VL = f ^ Ήε) Z6" 0 '(ω Ή2) '(ω Ή2) 39"ΐ '(ω 'Η2) ΖΖ·ΐ '(ω 'ΗΖ) 98·ΐ '(ω 'Η2) ΪΓ2 '(ω 'Η2)
•Ζ '(ω Ή2) S "2 '(s Ή2) ·ε '(ω 'Ηΐ) ε '(ΖΗ 6'S = [ 'ΗΖ) V£ '(s Ήε) ζνζ ' (ΖΗ 6·9 = f 'Η fZ'f '(ΖΗ 9·9 = f 'Η θε· '(sjq Ή SS'S 9 (OQD) Η醒 Ητ
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Figure imgf000112_0003
[雨
9S.8TC/900Zdf/X3d 0 Ϊ88 ·00Ζ OAV 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(l-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン -4-イロキシ)プ 口ピル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (1- methoxycarbonylmethyl piperidin- 4- yloxy)propyl]_ 8- oxoadenme)
[化 106]
Figure imgf000113_0001
工程 (v)で得られた 2-ブトキシ- 8-クロ口- 9-[3-(l-メトキシカルボ-ルメチルビベリジ ン - 4-イロキシ)プロピノレ]アデ-ン（2- butoxy- 8- chloro- 9- [3- (1- methoxycarbonylmet hylpiperidin-4-yloxy)propyl]adenine) 0.36g (0.80mmol)を用いて、実施例 25工程（iv) と同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 0.25gを得た。収率 71%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.85 (1Η, brs), 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73
6
(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.20 (1H, m), 3.17 (2H, s), 2.65 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.37 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 28
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[l-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 4-ィルメチ ルォキシ]プロピル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (1-methoxycar bonylpipendin- 4- ylmethyloxy)propyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 107]
Figure imgf000113_0002
工程 (0
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-(3_tert-ブチルジメチルシリロキシプロポキシメチル)ピ ペリジン (1— tert— Butoxycarbonyl— 4— (3— tert— butyldimethylsilyloxypropoxymethyl)pip endine) [化 108]
Figure imgf000114_0001
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-ヒドロキシメチルピペリジン（ 1-tert-butoxy carbonyl-4-hydroxymethylpiperidine) 1.08g (5.0mmol)を用い、実施例 27工程 (i)と同 様の方法で無色透明液体として副題ィ匕合物を得た。 1.79g。収率 82%
1H NMR (CDC1 ) δ 4.10 (2Η, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.3 Hz),
3
3.25 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.69 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1. 14 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.05 (6H, s).
工程 (ii)
1-tert-ブトキシカルボニル -4-(3-ヒドロキシプロボキシメチル)ピぺリジン（1-tert-But oxycarbonyl-4-(3-hyaroxypropoxymetnyl)pipenaine)
[化 109]
Figure imgf000114_0002
工程 (0で得られた 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 4-(3-tert-ブチルジメチルシリロキシ フ—ロホ シメチノレ)ヒペリンン (1— tert— Dutoxycarbony卜 4— (3— tert— butyidmethylsilyloxy propoxymethyDpiperidine) 1.79g (4.6mmol)を用い、実施例 27工程 (ii)と同様の方法で 無色透明液体として副題化合物を得た。収量 1.18g 収率 94%
1H NMR (CDC1 ) δ 4.10 (2Η, m), 3.77 (2H, dt, J = 5.5 Hz, 5.5 Hz), 3.62 (2H, t, J =
3
5.7 Hz), 3.29 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.69 (2H, m), 2.37 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.83 (2H, m), 1.73 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.15 (2H, m).
工程 (m)
1-tert-ブトキシカルボニル- 4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシメチル)ピベリジ ン (l-tert-Butoxycarbonyl-4-(3-methanesulfonyloxypropoxymethyl)piperidine) [化 110]
Figure imgf000115_0001
工程 (ii)で得られた 1-tert-プトキシカルポ-ル- 4-(3-ヒドロキシプロボキシメチル)ピ ペリジン (1- tert- butoxycarbonyト 4- (3- hydroxypropoxymethyl)piperidine) 1.18g (4.3 mmol)を用い、実施例 25工程 (i)と同様の方法で無色透明液体として副題ィ匕合物を得 た。収量 1.51g 収率 100%
JH NMR (CDC1 ) δ 4.34 (2Η, t, J = 6.3 Hz), 4.10 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz),
3
3.26 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.96 (3H, s), 2.69 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.72 (3H, m), 1.
46 (9H, s), 1.15 (2H, m).
X@(iv)
8-ブロモ - 2-ブトキシ -9-[3-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 4-ィルメチルォキ シ)プロピノレ]アデ-ン （8— Bromo— 2— butoxy— 9— [3— (1— tert— butoxycarbonylpiperidin— 4 -ylmethyloxy)propyl] adenine)
[化 111]
Figure imgf000115_0002
8-ブロモ -2-ブトキシアデニン（8- bromo- 2- butoxyadenine) 0.50g (1.75mmol)と工程 (iii)で得られたィ匕合物 1.51 g (4.30mmol)を用い、実施例 25工程 (ii)と同様の方法で淡 黄色液体として副題ィ匕合物 0.74gを得た。収率 78%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.51 (2Η, brs), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.9 Hz)
3
, 4.09 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.68 (2H, m), 2.1 0 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.64 (3H, m), 1.51 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.12 (2H, m), 0.9 7 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程 (v)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[l-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 4-ィルメチ ルォキシ]プロピル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (1- methoxycar bonylmethylpiperimn- 4- ylmethyloxyノ propyl]- 8- oxoaaenine)
[化 112]
Figure imgf000116_0001
工程 (iv)で得られた 8-ブロモ - 2-ブトキシ -9-[3-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビベリジ ン- 4-ィルメチルォキシ)プロピル]アデニン（8- bromo- 2- butoxy- 9- [3- (1-tert- butoxy carbonylpiperidin-4-ylmethyloxy)propyl]adenine)を用い、実施例 25工程、 uリ、 (iv)の 順に同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 0.32gを得た。収率 53%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.90 (1Η, brs), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72
6
(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.16 (2H, s), 3.13 (2H, d , J = 6.5 Hz), 2.77 (2H, m), 2.07 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.38 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 29
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{l-[4- (ジメチルァミノ)プロポキシカルボ-ルメチル]ピ ペリジン- 4-ィルメトキシ}プロピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- (3- { 1— [4— (dimethylaminoノ propoxycarbonylmethyl]piperidin— 4— ylmetnoxy}propyl)— 8— oxoa denine)の合成
[化 113]
Figure imgf000116_0002
実施例 62で得られた化合物 70mg (0.16mmol)を DMF 5mlに溶解させ、 1-ェチル- 3- (ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド '塩酸塩 153mg (0.80mmol)、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾール 108mg (0.80mmol)、ジメチルァミノプロパノール 0.16ml (0.80mmol) を順次加えた。室温で 20時間攪拌した後、溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、析出 した固体をろ取、水洗い後、 HPLCにより精製することで黄色液状体として表記化合 物 49.1mg(0.09mmol)を得た。収率 57%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.92 (IH, brs), 6.47 (2H, brs), 4.20—4.15 (2H, m), 4.14—4.09
6
(2H, m), 4.75-4.67 (2H, m), 4.58—4.53 (2H, m), 4.52-4.42 (2H, m), 4.39—4.32 (2H, m), 3.25-3.14 (2H, m), 3.09—3.01 (2H, m), 3.01—2.90 (2H, m), 2.84-2.67 (6H, m), 1.90-1.79 (4H, m), 1.78-1.69 (IH, m), 1.69-1.59 (6H, m), 1.55-1.42 (2H, m), 1.42- 1.32 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0219] 実施例 30
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 3-ィルメチル) -8- 才キソァ "ニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (1— methoxycarbonylmethylpiperidin— 3— yl methyl)- 8- oxoadenineノの合成
[化 114]
Figure imgf000117_0001
[0220] 工程 (i)
2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 3-ィルメチル)アデニン （2-But oxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpipenain- 3- ylmethyl)adenine)
