JP2010519186A

JP2010519186A - 免疫調節物質としてのプリン誘導体

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Publication number: JP2010519186A
Application number: JP2009549421A
Authority: JP
Inventors: ラザライズ，リノス; スミス，スティーブン，アラン; ストッカー，リチャード; シオボールド，コリン，ジャック
Original assignee: スミスクラインビーチャムコーポレーション
Priority date: 2007-02-19
Filing date: 2008-02-15
Publication date: 2010-06-03
Also published as: PL2125792T3; TW200843779A; DE602008003764D1; EP2125792B1; DK2125792T3; EP2125792A1; US20120283438A1; US20090131458A1; US20110269781A1; PT2125792E; CY1111281T1; ATE490249T1; SI2125792T1; CL2008000496A1; HRP20110115T1; US20100120799A1; WO2008101867A1; US7977344B2; AR065372A1

Abstract

式(I)の化合物[式中、R¹は、C_1〜8アルキルアミノ、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシであり;Het^bは、1個の酸素原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環であり;R²は-(CH₂)_n-Hetであり;nは、1〜4の値を有する整数であり;Hetは、1個又は2個のC_1〜4アルキル基によって置換されていてよい1個の酸素ヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環である]並びにその塩及び溶媒和物は、ヒトインターフェロンの誘導物質であり、種々の障害、特に、感染性疾患、癌及びアレルギー性疾患、並びに他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の治療において、並びにワクチンアジュバントとして有用となり得る。

Description

本発明は、化合物、その調製方法、それらを含有する組成物、種々の障害、特に、感染性疾患、癌及びアレルギー性疾患並びにその他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の治療における、並びにワクチンアジュバントとしての、それらの使用に関する。

脊椎動物は、微生物の侵入によって絶えず脅かされており、感染性病原体を排除するための免疫防御の機構を進化させてきた。哺乳動物において、この免疫系は、二つの分岐系、先天性免疫及び後天性免疫を含む。宿主防衛の第一線は、マクロファージ及び樹状細胞が媒介する先天性免疫系である。後天性免疫には、感染の後期における病原体の排除が関与し、免疫記憶の発生も可能にする。後天性免疫は、遺伝子再構成を経た抗原特異的受容体を有する膨大なレパートリーのリンパ球により、高度に特異的である。

先天性免疫応答は、当初、非特異的であると考えられていたが、現在は、自己と多様な病原体とを識別し得ることが知られている。先天性免疫系は、多数の重要な特徴を有する限定された数の生殖系列にコードされたパターン認識受容体(PRR)を介して、細菌を認識する。PRRは、微生物の生存に不可欠な、病原体関連分子パターン(PAMP)として知られる微生物成分を認識する。PRRは、宿主中の所与の型のすべての細胞上に構造的に発現し、免疫記憶とは無関係である。これらの受容体は、最近同定されたトール様受容体(TLR)、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体(NLR)及びレチノイン酸誘導性遺伝子様受容体(RLR)を含む(Creagh EM、O'Neill LA.、Trends Immunol.、2006、27(8):352〜7)。

哺乳動物における有効な先天性免疫応答の発生の中核を成すのは、インターフェロン及び多数の効果を誘導するように細胞に作用する他のサイトカインの誘導をもたらす機構である。これらの効果は、抗感染遺伝子発現の活性化、強い抗原特異的免疫を駆動するための細胞中における抗原提示の活性化、及び食細胞中における食作用の促進を含み得る。

インターフェロンは、最初、細胞をウイルス感染から保護し得る物質として記載された(Isaacs & Lindemann、J. Virus Interference.、Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci.、1957、147:258〜267)。ヒトにおいて、I型インターフェロンは、染色体9上の遺伝子によってコードされ、インターフェロンアルファ(IFNα)の少なくとも十三のアイソフォーム及びインターフェロンベータ(IFNβ)の一つのアイソフォームをコードする関連タンパク質のファミリーである。組換えIFNαは、最初に承認された生物学的治療法であり、ウイルス感染及び癌において重要な療法となった。細胞に対する直接的な抗ウイルス活性と同様に、インターフェロンは、免疫系の細胞に作用する免疫応答の強力な調節物質であることが知られている。

C型肝炎ウイルス(HCV)疾患の第一線療法として、インターフェロン併用は、ウイルス負荷を減少させる際及び一部の被検体においてウイルス複製を排除する際に、高度に有効となり得る。しかしながら、多くの患者は、持続性のウイルス応答を示すことができず、これらの患者においてはウイルス負荷が制御されない。加えて、インターフェロン注射による療法は、コンプライアンスに影響を及ぼすことが示されている多数の望ましくない副作用に関連し得る(Dudley T、O'Donnell K、Haydon G、Mutimer D、Gut.、2006、55(9):1362〜3)。

I型インターフェロン及び他のサイトカインの活性化を含む先天性免疫応答を刺激し得る小分子化合物の投与は、ウイルス感染を含むヒト疾患の治療又は予防のための重要な戦略となり得る。この種の免疫調節戦略は、感染性疾患だけでなく、癌(Krieg. Curr. Oncol. Rep.、2004;6(2):88〜95)、アレルギー性疾患(Moisanら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、2005;290(5):L987〜95)、過敏性腸疾患等のその他の炎症状態(Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004、23;118(2):229〜41)において、及びワクチンアジュバントとして(Persingら、Trends Microbiol.、2002;10(補足10):S32〜7)有用となり得る化合物を同定する可能性を有する。

I型インターフェロンの誘導につながる機構は、部分的にしか理解されていない。多くの細胞型においてインターフェロンの誘導につながり得る一つの機構は、RNAヘリカーゼRIG-I及びMDA5による二本鎖ウイルスRNAの認識である。この機構は、細胞のセンダイウイルス感染によってインターフェロンを誘導する主要な機構であると考えられている。

インターフェロンの誘導のためのさらなる機構は、TLR依存性シグナル伝達事象によるものである。ヒトにおいて、形質細胞様樹状細胞(pDC)は、例えばウイルス感染に応答して多量のインターフェロンを作製することができる専門のインターフェロン生成細胞である。これらのpDCは、TLR7及びTLR9を選択的に発現することが示されており、これらの受容体のウイルスRNA又はDNAそれぞれによる刺激は、インターフェロンアルファの発現を誘導し得る。

TLR7及びTLR9のオリゴヌクレオチドアゴニスト並びにTLR7の小分子プリンベースのアゴニストは、動物及びヒトにおいてこれらの細胞型からインターフェロンアルファを誘導し得るものが記載されている(Takeda K.ら、Annu. Rev. Immunol.、2003、21:335〜76)。TLR7アゴニストは、イミキモド及びレシキモド(resiquimod)等のイミダゾキノリン化合物、オキソアデニン類似体、並びにまた、インターフェロンアルファを誘導することが以前から知られているロキソリビン及び7-チア-8-オキソグアノシン等のヌクレオシド類似体を含む。

これら既知の誘導物質の分子標的が同定されていないため、小分子プリン様化合物がいかにしてI型インターフェロン及び他のサイトカインを誘発し得るかは未だ明らかになっていない。しかしながら、化合物による主要なヒトドナー細胞の刺激に基づくヒトインターフェロンIFNα(機構を問わず)の小分子誘導物質を特徴付けるためのアッセイ戦略が開発されており、本明細書において開示される。

本発明の化合物は、ヒトインターフェロンの誘導物質であることが示されており、ヒトインターフェロンの既知の誘導物質に対して改良されたプロファイル、例えば増強された効力を有し得る。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、種々の障害の治療、例えば、感染性疾患、癌及びアレルギー性疾患並びにその他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の治療において有用となり得、並びにまた、ワクチンアジュバントとしても有用となり得る。

第一の態様において、式(I)の化合物

[式中、
R¹は、C_1〜8アルキルアミノ、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシであり、
Het^bは、1個の酸素原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環であり、
R²は-(CH₂)_n-Hetであり、
nは、1〜4の値を有する整数であり、
Hetは、1個又は2個のC_1〜4アルキル基によって置換されていてよい1個の酸素ヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環である]
並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

さらなる実施形態において、R¹は、C_1〜6アルキルアミノ、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである。

さらなる実施形態において、R¹は、n-ブトキシ、n-ブチルアミノ、2,2-ジメチルペンチルオキシ、n-ペンチルアミノ、3-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブチルアミノ、3-メチルブチルアミノ、1-メチルブチルアミノ、2-(シクロプロピル)エトキシ、2-(エトキシ)エトキシ、(1-メチル-2-メトキシ)エトキシ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、2-(シクロプロピル)エチルアミノ、2-(メチル)プロポキシ、シクロヘキシルメトキシ、メトキシエトキシ、(2-テトラヒドロフラニル)メトキシ、(2-テトラヒドロ-2H-ピラニル)メトキシ又は2-(イソ-プロポキシ)エトキシである。

さらなる実施形態において、R¹は、n-ブチルアミノ、n-ブトキシ又は2-(シクロプロピル)エトキシである。

さらなる実施形態において、R¹は、n-ブチルアミノ、n-ブトキシ、(R)-1-メチルブチルオキシ、(S)-1-メチルブチルオキシ又は2-(シクロプロピル)エトキシである。

さらなる実施形態において、nは1である。

さらなる実施形態において、nは2である。

さらなる実施形態において、nは3である。

さらなる実施形態において、nは4である。

さらなる実施形態において、Hetは、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである。

さらなる実施形態において、Hetは、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。

さらなる実施形態において、Hetはテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである。

さらなる実施形態において、Hetは、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである。

さらなる実施形態において、nが1である場合、Hetは、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである。

さらなる実施形態において、nが2である場合、Hetは、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。

さらなる実施形態において、nが3である場合、Hetはテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである。

さらなる実施形態において、nが4である場合、Hetはテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである。

さらなる実施形態において、nが1である場合、R²はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。

さらなる実施形態において、nが2である場合、Hetは、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである。

さらなる実施形態において、nが3である場合、Hetは、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである。

さらなる実施形態において、nが4である場合、Hetは、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである。

本発明のさらなる態様において、式(I')の化合物である式(I)の化合物のサブセット

[式中、
R^1'は、n-ブチルアミノ、n-ブトキシ又はシクロプロピルエトキシであり、
R^2'は-(CH₂)_n'-Het'であり、
n'は1であり、
Het'はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロ-3-フラニルである]
並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

本発明のさらなる態様において、式(I'')の化合物である式(I)の化合物のサブセット

[式中、
R^1''は、n-ブチルアミノ、n-ブトキシ、(R)-1-メチルブチルオキシ、(S)-1-メチルブチルオキシ又は2-(シクロプロピル)エトキシであり、
R^2''は-(CH₂)_n''-Het''であり、
n''は、2、3又は4であり、
Het''は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである]
並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

本発明のさらなる態様において、式(IA)の化合物である式(I)の化合物のサブセット

[式中、
R^1AはC_1〜6アルキルアミノ又はC_1〜6アルコキシであり、
R^2Aは-(CH₂)_nA-Het^Aであり、
n^Aは、1〜4の値を有する整数であり、
Het^Aは、1個の酸素ヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環である]
並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

さらなる実施形態において、R^1Aはn-ブトキシ又はn-ブチルアミノである。

さらなる実施形態において、n^Aは1又は2である。

さらなる実施形態において、n^Aが1である場合、Het^Aは、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである。

式(I)の化合物の例を下記リスト中に提供し、本発明のさらなる態様を形成する:
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-
8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ペンチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(3-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(1-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(シクロペンチルメチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1、及び;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
並びにその塩及び溶媒和物。

下記式(I)の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する:
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1、及び;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
並びにその塩及び溶媒和物。

下記式(I)の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する:
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
並びにその塩及び溶媒和物。

このように、本発明のさらなる態様として、活性治療剤として使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物が提供される。

したがって、感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療において使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物も提供される。

したがって、ワクチンアジュバントとして使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物も提供される。

感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用がさらに提供される。

本発明のさらなる態様において、感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法が提供される。

本発明は、したがって、さらなる態様において、少なくとも一種の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の他の治療活性剤と一緒に含む組合せを提供する。

式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、場合によって一種又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物がさらに提供される。

医薬組成物を調製するための方法であって、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、一種又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体と混和するステップを含む方法も提供される。

式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、本明細書に記載されている方法論によって調製することができ、本発明のさらなる態様を構成する。

したがって、式(I)の化合物の調製方法であって、式(IIA)の化合物

[式中、R¹及びR²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R³はC_1〜6アルキルである]の脱保護、またその後、必要に応じて、下記任意選択のステップ
(i).式(I)の化合物を式(I)のさらなる化合物に変換するステップ
(ii).そのようにして形成された化合物の塩又は溶媒和物を調製するステップ
の一つ又は複数を実行することを含む方法が提供される。

本発明の一態様において、式(IIA)の化合物は、式(II)の化合物

[式中、R¹は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R³は式(IIA)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、式(IIB)の化合物
R²-L (IIB)
[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Lは、適切な脱離基、例えば、メタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基又は臭素等のハロゲン原子である]との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(II)の化合物は、塩、例えばトリフルオロ酢酸塩の形態で使用される。この塩は、後述の通り、例えばトリフルオロ酢酸による式(III)の化合物の脱保護によって生じる。

代替として、式(I)の化合物は、典型的には塩、例えばトリフルオロ酢酸塩としての以上で定義された通りの式(II)の化合物の、以上で定義された通りの式(IIB)の化合物との反応によって、中間体化合物(IIA)を単離することなく調製することができる。

本発明の一態様において、式(II)の化合物は、式(III)の化合物

[式中、R¹は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Pは、保護基、典型的にはテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基であり、R³は式(IIA)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、適切な脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸(トリフルオロ酢酸の使用により、式(II)の化合物がトリフルオロ酢酸塩として形成されるという結果になる)との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(IIB)の化合物[式中、Lはハロゲン原子である]は、式(IX)の化合物
R²-OG (IX)
[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、OGは、脱離基、例えばメタンスルホネート基等のアルカンスルホネート基である]の、無水臭化リチウム等の無水アルカリ金属ハロゲン化物との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(IX)の化合物又は式(IIB)の化合物[式中、Lはアルキルスルホニル基である]は、式(X)の化合物
R²-OH (X)
[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、適切な活性化剤、例えば塩化メタンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニルとの反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(X)の化合物は、式(XI)の化合物
Het-(CH₂)_(n-1)-COOC_1〜6アルキル(XI)
[式中、Het及びnは式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(X)の化合物[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルであり、nは2の値を有する整数である]は、式(XII)の化合物
Het-(CH₂)-CHO (XII)
[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルである]の、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XII)の化合物は、式(XIII)の化合物
Het-CH=CH(OC_1〜6アルキル) (XIII)
[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルである]の、適切な鉱酸、例えば塩酸との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XIII)の化合物は、式(XIV)の化合物
Het-CHO (XIV)
[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルである]の、式(XV)の化合物
C_1〜6アルコキシ-(CH₂)-P⁺(Ph)₃ Cl^- (XV)
との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XIV)の化合物は、式(XVI)の化合物

の水素化によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(III)の化合物は、式(IV)の化合物

[式中、R¹は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Pは式(III)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Xは、ハロゲン原子、例えば臭素である]の、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドとの反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(IV)の化合物は、式(V)の化合物

[式中、R¹は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Pは式(III)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、適切なハロゲン化剤、例えばN-ブロモコハク酸イミドとの反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(V)の化合物[式中、R¹は、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである]は、適切な強度の強塩基、例えば、ナトリウム金属、水素化ナトリウム又はナトリウムtert-ブトキシドの存在下、式(VI)の化合物

[式中、Pは式(III)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Yは、ハロゲン原子、例えば塩素である]の、式(VIA)の化合物
R¹-H (VIA)
[式中、R¹は、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである]との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(V)の化合物[式中、R¹はC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]は、以上で定義された通りの式(VI)の化合物の、式(VIB)の化合物
R¹-H (VIB)
[式中、R¹はC_1〜6アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アミノである]との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物

[式中、Pは式(III)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Zは、ハロゲン原子、例えば塩素である]の、アンモニアのアルコール溶液との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物

[式中、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Zは式(VII)の化合物に関して以上で定義された通りである]から、適切な保護試薬、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの反応により、調製することができる。

本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物の調製方法であって、式(XXI)の化合物

[式中、R¹及びR²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Xは式(IV)の化合物に関して以上で定義された通りである]の加水分解を含む方法がさらに提供される。

本発明の一態様において、式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物

[式中、R¹及びR²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]のハロゲン化によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XX)の化合物[式中、R¹は、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである]は、式(XIX)の化合物

[式中、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、以上で定義された通りの式(VIA)の化合物との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XIX)の化合物は、式(XVIII)の化合物

[式中、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Zは式(VII)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、アンモニアとの反応によって調製することができる。

式(XIX)の化合物は、式(XVII)の化合物

[式中、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、以上で定義された通りの式(IIB)の化合物との反応によって調製することもできる。

本発明の一態様において、式(XVIII)の化合物は、以上で定義された通りの式(VIII)の化合物の、式R²-OHの化合物[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XVII)の化合物は、以上で定義された通りの式(VIII)の化合物の、アンモニアとの反応によって調製することができる。

本発明のさらなる態様において、式(I)の化合物[式中、R¹はC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]は、式(XXIII)の化合物

[式中、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R³は式(IIA)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、以上で定義された通りの式(VIB)の化合物との反応によって調製することができる。

本発明の一態様において、式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物

[式中、Xは式(IV)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Yは式(VI)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、アルコキシドアニオンの源との反応によって調製することができる。

本発明は、本明細書に記載されている実施形態及び態様のすべての組合せを網羅する。

図1は、6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンのXRPD回折図形(diffractogram)である。図2は、6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1のXRPD回折図形である。図3は、6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2のXRPD回折図である。図4は、6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1のXRPD回折図形である。図5は、6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2のXRPD回折図形である。図6は、6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1のXRPD回折図形である。図7は、6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2のXRPD回折図形である。図8は、6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンのDSCサーモグラムである。図9は、6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1のDSCサーモグラムである。図10は、6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2のDSCサーモグラムである。図11は、6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2のDSCサーモグラムである。図12は、6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1のDSCサーモグラムである。

本発明は、当業者に既知であり、且つ理解される用語で記載されている。参照を容易にするために、以下でいくつかの用語を定義する。しかしながら、いくつかの用語が定義されているという事実を、定義された用語が普通の意味と矛盾する様式で使用されること、又は、定義されていない任意の用語が不明瞭である、若しくは普通且つ認められている意味で使用されないことを示すものとみなすべきではない。むしろ、本明細書において使用されているすべての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できるように本発明を記載していると考えられる。下記の定義は、定義されている用語を限定することではなく、明確にすることを意図するものである。

「アルキル」への言及は、最大8個の炭素原子、例えば最大4個の炭素原子又は最大3個の炭素原子を適切に含有する、対応するアルキルの直鎖及び分岐鎖の脂肪族異性体両方への言及を含む。「アルキル」へのそのような言及は、アルキル基が、別の基、例えばアルキルアミノ又はアルコキシ基の一部である場合にも適用できる。そのようなアルキル基及びアルキル基を含有する基の例は、C_1〜4アルキル、C_1〜6アルキルアミノ、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ及びC_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシである。

「複素環」又は「ヘテロシクリル」への言及は、5個又は6個の炭素原子及び酸素である1個のヘテロ原子を含有する単環式飽和複素環脂肪族環を指す。そのような複素環式環の例は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。

「シクロアルキル」への言及は、3〜7個の炭素原子、例えば、3個の炭素原子又は5個の炭素原子又は6個の炭素原子を含有する単環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。

「ハロゲン」への言及は、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素、典型的には臭素又は塩素を指す。

以後、本発明の化合物への言及は、遊離塩基として又は塩として又は溶媒和物としての式(I)の化合物を意味することを理解されたい。

前述から、本発明の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物のすべての溶媒和物、水和物、複合体、異性体及び多形形態、並びにその塩及び溶媒和物であることが理解されるであろう。

式(I)の化合物の塩は、薬学的に許容される塩、並びに、薬学的に許容されないかもしれないが、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩の調製において有用となり得る塩を含む。塩は、いくつかの無機若しくは有機酸、又はいくつかの無機若しくは有機塩基に由来するものであってよい。

本発明は、式(I)の化合物の塩のすべての考えられる化学量論的及び非化学量論的形態をその範囲内に含む。

塩の例は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。適切な塩に関する総説は、Bergeら、J. Pharm. Sci.、66:1〜19(1977)を参照されたい。

式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩及びフェニルスルホン酸塩がある。

薬学的に許容される塩基塩の例としては、ナトリウム及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩がある。

塩は、当該技術分野において既知の技術を使用して、例えば、溶液からの沈殿、それに続くろ過によって、又は溶媒の蒸発によって、形成することができる。

典型的には、薬学的に許容される酸付加塩は、場合によって有機溶媒等の適切な溶媒中における、式(I)の化合物の、適切な強酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等)との反応によって塩を得て、これを通常、例えば結晶化及びろ過によって単離することにより、形成することができる。

多くの有機化合物は、それらの化合物が中で反応する、又はそれから沈殿若しくは結晶化する溶媒と、複合体を形成し得ることが理解されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。水、エタノール、イソ-プロピルアルコール及びN-メチルピロリジノン等、高沸点を有する溶媒及び/又は水素結合を形成する傾向が高い溶媒を使用して、溶媒和物を形成することができる。式(I)の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。本明細書において使用される場合、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物及びその任意の塩両方の溶媒和物を包含する。

