ES2563952T3 - Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de 8-oxoadenina mostrado por la fórmula (1):**Fórmula** en donde el anillo A representa un anillo carbocíclico aromático de 6-10 miembros, o un anillo heteroaromático de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0-4 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno y 0-2 átomos de azufre; R representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo hidroxialquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbono, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo hidroxialcoxi de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, o un grupo amino cíclico; n es un número entero de 0 a 2 , y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes; Z1 representa un grupo alquileno de 1-6 carbonos o un grupo cicloalquileno de 3-8 carbonos, que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; X2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO2, NR5, NR5SO2 o NR5CONR6 (en el que R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos, en donde los sustituyentes del grupo alquilo, o del grupo cicloalquilo se seleccionan entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, un grupo amino cíclico, y un grupo tetrazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1-6 carbonos); Y1, Y2 e Y3 representan independientemente un enlace sencillo o un grupo alquileno de 1-6 carbonos; X1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO2, NR4 (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo), o un enlace sencillo; R2 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido de 2-6 carbonos que tiene 1-3 dobles enlaces, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido de 2-6 carbonos que tiene 1 ó 2 triples enlaces o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos (en donde el sustituyente en el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo y el grupo cicloalquilo se selecciona entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo aciloxi de 2-10 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos y un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, y un grupo amino cíclico); y R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo arilo sustituido o no sustituido de 6-10 carbonos, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0-4 átomos de nitrógeno, 0-2 átomos de oxígeno o 0-2 átomos de azufre o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3- 8 carbonos; y el sustituyente en el grupo arilo, el grupo heteroarilo y el grupo cicloalquilo se selecciona entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbonos, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alquilcarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos y un grupo dialquilamino (en donde cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos), y el grupo amino cíclico significa un grupo amino cíclico saturado de 4-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre 1-2 átomos de nitrógeno, 0-1 átomo de oxígeno y 0-1 átomo de azufre, que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alquilcarbonilo de 2-5 carbonos o un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido Campo tecnico
[0001] La presente invencion se refiere a un compuesto de adenina novedoso util como agente profilactico o terapeutico para enfermedades virales, enfermedades alergicas, etc.
Tecnica anterior
[0002] El interferon es una protema endogena que tiene un papel importante en un sistema inmunitario en los mairnferos, y no solo adopta un papel parcial en un mecanismo de defensa no espedfico en un organismo vivo sino tambien participa fuertemente en un mecanismo de defensa espedfico del mismo. En realidad, el interferon se ha utilizado como un agente para el tratamiento de enfermedades virales tales como hepatitis B y hepatitis C en un campo clmico. Un compuesto organico de bajo peso molecular (un agente inductor de interferon) que induce una biosmtesis de dicho interferon se ha desarrollado como la terapia de interferon de siguiente generacion, incluyendo un derivado de imidazoquinolina (remitirse al documento de patente 1) y un derivado de adenina (remitirse a los documentos de patente 2 y 3), y se ha utilizado un derivado de imidazoquinolina, Imiquimod como agente antiviral externo para verruga genital en un campo clmico.
[0003] Por otra parte, la celula T que adopta un papel central en una respuesta inmunitaria en un organismo vivo se clasifica en dos grupos, celulas Th1 y celulas Th2, y en un organismo vivo de un paciente que sufre de una enfermedad alergica, se excreta desde las celulas Th-2 una cantidad en exceso de citoquinas tales como interleuquina-4 (IL-4) e interleuquina-5 (IL-5), y por lo tanto se puede esperar que un compuesto que suprime una respuesta inmunitaria de la celulas Th2 sea un agente para el tratamiento de enfermedades alergicas.
[0004] El derivado de imidazoquinolina y el derivado de adenina anteriores han sido conocidos por mostrar una actividad supresora de la produccion de la interleuquina-4 (IL-4) e interleuquina-5 (IL-5), asf como una actividad inductora de interferon, y se han hecho conocidos realmente por ser eficaces para una enfermedad alergica tambien en un modelo animal.
[0005] Sin embargo, existe el temor de que los efectos adversos sistemicos basados en la actividad inductora de interferon fueran un problema en el uso de tales derivados como un agente anti-alergico.
[Documento de Patente 1] Patente de Estados Unidos Num. 4.689.338 [Documento de Patente 2] Documento WO 98/01448 [Documento de Patente 3] Documento WO 99/28321
Descripcion de la invencion
[0006] El problema a resolver por la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto de 8-oxoadenina util como inmuno-modulador y agente terapeutico o profilactico para enfermedades alergicas, enfermedades virales y canceres que comprenden dicho compuesto como ingrediente eficaz. 0007 0008 0009
[0007] Los autores de la presente invencion han realizado un amplio estudio para la obtencion de un inmunomodulador util como agente terapeutico o un agente profilactico para enfermedades alergicas tales como asma, enfermedades virales y canceres para encontrar el compuesto de 8-oxoadenina de la presente invencion. A saber, el compuesto de la presente invencion es un inmuno-modulador que tiene un efecto de inmunoactivacion tal como un interferon inductor de actividad y que tiene tambien una actividad supresora de la produccion de una citoquina tal como IL-4 e IL-5 originada a partir de celulas Th2, y de este modo es eficaz como agente terapeutico o profilactico para enfermedades alergicas, enfermedades vmcas y canceres.
[0008] La invencion impiden se ha completado sobre la base del descubrimiento anterior.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
[0009] A saber, la presente invencion es la siguiente:
[1] Un compuesto de 8-oxoadenina mostrado por la formula (1):
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en donde el anillo A representa un anillo carbodclico aromatico de 6-10 miembros, o un anillo heteroaromatico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados entre 0-4 atomos de nitrogeno, 0-2 atomos de ox^geno y 0-2 atomos de azufre;
R representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo hidroxialquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbono, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo hidroxialcoxi de
1- 6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, o un grupo amino dclico, n es un numero entero de 0 a 2 , y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes;
Z1 representa un grupo alquileno de 1-6 carbonos o un grupo cicloalquileno de 3-8 carbonos, que esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
X2 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, SO2, NR5, NR5SO2 o NR5CONR6 (en el que R5 y R6 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos, en donde los sustituyentes del grupo alquilo, o del grupo cicloalquilo se seleccionan entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo carbamoflo, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, un grupo amino dclico, y un grupo tetrazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1-6 carbonos);
Y1, Y2 e Y3 representan independientemente un enlace sencillo o un grupo alquileno de 1-6 carbonos;
X1 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, SO2, NR4 (en donde R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo), o un enlace sencillo;
R2 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido de 2-6 carbonos que tiene 1-3 dobles enlaces, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido de 2-6 carbonos que tiene 1 o 2 triples enlaces o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos (en donde el sustituyente en el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo y el grupo cicloalquilo se selecciona entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo aciloxi de 2-10 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos y un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, y un grupo amino dclico);
R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo arilo sustituido o no sustituido de 6-10 carbonos, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados entre 0-4 atomos de nitrogeno, 0-2 atomos de oxigeno o 0-2 atomos de azufre o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3- 8 carbonos, y
el sustituyente en el grupo arilo, el grupo heteroarilo y el grupo cicloalquilo se selecciona entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbonos, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alquilcarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos y un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, y el grupo amino dclico significa un grupo amino dclico saturado de 4-7 miembros que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre 1-2 atomos de nitrogeno, 0-1 atomo de oxigeno y 0-1 atomo de azufre, que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alquilcarbonilo de
2- 5 carbonos o un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, o su sal farmaceuticamente aceptable.
[2] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en
el apartado [1] anterior, en donde X2 en la formula (1) es NR5 en el que R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo
alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8
carbonos, en donde los sustituyentes del grupo alquilo o cicloalquilo se seleccionan entre un atomo de
halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de 25 carbonos, un grupo carbamoflo, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, un grupo amino dclico y un grupo tetrazolilo que
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puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1-6 carbonos.
[3] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en el apartado [2], en donde el grupo amino dclico se selecciona entre un grupo azetidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolino y un grupo tiomorfolino.
[4] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los apartados [1] - [3] anteriores, en donde Y3 en la formula (1) es un enlace sencillo, metileno o etileno.
[5] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los apartados [1] - [4] anteriores, en donde Z1 en la formula (1) es un grupo alquileno de cadena lineal de 1-6 carbonos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi.
[6] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los apartados [1] - [5] anteriores, en donde X1 en la formula (1) es atomo de oxigeno o atomo de azufre.
[7] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los apartados [1] - [6] anteriores, en donde R1 en la formula (1) es un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi.
[8] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en cualquiera de los apartados [1] - [7] anteriores, en donde un grupo mostrado por la formula (2) en la formula (1):
[9] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en el apartado [8] anterior, en donde R2 es un grupo metilo o un grupo alquilo de 2-6 carbonos sustituido con un grupo dialquilamino o un grupo amino dclico.
[10] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se describe en el apartado [8] o
[9] anterior, en donde R3 es un atomo de hidrogeno.
[11] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en el apartado [1], en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-{2-[4-(2-metoxicarboniletil)fenoxi]etil}adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilbencenosulfonamido)butil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilmetilbencenosulfonamido)butil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina,
2- Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilmetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina, [3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,
Acido [3-({[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)fenil]acetico,
3- ({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo,
Acido 3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoico,
4- ({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]-amino}metil)benzoato de metilo,
Acido 4-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoico, (3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)propil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]-amino}metil)fenil]acetato de metilo, 2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de etilo, 2-[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de 3-(dimetilamino)propilo,
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Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-pirrolidin-1- iletil)amino]sulfonil}feml)acetico,
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-metoxietil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo,
Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-metoxi-etil)ammo]sulfonil}feml)acetico, (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](metil)amino]-sulfonil}fenil)acetato de metilo, Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](metil)amino]sulfonil}-feml)acetico, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)fenil]acetato de metilo,
[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2-
dimetilpropil]amino}sulfonil)feml]acetico,
[3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}sulfonil)-fenil] acetato de metilo, (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxi-2- metilpropil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo,
Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxi-2- metilpropil)ammo]sulfonil}feml)acetico,
[3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}-sulfonil)fenil]acetato de metilo, [3-({[4-(6-Ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][(2R)-2,3- dihidroxipropil]amino}sulfonil)fenil]acetato de metilo,
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][(2R)-2,3-dihidroxipropil] amino} sulfonil)feml]acetico,
3- ({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)benzoato de metilo,
Acido 3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)benzoico,
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3-morfolin-4- ilpropil)amino]metil}fenil)acetico,
[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil] [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetico, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(2-oxopirrolidin-1- il)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil] [3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}metil)fenil]acetico,
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-morfolin-4- iletil)amino]metil}fenil)acetico,
(3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,
[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][2-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,
(3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acetato de metilo,
Acido (3-{[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acetico, (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}fenil)acetato de metilo, (3-{[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}fenil)-acetato de metilo,
Acido (3-{[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}fenil)acetico, [3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,
Acido ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetico,
(3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo, Acido (3-{[[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetico, (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]sulfonil}fenil)-acetato de metilo, (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](metil)amino]-metil}fenil)acetato de metilo,
Acido (3-{[[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](metil)amino]metil}-fenil)acetico,
4- [3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-2-hidroxipropoxi]-benzoato de metilo, (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,
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(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-hidroxicarbonilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-hidroxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-hidroxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-hidroxicarbonilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-{2-[4-(2-hidroxicarboniletil)fenoxi]etil}adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilbencenosulfonamido)butil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilbencenosulfonamido)butil]adenina,
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina, y
2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina.
[12] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en el apartado [1], en donde el compuesto es (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3- morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo.
[13] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en el apartado [1], en donde el compuesto es [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-. 9H-purin-9-il)butil][3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetato de metilo.
[14] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en el apartado [1], en donde el compuesto es (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2- morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo.
[15] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en el apartado [1], en donde el compuesto es (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil](3- morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo.
[16] Una composicion farmaceutica, que comprende el compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados [1]-[15] anteriores, como ingrediente activo.
[17] La composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente en el apartado [16], en donde la composicion se va a administrar por via topica.
[18] La composicion farmaceutica como se ha descrito en el apartado [16], en donde la composicion se va a administrar a traves de la cavidad nasal, los alveolos o las vfas respiratorias, mediante aireacion o inhalacion, o a traves de la piel.
[19] Un immuno-modulador, que comprende el compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] como ingrediente activo.
[20] Un agente terapeutico o profilactico para enfermedades virales, canceres o enfermedades alergicas, que comprende el compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] como ingrediente activo.
[21] Un medicamento para administracion topica, que comprende el compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] como ingrediente activo.
[22] Un uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] como medicamento.
[23] Un uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] para la elaboracion de un inmuno-modulador.
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[24] El uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] para la elaboration de un medicamento para el tratamiento o la prevention de enfermedades virales, canceres y enfermedades alergicas.
[25] El uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados anteriores [1]-[15] para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion del asma, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, dermatosis atopica, cancer, una enfermedad viral causada por infection con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH o virus del papiloma humano (HPV), infecciones por bacterias o dermatosis.
[26] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados [1]-[15] anteriores para su uso como un immuno-modulador.
[27] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados [1]-[15] anteriores para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades virales, canceres o enfermedades alergicas.
[28] El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en uno cualquiera de los apartados [1]-[15] anteriores para su uso en el tratamiento o la prevencion del asma, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, dermatosis atopica, cancer, una enfermedad viral causada por infeccion con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH o virus del papiloma humano (HPV), infecciones por bacterias o dermatosis.
[29] Un procedimiento para preparan el compuesto de 8-oxoadenina como se describe en uno cualquiera de los apartados [1]-[15] anteriores que comprende bromar un compuesto mostrado mediante la formula (10):
1212123 1
en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y y Z se definen como en el apartado [1] anterior, hacer reaccionar el resultante con un alcoxido metalico y a continuation hidrolizar, o hidrolizar el resultante.
[30] Un compuesto mostrado mediante la formula (10):
en donde el anillo A, n, R, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2, Y3 y Z1 se definen como en el apartado [1] anterior e Y1 representa un grupo alquileno de 1-6 carbonos.
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[31] Un procedimiento para preparar un compuesto de 8-oxoadenina como se ha descrito en uno cualquiera de los apartados [1]-[11] anteriores, que comprende desproteger un compuesto mostrado mediante la formula (11):
1212123 1
en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y y Z se definen como en el apartado [1] anterior.
[32] Un compuesto mostrado mediante la formula (11):
en donde el Anillo A, n, R, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2, Y3 y Z1 se definen como en el apartado [1] anterior.
[0010] La presente invencion se explica a continuacion mas en detalle.
[0011] El "atomo de halogeno" se ilustra mediante fluor, cloro, bromo y yodo, entre los cuales son preferibles fluor y cloro.
[0012] El "grupo alquilo de 1-6 carbonos" es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado de 1-6 carbonos, incluyendo espedficamente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo 1 -metiletilo, un grupo butilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo 1-metilpropilo, un grupo 1,1 -dimetiletilo, un grupo pentilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, y un grupo 1,2-dimetilbutilo, entre los cuales es preferible un grupo alquilo de 1-4 carbonos.
[0013] El "grupo cicloalquilo de 3-8 carbonos" se ilustra mediante un grupo cicloalquilo monodclico de 3-8 miembros, incluyendo espedficamente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
[0014] El "grupo alquenilo de 2-6 carbonos que tiene 1-3 dobles enlaces" es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado de 2-6 carbonos que tiene 1-3 dobles enlaces, incluyendo espedficamente un grupo etenilo, un grupo 1- propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1-metil-etenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3- butenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 4-pentenilo, un grupo 3- metil-2-butenilo, un grupo 1-hexenilo y un grupo 2-hexenilo, entre los cuales es preferible un grupo alquenilo de 2-4 carbonos.
[0015] El "grupo alquinilo de 2-6 carbonos que tienen 1 o 2 triples enlaces" es un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificado de 2-6 carbonos que tiene 1 o 2 triples enlaces, incluyendo espedficamente un grupo etinilo, un grupo 1- propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1 -butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 1 -metil-2- propinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 2-pentinilo, un grupo 3-pentinilo, un grupo 5-pentinilo, un grupo 1 -metil-3- butinilo, un grupo 1-hexinilo, y un grupo 2-hexinilo, entre los cuales es preferible un grupo alquinilo de 2-4 carbonos.
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[0016] El "alquileno de 1-6 carbonos" es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificado de 1-6 carbonos, incluyendo espedficamente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, etilmetileno, propilmetileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 2-metiltetrametileno y 3-metilpentametileno.
[0017] El "grupo cicloalquileno de 3-8 carbonos" es un cicloalquileno de 3-8 carbonos, que es un grupo divalente de un cicloalcano en el grupo cicloalquilo anteriormente mencionado, incluyendo espedficamente 1,2-ciclopropileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4- ciclohexileno, 1,4-cicloheptileno y 1,5-ciclooctileno.
[0018] El "grupo alcoxi de 1-6 carbonos" es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1-6 carbonos, incluyendo espedficamente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo 1-metil-etoxi, un grupo butoxi, un grupo 2-metilpropoxi, un grupo 1-metilpropoxi, 1,1-dimetil-etoxi, un grupo pentoxi, un grupo 3-metilbutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilpropoxi, un grupo 1 -etilpropoxi, un grupo 1,1-dimetilpropoxi, un grupo hexiloxi, un grupo 4-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 1-metilpentiloxi, un grupo 3,3-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1,1 -dimetilbutoxi y un grupo 1,2-dimetilbutoxi, entre los que es preferible un grupo alcoxi de 1 a 4 carbonos.
[0019] El "grupo alquilcarbonilo de 2-5 carbonos" es un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificado de 2-5 carbonos, incluyendo espedficamente un grupo acetilo, un grupo propanoilo, un grupo butanoilo y un grupo 2- metilpropanoflo.
[0020] El "grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos" es un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de 2-5 carbonos, incluyendo espedficamente un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo 2-metiletoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo y un grupo 2-metilpropoxicarbonilo.
[0021] El "radical alquilo" en el "grupo hidroxialquilo" es el mismo que el grupo alquilo mencionado anteriormente. Un grupo hidroxialquilo incluye espedficamente un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 4- hidroxibutilo y un grupo 2-hidroxipropilo.
[0022] El "grupo haloalquilo" se ilustra mediante el grupo alquilo sustituido con los mismos o diferentes, 1-9 atomos de halogeno, preferiblemente 1-5 atomos de halogeno, incluyendo espedficamente un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo y un grupo pentafluoroetilo.
[0023] El "radical alcoxi" en el "grupo hidroxialcoxi" es el mismo que el grupo alcoxi anteriormente mencionado. Un grupo hidroxialcoxi incluye espedficamente un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 3-hidroxipropoxi, un grupo 4- hidroxibutoxi y un grupo 2-hidroxipropoxi.
[0024] El "grupo haloalcoxi" se ilustra mediante el grupo alcoxi sustituido con los mismos o diferentes, 1-9 atomos de halogeno, preferiblemente 1-5 atomos de halogeno, incluyendo espedficamente un grupo trifluorometoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2,2-difluoroetoxi y un grupo pentafluoroetoxi.
[0025] El "radical alquilo" en el "grupo alquilamino" es el mismo que el grupo alquilo mencionado anteriormente. El grupo alquilamino preferible es un grupo alquilamino cadena lineal o ramificado de 1-4 carbonos, incluyendo espedficamente un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo 2-metiletilamino y grupo butilamino.
[0026] Los dos radicales alquilo en el "dialquilamino" pueden ser iguales o diferentes, y el radical alquilo es el mismo que el grupo alquilo anteriormente mencionado. El grupo dialquilamino preferible es un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificado en el que cada radical alquilo tiene 1-4 carbonos, incluyendo espedficamente un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, el grupo metiletilamino, un grupo metilpropilamino y un grupo etilpropilamino.
[0027] El "grupo amino dclico" se ilustra mediante un grupo amino saturado de 4-7 miembros dclico que contiene 12 heteroatomos seleccionados entre 1-2 atomos de nitrogeno, 0-1 atomo de oxfgeno y 0-1 atomo de azufre, incluyendo espedficamente azetidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolino y un grupo tiomorfolino. El grupo amino dclico puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo.
[0028] El "grupo arilo" es un grupo arilo miembros 6-10, incluyendo espedficamente un grupo fenilo, un grupo 1- naftilo y un grupo 2-naftilo.
[0029] El grupo heteroarilo de 5-10 miembros" se ilustra mediante un grupo heteroarilo mono o bidclico de 5-10 miembros. El grupo heteroarilo de 5-10 miembros contiene 1-4 heteroatomos seleccionados de 0-4, preferiblemente
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0-2 atomos de nitrogeno, 0-2, preferiblemente 0-1 atomos de ox^geno y 0 a 2, preferiblemente 0 a 1 atomos de azufre, incluyendo espedficamente un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo tiazolilo y grupo oxazolilo. El sitio de union en el grupo heteroarilo no esta limitado espedficamente y puede ser en cualquiera de los atomos de nitrogeno o de carbono.
[0030] El "anillo carbodclico aromatico de 6-10 miembros" mostrado por el anillo A en la formula (1) se ilustra mediante un anillo de benceno y un anillo de naftaleno.
[0031] El "anillo heteroaromatico de 5-10 miembros" mostrado por el anillo A es ilustrado por un anillo monodclico de 5-10 miembros o un anillo heteroaromatico bidclico. El anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados entre 0-4 atomos de nitrogeno, 0-2 atomos de oxigeno y 0-2 atomos de azufre, incluyendo espedficamente un anillo de pirrol, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de oxazol, un anillo tiazol, un anillo de isoxazol, un anillo de isotiazol, un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina, un anillo de triazina, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina, un anillo de indol, un anillo de benzofurano, un anillo de benzotiofeno, un anillo de indazol, un anillo de benzoisoxazol, un anillo benzisotiazol, un anillo de benzimidazol, un anillo de benzoxazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de ftalazina, un anillo de quinazolina y un anillo de quinoxalina.
[0032] El sitio de enlace en el anillo heteroaromatico no esta limitado espedficamente y puede ser en cualquiera de los atomos de nitrogeno o de carbono. El anillo heterodclico preferible mostrado por el anillo A es un anillo de piridina, un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un anillo de pirrol, un anillo de indol y anillo de oxazol, uno mas preferible es un anillo de piridina, un anillo de furano y un anillo de tiofeno.
[0033] El grupo mostrado por la formula (2):
en donde el anillo A, R, n, Y3 y R2 son los mismos definidos anteriormente, es preferiblemente uno seleccionado del grupo que consiste en las siguientes formulas (3) a (9):
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en donde n, R y R2 tienen el mismo significado que antes, y R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, preferiblemente un atomo de hidrogeno.
[0034] En la formula (1), R se ilustra preferentemente mediante un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor y un atomo de cloro, un grupo alquilo de 1-4 carbonos tal como un grupo metilo y un grupo etilo, un grupo alcoxi de 14 carbonos tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi, un grupo haloalquilo de 1-2 carbonos tal como un grupo trifluorometilo, un grupo difulorometilo y un grupo 2,2,2-trifuloroetilo, un grupo haloalcoxi de 1-2 carbonos tal como un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi y un grupo 2,2,2-trifuloroetoxi, un grupo dialquilamino de 1-5 carbonos tal como un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo etilmetilamino y un grupo dipropilamino, y un grupo amino dclico tal como un grupo morfolino, un grupo piperidino, un grupo piperazino y grupo pirrolidino, y el grupo amino dclico puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquilcarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo.
[0035] En la formula. (1), n es preferiblemente 0 o 1,
[0036] En el grupo alquilo sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo sustituido o no sustituido, el grupo alquinilo sustituido o no sustituido y el grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido mostrados por R2 en la formula (1), el sustituyente se ilustra mediante un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino y un grupo amino dclico.
[0037] El grupo aciloxi es un grupo aciloxi de 2-10 carbonos, que puede ser un grupo alquilcarboniloxi sustituido o no sustituido de 2-5 carbonos, un grupo alquenilcarboniloxi sustituido o no sustituido de 2-5 carbonos, un grupo alquinilcarboniloxi sustituido o no sustituido de 2-5 carbonos, un grupo arilcarboniloxi sustituido o no sustituido y un grupo heteroarilcarboniloxi sustituido o no sustituido. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en el grupo alquilcarboniloxi, el grupo alquenilcarboniloxi y el grupo alquinilcarboniloxi anteriores se ilustran mediante el mismo grupo que el grupo alquilo, el grupo alquenilo y el grupo alquinilo anteriormente mencionados, respectivamente.
[0038] El sustituyente en el grupo alquilcarboniloxi sustituido, el grupo alquenilcarboniloxi y el grupo alquinilcarboniloxi se ilustra mediante un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi y un grupo arilo.
[0039] El radical arilo en el grupo arilcarboniloxi anterior se ilustra mediante el mismo que el grupo arilo anteriormente mencionado. El heteroarilo en el grupo heteroarilcarboniloxi anteriormente se ilustra mediante el mismo que el grupo heteroarilo mencionado anteriormente. El sustituyente en el grupo arilo y el grupo heteroarilo sustituido anterior se ilustra mediante un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo amino, un grupo alquilamino y un grupo dialquilamino.