[化 115]
Figure imgf000117_0002
1-tert-ブトキシカルボニル -3-ヒドロキシメチルピペリジン（1-tert-butoxy carbonyl-3-hydroxymethylpiperidine) 0.88g (4.1mmol)を用い、実施例 27工程 (i)と同 様の方法で 1-tert-ブトキシカルボ-ル -3-メタンスルホ -ルォキシメチルピペリジン（1 -tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxymethyipipendine 得/こ。 2—ブトキンフ デニン（2- butoxyadenine) 0.77g (3.72mmol)と 1- tert-ブトキシカルボ-ル- 3-メタンス ルホニルォキシメチルビペリジンを用い、実施例 27工程 (ii)と同様の方法で淡黄色固 体として副題ィ匕合物 1.19gを得た。収率 79%
1H NMR (DMSO-d ) δ 7.91 (1Η, s), 7.18 (2H, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.93 (2
6
H, d, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.66 (4H , m), 1.40-1.20 (13H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0221] 工程 (ii)
8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 3-ィルメチル)アデ- ン (8- Bromo- 2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 3- ylmethyl)adenine) [化 116]
Figure imgf000118_0001
工程 (0で得た 2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 3-ィルメチル)ァ 丁ニン (2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 3- ylmethyl)adenine) 0.28g (0.り 8mmol)、酢酸ナトリウム 0.10g (1.22mmol)をクロ口ホルム 10 mlにカロえ、臭素 0.16g (1. 03mmol)を滴下し、室温で 5時間撹拌した。反応液に水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一によつて精製を行い、淡燈色液体として副題ィ匕合物 0.30gを得た。収率 91% 1H NMR (DMSO-d ) δ 7.39 (2Η, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (2H, d, J = 7.4
6
Hz), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.66 (4 H, m), 1.44-1.20 (13H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[0222] 工程 (iii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(l-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 3-ィルメチル) -8- 才キソァ丁ニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (1— methoxycarbonylmethylpiperidin— 3— yl methvl)— 8— oxoadenme)
Figure imgf000119_0001
工程 GOで得られた 8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン- 3 -イノレメチノレ)アデ-ン (8- bromo- 2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiperidin- 3- ylm ethyl)adenine) 0.30gを用い、実施例 27工程 (iii)、（iv)の順に同様の方法で白色固体 として標題ィ匕合物 69mgを得た。収率 28%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (1Η, s), 6.42 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3
6
H, s), 3.52 (2H, m), 3.18 (2H, s), 2.66 (2H, m), 2.17 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.64 (3 H, m), 1.53 (1H, m), 1.38 (3H, m), 0.93 (1H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 31
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[l-(3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 3-ィルメチル ]-8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [1- (3- methoxy- 3- oxopropyDpiperidi n— «3— ylmethyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 118]
Figure imgf000119_0002
実施例 29工程 (i)で得られた 8-ブロモ -2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ二ルビ ぺジジン- 3-ィルメチル)アデ-ン (8- bromo- 2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiper idin-3-ylmethyl)adenine) 0.91mg (0.22mmol)に 4 N塩酸-ジォキサン 5mlを加え 30分 攪拌した。溶媒を留去後、 DMF 5ml、 THF 10ml,アクリル酸ェチル 0.036ml (0.34mm 。1)、トリェチルァミン 0.034ml (0.25mmol)を順次カ卩え、 8時間攪拌した。溶媒を留去後 、実施例 25工程（iv)と同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 10mgを得た。収率 1 1%
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.89 (1Η, s), 6.43 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3
6
H, s), 3.57 (2H, m),3.34 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.81 (2 H, m), 1.62 (3H, m), 1.51 (1H, m), 1.37 (3H, m), 0.95 (1H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 32
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(l-メトキシカボ -ルメチルピペリジン- 4-ィル)ェチル] - 8—ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (1—methoxycarbonylmethylpiperidin -4-yl)ethylJ-8-oxoadenine)の合成
[化 119]
Figure imgf000120_0001
1-tert-ブトキシカノレボニノレ- 4-ヒドロキシェチノレピペリジン（1-tert- butoxycarbony卜 4- hydroxyethylpiperidine)を用い、実施例 25工程 (0、実施例 25工程 (ii)、実施例 25 工程 (iii)、実施例 25(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 56mgを得 た。
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (1Η, s), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69 (2
6
H, t, J = 6.9 Hz), 3.59 (3H, s), 3.16 (2H, s), 2.76 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.13 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz) 実施例 33
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {2- [1- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ェ チル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [1- (3- methoxy- 3- oxopropyl) piperidin- 4- yl]ethyl}- 8- oxoadenine)の合成
Figure imgf000120_0002
1-tert-ブトキシカノレボニノレ- 4-ヒドロキシェチノレピペリジン（1-tert- butoxycarbony卜 4- hydroxyethylpiperidine)を用い、実施例 25工程 (0、実施例 25工程 (ii)、実施例 25 工程 (iii)、実施例 25(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 lOOmgを得 た。
1H NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, s), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (2
6
H, t, J = 6.9 Hz), 3.57 (3H, s), 3.32 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.10 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 34
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(l-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 2-ィル)ェチル ]—8—ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (1— methoxycarbonylmethylpiperid in— 2— yl)ethyl]— 8— oxoadenine の合成
[化 121]
Figure imgf000121_0001
1-tert-ブトキシカルボニル- 2-ヒドロキシェチルピペリジン（1-tert-butoxy carbony卜 2- hydroxyethylpiperidine)を用い、実施例 25工程 (0、実施例 25工程 (ii)、 実施例 25工程 (iii)、実施例 25(iv)の順に同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 5 mg た。
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.87 (IH, brs), 6.41 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70
6
(2H, m), 3.53 (3H, s), 3.45 (2H, m), 2.73 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75-1.59 (5H, m) , 1.55-1.20 (6H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例 35
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[l- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチ ル}- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {[1- (3- methoxy- 3- oxopropyDpiper ldm— 4— yl]methyl}— 8— oxoadenme jの合成
Figure imgf000122_0001
実施例 26工程 (ii)で得られた 8-ブロモ - 2-ブトキシ- 9-(l-tert-ブトキシカルボ二ルビ ぺジジン- 4-ィルメチル)アデ-ン (8- bromo- 2- butoxy- 9- (1- tert- butoxycarbonylpiper idin-4-ylmethyl)adenine) 0.18g (0.38mmol)を用い、実施例 25工程 (iii)、実施例 25(iv) の順に同様の方法で白色固体として標題ィ匕合物 O.llgを得た。収率 71%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.97 (1Η, brs), 6.44 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57
6
(3H, s), 3.52 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.77 (2H, m), 2.45 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.75 (1 H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.19 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 36
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)モルホリン- 2-ィル]ェ チル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [4- (2- methoxy- 2- oxoethyl)m orpholin- 2- yl]ethyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 123]