本発明の化合物のいくつかは、キラル原子及び/又は多重結合を含有することができ、それ故、一つ又は複数の立体異性形態で存在し得る。本発明は、個々の立体異性体としてかラセミ体を含むその混合物としてかにかかわらず、幾何異性体及び光学異性体を含む本発明の化合物の立体異性体をすべて包含する。任意の立体異性体は、その他任意の立体異性体の10重量%未満、例えば5重量%未満又は0.5重量%未満を含有し得る。例えば、任意の光学異性体は、その対掌体の10重量%未満、例えば5重量%未満又は0.5重量%未満を含有し得る。

本明細書において使用される場合、「異性体1」及び「異性体2」並びに「ジアステレオ異性体1」及び「ジアステレオ異性体2」という用語は、関連テキストに明記されているクロマトグラフ条件を使用して分離を実施した場合の、1番目及び2番目に溶離する異性体又はジアステレオ異性体をそれぞれ指す。溶離順序は、用いられる特定のクロマトグラフ条件に応じて変化し得ることが理解されるであろう。

本発明の化合物のいくつかは、互変異性形態で存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてかその混合物としてかにかかわらず、本発明の化合物の互変異性体をすべて包含することが理解されるであろう。

本発明の化合物は、結晶又は非結晶形態であってよい。さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在し得、そのすべてが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の熱力学的に最も安定な多形形態(一つ又は複数)は、特に興味深い。

式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物が潜在的に有益な効果を有する病態の例としては、感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態がある。式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、ワクチンアジュバントとしても潜在的に有用である。

したがって、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、種々の障害の治療、特に、肝炎ウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス)、ヒト免疫不全ウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸器系ウイルス(例えば、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、メタ肺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、SARS)及び西ナイルウイルスによって引き起こされるものを含むがこれらに限定されない感染性疾患の治療において有用となり得る。式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、例えば、細菌、真菌又は原生動物によって引き起こされる微生物感染の治療においても有用となり得る。これらは、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスチス症、ハンセン病、クラミジア(chlamydia)、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア(leishmania)、マラリア及びトリパノソーマ症を含むがこれらに限定されない。

したがって、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、免疫応答の強力な調節物質として、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、膵炎、胃炎、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性線維症及び皮膚炎等の炎症性又はアレルギー性疾患を含むがこれらに限定されない炎症の治療において有用となり得る。

式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン病、強直性脊椎炎、強皮症、糖尿病、移植片対宿主病を含む移植片拒絶、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むがこれらに限定されない炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の治療においても有用となり得る。

式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、種々の癌の治療、特に、免疫療法が奏功することが知られ、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫及び卵巣癌を含むがこれらに限定されない癌の治療においても有用となり得る。

当業者には、本明細書における治療又は療法への言及は、予防及び既定の状態の治療にまで及ぶことが理解されるであろう。

本明細書で述べられている通り、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、治療剤として有用となり得る。

記述されている通り、本発明は、活性治療剤として使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む。

したがって、アレルギー性鼻炎の治療において使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物も提供される。

したがって、喘息の治療において使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物も提供される。

本発明は、感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法も含む。

アレルギー性鼻炎の治療用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用がさらに提供される。

本発明は、アレルギー性鼻炎の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法も含む。

喘息の治療用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用がさらに提供される。

本発明は、喘息の治療方法であって、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法も含む。

本発明による化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、任意の好都合な手法での投与のために配合することができる。

本発明による化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、例えば、経口、局所、吸入、経鼻、口腔、非経口(例えば、静脈内、皮下、皮内又は筋肉内)又は直腸投与のために配合することができる。一態様において、式(I)の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、経口投与のために配合される。さらなる態様において、式(I)の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、局所投与、例えば経鼻投与のために配合される。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、セルロース又はポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトール;滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム又はグリコール酸デンプンナトリウム;或いはラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤等、従来の賦形剤を含有し得る。当該技術分野において既知の方法により、錠剤をコーティングしてよい。

経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ又はエリキシル剤の形態であってもよく、また使用前に水又は他の適切なビヒクルにより構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂;乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール;或いは保存料、例えば、メチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸等、従来の添加物を含有し得る。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤及び/又は甘味剤(例えば、マンニトール)を含有してもよい。

経鼻投与用の製剤は、点滴又は加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤を含む。適切な製剤は、この目的のために希釈剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻への投与用の水性製剤には、緩衝剤、張性調節剤(tonicity modifying agents)等、従来の賦形剤が含まれている場合がある。水性製剤は、噴霧によって鼻又は気道の他の領域に投与することもできる。

吸入投与用の製剤は、加圧ポンプ又は吸入器によって気道に投与される、水性、有機若しくは水性/有機混合物、乾燥粉末又は結晶製剤を含む。適切な製剤は、この目的のために希釈剤又は担体として水を含有し、緩衝剤、張性調節剤等、従来の賦形剤が含まれている場合がある。水性製剤は、噴霧によって鼻及び気道の他の領域に投与することもできる。そのような製剤は、適切な液化噴射剤の使用によって定量吸入器等の加圧パックから送達される水溶液若しくは懸濁液又はエアロゾルであってよい。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれかであってよく、式(I)の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、フルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はそれらの混合物等の適切な噴射剤とを含有し得る。エアロゾル組成物は、界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチン若しくはオリゴ乳酸又はそれらの誘導体、例えば、WO 94/21229及びWO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)に記載されているようなもの、及び共溶媒、例えばエタノール等、当該技術分野において既知である追加の配合賦形剤を場合によって含有し得る。

軟膏、クリーム及びゲルは、例えば、適切な粘稠化及び/若しくはゲル化剤並びに/又は溶媒を添加した水性又は油性基剤とともに配合することができる。したがって、そのような基剤は、例えば、水及び/又は流動パラフィン又はラッカセイ油若しくはヒマシ油等の植物油等の油、或いはポリエチレングリコール等の溶媒を含み得る。基剤の性質によって使用され得る粘稠化剤及びゲル化剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ロウ、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、並びに/又はモノステアリン酸グリセリル及び/若しくは非イオン性乳化剤を含む。

ローションは、水性又は油性基剤とともに配合することができ、概して、一種又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は粘稠化剤も含有することになる。

外用のための粉末は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンの助力により形成することができる。点滴薬は、一種又は複数の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存料も含む水性又は非水性塩基とともに配合することができる。

本発明による化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、例えば、パッチ又は活性成分を皮膚内へ送達する他のデバイス(例えば、加圧ガスデバイス)への配合により、経皮送達のために配合することができる。

口腔投与のために、組成物は、従来の様式で配合された錠剤又は舐剤の形態をとることができる。

化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、例えば、ココアバター又は他のグリセリド等、従来の坐剤基剤を含有する坐剤として配合することもできる。

本発明による化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、ボーラス注射又は持続注入による非経口的投与のために配合することもでき、単位用量形態で、例えば、アンプル、バイアル、少量注入剤(small volume infusions)若しくは充填済シリンジとして、又は保存料を添加した複数回用量容器中に提示することができる。組成物は、水性又は非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液又はエマルション等の形態をとることができ、酸化防止剤、緩衝液、抗菌剤及び/又は張性調整剤(tonicity adjusting agents)等の製剤化剤(formulatory agents)を含有し得る。代替として、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンフリー水により構成するための粉末形態であってよい。乾燥固体提示物(dry solid presentation)は、無菌粉末を個々の無菌容器内に無菌で充填することによって、又は無菌溶液を各容器内に無菌で充填し、凍結乾燥することによって調製できる。

本発明による化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、ワクチンとともに、その活性を調節するためのアジュバントとして配合することもできる。そのような製剤は、抗体(複数可)若しくは抗体断片(複数可)、或いは、タンパク質、DNA、生細菌若しくは死細菌及び/又はウイルス若しくはウイルス様粒子を含むがこれらに限定されない抗原成分を、アルミニウム塩、油及び水エマルション、熱ショックタンパク質、脂質A製剤及び誘導体、糖脂質、CpG DNA又は同様の作用物質等の他のTLRアゴニスト、GM-CSF若しくはIL-12又は同様の作用物質等のサイトカインを含むがこれらに限定されないアジュバント活性を有する一種又は複数の成分と一緒に含有し得る。

本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物(複数可)又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物及び他の薬学的活性剤(複数可)は、一緒に又は別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は、同時に又は任意の順序で連続的に起こり得る。本発明の化合物(複数可)及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物並びに他の薬学的活性剤(複数可)の量及び投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を実現するように選択される。本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物の、他の治療剤との組合せにおける投与は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物中、又は化合物の一方をそれぞれが含む別個の医薬組成物中での付随投与による組合せであってよい。代替として、組合せは、連続様式で別個に投与することができ、この場合、一方の治療剤が1番目に投与され、他方が2番目に投与される、又はその逆である。そのような連続投与は、時間的に近くてもよく、また時間的に遠くてもよい。

本発明は、ウイルス感染の予防又は治療において有用な一種又は複数の作用物質と組み合わせて使用することができる。そのような作用物質の例としては、WO 2004/037818-A1において開示されているもの、並びにWO 2004/037818及びWO 2006/045613において開示されているもの;JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、並びにWO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0,176,701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245において開示されているもの並びに同様の作用物質等のポリメラーゼ阻害剤;アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、ラミブジン及び同様の作用物質等の複製阻害剤;HIVプロテアーゼ阻害剤サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル(brecanavir)、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル(lasinavir)、及びHCVプロテアーゼ阻害剤BILN2061、VX-950、SCH503034;並びに同様の作用物質等のプロテアーゼ阻害剤;ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン(stavidine)、アデホビル、アデホビルピボキシル、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン(elvucitabine)及び同様の作用物質等のヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、エトラビリン及び同様の作用物質等の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズ等の抗酸化活性を有する作用物質を含む);エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix及び同様の作用物質等の侵入阻害剤;L-870,180及び同様の作用物質等のインテグラーゼ阻害剤;PA-344及びPA-457、並びに同様の作用物質等の成熟阻害剤;ビクリビロック(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロック(UK-427,857)、TAK449、並びにWO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011及びWO 2004/054581において開示されているもの、並びに同様の作用物質等のケモカイン受容体阻害剤;ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル及び同様の作用物質等のノイラミニダーゼ阻害剤;アマンタジン又はリマンタジン及び同様の作用物質等のイオンチャネル遮断薬;並びに、干渉RNA及びISIS-14803並びに同様の作用物質等のアンチセンスオリゴヌクレオチド;未知の作用機序の抗ウイルス剤、例えば、WO 2005/105761、WO 2003/085375及びWO 2006/122011において開示されているもの、並びに同様の作用物質がある。本発明は、ウイルス感染の予防又は治療において有用となり得る一種又は複数の他の作用物質、例えば、免疫療法(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節物質、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト及び同様の作用物質);並びに、治療ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイド又はNSAID及び同様の作用物質等の抗炎症剤と組み合わせて使用することもできる。

本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物と抗ウイルス剤との組合せの範囲は、上述のものに限定されず、原則として、ウイルス性疾患の治療に有用な任意の医薬組成物とのいかなる組合せも含む。記述されている通り、そのような組合せにおいて、本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物と他の抗ウイルス剤とは、別個に又は併せて投与することができる。加えて、一つの作用物質を、他の作用物質(複数可)の投与の前に、それと同時に、又はその後にしてよい。

本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は同様のものの予防又は治療において有用となり得る一種又は複数の他の作用物質、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、気管支拡張薬(例えば、ベータ2アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、テオフィリン)、メトトレキサート、ロイコトリエン調節物質及び同様の作用物質;抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及び同様の作用物質等のモノクローナル抗体療法;受容体療法、例えばエンタネルセプト(entanercept)及び同様の作用物質;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節物質、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び同様の作用物質)と組み合わせて使用することができる。

本発明の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、癌の予防又は治療において有用となり得る一種又は複数の他の作用物質、例えば、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、抗有糸分裂剤、キナーゼ阻害剤及び同様の作用物質等の化学療法薬;トラスツズマブ、ゲムツズマブ及び他の同様の作用物質等のモノクローナル抗体療法;免疫療法(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節物質、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び同様の作用物質);並びにタモキシフェン、ゴセレリン及び同様の作用物質等のホルモン療法と組み合わせて使用することができる。

本発明による医薬組成物は、他の治療領域、例えば消化器疾患において、単独で、又は少なくとも一種の他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。本発明による組成物は、遺伝子補充療法と組み合わせて使用することもできる。

本発明は、少なくとも一種の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩(複数可)若しくは溶媒和物(複数可)を、少なくとも一種の他の治療活性剤と一緒に含む組合せを含む。

上記で言及した組合せは、好都合なことに、医薬製剤の形態で使用するために提示することができ、したがって、上記で定義された通りの組合せを少なくとも一種の薬学的に許容されるその希釈剤又は担体と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を表す。

本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の治療有効量は、多数の要因によって決まる。例えば、レシピエントの種、年齢及び重量、治療を必要としている正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路は、すべて考慮すべき要因である。治療有効量は、最終的には担当医の裁量によるべきである。いずれにしても、衰弱しているヒトの治療のための本発明の化合物の有効量は、概して、一日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重1kgにつき0.01〜100mgの範囲内となるべきである。より一般的には、有効量は、一日当たり体重1kgにつき0.1〜10mg/kgの範囲内となるべきである。したがって、70kgの成体哺乳動物に関して、一日当たりの実際量の一例は、通常、7〜700mgであろう。この量を、一日当たりの単回用量で、又は総日用量が同じとなるような回数(2、3、4、5回以上等)の一日当たりの分割用量で与えてよい。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。同様の用量は、本明細書において言及される他の状態の治療に適切なはずである。

式(I)の化合物及び薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物は、任意の適切な頻度で、例えば週に1〜7回投与することもできる。正確な投薬レジメンは、当然ながら、治療指標、患者の年齢及び状態、並びに選定される特定の投与経路等の要因によって決まる。

医薬製剤は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で提示することができる。そのような単位は、非限定的な例として、治療されている状態、投与経路、並びに患者の年齢、重量及び状態に応じて0.5mg〜1gの式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含有し得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上記に列挙した通り、日用量若しくは分割量の有効成分、又はその適切な画分を含有するものである。そのような医薬製剤は、薬学技術分野において既知の方法のいずれかによって調製することができる。

したがって、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、場合によって一種又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物がさらに提供される。

そのような医薬組成物を調製するための方法であって、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、一種又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体と混和するステップを含む方法も提供される。

本明細書及び下記の特許請求の範囲全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という語並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等の変化形は、述べられた整数若しくはステップ又は整数の群の内包を暗示しており、その他任意の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群の除外ではないことが理解されるであろう。

式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する、後述の方法論によって調製することができる。

例えば、式(IIA)の化合物を、適切な溶媒、例えばメタノールに溶解し、適切な溶媒中の適切な鉱酸、例えば1,4-ジオキサン中の4N塩化水素の溶液で処理する。反応物を、適切な温度、例えば室温で、適切な期間、例えば4〜18時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、材料を得て、その後これを水に懸濁させる。十分な量の適切なアルコール、例えばメタノールを、溶液が得られるまで添加してよい。適切な水性塩基、例えば2N水酸化ナトリウム溶液を添加して混合物をpH7とし、懸濁液が形成されるまで溶液を濃縮してよい。その後、固体をろ過し、水で洗浄した後、乾燥し、式(I)の化合物を得る。代替として、溶媒を事前に除去することなく反応混合物を中和し、ある割合の溶媒の除去の前又は後のろ過によって得られた生成物を回収してもよい。

式(IIA)の化合物は、式(II)の化合物

例えば、式(II)の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、適切な温度、例えば60℃まで、適切な期間、例えば1時間、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥DMF中の無水炭酸カリウムとともに加熱し、室温まで冷却した後、式(IIB)の化合物を添加する。反応物を、室温で、適切な期間、例えば20〜40時間撹拌してよく、必要であれば、適切な期間、例えば1〜2時間、適切な温度、例えば最大90℃で加熱してよい。反応混合物を水中に注ぎ、適切な溶媒、例えば酢酸エチル中に抽出する。溶媒抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発乾固させ、精製する。式(II)の化合物の式(IIB)の化合物との反応を遂行し、式(IIA)の化合物を得るために必要な反応時間及び反応温度は、使用される個々の反応物質の正確な性質に応じて変動し、例えば、反応時間及び反応温度は、式(IIA)の化合物が得られるが、7位のN-アルキル化は最小化又は回避されることを確実にするように選定されなくてはならないことが理解されるであろう。

式(II)の化合物は、塩、例えばトリフルオロ酢酸塩の形態で使用することができる。この塩は、後述の通り、例えばトリフルオロ酢酸による式(III)の化合物の脱保護によって生じる。

例えば、適切な溶媒、例えば乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中の式(II)の化合物のトリフルオロ酢酸塩に、適切な塩基、例えば無水炭酸カリウムを添加する。混合物を、適切な温度、例えば60℃まで、適切な期間、例えば1時間加熱し、室温まで冷却する。その後、式(IIB)の化合物を添加し、反応混合物を、適切な温度、例えば50℃まで、適切な期間、例えば12〜18時間加熱する。反応物を水でクエンチし、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、乾燥する。有機相の蒸発及びそのようにして形成された油の精製により生成物を得て、その後、これを適切な溶媒、例えばメタノールに溶解し、適切な溶媒中の適切な鉱酸、例えば1,4-ジオキサン中の4N塩化水素の溶液で処理し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、式(I)の化合物を得て、これを精製してよい。式(II)の化合物のトリフルオロ酢酸塩の、式(IIB)の化合物との反応を遂行し、式(IIA)の化合物を得るために必要な反応時間及び反応温度は、使用される個々の反応物質の正確な性質に応じて変動し、例えば、反応時間及び反応温度は、式(IIA)の化合物が得られるが、7位のN-アルキル化は最小化又は回避されることを確実にするように選定されなくてはならないことが理解されるであろう。

式(II)の化合物は、式(III)の化合物

例えば、適切な溶媒、例えば乾燥メタノール中の式(III)の化合物の溶液に、適切な脱保護剤、例えばトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を、適切な温度、例えば周囲温度で、24〜48時間撹拌する。反応混合物をスラリーに濃縮した後、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで希釈する。スラリーをろ過し、少量の溶媒、例えば酢酸エチルで、ろ液が無色になるまで洗浄する。残った固体を、風乾、その後真空乾燥し、トリフルオロ酢酸が脱保護剤として使用される事例では、式(II)の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得る。予め得たろ液を濃縮し、スラリーを得ることができ、その後、これを少量の溶媒、例えば酢酸エチルで希釈し、その後、ろ過し、乾燥し、式(II)の化合物のトリフルオロ酢酸塩の第二の収穫物(crop)を得る。代替として、反応混合物を減圧濃縮し、固体を得て、その後、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルの存在下、この固体を粉砕してもよい。

式(IIB)の化合物[式中、Lはハロゲン原子である]は、式(IX)の化合物
R²-OG (IX)
[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、OGは、脱離基、例えばメタンスルホネート基等のアルカンスルホネート基である]の、無水臭化リチウム等の無水アルカリ金属ハロゲン化物との反応によって調製することができる。

例えば、式(IX)の化合物及び適切なハロゲン化剤、例えば無水臭化リチウムを、適切な溶媒、例えばアセトン中、適切な期間、例えば3時間撹拌しながら還流させる。冷却した後、溶媒を減圧除去し、残留物を水で処理し、適切な溶媒、例えばジクロロメタンで抽出する。合わせた溶媒抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、式(IIB)の化合物を得る。

式(IX)の化合物又は式(IIB)の化合物[式中、Lはアルキルスルホニル基である]は、式(X)の化合物
R²-OH (X)
[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、適切な活性化剤、例えば塩化メタンスルホニル等のハロゲン化アルキルスルホニルとの反応によって調製することができる。

例えば、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥ジクロロメタン中の、式(X)の化合物及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの氷冷撹拌溶液に、適切な活性化剤、例えば塩化メタンスルホニルを滴下添加する。混合物を、周囲温度まで、適切な期間、例えば16時間かけてゆっくり加温し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。水層を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンでさらに抽出し、有機抽出物を洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、式(IX)の化合物を得る。

式(X)の化合物は、式(XI)の化合物
Het-(CH₂)_(n-1)-COOC_1〜6アルキル(XI)
[式中、Het及びnは式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]の、水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤との反応によって調製することができる。

例えば、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中の式(XI)の化合物の撹拌溶液を、例えば氷浴を使用して冷却し、適切な溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、適切な雰囲気、例えば窒素雰囲気下、適切な温度、例えば15℃未満で滴下添加する。反応物を周囲温度まで加温し、適切な期間、例えば3時間後、例えば氷浴を使用して再冷却し、適切な温度、例えば10℃未満に維持しながら、適切な塩基、例えば5N水酸化ナトリウムを添加する。その後、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテルを添加し、得られた固体をろ過し、さらなる有機溶媒、例えばジエチルエーテルで洗浄する。その後、合わせたろ液を蒸発させ、式(X)の化合物を得る。

式(X)の化合物[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルであり、nは2の値を有する整数である]は、式(XII)の化合物
Het-(CH₂)-CHO (XII)
[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルである]の、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって調製することができる。

例えば、適切な溶媒、例えばエタノール中の適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液を、例えば氷浴を使用して冷却し、適切な溶媒、例えばエタノール中の式(XII)の化合物の溶液を、適切な期間、例えば10分間かけて撹拌しながら滴下添加する。適切な期間、例えば15分後、氷浴を除去し、さらなる期間、例えば3時間後、混合物を、適切な温度、例えば50°Cで、適切な期間、例えば1時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、式(X)の化合物[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルであり、nは2の値を有する整数である]を得る。

式(XII)の化合物は、式(XIII)の化合物
Het-CH=CH(OC_1〜6アルキル) (XIII)
[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルである]の、適切な鉱酸、例えば塩酸との反応によって調製することができる。

例えば、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の式(XIII)の化合物の撹拌溶液に、適切な鉱酸、例えば2N塩酸を添加する。適切な期間、例えば1時間後、混合物を水で希釈し、適切な有機溶媒、例えばエーテルで抽出する。その後、有機抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、式(XII)の化合物を得る。