[0040] El sustituyente en el grupo alquilo sustituido o no sustituido en los grupos R5 y R6 en la formula (1) se ilustra mediante un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoflo, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo amino cfclico, un arupo carboxilo y un grupo tetrazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo, en donde los grupos R° y R6 pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1-3 sustituyentes.
[0041] El grupo amino cfclico incluye espedficamente un grupo piperidino, un grupo piperazino, un grupo pirrolidino, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo pirrolidon-1-ilo y un grupo succinimid-1-ilo, un grupo 4- hidroxipiperidino y grupo 4-metilpiperidino.
[0042] R2 es preferiblemente un grupo alquilo de 1-4 carbonos, un grupo aciloxialquilo, o un grupo alquilo de 1-6 carbonos sustituido con un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino o un grupo amino dclico. El grupo aciloxialquilo se ilustra espedficamente por el grupo acetoximetilo, un grupo 1-acetoxietilo y un grupo benzoiloximetilo. Mas preferiblemente, R2 es un grupo metilo, o un grupo alquilo de 1-4 carbonos sustituido con un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino o un grupo amino dclico.
[0043] El compuesto en la formula (1) en donde R2 representa atomo de hidrogeno es tambien util como intermedio sintetico del compuesto en donde R2 representa un grupo excepto un atomo de hidrogeno. El compuesto en la formula (1) en donde R2 representa un atomo de hidrogeno es tambien util como un reactivo para someter a ensayo la farmacocinetica del compuesto en donde R2 representa un grupo excepto un atomo de hidrogeno debido a que el primero corresponde a un metabolito de este ultimo.
[0044] En la formula (1), Y2 es preferiblemente un enlace sencillo o un grupo alquileno de cadena lineal de 1-4 carbonos, incluyendo espedficamente metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno.
[0045] En la formula (1), Y3 es preferiblemente un enlace sencillo o un alquileno de cadena lineal o ramificado de 1-4 carbonos, incluyendo espedficamente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y metilmetileno.
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[0046] En la formula (1), X2 es preferiblemente un atomo de ox^geno, NHSO2, NHCONH y NR5,
[0047] En la formula (1), Z1 es preferiblemente un alquileno de cadena lineal o ramificado de 1-5 carbonos, incluyendo espedficamente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y pentametileno, 2-metilmetileno, 2- metiletileno, 1-metiletileno, 2-metilpropileno y 2,2-dimetilpropileno. Aun mas preferiblemente Z1 es etileno, trimetileno y tetrametileno. El alquileno puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo oxo, etc.
[0048] En la formula (1), cuando X1 es NR4, R4 es preferiblemente un atomo de hidrogeno y un grupo alquilo de 1-3 carbonos, mas preferiblemente un atomo de hidrogeno y un grupo metilo. X1 es preferiblemente un atomo de oxfgeno y atomo de azufre, mas preferiblemente un atomo de oxfgeno.
[0049] En la formula (1), Y es preferiblemente alquileno de 1-6 carbonos, incluyendo especificamente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y heptametileno, mas preferiblemente un alquileno de cadena lineal de 1-5 carbonos.
[0050] En la formula (1), R1 es preferiblemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1-4 carbonos, un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de 2-5 carbonos, un grupo haloalquilo de 1 o 2 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1 o 2 carbonos y un grupo arilo sustituido o no sustituido. El grupo arilo es preferiblemente un grupo fenilo.
[0051] El sustituyente en el grupo arilo sustituido y el grupo heteroarilo sustituido se ilustra mediante un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilcarbonilo, un grupo amino, un grupo alquilamino y un grupo dialquilamino.
[0052] Mas preferiblemente R es un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1-4 carbonos y un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de 2-5 carbonos.
[0053] El grupo alcoxi anterior se ilustra espedficamente mediante un grupo metoxi y un grupo etoxi. El grupo alcoxicarbonilo anterior se ilustra espedficamente mediante un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo. El grupo haloalquilo anterior se ilustra espedficamente mediante un grupo trifluorometilo. El grupo haloalcoxi anterior se ilustra espedficamente mediante el grupo trifluorometoxi.
[0054] El compuesto de adenina de la presente invencion, de acuerdo con el tipo del sustituyente incluye todos los tautomeros, isomeros geometricos, estereoisomeros y una mezcla de los mismos.
[0055]Es decir, en el caso en el que existen uno o mas carbonos asimetricos en el compuesto de la formula (1), existen diastereoisomeros e isomeros opticos, y mezclas de esos diastereomeros y$los isomeros opticos y los separados tambien estan incluidos en la presente invencion.
[0056]Ademas, el compuesto de adenina mostrado mediante la formula (1) y sus tautomeros son equivalentes, y el compuesto de adenina de la presente invencion incluye los tautomeros. El espedficamente un compuesto hidroxilado mostrado por la formula (1'):
en donde
qdmicamente tautomero es
[0057] La sal farmaceuticamente aceptable es ilustrada por una sal de acido y una sal de base. La sal de acido es, por ejemplo, una sal de acido inorganico tal como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidroyoduro, nitrato y fosfato, y una sal de acido organico tal como citrato, oxalato, acetato, formiato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato, y la sal de base es ilustrada por una sal de base inorganica tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y sal de amonio, y una sal de base organica tal como sal de trietilamonio, trietanolamonio, sal de piridinio y sal de diisopropilamonio, y adicionalmente una sal de aminoacido alcalino o acido, tal como sal de arginina, sal de acido aspartico y la sal de acido glutamico. El compuesto mostrado por la formula (1) puede ser hidrato y un solvato, tal como etanolato.
[0058] El compuesto mostrado por la formula (1) se puede preparar mediante los siguientes metodos. Los
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compuestos de partida no descritos a continuacion se pueden preparar mediante un metodo similar al siguiente metodo o mediante un metodo conocido o un metodo similar.
Metodo de Preparation 1
en donde L representa un grupo eliminable, y R1, Y1, X1y Z1 tienen los mismos significados que antes, y X3 es un grupo mostrado mediante la siguiente formula:
(en donde el anillo A, n, R, R2, X2, Y2 e Y3 tienen los mismos significados que antes), un grupo eliminable, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo o grupo acido sulfonico.
[0060]El compuesto (II) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (I) con el compuesto (IX) en presencia de una base.
[0061] En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, un compuesto hidrogenado metalico tal como hidruro de sodio, un alcoxido metalico, tal como t-butoxido de potasio. Como disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida, dimetilsulfoxido y acetonitrilo. La temperatura de reaction se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullition del disolvente.
[0062] El compuesto (III) se puede obtener mediante bromacion del compuesto (II). Como agente de bromacion, se puede hacer uso de bromo, acido hidroperbromico y N-bromosuccinimida. En esta reaccion, se puede anadir un
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agente auxiliar de reaccion, tal como acetato de sodio. Como disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloruro de metileno y dicloroetano, un eter tal como eter dietilico, acido acetico y disulfuro de carbono. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0063] El compuesto (VI) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (III) con un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio, seguido de tratamiento en condiciones acidas.
[0064] En cuanto al disolvente en la reaccion con el alcoxido metalico, se hace uso de un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y un alcohol tal como metanol correspondiente al alcoxido metalico utilizado. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0065] En cuanto al acido que se va a utilizar en el tratamiento con acido, se puede hacer uso de un acido inorganico tal como acido clortndrico, acido bromhfdrico y acido sulfurico y un acido organico tal como acido trifluoroacetico. En cuanto al disolvente, se hace uso de eter tal como eter dietflico y tetrahidrofurano, un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y acetonitrilo y un alcohol tal como metanol y etanol. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0066] El compuesto (VIII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (VI) con el compuesto (X).
[0067] En el caso en el que X1 es NR4, La reaccion se lleva a cabo en presencia o ausencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio y una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4- dimetilaminopiridina. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y diglima, un alcohol tal como propanol y butanol y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 200°C. La reaccion se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente.
[0068] En el caso en el que X1 es un atomo de oxfgeno o atomo de azufre, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un metal alcalino tal como sodio y potasio y un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y diglima, y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y dimetilsulfoxido. La reaccion se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 200°C.
[0069] En el caso en el que X1 es SO2, un intermedio en donde el correspondiente X1 es un atomo de azufre se oxida con Oxone (marca registrada) o acido m-cloroperbenzoico (mCPBA).
[0070] En el procedimiento de preparacion del compuesto (VIII) a partir del compuesto (I), el compuesto (V) tambien puede sintetizarse a partir del compuesto (II) mediante el mismo metodo que el anterior, o el compuesto (VIII) se puede obtener tambien sintetizando el compuesto (V) a partir del compuesto (I) a traves del compuesto (IV) y convirtiendo el resultante en el compuesto (VII), que despues se convierte en el objetivo.
Metodo de preparacion 2
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en donde L es un grupo eliminable, R , Y , X y Z tienen los mismos significados que antes, X es un grupo amino, un grupo mercapto o un grupo hidroxi, y X3 es un grupo mostrado mediante la siguiente formula:
n
(en donde el anillo A, n, R, R2, X2, Y2 e y3 tienen los mismos significados que antes), un grupo eliminable, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo o un grupo acido sulfonico.
[0072] El compuesto (XII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XI) con el compuesto (XIV) en presencia de una base.
[0073] En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina, un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, un alcohol tal como metanol y etanol, y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida, dimetilsulfoxido y acetonitrilo. La temperatura de reaction se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0074] El compuesto (VIII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XII) con el compuesto (XV) en presencia o ausencia de una base.
[0075] En cuanto a la base, se puede hacer uso de una base inorganica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina, un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y diglima, un alcohol tal como metanol y etanol, y un disolvente aprotico tal como tolueno, dimetilformamida y dimetilsulfoxido. La reaccion se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullition del disolvente.
[0076] En el procedimiento para preparar el compuesto (VIII) a partir del compuesto (XII), el compuesto (VIII) tambien se puede obtener sintetizando el compuesto (XIII) y despues haciendolo reaccionar con el compuesto (XVI).
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[0077] En el caso en el que X es un grupo amino, el compuesto (XIII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XII) con guanidina en presencia o ausencia de una base.
[0078] En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina, un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio.
[0079] En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y diglima, un alcohol tal como metanol y etanol, y un disolvente aprotico tal como tolueno, dimetilformamida y dimetilsulfoxido. La reaction se puede llevara cabo en ausencia de disolvente. La temperatura de reaction se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullition del disolvente.
[0080] En el caso en el que X es un grupo hidroxi, el compuesto (XIII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XII) con urea en presencia o ausencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina, y un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio.
[0081] En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y diglima, un alcohol tal como metanol y etanol, y un disolvente aprotico tal como tolueno, dimetilformamida y dimetilsulfoxido. La reaccion se puede llevara cabo en ausencia de disolvente. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0082] En el caso en el que X es un grupo mercapto, el compuesto (XIII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XII) con isotiocianato de benzoilo en presencia o ausencia de una base, seguido de ciclacion. En la reaccion con isotiocianato de benzoilo, en cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio y una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, un eter tal como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y dimetilsulfoxido. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de 0°C a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0083] En la reaccion de ciclacion, en cuanto a la base, se puede hacer uso de un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio y un alcoxido metalico tal como metoxido de sodio y t-butoxido de potasio. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano, un alcohol tal como etanol y 2-propanol y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y dimetilsulfoxido. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente de temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0084] El compuesto (VIII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XIII) con el compuesto (XVI) en presencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, un compuesto hidrogenado metalico tal como hidruro de sodio, una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina y un alcoxido de metal, tal como t-butoxido potasico. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida, dimetilsulfoxido y acetonitrilo. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
Metodo de preparation 3
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en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y yZ tienen los mismos significados que antes.
[0086]En el caso en el que X3 es un grupo eliminable, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo o grupo de acido sulfonico en la formula anterior (II) a (XVI), cada uno de ellos se puede convertir, respectivamente, en el compuesto (XVIII) de acuerdo con un metodo conocido para el experto en la tecnica o similar al mismo. Estos metodos se describen, por ejemplo, en "Comprehensive Organic Transformations, R. C. Lalock (VCH Publishers, Inc. 1989)". Esos metodos se explican concretamente a continuation.
(1) Un caso en el que X es un grupo eliminable
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en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y yZ tienen los mismos significados que antes, y X es un atomo de oxigeno, atomo de azufre o NR5,
[0088] El compuesto (XX) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (V) (en donde X3 es un grupo eliminable) con el compuesto (XXI).
[0089] En caso de que X4 es NR5, la reaction se lleva a cabo en presencia o ausencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio, un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio y una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y diglima, un alcohol tal como propanol y butanol y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida, dimetilsulfoxido o acetonitrilo. La reaccion tambien se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullition del disolvente.
[0090] En el caso en el que X4 es un atomo de oxigeno o atomo de azufre, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un metal alcalino tal como sodio o potasio o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un eter tal como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y diglima y un disolvente aprotico tal como dimetilformamida o dimetilsulfoxido. La reaccion tambien se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
(2) Un caso en el que X3 es un grupo amino
i) Un caso en el que X2 es NR5CO, NR5SO2, NR5CONR6 o NR5CSNR6
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[0092]El compuesto (XX) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (V) (en donde X3 es un grupo amino) con el compuesto (XXII) en presencia o ausencia de una base. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio y una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4- dimetilaminopiridina. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4- dioxano y un disolvente aprotico tal como tolueno y xileno. La temperatura de reaction se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullition del disolvente.
15 ii) Un caso en el que X2 es NR5
[0093]El compuesto (XIX-2) o el compuesto (XIX-3), que corresponde al compuesto de formula (1) se pueden obtener mediante el siguiente procedimiento.
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-jOC'IO'IOO'l o
en donde el anillo A, n, R, R,R,R,X,X,Y,Y,Y,Z y L tienen los mismos significados que antes, eY' se combina con metileno para representar Y2,
[0094] El compuesto (XIX-2) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (V) con el compuesto alde^do (XXII-2) utilizando un agente reductor tal como borohidruro de sodio (NaBH4) en un disolvente tal como metanol. Cuando R5 es el grupo excepto un atomo de hidrogeno, el compuesto (XlX-3) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XIX-2) con un reactivo de alquilacion tal como un reactivo alquilo halogenado en presencia de una base tal como carbonato potasico en un disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida.
[0095] El compuesto (XIX-2) o el compuesto (XIX-3) tambien se pueden obtener en el siguiente procedimiento.
4 0 CZIO'IO'Z'l
en donde el anillo A, n, R, R,R,R,X,X,Y,Y,Y,Z yL tienen los mismos significados que antes, y L' y L" son iguales o diferentes, y son un grupo eliminable.
[0096] El compuesto (V-3) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto mostrado como L"-Z1-L tal como dihaluro de alquileno en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente, tal como dimetilformamida. El compuesto (XIX-2) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (V- 3) con el compuesto (XXII-3) en las mismas condiciones. El compuesto (XIX-2) se convierte en el compuesto (XIX-3) en donde R5 es el grupo excepto hidrogeno de la misma manera que se ha mencionado anteriormente.
[0097] El compuesto (XIX-3) tambien se puede obtener mediante el siguiente procedimiento.
1 o c -| o -| o o
en donde el anillo A, n, R, R , R , R , X , X , Y , Y , Y , L' y L" tienen los mismos significados que antes.
[0098]El compuesto (XXII-4) se puede obtener mediante alquilacion del compuesto (XXII-3) en el procedimiento de dos etapas. El compuesto (XIX-3) se puede obtener mediante la condensation del compuesto (XXII-4) con el compuesto (IV) en presencia de una base tal como carbonato potasico en un disolvente tal como dimetilformamida. En el caso del compuesto (XIX-3) en donde R5 representa un atomo de hidrogeno, el compuesto (XXII-4) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XIX-3) con el compuesto mostrado como L"-Z1-L' tal como dihaluro de alquileno.
[0099]El grupo amino en el compuesto (V) se puede proteger si fuera necesario, y el grupo protector del grupo
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amino se puede desproteger para proporcionar el compuesto (V) en donde X3 representa un grupo amino. Por ejemplo, el compuesto (V-1) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (IX-2) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como dimetilformamida. El compuesto obtenido se puede tratar con hidrazina en un disolvente tal como etanol para proporcionar el compuesto (V-2), a saber, el compuesto (V) en donde X3 representa un grupo amino.
(3) Un caso en el que X3 es un grupo carboxi o un grupo acido sulfonico
en donde el anillo A, n, R, R1, R2, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3 y Z1 tienen los mismos significados que antes, y X7 es CONR5 o SO2NR5,
[0100]El compuesto (XX) se puede obtener convirtiendo el compuesto (V) en donde X3 es un grupo carboxi o un grupo de acido sulfonico a un compuesto haluro de acido y despues haciendolo reaccionar con el compuesto (XXII) en presencia o ausencia de una base. En cuanto al agente de halogenacion, se puede hacer uso de cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, pentacloruro de fosforo y tricloruro de fosforo. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y un disolvente aprotico tal como tolueno y xileno. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente. En cuanto a la base, se puede hacer uso de un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, un carbonato de metal alcalinoterreo tal como carbonato de calcio y una base organica tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina. En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de un hidrocarburo halogenado tal como tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno, un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano y un disolvente aprotico tal como tolueno y xileno. La temperatura de reaccion se selecciona de un intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente el punto de ebullicion del
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disolvente.
[0101]Cada etapa descrita en el metodo de preparation 3 se puede llevar a cabo con el uso de cualquiera de los compuestos del metodo de preparacion 1 o 2 como sustancia de partida, con tal que no impida las etapas de preparacion despues de la presente etapa de preparacion, y se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los esquema de reaction descritos en el metodo de preparacion 1 o 2, Adicionalmente, en el metodo de preparacion 3, el compuesto de la formula (XX) se puede convertir en el compuesto de la formula (XIX) por medio del metodo descrito en el metodo de preparacion 1,
Metodo de preparacion 4
(XXVIII) (XXIX) (XXX)
(XXXI)
en donde L es un grupo eliminable, y R1, Y1, X1, Z1 y X3 tienen los mismos significados que antes.
[0103] El compuesto (XXV) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XXIV) con amomaco en una solution acuosa, un disolvente organico o una mezcla de agua y un disolvente organico.
[0104] El disolvente organico incluye un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, y butanol, un eter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y diglima, un disolvente aprotico tal como acetonitrilo. La temperatura de reaccion se selecciona, por ejemplo, entre aproximadamente de la temperatura ambiente y 200°C. Se puede utilizar opcionalmente en la reaccion un recipiente de reaccion tal como un autoclave.
[0105] El compuesto (XXVI) se puede obtener de la misma manera que en la smtesis del compuesto (III) con el compuesto (XXV).
[0106] El compuesto (XXVII) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (XXVI) con metoxido de sodio.
[0107] En cuanto al disolvente organico, se hace uso de un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano y 1,4- dioxano, un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y un alcohol tal como metanol.
[0108] La temperatura de reaccion se selecciona, por ejemplo, entre un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
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[0109] Ademas, el compuesto (XXVII) se puede obtener mediante tratamiento del compuesto (XXVI) con una solution alcalina acuosa que contiene metanol.
[0110] En cuanto a la solucion alcalina acuosa, se hace uso de una solucion acuosa de un hidroxido de metal alcalino tal como una solucion de hidroxido de sodio y de hidroxido de potasio. La temperatura de reaction se selecciona de entre, por ejemplo, un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullition del disolvente.
[0111] El compuesto (XXX) se puede obtener de la misma manera que en la smtesis del compuesto (VIII) utilizando el compuesto (XXVII) en el metodo de preparation 1,
[0112] Ademas, en la etapa en la que se parte del compuesto (XXV) al compuesto (XXX), el compuesto (XXVIII) se prepara mediante el mismo metodo que antes, y se convierte en el compuesto (XXIX). El compuesto (XXX) se puede obtener tambien a partir del compuesto (XXIX).
[0113] El compuesto (XXXI) se puede obtener por tratamiento del compuesto (XXX) con acido trifluoroacetico en un disolvente tal como metanol.
[0114] El compuesto (XXXII) se puede preparar utilizando el compuesto (XXXI) de la misma manera que en la smtesis del compuesto (II) a partir del compuesto (I), o la smtesis del compuesto (V) a partir del compuesto (IV) en el metodo de preparacion 1,
[0115] El compuesto (VIII) se puede obtener mediante tratamiento con acido del compuesto (XXXII).
[0116] En cuanto al acido, se puede hacer uso, por ejemplo, de un acido inorganico tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico y acido sulfurico, y un acido organico tal como acido trifluoroacetico.
[0117] En cuanto al disolvente, se puede hacer uso de, por ejemplo, agua, y una mezcla de agua y un disolvente organico. El disolvente organico es ilustrado por un eter tal como eter dietflico y tetrahidrofurano, un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y acetonitrilo y un alcohol tal como metanol y etanol. La temperatura de reaccion se selecciona, por ejemplo, entre un intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente el punto de ebullicion del disolvente.
[0118] El compuesto (XXXII) en donde X3 representa un grupo eliminable, un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo o grupo acido sulfonico se pueden convertiren el compuesto (XVIII-2):
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en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y yZ tienen los mismos significados que antes, mediante el uso de un metodo descrito en el metodo 3 de preparacion anteriormente mencionado. Y despues, el compuesto (XVIII-2) se somete a la desproteccion del grupo metoxi mediante tratamiento con acido mencionado anteriormente para preparar el compuesto (XVIII):
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en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y yZ tienen los mismos significados que antes.
[0119]El compuesto (XXXII) tambien se puede someter a la desproteccion del grupo metoxi mediante tratamiento con acido antes mencionado para proporcionar el compuesto de 8-oxo (VIII), y a continuation el compuesto (VIII) se
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convierte en el compuesto (XVIII) mediante el uso del metodo de preparacion 3,
[0120] En el caso en el que el compuesto de adenina de la presente invencion, su intermedio o el compuesto de partida contiene un grupo funcional, se puede realizar opcionalmente una reaccion para aumentar un atomo de carbono, una reaccion para introducir un sustituyente o una reaccion para la conversion del grupo funcional de acuerdo con una manera convencional para el experto en la tecnica en una etapa apropiada, es decir, en una etapa intermitente en cada uno de los metodos de preparacion descritos en el metodo de preparacion 1 o 2, Para este proposito, se pueden utilizar los metodos descritos en "JIKKEN KAGAKU KOZA (editado por Nihon KAGAKU-KAI, MARUZEN)", o "Comprehensive Organic Transformacion, R. C. Lalock (VCH Publishers, Inc.1989)". La reaccion para aumentar un atomo de carbono incluye un metodo que comprende la conversion de un grupo ester en un grupo hidroximetilo utilizando un agente reductortal como hidruro de litio y aluminio, la introduccion de un grupo eliminable y a continuacion introduciendo un grupo ciano. La reaccion para la conversion de un grupo funcional incluye una reaccion para llevar a cabo la acilacion o sulfonilacion utilizando un haluro de acido, un haluro de sulfonilo, etc., una reaccion para hacer reaccionar un agente de alquilacion tal como un alquilo halogenado, una reaccion de hidrolisis, una reaccion de formacion de enlace C-C tal como la reaccion de Friedel-Crafts y la reaccion de Wittig, y una reaccion de oxidacion, una reaccion de reduccion, etc.
[0121] En el caso en el que el compuesto de la presente invencion o su compuesto intermedio contiene un grupo funcional tal como un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi y grupo oxo, se puede utilizar opcionalmente una tecnologfa de proteccion y desproteccion. Un grupo protector preferible, un metodo de proteccion y un metodo de desproteccion se describen en detalle en "Protective Groups in Organic Synthesis 2a Edicion (John Wiley & Sons, Inc.; l990)", etc.
[0122] El compuesto (1) de la presente invencion y el compuesto intermedio para la produccion de los mismos se pueden purificar mediante un metodo conocido por el experto en la tecnica. Por ejemplo, la purificacion se puede llevar a cabo mediante cromatograffa en columna (por ejemplo cromatograffa en columna de gel de sflice o cromatograffa de intercambio ionico) o recristalizacion. En cuanto al disolvente de recristalizacion, por ejemplo, se puede hacer uso de un alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol, un eter tal como eter dietflico, un ester tal como acetato de etilo, un hidrocarburo aromatico tal como benceno y tolueno, una cetona tal como acetona, un hidrocarburo tal como hexano, un disolvente aprotico tal como dimetilformamida y acetonitrilo, agua y una mezcla de dos o mas de los mismos. En cuanto a otro metodo de purificacion, se puede hacer uso de los descritos en "JIKKEN KAGAKU KOZA (editado por Nihon KAGAKU-KAI, MARUZEN) Vol.1", etc.