Figure imgf000122_0002
工程 (i)
8-ブロモ -2-ブトキシ- 9- (2-モルホリン- 2-ィルェチル)アデ-ン（8- Bromo- 2- butoxy - 9- (2- morphoiin- 2- ylethyl)aaenine)
[化 124]
Figure imgf000123_0001
4-tert-ブトキシカノレボニノレ- 2-ヒドロキシェチノレモノレホリン（4-tert- butoxycarbony卜 2-hydroxyethylmorpholine)を用い、実施例 25工程 (0、実施例 25工程 (ii)の順に同様 にした後、メタノール 10mlと濃硫酸 0.1mlを加え室温で 5時間攪拌した。飽和重曹水 を加え、中和後、クロ口ホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製し、 O.l lgの無色透明 液体として副題化合物を得た。収率 45%
JH NMR (DMSO-d ) δ 7.34 (2Η, brs), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, t, J= 7.1
6
Hz), 3.68 (2H, m), 3.36 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.33 (1H, m), 1.78 (2 H, m), 1.67 (2H, m), 1.43 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程 (ii)
8-ブロモ -2-ブトキシ -9-{2-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)モルホリン- 2-ィル]ェチル }ァデニン （8— Bromo— 2— butoxy— 9— {2— [4— (2— methoxy— 2— oxoethyDmorpholin— 2— yl]eth yl}oxoadenine)
[化 125]
Figure imgf000123_0002
工程 (0で得た 8-ブロモ -2-ブトキシ -9-(2-モルホリン- 2-ィルェチル)アデニン （8-Br omo— 2— butoxy— 9— (2— morpholin— 2— ylethyl)adenine) 62mg (0.1り mmol)に、 DMF 5ml、 ブロモ酢酸メチル 0.024ml (0.25mmol)、炭酸カリウム 18mg (0.13mmol)を順次加え、 2 時間攪拌した。溶媒を留去後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を濃縮後、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、無色透明液体として副題ィ匕合物 62m gを得た。収率 82% 一(( () 9J P ΐ οΐ寸 9903εOS1Η f ζζa Ν Η = =ΖI - -....
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Figure imgf000125_0001
実施例 1で得られた化合物 55mg (0.13mmol)に IN水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml)を 加え 1.5時間加熱還流した。濃塩酸で中和後、溶媒を留去した。残渣に水を加え析 出した固体を濾取し、白色固体として標題ィ匕合物 26mgを得た。収率 49%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.04 (IH, bs), 6.51 (IH, bs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.66 (
6
2H, t, J= 6.8 Hz), 3.10-2.96 (2H, m), 2.68—2.54 (2H, m), 2.51—2.48 (2H, m), 2.40- 2.28 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.70-1.59 (6H, m), 1.59-1.50 (2H, m), 1.55-1.35 (2H, m), 1.27-1.18 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0233] 実施例 38
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペン チル] -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [5- (4- hydroxylcarbonylmethylpi pendin— 1— yDpentyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 128]
Figure imgf000125_0002
実施例 2で得られた化合物 lOOmg (0.22mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で淡 桃色油状体として副題ィ匕合物 2 lmgを得た。収率 22%
JH NMR (DMSO-d ) δ 12.10 (IH, bs), 10.23 (IH, bs), 6.54 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J=
6
6.6 Hz), 3.64 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.78-2.72 (2H, m), 2.16 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.05 ( 2H, d, J= 6.4 Hz), 1.81-1.73 (2H, m), 1.68-1.54 (7H, m), 1.45-1.33 (4H, m), 1.25- 1.13 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0234] 実施例 39 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペン チル] -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [5- (3- hydroxylcarbonylmethylpi pendin- 1- yDpentyl]- 8- oxoadenine)の合成
[化 129]
Figure imgf000126_0001
実施例 3で得られた化合物 50mg (0.12mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で淡 桃色油状体として副題ィ匕合物 26mgを得た。収率 54%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.08 (1Η, bs), 6.52 (2H, bs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (
6
2H, t, J= 6.8 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.23-2.07 (4H, m), 2.07—1.91 (2H, m), 1.72- 1.59 (7H, m), 1.59-1.45 (3H, m), 1.45-1.33 (2H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 1.05-0.94 (1H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例 40
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (4— hydroxylcarbonylpiperidin— 1— yl)eth yl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 130]
Figure imgf000126_0002
実施例 4で得られた化合物 22mg (0.056mmol)のメタノール (10ml)溶液に水酸化リチ ゥム 50mg水溶液 (10ml)を加え、室温で 12時間攪拌した。 1N塩酸で中和後、溶媒を 留去した。残渣に少量の水を加え析出した固体を濾取し、白色固体として標題ィ匕合 物 18mgを得た。収率 85% H NMR (DMSO-d ) δ 6.81 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.75 (2H, t, J= 6.6
6
Hz), 2.86-2.82 (2H, m), 2.54 (2H, t, J= 6.6 Hz), 1.97—1.91 (3H, m), 1.70—1.61 (4H m), 1.44-1.35 (4H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0236] 実施例 41
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [2— (3— hydroxycarbonylpiperidin— 1— yl)eth yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 131]
Figure imgf000127_0001
実施例 5で得られた化合物 78mg (0.20mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で反 応を行い、 RPHPLCで精製することにより白色固体として標題ィ匕合物 32mgを得た。収 率 33%
JH NMR (DMSO-d ) δ 9.30(1Η, brs), 6.60 (2Η, brs), 4.15 (2Η, t, J= 6.7 Hz)), 4.09
6
(2H, m), 3.84 (IH, m), 3.70 (IH, m), 3.45 (2H, m), 3.01 (IH, m), 2.91 (IH, m), 2.6 7 (IH, m), 2.10-1.36 (8H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0237] 実施例 42
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8- ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {2— (2— hydroxylcarbonylpiperidin— 1— yl)eth yl}- 8- oxoadenme)の合成
[化 132]
Figure imgf000127_0002
実施例 6で得られた化合物 30mg (0.08mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として副題ィ匕合物 10mgを得た。収率 33%
1H NMR (DMSO-d ) δ 14.03 (IH, bs), 10.16 (IH, bs), 6.60 (IH, bs), 4.15 (2H, t, J=
6
7.4 Hz), 4.12-4.03 (3H, m), 3.81-3.70 (IH, m), 3.68-3.60 (IH, m), 3.49-3.36 (IH, m), 3.18-3.05 (IH, m), 2.18-2.05 (IH, m), 1.88-1.45 (7H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0238] 実施例 43
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(2-カルボキシェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェチル ]-8 -ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- {4- (2- carboxyethyl)piperazin- 1- yl}et ylJ-8-oxoadenine)の合成
[化 133]
Figure imgf000128_0001
実施例 7で得られた化合物 30mg (O.Olmmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として副題ィ匕合物 29mgを得た。収率 99%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.21 (IH, s), 6.59 (IH, s), 4.13 (IH, t, J= 6.6 Hz), 3.78 (1
6
H, t, J= 6.4 Hz), 2.75-2.61 (6H, m), 2.61—2.51 (2H, m), 2.51—2.49 (6H, m), 1.67—1. 59 (2H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0239] 実施例 44
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (4- hydroxycarbonylpiperidin- 1- yl)p ropyl]-8-oxoadenine)の合成
[化 134]
Figure imgf000129_0001
実施例 8で得られた化合物 60mg (0.15mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題化合物 40mgを得た。収率 69%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.75 (2Η, brs), 4.14 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J= 6.9
6
Hz), 2.76-2.71 (2H, m), 2.24 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.98—1.34 (13H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
[0240] 実施例 45
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8—ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [3— (3— hydroxycarbonylpiperidin— 1— yl)p ropyl]- 8- oxoadenme)の合成
[化 135]
Figure imgf000129_0002