式(XIII)の化合物は、式(XIV)の化合物
Het-CHO (XIV)
[式中、Hetは3-テトラヒドロピラニルである]の、式(XV)の化合物
C_1〜6アルコキシ-(CH₂)-P⁺(Ph)₃ Cl^- (XV)
との反応によって調製することができる。

例えば、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中の式(XV)の化合物の懸濁液を、例えばドライアイス及びアセトンの混合物を含有する冷却浴を使用して、適切な温度、例えばマイナス40℃まで冷却し、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中の適切な強塩基、例えばカリウムtert-ブトキシドの溶液を、適切な雰囲気、例えば窒素雰囲気下、撹拌しながら滴下添加する。適切な期間、例えば45分後、混合物を、例えばドライアイス及びアセトンの混合物を含有する冷却浴を使用してマイナス65℃までさらに冷却し、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中の式(XIV)の化合物の溶液を滴下添加する。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで加温する。その後、反応混合物をさらなる期間、例えば30分間撹拌し、その後、氷上に注いでクエンチする。その後、混合物を、適切な溶媒、例えばエーテルで抽出し、合わせた抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、式(XIII)の粗化合物を得て、これを例えばクロマトグラフィーによって精製してよい。

式(XIV)の化合物は、式(XVI)の化合物

の水素化によって調製することができる。

例えば、適切な溶媒、例えばエタノール中の式(XVI)の化合物を、適切な雰囲気、例えば窒素雰囲気下、10%湿潤(wetted)パラジウム炭素触媒で処理し、その後、周囲温度及び周囲圧力で、適切な期間、例えば30分間水素化する。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、式(XIV)の化合物を得る。

式(XVI)の化合物は、アクロレインから調製することができる。

例えば、濃塩酸、続いてアクロレイン及び適切な溶媒、例えばトルエンを水に添加する。撹拌した混合物を、75℃で、適切な期間、例えば1時間加熱還流すると、還流が徐々に減少する。冷却した後、適切な塩基、例えば炭酸カリウムを、混合物が塩基性になるまで添加し、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテルで混合物を抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得る。蒸留により、粗混合物から式(XVI)の化合物が得られる。

式(III)の化合物は、式(IV)の化合物

例えば、式(IV)の化合物を、適切な溶媒、例えばメタノール中のアルカリ金属アルコキシドのアルコール溶液、例えばメタノール中の25%ナトリウムメトキシドで、適切な温度、例えば還流温度又は還流温度直下まで、適切な期間、例えば2〜8時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、適切な水相と非水相とに、例えば酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル中に繰り返し抽出する。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させ、その後、減圧下に置き、式(III)の化合物を得る。

式(IV)の化合物は、式(V)の化合物

例えば、式(V)の化合物を、適切な溶媒、例えばクロロホルムに溶解し、適切な温度、例えば0℃まで冷却する。この溶液に、N-ブロモコハク酸イミドを、適切な温度、例えば3℃未満に維持しながら少量ずつ添加する。得られた混合物を、適切な温度、例えば2〜3℃で、適切な期間、例えば30分間撹拌した後、室温まで加温し、その後、さらなる期間、例えば6時間撹拌する。その後、反応混合物を水で洗浄する。疎水性フリットを使用して有機相を乾燥/分離し、蒸発させ、式(IV)の粗化合物を得て、これを精製してよい。

式(V)の化合物[式中、R¹は、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである]は、適切な強度の強塩基、例えば、ナトリウム金属、水素化ナトリウム又はナトリウムtert-ブトキシドの存在下、式(VI)の化合物

例えば、式(VIA)の化合物、例えばブタン-1-オールに、強塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシドを少量ずつ添加する。混合物を均質になるまで撹拌した後、式(VI)の化合物を溶液に添加する。その後、反応混合物を、適切な温度、例えば100℃まで、適切な期間、例えば12〜18時間加熱する。反応混合物を減圧下に置き、可能な限り多くの式(VIA)の化合物を除去した後、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテルと水とに分配する。有機相を分離し、水相をさらなる有機溶媒で再抽出してよい。合わせた有機相を、適切な乾燥剤、例えば無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過によって乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、式(V)の化合物[式中、R¹はC_1〜6アルコキシである]を得て、その後これを、例えば、トルエンと共沸混合し、減圧下に置くことにより、さらに処理してよい。

式(V)の化合物[式中、R¹はC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]は、以上で定義された通りの式(VI)の化合物の、式(VIB)の化合物
R¹-H (VIB)
[式中、R¹はC_1〜6アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アミノである]との反応によって調製することができる。

例えば、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥エチレングリコール中の式(VI)の化合物の溶液に、適切な温度、例えば室温で、適切な雰囲気、例えば窒素雰囲気下、式(VIB)の化合物を添加する。反応物を、適切な温度、例えば120℃で、適切な期間、例えば12〜18時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、適切な乾燥剤、例えば無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、式(V)の化合物[式中、R¹はC_1〜6アルキルアミノである]を得る。

式(VI)の化合物は、式(VII)の化合物

例えば、式(VII)の化合物を、適切なアルコール、例えばイソ-プロピルアルコール中のアンモニアの2M溶液とともに、適切な温度、例えば50℃で、適切な期間、例えば5時間加熱する。周囲温度で、適切な期間、例えば12〜18時間静置後、さらなる量のアルコール性アンモニアを添加して得られたケーキを粉砕し、反応混合物を、反応が完了するまでさらに適切な期間、例えば9時間加熱する。反応混合物に水を添加し、固体生成物をろ過除去する。その後、固体を例えばイソ-プロピルアルコール及び水の混合物で洗浄し、その後、吸引下で風乾し、第一の収穫物を得る。ろ液を12〜18時間静置後に再ろ過し、第二の収穫物を得て、その後、この収穫物を真空乾燥してよい。

式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物

例えば、式(VIII)の化合物に、適切な溶媒、例えば酢酸エチル、続いてp-トルエンスルホン酸を添加する。混合物を、適切な温度、例えば50℃まで加熱し、その後、3,4-ジヒドロ-2H-ピランを添加する。その後、反応混合物を、適切な温度、例えば50℃で、適切な期間、例えば4時間加熱する。その後、反応混合物を真空下で蒸発させ、式(VII)の化合物を得る。

本発明は、式(I)の化合物の調製方法であって、式(XXI)の化合物

[式中、R¹及びR²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Xは式(IV)の化合物に関して以上で定義された通りである]の加水分解を含む方法を含む。

例えば、適切な溶媒、例えば乾燥n-ブタノール中の式(XXI)の化合物の溶液に、適切な濃鉱酸、例えば濃塩酸を、適切な温度、例えば周囲温度で添加する。その後、反応物を、適切な温度、例えば80〜120℃まで、適切な期間、例えば0.5〜8時間加熱する。その後、反応混合物の体積を、例えば真空濃縮によって減少させ、水を添加し、適切な水性塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液の添加によって混合物を中和する。その後、生成物を単離し、従来の手段によって精製する、例えば、生成物をろ過によって単離し、クロマトグラフィーによって精製してよい。

式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物

R¹がC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである場合、式(XX)の化合物のハロゲン化は、例えば下記のように行うことができる。

適切な温度、例えば周囲温度の、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥クロロホルム中の式(XX)の化合物の溶液に、N-ブロモコハク酸イミドを添加する。反応混合物を、適切な温度、例えば周囲温度で、適切な期間、例えば1時間撹拌する。その後、反応混合物を、適切な溶媒、例えばジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。その後、有機相を、例えば疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮する。

R¹が、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである場合、式(XX)の化合物のハロゲン化は、例えば下記のように行うことができる。

式(XX)の化合物を氷酢酸に溶解した後、酢酸ナトリウムを添加する。その後、混合物を、例えば氷浴中で適切な温度まで冷却し、臭素を徐々に添加する。反応混合物を、適切な温度、例えば周囲温度まで加温した後、例えば60〜80℃の温度に設定した加熱デバイス中で適切な温度まで、適切な期間、例えば3〜6時間加熱する。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、その後、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpHを6〜7に調整する。その後、適切な有機溶媒、例えば酢酸エチル中に混合物を抽出し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を除去する。

式(XX)の化合物[式中、R¹は、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである]は、式(XIX)の化合物

例えば、式(XIX)の化合物を、式(VIA)の化合物及び強塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシドの懸濁液に添加する。その後、反応混合物を、例えばマイクロ波オーブン中で、適切な期間、例えば20〜45分間、適切な温度、例えば90〜120℃で加熱する。その後、反応混合物を、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を分離し、例えば疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮する。式(XX)の化合物は、従来の手段、例えば粉砕、それに続くろ過によって単離することができる。

式(XX)の化合物[式中、R¹は、C_1〜8アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]は、式(XIX)の化合物の、以上で定義された通りの式(VIB)の化合物との反応によって調製することができる。

例えば、適切な溶媒、例えばシクロヘキシルアミン中の式(XIX)の化合物の溶液を、例えばマイクロ波オーブン中、適切な温度、例えば150〜180℃で、適切な期間、例えば5分間加熱する。その後、粗反応混合物を、例えばクロマトグラフィーによって精製する。

式(XIX)の化合物は、式(XVIII)の化合物

例えば、式(XVIII)の化合物(式(XVIII)の化合物の合成からの不純物として残留トリフェニルホスフィンオキシドを含有し得るを、アンモニアのアルコール溶液、例えばイソ-プロピルアルコール中の2Mアンモニアとともに、適切な温度、例えば40〜60℃で、適切な期間、例えば12〜18時間加熱する。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、適切な溶媒、例えばメタノールからの再結晶によって生成物を精製する。

式(XIX)の化合物は、式(XVII)の化合物

例えば、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中の、式(XVII)の化合物及び適切な塩基、例えば炭酸カリウムの懸濁液に、式(IIB)の化合物を添加する。混合物を、適切な温度、例えば80〜100℃で、適切な期間、例えば12〜18時間撹拌する。反応混合物を、適切な溶媒、例えばクロロホルム及びイソ-プロピルアルコールの混合物中に溶かし、水で抽出する。その後、有機相を分離し、例えば疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮する。

式(XVIII)の化合物は、以上で定義された通りの式(VIII)の化合物の、式R²-OHの化合物[式中、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りである]との反応によって調製することができる。

例えば、式(VIII)の化合物及び式R²-OHの化合物の混合物を、適切な乾燥溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフランに溶解する。この溶液に、トリフェニルホスフィン、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加する(滴下)。例えば水浴で冷却することにより、反応混合物の温度を約45℃未満に保つ。その後、反応混合物を、適切な期間、例えば12〜18時間、適切な温度、例えば周囲温度で撹拌し、水でクエンチし、適切な有機溶媒、例えば酢酸エチル中に抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、その後、例えば疎水性フリットの通過によって乾燥し、減圧濃縮する。従来の手段、例えばクロマトグラフィーによって粗生成物を精製してよい。

式(XVII)の化合物は、以上で定義された通りの式(VIII)の化合物の、アンモニアとの反応によって調製することができる。

例えば、適切な溶媒、例えばイソ-プロピルアルコール中の、式(VIII)の化合物及びアンモニア溶液の混合物を撹拌し、適切な温度、例えば100〜140°Cで、オートクレーブ中、適切な期間、例えば12〜18時間加熱する。その後、反応物を冷却し、濃縮し、式(XVII)の化合物を得る。

本発明は、式(I)の化合物[式中、R¹はC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]の合成方法を含み、この化合物は、式(XXIII)の化合物

例えば、式(XXIII)の化合物及び式(VIB)の化合物の混合物を、例えばマイクロ波オーブン中、適切な温度、例えば150〜190℃で、適切な期間、例えば10〜20分間加熱する。その後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を得て、従来の手段、例えばクロマトグラフィーによってこれを精製する。

式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物

例えば、適切な溶媒、例えば乾燥メタノール中の式(XXII)の化合物の溶液に、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を、適切な期間、例えば15〜45分間還流撹拌する。反応混合物を、適切な温度、例えば周囲温度まで冷却し、濃縮する。得られた残留物を水で粉砕し、適切な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、固体生成物を得て、従来の手段、例えばクロマトグラフィーによってこれを精製してよい。

式(XXII)の化合物は、以上で定義された通りの式(XIX)の化合物の、ハロゲン化剤との反応によって調製することができる。

例えば、適切な温度、例えば周囲温度の、適切な乾燥溶媒、例えばクロロホルム中の式(XIX)の化合物の溶液に、適切なハロゲン化剤、例えばN-ブロモコハク酸イミドを添加する。反応混合物を、適切な温度、例えば50〜70℃で、適切な期間、例えば5〜7時間撹拌する。反応混合物を、例えば周囲温度まで冷却し、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中に溶かし、水で洗浄する。その後、有機相を、例えば疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮する。

略語
下記リストは、本明細書において使用される場合の、いくつかの略語の定義を提供する。リストは包括的なものではなく、当業者には、以下で定義されていない略語の意味が容易に明らかとなることが理解されるであろう。

DCM ジクロロメタン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
Et₂O ジエチルエーテル
h 時間
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ISCO Companion Presearch Limited、Basingstoke、Hants.、RG24 8PZ、UKから入手可能なUV吸収による分別分析を用いる自動フラッシュクロマトグラフィー装置
MDAP HPLC (A)ギ酸(0.1%)を含有する水及び(B)ギ酸(0.05%)を含有するアセトニトリル-水(95:5 v/v)による二溶媒の勾配溶離を溶離液として使用するC₁₈カラム上での逆相HPLC、並びにエレクトロスプレー質量分析による画分の分析
MeOH メタノール
mins 分
NBS N-ブロモコハク酸イミド
揮散減圧下における溶媒の除去
TBME 第三ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
iPr イソ-プロピル
t-Bu tert-ブチル
Ms メシル
Ac アセチル
n-Bu n-ブチル
Ph フェニル
以上に記載した合成方法を、スキーム1に要約する。

スキーム1の合成ステップのそれぞれのための典型的な反応条件を以下に提供する。

A ジヒドロピラン/パラトルエンスルホン酸、例えば、50℃で4時間。

B アンモニア/iPrOH、例えば50℃で5時間、その後、周囲温度で12〜18時間、その後、50℃で9時間;又は60℃で4時間。

C X=NHの場合:- R^ANH₂/エチレングリコール、例えば120℃で12〜18時間。

X=Oの場合:- R^AOH/KOtBu/ジメトキシエタン、例えば93〜110℃で12〜18時間。

R^AOH/KOtBu又はNaH、例えば50℃で72時間;又は12〜18時間、その後、72時間、又は80〜90℃で2〜4時間、又は100℃で12〜18時間。

D CH₂Cl₂又はCHCl₃中のNBS、例えば0〜20℃で10分間〜6.5時間、又は周囲温度で0.25〜2時間。

E NaOMe/MeOH、例えば還流で1〜18時間又は60℃で12〜48時間。

F TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間。

G K₂CO₃/DMF、その後R²L、ここでL=ハロゲン-Brの場合、例えば60℃で1〜1.5時間、その後
a)50℃で2〜18時間、又は
b)60℃で2〜16時間、又は
c)50℃で12〜18時間、その後70℃で8時間、又は
d)周囲温度で39時間、その後50℃で2時間、又は
e)50℃で12〜18時間、その後70℃で8時間、又は
f)50℃で12〜18時間、その後90℃で2時間。

或いはL=OMsの場合、例えば60℃で1〜1.5時間、その後
a)90℃で2〜3.5時間、又は
b)50℃で5時間、周囲温度で16時間、LiBr、90℃で8時間、又は
c)60℃で3〜16時間。

H HCl/1,4-ジオキサン、例えば周囲温度で1〜18時間。

I アンモニア/iPrOH、例えば120℃で12〜18時間。

J K₂CO₃/DMF、その後R²L[ここで、L=ハロゲン]、例えば90℃で12〜18時間。

K X=O:R¹OH/KOtBu、例えば30分。マイクロ波オーブン中105℃で。

X=NH:R¹NH₂、例えばマイクロ波オーブン中170℃で2〜5分。

L X=O:Br₂/AcOH、例えば氷浴〜周囲温度、その後70℃で4時間。

X=NH:CHCl₃中のNBS、例えば周囲温度で40分〜1時間。

M R²OH/PPh₃/アゾジカルボン酸ジイソプロピル、例えば周囲温度〜43℃。

N アンモニア/iPrOH、例えば50℃で12〜18時間。

O CHCl₃中のNBS、例えば60℃で6時間。

P NaOH MeOH、例えば還流で0.5時間。

Q R¹NH₂未希釈、例えばマイクロ波オーブン中170℃で10〜15分。

R¹NH₂/エチレングリコール、例えばマイクロ波オーブン中170℃で2×30分、その後マイクロ波オーブン中180℃で30分。

R c.HCl/nBuOH、例えば100℃で0.5〜6時間。

式(VIA)、(VIB)、(VIII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、XV)、(XVI)の化合物及びアクロレインは市販されており、例えば、Sigma-Aldrich、UK; TCI Europe、Belgium; ABCR GmbH&Co. KG、Germany; PharmaCore Inc.、USA; Chemical Block Ltd.、Russia; Lancaster Synthesis (Alfa Aesar)、UKから得ることができるか、或いは既知の手順、例えば、J. March、Advanced Organic Chemistry、第4版(1992)、Wiley Interscience又はComprehensive Organic Synthesis (Trost B.M.及びFleming I.(編)、Pergamon Press、1991)等、そのような手順に関する参照によりそれぞれが本明細書に組み込まれる、合成方法論の標準的な参考テキストにおいて開示されているものから類推して調製することができる。

本明細書に記載されている合成経路において用いられ得る他の保護基及びその除去のための手段の例は、そのような手順に関する参照により本明細書に組み込まれる、T. W. Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、J. Wiley and Sons、1999において見ることができる。

以上に記載した反応又は方法のいずれにも、従来の加熱及び冷却方法、例えば、それぞれ温度調節された油浴又は温度調節されたホットブロック(hot-blocks)、及び氷/塩浴又はドライアイス/アセトン浴を用いることができる。従来の単離方法、例えば水性又は非水性溶媒から又はその中への抽出を使用することができる。硫酸マグネシウム若しくは硫酸ナトリウムとともに振とうすること、又は疎水性フリットを通過させること等の、有機溶媒、溶液又は抽出物の従来の乾燥方法を用いてよい。従来の精製方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーを必要に応じて使用してよい。結晶化は、メタノール、エタノール若しくはブタノール、又はそれらの水性混合物等の従来の溶媒を使用して実施することができる。特定の反応時間温度は、典型的には、反応モニタリング技術、例えば薄層クロマトグラフィー及びLC-MSによって決定できることが理解されるであろう。

適切な場合、式(I)の化合物の個々の異性形態は、ジアステレオ異性誘導体の分別結晶又はキラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)等の従来の手順を使用して、個々の異性体として調製してよい。

化合物の絶対立体化学構造は、X線結晶学等の従来の方法を使用して決定することができる。

本発明を下記実施例の参照により説明するが、それらによって何ら制限されるものではない。

実験の詳細
本明細書において言及されるLCMSシステムA及びBの実験の詳細は、下記の通りである。

システムA
カラム:3.3cm×4.6mm ID、3μm ABZ+PLUS、Supelco製
流速:3mL/分
注入量:5μL
温度:室温
UV検出範囲:215〜330nm
溶媒:A:0.1%ギ酸+10mM酢酸アンモニウム
B:95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配: 時間(分) A% B%
0 100 0
0.7 100 0
4.2 0 100
5.3 0 100
5.5 100 0
システムB
カラム:50mm×2.1mm ID、1.7μm Acquity UPLC BEH C₁₈
流速:1mL/分
注入量:0.5μL
温度:40℃
UV検出範囲:220〜330nm
溶媒:A:0.1%ギ酸+10mM酢酸アンモニウム
B:95%アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配: 時間(分) A% B%
0 97 3
0.7 97 3
4.2 0 100
5.3 0 100
5.5 97 3
中間体219〜292及び実施例61〜141に関して、クロマトグラフィー精製は以下で詳述するように行った。

クロマトグラフィー精製は、典型的に、プレパックシリカゲルカートリッジを使用して実施した。Flashmaster IIは、Argonaut Technologies Ltdから入手可能な、使い捨ての、順相固相抽出(SPE)カートリッジ(2g〜100g)を利用する自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムである。このシステムは、勾配法の実行を可能にするための四元オンライン溶媒混合(quaternary on-line solvent mixing)を提供する。溶媒、流速、勾配プロファイル及び収集条件を扱う多機能オープンアクセスソフトウェアを使用して、試料をキューに入れる。システムは、Knauer可変波長UV検出器、並びに自動ピークカット、収集及び追跡を可能にする二つのGilson FC204フラクションコレクターを装備している。

中間体219〜292及び実施例61〜141に関して、NMRスペクトルは、以下で詳述するように記録した。

¹H NMRスペクトルは、すべて400MHzで作動する、Bruker DPX 400又はBruker Avance DRX又はVarian Unity 400分析計のいずれかにCDCl₃又はDMSO-d₆のいずれかで記録した。使用した内部標準は、テトラメチルシラン又はCDCl₃が7.25ppm若しくはDMSO-d₆が2.50ppmの残留プロトン化溶媒のいずれかであった。

中間体219〜292に関して、質量目的自動調製(mass-directed autopreparation)は、以下に示されている条件下で行った。

質量目的自動分取(Mass directed autopreparative)HPLCは、周囲温度において、XBridge C18カラム(100mm×19mm i.d. 5μm充填直径)で行った。用いた溶媒は、
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
であった。

20ml/分の流速を用いた。典型的な勾配は、
時間(分) A% B%
0 70 30
1 70 30
10 15 85
11 1 99
15 1 99
であった。