[0123] En el caso en el que el compuesto de la formula (1) de la presente invencion contiene uno o mas carbonos asimetricos, su produccion se puede llevar a cabo utilizando la sustancia de partida que contiene los carbonos asimetricos o mediante la introduccion de los carbonos asimetricos durante las etapas de produccion. Por ejemplo, en el caso de un isomero optico, se puede obtener mediante el uso de una sustancia de partida opticamente activa o mediante la realizacion de una resolucion optica en una fase adecuada de las etapas de produccion. El metodo de resolucion optica se puede llevar a cabo mediante el metodo del diastereomero que comprende dejar que el compuesto de la formula (1) o su intermedio forme una sal con un acido opticamente activo (por ejemplo, un acido monocarboxflico tal como acido mandelico, N-benciloxialanina y acido lactico, un acido dicarboxflico tal como acido tartarico, tartrato de o-diisopropilideno y acido malico, un acido sulfonico tal como acido canforsulfonico y acido bromocanforsulfonico) en un disolvente inerte (por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol, un eter tal como eter dietflico, un ester tal como acetato de etilo, un hidrocarburo tal como tolueno, un disolvente aprotico tal como acetonitrilo y una mezcla de dos o mas de los mismos).
[0124] En el caso en el que el compuesto de la formula (1) o su intermedio contiene un grupo funcional tal como un grupo carboxflico, el objeto se puede lograr tambien mediante la formacion de una sal con una amina opticamente activa (por ejemplo, una amina organica tal como a-fenetilamina, quinina, quinidina, cinconidina, cinconina y estricnina).
[0125] La temperatura para la formacion de la sal se selecciona entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente. Con el fin de aumentar la pureza optica, la temperatura es preferiblemente aumentada una vez hasta el punto de ebullicion del disolvente. Tras la recuperacion de la sal formada por filtracion, el rendimiento se puede aumentar opcionalmente mediante enfriamiento. La cantidad del acido o amina opticamente activos es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 1 equivalente, con respecto al sustrato. Una sal opticamente activa con alta pureza optica se puede obtener opcionalmente mediante recristalizacion en un disolvente inerte (p. ej., un alcohol tal como metanol, etanol y 2-propanol, un eter tal como eter dietflico, un ester tal como acetato de etilo, un hidrocarburo tal como tolueno, un disolvente aprotico tal como acetonitrilo y una mezcla de dos o mas de los mismos). Si fuera necesario, la sal opticamente resuelta se puede convertir en una forma libre mediante tratamiento con un acido o una base por medio del metodo convencional.
[0126] El compuesto de 8-oxoadenina y su sal farmaceuticamente aceptable de la presente invencion es util como un inmuno-modulador y por lo tanto util como agente terapeutico y profilactico para enfermedades asociadas con una
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respuesta inmunitaria anormal (p. ej., enfermedades autoinmunitarias y enfermedades alergicas) y diversas infecciones y canceres en los que se requiere la activacion de una respuesta inmunitaria. Por ejemplo, el compuesto de 8-oxoadenina y su sal farmaceuticamente aceptable es util como agente terapeutico y profilactico para las enfermedades mencionadas en los siguientes apartados (1) - (8).
(1) Enfermedades respiratorias: asma, incluyendo asma bronquial, alergica, intrmseca, extrmseca, inducida por el ejercicio, inducida por farmacos (incluyendo AINE tales como la aspirina y la indometacina) y asma inducida por el polvo; intermitente y persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vfas respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC); bronquitis incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofflica; enfisema; bronquiectasias; fibrosis qmstica; sarcoidosis; pulmon de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar incluyendo alveolitis fibrosante criptogenica, neumornas intersticiales idiopaticas, tratamiento antineoplasico con complicaciones fibroticas e infeccion cronica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones de trasplante pulmonar; trastornos vasculfticos y tromboticos de la vasculatura pulmonar, e hipertension pulmonar; actividad antitusiva incluyendo tratamiento de tos cronica asociada con enfermedades inflamatorias y secretoras de las vfas respiratorias, y tos yatrogenica; rinitis aguda y cronica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alergica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infeccion viral aguda incluyendo el resfriado comun, e infeccion debida a virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus.
(2) (Piel) psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrofico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutaneo, lupus eritematoso discoide, penfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas toxicos, eosinofilias cutaneas, alopecia areata, calvicie de patron masculino, smdrome de Sweet, smdrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutaneos, cancer de piel no melanoma y otras lesiones displasicas; trastornos inducidos por farmacos que incluyen erupciones medicamentosas fijas.
(3) (Ojos) blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alergica perenne y primaveral; iritis; uveitis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalirna incluyendo oftalirna simpatica; sarcoidosis; infecciones, incluyendo infecciones virales, fungicas y bacterianas.
(4) (Genitourinarias) nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; smdrome nefrotico; cistitis incluyendo cistitis aguda y cronica (intersticial) y ulcera de Hunner; uretritis aguda y cronica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfuncion erectil (tanto masculina como femenina).
(5) (Rechazo de aloinjertos) agudo y cronico, por ejemplo, trasplante de rinon, corazon, fngado, pulmon, medula osea, piel o cornea o despues de transfusion de sangre; o enfermedad cronica de injerto contra anfitrion.
(6) Otros trastornos autoinmunitarios y alergicos, incluyendo artritis reumatoide, smdrome de intestino irritable, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, purpura trombocitopenica idiopatica, fascitis eosinofflica, smdrome de hiper-IgE, smdrome antifosfolfpido, smdrome de Sazary.
(7) (Oncologfa) tratamiento de canceres comunes incluyendo prostata, mama, pulmon, ovario, pancreas, intestino y colon, estomago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan a la medula osea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin; incluyendo la prevencion y el tratamiento de la enfermedad metastasica y recidivas tumorales, y smdromes paraneoplasicos.
(8) (enfermedades infecciosas) enfermedades virales tales como verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, virus del herpes simple, molusco contagioso, viruela, VIH, CMV, VZV, rinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, para-influenza; enfermedades bacterianas como la tuberculosis y Mycobacterium avium, lepra; otras enfermedades infecciosas, tales como enfermedades causadas por hongos, clamidia, candida, aspergillus, meningitis criptococica, Pneumocystis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infeccion por tripanosoma, leishmaniasis.
[0127] Los compuestos 8-oxoadenina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos tambien se pueden utilizar como coadyuvantes de vacuna.
[0128] El compuesto 8-oxoadenina de la presente invencion, o su sal farmaceuticamente aceptable muestran una actividad inductora de interferon y/o una actividad supresora de la produccion de IL-4 y IL-5, y por tanto muestran un efecto como medicamento que tiene una actividad inmunomoduladora especffica contra celulas T auxiliares de tipo 1 (celulas Th1)/celulas T auxiliares de tipo 2 (celulas Th2), a saber, preferiblemente utiles como agente profilactico o terapeutico para el asma causada por celulas Th2, y enfermedades alergicas tales como rinitis alergica, conjuntivitis alergica y dermatosis atopica. Ademas, debido a su actividad inmunoactivadora tal como actividad inductora de interferon a y de interferon gamma, es util como agente profilactico o terapeutico para el cancer, una enfermedad
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viral causada por infeccion con virus tales como el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el VIH y el virus del papiloma humano (HPV), infecciones por bacterias y dermatosis tales como la psoriasis.
[0129] El compuesto de la presente invencion no tiene ninguna limitacion en cuanto a su formulacion de administracion y se administra por via oral o parenteral. La preparacion para la administracion oral se puede ilustrar mediante capsulas, polvos, comprimidos, granulos, granulos finos, jarabes, soluciones, suspensiones, etc., y la preparacion para la administracion parenteral se puede ilustrar mediante inyectables, goteos, gotas para los ojos, preparaciones intrarrectales, inhalaciones, pulverizaciones (p. ej., pulverizaciones, aerosoles, lfquidos/suspensiones para pulverizacion de cartucho para inhaladores o insufladores), lociones, geles, unguentos, cremas, preparaciones transdermicas, preparaciones transmucosa, gotas nasales, gotas oticas, cintas, parches transdermicos, cataplasmas, polvos para aplicacion externa, y similares. Esas preparaciones se pueden preparar de las maneras conocidas hasta ahora, y se pueden utilizar portadores, cargas, aglutinantes, lubricantes, estabilizantes, disgregantes, agentes tamponadores, agentes solubilizantes, agentes isotonicos, agentes tensioactivos, antisepticos, perfumes convencionales aceptables, etcetera. Se pueden utilizar apropiadamente dos o mas vehfculos farmaceuticos.
[0130] Se puede preparar una preparacion lfquida tal como emulsiones y jarabes, entre las preparaciones para administracion oral, mediante el uso de aditivos que incluyen agua; un azucartal como sacarosa, sorbitol y fructosa; un glicol tal como polietilenglicol y propilenglicol; un aceite tal como aceite de sesamo, aceite de oliva y aceite de soja; un antiseptico tal como ester de acido p-hidroxibenzoico; un aroma tal como el aroma de fresa y el aroma de menta. La preparacion solida tal como capsulas, comprimidos, polvos y granulos se pueden preparar mediante el uso de una carga tal como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol; un disgregante tal como almidon y alginato de sodio; un lubricante tal como estearato de magnesio y talco; un aglutinante tal como poli(alcohol vimlico), hidroxipropilcelulosa y gelatina; un tensioactivo tal como un ester de acido graso; un plastificante tal como glicerina.
[0131] La preparacion lfquida tal como inyectables, gotas, gotas oculares y gotas oticas, entre las preparaciones para la administracion parenteral, se puede preparar preferiblemente en forma de una preparacion lfquida isotonica esterilizada. Por ejemplo, los inyectables se pueden preparar mediante el uso de un medio acuoso tal como solucion salina, una solucion de glucosa o una mezcla de una solucion salina y una solucion de glucosa. La preparacion para la administracion intrarrectal se puede preparar mediante el uso de un vehfculo tal como manteca de cacao usualmente en forma de supositorio.
[0132] Las pomadas, cremas y geles contienen el compuesto de la presente invencion usualmente en una cantidad de 0,01 a 10% p/p, y no se puede incorporar un agente espesante adecuado a una base acuosa u oleosa y/o un agente gelificante y/o un disolvente. La base se ilustra mediante agua y/o un aceite tal como parafina lfquida, un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de ricino, un disolvente tal como polietilenglicol, etcetera. El agente espesante y agente gelificante se ilustran mediante parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetostearico, polietilenglicol, grasa de oveja, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa y/o monoestearato de glicerilo y/o emulsionantes no ionicos.
[0133] Las lociones contienen el compuesto de la presente invencion usualmente en una cantidad de 0,01 a 10% p/p, y se pueden preparar con el uso de una base acuosa u oleosa, que puede contener generalmente emulsionantes, estabilizantes, agentes dispersantes, inhibidores de precipitacion y tambien agentes espesantes.
[0134] Los polvos para uso externo contienen el compuesto de la presente invencion usualmente en una cantidad de 0,01-10% p/p, y se pueden formular usando una base en polvo adecuada tal como talco, lactosa y almidon.
[0135] Los goteos se pueden formular mediante el uso de una base acuosa o no acuosa, y pueden contener agentes dispersantes, agentes solubilizantes, inhibidores de la precipitacion o antisepticos.
[0136] Los aerosoles se pueden formular en una solucion o suspension acuosa utilizando un propelente lfquido adecuado, o en un aerosol distribuido desde un envase a presion, tal como un inhalador de dosis medida.
[0137] Los aerosoles adecuados para inhalacion pueden ser una suspension o solucion acuosa, y contienen generalmente el compuesto de la presente invencion y un propelente adecuado tal como fluorocarbono, clorofluorocarbono que contiene hidrogeno y una mezcla de los mismos, concretamente hidrofluoroalcano, espedficamente 1,1,1,2 tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. Los aerosoles pueden contener opcionalmente excipientes adicionales bien conocidos en la tecnica tales como un tensioactivo, (por ejemplo, acido oleico o lecitina) y un co-disolvente tal como etanol.
[0138] Las capsulas o cartuchos de gelatina utilizados para inhalador o insuflador se pueden formular mediante el uso de una mezcla en polvo de los compuestos utilizados en la presente invencion y una base en polvo tal como lactosa y almidon. Estos contienen el compuesto de la presente invencion por lo general en una cantidad de 20 jg- 10 mg. El compuesto de la presente invencion se puede administrar sin utilizar excipientes tales como lactosa como
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metodo alternativo.
[0139] El compuesto de 8-oxoadenina de la presente invencion preferiblemente se administra por via parenteral en forma de una preparacion para administracion topica. La preparacion adecuada se ilustra mediante pomadas, lociones, cremas, geles, cintas, parches transdermicos, cataplasmas, pulverizaciones, aerosoles, soluciones/suspensiones acuosas para pulverizacion de cartucho para inhaladores o insufladores, gotas oculares, gotas oticas, gotas nasales, polvos para administraciones externas, etcetera.
[0140] Una proporcion del compuesto activo de la presente invencion en la preparacion para la administracion topica de la presente invencion es, sin embargo, dependiendo de la formulacion, generalmente de 0,001 a 10% en peso, preferiblemente de 0,005 a 1%. La proporcion utilizada en los polvos para inhalacion o insuflacion es de 0,1 a 5%.
[0141] En el caso de los aerosoles, el compuesto de la presente invencion esta contenido preferiblemente en una cantidad de 20-2000|jg, mas preferiblemente de aproximadamente 20 pg-500 |jg por cada cantidad medida o cantidad pulverizada. La dosificacion es una vez o varias veces al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, y de una a tres unidades administradas cada vez.
[0142] El compuesto 8-oxoadenina (1) de la presente invencion, su tautomero o su sal farmaceuticamente aceptable pueden mostrar la actividad farmaceutica en el sitio administrado en el caso de la administracion topica, y adicionalmente son utiles como preparacion farmaceutica para administracion topica que se caracteriza por que no muestra actividad farmacologica sistemica debido a que los compuestos son convertidos por una enzima in vivo en diferentes compuestos (compuestos degradados) que tienen solo un efecto medico sustancialmente reducido. El efecto medico utilizado aqu significa una actividad farmacologica del compuesto, incluyendo espedficamente una actividad inductora de interferon, y una actividad supresora de la produccion de IL-4 y/o lL-5.
[0143] El efecto medico del compuesto degradado es preferiblemente 10 veces, mas preferiblemente 100 veces, aun mas preferiblemente 1000 veces reducido en comparacion con el del compuesto original.
[0144] La actividad farmacologica se puede medir por cualquiera de los metodos de evaluacion convencionales, preferiblemente mediante un metodo de evaluacion en vitro. Los ejemplos espedficos de los metodos se describen en Method in ENZYMOLOGY (Academic Press), un metodo que utiliza kits de ELISA disponibles comercialmente (por ejemplo AN'ALYSA (Sistema de inmunoensayo)) y un metodo descrito en los ejemplos de la presente memoria.
[0145] Por ejemplo, midiendo la actividad inductora de interferon con un bioensayo que utiliza celulas de bazo de raton, se pueden comparar la cantidad de cada induccion de interferon (Ul/ml a la misma concentracion del compuesto parental (el compuesto de la presente invencion) y el compuesto degradado.
[0146] En cuanto a la actividad farmacologica, se ilustra la actividad in vivo causada por la actividad inductora de interferon, etc. Dicha actividad en vivo incluye la actividad de activacion del sistema inmunitario, smtomas similares a la influenza, etc. La actividad de activacion del sistema inmunitario incluye la induccion de la actividad citotoxica por ejemplo de las celulas asesinas naturales (NK), etc. El smtoma de tipo influenza incluye fiebre, etc. La fiebre significa la elevacion de la temperatura corporal de un mairnfero, por ejemplo, en el caso de los seres humanos, la fiebre significa que la temperatura del cuerpo aumenta mas que la temperatura normal.
[0147] La administracion topica no se limita al metodo de administracion y la administracion se lleva a cabo en un caso de administracion a traves de la cavidad nasal, los alveolos o las vfas respiratorias, mediante aireacion o inhalacion, en el caso de la administracion a la piel, mediante extension sobre la piel, y en el caso de la administracion a los ojos, mediante goteo a los ojos, etc. La administracion preferible es la aireacion y la inhalacion.
[0148] Se puede confirmar que cuando la composicion farmaceutica para la administracion topica de la presente invencion se administra por via topica, el compuesto de la presente invencion se convierte en un compuesto degradado en la sangre, etc., en seres humanos o animales, por ejemplo, por medio de su vida media en suero o en Idgado S9 in vitro. Se conoce el metodo de ensayo para determinar la vida media del compuesto de la presente invencion en vitro.
[0149] En el ensayo de medicion in vitro, el compuesto de la presente invencion se metaboliza en el hngado S9 y su vida media es preferiblemente no mayor de 60 minutos, mas preferiblemente no mayor de 30 minutos, y aun mas preferiblemente no mayor de 10 minutos.
[0150] Ademas, el compuesto de la presente invencion se metaboliza en el suero, y su vida media es preferiblemente no mayor de 60 minutos, mas preferiblemente no mayor de 30 minutos, y aun mas preferiblemente no mayor de 10 minutos.
[0151] En cuanto al compuesto degradado, se ilustra el compuesto de la formula (1) en donde R2 es un atomo de
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hidrogeno, cuando el compuesto parental es el compuesto de la formula (1) en donde R2 es un grupo excepto un atomo de hidrogeno.
[0152] El metodo para medir la vida media en el tngado S9 es el siguiente. A saber, el compuesto de la presente invencion se anade a una solucion de tngado S9 y se incuba a 37 ± 0,5°C durante 5 minutos a 2 horas. Mediante el analisis cuantitativo en el intervalo definido la cantidad del compuesto de la presente invencion que queda en la solucion de tngado S9 con HPLC (cromatograffa lfquida de alta resolucion), etc., se calcula la constante de la velocidad de extincion y la vida media. El metodo espedfico se describe en el Ejemplo.
[0153] La solucion S9 de tngado utilizada en la presente memoria significa un producto obtenido homogeneizando un tngado de un mairnfero en una solucion acuosa tal como una solucion salina fisiologica, una solucion de sacarosa y una solucion de KCl y a continuacion recuperando el sobrenadante despues de la centrifugacion a 9000 xg. La solucion acuosa se utiliza normalmente en una cantidad de 2 a 4 veces la del tngado. El mairnfero incluye humanos, perros, conejos, cobayas, ratones y ratas. El S9 de tngado se puede utilizar opcionalmente despues de la dilucion con una solucion tamponadora.
[0154] El metodo de medicion de la vida media en suero de la presente invencion es el siguiente. A saber, el compuesto de la presente invencion es una solucion de suero y se incubaron a 37 ± 0,5°C durante 5 minutos a 2 horas. Mediante el analisis cuantitativo en el intervalo definido la cantidad del compuesto de la presente invencion que queda en la solucion de suero con HPLC (cromatograffa de lfquidos de alta resolucion), etc., se calcula la constante de la velocidad de extincion calculada y la vida media.
[0155] El suero utilizado en la presente memoria significa una fraccion de sobrenadante obtenida dejando los hemocitos y el factor de coagulacion sangumea de la sangre mediante centrifugacion, etc., y se puede utilizar despues de la dilucion con una solucion tamponadora.
[0156] La invencion se refiere adicionalmente a terapias combinadas en donde un compuesto de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica o formulacion que comprende un compuesto de formula (1) se administran simultaneamente o secuencialmente o en forma de una preparacion combinada con otro agente o agentes terapeuticos, para el tratamiento de una o mas de las afecciones enumeradas.
[0157] En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, EPOC, asma y rinitis alergica, los compuestos de la invencion pueden combinarse con agentes tales como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo Remicade, CDP-870 y adalimumab) y moleculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel); inhibidores de ciclooxigenasa (COX)-1/COX-2 no selectivos ya se apliquen topicamente o sistemicamente (tales como piroxicam, diclofenaco, acidos propionicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como acido mefenamico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides (ya se administren por via topica, oral, intramuscular, intravenosa, o intra-articular); metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales.
[0158] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un inhibidor de la biosmtesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la protema activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
[0159] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un antagonista del receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, y LTE4 seleccionados del grupo que consiste en compuesto fenotiazina tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS- 25019; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
[0160] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) tal como metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; e inhibidores selectivos de la isoenzima PDE incluyendo inhibidores de PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D, e inhibidores de PDE5.
[0161]La presente invencion se refiere tambien adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la
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invencion junto con antagonistas del receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina, que se aplica porvfa oral, topica o parenteral.
[0162] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un antagonista del receptor de histamina tipo 2 gastroprotector.
[0163] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion con antagonistas del receptor de histamina tipo 4.
[0164] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un agonista de receptores adrenergicos alfa-1/alfa-2, un agente simpaticomimetico vasoconstrictor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
[0165] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con agentes anticolinergicos incluyendo antagonistas de receptores muscarmicos (M1, M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
[0166] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un agonista de beta-adrenoceptores (incluyendo subtipos de receptores beta 1-4) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol.
[0167] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con una cromona, que incluye cromoglicato sodico y nedocromil sodico.
[0168] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un mimetico del factor de crecimiento insulinico de tipo I (IGF-1).
[0169] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un glucocorticoide inhalado, tal como flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, y furoato de mometasona.
[0170] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, estromelisina, colagenasa, gelatinasa, agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 ( MMP-11), MmP-9 y MMP-12.
[0171] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con moduladores de la funcion de receptores de quimioquinas tales como antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia CC); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 (para la familia C-X3-C).
[0172] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con una citoquina o un modulador de la funcion citoquinas incluyendo agentes que actuan sobre las rutas de senalizacion de citoquinas, tales como alfa-, beta- y gamma-interferon; interleuquinas (IL) incluyendo IL1 a 15, y antagonistas o inhibidores de interleuquina.
[0173] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con una inmunoglobulina (Ig), una preparacion de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la funcion de Ig tal como anti-IgE (omalizumab).
[0174] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con talidomida y derivados, o agentes anti-inflamatorios de aplicacion sistemica o topica, tales como retinoides, ditranol y calcipotriol.
[0175] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con un agente antibacteriano que incluye derivados de penicilina, tetraciclinas, macrolidos, beta- lactamas, fluoroquinolonas y aminoglicosidos inhalados; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina; zanamavirand oseltamivir; inhibidores de la proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; nucleosidos inhibidores de transcriptasa inversa tales como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; inhibidores no nucleosfdicos de la transcriptasa
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inversa tales como nevirapina y efavirenz.
[0176] La presente invencion tambien se refiere adicionalmente a terapias combinadas de un compuesto de la invencion junto con agentes utilizados para el tratamiento de cancer. Los agentes adecuados para ser utilizados en las terapias combinadas incluyen:
(i) farmacos antiproliferativos/antineoplasicos y combinaciones de los mismos, que se utilizan como un agente contra el cancer, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, antifolatos tales como raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan y camptotecinas);
(ii) agentes citostaticos tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores a la baja de receptores de estrogenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestagenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la funcion del receptor del activador de plasminogeno tipo uroquinasa);
(iv) inhibidores de la funcion del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo trastuzumab anti-ErbB2 y el anticuerpo cetuximab anti-ErbB 1 [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa y serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo anti-factor crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab, compuestos descritos en los documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la funcion de integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que causan dano vascular, tales como combretastatina A4 y compuestos descritos en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que estan dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) enfoques de terapia genica, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, GDEPT (terapia con profarmacos enzimaticos dirigidos a genes) tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tal como la terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y
(ix) enfoques de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo enfoques ex vivo e en vivo para incrementar la inmunogenicidad de celulas tumorales del paciente, tales como transfeccion con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulador de colonias de granulocitos-macrofagos, para disminuir la anergia de celulas T, enfoques que utilizan celulas inmunitarias transfectadas tales como celulas dendnticas transfectadas de citoquinas, enfoques que utilizan lmeas celulares tumorales transfectadas de citoquinas y enfoques que utilizan anticuerpos anti idiotfpicos.
[0177] Los compuestos de la presente invencion se ilustran en las siguientes Tablas 1 a 29, pero no debenan limitarse a estos compuestos. En estas tablas, los compuestos de la presente invencion se muestran en una forma de tipo 8-hidroxi por conveniencia y no es diferente de tipo 8-oxo.