実施例 9で得られた化合物 60mg (0.15mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 30mgを得た。収率 52%
JH NMR (DMSO-d ) δ 6.87 (2Η, brs), 4.13 (2Η, t, J= 6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J= 6.9
6
Hz), 2.89 (IH, m), 2.66 (IH, m), 2.24 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.07 (IH, m), 1.81-1.14 (1 2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0241] 実施例 46
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (2- hydroxycarbonylpiperidin- l-yl)p ropyl]- 8- oxoadenme)の合成
[化 136]
Figure imgf000130_0001
[0242] 工程 (i)
2-ブトキシ- 9-[3-(2-エトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8-メトキシ-ァ 丁ニン (2- Butoxy- 9- [3- (2- ethoxylcarbonylpiperidin- 1- yl)propyl]- 8- methoxyadenin e)
[化 137]
Figure imgf000130_0002
実施例 4工程 (i)で得られたィ匕合物 150mg (0.42mmol)を用い、実施例 1工程 (ii)と同 様の方法で白色固体として副題ィ匕合物 60mgを得た。収率 33%
1H NMR (CDC1 ) δ 5.15 (2Η, brs), 4.26 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.19—4.10 (2H, m), 4.10
3
(3H, s), 4.09-3.91 (2H, m), 3.14—2.95 (2H, m), 2.58 (IH, m), 2.35 (IH, m), 2.18 (1 H, m), 1.94-1.45 (12H, m), 1.22 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.96 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0243] 工程 (ii)
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (2- hydroxycarbonylpiperidin- 1- yl)p ropyl]-8-oxoadenine)
[化 138]
Figure imgf000130_0003
工程 (i)で得られたィ匕合物 60 mg (0.14mmol)を用い、実施例 1工程 (iii)、実施例 37の 順に同様の反応を行い、白色固体として標題化合物 42mgを得た。収率 78% H NMR (DMSO-d ) δ 10.47 (IH, brs), 6.70 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
6 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.90 (IH, m), 2.64 (IH, m), 2.48 (IH, m), 1.98-1.34 (12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0244] 実施例 47
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル] プロピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [4- (2- hydroxy- 2- oxoeth yOpiperiain- 1 - yl]propyl}- 8- oxoaaemne jの合成
[化 139]
Figure imgf000131_0001
実施例 11で得られた化合物 35mg (0.083mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 白色固体として標題ィ匕合物 23mgを得た。収率 68%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.41 (IH, brs), 6.56 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
8 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.75 (2H, m), 2.26 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.02 (2H, d, J= 6.3 Hz), 1.78-1.58 (9H, m), 1.42-1.35 (2H, m), 1.15—0.97 (2H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0245] 実施例 48
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[3-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル] プロピル)- 8-ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [3- (2- hydroxy- 2- oxoeth yOpiperiain- 1—yl]propyl}— 8— oxoaaemne jの合成
[化 140]
Figure imgf000131_0002
実施例 12で得られた化合物 50mg (0.12mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題化合物 3 lmgを得た。収率 64% H NMR (DMSO-d ) δ 6.60 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.68—3.64 (2H, m),
6
2.69 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.08—2.03 (2H, m), 1.82—1.35 (13H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0246] 実施例 49
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4-(3-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル] プロピル)— 8—ォキソアデニン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {3— [4— (3— hydroxy— 3— oxopro PyOpyperazin- 1 - yl]propyl}- 8- oxoadenine jの合成
[化 141]
Figure imgf000132_0001
実施例 13で得られた化合物 40mg (0.092mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 白色固体として標題ィ匕合物 33mgを得た。収率 85%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.17 (1Η, brs), 6.57 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
9 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.55-2.23 (14H, m), 1.80-1.75 (2H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1. 42-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0247] 実施例 50
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[2-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル）ェトキ シ]ェチル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [2- (4- hydroxylcarbonyl piperidin- 1 -yl)ethoxyj ethyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 142]
Figure imgf000132_0002
実施例 14で得られた化合物 30mg (0.069mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 反応を行い、 RPHPLCで精製することにより白色固体として標題ィ匕合物 23mgを得た。 収率 80%
1H NMR (DMSO-d ) δ 12.56 (IH, brs), 9.07 (IH, brs), 6.50 (2H, brs), 4.14 (2H, t,
6
J= 6.6 Hz), 3.90 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.77 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.48—1.63 (15H, m), 1. 41-1.37 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0248] 実施例 51
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{6-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル } - 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [6- (4- hydroxycarbonylpiperidin- 1- yl)h exyl]- 8- oxoadenme)の合成
[化 143]
Figure imgf000133_0001
実施例 15で得られた化合物 50mg (O.llmmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 33mgを得た。収率 68%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.86 (IH, brs), 6.70 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.6
6
4 (2H, t, J= 6.6Hz), 2.72 (2H, d, J= 10.5 Hz), 2.16 (2H, t, J= 7.0Hz), 2.02—1.91 (IH , m), 1.81 (2H, t, J= 10.5Hz), 1.72-1.62 (6H, m), 1.49—1.25 (10H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz)
[0249] 実施例 52
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{7-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へプチル} - 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [7- (4- hydroxycarbonylpiperidin- l-yl)h eptyl]-8-oxoadenine)の合成
[化 144]
Figure imgf000134_0001
実施例 16で得られた化合物 38mg (0.082mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 白色固体として標題ィ匕合物 2 lmgを得た。収率 57%
JH NMR (DMSO-d ) δ 11.24 (IH, brs), 6.83 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
5 (2H, t, J= 6.6Hz), 2.69 (2H, d, J= 10.5 Hz), 2.15 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.85—1.79 (3H , m), 1.68-1.61 (6H, m), 1.49-1.21 (12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0250] 実施例 53
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{8-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル} - 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [8- (4- hydroxycarbonylpiperidin- 1- yl)o ctyl]-8-oxoaaenine)の合成
[化 145]
Figure imgf000134_0002
実施例 17で得られた化合物 50mg (O.llmmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 3 lmgを得た。収率 63%
1H NMR (DMSO-d ) δ 11.52 (IH, brs), 6.81 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
6 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.69 (2H, d, J= 11.0 Hz), 2.15 (2H, t, J= 7.0 Hz), 1.86—1.74 (3 H, m), 1.67-1.62 (6H, m), 1.50-1.21 (14H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0251] 実施例 54 LO'Z '(ω Ήε) ^τΖ-ΖΖ'Ζ '(ω 'Ηΐ) ^Z-WZ '(ω 'Ηΐ) ^ Ζ-Ζ^Ζ '(ZH8"9 =f ' 'ΗΖ) 9 9·ε '(ΖΗ 9·9 =Γ ' 'ΗΖ) fVf '(s-i 'Η 09·9 Ή 'Ηΐ) ΓΟΐ 9 (P-OSViQ) Η醒 Η.