UV検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルとし、質量スペクトルは、交互スキャンのポジティブ及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。

実施例
中間体1
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン

2,6-ジクロロプリン(25.0g)に、酢酸エチル(260mL)、続いてp-トルエンスルホン酸(0.253g)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、その後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(16.8g)を添加した。その後、反応混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色固体(36.9g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 8.35 (1H, s)、5.77 (1H, dd)、4.20 (1H, m)、3.79 (1H, m)、2.20〜1.65 (6H, m)。

中間体2
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(36.9g)を、イソプロパノール(250mL)中の2Mアンモニアとともに50℃で5時間加熱した。周囲温度で終夜静置後、さらなる量のイソプロパノール(100mL)中の2Mアンモニアを添加して得られたケーキを粉砕し、反応混合物を、反応が完了するまでさらに9時間加熱した。反応混合物に水(70mL)を添加し、黄色固体をろ過除去した。固体をイソプロピルアルコール:水(5:1(v/v)、60mL)で洗浄し、その後、吸引下で風乾し、第一の収穫物を得た。ろ液を終夜静置後に再ろ過し、沈殿物を単離し、両方の固体を真空乾燥した。第一の収穫物は純粋であり、第二の収穫材料はごく微量の不純物を示した(孤立した広幅シグナル3.5ppmは第一の収穫物中には示されなかった)が、それ以外は同一であった。固体の第一収穫物(28.4g)、固体の第二収穫物(3.42g)。

1H NMR (CDCl₃): 8.01 (1H, s)、5.98 (2H, 広幅 s)、5.70 (1H, dd)、4.16 (1H, m)、3.78 (1H, m)、2.15〜1.60 (6H, 重複したm)。

中間体2(代替方法)
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥酢酸エチル(200ml)中の2,6-ジクロロプリン(25g)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(235mg)を添加した。反応物を50℃まで加熱し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(18.1ml)を一度に添加した。反応物を50℃で1時間撹拌させ、溶媒を減圧除去した。これにより、黄色固体を得た。イソプロパノール(460ml)中の2.0Mアンモニア中のこの固体(約36g)の懸濁液を、窒素下、60℃で4時間、付属のコンデンサによって加熱した。反応物を水(50ml)中に注ぎ、終夜放置して冷却した。沈殿物をろ過し、ロータリーエバポレーター(60℃)上で30分間乾燥し、表題化合物をオフホワイトの固体(31g、93%、2ステップ)として得た。

MS計算値(C₁₀H₁₂ClN₅O)⁺ = 254、256
MS実測値(エレクトロスプレー): (M)⁺ = 254、256 (3:1)
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 8.43 (1H, s)、7.82 (2H, s)、5.55 (1H, dd)、4.00 (1H, m)、3.69 (1H, m)、2.21 (1H, m)、1.95 (2H, m)、1.74 (1H, m)、1.56 (2H, m)。

中間体3
2-(ブトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

ブタン-1-オール(76mL)に、ナトリウムtert-ブトキシド(15.2g)を少量ずつ添加した(注記:反応混合物は温かくなる)。上記を均質になるまで(約15分)撹拌した後、得られた薄黄色溶液に2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(10.0g)を添加した。その後、反応混合物を100℃まで終夜加熱した。反応混合物を揮散させて可能な限り多くのブタン-1-オールを除去した後、ジエチルエーテルと水とに分配した。ジエチルエーテル相を分離し、水性物をさらなるジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム(無水)で乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過除去し、ろ液を揮散させ、褐色粘性油を得て、これをトルエンと共沸混合し(3回)、終夜高真空下に置き、ジクロロメタンが入った新たなフラスコに移し、揮散させ、高真空下に置き、表題化合物を褐色ガラス(9.45g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 7.85 (1H, s)、5.92 (2H, 広幅 s)、5.64 (1H, d)、4.32 (2H, t)、4.14 (1H, m)、3.75 (1H, m)、2.10〜1.95 (3H, 重複したm)、1.81〜1.58 (5H, 重複したm)、1.50 (2H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体4
8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(9.45g)をクロロホルム(50mL)に溶解し、0℃まで冷却した(氷浴)。この溶液に、温度を3℃未満に保ちながら、N-ブロモコハク酸イミド(6.07g)を少量ずつ添加した。これにより、暗緑色溶液を得て、2.5℃で30分間撹拌した後、室温まで加温し、その後、6時間撹拌した。その後、反応混合物を水(100mL、2回)で洗浄した。疎水性フリットを使用して有機相を乾燥/分離し、蒸発させ、暗褐色ガム状物を得て、0〜50%酢酸エチル:シクロヘキサンの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)によってこれを精製し、表題化合物を薄黄色固体(8.37g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.61 (1H, dd)、5.49 (2H, 広幅 s)、4.32 (2H, m)、4.17 (1H, m)、3.71 (1H, m)、3.04 (1H, m)、2.11 (1H, 広幅 d)、1.89〜1.45 (6H, 重複したm)、1.50 (2H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体5
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(8.37g)を、メタノール(14.4mL)中の25%ナトリウムメトキシド及びメタノール(65mL)とともに4.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。有機相を分離し、酢酸エチル中に繰り返し抽出した。有機相を合わせ、塩水(2回)で洗浄した。水性物を分離後、有機相を疎水性フリットに通過させ、蒸発させ、淡褐色ガム状物を得て、これを高真空下に置き、泡状物(7.52g)を得て、これを周囲圧力で圧潰してガム状物(7.34g)とし、終夜凝固させ、表題化合物を黄色非結晶固体として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR (CDCl₃): 5.50 (1H, dd)、5.17 (2H, 広幅 s)、4.29 (2H, t)、4.12 (3H, s及び1H, m)、3.70 (1H, m)、2.77 (1H, m)、2.05 (1H, m)、1.82〜1.63 (6H, 重複したm)、1.50 (2H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体6
2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

メタノール(100mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.34g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌し、懸濁液を得た。反応混合物を少量(濃スラリー)に濃縮した後、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られたスラリーをろ過し、少量の酢酸エチルで、ろ液が無色になるまで洗浄した。残った固体を、風乾、その後真空乾燥し、表題化合物を固体(6.20g)として得た。予め得たろ液を濃縮し、スラリーを得て、これを少量の酢酸エチル(10mL)で希釈し、その後、上記の通り、ろ過し、乾燥した。この第二の収穫物は、白色固体(0.276g)として単離された。両収穫物は、NMRにより同一であった。

MS計算値(C₁₀H₁₅N₅O₂)⁺ = 237
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 238
1H NMR (CD₃OD): 4.47 (2H, t)、4.15 (3H, s)、1.80 (2H, m)、1.50 (2H, m)、0.99 (3H, t)(交換可能なNH₂、NH及びCOOHプロトンは観察されなかった)。

中間体7
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.5g)を、乾燥DMF(10mL)中の無水炭酸カリウム(0.79g)とともに60℃まで1時間加熱し、室温まで冷却した後、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.26g)を添加した。反応物を室温で39時間撹拌し、50℃で2時間加熱した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した(2回)。合わせた酢酸エチル抽出物を疎水性フリットに通して乾燥し、揮散乾固(strip to dryness)させ、最初に、0〜100%酢酸エチル:シクロヘキサン、その後0〜20%メタノール:酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィー(ISCO)(40g)によって、次に、20〜60%アセトニトリル(0.05%ギ酸):水(0.1%ギ酸)で溶離する逆相クロマトグラフィー(43g、C-18)(ISCO)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
1H NMR (CD₃OD): 4.29 (2H, t)、4.13 (3H, s)、3.92 (2H, m)、3.81 (2H, dd)、3.36 (2H, m)、2.12 (1H, m)、1.74 (2H, m)、1.52〜1.47 (4H, m)、1.37 (2H, m)、0.98 (3H, t) (NH₂ 交換)。

中間体8
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.20 g)を、乾燥DMF(5mL)中の無水炭酸カリウム(0.315g)とともに60℃で1時間加熱し、室温まで冷却した。2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(73uL)を添加し、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を水(50mL)中にクエンチし、酢酸エチル(25mL、3回)中に抽出した。合わせた有機層を分離し、疎水性フリットに通過させて乾燥し、その後、揮散乾固させ、メタノールで粉砕すると白色固体に変わった薄黄色ガム状物(145mg)をMDAPによって精製し、表題化合物(6mg)(純度約85%)を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336。

中間体9
N²-ブチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温及び窒素下の、乾燥エチレングリコール(50ml)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(10g)の溶液に、n-ブチルアミン(16ml)を一度に添加した。反応物を120℃で終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2×50ml)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。これにより、表題化合物を粘性緑色油(10.2g)として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O)⁺ = 290
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 291
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.8 (1H, s)、6.6 (2H, s)、6.2 (1H, t)、5.4 (1H, dd)、4.0 (1H, m)、3.6 (1H, m)、3.2 (2H, m)、2.2 (1H, m)、1.9 (1H, m)、1.8 (1H, m)、1.7 (1H, m)、1.5 (2H, m)、1.4 (2H, m)、1.3 (2H, m)、0.9 (3H, t)。

中間体10
N²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩

室温の乾燥クロロホルム(100ml)中の粗N²-ブチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(約10.2g)の溶液に、N-ブロモコハク酸イミド(6.3g)を5分間かけて少量ずつ添加した。暗色溶液を室温で30分間撹拌させた。反応混合物を水(20ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空濃縮した。これにより、ベージュ色の固体を得て、これを乾燥メタノール(100ml)に溶解し、窒素下、室温で、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25wt.%、24ml)を一度に添加した。反応物を、65℃で終夜、付属のコンデンサによって加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。得られた橙色の残留物を酢酸エチル(150ml)中に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)中に注いだ。有機層を分離し、水(50ml)でさらに洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。室温の乾燥メタノール(70ml)中のこの材料に、トリフルオロ酢酸(7ml)を一度に添加した。反応物を30時間撹拌し、真空濃縮し、暗褐色固体を得た。これをジエチルエーテル(20ml)中に溶かし、粉砕した。固体をろ過し、表題化合物をベージュ色の固体(3.3g、35%、4ステップ)として得た。

MS計算値(C₁₀H₁₆N₆O)⁺ = 236
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 237
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 13.3〜12.3 (1H, br.m)、8.6〜7.3 (2H, m)、4.05 (3H, s)、3.28 (2H, m)、1.52 (2H, m)、1.33 (2H, m)、0.89 (3H, t)(残った交換可能なプロトンは明らかではない)。

中間体11
N²-ブチル-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(500mg)の溶液に、炭酸カリウム(1.17g)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.3ml)を一度に添加し、反応物を50℃で終夜加熱した。反応物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を黄色粘性油(315mg、90%清浄)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.29 (2H, s)、6.17 (1H, t)、4.00 (3H, s)、3.81 (2H, m)、3.66 (2H, d)、3.20 (4H, 2xm)、2.01 (1H, m)、1.47 (2H, m)、1.40 (2H, m)、1.31 (2H, m)、1.22 (2H, m)、0.89 (3H, t)。

中間体11、代替手順
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

無水DMF(175mL)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート(12.89g)及び無水炭酸カリウム(20.58g)の混合物を、窒素下、60℃(外部)まで1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート(7.571g)を添加し、その後、反応物を90℃まで2.5時間加熱した。反応混合物をLCMSによって検査すると、不完全な反応を示したため、反応温度を50℃(外部)まで低下させ、反応混合物を窒素下で終夜加熱した。

その後、反応混合物を水(300mL)と酢酸エチル(300mL)とに分配した。有機物を分離し、水層をさらなる酢酸エチル(300mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(500mL)で洗浄した。(塩水層を分離後)疎水性フリットに通過させることにより、有機物を乾燥した。有機物を減圧下で蒸発させ、褐色の流動性の粗油(16.01g)を得て、これを(二日間にわたって)凝固させ、湿潤固体とした。この材料を約3gずつのバッチで、逆相クロマトグラフィー{ISCO[カラム(C18)330g](20〜60%アセトニトリル:水)}を使用し、精製した。すべての精製からの適切な純粋画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、清浄な表題化合物を淡黄褐色の粉末状固体(5.1530g)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
1H NMR (CDCl₃): 6.95 (2H, 広幅 s)、6.52 (1H, 広幅 s)、4.10 (3H, s)、4.01〜3.92 (2H, m)、3.80〜3.73 (2H, m)、3.44〜3.29 (4H, 重複したm)、2.14〜2.00 (1H, m)、1.65〜1.34 (8H, 重複したm)、0.98〜0.91 (3H, m)。

注記:残留ギ酸を含有している。

中間体12
N²-ブチル-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(400mg)の溶液に、炭酸カリウム(630mg)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、50℃まで冷却した。2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(175μl)を一度に添加し、反応物を、50℃まで終夜、その後、90℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。生成物をMDAPによって半精製し、表題化合物及び異性体の混合物を得た。この混合物をさらに精製することなく利用した。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335。

中間体13
3-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(28ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメタノール(1g)に、トリエチルアミン(2.7ml)を一度に添加し、続いて塩化メタンスルホニル(0.87ml)を1分間かけて滴下添加した。反応物を室温まで加温し、この温度で終夜放置した。反応混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させて乾燥し、真空濃縮し、黄色油を得た。乾燥アセトン(40ml)中、室温のこの油に、臭化リチウム(3g)を一度に添加した。反応物を1時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(60ml)中に溶かし、水(20ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させて乾燥し、真空濃縮した。0〜50%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(40g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を黄色油(340mg)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.99 (2H, m)、3.84 (1H, m)、3.41 (1H, m)、3.35〜3.21 (2H, m)、2.05〜1.90 (2H, m)、1.71〜1.59 (2H, m)、1.38 (1H, m)。

中間体14
N²-ブチル-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(100mg)の溶液に、炭酸カリウム(158mg)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、50℃まで冷却した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.3ml)中の3-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(56mg)の溶液を一度に添加し、反応物を50℃で16時間加熱した。反応物を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水(5ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を黄色油(45mg)として得た。

中間体15
3-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(30ml)中のテトラヒドロフラン-3-イルメタノール(1g)に、トリエチルアミン(2.7ml)を一度に添加し、続いて塩化メタンスルホニル(1ml)を3分間かけて滴下添加した。反応物を、浴中の氷が融解するまで0℃で撹拌し、その後、室温で終夜放置した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させて乾燥し、真空濃縮し、黄色油(1.7g)を得た。乾燥アセトン(50ml)中、室温のこの油に、臭化リチウム(3.3g)を一度に添加した。反応物を20時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(50ml)中に溶かし、水(25ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させて乾燥し、真空濃縮した。0〜50%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(40g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を無色油(890mg)として得た。

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 3.81〜3.73 (2H, m)、3.66 (1H, m)、3.54 (2H, m)、3.42 (1H, m)、2.61 (1H, m)、2.02 (1H, m)、1.60 (1H, m)。

中間体16
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.20g)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(0.315g)で処理し、60℃まで1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。上記に3-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.103g)を添加し、反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3回、合わせた全体積100mL)中に抽出した。合わせた有機相を分離し、疎水性フリットに通過させて乾燥した。有機相を揮散させ、ガム状物を得て、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、表題化合物を白色固体(97mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR (CDCl₃): 5.39 (2H, s)、4.24 (2H, t)、4.08 (3H, s)、3.96〜3.85 (3H, 重複したm)、3.71 (2H, m)、3.60 (1H, m)、2.81 (1H, m)、1.93 (1H, m)、1.76〜1.63 (3H, 重複したm)、1.46 (2H, m)、0.93 (3H, t)。

中間体16、代替手順
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン

ジメチルスルホキシド(45ml)中の、2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(4.5g)、テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(2.77g)及び炭酸カリウム(5.31g)の溶液を撹拌し、60℃で1.5時間加熱し、続いて90℃で2.5時間加熱した。反応物を冷却し、混合物を水及び塩水で希釈し、酢酸エチルとともに振とうした。存在する不溶性固体をろ過し(209mgの生成物)、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで4回さらに抽出した。合わせた有機層を、水、その後塩水で洗浄した。疎水性フリットに通過させることにより、有機層を乾燥し、真空濃縮し、淡褐色固体(4.18g)を得た。これをアセトニトリル(25ml)から再結晶し、生成物(2.28g)を得た。これをジクロロメタンに溶解し、1M塩酸、塩水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄することにより、さらに精製した。有機層を疎水性フリットに通して乾燥し、真空濃縮し、生成物をクリーム色の固体(2.03g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ =322
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.32 (2H, 広幅 s)、4.27 (2H, t)、4.12 (3H, s)、4.00〜3.88 (3H, m)、3.76 (2H, m)、3.63 (1H, m)、2.85 (1H, m)、1.97 (1H, m)、1.81〜1.66 (3H, m)、1.49 (2H, m)、0.96 (3H, t)。

中間体17
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.2g)を無水炭酸カリウム(0.315g)で処理し、その後、60℃まで1時間加熱した。室温まで冷却したら、上記に4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.110g)を添加し、反応物を50℃まで終夜加温した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3回、合わせた全体積100mL)中に抽出した。分離した有機層を合わせ、疎水性フリットに通過させて乾燥した。有機相を揮散させ、ガム状物を得て、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、表題化合物を白色固体(111mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
1H NMR (CDCl₃): 5.20 (2H, s)、4.24 (2H, t)、4.10 (3H, s)、3.94 (4H, 重複したm)、3.31 (2H, m)、1.78〜1.65 (6H, 重複したm)、1.52〜1.39 (3H, 重複したm)、1.30 (2H, m)、0.95 (3H, t)。

中間体18
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.2g)を、無水炭酸カリウム(0.315g)とともに60℃で1時間加熱し、室温まで冷却した後、3-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.112g)を添加した。反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3回、合わせた体積75mL)中に抽出した。有機相を分離し、合わせ、疎水性フリットに通過させて乾燥した。有機相を減圧下で蒸発させ、黄色油を得て、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、表題化合物を白色固体(105.4mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
1H NMR (CDCl₃): 5.14 (2H, s)、4.26 (2H, t)、4.10 (3H, s)、3.88〜3.72 (4H, 重複したm)、3.42 (1H, m)、3.27 (1H, dd)、2.18 (1H, m)、1.80〜1.63 (4H, 重複したm)、1.61〜1.42 (3H, 重複したm)、1.33〜1.18 (1H, m)、0.95 (3H, t)。

中間体19
2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノール

乾燥THF(25ml)中のエチルテトラヒドロフラン-2-イルアセテート(2.5g)の撹拌溶液を冷却し(氷浴)、テトラヒドロフラン中の1M水素化アルミニウムリチウムを、窒素下、15℃未満で滴下添加した。反応物を周囲温度まで加温し、3時間後、再冷却し(氷浴)、5N水酸化ナトリウム(5.5ml)を10℃未満で慎重に添加した。その後、ジエチルエーテル(50ml)を添加し、10分後、得られた固体をろ過し、エーテルでよく洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、表題化合物を透明油、収量1.9gとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.03 (1H, m)、3.91 (1H, m)、3.79 (2H, m)、3.74 (1H, m)、2.82 (1H, s)、2.03 (1H, m)、1.98〜1.84 (2H, m)、1.84〜1.70 (2H, m)、1.63〜1.50 (1H, m)。

中間体20
2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチルメタンスルホネート

乾燥ジクロロメタン(30ml)中の2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノール(1.9g)及びトリエチルアミン(4.4ml)の氷冷撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(1.59ml)を5分間かけて滴下添加した。混合物を、周囲温度まで16時間かけてゆっくり加温し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタンでさらに抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、揮散させ、表題化合物を淡褐色油、収量3.1gとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.36 (2H, t)、3.96 (1H, m)、3.86 (1H, m)、3.74 (1H, m)、3.02 (3H, s)、2.01〜1.84 (4H, m)、1.58〜1.40 (2H, m)。

中間体21
2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン

2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチルメタンスルホネート(3.1g)及びアセトン(50ml)中の無水臭化リチウム(6.57g)を、撹拌しながら3時間還流させた。冷却した後、溶媒を揮散させ、残留物を水で処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、揮散させ、表題化合物を橙色の油、収量1.99gとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.98 (1H, m)、3.85 (1H, m)、3.74 (1H, m)、3.50 (2H, m)、2.12〜1.96 (3H, m)、1.96〜1.85 (2H, m)、1.54〜1.43 (1H, m)。

中間体22
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン(122mg)を添加し、撹拌混合物を50℃で4時間加熱した。冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、揮散させ、褐色油を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、アセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、その後、蒸発させ、表題化合物を透明油、収量122mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.10 (2H, s)、4.28 (2H, m)、4.12 (3H, s)、4.04 (2H, m)、3.85 (2H, m)、3.71 (1H, m)、1.98 (3H, m)、1.88 (2H, m)、1.77 (2H, m)、1.51 (3H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体23
N²-ブチル-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン(122mg)を添加し、撹拌混合物を50℃で4時間加熱した。冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、揮散させ、褐色油を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、アセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、その後、蒸発させ、表題化合物、収量107mgを得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.90 (2H, s)、4.58 (1H, br. t)、4.09 (3H, s)、3.98 (2H, m)、3.86 (2H, m)、3.72 (1H, m)、3.38 (2H, m)、1.99 (3H, m)、1.88 (2H, m)、1.57 (2H, m)、1.52〜1.36 (3H, m)、0.95 (3H, t)。

中間体24
5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド

濃塩酸(5.5ml)、続いてアクロレイン(33.8ml)及びトルエン(15ml)を水(28ml)に添加した。撹拌した混合物を75℃で1時間加熱還流すると、還流が徐々に減少した。冷却した後、塩基性になるまで炭酸カリウムを添加し、混合物をエーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、蒸発させ、褐色油を得た。6mバールの圧力における蒸留により、生成物を、薄黄色の流動性の液体、沸点76〜9℃、収量4g(14%)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.42 (1H, s)、6.94 (1H, m)、4.35 (2H, m)、3.82 (2H, m)、2.46 (2H, m)。