-L1-
- (CH2)3O-
- (CH2)2NH-
- (CH2)2NHSO2(CH2)2-
- (CH2)4O-
- (CH2)3NH-
- (CH2)3NHSO2CH2-
- (CH2)2OCH2-
- (CH2)4NH-
- (CH2)2NCH3SO2CH2-
- (CH2)2O (CH2)2-
- (CH2)2NHCH2-
- (CH2)2NHCONH-
- (CH2)3OCH2-
- (CH2)2NH (CH2)2-
- (CH2)3NHCONH-
- (CH2)2S-
- (CH2)3NHCH2-
-(CH2)2NHCSNH-*
- (CH2)3S-
- (CH2)2N (CH3) -
- (CH2)3NHCSNH-
- (CH2)4S-
- (CH2)3N (CH3) -
-(CH2)4NHCSNH-*
- (CH2)2SCH2-
- (CH2)4N (CH3) -
-CH2* CO-
- (CH2)2S (CH2)2-
- (CH2)2N (CH3) CH2-
- (CH2)2* CO-
- (CH2)3SCH2-
- (CH2)3N (CH3) CH2-
- (CH2)3* CO-
- (CH2)2SO2-
- (CH2)2NHCO- *
- (CH2)4* CO-
- (CH2)3SO2-
- (CH2)3NHCO-
-CH2COCH2-
* Ejemplos de referencia
Tabla 2
- (CH2)4SO2-
- (CH2)4NHCO-
-CH2CO (CH2)2-
- (CH2)2SO2CH2-
- (CH2)2NHCOCH2- *
- (CH2)2COCH2- *
-(CH2)2SO2(CH2)2-
-(CH2)3NHCOCH2-
-(CH2)2CO(CH2)2-
-(CH2)3SO2CH2-
-(CH2)2N(CH3)CO- *
-CH2CONH-*
-(CH2)2SO2NH-
-(CH2)3N(CH3)CO-
-(CH2)2CONH-
-(CH2)3SO2NH- *
-(CH2)4N(CH3)CO- *
-(CH2)3CONH-*
-(CH2)4SO2NH-
-(CH2)3N(CH3)COCH2-
-CH2CONHCH2-
-(CH2)2SO2NHCH2- *
-(CH2)2CONHCH2- *
-(CH2)2SO2NH(CH2)2
-(CH2)2NHSO2-
-CH2CON(CH3)-
-(CH2)3SO2NHCH2- *
-(CH2)3NHSO2-
-(CH2)2CON(CH3)- *
-L1-
-L1-
-L1-
-L1-
-L1-
- -(CH2)2SO2N(CHs)- *
- -(CH2)2N(CHs)SO2- -(CH2)sCON(CHs)- *
- -(CH2)sSO2N(CHs)- *
- -(CH2)sN(CHs)SO2- -CH2CON(CHs)CH2- *
- -(CH2)2SO2N(CHs)CH2 *
- -(CH2)4N(CHs)SO2- -CH2CON(CHs)(CH2)2- *
- -(CH2)sSO2N(CHs)CH2- *
- -(CH2)2NHSO2CH2- -(CH2)2CON(CHs)CH2- *
- * Ejemplos de referencia
Table 3
- nh2 n iTV_ 1 1 >—oh X|_1 0 '~\J^co2ch3
- -L1-
- -L1-
- -L1-
- -(CH2)2O-
- -(CH2)2NH- -(CH2)4N(CHs)SO2-
- -(CH2)sO-
- -(CH2)sNH- -(CH2)2N(CHs)SO2CH2-
- -(CH2)4O-
- -(CH2)4NH- -(CH2)2NHCONH-
- -(CH2)2OCH2-
- -(CH2)2NHCH2- -(CH2)sNHCONH-
- -(CH2)2O(CH2)2-
- -(CH2)2NH(CH2)2- -(CH2)2NHCSNH-*
- -(CH2)sOCH2-
- -(CH2)sNHCH2- -(CH2)sNHCSNH-*
- -(CH2)2S-
- -(CH2)2N(CHs)- -(CH2)4NHCSNH-*
- -(CH2)sS-
- -(CH2)sN(CHs)- -CH2CO- *
- -(CH2)4S-
- -(CH2)4N(CHs)- -(CH2)2CO- *
- -(CH2)2SCH2-
- -(CH2)2N(CH)CH2- -(CH2)sCO- *
- -(CH2)2S(CH2)2-
- -(CH2)sN(CHs)CH2- -(CH2)4CO- *
- -(CH2)sSCH2-
- -(CH2)2NHCO- * -CH2COCH2- *
- -(CH2)2SO2-
- -(CH2)sNHCO- * -CH2CO(CH2)2- *
- * Ejemplos de referencia
Table 4
- nh2 ll n^oh L '^_jT^'co2ch3
- -L1-
- -L1-
- -L1-
- -(CH2)sSO2-
- -(CH2)4NHCO- * -(CH2)2COCH2- *
- -(CH2)4SO2-
- -(CH2)2NHCOCH2- * -CH2CONH-*
- -(CH2)2SO2CH2-
- -(CH2)sNHCOCH2- * -(CH2)2CONH-*
- -(CH2)2SO2(CH2)2-
- -(CH2)2N(CHs)CO- * -(CH2)sCONH-*
- -(CH2)sSO2CH2-
- -(CH2)sN(CHs)CO- * -CH2CONHCH2-*
- -(CH2)2SO2NH- *
- -(CH2)4N(CHs)CO- * -(CH2)2CONHCH2- *
- -(CH2)sSO2NH- *
- -(CH2)sN(CHs)COCH2- * -CH2CON(CHs)- *
- -(CH2)4SO2NH- *
- -(CH2)2CON(CHs)- *
- -(CH2)2SO2NHCH2- *
- -(CH2)2NHSO2- -(CH2)sCON(CHs)- *
- -(CH2)2SO2NH(CH2)2-*
- -(CH2)sNHSO2- -CH2CON(CHs)CH2- *
- -(CH2)sSO2NHCH2- *
- -(CH2)4NHSO2- -CH2CON(CHs)(CH2)2- *
- -(CH2)2SO2N(CHs)- *
- -(CH2)2NHSO2CH2- -(CH2)2CON(CHs)CH2- *
- -(CH2)sSO2N(CHs)- *
- -(CH2)2NHSO2(CH2)2-
- -(CH2)4SO2N(CHs)- *
- -(CH2)sNHSO2CH2-
- -(CH2)2SO2N(CHs)CH2- *
- -(CH2)2N(CHs)SO2-
- -(CH2)sSO2N(CHs)CH2- *
- -(CH2)sN(CHs)SO2-
- * Ejemplos de referencia
Tabla 5
- nh2 1 |T >-OH r10^n^nx__^ /—co2ch3 °^Q
- -R10
- -R10
- -R10
- -O(CH2)2CHs
- -S(CH2)2CH3 -NH(CH2)2CH3
- -O(CH2)4CHs
- -S(CH2)3CH3 -NH(CH2)3CH3
- -O(CH2)2OH
- -S(CH2)2OH -NH(CH2)2OCH3
- -O(CH2)3OH
- -S(CH2)3OH -NH(CH2)3OCH3
- -O(CH2)2OCH3
- -S(CH2)4OH -NCH3(CH2)2CH3
- -O(CH2)2OCH2CH3
- -S(CH2)2OCH3 -NCH3(CH2)3CH3
- -O(CH2)3OCH3
- -S(CH2)2OCH2CH3 -NCH3(CH2)2OCH3
- -O(CH2)3CF3
- -S(CH2)3OCH3 -NCH3(CH2)3OCH3
- '•X)
- -(CH2)3CH3 'no
- "no
- -(CH2)2CO2CH3 ch3
- N
- nh2 H3CO2C f if y-an ) R10'^N'A'N /=( (ch^-nhso*—
- -R10
- -R10
- -R10
- -O(CH2)2CHs
- -S(CH2)2CH3 -NH(CH2)2CH3
- -O(CH2)4CH3
- -S(CH2)3CH3 -NH(CH2)3CH3
- -O(CH2)2OH
- -S(CH2)2OH -NH(CH2)2OCH3
- -O(CH2)3OH
- -S(CH2)3OH -NH(CH2)3OCH3
- -O(CH2)2OCH3
- -S(CH2)4OH -NCH3(CH2)2CH3
- -O(CH2)2OCH2CH3
- -S(CH2)2OCH3 -NCH3(CH2)3CH3
- -O(CH2)3OCH3
- -S(CH2)2OCH2CH3 -NCH3(CH2)2OCH3
- -O(CH2)3CF3
- -S(CH2)3OCH3 -NCH3(CH2)3OCH3
- '"Xi
- -(CH2)3CH3 'no
- '°Tj
- -(CH2)2CO2CH3 'STO
- %T
Tabla 7
Tabla 8
- -R10
- -R10
- -R10
- -O(CH2)2CH3
- -S(CH2)2CH3 -NH(CH2)2CH3
- -O(CH2)sCHs
- -S(CH2)3CH3 -NH(CH2)3CH3
- -O(CH2)2OH
- -S(CH2)2OH -NH(CH2)2OCH3
- -O(CH2)3OH
- -S(CH2)3OH -NH(CH2)3OCH3
- -O(CH2)2OCH3
- -S(CH2)4OH -NCH3(CH2)2CH3
- -O(CH2)2OCH2CH3
- -S(CH2)2OCH3 -NCH3(CH2)3CH3
- -O(CH2)3OCH3
- -S(CH2)2OCH2CH3 -NCH3(CH2)2OCH3
- -O(CH2)3CF3
- -S(CH2)3OCH3 -NCH3(CH2)3OCH3
- "'TO
- -(CH2)3CH3 p ZI /
- "T*
- -(CH2)2CO2CH3
- -S(CH2)sCHs
- -(CH2)4O-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)2OCH2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)3OCH2-
- -O(CH2)sCFs
- -(CH2)2S-
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)3S-
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)4S-
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)2SCH2-
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)2S(CH2)2-
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)3SCH2-
- p ZI /
- -(CH2)2O(CH2)2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2SO2-
Tabla 10
- nh2 1 II / °H r1° L^o
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)3SO2-
- -S(CH2)3CH3
- -(CH2)4SO2-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)2SO2CH2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)3SO2CH2-
- -O(CH2)3CF3
- -(CH2)2SO2NH- *
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)3SO2NH- *
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)4SO2NH- *
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)2SO2NHCH2- *
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)2SO2NH(CH2)2- *
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)3SO2NHCH2- *
- -(CH2)2SO2(CH2)2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2SO2NCH3- *
- * Ejemplos de referencia
- nh2 1 || VOH R,o^N-'^NYl^^-'C02Me
- -R1U
- -L1-
- -O(CH2)2OCHs
- -(CH2)sSO2NCHs-*
- -S(CH2)sCHs
- -(CH2)4SO2NCHs-*
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)2SO2NCHsCH2-*
- -(CH2)2CO2CHs
- -(CH2)2NH-
- -O(CH2)sCFs
- -(CH2)sNH-
- -S(CH2)2OCHs
- -(CH2)4NH-
- -NH(CH2)2OCHs
- -(CH2)2NHCH2-
- -NCHs(CH2)2OCHs
- -(CH2)2NH(CH2)2-
- -O(CH2)sOH
- -(CH2)sNHCH2-
- -S(CH2)sCFs
- -(CH2)2NCHs-
- 'no
- -(CH2)sSO2NHCH2- *
- -(CH2)2CO2CHs
- -(CH2)sNCHs-
- * Ejemplos de referencia
Tabla 12
- nh2 n ifA t II >-OH r1° N \ , ^/^C02Me L^o
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCHs
- -(CH2)4NCH3-
- -S(CH2)sCHs
- -(CH2)2N(CH3)CH2-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)3N(CH3)CH2-
- -(CH2)2CO2CHs
- -(CH2)3NHCO-*
- -O(CH2)sCFs
- -(CH2)4NHCO-*
- -S(CH2)2OCHs
- -(CH2)2NHCOCH2-*
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)3NHCOCH2-*
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)2N(CH3)CO- *
- -O(CH2)sOH
- -(CH2)sN(CHs)CO-
- -S(CH2)sCFs
- -(CH2)4N(CHs)CO- *
- 'mo
- -(CH2)2NHCO-*
- -(CH2)2CO2CHs
- -(CH2)sN(CHs)COCH2- *
- * Ejemplos de referencia
Tabla 13
- nh2 - N iTN\\ 1 Jl J-OH R1° N N\ , .— / CC^Me l~o
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCHs
- -S(CH2)sCHs
- -(CH2)2NHSO2-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)sNHSO2-
- -(CH2)2CO2CHs
- -(CH2)2NHSO2(CH2)2-
- -O(CH2)sCFs
- -(CH2)sNHSO2CH2-
- -S(CH2)2OCHs
- -(CH2)2N(CHs)SO2-
- -NH(CH2)2OCHs
- -(CH2)sN(CHs)SO2-
- -NCHs(CH2)2OCHs
- -(CH2)4N(CHs)SO2-
- -O(CH2)sOH
- -(CH2)2N(CHs)SO2CH2-
- -S(CH2)sCFs
- -(CH2)2NHCONH-
- P 21 /
- -(CH2)2NHSO2CH2-
- -(CH2)2CO2CHs
- -(CH2)sNHCONH-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)4NHCSNH-*
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2CO- *
- -O(CH2)sCFs
- -(CH2)3CO- *
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)4CO- *
- -NH(CH2)2OCH3
- -CH2COCH2- *
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -CH2CO(CH2)2- *
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)2COCH2- *
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)2CO(CH2)2- *
- -CH2CO- *
- H
- -(CH2)2CO2CH3
- -CH2CONH-*
- * Ejemplos de referencia
Tabla 15
- nh2 n iTA 1 || VOH r1° N N\ , /-^/~~C02Me l~o
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)2CONH-*
- -S(CH2)3CH3
- -(CH2)3CONH-*
- -S(CH2)2OH
- -CH2CONHCH2- *
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2CONHCH2-*
- -O(CH2)3CF3
- -CH2CON(CH3)- *
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)2CON(CH3)- *
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)3CON(CH3)- *
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -CH2CON(CH3)CH2- *
- -O(CH2)3OH
- -CH2CON(CH3)(CH2)2- *
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)2CON(CH3)CH2- *
- 'mo
- -(CH2)3CONH-*
- * Ejemplos de referencia
Tabla 16
- nh2 N^VV T ]1 >-OH R1° Xn N\ ' O^C02Me L^U
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)3O-
- -S(CH2)3CH3
- -(CH2)4O-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)2OCH2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)3OCH2-
- -O(CH2)3CF3
- -(CH2)2S-
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)3S-
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)4S-
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)2SCH2-
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)2S(CH2)2-
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)3SCH2-
- 'no
- -(CH2)2O(CH2)2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2SO2-
Tabla 17
- 'no
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2SO2NCH3- *
- * Ejemplo de referencia
Tabla 18
- nh2 n iTN\\ k l[ >—OH
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)3SO2NCH3- *
- -S(CH2)3CH3
- -(CH2)4SO2NCH3- *
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)2SO2NCH3CH2- *
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2NH-
- -O(CH2)3CF3
- -(CH2)3NH-
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)4NH-
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)2NHCH2-
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)2NH(CH2)2-
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)3NHCH2-
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)2NCH3-
- 'mo
- -(CH2)3SO2NHCH2-*
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)3NCH3-
- * Ejemplos de referencia
- -O(CH2)3CF3
- -(CH2)4NHCO-*
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)2NHCOCH2-*
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)3NHCOCH2-*
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)2N(CH3)CO- *
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)3N(CH3)CO- *
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)4N(CH3)CO- *
- -(CH2)2NHCO-*
- kJ
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)3N(CH3)COCH2- *
- * Ejemplos de referencia
Tabla 20
- nh2 N iTk X 1 ^0H R10 N NY1
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCH3
- -S(CH2)3CH3
- -(CH2)2NHSO2-
- -S(CH2)2OH
- -(CH2)3NHSO2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2NHSO2(CH2)2
- -O(CH2)3CF3
- -(CH2)3NHSO2CH2-
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)2N(CH3)SO2-
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)3N(CH3)SO2-
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -(CH2)4N(CH3)SO2-
- -O(CH2)3OH
- -(CH2)2N(CH3)SO2CH2-
- -S(CH2)3CF3
- -(CH2)2NHCONH-
- 'no
- -(CH2)2NHSO2CH2-
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)3NHCONH-
Tabla 21
- nh2 nirV_ x 1L / 0H Rio-^N-^N^^^^c02Me
- -R10
- -L1-
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)2CONH-*
- -S(CH2)3CH3
- -(CH2)3CONH-*
- -S(CH2)2OH
- -CH2CONHCH2- *
- -(CH2)2CO2CH3
- -(CH2)2CONHCH2-*
- -O(CH2)3CF3
- -CH2CON(CH3)- *
- -S(CH2)2OCH3
- -(CH2)2CON(CH3)- *
- -NH(CH2)2OCH3
- -(CH2)3CON(CH3)- *
- -NCH3(CH2)2OCH3
- -CH2CON(CH3)CH2- *
- -O(CH2)sOH
- -CH2CON(CHs)(CH2)2- *
- -S(CH2)sCFs
- -(CH2)2CON(CHs)CH2- *
- '*no
- -(CH2)sCONH-*
- * Ejemplos de referencia
Tabla 23
- nh2 n irV_ 1 |l y—OH rIO^^n R9
- -R10
- -R9
- -O(CH2)sCHs
- —(CH2)3S02nx-^(CH2)2C02CH3 u
- -O(CH2)2OCHs
- —(CH2)4S02^^/C02Et
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)2S02CH2s^?WCH2C02CH3 %r
- 'no
- -(CH2)2S02(CH2)2N/SN/CH2C02Pr If
- -(CH2)2CO2CHs
- ch3 —(CH2)3S02CH2^N^CH2C02CH3 LP
- -O(CH2)sCHs
- —(CH2)2S02NHv^v y. Uk/C°2Et
- -O(CH2)sCHs
- —(CH^SO.NH.^-. h3co 2C^kJ)
- -O(CH2)2OCHs
- -(CH2)4S02NH^y^C02CH3 ^
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)2S02NHCH2x/On/CH2C02CH3 ^ 1// ^—N
- p 21 /
- /^V'N-V'C°2CH3 V —(CH2)2S02NH(CH2)2^' jr r
- -(CH2)2CO2CH3
- -----(CH2)3S02NHCH2v,0. w ch2co2ch3
- -O(CH2)3CH3
- ,ch2co2ch3 —(CH2)2so2N(CH3)^^r \ I'
- * Ejemplos de referencia
Tabla 24
- nh2 nXtV L If /^0H r10'A'n>'n R8
- -R10
- -R9
- -O(CH2)3CH3
- (CH2)30v-^\/ (CH2)2C02CH3 XT
- -O(CH2)2OCH3
- —(CH2)40^^^.C02Et XT
- -S(CH2)2OH
- : — (CH2)20CH2^y^C02CH3 : XX
- '«D
- 1/
- -(CH2)2CO2CH3
- ch3 —(CH2)30CH2^N^CH2C02CH3
- -O(CH2)3CH3
- (CH2)2Svx^v . kX/c°2Et
- -O(CH2)3CH3
- HaCOzcXXJ
- -O(CH2)2OCH3
- —(ch2)4sn^s^C02CH3
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)2SCH2\.OxXH2C02CH3 \ If
- _,NSi^C02CH3
- H u
- —(CH2)2S(CH2)2--^^J/
- ---(CH2)3SCH2-v^O^
- -(CH2)2CO2CH3
- ch2co2ch3
- ch2co2ch3
- -O(CH2)3CH3
- (ch2)2so2—.^ A
Tabla 25
- nh2 1 |f >-OH rIO-^N^N R9
- -R10
- -R9
- -O(CH2)3CH3
- —(CH2)3S0N(CH3)x^^(CH2)2C02CH3 ¥ XX
- -O(CH2)2OCH3
- —(CH2)4S02N(CH3)^^C02Et f XX
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)2S02N(CH3)CH2v^;r\/CH2C02CH3 ^ : Jj ' . N
- "HO
- —(CH2)jS02NHCH2^S.,CH2C02Pr * 1/ f
- -(CH2)2CO2CH3
- ch3 —(CHjIjNH^N ch2co2ch3 TT
- -O(CH2)3CH3
- — (CH2)3NH^^ kJv/c°2Et
- -O(CH2)3CH3
- —(CH2)4NH^-^ H3C02C^X^Ji
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)2NHCH2yYVC92CH3 .
- -S(CH2)2OH
- -----(CH2)2NH(CH2)2^/Ox/CH2C02CH3 ‘—N
- "U'Y]
- ___^ co2ch3 —(CH2)3NHCH2—7/
- -(CH2)2CO2CH3
- —(CH2)2N(CH3)^.o
- ch2co2ch3
- -O(CH2)3CH3
- ch2co2ch3
- (CH2)3N(CH3)--)}
- * Ejemplos de referencia
Tabla 26
- nh2 N^VV 1 II J-OH R10/^N>'N R9
- -R10
- -R9
- - O(CH2)3CH3
- —(CH2)4N(CH3)-V^v/(CH2)2C02CH3 u
- -O(CH2)2OCH3
- — (CH2)2N(CH3)CH2v^^/C02Et U
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)3N(CH3)CH2^;;;?vv^CH2C02CH3
- "mo
- —(CH2)2NHC0N/Ss/CH2C02Pr y 17
- -(CH2)2CO2CH3
- • CH3 W — (CH^NHCO^N CH2C02CH3 T
- -O(CH2)3CH3
- —(CH2)4NHCO^^ . y kA^c°2Et
- -O(CH2)3CH3
- —(CH2)2NHCOCH2^^ y. H3C02C^7itJ
- -O(CH2)2OCH3
- -(ch2)3nhcoch2^^c02CH3 i
- -S(CH2)2OH
- ----(CH2)2N(CH3)CO^/Ov/CH2C02CH3 v x^ * '—N
- "no
- __^n.,co2ch3 —(CH2)3N(CH3)CQ^^ jjr *■
- -(CH2)2CO2CH3
- — (CH2)4N(CH3)CO-.0. v ' * ch2co2ch3
- -O(CH2)3CH3
- CH2CO2CH3 w —(CH2)3N(CH3)COCH2^XXX '
- * Ejemplos de referencia
Tabla 27
- nh2 N|TN\\ X JL X°h r10^n^N R9
- -R10
- -R9
- -O(CH2)2OCH3
- —(CH2)2NHS02v^r^/C02Et XT
- -S(CH2)2OH
- —(ch2)3nhso2v^^ch2co2ch3
- "HO
- -(CH2)2NHS02X/Sv,CH2C02Pr
- -(CH2)2CO2CH3
- ch3 —(CH2)2NHS02(CH2)2^. n ch2co2ch3 XT
- -O(CH2)3CH3
- —(CH2)3NHS02CH2^r^ XXC°2Et
- -O(CH2)3CH3
- -(CH2)2N(CH3)S02.^ HsCOjcXJ ,
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)3N(CH3)S02^p-C02CH3
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)4N(CH3)S02. /ox/ch2co2ch3 —N
- '03
- ^.n^/C02ch3 —(CH2)2N(CH3)S02CH2^:^ If
- -(CH2)2CO2CH3
- -----(CH2)2NHCONH ■ ch2co2ch3
- -O(CH2)3CH3
- ch2co2ch3 — (CH2)3NHCONH^^< \
Tabla 28
- nh2 n iTN\\ X X ^ OH r10>"n^n R9
- -R10
- -R9
- -O(CH2)3CH3
- -(CH212NHCSNH.^.(CH2)2C02CH3 Y XT
- -O(CH2)2OCH3
- —(CH2)3NHCSNH.xr\^C02Et XT *
- -S(CH2)2OH
- —(CH2)4NHCSNH^r^.CH2C02CH3 y.
- '03
- -CH^.xS^CHjCOjPr w u
- -(CH2)2CO2CH3
- ch3 —(CHzljCO^N ch2co2ch3 Xx
- -O(CH2)3CH3
- (CH2)3CO^>. v XjXC°2Et
- -O(CH2)3CH3
- -(CH2)4CO^tn T y ^ h3co2c^^^
- -O(CH2)2OCH3
- -ch2coch2x^^c02CH3 v
- - S(CH2)2OH
- —CH2C0(CH2)2^/0^/CH2C02CH3 y. \/y '—N
- __^N^/C02CH3 y —(CH2)2COCH2--^X u If r
- -(CH2)2CO2CH3
- —(CH2)2CO(CH2)2^0 . CH2C02CH3
- -O(CH2)3CH3
- ch2co2ch3 — ch2conh-^ P T f
- * Ejemplos de referencia
Tabla 29
- nh2 X JL V"oh r10^n-^n XR9
- -R10
- -R9
- -O(CH2)3CH3
- —(CH2)2C0NHv^vn/(CH2)2C02CH3 v XX
- -O(CH2)2OCH3
- — (CH2)3C0NH^^.C02Et v XX
- -S(CH2)2OH
- —CH2CONHCH2. ^v^CH2C02CH3 v XT y N
- p ZI /
- -(CH2),C0NH_,SsxCH2C02Pr y If *
- -(CH2)2CO2CH3
- CHs \L —(CH2)2CONHCH2x.N ch2co2ch3 f- XT
- -O(CH2)3CH3
- -CH2CON(CH3)v^-^ y kAs/C'°2Et
- -O(CH2)3CH3
- — (CH2)2CON(CH3)^^ y h3co2c^XX
- -O(CH2)2OCH3
- -(CH2)3CON(CH3)y^pC02CH3 y
- -S(CH2)2OH
- -CH2CON(CH3)CH2^O^CH2C02CH3 y
5
10
15
20
25
30
35
40
- p 21 /
- co2ch3 y_ — CH2CON(CH3)(CH2)2^^w7 r
- -(CH2)2CO2CHs
- —(CH2)2CON(CH3)CH2^,On . W X( T ch2co2ch3
- -O(CH2)sCHs
- . ^^CH2C02CH3 — ch2conh-^^^ A
- * Ejemplos de referencia
[0178] A continuation, la presente invention se explica adicionalmente en detalle remitiendose a los Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos de Referencia, pero la presente invencion no se limita a los mismos. En los siguientes ejemplos, las estructuras qmmicas se muestran por conveniencia en una forma de tipo 8-hidroxi y no se diferencia del tipo 8-oxo.
[0179] Cuando se establecio de otra manera, el disolvente organico se seco sobre sulfato de magnesio.
[0180] RPHPLC significa HPLC de fase inversa preparativa que utiliza columnas Waters Symmetry C8, Xterra o Gemini y que utiliza, como fase movil, acetonitrilo y una solution acuosa de acetato de amonio o amonio o acido trifluoroacetico. La cromatografia en columna se llevo a cabo utilizando gel de sflice.