%89 ¾τ o-M^Smz ^ n ^ ^
Figure imgf000135_0001
¾^G9 (eums Bo o-g-QA
Figure imgf000135_0002
ベ- ^: 圏第
•(ZH ·Ζ =f '； Ήε) 26 '(ω 'Η9) 9S'H'I '(ω 'Η9) S9'I— 69·ΐ '(ω ' S) 68·ΐ— 96·ΐ '(ZH2" =f '； 'Η ττ'τ '(ΖΗ 3 ΐ =Γ 'Ρ 'Η 0Ζ"2 '(ΖΗ8·9 =Γ '； 'Η S 9·ε '(ΖΗ 9·9 =Γ ' 'ΗΖ) fVf '(s-i 'Η ε -9 Ή 'Ηΐ) 6Ζ Ϊ 9 ( OSWd) Η醒 Ητ
%ΐ9 ¾τ
Figure imgf000135_0003
Figure imgf000135_0004
¾^G9 (eums Bo o-g-QA
Figure imgf000135_0005
ベ- ^:
9S.8TC/900Zdf/X3d εεΐ· Ϊ88 ·00Ζ OAV -2.04 (IH, m), 1.93-1.89 (IH, m), 1.75-1.72 (IH, m), 1.67-1.58 (5H, m), 1.43-1.34 (6H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0253] 実施例 56
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (2— hydroxycarbonylpiperidin— l—yl)but yl]-8-oxoadenine)の合成
[化 148]
Figure imgf000136_0001
実施例 20で得られた化合物 34mg (0.081mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 白色固体として標題ィ匕合物 25mgを得た。収率 75%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.16 (IH, brs), 6.52 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
7 (2H, t, J= 6.8Hz), 3.21-3.18 (IH, m), 3.12-3.09 (IH, m), 3.01—2.94 (IH, m), 2.76 -2.69 (IH, m), 2.59-2.52 (IH, m), 1.91-1.85 (IH, m), 1.67-1.54 (10H, m), 1.42-1.3 5 (3H, m), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0254] 実施例 57
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(4-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チノレ}— 8—ォキソアデ-ン （2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (4— hydroxycarbonylmethylpip erazin— 1— yl)butyl]— 8— oxoadenine)の合成
[化 149]
Figure imgf000136_0002
実施例 21で得られた化合物 lOlmg (0.23mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 白色固体として標題化合物 34mgを得た。収率 34%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.07 (IH, brs), 6.59 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
6 (2H, t, J= 6.8Hz), 3.13 (2H, s), 2.65-2.39 (8H, m), 2.28 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.67-1 .61 (4H, m), 1.42-1.36 (4H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0255] 実施例 58
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4-(2-ヒドロキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル] ブチル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {4- [4- (2- hydroxycarbonylethy l)piperazin- 1- yl]butyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 150]
Figure imgf000137_0001
実施例 22で得られた化合物 50mg (O.llmmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題化合物 24mgを得た。収率 50%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.97 (IH, brs), 6.89 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
5 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.47-2.13 (12H, m), 1.65—1.60 (4H, m), 1.41—1.34 (4H, m), 0.9 2 (3H, t, J= 7.3 Hz).