中間体25
テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド

エタノール(70ml)中の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(2.98gm)を、窒素下、10%湿潤パラジウム炭素触媒で処理し、その後、周囲温度及び周囲圧力で、30分間水素化した。セライトに通して触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させ、その後、トルエンから再蒸発させ、生成物を油、収量2.58gとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.72 (1H, s)、3.98 (1H, m)、3.82 (1H, m)、3.73 (1H, m)、3.58 (1H, m)、2.49 (1H, m)、1.95 (1H, m)、1.87 (1H, m)、1.70 (1H, m)、1.61 (1H, m)。

中間体26
3-[(E,Z)-2-(メトキシ)エテニル]テトラヒドロ-2H-ピラン

乾燥THF(40ml)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(15.5gm)の懸濁液を-40℃まで冷却し、乾燥THF(40ml)中のカリウムtert-ブトキシド(5.08gm)の溶液を、窒素下、撹拌しながら滴下添加した。45分後、混合物を-65℃までさらに冷却し、乾燥THF(15ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(2.58gm)の溶液を滴下添加した。冷却浴を除去し、周囲温度まで加温し、反応物をさらに30分間撹拌した。その後、混合物を氷上にクエンチし、エーテルで3回抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、蒸発させ、その後、トルエンで再蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0〜20%酢酸エチル-シクロヘキサン)によって精製し、表題化合物を無色油、収量2.22g(69%)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 6.36 + 5.89 (1H, m)、4.53 + 4.12 (1H, m)、3.88 (1H, m)、3.78 (1H, m)、3.58 + 3.51 (3H, s)、3.34 (1H, m)、3.10 (1H, m)、2.73 + 2.20 (1H, m)、1.84 (1H, m)、1.63 (2H, m)、1.30 (1H, m)。

中間体27
テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセトアルデヒド

THF(15ml)中の3-[2-(メトキシ)エテニル]テトラヒドロ-2H-ピラン(2.22gm)の撹拌溶液に、2N塩酸(15ml)を添加した。1時間後、混合物を水で希釈し、エーテルで3回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、蒸発させ、表題生成物を薄黄色油、収量1.79gとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.77 (1H, s)、3.85 (2H, m)、3.43 (1H, m)、3.17 (1H, m)、2.34 (2H, m)、2.23 (1H, m)、1.90 (1H, m)、1.64 (2H, m)、1.27 (1H, m)。

中間体28
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタノール

エタノール(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(554mg)の懸濁液を冷却し(氷浴)、エタノール(8ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアセトアルデヒド(1.88gm)の溶液を、撹拌しながら10分間かけて滴下添加した。15分後、氷浴を除去し、さらに3時間後、混合物を50℃で1時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させ、表題生成物を油として得た。水溶液を2N塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで3回抽出することにより、さらなるバッチの生成物が得られた。これらの抽出物を上記の通りに処理し、バッチを合わせ、1.54g(81%)の総収量を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.88 (2H, m)、3.70 (2H, m)、3.38 (1H, m)、3.11 (1H, t)、1.89 (1H, m)、1.76 (1H, m)、1.61 (1H, m)、1.45 (2H, m)、1.22 (2H, m)。OHは認められない。

中間体29
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチルメタンスルホネート

ジクロロメタン(25ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタノール(1.54gm)及びトリエチルアミン(3.3ml)の溶液を冷却し(氷浴)、塩化メタンスルホニル(1.19ml)を撹拌しながら5分間かけて滴下添加した。氷浴を融解させながら、反応物を周囲温度までゆっくり加温した。16時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物を希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させ、表題化合物を褐色油、収量2.38gとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.27 (2H, t)、3.86 (2H, m)、3.41 (1H, m)、3.14 (1H, m)、3.02 (3H, s)、1.91 (1H, m)、1.8 (1H, m)、1.71 (1H, m)、1.63 (3H, m)、1.23 (1H, m)。

中間体30
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチルメタンスルホネート(142mg)を添加し、撹拌混合物を60℃で3時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、揮散させ、褐色油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜70%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、アセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、その後、蒸発させ、表題化合物を褐色油、収量108mgとして得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)+ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)+ = 350
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.10 (2H, s)、4.28 (2H, t)、4.12 (3H, s)、3.96 (2H, t)、3.87 (2H, m)、3.38 (1H, m)、3.12 (1H, m)、1.96 (1H, m)、1.77 (2H, m)、1.71〜1.44 (6H, m)、1.21 (2H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体31
N²-ブチル-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチルメタンスルホネート(142mg)を添加し、撹拌混合物を60℃で3時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、揮散させ、褐色油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、アセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、その後、蒸発させ、表題化合物を褐色固体、収量138mgとして得た。

MS計算値(C₁₇H₂₈N₆O₂)⁺ = 348
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 349
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.89 (2H, br. s)、4.57 (1H, br. t)、4.08 (3H, s)、3.88 (4H, m)、3.36 (3H, m)、3.12 (1H, m)、1.97 (1H, m)、1.68〜1.52 (7H, m)、1.40 (2H, m)、1.20 (1H, m)、0.94 (3H, t)。

中間体32
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール

乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中、窒素下の、水素化アルミニウムリチウムの氷冷溶液(12.6ml、テトラヒドロフラン中の2.3M溶液)に、乾燥テトラヒドロフラン中のエチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセテート(5g)の溶液を10分間かけて滴下添加した。添加に続いて、反応物を終夜加熱還流した。反応物を冷却し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈した。水酸化ナトリウムの5M水溶液(約10ml)を、沸騰が止まるまで、反応混合物に注意深く添加した。形成された白色沈殿物をろ過除去した。得られたろ液を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。これにより、表題化合物を無色油(3.3g)として得た。

MS計算値(C₇H₁₄O₂)⁺ = 130
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 131
1H NMR (DMSO): 4.35 (1H, t)、3.80 (2H, m)、3.43 (2H, m)、3.25 (2H, m)、1.60 (1H, m)、1.54 (2H, m)、1.35 (2H, m)、1.13 (2H, m)。

中間体33
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルメタンスルホネート

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(100ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(3.3g)に、トリエチルアミン(4.6ml)、続いて塩化メタンスルホニル(2.6ml)を5分間かけて滴下添加した。反応物を、浴中の氷が融解するまで撹拌し、室温で終夜放置した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を黄色油(5.4g)として得た。

1H NMR (DMSO): 4.24 (2H, t)、3.82 (2H, m)、3.80 (3H, s)、3.27 (2H, m)、2.50 (5H, m)、1.60 (2H, m)。

中間体34
4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

乾燥アセトン中、室温の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルメタンスルホネート(5.4g)に、臭化リチウム(9g)を一度に添加した。反応物を、窒素下、4時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(100ml)中に溶かし、水(50ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮した。0〜50%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(40g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を無色油(3.5g)として得た。

1H NMR (DMSO): 3.82 (2H, m)、3.56 (2H, t)、3.26 (2H, m)、1.75 (2H, m)、1.65 (1H, m)、1.57 (2H, m)、1.16 (2H, m)。

中間体35
2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

50℃の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(500mg)及び2,2-ジメチルペンタノール(3.8mL)の懸濁液に、水素化ナトリウム(396mg、60%分散)を少量ずつ添加した。得られた粘性泡状物に、さらに一部の2,2-ジメチルペンタノール(1.5mL)を添加した。反応物を50℃で72時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その後、水(10mL)で慎重にクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、黄色油を得た。これをトルエンと共沸混合し(×3)、得られた粘性黄色油を、水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(30〜80%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、表題化合物を褐色固体(372mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₂)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
中間体36
8-ブロモ-2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

0℃の乾燥クロロホルム(4.05mL)中の2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(372mg)に、NBS(209mg)を全量添加した。反応物を室温まで加温し、5時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)中に溶かし、水(30mL)で洗浄した。有機物を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、その後、真空濃縮し、表題化合物を緑色/褐色粘性泡状物(475mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₆BrN₅O₂)⁺ = 411/413
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 412/414
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.48 (2H, br, s)、5.52 (1H, dd)、4.08〜3.89 (3H, m)、3.70 (1H, m)、2.97〜2.83 (1H, m)、2.04〜1.94 (1H, m)、1.89〜1.51 (4H, m)、1.35〜1.21 (4H, m)、0.99〜0.91 (6H, s)、0.90〜0.84 (3H, m)。

中間体37
2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥MeOH(3.92mL)中の8-ブロモ-2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(475mg)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(0.649mL、MeOH中30%wt.)を添加した。反応混合物を5時間還流撹拌した。反応物を冷却し、真空濃縮し、橙色の残留物を得た。残留物を飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)中に溶かし、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を分離し、水(15mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を橙色の固体(323mg)として得た。

MS計算値(C₁₈H₂₉N₅O₃)⁺ = 363
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 364
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.85 (2H, s)、5.37 (1H, dd)、4.05 (3H, s)、4.02〜3.83 (3H, m)、3.63〜3.54 (1H, m)、2.72〜2.58 (1H, m)、1.97〜1.91 (1H, m)、1.77〜1.46 (4H, m)、1.31〜1.23 (4H, m)、0.93 (6H, s)、0.89〜0.83 (3H, m)。

中間体38
2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

乾燥MeOH(3.23mL)中の2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(323mg)の溶液にTFA(0.323mL)を添加し、反応物を室温で48時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、黄色の残留物を得た。残留物をEt₂Oで粉砕し、ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(252mg)として得た。

MS計算値(C₁₃H₂₁N₅O₂)⁺ = 279
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 280
中間体39
2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(3.97mL)中の2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(252mg)の溶液に、炭酸カリウム(356mg)を添加した。混合物を60℃で90分間撹拌した。反応物を冷却し、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(127mg)を添加した。混合物を50℃で6時間撹拌した。反応物を冷却し、EtOAc(40mL)中に溶かした。混合物を水(2×20mL)で洗浄し、有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、真空濃縮し、粘性油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(30〜80%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、表題化合物をオフホワイトの固体(116mg)として得た。

MS計算値(C₁₉H₃₁N₅O₃)⁺ = 377
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 378
中間体40
N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥エチレングリコール(2.3mL)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(500mg)の溶液に、1-ペンチルアミン(689mg)を添加した。溶液を終夜還流撹拌した(120℃)。反応物を冷却し、EtOAc(30mL)中に溶かし、水(2×20mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を粘性褐色油(561mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O)⁺ = 304
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 305
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.85 (1H, s)、6.62 (2H, s)、6.22 (1H, t)、5.40 (1H, dd)、4.01〜3.95 (1H, m)、3.63〜3.55 (1H, m)、3.26〜3.19 (2H, m)、2.25〜2.13 (1H, m)、1.95 (1H, m)、1.85 (1H, m)、1.66 (1H, m)、1.60〜1.15 (8H, m)、0.87 (3H, m)。0.8〜1.6の追加のプロトンの証拠-グリース又は炭化水素断片。

中間体41
8-ブロモ-N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥クロロホルム(4.6mL)中のN²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(543mg)の溶液を0℃まで冷却し、NBS(334mg)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。反応物をDCM(30mL)中に溶かし、水(30mL)で洗浄した。有機物を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を粘性褐色残留物(627mg)として得て、これを次のステップにおいてそのまま使用した。

MS計算値(C₁₅H₂₃BrN₆O)⁺ = 382/384
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 383/385
中間体42
8-メトキシ-N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥MeOH(4.75mL)中の8-ブロモ-N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(607mg)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(0.906mL、30%wt.MeOH)を添加し、混合物を60℃で48時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)中に溶かし、飽和塩化アンモニウム(25mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を赤色/褐色粘性油(520mg)として得て、これを次のステップにおいてそのまま使用した。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
中間体43
8-メトキシ-N²-ペンチル-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩

乾燥MeOH(5.2mL)中の8-メトキシ-N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(520mg)の溶液にTFA(0.52mL)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、橙色の残留物を得て、これをEt₂Oで粉砕し、ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(223mg)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₈N₆O)⁺ = 250
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 251
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 13.02〜12.15 (1H, br.d)、8.33〜7.18 (2H, br.m)、4.04 (3H, s)、3.32〜3.17 (2H, m)、1.59〜1.47 (2H, m)、1.38〜1.20 (4H, m)、0.88 (3H, t)、一つの交換可能なプロトンは示されなかった。

中間体44
8-メトキシ-N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥DMF(3.85mL)中の8-メトキシ-N²-ペンチル-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(223mg)の溶液に、60℃の炭酸カリウム(339mg)を添加し、混合物を90分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(121mg)を全量添加した。反応物を50℃で終夜撹拌し、その後、冷却し、EtOAc(20mL)中に溶かした。有機物を水(2×10mL)で洗浄し、分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、オフホワイトの固体を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、表題化合物をオフホワイトの固体(140mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₈N₆O₂)⁺ = 348
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 349
中間体45
2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

DME(5mL)中の3-メチル-1-ブタノール(1.03mL)に、ナトリウムtert-ブトキシド(912mg)を撹拌しながら5分かけて少量ずつ添加した。混合物を均質になるまで室温で撹拌した。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(600mg)、続いてDME(4.6mL)を添加した。反応物を110℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、水(20mL)中に溶かし、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。有機物を塩水で抽出し、分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粘性黄色油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(30〜80%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、表題化合物を黄色の残留物(266mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₂)⁺ = 305
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 306
中間体46
8-ブロモ-2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

0℃の乾燥クロロホルム(3.15mL)中の2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(266mg)の溶液にNBS(163mg)を添加した。反応物を室温まで加温し、5時間撹拌した。反応物をDCM(20mL)中に溶かし、水(20mL)で抽出した。有機物を分離し、疎水性フリットを使用して乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を緑色/褐色固体(314mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₂BrN₅O₂)⁺ = 383/385
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 384/386
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.38 (2H, br.s)、5.49 (1H, dd)、4.24 (2H, t)、4.03 (1H, d)、3.68〜3.57 (1H, m)、3.03〜2.90 (1H, m)、2.03〜1.50 (8H, m)、0.92 (6H, d)。

中間体47
2-[(3-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

8-ブロモ-2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(314mg)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(0.460mL、30%wt.MeOH)を添加し、混合物を4時間還流撹拌した。反応物を冷却し、真空濃縮し、橙色の残留物を得た。残留物をEtOAc(20mL)中に溶かし、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)、続いて水(20mL)で抽出した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を淡橙色固体(210mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.81 (2H, br.s)、5.34 (1H, dd)、4.26〜4.15 (2H, m)、4.05 (3H, s)、3.96 (1H, d)、3.61〜3.52 (1H, m)、2.77〜2.66 (1H, m)、1.98〜1.90 (1H, m)、1.79〜1.46 (7H, m)、0.92 (6H, d)。

中間体48
2-[(3-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

乾燥MeOH(2.1mL)中の2-[(3-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(210mg)の溶液にTFA(0.21ml)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、黄色の残留物を得て、これをEt₂O(15mL)で粉砕し、減圧ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(143mg)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₇N₅O₂)⁺ = 251
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 252
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.90 (1H, br)、4.38〜4.30 (2H, m)、4.05 (3H, s)、1.79〜1.68 (1H, m)、1.65〜1.56 (2H, m)、0.93 (6H, d)二つの交換可能なプロトンは示されなかった。

中間体49
2-[(3-メチルブチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(2.42mL)中の2-[(3-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(143mg)の溶液に、炭酸カリウム(217mg)を添加し、混合物を60℃で90分間撹拌した。反応物を冷却し、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(77mg)を添加した。反応物を50℃で終夜撹拌し、室温まで冷却した。混合物をEtOAc(30mL)中に溶かし、水(2×15mL)で抽出した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、真空濃縮し、粘性黄色油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、表題化合物を透明な粘性油(52mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
中間体50
2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

DME(4mL)中の2-メチル-1-ブタノール(0.855mL)に、ナトリウムtert-ブトキシド(760mg)を添加した。混合物を均質になるまで室温で撹拌した。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(500mg)、続いてDME(4mL)を添加した。反応物を110℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮し、黄色の残留物を得た。残留物を水(30mL)中に溶かし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機物を分離し、塩水(30mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を黄色/褐色の残留物として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに利用した。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₂)⁺ = 305
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 306
中間体51
8-ブロモ-2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥クロロホルム(2.9mL)中の2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(245mg)の溶液を0℃まで冷却し、NBS(150mg)を添加し、緑色/褐色の溶液を得た。反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)中に溶かし、水(20mL)で洗浄した。有機物を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を緑色固体(292mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₂BrN₅O₂)⁺ = 383/385
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 384/386
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.39 (2H, br)、5.50 (1H, dd)、4.15〜4.07 (1H, m)、4.06〜3.95 (2H, m)、3.70〜3.57 (1H, m)、3.02〜2.88 (1H, m)、2.03〜1.40 (7H, m)、1.27〜1.13 (1H, m)、0.99〜0.84 (6H, m)。

中間体52
2-[(2-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥MeOH(2.54mL)中の8-ブロモ-2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(284mg)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(0.416mL、30%wt.MeOH)を添加し、混合物を1時間還流撹拌した。反応物を冷却し、真空濃縮した。得られた残留物をEtOAc(15mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液(15mL)中に注いだ。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を橙色の泡状物(199mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.87 (2H, s)、5.35 (1H, dd)、4.13〜3.91 (6H, m)、3.66〜3.50 (1H, m)、2.77〜2.62 (1H, m)、1.98〜1.42 (7H, m)、1.26〜1.13 (1H, m)、0.98〜0.85 (6H, m)。

中間体53
2-[(2-メチルブチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

乾燥MeOH(1.99mL)中の2-[(2-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(199mg)の溶液にTFA(0.199mL)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、黄色の残留物を得た。残留物をEt₂Oで粉砕し、ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(111mg)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₇N₅O₂)⁺ = 251
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 252
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 8.01〜7.46 (2H, br)、4.20〜4.00 (6H, m)、1.88〜1.73 (1H, m)、1.54〜1.40 (1H, m)、1.28〜1.12 (1H, m)、0.99〜0.84 (6H, m)。

中間体54
2-[(2-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(1.86mL)中の2-[(2-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン(109mg)の溶液に、炭酸カリウム(165mg)を添加し、混合物を60℃で90分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(59mg)を添加した。反応物を50℃で終夜撹拌し、室温まで冷却した。混合物をEtOAc(15mL)中に溶かし、水(2×10mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、黄色粘性油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を精製し、表題化合物を黄色油(41mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
中間体55
2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-ペンタノール(3.65mL)に、ナトリウムtert-ブトキシド(760mg)を5分かけて少量ずつ添加した。混合物を均質になるまで室温で撹拌した。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(500mg)を添加し、反応物を50℃で終夜、その後、さらに72時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機物を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗表題化合物を粘性黄色油として得た。

分離フラスコ中、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(500mg)及び2-ペンタノール(3.8mL)の懸濁液を50℃まで加熱した。水素化ナトリウム(396mg、60%分散)を少量ずつ添加し、反応物を50℃で72時間撹拌した。反応物を冷却し、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗表題化合物を黄色油として得た。

二つの粗反応生成物を合わせ、水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、表題化合物を褐色油(382mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₂)⁺ = 305
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 306
中間体56
8-ブロモ-2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

0℃の乾燥クロロホルム(4.52mL)中の2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(382mg)の溶液に、NBS(234mg)を全量添加した。反応物を室温まで加温し、5時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)中に溶かし、水(30mL)で洗浄した。有機物を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、緑色/褐色泡状物(493mg)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₂BrN₅O₂)⁺ = 383/385
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 384/386
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.44 (2H, br)、5.48 (1H, dd)、5.09〜4.98 (1H, m)、4.07〜3.98 (1H, m)、3.68〜3.57 (1H, m)、3.02〜2.88 (1H, m)、2.03〜1.91 (1H, m)、1.87〜1.79 (1H, m)、1.74〜1.45 (5H, m)、1.44〜1.20 (5H, m)、0.95〜0.85 (3H, m)。

中間体57
2-[(1-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥MeOH(4.37mL)中の8-ブロモ-2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(493mg)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(0.722mL、MeOH中30%wt.)を添加し、混合物を6時間還流撹拌した。さらに一部のナトリウムメトキシド溶液(0.120mL、MeOH中30%wt.)を添加し、反応を90分間続けた。反応物を冷却し、真空濃縮し、橙色の残留物を得た。残留物を飽和塩化アンモニウム(25mL)中に溶かし、EtOAc(25mL)で洗浄した。有機物を分離し、水(15mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を橙色の泡状物(313mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.78 (2H, s)、5.33 (1H, d)、5.07〜4.96 (1H, m)、4.09〜3.92 (4H, m)、3.62〜3.49 (1H, m)、2.80〜2.64 (1H, m)、1.97〜1.88 (1H, m)、1.77〜1.43 (6H, m)、1.42〜1.19 (5H, m)、0.95〜0.84 (3H, m)。

中間体58
2-[(1-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

乾燥MeOH(3.13mL)中の2-[(1-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(313mg)の溶液にTFA(0.313mL)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、黄色の残留物を得て、これをEt₂Oで粉砕し、ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(218mg)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₇N₅O₂)⁺ = 251
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 252
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 8.12 (2H, br)、5.20〜5.09 (1H, m)、4.05 (3H, s)、1.74〜1.52 (2H, m)、1.45〜1.27 (5H, m)、0.94〜0.85 (3H, m)、一つの交換可能なプロトンは示されなかった。

中間体59
2-[(1-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(3.71mL)中の2-[(1-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(218mg)の溶液に、炭酸カリウム(330mg)を添加した。混合物を60℃で90分間撹拌した。反応物を冷却し、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(118mg)を添加した。反応物を50℃で6時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をEtOAc(40mL)中に溶かし、水(2×20mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、真空濃縮し、粘性黄色油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を精製し、表題化合物を透明油(92mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
中間体60
2-クロロ-1H-プリン-6-アミン