Ejemplo 1
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina
[0182] A 2-butoxi-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina (400 mg, 1,04 mmoles) en cloroformo (10 mL) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 se le anadio acetato de sodio (283 mg, 1,56 mmoles), y a esto se le anadio gota a gota enfriando con hielo bromo (78 pl, 1,56 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reaction se le anadieron hidrogenocarbonato de sodio saturado (1 ml) y tiosulfato de sodio saturado (2 ml) y se agito durante 10 minutos. La solucion de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con cloroformo (metanol al 5%).
[0183] La capa organica se lavo con agua, salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia de gel de sflice para proporcionar un compuesto bromado. Al compuesto bromado obtenido se le anadieron metanol (10 ml) y hidroxido de sodio 2,5 N (16m), y la mezcla se agito a 85°C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se acidulo con acido clorhidrico concentrado, y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio agua, y el producto precipitado se recogio mediante filtration. A esto se anadieron metanol (15 ml) y acido sulfurico concentrado (300 pl) y el resultante se calento a 85°C durante 2,5 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida y se diluyo con agua, y el resultante se neutralizo con hidrogenocarbonato de sodio saturado. El solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 215 mg (0,54 mmoles) del compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 52%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,89 (1H, s ancho), 7,53 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 6,43 (2H, s ancho), 4,36-4,34 (2H, m), 4,08-4,04 (4H, m), 3,82 (3H, s), 1,63-1,60 (2H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 2
5
10
15
20
25
30
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
[0185] A partir de 2-butoxi-9-[2-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina 160 mg (0,40 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 de la misma manera que en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco en una cantidad de 49 mg (0,12 mmoles). Rendimiento: 29%.
RMN H1 (DMSO-d6) 59,90 (1H, s), 7,20 (1H, td, J = 1,5, 7,4 Hz), 6,84-6,81 (3H, m), 6,43 (2H, s ancho), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,61 (2H, s), 3,59 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,39-1,35 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 2-1
[3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)fenil] acetato de metilo
(i) 2-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
[0188] La 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (55 g) se disolvio en una solution de amomaco-metanol 7 N, y se calento en un matraz sellado a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente, dejando estar y filtrando a continuation para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 40 g (80%).
RMN H1 5 (CDCls) 8,02 (1H, s), 5,94 (2H, s ancho), 5,71 (1H, dd), 4,15-4,22 (1H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 1,27-2,12 (6H, m).
(ii) 2-butoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
[0190] El compuesto (40 g) obtenido en la etapa (i) se disolvio en una solucion de butoxido de sodio al 19%-butanol solucion, y se calento a reflujo durante 6 horas. La suspension obtenida se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo
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con agua y se extrajo con eter dietflico. La capa organica se lavo con agua, se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en una mezcla disolvente de isohexano y eter dietflico para cristalizar. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtration para proporcionar el compuesto del tflulo. Rendimiento: 19 g (64%). RMN H1 5 (CDCls) 7,87 (1H, s), 5,56-5,68 (3H, m), 4,31-4,35 (2H, t), 4,14-4,17 (1H, m), 3,76-3,80 (1H, m), 1,49-2,08 (10H, m), 0,98 (3H, t).
(iii) 8-bromo-2-butoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
[0192] El compuesto obtenido en la etapa (ii) anterior (30 g) se disolvio en diclorometano (200 ml), y agitando a temperatura ambiente, se anadio lentamente N-bromosuccinimida (27 g), seguido de agitation a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solution acuosa de tiosulfato de sodio al 20%, y la capa acuosa separada se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera saturada y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, y se seco. La solucion obtenida se filtro a traves de gel sflice y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en una mezcla disolvente de isohexano y eter dietflico para cristalizar, que a continuation se recogio mediante filtracion para proporcionar 26 g de un producto. El producto filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna (acetato de etilo: isohexano) para proporcionar un producto 2,5 g. En cuanto a los productos combinados, se obtuvo el compuesto del tflulo totalizando 28,5 g (75%) en forma de un solido de color amarillo. p.f. 148-150°C.
RMN H1 5 (CDCls) 5,59-5,64 (3H, m), 4,32 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,13 (1H, d), 1,48-1,83 (8H, m), 0,98 (3H, t).
(iv) 2-Butoxi-8-metoxi-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina
[0194] En atmosfera de nitrogeno, a metanol (400 ml) se le anadio sodio (3,7 g). A la solucion obtenida se le anadio el compuesto obtenido en la etapa (iii) (28,5 g) y la mezcla se calento a 65°C durante 9 horas. La solucion de reaction se concentro a presion reducida y a esto se le anadio agua (500 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo y se lavo con salmuera saturada, seguido de concentration. El residuo se cristalizo en eter dietflico para proporcionar el compuesto del tflulo. Rendimiento: 14,2 g (98%).
RMN H1 5 (CDCh) 5,51(1H dd), 5,28 (2H, s ancho), 4,29 (2H, t), 4,11-4,14 (4H, m), 3,70 (1H, m), 2,76-2,80 (1H, m), 2,05 (1H, d), 1,47-1,81 (8H, m), 0,97 (3H, t).
(v) 2-Butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina trifluoroacetato de
[0196] El compuesto (24 g) obtenido en la etapa (iv) se disolvio en metanol (300 ml) y a esto se le anadio acido trifluoroacetico (30 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 horas y se concentro a presion reducida. A esto se anadio una mezcla de metanol y acetato de etilo para precipitar el compuesto del tflulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 21 g (80%).
RMN H1 5 (CD3OD) 4,48 (2H, t), 4,15 (3H, s), 1,80 (2H, quintete), 1,50 (2H, sextete), 0,99 (3H, t).
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(vi) 2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
[0198] En dimetilformamida, una mezcla del compuesto obtenido en la etapa (v) (3 g) y carbonato de potasio (3,54 g) se agito a 60°C durante 1 hora. El producto resultante se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio 2-(2- bromoetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,60 g) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. A esto se anadieron acetato de etilo y agua y la capa organica se separo, se lavo con salmuera saturada, se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna (metanol:diclorometano) para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 2,6 g (74%); EM APCI+ve 412 (M+H).
(vii) 9-(2-Aminoetil)-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina
[0200] El compuesto obtenido en la etapa (vi) (1 g) se disolvio en etanol (10 ml), y a esto se le anadio monohidrato de hidrazina (1 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. El producto resultante se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida, y el residuo se suspendio en diclorometano (10 ml) y se agito durante 1 hora. La suspension se filtro, se lavo con diclorometano, y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 700 mg (99%); EM APCI+ve 282 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO da) 6,76 (2H, s ancho), 4,10-4,18 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,81 (2H, t), 2,82 (2H, t), 1,62-1,69 (2H, m), 1,34-1,46 (2H, m), 0,92 (3H, t).
(viii) [3-({[2-(6-Amino2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)fenil] acetato de metilo
[0202] El compuesto obtenido en la etapa (vii) (200 mg) y (3-formilfenil)acetato de metilo (133 mg) se disolvieron en metanol (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio borohidruro de sodio (32 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la solucion de reaction se le anadieron diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) y la capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera saturada y se seco. A la solucion obtenida se le anadio resina de aldehido soportada en polimero (300 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La resina se retiro mediante filtration y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo 200 mg. El producto se utilizo en la siguiente reaccion sin purification adicional. Em APCI+ve 444 (M+H).
(ix) [3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo7,8-dihidro-9H-purin-9-il) etil] amino}metil) fenil] acetato de metilo
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[0204] Al compuesto obtenido en la solution (200 mg) de la etapa (viii) en metanol (5 ml) se le anadio acido clor^drico-dioxano 4N (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron agua (3 ml) y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 ml) y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografia en columna (metanol: diclorometano). La cristalizacion en diclorometano/acetonitrilo proporciono el compuesto del trtulo en forma de un polvo de color blanco. Rendimiento: 50 mg (15%); EM APCI+ve 429 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 10,34 (1H, s ancho), 9,04 (2H, s ancho), 7,31-7,41 (4H, m), 4,21 (2H, m), 4,14 (2H, t), 4,05 (2H, tancho), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,30 (2H, m), 1,58-1,68 (2H, m), 1,31-1,44 (2H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-2
Acido [3-({[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)fenil]acetico
[0206] Al compuesto obtenido en la solucion (30 mg) del Ejemplo 1 en metanol (1 ml) se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 5N (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas, seguido de concentration a presion reducida. A esto se le anadio agua y el resultante se neutralizo con acido acetico. El solido precipitado se recogio mediante filtration para proporcionar el compuesto del tUulo. Rendimiento: 9 mg (31%); EM APCI+ve 415 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 6,89-7,02 (4H, m), 6,69 (2H, s ancho), 4,12 (2H, t), 3,73 (2H, t, J), 3,57 (2H, s), 3,16 (2H, s), 2,79 (2H, t), 1,57-1,65 (2H, m), 1,34-1,41 (2H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-3
3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo
(i) 3-[2-(6-Amino2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
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Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 1 y 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto del trtulo de la misma manera que en el Ejemplo 2-1 (vi). Rendimiento: 2 g (55%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,83 (4H, m), 6,73 (2H, s ancho), 4,06 (2H, t,), 4,01 (3H, s), 3,89 (2H, t), 3,58 (2H, t), 2,07-2,14 (2H, m), 1,55-1,62 (2H, m), 1,31-1,40 (2H, m), 0,90 (3H, t).
(ii) 9-(3-Aminopropil)-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) de la misma manera que en la etapa (vii) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 400 mg (50%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 6,77 (2H, s ancho), 4,16 (2H, t), 4,05 (3H, s), 3,89 (2H, t), 2,46-2,52 (2H, m), 1,61-1,76 (4H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 0,92 (3H, t).
(iii) 3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo
El compuesto del tUulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) de una manera similar a la etapa (viii) del Ejemplo 2-1. Este producto se utilizo en la siguiente reaction sin purification adicional. Rendimiento: 250 mg (60%); EM APCI+ve 444 (M+H).
(iv) 3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil] amino}metil)benzoato de metilo
El compuesto del tUulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (iii) de una manera similar a la etapa (ix) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 176 mg (43%); p.f. 214-218°C, EM APCI+ve 429 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,90 (1H, s ancho), 7,92 (1H, s), 7,80-7,82 (1H, m), 7,57-7,59 (1H, m), 7,41-7,45 (1H, m), 6,41 (2H, s ancho), 4,10 (2H, t), 3,74 (3H, s), 3,70-3,72 (4H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 1,76-1,90 (2H, m), 1,56-1,63 (2H, m),
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1,30-1,40 (2H, m), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 2-4
Acido 3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoico
El compuesto del tUulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-3 de una manera similar a la Ejemplo 2-2, Rendimiento: 64 mg (33%); EM APCI+ve 415 (M+H).
RMN H1 5 (CD3OD) 7,89 (1H, s), 7,83-7,86 (1H, m), 7,27-7,39 (2H, m), 4,25 (2H, t), 3,91 (2H, t), 3,78 (2H, s), 2,62 (2H, t), 1,96-2,03 (2H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 1,42-1,52 (2H, m), 0,98 (3H, t).
Ejemplo 2-5
4-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo
(i) 4-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) del Ejemplo 2-3 y 4-formilbenzoato de metilo de una manera similar a la etapa (i) del Ejemplo 2-3. Rendimiento: 90 mg; EM APCI+ve 444 (M+H).
(ii) 4-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo
El compuesto del titulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) de una manera similar a la etapa (ix) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 6 mg (11%); EM APCI+ve 429 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,87-7,89 (2H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 6,43 (2H, s ancho), 4,10 (2H, t), 3,84 (3H, s), 3,71-3,74 (4H, m), 2,44-2,50 (2H, m), 1,76-1,83 (2H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,30-1,40 (2H, m), 0,89 (3H, t).
5
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Ejemplo 2-6
Acido 4-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoico
El compuesto del tUulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-5 de una manera similar al Ejemplo 2-2, Rendimiento: 2,6 mg (50%); EM APCI+ve 415 (M+H).
RMN H1 5 (CD3OD) 7,90-7,93 (2H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 4,24-4,26 (2H, m), 3,85-3,93 (2H, m), 3,75 (2H, s), 2,582,62 (2H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,40-1,52 (2H, m), 0,99 (3H, t).
Ejemplo 2-7
(3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)propil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
(i) [3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) del Ejemplo 2-3 y (3- formilfenil)acetato de metilo de una manera similar a la etapa (viii) Ejemplo 2-1. Rendimiento: 270 mg (61%); EM APCI+ve 458 (M+H).
(ii) (3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)propil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
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El compuesto obtenido en la etapa (i) (80 mg) se disolvio en acetonitrilo (3 ml) y se anadio carbonato de potasio (58 mg). El producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y a esto se le anadio hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (39 mg), seguido de agitacion at 60°C durante la noche. La solution de reaction se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo. EM APCI+ve 571 (M+H).
(iii) (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) de una manera similar a la de la etapa (ix) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 4 mg (11%); EM APCI+ve 557 (M+H).
RMN H1 5 (CD3OD) 7,12-7,25 (4H, m), 4,26 (2H, t), 3,88 (2H, t,), 3,61-3,67 (13H, m), 2,42-2,63 (10H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 1,67-1,78 (2H, m), 1,42-1,52 (2H, m), 0,98 (3H, t).
Ejemplo 2-8
[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]-amino}metil)fenil]acetato de metilo
(i) 4-[2-(6-Amino2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)butil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 y 2-(4- bromobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona de una manera similar a la etapa (vi) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 1,1 g 5 (88%); EM APCI+ve 440 (M+H).
(ii) 9-(4-Aminobutil)-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) de una manera similar a la etapa (vii) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 720 mg (94%); EM APCI+ve 310 (M+H).
15
(iii) [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)butil]amino}metil)fenil]acetato de metilo
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) y metil (3-formilfenil) acetato de metilo, de una manera similar a la etapa (viii) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 200 mg (42%); EM APCI+ve 472 (M+H). 20 (iv) [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il) butil] amino}metil) fenil] acetato de metilo
5
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15
20
25
El compuesto del trtulo se obtuvo utilizando el compuesto obtenido en la etapa (iii) de una manera similar a la etapa (ix) del Ejemplo 2-1. Rendimiento: 87 mg (45%); EM APCI+ve 457 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,08-7,26 (4H, m), 6,40 (2H, s ancho), 4,13 (2H, t), 3,59-3,68 (9H, m), 2,46-2,51 (2H, m), 1,581,70 (4H, m), 1,31-1,44 (4H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-9
2-[2-(6-Amino-2-butoxi8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de etilo
(i) 2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 se disolvio en dimetilformamida (50 ml), y a esto se anadieron carbonato de potasio (3,52 g) y 2-(2-bromoetoxi)benzoato de metilo (2,2 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 96 horas y se repartio entre acetato de etilo y acido clorhidrico 2M. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol y se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 0,768 g (22%).
(ii) 2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (i) (0,76 g) se disolvio en metanol (10 ml) y a esto se le anadio acido clor^drico (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo. Rendimiento: 0,562 g (16%). RMN H1 5 (DMSO d6) 7,56 (1H, d), 7,48 (iH, t), 7,17 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,40 (2H, s), 4,36 (2H, t), 4,10 (2H, t), 4,06 (2H, t), 3,62 (3H, s), 1,61 (2H, tt), 1,36 (2H, m), 5 0,90 (3H, t).
(iii) Acido 2-[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoico
10
El compuesto obtenido en la etapa (ii) (0,77 g) se disolvio en tetrahidrofurano (7 ml) y a esto se anadieron metanol (2,3 ml) e hidroxido de litio 1 M (2,3 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La solution de reaction se concentro a presion reducida y se diluyo con acido clorhidrico 2 M y el precipitado de color blanco resultante se recogio mediante filtration, y se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido, 15 0,65 g. El producto se utilizo en la siguiente reaccion sin purification adicional.
(iv) 2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de etilo
20
El compuesto obtenido en la etapa (iii) (50 mg) se disolvio en diclorometano (5 ml) y etanol (0,008 ml), a esto se anadieron 4-pirrolidin-1-ilpiridina (2 mg) y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (42 mg). El producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, y a la solucion de reaccion se le anadio acido clorhidrico 2 M. La capa organica se separo y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en etanol y se 25 purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 5,6 mg (10%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,54 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,17 (1H, d), 7,01 (1H, t), 6,39 (2H, s), 4,36 (2H, t), 4,11 (2H, t), 4,05 (2H, c), 1,61 (2H, tt), 1,37 (m), 1,18 (3H, t), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 2-10 30
2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de 3-(dimetilamino)propilo
35
El compuesto obtenido en la etapa (iii) del Ejemplo 2-9 (50 mg) se disolvio en diclorometano (5 ml), y esto se anadieron 3-(dimetilamino)propano-1-ol (0,016 ml), 4-pirrolidin-1-ilpiridina (2 mg) y metyoduro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbondiimida (42 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 96 horas y se aplico a un cartucho de resina SCX. La resina se lavo con acetonitrilo y las fracciones se recogieron mediante
5
10
15
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30
aplicacion de una solution de amomaco acuoso al 10%-acetonitrilo, y se purifico mediante RPHPLC para proporcionarel compuesto del trtulo. Rendimiento: 8,9 mg (14%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,57 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,01 (1H, t), 6,40 (2H, s), 4,36 (2H, t), 4,09 (2H, t), 4,06 (2H, m), 4,04 (2H, m), 2,24 (2H, t), 2,11 (6H, s), 1,69 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,38 (1H, m), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 2-11
3-[4-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]amino}sulfonil)fenil]propanoato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (ii) del Ejemplo 2-8 (308 mg), 3-[4-(clorosulfonil)fenil]propanoato de metilo (263 mg) y trietilamina (0,284 ml) se mezclaron agitando a 60°C durante 1 hora, y despues se enfriaron. Despues de la concentration a presion reducida, el residuo se purifico mediante RPHPLC. La sustancia de color blanco resultante se disolvio en metanol, y a esto se le anadio acido clorhidrico-dioxano 4M. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y a continuation se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 124 mg (24%); p.f. 150-152 °C, EM APCI+ve 521 (M+H). RMN H1 5 (DMSO d6) 10,30-10,24 (1H, m), 7,66 (2H, d), 7,51 (1H, t), 7,42 (2H, d), 4,21 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,58 (3H, s), 2,96-2,86 (2H, m), 2,80-2,60 (4H, m), 1,72-1,53 (4H, m), 1,48-1,23 (4H, m), 0,99-0,78 (5H, m).
Ejemplo 2-12
Acido 3-[4-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]amino}sulfonil)fenil]propionico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-11 (100 mg) e hidroxido de litio (17 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solucion de reaction se le anadio acido acetico (2 ml) y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante RPHPLC y las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de
un solido de color blanco. Rendimiento: 40 mg (41%); p.f. 210-211°C, EM APCI+ ve 507 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,66 (2H, d), 7,36 (2H, d), 6,31 (2H, s), 4,18 (2H, t), 3,69 (2H, t), 2,94 (2H, t), 2,78 (2H, t), 2,572,51 (5H, m), 1,75-1,62 (4H, m), 1,51-1,33 (4H, m), 0,95 (3H, t).
5 Ejemplo2-13
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-pin"olidin-1-iletil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo
10
(i) 9-(4-Bromobutil)-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina
El compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 (0,5 g) se anadio a carbonato de potasio (0,92 g) y 1,415 dibromobutano (0,85 ml) en dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solution de reaction se le anadio salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se concentro hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del trtulo, en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 370 mg (70%).
20 RMN H1 5 (CDCls) 5,12 (2H, s), 4,28 (2H, t), 4,12 (3H, s), 3,97 (2H, t), 3,44 (2H, t), 2,01-1,69 (6H, m), 1,59-1,40 (2H, m), 0,96 (3H, t).
(ii) 2-Butoxi-8-metoxi-9-{4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]butil}-9H-purin-6-amina
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El compuesto obtenido en la etapa (i) (370 mg) y (2-pirrolidin-1-iletil)amina (342 mg) se disolvieron en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agito a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reaction se enfrio, se filtro y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 200 mg (50%); EM APCI+ve 406 (M+H). RMN H1 5 (CDCls) 5,05 (2H, s), 4,27 (2H, t), 4,10 (3H, s), 3,94 (2H, t), 2,73-2,53 (6H, m), 2,50-2,44 (5H, m), 1,841,72 (6H, m), 1,56-1,43 (6H, m), 0,96 (3H, t).
(iii) (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-pirrolidin-1-iletil)amino]sulfonill}fenil)acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (ii) (232 mg), [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (43 mg) y trietilamina (0,08 ml) se agitaron en acetonitrilo (10 ml) a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar un solido de color blanco 190 mg. El solido obtenido se disolvio en metanol (5 ml) y a esto se le anadio acido clorhidrico-dioxano 4 M (2 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC, y las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 100 mg (29%); EM APCI+ve 602 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,84 (1H, s), 7,73-7,71 (1H, m), 7,68-7,63 (1H, m), 7,54-7,50 (2H, m), 6,39 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,83 (2H, s), 3,66 (2H, t), 3,62 (3H, s), 3,13-3,05 (4H, m), 2,44-2,26 (4H, m), 1,68-1,57 (9H, m), 1,49-1,32 (5H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-14
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-pirrolidin-1-iletil)amino]sulfonil}fenil)acetico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-13 (70 mg) e hidroxido de litio (20 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (4 ml) 5 y agua (2 ml) y de la misma manera que en el Ejemplo 2-12, se obtuvo el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 35 mg (51%); p.f. 192-193°C, EM APCI-ve 588 (M-H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,69 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,55-7,43 (2H, m), 6,51 (2H, s), 4,13 (4H, t), 3,08 (4H, t), 2,43 (4H, t), 2,36-2,30 (4H, m), 1,69-1,55 (8H, m), 1,48-1,30 (6H, m), 0,91 (3H, t).
10 Ejemplo 2-15
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-metoxietil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo
15
(i) 2-Butoxi-8-metoxi-9-{4-[(2-metoxietil)amino]butil}-9H-purin-6-amina
El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (500 mg) y (2-metoxietil)amina (303 mg) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reaction se enfrio, se filtro y se purifico 5 mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 270 mg (55%); p.f. 99-100°C, EM APCI+ve 367 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 6,77 (2H, s), 4,16 (2H, t), 4,06 (3H, s), 3,83 (2H, t), 3,34-3,31 (3H, m), 3,21 (3H, s), 2,58 (2H, t), 1,75-1,58 (4H, m), 1,48-1,26 (6H, m), 0,92 (3H, t).
10 (ii) 2-Butoxi-8-oxo-9-{4-[(3-metoxicarbonilmetil)fenilsulfonil (2-metoxietil)amino]butil}-9H-purin-6-amina
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) (230 mg), [3-(clorosulfonill)fenil]acetato de metilo (157 mg) y 15 trietilamina (0,09 ml), se obtuvo el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en la etapa (iii) Ejemplo 2-13. Rendimiento: 170 mg (48%); p.f. 182-183°C, EM APCI+ve 565 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,86 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,68-7,64 (1H, m), 7,56-7,48 (2H, m), 6,41 (2H, s), 4,14 (2H, t), 3,83 (2H, s), 3,69-3,60 (5H, m), 3,38-3,30 (2H, m), 3,20 (2H, t), 3,17-3,06 (5H, m), 1,69-1,56 (4H, m), 1,52-1,32 (4H, m), 0,92 (3H, t).
20
Ejemplo 2-16
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-metoxietil)amino]sulfonil}fenil)acetico
De la misma manera que en el Ejemplo 2-12, utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-15 (100 mg) y una mezcla disolvente de hidroxido de litio (20 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml), se obtuvo el compuesto del 5 tUulo en forma de un solido de color blanco en eter dietflico/isohexano. Rendimiento: 60 mg (61%); p.f. 171-172°C,
EM APC-ve 549 (M-H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,67 (1H, s), 7,61-7,40 (4H, m), 6,57 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,69-3,60 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,373,30 (2H, m), 3,21-3,12 (5H, m), 3,08-2,99 (2H, m), 1,68-1,56 (2H, m), 1,48-0,99 (4H, m), 0,96-0,77 (6H, m).