[0256] 実施例 59
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブ チル] -8-ォキソアデ-ン（2- Buthoxy- 7,8- dihydro- 9- [4- (4- hydroxycarbonylmethylp iperidm- 1 - yl)butyl]_ 8- oxoademne jの合成
[化 151]
Figure imgf000138_0001
実施例 23で得られた化合物 50mg (0.12mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 38mgを得た。収率 79%
JH NMR (DMSO-d ) δ 11.39 (IH, brs), 6.85 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.6
6
5 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.72 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.87 (2H, d, J= 6.4Hz), 1.75 (2H, m), 1.65-1.57 (7H, m), 1.40-1.36 (4H, m), 1.05 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0257] 実施例 60
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチ ノレ]— 8—ォキソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— [4— (3— hydroxycarbonylmethylpiper ldm- 1 -yl)butyl] - 8- oxoadenme jの合成
[化 152]
Figure imgf000138_0002
実施例 24で得られた化合物 50mg (0.12mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 44mgを得た。収率 91%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.91 (IH, brs), 6.73 (2H, s), 4.14 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.65 (
6
2H, t, J= 6.7Hz), 2.70 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.67—1.62 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.41-1.34 (5H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
[0258] 実施例 61
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(l-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 4-イロキシ） プロピル]- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [3- (1-hydroxycarbonylmeth
Figure imgf000139_0001
yppyyppy))¾ollerialn4loxro8oxoadenme 6llll 8—才キソアデニン (2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— (1— hydroxycarbonylmethylpiperidin— 3— ylmethyl)- 8- oxoaaenine)の合成
[化 155]
Figure imgf000140_0001
実施例 30で得られた化合物 30mg (0.076mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で 白色固体として標題ィ匕合物 25mgを得た。収率 87%
1H NMR (DMSO-d ) δ 10.05 (IH, s), 6.51 (2H, brs), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (
6
2H, m), 3.23 (2H, s), 3.01 (2H, m), 2.48 (IH, m), 2.33 (IH, m), 2.21 (IH, m), 1.60 ( 5H, m), 1.38 (2H, m), 1.03 (IH, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例 64
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[l-(3-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メ チル }- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {[1- (3- hydroxy- 3- oxopropyDpip endin- 4- yl]methyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 156]
Figure imgf000140_0002
実施例 35で得られた 2-ブトキシ _9-{[l-(3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4- ィル]メチル }- 8-ォキソアデ-ン（2- butoxy- 9- {[1- (3- methoxy- 3- oxopropyDpiperidin- 4- yl]methyl}- 8- oxoadenine) 0.37mg (0.09mmol)を用い、実施例 37と同様の方法で白 色固体として標題ィ匕合物 llmgを得た。収率 31%
JH NMR (DMSO-d ) δ 10.98 (IH, brs), 6.70 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.5
6
2 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.81 (2H, m), 2.16 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.86 (2H, m), 1.76 (1 H, m), 1.65 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.37 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
本明細書に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。 実施例 65
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[(R)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ェチル }-8 -ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [(R)- 2- methoxycarbonylpyrrolidin- 1 - yljethyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 157]
Chiral
Figure imgf000141_0001
IH NMR δ (CD30D) 4.30 (2H, t), 4.08 - 3.98 (IH, m), 3.94 - 3.84 (IH, m), 3.59 ( 3H, s), 3.39 - 3.19 (3H, m), 2.81 - 2.71 (IH, m), 2.59 - 2.49 (IH, m), 2.14 - 1.98 ( IH, m), 1.93 - 1.70 (5H, m), 1.57 - 1.43 (2H, m), 1.00 (3H, t)
実施例 66
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ェチル }-8 -ォキソアデニン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {2- [(S)- 2- methoxypyrrolidin- l-yl]ethyl} -8-oxoadenine)の合成
[化 158]
Figure imgf000141_0002
IH NMR δ (DMSO) 9.81 (IH, s), 6.36 (2H, s), 4.15 (2H, t), 3.85 - 3.65 (2H, m), 3. 50 (3H, s), 3.30 (IH, t), 3.15 - 3.00 (2H, m), 2.64 (IH, m), 2.52 - 2.43 (IH, m), 2. 01 - 1.89 (IH, m), 1.79 - 1.60 (5H, m), 1.39 (2H, sextet), 0.92 (3H, t) [0264] 実施例 67
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-t—ブトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]プロピ ル}- 8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [(S)- 2- 1- butoxycarbonylpyrroli din- 1 -yl]propyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 159]
Figure imgf000142_0001
H NMR δ 4.27 (2H, t), 4.13 (3H, s), 4.09 - 3.91 (2H, m), 3.16 - 2.94 (2H,
(CD30D)
m), 2.76 - 2.63 (1H, m), 2.50 - 2.29 (2H, m), 2.11 - 2.01 (1H, m), 2.01 - 1.91 (2H, m), 1.86 - 1.68 (5H, m), 1.54 - 1.45 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.98 (3H, t)
[0265] 実施例 68
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]プロピル） -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {3- [(S)- 2- methoxycarbonylpyrrolidin- 丄- yl]propyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 160]
Figure imgf000142_0002
1H NMR δ 4.28 (2H, t), 3.94 - 3.77 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.23 - 3.17 (1H,
(CD30D)
m), 3.14 - 3.07 (1H, m), 2.83 - 2.74 (1H, m), 2.51 - 2.33 (2H, m), 2.16 - 2.04 (1H, m), 2.00 - 1.78 (5H, m), 1.74 (2H, quintet), 1.48 (2H, sextet), 0.98 (3H, t)
[0266] 実施例 69 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-カルボキシピロリジン- 1-ィル]プロピル }-8-ォキ ソアデ-ン（2— Butoxy— 7,8— dihydro— 9— {3— [(S)— 2— carboxypyrrolidin— l—yl]propyl}— 8—0 xoaaenine)の合成
[化 161]
Figure imgf000143_0001
1H NMR δ (DMSO + DC1) 4.45 (2H, t), 4.36 (1H, t), 3.91 - 3.77 (2H, m), 3.74 - 3. 60 (1H, m), 3.44 - 3.30 (1H, m), 3.26 - 3.08 (2H, m), 2.50 - 2.36 (1H, m), 2.22 - 1 .81 (5H, m), 1.73 (2H, quintet), 1.43 (2H, sextet), 0.94 (3H, t)
実施例 70
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ブチル }-8 -ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7 , 8- dihydro- 9- {4- [(S)- 2- methoxycarbonylpyrrolidin- 1 - yljbutyl}- 8- oxoadenine)の合成
[化 162]
Figure imgf000143_0002
JH NMR δ 5.11 (2Η, s), 4.27 (2Η, t), 4.10 (3H, s), 3.93 (2H, t), 3.69 (3H, s),
(CDCL3)
3.17 - 3.08 (2H, m), 2.73 - 2.64 (1H, m), 2.43 - 2.34 (1H, m), 2.28 (1H, q), 2.13 - 2.04 (1H, m), 1.95 - 1.86 (2H, m), 1.83 - 1.71 (5H, m), 1.54 - 1.45 (4H, m), 0.96 ( 3H, t)
実施例 71
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ブチル }-8 -ォキソアデ-ン フマル酸塩（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- {4- [(S)- 2- methoxycarbonyl pyrrolidin-丄- yl]Dutyl}- 8- oxoadenine fumalate)の合成
[化 163]
Figure imgf000144_0001
H NMR δ 9.87 (1H, s), 6.62 (2H, s), 6.40 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.66 (2H, t),
(DMSO)
3.59 (3H, s), 3.19 - 3.12 (1H, m), 2.99 - 2.92 (1H, m), 2.69 - 2.58 (1H, m), 2.42 - 2.25 (2H, m), 2.05 - 1.95 (1H, m), 1.82 - 1.57 (7H, m), 1.38 (4H, septet), 0.92 (3H , t)
実施例 72
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [2-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペラジン 1 ィル）ェ チル] -8-ォキソアデ-ン（2- Butoxy- 7,8- dihydro- 9- [2- (4- methoxycarbonylmethylp iperadm- 1- yl) ethyl]- 8- oxoadenineノの合成
[化 164]
Figure imgf000145_0001
H NMR δ 9.83 (1H, s), 6.38 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.77 (2H, t), 3.59 (3H, s),
(DMSO)
3.42 - 3.22 (4H, m), 2.57 (2H, t), 2.48 - 2.37 (6H, m), 1.63 (2H, quintet), 1.38 (2H , sextet), 0.91 (3H, t)
実施例 73
ヒト TLR7レポーターアツセィ
ヒト TLR7またはラット TLR7のプラスミドおよびレポータープラスミド（NF- kB- SEAP)が 安定導入された HEK293細胞を DMEM培地（10%FBS、 1%NEAA、 10ug/mL blastocidi n S HC1、 100 ug/mL Zeocin)に懸濁し、 96 well plateに 90 μ 1/wellで播種した (hTLR7 /seap-293： 20000個/ well、 rTLR7/seap- 293： 25000個/ well)。
被験化合物 (DMSO stock液 2 μ 1を培地 200 μ 1で 100倍希釈したもの)を 96well plate に播種した細胞中に 10 1/wellで添カ卩した（終濃度； InM - 10 /ζ Μ、公比 3)。プレート の横を軽く叩いて撹拌させた後、 COインキュベーター内にて 20時間培養した。被験