2,6-ジクロロ-1H-プリン(5g)及びアンモニア溶液(79.2mL、(イソプロパノール中2M)の混合物を撹拌し、オートクレーブ中、120℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として定量的収率で得た。

MS計算値(C₅H₄ClN₅)⁺ = 169/171
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 170/172
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 8.14 (1H, s)、7.66 (2H, s)、一つの交換可能なプロトンは示されなかった。

中間体61
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

DMF(55mL)中の2-クロロ-1H-プリン-6-アミン(1.57g)及び炭酸カリウム(2.57g)の懸濁液に、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(2.0g)を全量添加した。混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム/イソプロパノール(3:1、100mL)中に溶かし、水(100mL)で抽出した。有機物を分離し、水性物をクロロホルム/イソプロパノール(3:1、2×50mL)で抽出した。有機物を合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体(1.30g、52%)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₄ClN₅O)⁺ = 267/269
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 268/270
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 8.13 (1H, s)、7.73 (2H, br.s)、4.00 (2H, d)、3.81 (2H, dd)、3.28〜3.17 (2H, m)、2.14〜1.99 (1H, m)、1.43〜1.33 (2H, m)、1.33〜1.17 (2H, m)。

中間体62
8-ブロモ-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

室温の乾燥クロロホルム(32mL)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(1.30g)の溶液にNBS(2.16g)を添加した。反応物を60℃で6時間撹拌した。混合物を冷却し、DCM(50mL)中に溶かし、水(50mL)で洗浄した。有機物を疎水性フリットに通過させ、真空濃縮し、表題化合物を褐色固体(1.36g)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₃BrClN₅O)⁺ = 345/347/349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 346/348/350
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.91 (2H, br)、4.04〜3.94 (1H, m)、3.82 (2H, dd)、3.31〜3.15 (2H, m)、2.19〜2.01 (1H, m)、1.48〜1.15 (5H, m)。

中間体63
2-クロロ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥MeOH(27.5mL)中の8-ブロモ-2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(1.36g)の溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(27.5mL)を添加し、混合物を30分間還流撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を水(60mL)で粉砕し、EtOAc(120mL)で抽出した。有機層を塩水(60mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、桃色/白色固体を得た。材料をMeOH/DMSO(1:1)中に溶かし、沈殿物を溶液から出して潰した。固体をろ過除去し、水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によってろ液を精製した。ろ過した固体を精製で得られた材料と合わせ、表題化合物(192mg)を得た。

MS計算値(C₁₂H₁₆ClN₅O₂)⁺ = 297/299
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 298/300
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.45〜7.28 (2H, m)、4.10 (3H, s)、3.87〜3.73 (3H, m)、3.22 (3H, t)、2.07〜1.93 (1H, m)、1.46〜1.36 (2H, m)、1.33〜1.14 (2H, m)。

中間体64
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

DME(20mL)中の2-シクロプロピルエタノール(3.45g)の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(3.86g)を徐々に添加した。反応物を、窒素下、30分間撹拌し、その後、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.54g)及びDME(20mL)を添加した。反応物を、終夜、その後さらに8時間、加熱還流(110℃)した。反応物を水(100mL)中にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機物を合わせ、塩水(100mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥した。得られた油をトルエンと共沸混合し(×2)、ガム状物を得た。これを、表題化合物が黄色粉末(1.579g)として得られるまでEt₂O(冷CO₂/アセトン浴)で粉砕し、高真空下に24時間置いた。

MS計算値(C₁₅H₂₁N₅O₂)⁺ = 303
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 304
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.85 (1H, s)、5.64 (1H, dd)、5.51 (2H, br)、4.39 (2H, dt)、4.19〜4.11 (1H, m)、3.80〜3.71 (1H, m)、2.13〜1.94 (3H, m)、1.83〜1.59 (5H, m)、0.94〜0.82 (1H, m)、0.53〜0.43 (2H, m)、0.16〜0.09 (2H, m)。

中間体65
8-ブロモ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.579g)をクロロホルム(15mL)に溶解し、氷浴中で1℃まで冷却した。反応温度を2℃未満に保ちながら、NBS(1.02g)を徐々に添加した。反応物を30分間(氷浴中で冷却しながら)撹拌した後、室温まで加温した。その後、反応物を6時間撹拌した。クロロホルム(50mL)を添加し、混合物を水(50mL)と分配し、疎水性フリットを使用して分離した。有機物を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色泡状物(1.867g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₀BrN₅O₂)⁺ = 381/383
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 382/384
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.62 (1H, dd)、5.45 (2H, br)、4.44〜4.34 (2H, m)、4.22〜4.14 (1H, m)、3,72 (1H, dt)、3.11〜2.99 (1H, m)、2.16〜2.07 (1H, m)、1.90〜1.58 (6H, m)、0.93〜0.82 (1H, m)、0.53〜0.46 (2H, m)、0.16〜0.10 (2H, m)。

中間体66
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥MeOH(14mL)中の8-ブロモ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.867g)の溶液を、ナトリウムメトキシド溶液(3.1mL、25wt.MeOH)で処理し、5時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮した後、EtOAc(100mL)と塩化アンモニウム(100mL)とに分配した。有機物を分離し、水性物をEtOAc(100mL)で再抽出した。合わせた有機物を塩水(100mL)で洗浄し、分離し、疎水性フリットを使用して乾燥した。有機物を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色泡状物(845mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.51 (1H, dd)、5.13 (2H, br)、4.36 (2H, t)、4.13 (3H, t)、3.70 (1H, dt)、2.84〜2.72 (1H, m)、2.10〜2.01 (1H, m)、1.82〜1.53 (7H, m)、0.93〜0.82 (1H, m)、0.52〜0.45 (2H, m)、0.16〜0.09 (2H, m)。

中間体67
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(845mg)をMeOH(10mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。反応物を週末にかけて撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、褐色固体を得た。EtOAcを添加し、固体をろ過除去し、さらなるEtOAcで洗浄した(合計15mLのEtOAcを使用した)。その後、固体をEt₂O(5mL)で洗浄し、吸引下で風乾し、表題化合物をオフホワイトの固体(937mg)として得た。

MS計算値(C₁₁H₁₅N₅O₂)⁺ = 249
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 250
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.91 (2H, br)、4.24 (2H, t)、3.93 (3H, s)、1.53〜1.45 (2H, m)、0.71〜0.60 (1H, m)、0.34〜0.27 (2H, m)、0.02〜0.04 (2H, m)、一つの交換可能なプロトンは示されず、微量のアンモニウムイオンが存在していた。

中間体68
テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート

0℃、窒素下の、乾燥DCM(250mL)中のテトラヒドロ-3-フランメタノール(25g)に、トリエチルアミン(68mL)を全量添加した。塩化メタンスルホニル(24.7mL)を、15分かけて滴下添加した。反応物を室温まで加温し、週末にかけて放置した。混合物をDCM(50mL)中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で洗浄した。疎水性フリットを使用して有機物を乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を褐色油として定量的収率で得た。

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 4.19〜4.08 (2H, m)、3.77〜3.69 (2H, m)、3.66〜3.59 (1H, m)、3.46 (1H, dd)、3.19 (3H, s)、2.64〜2.53 (1H, m)、2.03〜1.92 (1H, m)、1.63〜1.53 (1H, m)。

中間体69
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(5mL)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(300mg)の溶液に、無水炭酸カリウム(457mg)を添加し、混合物を60℃で1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(164mg)を添加した。反応物を90℃で3.5時間加熱し、その後、水(50mL)中にクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機物を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、減圧下で蒸発させ、ガラス状固体を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を精製し、表題化合物(103.8mg)を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.37 (2H, br)、4.22 (2H, t)、4.00 (3H, s)、3.89〜3.77 (3H, m)、3.69〜3.61 (2H, m)、3.52 (1H, dd)、2.80〜2.67 (1H, m)、1.91〜1.81 (1H, m)、1.65〜1.53 (3H, m)、0.80〜0.69 (1H, m)、0.39〜0.32 (2H, m)、0.02〜0.04 (2H, m)。

中間体70
2-[(E/Z)-2-メトキシエテニル]テトラヒドロ-2H-ピラン

DCM(30mL)中の塩化オキサリル(5.33mL)の溶液を-60℃まで冷却し、温度を-55℃〜-60℃に保ちつつ、DCM(100mL)中のDMSO(7.4mL)の溶液を撹拌しながら滴下添加した。20分後、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノール(6g)を滴下添加した。30分後、トリエチルアミン(36mL)を滴下添加し、さらに30分後、混合物を室温まで加温した。30分後、混合物を水で処理し、混合物を振とうし、層を分離した。水層をDCM(×2)で抽出し、合わせた抽出物を希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、薄い油(3.8g)を得た。シクロヘキサン/EtOAcを溶離液(0〜40%)として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を精製し、透明油(780mg)を得た。

乾燥THF中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(4.69g)の懸濁液を-40℃まで冷却し、乾燥THF中のカリウムtert-ブトキシド(1.54g)の溶液を撹拌しながら滴下添加した。45分後、反応物を-65℃まで冷却し、温度を-60℃〜-65℃に保ちながら、透明油(780mg、上記で調製したもの)を乾燥THF中に滴下添加した。混合物を室温まで加温し、さらに30分後、氷/水でクエンチした。混合物をEt₂O(×3)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、その後、真空下、トルエンで再蒸発させ、粗材料(3.71g)を得た。シクロヘキサン/EtOAcを溶離液(0〜20%)として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を精製し、表題化合物を透明油(581mg)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 6.58 + 5.91 (1H d+d)、4.81 + 4.45 (1H, dd+dd)、4.31〜4.23 + 3.76〜3.69 + 3.52〜3.44 (2H, m + m + m)、4.04〜3.95 (1H, m)、3.61 + 3.56 (3H, s + s)、1.89〜1.77 (1H, m)、1.67〜1/32 (5H, m)、およそ異性体の混合物 60:40 比。

中間体71
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトアルデヒド

THF(4mL)中の2-[(E/Z)-2-(メトキシ)エテニル]テトラヒドロ-2H-ピラン(581mg)の溶液に、2N HCl(4mL)を撹拌しながら添加した。2時間後、混合物を水で希釈し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機物を希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させ、表題化合物を透明油(528mg)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 9.80 (1H, t)、4.01〜3.93 (1H, m)、3.88〜3.79 (1H, m)、3.51〜3.43 (1H, m)、2.63〜2.54 (1H, m)、2.50〜2.42 (1H, m)、1.91〜1.80 (1H, m)、1.68〜1.48 (4H, m)、1.44〜1.31 (1H, m)。

中間体72
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エタノール

エタノール(5mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルアセトアルデヒド(528mg)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム顆粒(156mg)を添加した。混合物を、窒素下、50℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を塩水で処理した。2N HClを慎重に添加して混合物を酸性化し、この混合物をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、表題化合物を透明油(465mg)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.02〜3.93 (1H, m)、3.83〜3.73 (2H, m)、3.57〜3.38 (2H, m)、2.83〜2.74 (1H, m)、1.88〜1.32 (7H, m)、ヒドロキシルプロトンは示されなかった。

中間体73
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルメタンスルホネート

2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エタノール(465mg)を乾燥DCM(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(996mg)を添加した。撹拌溶液を、窒素下、氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(359mg)を5分かけて滴下添加した。氷浴を融解させながら、反応物を室温まで加温し、16時間放置した。その後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに振とうし、水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、表題化合物を褐色油(718mg)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.43〜4.27 (2H, m)、4.00〜3.92 (1H, m)、3.47〜3.35 (2H, m)、3.01 (3H, s)、1.93〜1.78 (3H, m)、1.64〜1.44 (4H, m)、1.37〜1.24 (1H, m)。

中間体74
2-ブチルオキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(2mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルメタンスルホネート(142mg)を添加し、反応を60℃で16時間続けた。混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、粗材料(540mg)を得た。0〜20%メタノール/EtOAcを溶離液として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を精製し、表題化合物を白色固体(88mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.12 (2H, s)、4.29 (2H, t)、4.12 (3H, s)、4.05 (2H, dt)、3.99〜3.92 (1H, m)、3.36 (1H, dt)、3.27〜3.19 (1H, m)、1.88 (2H, 四重線)、1.84〜1.66 (5H, m)、1.63〜1.37 (4H, m)、1.36〜1.23 (1H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体75
(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール

エタノール(30mL)中の2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(2.5g)の溶液を冷却し(氷浴)、水素化ホウ素ナトリウム(665mg)を撹拌しながら添加した。氷浴を除去し、混合物を室温まで加温した。2時間後、反応物を50℃まで1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩水で処理し、酸性化し、DCM(×3)中に抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させ、透明油(2.54g)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.87〜3.62 (2H, m)、3.47 (2H, d)、1.99〜1.87 (1H, m)、1.67〜1.55 (3H, m)、1.28〜1.06 (8H, m)。

中間体76
(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルメタンスルホネート

(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(2.54g)を乾燥DCM(40mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.9mL)を撹拌しながら添加した。溶液を窒素下で冷却し(氷浴)、塩化メタンスルホニル(1.77mL)を5分かけて滴下添加した。氷浴を融解させながら、混合物を室温までゆっくり加温し、16時間放置した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに振とうし、水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、表題化合物(3.93g)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.03 (2H, d)、3.82〜3.75 (1H, m)、3.68 (1H, dt)、3.02 (3H, s)、2.25〜2.12 (1H, m)、1.70〜1.55 (3H, m)、1.33〜1.13 (7H, m)。

中間体77
4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン

アセトン(40mL)中の(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルメタンスルホネート(1.5g)及び無水臭化リチウム(2.72g)の混合物を、窒素下、4時間還流させた。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機物を希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させ、表題化合物を褐色油(1.23g)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.82〜3.75 (1H, m)、3.71〜3.62 (1H, m)、3.26 (2H, d)、2.11〜1.98 (1H, m)、1.80〜1.66 (2H, m)、1.29〜1.08 (8H, m)。

中間体78
2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(2mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(223mg)及び炭酸カリウム(264mg)の混合物を、窒素下、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(158mg)を添加し、反応物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、褐色油を得た。5〜20%メタノール/EtOAcを溶離液として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、薄い油(181mg)を得た。0〜15%メタノール/EtOAcを溶離液として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって材料を再精製し、表題化合物(161mg)を得た。

MS計算値(C₁₈H₂₉N₅O₃)⁺ = 363
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 364
中間体79
N²-ブチル-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥DMF(2mL)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の混合物を、窒素下、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルメタンスルホネート(152mg)を添加し、50℃で5時間撹拌を続けた。反応物を室温まで冷却し、16時間撹拌した。臭化リチウム(50mg)を添加し、50℃で5時間、その後90℃で8時間、加熱を続けた。混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、粗材料(210mg)を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によってこれを精製し、表題化合物(75mg)を得た。

MS計算値(C₁₈H₃₀N₆O₂)⁺ = 362
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 363
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.92 (2H, br)、4.60 (1H, t)、4.09 (3H, s)、3.79〜3.68 (3H, m)、3.65〜3.55 (1H, m)、3.43〜3.33 (2H, m)、2.36〜2.23 (1H, m)、1.62〜1.53 (2H, m)、1.51〜1.13 (12H, m)、0.99〜0.91 (3H, m)。

中間体80
3-[(E/Z)-2-メトキシエテニル]テトラヒドロフラン

乾燥THF(40mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(13.71g)の懸濁液を-40℃まで冷却し、乾燥THF(40mL)中のカリウムtert-ブトキシド(4.94g)の溶液を撹拌しながら滴下添加した。45分後、反応物を-65℃まで冷却した。一方で、テトラヒドロ-3-フランカルバルデヒドの溶液(8mL、水中50%)を塩水で処理し、濁った懸濁液を得た。これをEt₂O(×3)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を、反応物に-60℃〜-65℃で滴下添加した。その後、混合物を室温まで加温した。30分後、混合物を水中に注ぎ、Et₂O(×3)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮散させ、油を得た。これを少量のDCMに溶解し、シリカISCOカートリッジに充填し、溶媒を減圧除去した。0〜20%EtOAc/シクロヘキサンを溶離液として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、表題化合物(460mg)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 6.37 (0.75H, d)、5.92 (0.25H, d)、4.67 (0.75H, dd)、4.32 (0.25H, dd)、3.97〜3.85 (2H, m)、3.84〜3.75 (1H, m)、3.60 (0.75H, s)、3.52 (2.25H, s)、3.38〜3.31 (1H, m)、3.28〜3.19 (0.25H, m)、2.81〜2.69 (0.75H, m)、2.16〜2.03 (1H, m)、1.71〜1.58 (1H, m)、およそ異性体の混合物 1:3 比。

中間体81
2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エタノール

3-[(E/Z)-2-メトキシエテニル]テトラヒドロフラン(460mg)を、エタノール(2mL)及び2N HCl(2mL)で処理し、透明な溶液を4時間撹拌した。溶液を50℃で1時間加熱し、その後、室温で16時間放置した。2N水酸化ナトリウム溶液(2mL)を添加することによって酸を中和し、エタノール(3mL)で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム(136mg)を撹拌しながら添加した。3時間後、溶媒を揮散除去し、残留物を塩水で処理し、2N HClで慎重に酸性化した。混合物をDCM(×3)で抽出し、塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、透明油(200mg)とした。水層を合わせ、固体NaClで飽和させ、DCM(×3)で抽出し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、第二の収穫物の材料(100mg)を得た。これを第一の収穫物の透明油(200mg)と合わせ、0〜20%MeOH/EtOAcを溶離液として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、表題化合物(230mg)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.98〜3.83 (2H, m)、3.82〜3.64 (3H, m)、3.42〜3.35 (1H, m)、2.39〜2.27 (1H, m)、2.14〜2.03 (1H, m)、1.72〜1.64 (2H, m)、1.58〜1.51 (1H, m)、ヒドロキシルプロトンは示されなかった。

中間体82
2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチルメタンスルホネート

2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エタノール(230mg)を乾燥DCM(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.552mL)を添加した。撹拌溶液を窒素下で冷却し(氷浴)、塩化メタンスルホニル(0.199mL)を5分かけて滴下添加した。氷浴を融解させながら、混合物を室温までゆっくり加温し、16時間放置した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに振とうし、水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、表題化合物(364mg)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.32〜4.22 (2H, m)、3.98〜3.73 (4H, m)、3.44〜3.37 (1H, m)、3.03 (3H, s)、2.40〜2.30 (1H, m)、2.18〜2.06 (1H, m)、1.95〜1.79 (2H, m)。

中間体83
3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン

2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチルメタンスルホネート(364mg)及び無水臭化リチウム(780mg)の混合物を、窒素下、アセトン(10mL)中で撹拌しながら4時間還流させた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機物を希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、表題化合物(308mg)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.97〜3.84 (2H, m)、3.81〜3.74 (1H, m)、3.46〜3.36 (3H, m)、2.47〜2.36 (1H, m)、2.16〜2.06 (1H, m)、2.01〜1.92 (2H, m)、1.56〜1.49 (1H, m)。

中間体84
2-ブチルオキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

乾燥DMF(2mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン(123mg)を添加し、反応を2時間続けた。混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、油(265mg)を得た。0〜15%MeOH/EtOAcを溶離液として使用する順相クロマトグラフィー(ISCO)によって粗材料を精製し、表題化合物(102mg)を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR (CDCl₃): δ 5.15 (2H, br)、4.32〜4.24 (2H, m)、4.12 (3H, s)、3.99〜3.94 (2H, m)、3.93〜3.82 (2H, m)、3.77〜3.69 (1H, m)、3.39 (1H, dd)、2.19〜2.06 (2H, m)、1.90〜1.72 (4H, m)、1.59〜1.45 (3H, m)、0.97 (3H, t)。

中間体85
テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルメタンスルホネート

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(140ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメタノール(4.92g)に、無水トリエチルアミン(13.6ml)を一度に添加し、続いて塩化メシル(4.3ml)を5分間かけて滴下添加した。反応物を室温まで加温し、この温度で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチした。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させて乾燥し、真空濃縮し、赤色油(8.8g)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.18〜4.08 (2H, m)、3.94〜3.88 (1H, m)、3.81 (1H, m)、3.51〜3.43 (1H, m)、3.37〜3.31 (1H, m)、3.01 (3H, s)、2.07 (1H, m)、1.85 (1H, m)、1.72〜1.56 (2H, m)、1.47〜1.36 (1H, m)。

中間体86
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(226.3ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(6.2g)に、トリエチルアミン(18.1ml)、続いて塩化メシル(5.4ml)を添加した。反応物を室温まで加温し、この温度で終夜放置した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させて乾燥し、真空濃縮し、淡褐色の凹凸のある(lumpy)固体(10.17g)を得た。

¹H NMR (DMSO): δ 4.06 (2H, d)、3.85 (2H, m)、3.35〜3.25 (1H, m)、3.17 (3H, s)、2.50 (1H, m)、2.00〜1.87 (1H, m)、1.58 (2H, m)、1.32〜1.20 (2H, m)。

中間体87
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥DMF(2mL)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチルメタンスルホネート(142mg)を添加し、反応を60℃で3時間続けた。混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、粗材料(250mg)を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって材料を精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、アセトニトリルを除去した。残った水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによって塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を相分離カートリッジに通過させることによって乾燥し、その後、蒸発させ、75mgの材料を得て、これをエーテル/軽ガソリンから再結晶し、表題化合物を固体54mgとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.92 (2H, s)、4.59 (1H, m)、4.10 (3H, s)、3.99 (3H, m)、3.38 (3H, m)、3.25 (1H, m)、1.93〜1.37 (11H, m)、1.37〜1.23 (1H, m)、0.96 (3H, t)。