10 Ejemplo 2-17
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](metil) amino] sulfonil}fenil) acetato de metilo
15
El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (417 mg) y una solution acuosa de metilamina al 40% (2 ml) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agito a 80°C durante 1,5 hora. La mezcla de reaction se enfrio, y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acetonitrilo (5 ml), y utilizando trietilamina (0,16 ml) y [3- (clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (278 mg), se obtuvo el compuesto del trtulo en forma de un solido de color 20 blanco de la misma manera que en la etapa (iii) Ejemplo 2-13. Rendimiento: 120 mg (21%); EM APCI+ve 521 (M+H). RMN H1 5 (DMSO d6) 7,69 (1H, s), 7,65-7,61 (2H, m), 7,57-7,53 (2H, m), 6,40 (2H, s), 4,14 (2H, t), 3,84 (2H, s), 3,67 (2H, t), 3,63 (3H, s), 2,96 (2H, t), 2,62 (3H, s), 1,69-1,58 (4H, m), 1,49-1,33 (4H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-18
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](metil)amino]sulfonil}fenil)acetico
5 El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-17 (100 mg) e hidroxido de litio (20 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml), llevando a cabo despues la reaccion de la misma manera que en el Ejemplo 2-12, se obtuvo el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco a partir de eter dietflico/isohexano. Rendimiento: 43 mg (64%); p.f. 171-172°C, EM APC +ve 507 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,63 (1H, s), 7,56-7,43 (3H, m), 6,61 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,67 (2H, t), 3,54 (2H, s), 2,88 (2H, 10 t), 2,59 (3H, s), 1,70-1,57 (4H, m), 1,48-1,30 (4H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-19
[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- 15 dimetilpropil]amino}sulfonil)fenil]acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (417 mg), trietilamina (0,312 ml) y N,N,2,2-tetrametilpropano- 20 1,3-diamina (146 mg) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agito a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar 190 mg de un residuo. El residuo se disolvio en acetonitrilo (5 ml), y utilizando trietilamina (0,13 ml) y [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (112 mg), se obtuvo el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-13. Rendimiento:
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83 mg (12%); EM APCI+ve 620 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,82 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,65-7,61 (1H, m), 7,52-7,45 (2H, m), 6,40 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,82 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,57 (2H, t), 3,07-3,01 (2H, m), 2,95 (2H, s), 2,17 (6H, s), 2,04 (2H, s), 1,68-1,57 (2H, m), 1,551,31 (6H, m), 0,91 (3H, t), 0,84 (6H, s).
Ejemplo 2-20
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)fenil]acetico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-19 (0,165 g) e hidroxido de litio (45 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml). Se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 80 mg (51%); p.f. 175-176°C, EM APC-ve 604 (M-H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,74-7,71 (1H, m), 7,64-7,60 (1H, m), 7,58-7,53 (1H, m), 7,51-7,45 (1H, m), 6,63 (2H, s), 4,19 (3H, t), 3,67 (2H, s), 3,10-3,03 (2H, m), 2,99 (2H, s), 2,22 (6H, s), 2,10 (2H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,62-1,38 (8H, m), 0,97 (3H, t), 0,90 (6H, s).
Ejemplo 2-21
[3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}sulfonil) fenil] acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (ii) del Ejemplo 2-3 (240 mg), trietilamina (0,12 ml) y [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (204 mg) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml), y se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del
5
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Ejemplo 2-13 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 35 mg (9%); p.f. 218-219°C, EM APCI+ve 493 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,71-7,61 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,43-7,20 (3H, m), 6,73 (1H, s), 4,16-4,09 (1H, m), 3,84 (1H, s), 3,67 (3H, s), 2,81-2,71 (1H, m), 2,51 (2H, s), 1,83-1,69 (2H, m), 1,68-1,56 (2H, m), 1,45-1,30 (2H, m), 1,14-1,05 (2H, m), 0,95-0,84 (3H, m).
Ejemplo 2-22
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxi-2-metilpropil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (371 mg) y 1-amino-2-metilpropano-2-ol (400 mg) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-19 utilizando trietilamina (0,055 ml) y [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (93 mg) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 140 mg (24%); p.f. 192-193°C, EM APCI+ve 579 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,81 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,65-7,61 (1H, m), 7,50-7,42 (2H, m), 6,40 (2H, s), 4,46 (1H, s), 4,13 (2H, t), 3,81 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,58-3,52 (2H, m), 3,25-3,17 (2H, m), 1,71-1,54 (2H, m), 1,52-1,32 (7H, m), 1,10 (6H, s), 0,92 (3H, t).
Ejemplo 2-23
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxi-2-metilpropil)amino]sulfonil}fenil)acetico
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De la misma manera que en el Ejemplo 2-12, el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-22 (70 mg) e hidroxido de litio (20 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaction se concentro a presion reducida y se repartio entre acido clor^drico 2 My acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se seco y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 23 mg (34%); EM APCI+ve 565 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO de) 10,08 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,64-7,59 (1H, m), 4,18 (2H, t), 3,69 (2H, s), 3,61-3,53 (2H, m), 3,24-3,16 (2H, m), 3,03 (2H, s), 1,70-1,59 (2H, m), 1,54-1,34 (8H, m), 1,09 (6H, s), 0,92 (3H, t).
Ejemplo 2-24
[3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}sulfonil)fenil]acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (vii) del Ejemplo 2-1 (245 mg), trietilamina (0,13 ml) y [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metilo (217 mg) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-13 para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 40 mg (9%); EM APCI+ve 479 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,83 (1H, t), 7,69-7,59 (2H, m), 7,52-7,47 (2H, m), 6,48 (2H, s), 4,15 (2H, t), 3,80 (5H, s), 3,61 (3H, s), 3,14-3,03 (2H, m), 1,70-1,57 (2H, m), 1,46-1,31 (2H, m), 0,92 (2H, t).
Ejemplo 2-25
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15
20
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El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (400 mg), (2R)-3-aminopropano-1,2-diol (200 mg) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se obtuvieron 230 mg de residuo gomoso de la misma manera que en la etapa (ii) del Ejemplo 2-13. El residuo se disolvio en acetonitrilo (10 ml) y se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-13 utilizando trietilamina (0,090 ml) y [3-(clorosulfonil)fenil]acetato de metil (150 mg) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 170 mg (27%); EM APCI+ve 581 (M+H). RMN H1 5 (DMSO d6) 9,83 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66-7,64 (2H, m), 7,54-7,45 (2H, m), 6,40 (2H, s), 4,75 (1H, d), 4,57 (1H, t), 4,14 (2H, t), 3,82 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,30-3,05 (6H, m), 2,94-2,86 (1H, m), 1,67-1,32 (6H, m), 0,92 (3H, t).
Ejemplo 2-26
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino}sulfonil)fenil]acido
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-25 (100 mg) e hidroxido de litio (20 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml), y se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 58 mg (60%); EM APCI +ve 567 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,66 (1H, s), 7,56-7,52 (1H, m), 7,50-7,47 (1H, m), 7,43-7,38 (1H, m), 6,55 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,50 (2H, s), 3,39-3,02 (8H, m), 1,67-1,24 (8H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-27
3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)benzoato de metilo
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El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (500 mg) y N,N,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina (1,5 ml) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y la reaction se llevo a cabo de la misma manera que en la etapa (ii) del Ejemplo 2-13 para proporcionar 383 mg de residuo gomoso en forma de trifluoroacetato. El residuo se disolvio en acetonitrilo (10 ml), y a esto se anadieron trietilamina (0,3 ml) y acido 3-(clorosulfonil)benzoico (158 mg) y la mezcla se agito a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar 170 mg de un residuo solido. El residuo se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio acido clorhidrico 4M-dioxano (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, y a continuation se anadio a esto cloruro de trimetilsililo (2 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 horas adicionales. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 8 mg (5%); EM APCI+ve 606 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,85 (1H, s), 8,21 (1H, t), 8,17-8,13 (1H, m), 8,05-8,01 (1H, m), 7,69 (1H, t), 6,41 (2H, s), 4,11 (2H, t), 3,90 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,12-3,06 (2H, m), 2,18 (6H, s), 2,04 (2H, s), 1,67-1,55 (2H, m), 1,52-1,28 (8H, m), 0,91 (3H, t), 0,85 (6H, s).
Ejemplo 2-28
Acido 3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)benzoico
El compuesto del trtulo se obtuvo en forma de un solido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 2-27, Rendimiento: 38 mg (23%); EM ESI+ve 592 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,86 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,70-7,60 (2H, m), 7,40-7,26 (2H, m), 6,41 (2H, s), 4,14-4,10 (2H,
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Ejemplo 2-29
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (830 mg) y (3-morfolin-4-ilpropil)amina (3 ml) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y se agitaron a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a presion reducida, y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar 600 mg de un residuo gomoso incoloro. El residuo se disolvio en acetonitrilo (20 ml), y a esto se anadieron carbonato de potasio (380 mg) y [3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (336 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. Adicionalmente, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa organica combinada se seco y se concentro a presion reducida. El residuo gomoso resultante se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida, y el residuo gomoso obtenido se disolvio en metanol (5 ml) y a esto se le anadio acido clorhidrico 4 M y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 460 mg (57%); EM APCI+ve 584 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,25-7,15 (3H, m), 7,14-7,10 (1H, m), 5,67 (2H, s), 4,26 (2H, t), 3,83 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,67 (2H, t), 3,61 (2H, s), 3,49 (2H, s), 2,46-2,23 (10H, m), 1,83-1,39 (12H, m), 0,96 (3H, t).
Ejemplo 2-30
Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-il)butil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-29 (200 mg) e hidroxido de litio (100 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (15 ml) y agua (5 ml) y se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 130 mg (66%); EM APCI+ve 570 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,30 (1H, s), 7,15-7,08 (2H, m), 7,03-6,95 (1H, m), 6,10 (1H, s), 4,20 (2H, t), 3,74 (2H, s), 3,64
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[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (350 mg), N,N,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina (1 ml), carbonato de potasio (500 mg) y [3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (200 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-29 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 60 mg (13%); EM APCI+ve 570 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,25-7,19 (3H, m), 7,13-7,08 (1H, m), 5,63 (2H, s), 5,63 (2H, s), 4,26 (2H, t), 3,78 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,59 (2H, s), 2,38 (2H, t), 2,31 (2H, s), 2,24 (6H, s), 1,79-1,43 (8H, m), 0,96 (3H, t), 0,86 (6H, s).
Ejemplo 2-32
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-31 (50 mg) e hidroxido de litio (15 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 10 mg (21%); p.f. 189-190°C, EM APCI+ve 556 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,78-7,56 (1H, m), 7,28-7,09 (3H, m), 5,90 (2H, s), 4,26-4,17 (2H, m), 3,77-3,68 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,54 (2H, s), 2,44-2,10 (13H, m), 1,81-1,55 (4H, m), 1,50-1,38 (5H, m), 0,95 (3H, t), 0,90 (6H, s).
Ejemplo 2-33
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Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (400 mg), 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona (1 ml), carbonato de potasio (175 mg) y [3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (175 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-29 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 200 mg (48%); p.f. 115-116°C, EM APCI+ve 582 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 10,46 (1H, s), 7,24-7,10 (4H, m), 5,88 (2H, s), 4,27 (2H, t), 3,87 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,48 (2H, s), 3,27 (2H, t), 3,22-3,18 (2H, m), 2,41-2,32 (6H, m), 2,01-1,90 (2H, m), 1,82-1,55 (6H, m), 1,52-1,41 (4H, m), 0,96 (3H, t).
Ejemplo 2-34
Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(2-oxopirrolidin-1- il)propil]amino}metil)fenil]acetico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-33 (50 mg) e hidroxido de litio (20 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml), y se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 39 mg (80%); EM APCI+ve 568 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,41-7,36 (1H, m), 7,22-7,06 (3H, m), 5,71 (2H, s), 4,23 (2H, t), 3,79 (2H, t), 3,58 (2H, s), 3,53 (2H, s), 3,29-3,21 (4H, m), 2,60-2,57 (1H, m), 2,49-2,38 (5H, m), 2,31 (2H, t), 1,97-1,89 (2H, m), 1,79-1,60 (6H, m), 1,53-1,39 (4H, m), 0,95 (3H, t).
Ejemplo 2-35
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
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Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (500 mg), (2-morfolin-4-iletil)amina (1 ml), carbonato de potasio (206 mg) y [3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (180 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-29 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 100 mg (13%); p.f. 189-190°C, EM APCI+ve 570 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,26-7,07 (4H, m), 6,38 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,72-3,61 (6H, m), 3,59 (3H, s), 3,51-3,45 (8H, m), 2,45-2,29 (2H, m), 2,25-2,14 (2H, m), 1,90-1,75 (2H, m), 1,68-1,26 (8H, m), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 2-36
Acido (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-35 (50 mg) e hidroxido de litio (20 mg) se anadieron a tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml), y se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 35 mg (76%); EM APCI+ve 556 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,95 (1H, s), 7,25-7,07 (4H, m), 6,43 (2H, s), 4,14 (2H, t), 3,65 (2H, t), 3,53-3,46 (6H, m), 2,51 (2H, s), 2,47-2,37 (4H, m), 2,35-2,21 (6H, m), 1,70-1,59 (4H, m), 1,44-1,32 (4H, m), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-37
(3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
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(i) 9-(3-bromopropil)-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina
El compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 (2 g), carbonato de potasio (3,7 g) y 1,3-dibromopropano (2,85 ml) se anadieron a dimetilformamida (5 ml), y se procedio de la misma manera que en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 1,0 g (50%).
RMN H1 5 (CDCls) 5,18 (2H, s), 4,28 (2H, t), 4,12 (3H, s), 4,09 (2H, t), 3,38 (2H, t), 2,38-2,31 (2H, m), 1,80-1,73 (2H, m), 1,54-1,45 (2H, m), 0,96 (3H, t).
(ii) (3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) (481 mg), (3-morfolin-4-ilpropil)amina (1,5 ml), carbonato de potasio (150 mg) y 3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (125 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-29 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 57 mg (7%); p.f. 200- 201°C, EM APCI+ve 570 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,26-7,07 (4H, m), 6,38 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,72-3,61 (6H, m), 3,59 (3H, s), 3,51-3,45 (8H, m), 2,45-2,29 (2H, m), 2,25-2,14 (2H, m), 1,90-1,75 (2H, m), 1,68-1,26 (8H, m), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 2-38
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El compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (500 mg) y 3-aminopropanonitrilo (471 mg) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y se agitaron a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar un solido de color blanco 220 mg. El residuo se disolvio en metanol, se anadio a esto (3- formilfenil)acetato (109 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio a esto borohidruro de sodio (28 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. A la mezcla de reaccion se le anadio acido acetico (2 ml) y la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar 170 mg de un solido. El solido obtenido se disolvio en tolueno (8 ml), y a esto se anadieron metilsililazida (0,06 ml) y oxido de dibutilestano (72 mg), seguido de agitation a 110°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar una sustancia gomosa. La sustancia gomosa se disolvio en metanol (5 ml), y a esto se le anadio acido clorhidrico 4 M-dioxano (2 ml), seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. Las fracciones apropiadas se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 10 mg (2%); EM APCI+ve 553 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,23-6,98 (4H, m), 4,24 (2H, t), 3,97-3,86 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,59 (2H, s), 3,22-3,10 (2H, m), 3,01-2,89 (2H, m), 2,77-2,60 (2H, m), 2,29-1,95 (2H, m), 1,86-1,66 (4H, m), 1,62-1,31 (4H, m), 0,94 (3H, t)
Ejemplo 2-39
(3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acetato de metilo
(i) 9-(2-Bromoetil)-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-6-amina
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El compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 (2 g), carbonato de potasio (3,7 g) y 1,2-dibromoetano (0,6 ml) se anadieron a dimetilformamida (20 ml), y se procedio de la misma manera que en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido de color crema. Rendimiento: 1,2 g (62%).
RMN H1 5 (CDCls) 5,15 (2H, s), 4,30 (4H, m), 4,13 (3H, s), 3,65 (2H, t), 1,82-1,72 (2H, m), 1,56-1,43 (2H, m), 0,97 (3H, t).
(ii) (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil]tio}-fenil)acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (i) (200 mg), (3-mercaptofenil)acetato de metilo (110 mg) y carbonato de potasio (100 mg) se agitaron en dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, se completo la reaction y se llevo a cabo la purification mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 150 mg (58%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,28-7,21 (3H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 6,74 (2H, s), 4,13 (2H, t), 4,07-4,00 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,61 (3H, s), 3,38-3,27 (2H, m), 1,64 (2H, quintete), 1,39 (2H, sextete), 0,91 (3H, t).
(iii) (3-{[2-(6-Amino2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]-tio}fenil)acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (ii) (135 mg) y una solution 6 N de acido clorhidrico (2 ml) en acetonitrilo (10 ml) se agitaron calentando durante 17 horas. La mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad, y a esto se anadieron metanol (20 ml) y acido clorhidrico 4 N-dioxano. La mezcla se calento a reflujo durante 1 hora, y a continuation el disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida. El residuo se repartio entre una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa organica se seco y se concentro a
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presion reducida y se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo, en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 13 mg (10%); p.f. 232-233°C, EM APCI+ve 432 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6 + CD3OD) 7,24 (2H, m), 7,17 (2H, t), 7,04 (1H, d), 4,22 (2H, t), 4,06 (2H, t), 3,67 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,37 (2H, t), 1,73 (2H, quintete), 1,48 (2H, sextete), 0,98 (3H, t).
Ejemplo 2-40
Acido (3-{[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acetico
(i) (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acido acetico
Se procedio de la misma manera que en la etapa (ii) del Ejemplo 2-39 utilizando acido (3-mercaptofenil)acetico (100 mg) para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 70 mg (28%); EM APCI+ve 432 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,28-7,22 (3H, m), 7,11-7,07 (1H, m), 6,77 (2H, s), 4,14 (2H, t), 4,04 (2H, t), 3,99 (3H, s), 3,55 (2H, s), 3,35 (2H, t), 1,64 (2H, quintete), 1,4 (2H, sextete), 0,92 (3H, t).
(ii) Acido (3-{[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acido acetico
El compuesto obtenido en la etapa (i) (70 mg) se anadio a tetrahidrofurano (10 ml) y acido clorhfdrico 6 N (2 ml), y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiro mediante destilacion a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido. Rendimiento: 40 mg (59%); p.f. 205-207°C, EM APCI-ve 416 (M-H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 12,33 (1H, s), 9,85 (1H, s), 7,31-7,20 (3H, m), 7,08 (1H, d), 6,40 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,89 (2H, t), 3,55 (2H, s), 3,30 (2H, t), 1,64 (2H, quintete), 1,38 (2H, sextete), 0,92 (3H, t).
Ejemplo 2-41
5
10
15
20
25
(i) {3-[(2-Bromoetil)amino]fenil}acetato de metilo
El (3-aminofenil)acetato de metilo (1 g) y 1,2-dibromoetano (5 ml) se calentaron a 100°C durante 5 horas. Despues de enfriar, el producto resultante se purifico mediante cromatografia en columna (acetato de etilo:isohexano 7:3) para proporcionarel compuesto del tUulo en forma de un aceite. Rendimiento: 280 mg (17%).
RMN H1 5 (CDCls) 7,14 (1H, t), 6,66 (1H, d), 6,59-6,52 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,58-3,53 (6H, m).
(ii) (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil]amino}fenil)acetato de metilo
A una solution del compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 (0,2 g) en dimetilformamida (2 ml) se le anadio carbonato de potasio (236 mg) y a continuation se anadio adicionalmente el compuesto obtenido en la etapa
(i) (160 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reaction se le anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco, se concentro y se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 200 mg (82%); p.f. 119-120°C, EM APCI+ve 429 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,01 (1H, t), 6,77 (2H, s), 6,52 (1H, d), 6,48 (1H, s), 6,43 (1H, d), 5,82 (1H, t), 4,15 (2H, t), 4,05-3,93 (5H, m), 3,60 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,39-3,33 (2H, m), 1,65 (2H, quintete), 1,40 (2H, sextete), 0,92 (3H, t).
(iii) (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-etil]amino}fenil)acetato de metilo
5
10
15
20
25
A la solution del compuesto obtenido en la etapa (ii) (200 mg) en metanol (15 ml) se le anadio dioxano 4N (5 ml) agitando, y se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 13 mg (6,7%); p.f 222-223°C, EM APCI+ve 415 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6 + CD3OD) 7,01 (1H, t), 6,59-6,43 (3H, m), 4,20 (2H, t), 4,01-3,91 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,46-3,38 (2H, m), 1,70 (2H, quintete), 1,45 (2H, sextete), 0,96 (3H, t).
Ejemplo 2-42
(3-{[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}fenil)acetato de metilo
(i) {3-[(3-Bromopropil)amino]fenil}acetato de metilo
Utilizando1,3-dibromopropano (1,7 ml) y (3-aminofenil)acetato de metil (280 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (i) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido. Rendimiento: 200 mg (70%).
RMN H1 5 (CDCls) 7,15-7,11 (1H, m), 6,62 (1H, d), 6,56-6,5 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,56-3,48 (4H, m), 3,33 (2H, t), 2,15 (2H, quintete).
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) (170 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (ii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido. Rendimiento: 220 mg (87%); p.f. 1295 130°C, EM APCI+ve 443 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 6,99 (1H, t), 6,44-6,38 (3H, m), 4,15 (2H, t), 4,02 (3H, s), 3,94 (2H, t), 3,59 (3H, s), 3,48 (2H, s), 2,96 (2H, t), 1,94 (2H, quintete), 1,64 (2H, quintete), 1,39 (2H, sextete), 0,91 (3H, t).
(iii) (3-{[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il) propil]amino}fenil)acetato de metilo
10
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 241 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido. Rendimiento: 63 mg (31%); p.f. 208-209°C, EM 15 APCI+ve 429 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,86 (1H, s), 6,98 (1H, t), 6,46-6,35 (5H, m), 5,61 (1H, t), 4,13 (2H, t), 3,76 (2H, t), 3,58 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,00 (2H, c), 1,90 (2H, quintete), 1,63 (2H, quintete), 1,38 (2H, sextete), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-43
Acido (3-{[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}fenil)acetico
5
10
15
20
25
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2-42 (70 mg) se disolvio en metanol (5 ml) y a esto se le anadio una solution de hidroxido de litio (45 mg) en agua (5 ml). Se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 2-12 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 14 mg (21%); p.f. 247°C, EM APCI-ve 413 (M-H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 6,85 (1H, t), 6,73-6,45 (2H, s ancho), 6,35 (2H, d), 6,28 (1H, d), 5,42 (1H, t), 4,11 (2H, t), 3,71 (2H, t), 3,08 (2H, s), 2,99-2,88 (2H, m), 1,92-1,80 (2H, m), 1,63 (2H, quintete), 1,39 (2H, sextete), 0,92 (3H, t).
Ejemplo 2-44
[3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-7 (180 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido. Rendimiento: 55 mg (32%); EM APCI+ve 443 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,29 (4H, m), 7,19 (1H, d), 6,58 (2H, s), 6,53 (3H, s), 4,13 (2H, t), 3,85 (2H, s), 3,73 (2H, t), 3,66 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,69 (2H, t), 1,90 (2H, quintete), 1,63 (2H, quintete), 1,38 (2H, sextete), 0,91 (3H, t).
Ejemplo 2-45
Acido ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetico
5
10
15
20
25
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-44 (30 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 212 para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 26 mg (89%); EM APCI+ve 429(M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,45 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,36 (1H, t), 7,30 (1H, d), 4,42 (2H, t), 4,08 (2H, s), 3,83 (2H, t), 3,58 (2H, s), 2,95 (2H, t), 2,16-2,05 (2H, m), 1,73 (2H, quintete), 1,42 (2H, sextete), 0,94 (3H, t).
Ejemplo 2-46
(3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
(i) (3-{[(2-Metoxietil)amino]metil}fenil)acetato oxalato de metilo
Agitando a 0°C, a (2-metoxietil)amina (2,5 ml) se le anadio [3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (0,5 g) y la mezcla se agito durante 5 minutos. El producto resultante se purifico mediante cromatografia en columna (diclorometano: 7N-amomaco-metanol, 9:1), y a esto se le anadio acido oxalico 1 N en etanol para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de monooxalato. Rendimiento: 630 mg (93%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,42-7,27 (4H, m), 4,11 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,58 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,05 (2H, t).
(ii) (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
5
10
15
20
25
Una suspension del compuesto obtenido en la etapa (i) (571 mg), el compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-39 (300 mg) y carbonato de potasio (730 mg) en dimetilformamida (4 ml) se agito a 55°C durante 4 dias. El producto resultante se enfrio y se filtro, y el producto filtrado se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: l40 mg (32%); EM APCI+ve 501 (M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,17-7,06 (2H, m), 6,98 (2H, d), 6,94 (2H, s), 5,13 (2H, s), 4,19 (2H, t), 4,01-3,96 (5H, m), 3,68 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,38 (2H, t), 3,26 (3H, s), 2,86 (2H, t), 2,73 (2H, t), 1,72 (2H, quintete), 1,48 (2H, sextete), 0,95 (3H, t).
(iii) 3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) (130 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido. Rendimiento: 120 mg (95%); EM APCI+ve 487 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,80 (1H, s), 7,15-7,10 (2H, m), 7,07-7,00 (2H, m), 6,36 (2H, s), 4,05 (2H, t), 3,76 (2H, t), 3,61 (2H, s), 3,58 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,30 (2H, s), 3,14 (3H, s), 2,76 (2H, t), 2,60 (2H, t), 1,59 (2H, quintete), 1,35 (2H, sextete), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 2-47
Acido (3-{[[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetico
5
10
15
20
25
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-46 (40 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 212 para proporcionar el compuesto del trtulo.
Rendimiento: 35 mg (90%); EM APCI+ve 473 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,08 (1H, d), 7,02 (1H, t), 6,89-6,81 (2H, m), 6,64 (2H, s), 4,10 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,50 (2H,
s) , 3,31 (2H, t), 3,23 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,74 (2H, t), 2,61 (2H, t), 1,62 (2H, quintete), 1,38 (2H, sextete), 0,91 (3H,
t) .