2
化合物で刺激した細胞にレポーターアツセィ用基質 (SEAP用基質、 pNPP)を、 50 1 /wellずつ添カ卩した。基質添加 10分後に、反応停止液 (4N NaOH)を 50 1/wellずつ 添加し、酵素反応を停止した。プレート上にトップシール Aを貼付し、マイクロプレート リーダーにて吸光度を測定した (405nm)。
表 1に各化合物のヒト TLR7結合活性 (EC )を示す。
50
[表 1] 表 1
化合物 EC5Q (nM) 実施例 1 144. 6 実施例 3 570. 7 実施例 5 807. 4 実施例 7 4792. 0 実施例 8 1225. 0 実施例 9 989. 1 実施例 11 3241. 9 実施例 12 1606. 0 実施例 15 95. 2 実施例 16 144. 6 実施例 17 147. 8 実施例 19 630. 8

Claims

請求の範囲 [1] 式 (1)
[化 1]
Figure imgf000147_0001
[式中、
R1は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換 もしくは無置換のアルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしく は無置換のァリール基または置換もしくは無置換のへテロアリール基を表し、 R2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ- ル基、置換もしくは無置換のアルキ-ル基または置換もしくは無置換のシクロアルキ ル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、 NR4 (但し R4は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基を表す。 )、 SO、 SOまたは単結合を表し、
2
Aは、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の酸素原子および 0〜1個の硫黄原子から選択さ れる 1〜2個のへテロ原子を含む 4〜8員の置換もしくは無置換の飽和または不飽和 の含窒素へテロ環を表し、そして
L1および L2は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、当該 アルキレンにおける任意の 1〜3個のメチレン基は酸素原子、硫黄原子、 NR5 (但し R 5は水素原子またはアルキル基を表す。 )、 SO、 SOまたはカルボニル基で置換され
2
ていてもよい。 ]
で表されるアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[2] R2〖こおける、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ-ル基および置換 シクロアルキル基が以下の群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換さ れており：
ノ、ロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボニル基、炭素数 1 〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、炭素数 2〜6 のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、置換もしくは無置 換のァミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファ モイル基および 3〜8員のシクロアルキル基力 なる群（該シクロアルキル基はハロゲ ン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜4のアルキル基または炭素数 1〜4のァ ルコキシ基で置換されて 、てもよ 、。 )、
上記置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル基における置換 基力 以下の（a' )力もなる群力も選択される 1または 2の置換基または (b ' )からなる 基であり：
(a' )炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアル キ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ -ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル 基、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、 3〜8員の シクロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基および 3〜8 員のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1 〜6のアルコキシ基、カルボキシ基または炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基で 置換されていてもよい。）；
(b ' ) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個 の酸素原子、および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1または 2個のへテロ原子を 有する 4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化 学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸 基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基または炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基で置換 されていてもよい。）、
A力 ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1 〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキ ルカルボ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基および炭素数 1〜6のアルキ ルスルフィエル基力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換さ れていてもよぐ
R1における置換アルキル基、置換ァルケ-ル基および置換アルキニル基は、以下 の (a)〜(c)力 なる群力 独立して選択される 1または複数の置換基で置換されており
(a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6のハロアルコキシ基、および メルカプト基；
(b)炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 2〜6のァ ルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 1〜6の アルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基、および炭素数 2〜6 のアルコキシカルボ-ル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、同一もしくは 異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一 もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されてい てもよ!/、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基からなる群か ら独立して選択されるほたは複数の基で置換されていてもよい。 )；
(c)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換 の 3〜8員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の 4〜8員の飽和へテロ環 基 (この群の基は、以下の (d)、（e)および (£)力 なる群力 選択される 1または複数の 置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無置換の 6〜： LO員のァリール 基、置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリール基、置換もしくは無置換の 6〜1 0員のァリールォキシ基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリールォキ シ基 (この群の基は、以下の (g)、（h)および (0力 なる群力 選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。 )；
R1における置換シクロアルキル基は、以下の (d)〜(： Dからなる群から独立して選択さ れる 1または複数の置換基で置換されており；
(d)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数 1〜6のハロアルキル 基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(e)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ -ル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素 数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、 1 〜6の炭素数アルキルチオ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基 、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/ヽ アミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で 置換されて 、てもよ 、スルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル 基力 なる群力も選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )；
(D置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基および置換 もしくは無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)力 なる群 力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。）、および置換もしくは無 置換の 6〜10員のァリール基および置換もしくは無置換の 5〜10員のへテロアリー ル基 (この群の基は、以下の (g)、（h)および (0力 なる群力 選択される 1または複数 の置換基で置換されていてもよい。 )；
R1における置換ァリール基および置換へテロアリール基力 以下の (g)〜(i)から独 立して選択される 1または複数の置換基で置換されており：
(g)ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ニトロ基、炭素数 1〜6のハロアル キル基、および炭素数 1〜6のハロアルコキシ基；
(h)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ -ル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素 数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ルォキシ基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数 1〜6 のアルキルスルフィエル基、 3〜8員のシクロアルキル基および 4〜8員の飽和へテロ 環基 (この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数 1〜6 のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ-ル 基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよ ぃァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて いてもよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル 基で置換されて 、てもよ ヽスルファモイル基、および炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ル基力もなる群力 選択される 1または複数の基で置換されていてもよい。 )； (0置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基 (この群の基は、以下の (j)、（k)および (1)力 なる群から 選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい。 )；
上記 (a)〜(i)における置換アミノ基、置換力ルバモイル基および置換スルファモイル 基が、以下の (j)〜(l)力 なる群力 独立して選択される 1または 2の置換基で置換さ れており：
(j)炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のアルケニル基、炭素数 2〜6のアルキ ニル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルコキシカルボ- ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 1〜6のアルキルスルフィエル基 、 3〜8員のシクロアルキル基、 3〜8員のシクロアルキルカルボ-ル基、 3〜8員のシ クロアルコキシカルボ-ル基、 3〜8員のシクロアルキルスルホ-ル基、および 3〜8員 のシクロアルキルスルフィエル基（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜 6のアルコキシカルボ-ル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換され て！、てもよ 、ァミノ基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!ヽても よ 、力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1または 2のアルキル基で置換されて!ヽても よいスルファモイル基およびアルキルスルホ-ル基からなる群から選択される 1または 複数の基で置換されていてもよい。 )； (k) 6〜10員のァリール基、 6〜10員のァリールカルボ-ル基、 6〜10員のァリール ォキシカルボ-ル基、 6〜 10員のァリールスルホ-ル基、 6〜10員のァリールスルフ ィ-ル基、 5〜10員のへテロアリール基、 5〜10員のへテロアリールカルボ-ル基、 5 〜 10員のへテロアリールォキシカルボ-ル基、 5〜10員のへテロアリールスルホ- ル基、および 5〜10員のへテロアリールスルフィエル基（この群の基は、ハロゲン原子 、水酸基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、同一もしくは異 なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もし くは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイ ル基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていても よ ヽスルファモイル基または炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基で置換されて!、て もよい。）；