中間体88
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥DMF(2mL)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(200mg)及び炭酸カリウム(236mg)の混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン、中間体83(123mg)を添加し、反応を60℃で2時間続けた。混合物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させ、油(261mg)とした。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5〜20%メタノール:酢酸エチル)によって精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物、収量181mgを得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ =335
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.96 (2H, s)、4.60 (1H, br.t)、4.10 (3H, s)、3.88 (4H, m)、3.73(1H, m)、3.38 (3H, m)、2.12 (1H, m)、1.85 (3H, m)、1.57 (3H, m)、1.41 (2H, m)、0.95 (3H, t)。

中間体89及び中間体90
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン鏡像異性体

ヘプタン:IPA 90:10で溶離するChiralpak AD 1"×25cmカラムを使用して、2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.5gm)を、そのそれぞれの鏡像異性体に分離した。より速く溶離した材料を含有する画分を合わせ、蒸発させて固体とし、異性体1、中間体89、176mgを得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR (CDCl₃): 5.20 (2H, s)、4.28 (2H, t)、4.13 (3H, s)、4.01〜3.89 (3H, 重複したm)、3.77 (2H, m)、3.64 (1H, m)、2.85 (1H, m)、1.97 (1H, m)、1.81〜1.67 (3H, 重複したm)、1.50 (2H, m)、0.96 (3H, t)。

より遅く溶離した材料を含有する画分を合わせ、蒸発させて固体とし、異性体2、中間体90、178mgを得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR (CDCl₃): 5.15 (2H, s)、4.27 (2H, t)、4.13 (3H, s)、4.01〜3.89 (3H, 重複したm)、3.77 (2H, m)、3.64 (1H, m)、2.85 (1H, m)、1.97 (1H, m)、1.81〜1.67 (3H, 重複したm)、1.50 (2H, m)、0.96 (3H, t)。

中間体89、代替手順
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体1)

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(3.25gm)及び炭酸カリウム(3.83gm)の撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(2gm、異性体1)を添加し、撹拌混合物を90℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、揮散させ、橙色の固体を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を淡橙色固体、収量1.56gmとして得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
中間体90、代替手順
2-(ブチルオキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体2)

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(3.25gm)及び炭酸カリウム(3.83gm)の撹拌混合物を、撹拌しながら60℃で1時間加熱した。テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(2gm、異性体2)を添加し、撹拌混合物を90℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、揮散させ、橙色の固体を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を淡橙色固体、収量2.2gmとして得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
中間体91
2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

1-エトキシ-2-エタノール(70ml)中のカリウムt.ブトキシド(9.3g、82.8mmol)の撹拌溶液に、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7g、27.6mmol)を添加した。混合物を80〜90℃まで2時間加熱した。その後、溶媒の大部分を減圧下での蒸発によって除去した。残留物を水とジクロロメタンとに分配した。ジクロロメタン層を分離し、濃縮し、淡褐色固体を得て、これを石油エーテルで洗浄し、真空乾燥した(7.8g、92%)。

1H NMR (CDCl₃): 7.86 (1H, s)、6.0〜5.8 (2H, br.s)、5.61 (1H, d)、4.49 (2H, m)、4.3〜4.1 (1H, m)、3.80 (2H, t)、3.8〜3.7 (1H, m)、3.60 (2H, t)、2.15〜1.9 (3H, m)、1.85〜1.55 (3H, m)、1.23 (3H, t)。3.75、3.55、1.2、0.85の不純物ピーク。

中間体92
8-ブロモ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

ジクロロメタン(100ml)中の2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.8g、25.4mmol)の撹拌溶液に、NBS(5g、27.9mmol)を撹拌しながら添加した。2時間後、溶媒を除去した。石油エーテル:酢酸エチル2:1を溶離液として使用するシリカカラムを通して生成物を精製し、これは薄黄色固体(7.8g、79.6%)であった。

1H NMR (CDCl₃): 5.9〜5.7 (2H, br.s)、5.57 (1H, d)、4.55〜4.4 (2H, m)、4.2〜4.1 (1H, m)、3.78 (2H, t)、3.75〜3.6 (1H, m)、3.58 (2H, q)、2.9〜3.1 (1H, m)、2.15〜2.0 (1H, m)、1.9〜1.5 (4H, m)、1.21 (3H, t)。

中間体93
2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

ナトリウム(1.25g、54.4mmol)をメタノール(40ml)に溶解した。10分後、8-ブロモ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7g、18mmol)を撹拌しながら添加した。混合物を2時間加熱還流した。溶媒を除去した。DCM:MeOH 100:1を溶離液として使用するシリカカラム上で残留物を精製し、生成物を黄色固体(4.78g、78.4%)として得た。

1H NMR (CD₃OD): 5.6〜5.5 (1H, m)、4.55〜4.4 (2H, m)、4.18 (3H, s)、4.15〜4.05 (1H, m)、3.9〜3.8 (2H, 2xm)、3.8〜3.7 (1H, m)、3.7〜3.6 (2H, q)、2.9〜2.75 (1H, m)、2.15〜2.05 (1H, m)、1.9〜1.55 (4H, m)、1.25 (3H, t)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体94
2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(4.78g、14.2mmol)をMeOH(30ml)に溶解し、TFA(7.5ml)を0℃で撹拌しながら添加した。混合物を室温で一日静置させた。白色固体が形成された。固体をろ過除去し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。これにより、生成物(4g、80.5%)を得た。

1H NMR (CD₃OD): 4.6〜4.55 (2H, m)、4.15 (3H, s)、3.85〜3.75 (2H, m)、3.37 (2H, q)、1.18 (3H, d)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体95
2-(2-エトキシエトキシ)-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4.5ml)中の2-[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(500mg)の溶液に、炭酸カリウム(0.75g)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート(0.29g)を全量添加し、反応物を90℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を白色固体(240mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₄)⁺ = 351
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 352
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.81 (2H, s)、4.27 (2H, m)、4.05 (3H, s)、3.81 (2H, m)、3.73 (2H, d)、3.64 (2H, m)、3.48 (2H, q)、3.22 (2H, m)、2.01 (1H, m)、1.41 (2H, m)、1.23 (2H, m)、1.12 (3H, t)。

中間体96
2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(6.0ml)中の2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(500mg)の溶液に、炭酸カリウム(0.75g)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルメタンスルホネート(0.29g)の溶液を一度に添加し、反応物を90℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を透明な粘性油として得て、これを室温で結晶化した(245mg)。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₄)⁺ = 351
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 352
中間体97
2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

1-メトキシ-2-プロパノール(70ml)中のカリウムt.ブトキシド(9.3g、82.8mmol)の撹拌溶液に、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7g、27.6mmol)を添加した。混合物を80〜90℃まで4時間加熱した。その後、溶媒の大部分を減圧下での蒸発によって除去した。残留物を水とジクロロメタンとに分配した。ジクロロメタン層を分離し、濃縮し、褐色油(7.2g、84.7%)を得た。

1H NMR (CDCl₃): 7.84 (1H, s)、5.8〜5.55 (2H, br.s + 1H, m)、5.45〜5.3 (1H, m)、4.2〜4.05 (1H, m)、3.8〜3.6 (2H, 2xm)、3.5〜3.42 (1H, m)、3.40 (3H, s)、2.1〜1.9 (3H, m)、1.8〜1.55 (3H, m)、1.35 (3H, dd)。5.05、3.38、1.21、1.12の不純物ピーク。

中間体98
8-ブロモ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

ジクロロメタン(100ml)中の2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.2g、23.4mmol)の撹拌溶液に、NBS(4.6g、25.8mmol)を添加した。4時間後、溶媒を除去した。石油エーテル:酢酸エチル2:1を溶離液として使用するシリカカラム上で生成物を精製した。これにより、生成物(7.3g、81.1%)を得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.9〜5.65 (2H, br.s)、5.65〜5.55 (1H, m)、5.4〜5.2 (1H, m)、4.2〜4.05 (1H, m)、3.8〜3.6 (2H, m)、3.55〜3.42 (1H, m)、3.40 (3H, 2xs)、2.9〜3.1 (1H, m)、2.15〜2.0 (1H, m)、1.9〜1.5 (4H, m)、1.37 (3H, dd)。

中間体99
2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

ナトリウム(1.16g、50.5mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、8-ブロモ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(6.5g、16.8mmol)を撹拌しながら添加した。混合物を2時間加熱還流した。蒸発によって溶媒を除去した。DCM:MeOH 150:1を溶離液として使用するシリカカラム上で残留物を精製した。これにより、生成物(4.7g、82.9%)を得た。

1H NMR (CD₃OD): 5.6〜5.5 (1H, m)、5.4〜5.3 (1H, m)、4.20 (3H, s)、4.2〜4.1 (1H, m)、3.8〜3.6 (2H, 2xm)、3.6〜3.5 (1H, m)、3.45 (3H, 2xs)、2.95〜2.8 (1H, m)、2.2〜2.05 (1H, m)、1.9〜1.6 (4H, m)、1.40 (3H, dd)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体100
2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

TFA(7.5ml)を、MeOH(30ml)中の2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(4.7g、13.9mmol)の溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で一日静置させた。白色固体が形成され、これをろ過除去し、酢酸エチルで洗浄した。これにより、生成物(3.7g、76.1%)を得た。

1H NMR (CD₃OD): 5.55〜5.4 (1H, m)、4.16 (3H, s)、3.7〜3.55 (2H, m)、3.39 (3H, s)、1.40 (3H, d)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体101
2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4.5ml)中の2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(500mg)の溶液に、炭酸カリウム(0.75g)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌した。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート(0.29g)を一度に添加し、反応物を90℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(15ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を粘性透明油(260mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₄)⁺ = 351
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 352。

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 6.77 (2H, s)、5.16 (1H, m)、4.05 (3H, s)、3.81 (2H, m)、3.72 (2H, d)、3.48 (2H, m)、3.28 (3H, s)、3.22 (2H, m)、2.01 (1H, m)、1.41 (2H, m)、1.24 (2H, m)、1.21 (3H, d)。

中間体102
2-{[1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(6.0ml)中の2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(500mg)の溶液に、炭酸カリウム(0.75g)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルメタンスルホネート(0.29g)の溶液を一度に添加し、反応物を90℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、その後、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を透明な粘性油(300mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₄)⁺ = 351
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 352
中間体103
(2-シクロプロピルエチル)アミン

0℃のジエチルエーテル(40ml)中の水素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液に、濃硫酸(1.09ml)を12分間かけて滴下添加した。反応物を室温まで加温し、1時間撹拌した。ジエチルエーテル(5ml)中のシクロプロピルアセトニトリル(1.06g)の溶液を、反応物に10分間かけて滴下添加した。反応物を2時間加熱還流し、0℃まで冷却し、水をゆっくり添加してクエンチした。水(18ml)中の水酸化ナトリウム(2g)の溶液を添加し、得られた白色沈殿物から有機相をデカントした。沈殿物をジエチルエーテル(2×20ml)ですすいだ。合わせた有機物を真空濃縮し(30℃、300mバール)、表題化合物を無色油(1.10g)として得た。

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 2.58 (2H, t)、1.23 (2H, q)、0.68 (1H, m)、0.36 (2H, m)、-0.01 (2H, m)。NH₂プロトンは観察されなかった。

中間体104
シクロペンチルメチルアミン

室温の乾燥ジエチルエーテル(27ml)中の水素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液に、乾燥ジエチルエーテル(10ml)中のシクロペンタンカルボニトリル(2g)の溶液を10分間かけて滴下添加した。紫色溶液を室温で24時間撹拌した。得られた桃色溶液を0℃まで冷却し、5.0M水酸化ナトリウム溶液(10ml)を、沸騰が止まるまでゆっくり添加した。形成された白色沈殿物から、反応物をろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し(室温、200mバール)、表題化合物を透明油(1.6g)として得た。

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 2.63 (2H, d)、1.92 (1H, m)、1.77 (2H, m)、1.57 (4H, m)、1.18 (2H, m)。NH₂プロトンは観察されなかった。

中間体105
8-ブロモ-N²-(シクロペンチルメチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

シクロペンチルアミン(276mg)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(150mg)の溶液を、マイクロ波中、170℃で2分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。室温の乾燥クロロホルム(2mL)中の得られた黄色の残留物に、NBS(120mg)を一度に添加した。反応物を室温で10分間撹拌した。さらなるNBS(150mg)を添加し、反応物を室温でさらに30分間撹拌した。反応物を真空濃縮し、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を白色固体(40mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₅BrN₆O)⁺ = 409/410
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 410/411
中間体106
N²-(シクロヘキシルメチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

シクロヘキシルアミン(363ul)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(150mg)の溶液を、マイクロ波中、170℃で5分間加熱した。粗反応混合物を、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーに付し、白色固体(98mg)を得た。

MS計算値(C₁₈H₂₈N₆O)⁺ = 344
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 345
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 7.64 (1H, s)、6.54 (2H, s)、6.20 (1H, m)、3.84 (4H, m)、3.21 (2H, m)、3.08 (2H, m)、2.09 (1H, m)、1.78〜1.52 (6H, m)、1.40 (2H, m)、1.30〜1.10 (5H, m)、0.89 (2H, m)。

中間体107
8-ブロモ-N²-(シクロヘキシルメチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温の乾燥クロロホルム(1mL)中のN²-(シクロヘキシルメチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(90mg)の溶液に、NBS(46mg)を一度に添加した。暗褐色の反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をDCM(15mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機物を疎水性フリットに通過させ、真空濃縮した。

MS計算値(C₁₈H₂₇BrN₆O)⁺ = 422/424
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 423/425
中間体108
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール

乾燥THF(10mL)中のメチルテトラヒドロ-2H-ピランカルボキシレート(SC/143233、Aldrich)(5.0g)を、THF(32mL)中の1M水素化アルミニウムリチウムの冷溶液に、温度を10℃未満に保ちながら滴下添加した。添加が完了したら、発熱を鎮静化させた後、反応混合物を室温まで加温した。その後、反応物を2時間撹拌した。極めて慎重に撹拌しながら、水(2mL)、続いて2N水酸化ナトリウム(2mL)を添加して、反応物をクエンチした。その後、得られた懸濁液に水(100mL)を添加し、続いてジクロロメタン(100mL、3回)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。有機物を減圧下で蒸発させ、無色の流動性の油を得て、その後、これを室温で30分間高真空下に置いた。これにより、表題化合物を無色の流動性の油(2.4367g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 4.04〜3.96 (2H, m)、3.54〜3.47 (2H, m)、3.46〜3.36 (2H, m)、1.82〜1.61 (3H, m)、1.57〜1.50 (1H, m)、1.40〜1.27 (2H, m)
中間体109
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン

テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール(2.44g)及び2,6-ジクロロプリン(1.97g)の混合物を、乾燥THF(25mL)に溶解した。この溶液にトリフェニルホスフィン(5.51g)を添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.14mL)を滴下添加した。反応物の温度は43℃未満に保った(水浴による若干の冷却が必要であった)。反応物を周囲温度で終夜撹拌した後、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL、2回)中に抽出した。その後、分離し合わせた有機層を、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、続いて疎水性フリットに通過させることによって乾燥した後、減圧下での蒸発により、薄黄色の粘性油を得た。0〜100%酢酸エチル:シクロヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィー(ISCO)によって材料を部分的に精製した。

所望の生成物は二つのピークとして溶離した。ピーク1は70%酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離した。ピーク2は100%酢酸エチルで溶離した。

NMR(CD₃OD)は、第二のピークが不純物としてトリフェニルホスフィンオキシドをわずかに多く含有していたことを除き、両バッチが同一であることを示した。

ピーク1: 1H NMR (CD₃OD): 8.56 (1H, s)、4.24〜4.20 (2H, m)、3.96〜3.90 (2H, m)、3.42〜3.33 (2H, m)、2.30〜2.17 (1H, m)、1.55〜1.34 (5H, 重複したm)。

[7.69〜7.52(15H、重複m)-トリフェニルホスフィンオキシド不純物]。表題化合物:トリフェニルホスフィンオキシド不純物(1:0.92)。

ピーク2: 1H NMR (CD₃OD): 1H NMR (CD₃OD): 8.56 (1H, s)、4.24〜4.20 (2H, m)、3.96〜3.90 (2H, m)、3.42〜3.33 (2H, m)、2.30〜2.17 (1H, m)、1.55〜1.34 (5H, 重複したm)。

[7.69〜7.52(15H、重複m)-トリフェニルホスフィンオキシド不純物]。表題化合物:トリフェニルホスフィンオキシド不純物(1:0.54)。

両バッチを合わせ、表題化合物(3.0833g、粗製物)及び不純物としてのトリフェニルホスフィンを得た。

MS計算値(C₁₁H₁₂Cl₂N₄O)⁺ = 286、288、290
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 287、289、291
中間体110
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン(3.08g、トリフェニルホスフィンオキシドを含有)を、IPA(50mL)中の2Mアンモニアとともに50℃で終夜加熱した。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、黄色固体を得た。メタノール(50mL)を使用してこの材料(3.2089g)を再結晶し、冷却後、得られた固体をろ過し、メタノール(5mL)で洗浄し、表題化合物(1.5554g)を得た。ろ液を蒸発させ、メタノール(25mL)から再結晶し、冷却後、得られた固体をろ過し、第二の収穫物(0.2324g)を得て、これはNMR及びLCMSにより第一バッチと一致していた。

1H NMR (CD₃OD): 8.06 (1H, s)、4.10〜4.05 (2H, m)、3.96〜3.88 (2H, m)、3.41〜3.32 (2H, m)、2.23〜2.10 (1H, m)、1.53〜1.45 (2H, m)、1.43〜1.30 (2H, m) (NH₂ 交換)。

MS計算値(C₁₁H₁₄ClN₅O)⁺ = 267、269
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 268、270
中間体111
2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.20g)を、2-メチル-1-プロパノール(2mL)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.288g)の懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波中、105℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した後、水で洗浄した。有機物を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した後、揮発物を減圧下で揮散除去し、桃色を帯びた固体を得た。この材料をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、表題化合物を、桃色を帯びた固体(91.1mg)として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 7.89 (1H, s)、7.14 (2H, 広幅 s)、4.02〜3.90 (4H, m)、3.85〜3.76 (2H, m)、3.31〜3.13 (2H, m)、2.15〜1.92 (2H, 少しm'sが重複)、1.43〜1.35 (2H, m)、1.29〜1.16 (2H, m)、1.00〜0.92 (6H, m)。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₂)⁺ = 305
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 306
中間体112
8-ブロモ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(88mg)を氷酢酸(1.5mL)に溶解した後、酢酸ナトリウム(355mg)を添加した。その後、上記を氷浴中で冷却した後、臭素(0.2mL)を徐々に添加した。反応混合物を室温まで加温した後、70℃(外部温度)まで4時間加熱した。反応混合物を10%(w/v)チオ硫酸ナトリウム溶液で(それ以上変化しない薄黄色まで)クエンチし、その後、2M水酸化ナトリウムの添加によってpHを6〜7に調整した。その後、これを酢酸エチル(20mL、3回)中に抽出した。有機層を分離し、合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、その後、トルエンと共沸混合し、表題化合物を薄黄色固体(0.10g)として得た。その後、この材料を、精製の必要なく次の段階において使用した。

1H NMR (CD₃OD): 4.11〜4.07 (2H, m)、4.05〜4.01 (2H, m)、3.96〜3.86 (2H, m)、3.40〜3.25 (2H, m) (CHD₂ODの残存プロトンにより、少し不明確)、2.29〜2.16 (1H, m)、2.14〜2.00 (1H, m)、1.55〜1.37 (4H, m)、1.06〜0.90 (6H, m) (NH2 交換)。

MS計算値(C₁₅H₂₂BrN₅O₂)⁺ = 383、385
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 384、386
中間体113
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.30g)を、無水DMF(5mL)中の炭酸カリウム(無水、0.46g)とともに60℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、無水DMF(1mL)中の4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.16g)を添加した。その後、反応混合物を50℃まで終夜加熱した。反応物を水(50mL)中にクエンチし、酢酸エチル(50mL、3回)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した後、減圧下で蒸発させ、油を得た)。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって、この材料を精製した。逆相クロマトグラフィー(20〜60%アセトニトリル:水)によって、この材料を精製した。これにより、表題化合物を白色固体(0.1279g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.14 (2H, 広幅 s)、4.39〜4.32 (2H, m)、4.12 (3H, m)、4.00〜3.92 (2H, m)、3.85〜3.79 (2H, m)、2.19〜2.07 (1H, m)、1.80〜1.62 (2Hを表す、m[水がベースとなっている])、1.54〜1.34 (4H, m)、0.91〜0.81 (1H, m)、0.91〜0.81 (2H, m)、0.50〜0.08 (2H, m)、0.14〜0.08 (2H, m)。

MS計算値(C₁₇H₂₅N₅O₃)⁺ = 347
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 348
中間体114
2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

シクロヘキシルメタノール(4.5784g)を1,2-ジメトキシエタン(99%+)(20mL)で希釈した後、ナトリウムtert-ブトキシド(3.853g)を、窒素下、撹拌しながら徐々に添加した。ナトリウムtert-ブトキシドの添加時、発熱が観察された。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.5428g)を添加し、得られた混合物を93℃(内部)で加熱還流した。さらなる量の1,2-ジメトキシエタン(99%+)(20mL)を添加して溶解を助け、終夜還流させた。反応混合物を水(100mL)に溶解し、酢酸エチル(100mL、2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄した後、有機層を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。揮発物を減圧下で蒸発させ、その後、トルエン(50mL、2回)と共沸混合し、流動性の琥珀色油を得た。0〜100%酢酸エチル:シクロヘキサン)で溶離するシリカクロマトグラフィー(ISCO)によって、この材料を精製した。これにより、真空下に置いた後、表題化合物を薄黄色の泡状物(1.0364g)(LCMSにより純度94%、6%の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン)として得て、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。