Ejemplo 2-48
(3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il) etil] sulfonil}fenil) acetato de metilo
(i) (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil]sulfonil}fenil)acetato de metilo
El compuesto obtenido en la etapa (ii) del Ejemplo 2-39 (200 mg) se disolvio en agua (15 ml) y se anadieron juntos acetona (20 ml), y Oxone® (610 mg) con suficiente carbonato de sodio para mantener condiciones alcalinas y se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la solution de reaction se le anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se concentro y el residuo se purifico mediante RPHPLC para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 90 mg (42%); EM APCI+ve 478 (M+H).
RMN H1 5 (CD3OD) 7,64-7,61 (1H, m), 7,60-7,58 (1H, m), 7,50-7,47 (1H, m), 7,40 (1H, t), 4,32 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,09 (3H, s), 3,91 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,67 (2H, s), 1,76 (2H, quintete), 1,51 (2H, sextete), 1,00 (3H, t).
(ii) (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]sulfonil}fenil)acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) (80 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 30 mg (38%); 5 p.f. 246-247°C, EM APCI+ve 464 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,78 (1H, s), 7,77-7,73 (2H, m), 7,60-7,58 (1H, m), 7,53 (1H, t), 6,38 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,98 (2H, t), 3,82 (2H, t), 3,78 (2H, s), 3,63 (3H, s), 1,65 (2H, quintete), 1,40 (2H, sextete), 0,93 (3H, t).
Ejemplo 2-49
10
(3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il) etil] (metil) amino]metil}fenil)acetato de metilo
15 (i) {3-[(Metilamino)metil]fenil}acetato oxalato de metilo
A una solution acuosa de metilamina al 40% (10 ml) se le anadio [3-(bromometil)fenil]acetato de metil (3 g). La 20 mezcla se agito durante 0,5 horas, se extrajo con acetato de etilo, y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en etanol (100 ml) y acido acetico (10 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora en presencia de un catalizador de paladio-carbono al 10% en atmosfera de hidrogeno, y a continuation el catalizador se retiro mediante filtration. El producto filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se repartio entre acido clorhidrico 2 N y acetato de etilo. Despues de recoger la capa acuosa, esta se alcalinizo con carbonato 25 de potasio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se seco y se concentro para proporcionar un aceite (1 g). Al aceite obtenido en etanol (5 ml) se le anadio acido oxalico (467 mg) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 1,3 g (37%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,41-7,28 (4H, m), 4,09 (2H, s), 3,71 (2H, s), 3,62 (3H, s), 2,54 (3H, s).
30 (ii) (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il) etil] (metil) amino]metil}fenil)acetato de metilo
5
10
15
20
25
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) (500 mg) y el compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-39 (300 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (ii) del Ejemplo 2-46 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 130 mg (33%); EM APCI+ve 457 (M+h).
RMN H1 5 (CD3OD) 7,11-7,01 (2H, m), 6,89-6,84 (2H, m), 4,16 (2H, t), 4,06-3,99 (5H, m), 3,64 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,46 (2H, s), 2,68 (2H, t), 2,33 (3H, s), 1,68 (2H, quintete), 1,44 (2H, sextete), 0,95 (3H, t).
(iii) (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](metil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) (125 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color crema. Rendimiento: 85 mg (97%); EM APCI+ve 443 (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,84 (1H, s), 7,14 (1H, t), 7,06 (1H, d), 7,03-6,96 (2H, m), 6,39 (2H, s), 4,06 (2H, t), 3,80 (2H, t), 3,59 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,47 (2H, s), 2,63 (2H, t), 2,18 (3H, s), 1,59 (2H, quintete), 1,34 (2H, sextete), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 2-50
Acido (3-{[[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](metil)amino]metil}fenil)acetico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2-49 (60 mg), se procedio de la misma manera que en el Ejemplo 290
10
12 para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido. Rendimiento: 35 mg (60%); p.f. 164-166°C, EM APCI-ve 427 (M-H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,90 (1H, s), 7,12 (1H, t), 7,06 (1H, d), 7,01-6,95 (2H, m), 6,39 (2H, s), 4,06 (2H, t), 3,80 (2H, t), 3,45 (4H, d), 2,64 (2H, t), 2,17 (3H, s), 1,59 (2H, quintete), 1,34 (2H, sextete), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 2-51
4-[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-2-hidroxipropoxi]benzoato de metilo
(i) 4-[3-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)-2-hidroxipropoxi]benzoato de terc-butilo
15
Una suspension del compuesto obtenido en la etapa (v) del Ejemplo 2-1 (330 mg), 4-(oxilan-2-ilmetoxi)benzoato de terc-butilo (256 mg) y carbonato de potasio (365 mg) en 2-metilpropano-2-ol (2,5 ml) se calento a 50°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio y se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se seco, se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo: isohexano, 8: 2) 20 para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 260 mg (62%); Pureza de aproximadamente 80%, EM APCI+ve 488 (M+H).
(ii) 4-[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-il)-2-hidroxipropoxi]benzoato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (i) (260 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del trtulo, en forma de un solido. Rendimiento: 35 mg (15%); EM 5 APCI+ve 432 (M+H).
RMN H1 8 (DMSO d6) 9,88 (1H, s), 7,88 (2H, d), 6,96 (2H, d), 6,40 (2H, s), 5,39 (1H, d), 4,36-4,21 (1H, m), 4,10-3,95 (4H, m), 3,82 (1H, s), 3,81 (3H, s), 1,57 (2H, quintete), 1,34 (2H, sextete), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 2-52
10
(3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
15 (i) 2-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-il)etil]amino}etanol
Al compuesto obtenido mediante la etapa (i) del Ejemplo 2-39 (300 mg) en acetonitrilo (5 ml) se le anadio 220 aminoetanol (265 mg) y se calento at 70°C durante 24 horas. La mezcla de reaction se purifico mediante cromatografia en columna (acetato de etilo: amomaco-metanol 7N 95:5) para proporcionar el compuesto del trtulo. Rendimiento: 295 mg (100%).
5
10
15
20
25
30
RMN H1 5 (CDCI3) 5,20 (2H, s), 4,27 (2H, t), 4,11 (3H, s), 4,05 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,03 (2H, t), 2,82 (2H, t), 1,811,69 (2H, m), 1,49 (2H, sextete), 0,96 (3H, t).
(ii) (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-metoxi-9H-purin-9-il)etil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
Una suspension del compuesto obtenido en la etapa (i) (270 mg), [3-(bromometil)fenil]acetato de metilo (245 mg) y carbonato de potasio (140 mg) en acetonitrilo (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Al producto resultante se le anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco y se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografia en columna (diclorometano: amomaco -metanol 7N, 95:5) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 170 mg (42%); EM APCI+ve 487(M+H).
RMN H1 5 (CDCls) 7,11-7,04 (2H, m), 6,88-6,82 (2H, m), 5,16 (2H, s), 4,24 (2H, t), 3,98 (3H, s), 3,95 (2H, t), 3,67 (3H, s), 3,62-3,56 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,33-3,27 (1H, m), 2,84 (2H, t), 2,74 (2H, t), 1,75 (2H, quintete), 1,48 (2H, sextete), 0,96 (3H, t).
(iii) (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
Utilizando el compuesto obtenido en la etapa (ii) (170 mg), se procedio de la misma manera que en la etapa (iii) del Ejemplo 2-41 para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 150 mg (91%); EM APCI+473 ve (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,81 (1H, s), 7,09 (1H, t), 7,03-6,98 (3H, m), 6,36 (2H, s), 4,34 (1H, t), 4,05 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,59 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,39(2H, c), 2,73, (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,58 (2H, quintete), 1,35 (2H, sextete), 0,89 (3H, t).
Ejemplo 2-53
(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
5
10
15
20
25
(i) (3-{[(2-Hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato oxalato de metilo
Utilizando 2-aminoetanol (2,5 ml), se procedio de la misma manera que en la etapa (i) del Ejemplo 2-46 para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 250 mg (39%).
RMN H1 5 (DMSO d6) 7,43-7,27 (4H, m), 4,13 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,65 (2H, t), 3,62 (3H, s), 2,94 (2H, t).
(ii) (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato fumarato de metilo
Una suspension del compuesto obtenido en la etapa (i) del Ejemplo 2-13 (200 mg), el compuesto obtenido en la etapa (i) (170 mg) y carbonato de potasio (300 mg) en dimetilformamida (5 ml) se agito a 70°C durante la noche, y al producto resultante se le anadio agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se seco y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (10 ml) y a esto se le anadio acido clorhidrico 4 N- dioxano (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentro a presion reducida y se purifico mediante RPHPLC. A continuation el producto resultante convirtio en el fumarato utilizando acido fumarico 1N en etanol para proporcionarel compuesto del trtulo. Rendimiento: 19 mg (6%); EM APCI+ 501ve (M+H).
RMN H1 5 (DMSO d6) 9,86 (1H, s), 7,25-7,09 (4H, m), 6,61 (2H, s), 6,39 (2H, s), 4,13 (2H, t), 3,65-3,61 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,44 (2H, t), 2,49-2,45 (2H, m), 1,63 (4H, quintete), 1,45-1,32 (4H, m), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 3
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,91 (1H, s ancho), 7,55 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,17 (1H, d, J 5 = 8,2 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,41 (2H, s ancho), 4,35 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (2H, t, J =
5,7 Hz), 3,61 (3H, s), 1,64-1,58 (2H, m), 1,42-1,37 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 4
10 Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1.
15 RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,89 (1H, s ancho), 7,19 (1H, dt, J = 1,7, 8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 1,5, 7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,41 (2H, s ancho), 4,23 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (2H, t, J =
5,7 Hz), 3,47 (2H, s), 3,46 (3H, s), 1,65-1,61 (2H, m), 1,41-1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 5
20
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina
25 El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,78 (1H, s ancho), 7,87 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,43 (2H, s ancho), 4,37 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,08-4,02 (4H, m), 3,80 (2H, s), 1,63-1,58 (2H, m), 1,35-1,30 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 6 30
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,90 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,42 (2H, s ancho), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,58 (3H, s), 3,57 (2H, s), 1,65-1,61 (2H, m), 1,39-1,34 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 7
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-{2-[4-(2-metoxicarboniletil)fenoxi]etil}adenina
A la 2-butoxi-8-bromo-9-{2-[4-(2-cianoetil)fenoxi]etil}adenina (948 mg, 2,1 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 16 se le anadieron agua (20 ml) e hidroxido de potasio 5 N (20 ml) y la mezcla se agito a 95°C durante 6 horas. El producto resultante se ajusto a pH 5 con acido clorhidrico concentrado, y a continuation el solido precipitado se recogio mediante filtration. A esto se anadieron metanol (25 ml) y acido sulfurico (400 ^l), seguido de agitation a 90°C durante 4 horas. La solution de reaction se neutralizo con hidrogenocarbonato de sodio saturado, y el solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 750 mg (1,7 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 85%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,90 (1H, s ancho), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,41 (2H, s ancho), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,67 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,64-1,59 (2H, m), 1,41-1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 8
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilbencenosulfonamida)butil]adenina
A la 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-metoxicarbonilbencenosulfonamida)butil]adenina (64 mg, 0,13 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 22 se le anadieron metanol (10 ml) y acido sulfurico (300^l), y la mezcla se agito a 85°C durante 3 horas. La mezcla se neutralizo con hidrogenocarbonato de sodio saturado, se diluyo con agua y el solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 54 mg (0,11 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 87 %.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,82 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J = 1,4, 1,7 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 1,3, 1,4, 7,9 Hz), 8,01 (1H, ddd, J = 1,3, 1,7, 7,9), 7,78 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,49 (2H, s ancho), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,77 (2H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,64-1,59 (4H, m), 1,41-1,36 (2H, m), 1,33-1,28 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 9
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilmetilbencenosulfonamida)butil]adenina
5
10
15
20
25
30
A la 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilbencenosulfonamida)butil]adenina (100 mg, 0,2 mmoles) obtenida en el Ejemplo Comparativo 9 se le anadieron metanol (15 ml) y acido sulfurico (200 ^l) y la mezcla se agito a 80°C durante 3 horas. La mezcla fue y se neutralizo con una solucion acuosa de amomaco, y a esto se le anadio agua. El solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 89 mg (0,2 mmoles) del compuesto del tUulo, en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 91 %.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,82 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,66-7,64 (1H, m), 7,59 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,52-7,50 (1H, m), 6,40 (2H, s ancho), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,65-1,58 (4H, m), 1,40-1,34 (2H, m), 1,36-1,29 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 10
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo 8.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,85 (1H, s ancho), 8,67 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 1,5, 2,2 Hz), 7,56 (1H, ddd, J = 1,0, 2,2, 8,2 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 1,0, 1,5, 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 6,40 (2H, s ancho), 6,17 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, dt, J = 5,7, 6,6 Hz), 1,69-1,63 (2H, m), 1,641,59 (2H, m), 1,44-1,37 (2H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 11
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilmetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina
A una solucion de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-hidroximetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina (300 mg, 0,66 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 27 en cloroformo (7 ml) se le anadieron enfriando con hielo trietilamina (1,08
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ml, 7,86 mmoles) y cloruro de tionilo (143pl, 3,94 mmoles), y la mezcla se agito durante 5 minutos. A esto se le anadio hidrogenocarbonato de sodio saturado, y la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en DMF 10 ml, y a esto se le anadio cianuro de sodio 96 mg (2,0 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio cloruro de amonio saturado, y la mezcla se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio agua y la mezcla se extrajo con cloroformo (metanol 5%). La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron metanol (5 ml) e hidroxido de potasio 5 N (5 ml), seguido de agitacion a 90°C durante 6,5 horas. El producto resultante se neutralizo con acido clorfndrico concentrado y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio metanol (20 ml) y a la mezcla se le anadio acido sulfurico concentrado (0,3 ml), seguido de agitacion a 90°C durante 2 horas. Despues de enfriar, el producto resultante se neutralizo con una solucion acuosa de amomaco, y el solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 140 mg (0,29 mmoles) del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 44%.
RMN H1 (DMSO-da) 8 9,85 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,5, 8,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,40 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,08 (2H, dt, J = 5,7, 6,6 Hz), 1,68-1,60 (4H, m), 1,40-1,32 (4H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 12
Actividad inductor de interferon de celulas de bazo de rata (in vitro)
Se retiro el bazo de ratas CD(SD)IGS (macho; 8-10 semanas de edad). Se preparo una suspension de bazo de 1x107 celulas/ml utilizando caldo MEN sin suero, y cada 0,1 ml del mismo se vertio en un pocillo de una microplaca de 96 pocillos. La muestra de ensayo diluida con el caldo (conteniendo DMSO al 0,2%) en cada 0,1 ml se vertio en el pocillo y se incubo en una incubadora con CO2 al 5% a 37°C durante 24 horas. El caldo de cultivo se centrifugo para proporcionar un sobrenadante de incubacion. La actividad de interferon en el sobrenadante del caldo se midio cuantitativamente mediante el metodo de bioensayo parcialmente mejorado descrito por A. Armstrong, en Methods in Enzymology 78, 381-7. Es decir, despues de cultivar fibroblastos L929 de raton en 4 x 104 celulas/50pl en una placa de cultivo de 96 pocillos durante 7 horas, se anadieron a esto 50 pl del sobrenadante de cultivo diluido y la mezcla se cultivo adicionalmente durante 17 horas. Despues de retirar el caldo de cultivo de cada pocillo, se anadieron a cada pocillo 100 pl de virus de la estomatitis vesicular y se confirmo el efecto de la desnaturalizacion celular 44 horas despues de la infeccion del virus mediante tincion con rojo neutro. En la Tabla 30, se muestra una actividad inductora de interferon (concentracion eficaz minima) sobre cada compuesto.
Tabla 30
- Compuesto
- Concentracion eficaz minima (nM) Compuesto Concentracion eficaz minima (nM)
- Ejemplo 1
- 0,3 Ejemplo Comparativo 1 10
- Ejemplo 2
- 3 Ejemplo Comparativo 2 30
- Ejemplo 3
- 1 Ejemplo Comparativo 3 100
- Ejemplo 4
- 1 Ejemplo Comparativo 4 100
- Ejemplo 6
- 10 Ejemplo Comparativo 6 100
- Ejemplo 8
- 3 Ejemplo Comparativo 8 100
- Ejemplo 9
- 3 Ejemplo Comparativo 9 300
- Ejemplo 10
- 1 Ejemplo Comparativo 10 300
- Ejemplo 11
- 10 Ejemplo Comparativo 11 100
Ejemplo 13
Ensayo de estabilidad metabolica utilizando plasma humano
Se preparo plasma a partir de sangre humana reciente y a esto se le anadio el compuesto de ensayo (conteniendo DMSO al 1%) de la concentracion final 1 pM.
Despues de llevar a cabo una reaccion metabolica con esterasa de plasma a 37°C durante 15 minutos, el compuesto de ensayo se extrajo con acetato de etilo, y se analizo cuantitativamente mediante HPLC de fase inversa. La estabilidad metabolica del compuesto de ensayo se mostro mediante la cantidad residual (%) por la concentracion de pre-metabolizacion como 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 31.
5
10
15
20
25
30
Tabla 31
- Compuesto
- Tasa residual (%)
- Ejemplo 2
- 1,4
- Ejemplo 9
- < 1,0
Ejemplo 14
Ensayo de estabilidad metabolica en Mgado S9 de rata
La reaction utilizando higado S9 de rata se llevo a cabo en una placa de 96 pocillos utilizando un robot de escrutinio de Tecan Company. La solution de S9 se preparo anadiendo 20 ml de Kpi 250 mM (pH 7,4) y 20 ml de agua desionizada a 10 ml de higado S9 de rata, se preparo una solucion de Cofactor disolviendo 220 mg de NADPH en 40,5 ml de agua desionizada (Final 6 mM), y se preparo una solucion de IS (Patron Interno) anadiendo 300 ^l de solucion de IS (solucion en dMsO 1mM) a 30 ml de acetonitrilo (dilution de 100 veces). El compuesto de ensayo (1^M solucion en DMSO) se disolvio en una incubadora a 37°C. Despues de verter cada 35 ^L en una placa de 96 pocillos (24 muestras/placa), las placas (placas de muestra, placas de 96 pocillos para dilucion, cada una de placas de pocillos profundos para la reaccion y la recuperation, placas para la extraction de una fase solida) y los reactivos (solucion de S9, solucion de Cofactor, solucion de IS (Patron Interno), solucion de Parada, acetonitrilo para la elucion) se ajustaron a la position especificada en el caldo del robot y la reaccion comenzo (la concentration de los compuestos de ensayo fue 1 ^M). La incubation se llevo a cabo con movimiento oscilante a 37°C, la fase solida se extrajo (al mismo tiempo, se anadio patron interno para el analisis). A 200 ^L/pocillo de las muestras recuperadas se les anadieron 50 ^L de acetonitrilo por cada pocillo, y en 2 placas FaLcOn de pocillos profundos se vertieron 100pL/pocillo de la solucion por pocillo. Llevando a cabo el analisis LC/EM, se describieron la cromatografia del compuesto de ensayo y el patron interno y se calculo el area del pico. Y a continuation, se calculo la estabilidad (tasa residual despues de la reaccion). El resultado se muestra en la Tabla 32.
Tabla 32
- Compuesto
- Tasa residual (%)
- Ejemplo 1
- 0
- Ejemplo 2
- 1
- Ejemplo 3
- 0
- Ejemplo 4
- 0
- Ejemplo 5
- 0
- Ejemplo 6
- 0
- Ejemplo 7
- 0
- Ejemplo 8
- 0
- Ejemplo 9
- 0
- Ejemplo 10
- 1
Ejemplo Comparativo 1
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(3-hidroxicarbonilfenoxi)etil]adenina
A la 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina. (50 mg, 0,12 mmoles) obtenida en el Ejemplo 1 se le anadieron metanol (2,5 ml) e hidroxido de potasio 2,5 N (5 m), y la mezcla se agito a 85°C durante 4,5 horas. Despues de enfriar, se anadio agua y el producto resultante se llevo a pH 5 con acido clorhidrico concentrado. Los
5
10
15
20
25
30
35
40
cristales precipitados se recogieron mediante filtracion para proporcionar 49 mg (0,12 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 100%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 13,02 (1H, ancho), 10,23 (1H, s ancho), 7,51 (1H, dd, J = 1,2, 8,8 Hz), 7,38-7,36 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 0,8, 2,6 Hz), 6,57 (2H, s ancho), 4,32 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,11-4,04 (4H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 2
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(3-hidroxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina)
A partir de la 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina 15 mg (0,04 mmoles) obtenida en el Ejemplo 2, se obtuvieron 10 mg (0,03 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1. Rendimiento: 70%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,43 (1H, ancho), 9,93 (1H, s), 7,22-7,20 (1H, m), 6,81-7,78 (3H, m), 6,45 (2H, ancho), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,50 (2H, s), 1,65-1,60(2H, m), 1,39-1,35 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 3
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,46 (1H, ancho), 10,03 (1H, s ancho), 7,61 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 1,7, 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,49 (2H, s ancho), 4,33 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,7 Hz), 1,64-1,59 (2H, m), 1,39-1,34 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 4
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(2-hidroxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,17 (1H, ancho), 10,35 (1H, ancho), 7,16-7,14 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,58 (2H, s ancho), 4,21 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,40 (2H, s), 1,65-1,60(2H, m), 1,39-1,35 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
5
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35
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,62 (1H, ancho), 9,47 (1H, s ancho), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,35 (2H, s ancho), 4,36 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,11-4,08 (4H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,37-1,32 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 6
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,25 (2H, ancho), 9,97 (1H, ancho), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,44 (2H, s ancho), 4,24 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,45 (2H, s), 1,65-1,60 (2H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 7
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-{2-[4-(2-hidroxicarboniletil)fenoxi]etil}adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,12 (1H, ancho), 10,03 (1H, s ancho), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,47 (2H, s ancho), 4,22 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,64-1,59 (2H, m), 1,41-1,36 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 8
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilbencenosulfonamida)butil]adenina
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20
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30
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 13,59 (1H, ancho), 10,06 (1H, s ancho), 8,29 (1H, dd, J = 1,4, 1,7 Hz), 8,13 (1H, ddd, J = 1,3, 1,4, 7,9 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 1,3, 1,7, 7,9 Hz), 7,71 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,47 (2H, s ancho), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,63-1,58 (4H, m), 1,38-1,32 (4H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 9
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilbencenosulfonamida)butil]adenina
A la 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-cianometilbencenosulfonamida)butil]adenina (190 mg, 0,4 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 25 se le anadieron metanol (3 ml) e hidroxido de potasio 3,7 N (3 ml) y la mezcla se agito a 90°C durante 3 horas. El producto resultante se ajusto a pH 5 con acido clorhidrico 1 N, y el solido precipitado se recogio mediante filtracion. El solido obtenido se disolvio en hidroxido de sodio 1 N y se lavo con cloroformo. La capa acuosa se ajusto a pH 5 con una solution acuosa de acido clorhidrico 1 N, y el solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 145 mg (0,3 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 73%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,48 (1H, s ancho), 9,98 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,64-7,62 (1H, m), 7,58 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,50-7,48 (1H, m), 7,48 (1H, d, J= 1,0 Hz), 6,48 (2H, s ancho), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,69 (2H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, dt, J = 5,9, 6,6 Hz), 1,65-1,58 (4H, m), 1,40-1,36 (2H, m), 1,35-1,29 (2H, m), 0,91 (3H, t, J =
7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 10
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina
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El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,82(1H, s ancho), 9,86 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 1,5, 2,2 Hz), 7,57 (1H, ddd, J = 1,0, 2,2, 8,2 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 1,0, 1,5, 7,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 6,41 (2H, s ancho), 6,16 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, dt, J = 5,7, 6,6 Hz), 1,70-1,64 (2H, m), 1,641,59 (2H, m), 1,44-1,37 (2H, m), 1,39-1,33 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo Comparativo 11
Smtesis de 2-butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 1.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,29 (1H, ancho), 9,90 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,5, 8,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,41 (2H, s ancho), 6,10 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, s), 3,08 (2H, dt, J = 5,7, 6,6 Hz), 1,68-1,59 (4H, m), 1,42-1,35 (4H, m), 0,89 (3H, t, J =
7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 1
Smtesis de 3-(2-bromoetoxi)benzoato de metilo
A una solution de 3-hidroxibenzoato de metilo (2,00 g, 13,1 mmoles) en acetona (50 ml) se le anadieron carbonato de potasio (3,18 g, 23,0 mmoles) y 1,2-dibromoetano (6,4 ml, 74,1 mmoles) y la mezcla se agito a 85°C durante 24 horas. Despues de enfriar, el producto resultante se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron 75 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N, agua y salmuera saturada por este orden, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar 1,79 g (6,9 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 53%.