(1) 2個の置換基が一緒になつて、窒素原子とともに、 1〜2個の窒素原子、 0〜1個の 酸素原子、および 0〜1個の硫黄原子力 選択される 1〜2個のへテロ原子を有する 4〜7員の含窒素飽和へテロ環を形成する基 (該含窒素飽和へテロ環は、化学的に 安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、力 ルボキシ基、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、炭素数 2〜6 のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜6のアルキルカルボ-ル基、同一もしくは異な る 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしく は異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル 基、同一もしくは異なる 1または 2の炭素数 1〜6のアルキル基で置換されていてもよ Vヽスルファモイル基または炭素数 1〜6のアルキルスルホ-ル基で置換されて!ヽても よい。）；
請求項 1に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[3] 式（1)において、 A力 ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホ リン、チオモルホリン 1ーォキシドまたはチオモルホリン 1, 1ージォキシドである、 請求項 1または 2に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[4] 式（1)において、 R2が炭素数 1〜4のアルキル基である、請求項 1〜3のいずれかに 記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩。
[5] 式（1)にお 、て、 R2カ^チル基である、請求項 4に記載のアデ-ンィ匕合物またはそ の薬学上許容される塩。
[6] 式（1)において、 R2が置換もしくは無置換のァミノ基で置換された炭素数 2〜6のァ ルキル基である、請求項 1〜3のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学 上許容される塩。
[7] 式（1)において、 L1が次式：
(CH ) ― (Y1) ― (CH )
2 n m 2 la
〔式中、 Y1は酸素原子または NR5' (但し R5'は水素原子または炭素数 1〜6のアルキ ル基を表す。）を表し、 nおよび laは独立して、 0〜5の整数を表し、 mは 0または 1を表 す。〕
であり、 L2が単結合、炭素数 1〜4の直鎖アルキレンである、請求項 1〜6のいずれか に記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩。
[8] 以下の化合物群から選択される、請求項 1に記載のアデニン化合物、またはその薬 学上許容される塩：
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル]- 8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペンチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }- 8-ォ キソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェ チル] -8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-(3-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-(2-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-[3-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル]プロ ピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :3-[4- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル]プ 口ピル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :2-[2-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)エトキシ] ェチル }-8-ォキソアデニン
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :6-(4-メトキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :7-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ヘプチル] -8
-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :8-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル] -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(4-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(3-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-(2-メトキシカルボ二ルビペリジン- 1-ィル)ブチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9_ :4-[(4-メトキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブチ ル}- 8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4- (2-メトキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン -1-ィル)ブチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチル
1- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(4-メトキシカルボニルメチルモルフォリン- 2-ィルメチル) - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 4-ィルメチル) -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(1-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 4-イロキシ)プ 口ピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[1-(2-メトキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 4-ィルメチ ルォキシ]プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(3-{1-[4- (ジメチルァミノ)プロポキシカルボ-ルメチル]ピ ペリジン- 4-ィルメトキシ}プロピル)- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-メトキシカルボ二ルメチルビペリジン- 3-ィルメチル) -8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[1-(3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 3-ィルメチル
1- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(1-メトキシカボ -ルメチルピペリジン- 4-ィル)ェチル] - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- {2- [1- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]ェ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(1-メトキシカルボ-ルメチルビペリジン- 2-ィル)ェチル
1- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[1- (3-メトキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メチ ル}- 8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[4- (2-メトキシ- 2-ォキソェチル)モルホリン- 2-ィル]ェ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{5-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ペンチル} - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(4-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペン チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[5-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ペン チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル ]-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ェチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[2-{4-(2-カルボキシェチル)ピぺリジン- 1-ィル }ェチル ]-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル] プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[3-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 1-ィル] プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[4-(3-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺラジン- 1-ィル] プロピル }-8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[2-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル）ェトキ シ]ェチル }- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{6-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へキシル } - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{7-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)へプチル} - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{8-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ォクチル} - 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(4-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(3-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-(2-ヒドロキシカルボ-ルビペリジン- 1-ィル)ブチル }-8- ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(4-ヒドロキシカルボ-ルメチル)ピぺラジン- 1-ィル]ブ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[4-(2-ヒドロキシカルボ-ルェチル)ピぺラジン- 1-ィル] ブチル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(4-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブ チル] -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[4-(3-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 1-ィル)ブチ ル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-[3-(1-ヒドロキシカルボ-ルメチルビペリジン- 4-イロキシ） プロピル]- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[1-(2-ヒドロキシ- 2-ォキソェチル)ピぺリジン- 4-ィルメ チルォキシ]プロピル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-(1-ヒドロキシカルボ二ルメチルビペリジン- 3-ィルメチル) - 8-ォキソアデニン； 2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{[l-(3-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル)ピぺリジン- 4-ィル]メ チル }-8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[(R)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ェチル }-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{2-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ェチル }-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-t ブトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]プロピ ル}- 8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]プロピル） -8-ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{3-[(S)-2-カルボキシピロリジン- 1-ィル]プロピル }-8-ォキ ソァデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ブチル }-8 -ォキソアデニン；
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9-{4-[(S)-2-メトキシカルボ-ルピロリジン- 1-ィル]ブチル }-8 -ォキソアデニン フマル酸塩；および
2-ブトキシ- 7,8-ジヒドロ- 9- [2-(4-メトキシカルボ-ルメチルビペラジン 1 ィル）ェ チル] -8-ォキソアデニン。
請求項 1〜8のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項 1〜8のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物、またはその薬学上許容される 塩を有効成分として含有する、 TLR7機能亢進剤。
請求項 1〜8のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する免疫調節剤。
請求項 1〜8のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩 を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウィルス性疾患または癌の治療剤ま たは予防剤。
請求項 1〜8のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する喘息、 COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、癌、 B型肝炎、 C型肝炎、 HIV、 HPV、細菌感染症または皮膚炎の 治療剤または予防剤。
請求項 1〜8のいずれかに記載のアデ-ンィ匕合物またはその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
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