RMN H1 (CDCls) 5 7,67 (1H, dt, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15-7,13 (1H, m), 4,34 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,66(2H, t, J = 6,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 2
Smtesis de 2-butoxi-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina
5
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50
con hielo, seguido de agitation a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiro a presion reducida, y al residuo se le anadio agua. La mezcla se neutralizo con acido clorhidrico concentrado y se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar, en forma de cristales de color blanco, 1,1 g (2,9 mmoles) del compuesto del tUulo. Rendimiento: 81%. RMN H1 (CDCls) 5 7,83 (1H, s), 7,65 (1H, dt, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,07 (1H, ddd, J = 0,9, 2,6, 8,0 Hz), 5,88 (2H, ancho), 4,53 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,33 (4H, m), 3,90 (3H, s), 1,83-1,73 (2H, m), 1,53-1,47 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 3
Smtesis de 2-butoxi-9-[2-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]-adenina
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (150 mg, 4,0 mmoles) en THF (15 ml) se le anadio una solution de 2- butoxi-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina (540 mg, 1,4 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2 en THF (5 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A esto se le anadio una solucion acuoso de hidroxido de sodio 1 N, seguido de filtration a traves de un lecho de celite y concentration a presion reducida. El residuo se disolvio en cloroformo (10 ml), y a esto se le anadio cloruro de tionilo (336 pl, 4,62 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a 60°C durante 10 minutos. A la mezcla de reaction se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N, y la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para proporcionar un producto clorometflico en forma de cristales de color amarillo palido, 380 mg. A una solucion del producto clorometflico (380 mg) en DMF (10 ml) se le anadio cianuro de sodio (99 mg, 2,02 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se le anadio cloruro de amonio saturado y la mezcla se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio agua y la mezcla se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron metanol (7 ml) y una solucion acuosa de hidroxido de potasio 5 N (7 ml) y la mezcla se agito a 95°C durante 3,5 horas. La solucion de reaccion se neutralizo con acido clorhidrico concentrado, y se concentro a presion reducida. Se anadieron a esto metanol (20 ml) y acido sulfurico concentrado (0,3 ml), seguido de agitacion a 90°C durante 3,5 horas. Despues de enfriar, el producto resultante se concentro a presion reducida, y al residuo se le anadio agua. La solucion se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar 160 mg (0,40 mmoles) del compuesto del fitulo en forma de un aceite de color amarillo palido. Rendimiento: 29%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80-6,77 (2H, m), 5,51 (2H, s ancho), 4,56 (2H, t, J =4,8 Hz), 4,31-4,27 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,58 (2H, s), 1,82-1,78 (2H, m), 1,53-1,48 (2H, m), 0,97 (3H, t, J =
7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 4
Smtesis de 2-(2-bromoetoxi)benzoato de metilo
El compuesto del fitulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 1.
RMN H1 (CDCls) 5 7,60 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,46-7,44 (1H, m), 7,04-7,02 (1H, m), 6,97 (1H, dt, 0,6, 8,3 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,90 (3H, s), 3,68(2H, t, J = 6,5 Hz).
5
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40
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 2.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,01 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,51-7,50 (1H, m), 7,19 (2H, s ancho), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,02-7,00 (1H, m), 4,47-4,42 (2H, m), 4,38-4,34 (2H, m), 4,18 (2H, t, J =6,6 Hz), 3,73 (3H, s), 1,67-1,76 (2H, m), 1,41-1,38 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 6
Smtesis de 2-butoxi-9-[2-(2-hidroximetilfenoxi)etil]adenina
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (74 mg, 1,9 mmoles) en THF (10 ml) se le anadio una solution de 2- butoxi-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina (500 mg, 1,4 mmoles) obtenida mediante el Ejemplo de Referencia 5 en THF (2 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N, seguido de filtration a traves de un lecho de celite, y el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 500 mg (1,4 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 99 %.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,98 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (2H, s ancho), 7,15-7,13 (1H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,91-6,89 (1H, m), 4,96 (1H, t, 4,9 Hz), 4,44 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,33 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,19 (2H, t, J =6,6 Hz), 1,67-1,62 (2H, m), 1,41-1,37 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 7
Smtesis de 2-butoxi-9-[2-(2-clorometilfenoxi)etil]adenina
A una solucion de 2-butoxi-9-[2-(2-hidroximetilfenoxi)etil]adenina (500ml, 1,4 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6 en cloroformo (10 ml) se le anadio cloruro de tionilo (510pl, 7,0 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 60°C durante 1 hora. Al producto resultante se le anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N, seguido de dilution con agua y extraction con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para proporcionar 529 mg (1,3 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo palido.
Rendimiento: 93 %.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,07 (1H, s), 7,33-7,31 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 4,50-4,48 (2H, m), 4,38-4,36 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,69-1,64 (2H, m), 1,45-1,40 (2H, m), 0,92 (3H, t, J =
5
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20
25
30
35
40
45
A una solution de 2-butoxi-9-[2-(2-clorometilfenoxi)etil]adenina (529 mg, 1,3 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7 en DMF (14 ml) se le anadio cianuro de sodio (207 mg, 4,2 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se le anadio cloruro de amonio saturado y se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio agua y la solucion se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y solucion salina acuosa, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para proporcionar 436 mg (1,2 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color amarillo palido. Rendimiento: 84%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,32 (1H, s), 7,32-7,30 (2H, m), 7,20 (2H, ancho), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,47 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,36(2H, t, J = 5,0 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (2H, s), 1,69-1,64 (2H, m), 1,451,40 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 9
Smtesis de 2-butoxi-9-[2-(2-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
A la 2-butoxi-9-[2-(2-cianometilfenoxi)etil]adenina (436 mg, 1,2 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 8 se le anadieron metanol (12 ml) y una solucion acuosa de hidroxido de potasio 5 N (12 ml), y la mezcla se calento a 95°C durante 6,5 horas. La solucion de reaction se neutralizo con acido clorhidrico concentrado y el solido precipitado se recogio mediante filtration. Se anadieron a esto metanol (15 ml) y acido sulfurico concentrado (0,3 ml) y la mezcla se agito a 75°C durante 5 horas. Despues de enfriar, el producto resultante se neutralizo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el metanol se retiro mediante destilacion. El solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 384 mg (1,0 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 81%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,01 (1H, s), 7,22-7,20 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J = 1,6, 7,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,88 (1H, dt, J = 0,8, 7,4 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,28(2H, t, J = 5,0 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (3H, s), 3,50 (2H, s), 1,69-1,64 (2H, m), 1,42-1,37 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 10
Smtesis de 4-(2-bromoetoxi)benzoato de metilo
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 1.
RMN H1 (CDCls) 5 7,99 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0), 4,35 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,66 (2H, t, J =
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 2.
10 RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,84 (2H, s ancho), 4,54 (2H, m), 4,38-4,34 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,73 (3H, s), 1,67-1,76 (2H, m), 1,41-1,38 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 12 15
Smtesis de 4-(2-bromoetoxi)fenilacetato de metilo
20 El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 1.
RMN H1 (CDCls) 5 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,71 (3H, s), 3,65 (2H, t, J =6,3 Hz), 3,59 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 13 25
Smtesis de 2-butoxi-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina
30 El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 2.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,96 (1H, s), 7,18 (2H, s ancho), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,42 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,58 (5H, s), 1,68-1,63 (2H, m), 1,41-1,36 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
35 Ejemplo de Referencia 14
Smtesis de 2-butoxi-9-{2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etil}adenina
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 6.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,95 (1H, s), 7,18 (2H, s ancho), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,58 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,40 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,51 (2H, dt, J = 5,3, 7,2 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,67-1,62 (2H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 15
Smtesis de 2-butoxi-9-{2-[4-(2-cloroetil)fenoxi]etil}adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 7.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,05 (1H, s), 7,43 (2H, ancho), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,43 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,69-1,64 (2H, m), 1,43-1,38 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 16
Smtesis de 2-butoxi-8-bromo-9-{2-[4-(2-cianoetil)fenoxi]etil}adenina
A una solution de 2-butoxi-9-{2-[4-(2-cloroetil)fenoxi]etil}adenina (985 mg, 2,6 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 15 en DMF (20 ml) se le anadio cianuro de sodio (3085 mg, 7,9 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y a 50°C durante 2 horas. Se anadio acido clorhidrico 1 N al producto resultante y la mezcla se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadio agua y la mezcla se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida para proporcionar un producto cianico. A una solucion del producto cianico obtenido en cloroformo (25 ml) se le anadieron acetato de sodio (653 mg, 3,6 mmoles) y bromo (180 pl, 3,6 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitation a temperatura ambiente durante 3 horas. Al producto resultante se le anadieron hidrogenocarbonato de sodio saturado y tiosulfato de sodio saturado, seguido de agitacion durante 10 minutos. La solucion de reaction se diluyo con agua y se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. Los cristales brutos resultantes se recristalizaron en metanol para proporcionar 948 mg (2,1 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco amarillento palido. Rendimiento: 82 %.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,46 (2H, ancho), 4,53 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,31 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,81-1,76 (2H, m),
5
10
15
20
25
30
1,52-1,47 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 17
Smtesis de (2-butoxi-9-(4-ftalimidobutil)adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 2.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,90 (1H, s), 7,85-7,84 (4H, m), 7,14 (2H, s ancho), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,79-1,72 (2H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,58-1,52 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 18
Smtesis de (2-butoxi-8-bromo-9-(4-ftalimidobutil)adenina
A una solucion de 2-butoxi-9-(4-ftalimidobutil)adenina (500 mg, 1,2 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 17 en cloroformo (13 ml) se le anadieron acetato de sodio (334 mg, 1,8 mmoles) y bromo (92 pl, 1,8 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agito durante 2 horas. Al producto resultante se le anadieron hidrogenocarbonato de sodio saturado y tiosulfato de sodio saturado, seguido de agitacion durante 10 minutos. La solucion de reaction se diluyo con agua y se extrajo con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar, en forma de un solido de color amarillo palido, 575 mg (1,2 mmoles) del compuesto del trtulo. Rendimiento: 96%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,84-7,82 (4H, m), 7,35 (2H, s ancho), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J =6,7 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,60-1,55 (2H, m), 1,37-1,32 (2H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 19
Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(2-hidroxicarbonilbenzamida)butil]adenina
5
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25
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35
40
A la 2-butoxi-8-bromo-9-(4-ftalimidobutil)adenina (258 mg, 0,53 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 18 se le anadieron metanol (3 ml) e hidroxido de potasio 3 N (3 ml) y la mezcla se agito a 90°C durante 4 horas. El producto resultante se ajusto a pH 5 con acido clor^drico concentrado y el solido precipitado se recogio mediante filtration para proporcionar 230 mg (0,51 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color amarillo palido. Rendimiento: 95%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,91 (1H, s ancho), 8,33 (1H, s ancho), 7,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (2H, s ancho), 4,15 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,05 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,23-3,17 (2H, m), 1,781,73 (2H,m), 1,66-1,61 (2H, m), 1,41-1,36 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia 20
Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-(4-aminobutil)adenina
A una solution de 2-butoxi-8-metoxi-9-{4-(2-hidroxicarbonilbenzamida)butil}adenina (682 mg, 1,5 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 19 en etanol (20 ml) se le anadio hidrazina (3 ml) y la mezcla se agito a 90°C durante
4,5 horas. Despues de enfriar, el producto resultante se filtro y el producto filtrado se concentro a presion reducida, seguido de adicion de agua y extraction con cloroformo (metanol al 5%). La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar 461 mg (1,5 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color amarillo palido. Rendimiento: 99%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 6,79 (2H, s ancho), 4,15 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,73-1,68 (2H, m), 1,67-1,61 (4H, m), 1,43-1,39 (2H, m), 1,28-1,23 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 21
Smtesis de cloruro de 3-metoxicarbonilbencenosulfonilo
A una solucion de cloruro de 3-clorocarbonilbencenosulfonilo (5,0 g, 21 mmoles) en THF (100 ml) se le anadio metanol 1,7 ml (42 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 13 horas. Despues de completar la reaction, el producto resultante se concentro a presion reducida para proporcionar 5,14 g (21 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color purpura palido. Rendimiento: 100%.
RMN H1 (CDCls) 5 8,70 (1H, dd, J = 1,4, 1,9 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 1,4, 7,9 Hz), 8,22 (1H, ddd, J = 1,2, 1,9, 7,9 Hz), 7,74(1H, t, J = 7,9 Hz), 4,00 (3H, s).
5
10
15
20
25
30
A una solution de la 2-butoxi-8-metoxi-9-(4-aminobutil)adenina (440 mg, 1,4 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 en THF (20 ml) se le anadieron cloruro de 3-clorocarbonilbencenosulfonilo (502 mg, 2,1 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 22 y trietilamina (312^l, 2,3 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Al producto resultante se le anadio agua, y la mezcla se concentro a presion reducida y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para proporcionar 724 mg (1,4 mmoles) del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 100 %.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,30 (1H, dd, J = 1,4, 1,7 Hz), 8,15 (1H, ddd, J = 1,3, 1,4, 7,9 Hz), 8,00 (1H, ddd, J = 1,3, 1,7, 7,9 Hz), 7,79 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,81 (2H, s ancho), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,77 (1H, t, J = 6,7 Hz), 2,75 (1H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,65-1,60 (4H, m), 1,42-1,37 (2H, m), 1,27-1,22 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 23
Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-hidroximetilbencenosulfonamida)butil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 6.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 7,74 (1H, s), 7,61-7,62 (1H, m), 7,57-7,56 (2H, m), 7,53-7,51 (2H, m), 6,78(2H, s ancho), 5,41 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,56 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,67-1,63 (4H, m), 1,40-1,36 (2H, m), 1,31-1,27 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 24
Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-clorometilbencenosulfonamida)butil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 7.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 10,36 (1H, ancho), 7,84 (1H, dd, J = 1,4, 1,7 Hz), 7,67-7,65 (2H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5 7,01 (2H, ancho), 4,86 (2H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,65
1,61 (4H,m), 1,41-1,36 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 25
10 Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-cianometilbencenosulfonamida)butil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 8.
15 RMN H1 (DMSO-d6) 5 9,83 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,72-7,70 (2H, m), 7,59-7,57 (2H, m), 6,40 (2H, ancho), 4,18 (2H, s), 4,12 (2H, t, J =6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, dt, J = 5,8, 6,6 Hz), 1,66-1,61 (4H, m), 1,38-1,30 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 26
20
Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-metoxicarbonilfenilamino-carbonilamino)butil]adenina
25 A una solucion de 2-butoxi-8-metoxi-9-(4-aminobutil)adenina (1143 mg, 3,71 mmoles) obtenida en el Ejemplo de Referencia 20 en THF (37 ml) se le anadio isocianato de 3-metoxicarbonilfenilo (689 mg, 3,9 mmoles) enfriando con hielo y la mezcla se agito durante 5 minutos. El solido precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 1550 mg (2,4 mmoles) del compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco. Rendimiento: 86 %.
RMN Hr(DMSO-d6) 5 8,67 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 1,5, 2,2 Hz), 7,57 (1H, ddd, J = 1,0, 2,2, 8,2 Hz), 7,48 (1H, ddd, 30 J = 1,0, 1,5, 7,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 7,68 (2H, s ancho), 6,17 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,6
5
10
15
20
25
Hz), 4,05 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,10 (2H, dt, J = 5,7, 6,6 Hz), 1,73-1,66 (2H, m), 1,66-1,59 (2H, m), 1,42-1,35 (4H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 27
Smtesis de 2-butoxi-8-metoxi-9-[4-(3-hidroximetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante el mismo metodo que en el Ejemplo de Referencia 6.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 8,36 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,6, 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,11 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,41 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2H, dt, J = 5,7, 6,6 Hz), 1,72-1,66 (2H, m), 1,67-1,60 (2H, m), 1,41-1,35 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Un ejemplo de preparation farmaceutica
Se preparo un aerosol que contema por cada gramo de aerosol, el compuesto de Ejemplo 9 (0,641 mg, 0,06%), etanol (26,816 mg, 2,68%) y 1,1,1,2-tetrafluoroetano (972,543 mg, 97,25%).
Aplicabilidad industrial
Mediante la presente invention, se ha hecho posible proporcionar un compuesto de 8-oxoadenina eficaz como agente terapeutico o profilactico para enfermedades que incluyen enfermedades alergicas tales como el asma y la dermatitis atopica, enfermedades virales tales como el herpes y los canceres. Adicionalmente, el caso en el que el compuesto de la presente invencion se aplica externamente (administration topica) en forma de pulverization, etc., se suprimen los efectos adversos causados por la actividad inductora de interferon y se muestra el fuerte efecto en la region aplicada.
Claims (22)
- 51015202530354045501. Un compuesto de 8-oxoadenina mostrado por la formula (1):
imagen1 en donde el anillo A representa un anillo carbodclico aromatico de 6-10 miembros, o un anillo heteroaromatico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados entre 0-4 atomos de nitrogeno, 0-2 atomos de oxigeno y 0-2 atomos de azufre;R representa un atomo de halogeno, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo hidroxialquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbono, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo hidroxialcoxi de1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, o un grupo amino dclico; n es un numero entero de 0 a 2 , y cuando n es 2, los R pueden ser iguales o diferentes;Z1 representa un grupo alquileno de 1-6 carbonos o un grupo cicloalquileno de 3-8 carbonos, que esta opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;X2 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, SO2, NR5, NR5SO2 o NR5CONR6 (en el que R5 y R6 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos, en donde los sustituyentes del grupo alquilo, o del grupo cicloalquilo se seleccionan entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo carbamoflo, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, un grupo amino dclico, y un grupo tetrazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1-6 carbonos);Y1, Y2 e Y3 representan independientemente un enlace sencillo o un grupo alquileno de 1-6 carbonos;X1 representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, SO2, NR4 (en donde R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo), o un enlace sencillo;R2 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1-6 carbonos, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido de 2-6 carbonos que tiene 1-3 dobles enlaces, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido de 2-6 carbonos que tiene 1 o 2 triples enlaces o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos (en donde el sustituyente en el grupo alquilo, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo y el grupo cicloalquilo se selecciona entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo aciloxi de 2-10 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos y un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, y un grupo amino dclico); yR1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo arilo sustituido o no sustituido de 6-10 carbonos, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroatomos seleccionados entre 0-4 atomos de nitrogeno,0- 2 atomos de oxigeno o 0-2 atomos de azufre o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3- 8 carbonos;y el sustituyente en el grupo arilo, el grupo heteroarilo y el grupo cicloalquilo se selecciona entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1-6 carbonos, un grupo haloalquilo de 1-6 carbonos, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo haloalcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alquilcarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos y un grupo dialquilamino (en donde cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos),y el grupo amino dclico significa un grupo amino dclico saturado de 4-7 miembros que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre 1-2 atomos de nitrogeno, 0-1 atomo de oxigeno y 0-1 atomo de azufre, que puede estar sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alquilo de1- 6 carbonos, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo alquilcarbonilo de 2-5 carbonos o un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos,o su sal farmaceuticamente aceptable. - 2. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, endonde X2 en la formula (1) es NR5 en el que R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituidode 1-6 carbonos, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 3-8 carbonos, en donde los sustituyentes del5101520253035404550grupo alquilo o cicloalquilo se seleccionan entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1-6 carbonos, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo de 2-5 carbonos, un grupo carbamoflo, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1-6 carbonos, un grupo dialquilamino en el que cada radical alquilo tiene 1-6 carbonos, un grupo amino dclico y un grupo tetrazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1-6 carbonos.
- 3. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el grupo amino dclico se selecciona entre un grupo azetidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolino y grupo tiomorfolino.
- 4. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y3 en la formula (1) de la reivindicacion 1 es un enlace sencillo, metileno o etileno.
- 5. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z1 en la formula (1) de la reivindicacion 1 es un grupo alquileno de cadena lineal de1-6 carbonos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi.
- 6. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en donde X1 en la formula (1) de la reivindicacion 1 es atomo de oxigeno o atomo de azufre.
- 7. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 en la formula (1) de la reivindicacion 1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi.
- 8. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo reivindicaciones 1 a 7, en donde un grupo mostrado porla formula (2) en la formula (1) de la
imagen2 con cualquiera de las reivindicacion 1:(en donde el anillo A, R, n, formula (3) o la formula (4):imagen3 Y3 y R2 tienen el mismo significado que en la formula (1)) esimagen4 un grupo mostrado por la(3) (4) ,en donde R, n y R2 tienen el mismo significado que en la formula (1), y R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo). - 9. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde R2 es un grupo metilo o un grupo alquilo de 2-6 carbonos sustituido con un grupo dialquilamino o un grupo amino dclico.
- 10. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 8 o 9, en donde R3 es un atomo de hidrogeno.
- 11. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-{2-[4-(2-metoxicarboniletil)fenoxi]etil}adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilbencenosulfonamido)butil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilmetilbencenosulfonamido)butil]adenina,510152025303540455055602-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina,2- Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-metoxicarbonilmetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina, [3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,Acido [3-({[2-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}metil)feml]acetico,3- ({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoato de metilo,Acido 3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoico,4- ({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]-amino}metil)benzoato de metilo,Acido 4-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)benzoico, (3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)propil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]-amino}metil)fenil]acetato de metilo, 2-[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de etilo,2- [2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etoxi]benzoato de 3-(dimetilamino)propilo,3- [4-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]amino}-sulfonil)fenil]propanoato de metilo, Acido 3-[4-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil]amino}-sulfonil)fenil]propanoico, (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-pirrolidin-1-iletil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-pirrolidin-1- iletil)amino]sulfonil}feml)acetico,(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-metoxietil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-metoxietil)amino]sulfoml}feml)acetico, (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](metil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo, Acido (3-{[[4-(6-ammo-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](metil)amino]sulfonil}feml)acetico, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)fenil]acetato de metilo,[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}sulfonil)feml]acetico,[3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}sulfonil)-fenil] acetato de metilo, (3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxi-2- metilpropil)amino]sulfonil}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxi-2- metilpropil)amino]sulfonil}fenil)acetico,[3-({[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}-sulfonil)fenil]acetato de metilo, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][(2R)-2,3- dihidroxipropil]amino}sulfonil)fenil]acetato de metilo,Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][(2R)-2,3-dihidroxipropil] amino} sulfonil)fenil]acetico,3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)benzoato de metilo,Acido 3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}sulfonil)benzoico,(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3-morfolin-4- ilpropil)amino]metil}fenil)acetico,[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil] [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}metil)fenil]acetico, [3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][3-(2-oxopirrolidin-1- il)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,Acido [3-({[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil] [3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}metil)fenil]acetico,(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-morfolin-4-iletil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-morfolin-4- iletil)amino]metil}fenil)acetico,(3-{[[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,[3-({[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil][2-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,(3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio }fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]tio}fenil)acetico, (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]amino}fenil)acetato de metilo,1015202530354045(3-{[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}fenil)acetico, [3-({[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo,Acido ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)propil]amino}metil)fenil]acetico,(3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo, Acido (3-{[[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-9H-purin-9-il)etil](2-metoxietil)amino]metil}fenil)acetico, (3-{[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]sulfonil}fenil)acetato de metilo, (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](metil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,Acido (3-{[[2-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil](metil)amino]metil}fenil)acetico,4-[3-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-2-hidroxipropoxi]benzoato de metilo, (3-{[[2-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)etil]](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,(3-{[[4-(6-Amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](2-hidroxietil)amino]metil}fenil)acetato de metilo,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-hidroxicarbonilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(3-hidroxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-metoxicarbonilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(2-hidroxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-hidroxicarbonilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[2-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)etil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-{2-[4-(2-hidroxicarboniletil)fenoxi]etil}adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilbencenosulfonamido)butil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilbencenosulfonamido)butil]adenina,2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina, y2-Butoxi-8-oxo-9-[4-(3-hidroxicarbonilmetilfenilaminocarbonilamino)butil]adenina.
- 12. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es (3-{[[4-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)butil](3-morfolin-4- ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo.
- 13. Una composicion farmaceutica, que comprende el compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1a 15, como ingrediente activo.
- 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde la composicion se va a administrar por via topica.
- 15. La composicion farmaceutica como se ha descrito en la reivindicacion 13, en donde la composicion se va a administrar a traves de la cavidad nasal, los alveolos o las vfas respiratorias, mediante aireacion o inhalacion, o a traves de la piel.
- 16. El uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboracion de un inmuno-modulador.
- 17. El uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de enfermedades virales, canceres y enfermedades alergicas.
- 18. El uso del compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion del asma, la rinitis alergica, la conjuntivitis alergica, la dermatosis atopica, el cancer, una enfermedad viral causada por infeccion con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH o virus del papiloma humano (HPV), infecciones por bacterias o dermatosis.
- 19. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como un immuno-modulador.
- 20. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades virales, canceres o enfermedades alergicas.
- 21. El compuesto de 8-oxoadenina o su sal farmaceuticamente aceptable descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento o la prevention del asma, la rinitis alergica, la conjuntivitis alergica, la dermatosis atopica, el cancer, una enfermedad viral causada por infection con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH o virus del papiloma humano (HPV), infecciones por bacterias o dermatosis.5 22. Un compuesto mostrado mediante la formula (10):
imagen5 12121231 1en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y y Z se definen como en la reivindicacion 1 e Y representa un grupo alquileno de 1-6 carbonos. - 23. Un compuesto mostrado mediante la formula (11):10
imagen6 1212123 1en donde el anillo A, n, R, R , R , X , X , Y , Y , Y y Z se definen como en la reivindicacion 1.
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