1H NMR (CDCl₃): 7.85 (1H, s)、5.69〜5.61 (1H, m)、5.45 (2H, 広幅 s)、4.20〜4.07 (3H, 重複したm)、3.82〜3.72 (1H, m)、2.14〜1.59 (12H, 重複したm)、1.36〜1.01 (5H, 重複したm)。

MS計算値(C₁₇H₂₅N₅O₂)⁺ = 331
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 332
中間体115
8-ブロモ-2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.0364g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した後、N-ブロモコハク酸イミド(0.5852g)を徐々に添加した(N-ブロモコハク酸イミドの添加中、反応温度は1.9℃を超えない)。反応混合物を約2℃で15分間撹拌した後、室温まで加温し、この温度で6時間(窒素下)撹拌した。反応混合物に水(100mL)を添加し、急速に撹拌した後、疎水性フリットを使用して有機層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、暗褐色固体を得た。0〜50%酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーによって、この材料を精製し、表題化合物を薄黄色固体(0.8200g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.64〜5.58 (1H, m)、5.50〜5.37 (2H, 広幅 s)、4.20〜4.06 (3H, 重複したm)、3.75〜3.66 (1H, m)、3.09〜2.97 (1H, m)、2.15〜2.06 (1H, m)、1.93〜1.57 (10H, 重複したm)、1.35〜1.01 (5H, 重複したm)。

MS計算値(C₁₇H₂₄BrN₅O₂)⁺ = 409、411
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 410、412
中間体116
2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

8-ブロモ-2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(0.8151g)を、無水メタノール(6.0mL)で希釈したメタノール(1.1mL)中の30%(w/v)ナトリウムメトキシドとともに還流させた。懸濁液を終夜還流させた(外部70℃)。反応物を酢酸エチル(50mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mL)で再抽出した。有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、分離した後、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。減圧下での蒸発により、粗表題化合物を泡状物(0.7132g)として得て、さらに精製することなく使用した。

NMR(CDCl₃)は一致していたが、複数の化合物の混合物であった。

MS計算値(C₁₈H₂₇N₅O₃)⁺ = 361(他の親イオン(例えば404)も観測)
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 362
中間体117
2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(0.7132g、粗製物)をメタノール(5mL)に溶解した。この溶液に、未希釈トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応混合物を周囲室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50mL)で粉砕した。白色の得られた固体をろ過し、ジエチルエーテル(10mL)を使用して洗浄し、その後、吸引下で乾燥した。これにより、清浄な表題化合物を白色固体(0.2799g)として得た。

1H NMR (CD₃OD): 4.29〜4.24 (2H, m)、4.14 (3H, s)、1.89〜1.66 (6H, 重複したm)、1.39〜1.03 (5H, 重複したm) [NH2及びN-9 NH 交換]。

MS計算値(C₁₃H₁₉N₅O₂)⁺ = 277
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 278
中間体118
2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.28g)を、無水DMF(5mL)中の無水炭酸カリウム(0.3957g)とともに、窒素下、60℃(外部)で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、無水DMF(1mL)中の4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.14g)を添加した。反応混合物を50℃まで終夜加熱した。反応混合物を水(20mL)中にクエンチし、酢酸エチル(20mL、3回)中に抽出した。有機層を分離し、合わせ、その後、塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。減圧下での蒸発により、薄黄色油を得て、これを静置して凝固させた。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(30〜80%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、表題化合物を白色固体(0.1677g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.11 (2H, s)、4.11 (3H, s)、4.10〜4.06 (2H, m)、3.99〜3.91 (2H, m)、3.85〜3.79 (2H, m)、3.38〜3.29 (2H, m)、2.19〜2.06 (1H, m)、1.94〜1.63 (5Hを表す, 重複した水)、1.54〜1.00 (10H, 重複したm)。

MS計算値(C₁₉H₂₉N₅O₃)⁺ = 375
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 376
中間体119
2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(方法A)

2-メトキシエタノール(3.2mL)を1,2-ジメトキシエタン(20mL)で希釈した。これにナトリウムtert-ブトキシド(3.9g)を徐々に添加し、反応混合物を、窒素下、均質になるまで撹拌した。その後、反応混合物に、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.5376g)、続いて1,2-ジメトキシエタン(20mL)を添加した。その後、反応混合物を終夜加熱還流した(110℃、外部)。反応物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL、2回)で抽出した。その後、合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄した。その後、有機層を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、その後、減圧下で蒸発(続いて、トルエン(100mL、2回)と共沸混合)させた。これにより、琥珀色油を得て、高真空下でガム質の泡状物を得た。表題化合物、薄黄色固体が得られるまで、この材料を(冷却しながら)ジエチルエーテルで粉砕した。

1H NMR (CDCl₃): 7.86 (1H, s)、5.66〜5.59 (1H, m)、5.47 (2H, 広幅 s)、4.54〜4.46 (2H, m)、4.19〜4.10 (1H, m)、3.80〜3.65 (3H, 重複したm)、3.43 (3H, s)、2.13〜1.93 (3H, 重複したm)、1.81〜1.58 (3Hを表す, 重複したm, [重複した水])。

MS計算値(C₁₃H₁₉N₅O₃)⁺ = 293
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 294
中間体119
2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(方法B)

カリウムtert.-ブトキシド(46.5g、475mmol)を、室温で20分以内に2-メトキシエタノール(200mL)に添加し、その後、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(30g)を添加し、得られた混合物を80〜90℃で約3時間加熱した。溶媒の大部分を蒸発させ、残留物に100mlの水を添加し、0℃で1時間撹拌し、ろ過し、乾燥した。これにより、中間体119、方法Aによるものとほぼ同一の生成物(30g、87%)を得た。

1H NMR (CDCl₃): 7.84 (1H, s)、5.66〜5.59 (1H, m)、4.48 (2H, t)、4.18〜4.08 (1H, m)、3.80〜3.65 (3H, 重複したm)、3.43 (3H, s)、2.1〜1.85 (3H, m)、1.80〜1.55 (3H, m)。

中間体120
8-ブロモ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.61g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した。その後、温度を約2℃に保ちながら、この溶液にN-ブロモコハク酸イミド(1.02g)を徐々に添加した。反応物を2℃で15分前後撹拌した後、室温まで加温した。その後、反応混合物を窒素下で5時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、急速に撹拌した後、疎水性フリットを使用して有機層を分離した。有機物を減圧下で蒸発させ、暗褐色ガム状物を得た。この材料を、最初は0〜70%酢酸エチル:クロヘキサンで溶離し、微量の不純物が溶離されるまで70%酢酸エチル:シクロヘキサンでアイソクラティックを保持するシリカクロマトグラフィー(ISCO)によって精製した。その後、勾配を70%〜95%酢酸エチル:シクロヘキサンから再開した。これにより、表題化合物を白色固体(1.4489g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.65〜5.56 (1H, m) 5.44 (2H, 広幅 s)、4.52〜4.43 (2H, m)、4.20〜4.12 (1H, m)、3.79〜3.65 (3H, 重複したm)、3.43 (3H, s)、3.09〜2.96 (1H, m)、2.14〜2.03 (1H, m)、1.89〜1.56 (4Hを表す, 重複したm, [水がベースとなっている])。

MS計算値(C₁₃H₁₈BrN₅O₃)⁺ = 371、373
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 372、374
中間体121
8-(メトキシ)-2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

8-ブロモ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.4489g)を乾燥メタノール(11.5mL)に懸濁させ、その後、メタノール(2.5mL)中の25%(w/v)ナトリウムメトキシドで処理した。反応混合物を加熱還流し(65℃、外部)、ここで溶液が得られた。4時間後、反応混合物を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を添加した。その後、これを酢酸エチル(100mL、2回)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、塩水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、その後、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。その後、これを減圧下で蒸発させ、終夜高真空下に置いた後、表題化合物を白色固体(1.2032g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.53〜5.45 (1H, m)、5.16 (2H, 広幅 s)、4.50〜4.40 (2H, m)、4.16〜4.40 (1H, m) 4.12が重複 (3H, s)、3.80〜3.62 (3H, 重複したm)、3.43 (3H, s)、2.83〜2.69 (1H, m)、2.05〜1.99 (1H, m)、1.82〜1.51 (4H, 重複したm)。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₄)⁺ = 323
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 324
中間体122
8-(メトキシ)-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

8-(メトキシ)-2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.2032g)をメタノール(10mL)に溶解し、これを未希釈トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、その後、二日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル(25mL)に懸濁させた後、ろ過し、表題化合物(1.1310g)を白色固体として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 7.50 (2H, 広幅 s)、4.42〜4.34 (2H, m)、4.04 (3H, s) 3.67〜3.61 (2H, m)、3.30 (3H, s) (N9プロトンは観察されず)。

MS計算値(C₉H₁₃N₅O₃)⁺ = 239
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 240
中間体123
8-(メトキシ)-2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

8-(メトキシ)-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.30g)を、無水DMF(5mL)中の無水炭酸カリウム(0.4698g)とともに、60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、無水DMF(1mL)中の4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.1669g)を添加した。その後、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水(20mL)中にクエンチし、酢酸エチル(20mL、3回)中に抽出した。その後、分離し、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄した。分離した有機層を疎水性フリットに通過させることによって乾燥した後、減圧下で蒸発させ、薄黄色油を得て、これを静置して凝固させた。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、表題化合物を白色固体(0.1454g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.12 (2H, 広幅 s)、4.47〜4.41 (2H, m)、4.12 (3H, s)、4.00〜3.91 (2H, m)、3.85〜3.73 (4H, 一部重複したm)、3.43 (3H, s)、3.38〜3.28 (2H, m)、2.18〜2.06 (1H, m)、1.53〜1.33 (4H, 重複したm)。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₄)⁺ = 337
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 338
中間体124
8-(メトキシ)-2-{[2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン

8-(メトキシ)-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.30g)を乾燥DMF(5mL)に溶解した。これに無水炭酸カリウム(0.47g)を添加し、その後、60℃まで1.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(0.168g)を添加した。その後、反応混合物を90℃まで3.5時間加熱した。その後、反応混合物を水(100mL)中にクエンチし、酢酸エチル(50mL、3回)中に抽出した。有機物を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、その後、減圧下で蒸発させ、ガラス状固体を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製した。これにより、表題化合物を白色固体(0.1233g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.46 (2H, 広幅 s)、4.48〜4.39 (2H, m)、4.12 (3H, s)、4.01〜3.87 (3H, 重複したm)、3.79〜3.70 (4H, 重複したm)、3.65〜3.59 (1H, m)、3.43 (3H, s)、2.91〜2.78 (1H, m)、2.02〜1.90 (1H, m)、1.76〜1.64 (1H, m)。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₄)⁺ = 323
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 324
中間体125
2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

テトラヒドロフルフリルアルコール(4.09g)を1,2-ジメトキシエタン(20mL)で希釈した。この溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(3.84g)を徐々に添加した。得られた反応混合物を、均質(橙色の溶液)になるまで撹拌した後、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.53g)を添加した。その後、反応混合物を、窒素下、110℃(外部)まで終夜加熱した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL、3回)で抽出した。有機層を分離し、合わせ、その後、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。これを減圧下で蒸発させ、その後、0〜100%酢酸エチル:シクロヘキサン、続いてメタノールで溶離するシリカクロマトグラフィーによって、得られた材料を精製した。メタノールで溶離している間にISCOポンプの故障が検出され、このラインは以前に酢酸エチルを輸送したものであり、酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離している際に故障が存在していたかどうかは分からなかった。適切な画分を蒸発させ、表題化合物を固体(1.7258g)として得た。この材料を、さらに精製することなく次の段階において使用した。

1H NMR (CDCl₃): 7.87 (1H, m)、6.69 (2H, 広幅 m)、5.68〜5.54 (1H, m)、4.45〜4.36 (1H, m)、4.35〜4.21 (2H. 重複したm)、4.17〜4.08 (1H, m)、3.98〜3.89 (1H, m)、3.85〜3.68 (2H, 重複したm)、2.15〜1.55 (10H, 重複したm)。

中間体126
8-ブロモ-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.7202g)をクロロホルム(15mL)に溶解し、約1℃まで冷却した後、反応温度を2℃未満に保ちながら、N-ブロモコハク酸イミド(1.056g)を添加した。その後、反応混合物を約1℃で30分間撹拌した後、室温まで加温し、ここで反応混合物を3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温で終夜静置した後、水(50mL)と分配し、疎水性フリットを使用して有機相を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、褐色ガム状物を得て、0〜100%酢酸エチル:シクロヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィー(ISCO)を使用して、これを精製した。これにより、表題化合物を白色泡状固体(1.3748g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.63〜5.56 (1H, m)、5.43 (2H, 広幅 s)、4.45〜4.36 (1H, m)、4.34〜4.10 (3H, 重複したm)、4.98〜3.89 (1H, m)、3.85〜3.77 (1H, m)、3.74〜3.66 (1H, m)、3.09〜2.97 (1H, m)、2.15〜1.56 (9Hを表す[重複した水])
MS計算値(C₁₅H₂₀BrN₅O₃)⁺ = 397、399
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 398、400
中間体127
8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

8-ブロモ-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.3748g)をメタノール(10.2mL)に溶解し、メタノール(2.2mL)中の25%(w/v)ナトリウムメトキシドで処理した。これを窒素下で3.5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した(100mL)。その後、これを酢酸エチル(100mL、3回)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(100mL)で洗浄し、続いて、水層を分離した後、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。有機物を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色泡状物(1.1614g)として得て、精製を必要とすることなく次の段階において使用した。

1H NMR (CDCl₃): 5.52〜5.46 (1H, m)、5.15 (2H, 広幅 s)、4.43〜4.36 (1H, m)、4.33〜4.26 (1H, m)、4.23〜4.17 (1H, m)、4.16〜4.09 (1H, m 4.13が重複 (3H, s))、3.97〜3.90 (1H, m)、3.84〜3.76 (1H, m)、3.73〜3.65 (1H, m)、2.83〜2.71 (1H, m)、2.13〜1.53 (9Hを表す, 重複したm [重複した水])。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₄)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
中間体128
8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.1614g)をメタノール(20mL)に溶解し、未希釈トリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。反応混合物を24時間撹拌し、白色懸濁液を得た。その後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。得られた白色固体を、酢酸エチル(10mL)を使用して懸濁させ、その後、ろ過によって単離し、酢酸エチル(2mL)で洗浄した。固体を吸引下で風乾し、その後、真空下、50℃でさらに乾燥した。これにより、表題化合物を白色固体(1.0602g)として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 7.76 (2H, 広幅 s)、4.35〜4.11 (3H, 重複したm)、4.05 (3H, s)、3.82〜3.73 (1H, m)、3.73〜3.63 (1H, m)、2.05〜1.77 (3H, 重複したm)、1.70〜1.59 (1H, m) (N-9 NHは、スペクトルからは明確でない-12.7ppmに極度に広いシグナルがある。(しかしFTのアーティファクトの恐れあり))。

MS計算値(C₁₁H₁₅N₅O₃)⁺ = 265
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 266
中間体129
8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.30g)を乾燥DMF(5mL)に溶解した。この溶液に無水炭酸カリウム(0.4376g)を添加し、その後、反応混合物を、窒素下、60℃まで1時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却した後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート(0.1690g)を添加し、続いて、得られた反応混合物を90℃まで2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後、水(50mL)でクエンチし、続いて酢酸エチル(50mL、3回)中に抽出した。分離後、有機層を合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。減圧下での蒸発により、流動性の油を得て、その後、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製した。これにより、表題化合物を白色固体(0.1560g)として得た。

1H NMR (CDCl₃): 5.17 (2H, 広幅 s)、4.40〜4.26 (2H, ほぼm)、4.23〜4.17 (1H, m)、4.11 (3H, s)、3.99〜3.89 (3H, 重複したm)、3.84〜3.76 (3H, 重複したm)、3.37〜3.29 (2H, m)、2.18〜1.66 (5Hを表す[水のピークがベースとなっている])、1.52〜1.33 (4H, 重複したm)。

MS計算値(C₁₇H₂₅N₅O₄)⁺ = 363
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 364
中間体130
エチル(2E)-3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-プロペノエート

0℃の乾燥ジクロロメタン(150ml)中の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(5.0g)に、カルボエトキシメチレン-トリフェニルホスホラン(15.53g)を添加した。反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物をジクロロメタン(150ml)で希釈し、水(150ml)及び塩水の飽和水溶液(150ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、黄色油を得た。0〜10%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を透明油(5.59g)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.27 (1H, t)、6.33 (1H, m)、5.67 (1H, d)、4.35 (2H, m)、4.26 (2H, q)、3.84 (2H, t)、2.39 (2H, m)、1.35 (3H, t)。

中間体131
エチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート

酢酸エチル(75ml)中のエチル(2E)-3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-プロペノエート(3g)及びパラジウム炭素(170mg、10%、湿潤)の溶液を、大気圧及び室温で水素化した。水素の取り込み(約825ml)は30分後に完了した。セライトに通して触媒をろ過し、ろ液を真空濃縮し、薄黄色油(2.90g)を得た。

第二バッチと全く同じ方式で上記を繰り返した。つまり、酢酸エチル(65ml)中のエチル(2E)-3-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-プロペノエート(2.59g)及びパラジウム炭素(147mg、10%湿潤)の溶液を、大気圧及び室温で水素化した。水素の取り込み(約715ml)は15分後に完了した。セライトに通して触媒をろ過し、ろ液を真空濃縮し、薄黄色油を得て、これを第一バッチのもの(5.34g)と合わせた。0〜10%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)によってこれを精製し、表題化合物を透明油(4.61g)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.13 (2H, q)、3.86 (2H, m)、3.35 (1H, m)、3.06 (1H, m)、2.31 (2H, m)、1.87 (1H, m)、1.64〜1.41 (5H, m)、1.26 (3H, t)、1.15 (1H, m)。

中間体132
3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-プロパノール

0℃の乾燥ジエチルエーテル(77ml)中の水素化アルミニウムリチウム(24.8ml、ジエチルエーテル中1.0M)の撹拌溶液に、乾燥ジエチルエーテル(77ml)中のエチル3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロパノエート(4.61g)の溶液を20分間かけて滴下添加した。0℃で15分後、反応混合物を室温まで加温し、さらに9時間撹拌した。氷上で冷却しながら、1時間かけて水を滴下添加することによって反応物をクエンチした。得られた固体を混合物からろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を水層からデカント除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、透明油(3.33g)を得た。0〜50%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(40g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を透明油(2.64g)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.87 (2H, m)、3.64 (2H, m)、3.35 (1H, m)、3.05 (1H, m)、1.88 (1H, m)、1.66〜1.51 (5H, m)、1.39 (1H, t)、1.31〜1.08 (3H, m)。

中間体133
3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピルメタンスルホネート

0℃の乾燥ジクロロメタン(78ml)中の3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-プロパノール(2.64g)の溶液に、トリエチルアミン(6.21ml)、続いて塩化メシル(1.85ml)を添加した。氷を融解させながら反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、黄色油(4.42g)を得た。0〜50%シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(80g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を透明油(3.79g)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.22 (2H, t)、3.86 (2H, m)、3.36 (1H, m)、3.07 (1H, m)、3.01 (3H, s)、1.87 (1H, m)、1.82〜1.69 (2H, m)、1.65〜1.54 (3H, m)、1.36〜1.10 (3H, m)。

中間体134
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5.3ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(300mg)の溶液に、炭酸カリウム(474mg)を添加した。反応物を60℃で90分間撹拌した。反応物を冷却し、3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピルメタンスルホネート(209mg)を添加し、反応物を90℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、黄色油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離剤(30〜80%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(43g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を黄色油性残留物(198mg)として得た。

MS計算値(C₁₈H₃₀N₆O₂)⁺ = 362
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 363
¹H NMR (DMSO): δ 6.23 (2H, s)、6.01 (1H, t)、3.99 (3H, s)、3.77〜3.67 (4H, m)、3.26〜3.15 (3H, m)、2.91 (1H, m)、1.76 (1H, m)、1.71〜1.60 (2H, m)、1.54〜1.40 (5H, m)、1.36〜1.26 (2H, m)、1.16〜0.96 (3H, m)、0.88 (3H, m)。

中間体135
9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン

テトラヒドロピラン-2-メタノール(例えば、Aldrich)(4.66g)を1,2-ジメトキシエタン(20mL)で希釈した。上記にナトリウムtert-ブトキシド(3.85g)を徐々に添加し、均質(橙色の溶液)になるまで撹拌した。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.54g)を上記に添加し、その後、終夜窒素下で加熱還流(110℃、外部)した。反応混合物を水(100mL)中にクエンチし、酢酸エチル(100mL、3回)を使用して抽出した。有機相を分離し、その後、疎水性フリットに通過させた。減圧下での蒸発によりガム状物を得て、その後、0〜50%メタノール:DCMで溶離するISCO(120g、SiO₂)によってこれを精製し、表題化合物を薄黄色の泡状物(2.1732g)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
¹H NMR (CDCl₃): 7.85 (1H, s)、5.66〜5.49 (1Hが重複, m及び2H, 広幅 s)、4.41〜4.34 (1H, m)、4.25〜4.19 (1H, m)、4.18〜4.11 (1H, m)、4.06〜4.00 (1H, m)、3.78〜3.69 (2H, m)、3.54〜3.45 (1H, m)、2.12〜1.83 (4H, 重複したm)、1.83〜1.36 (8H, 重複したm)。

中間体136
8-ブロモ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン

0℃まで冷却した乾燥クロロホルム(23.5ml)中の9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン(2.17g)の溶液に、N-ブロモコハク酸イミド(1.22g)を添加した。反応物を室温に戻し、4時間撹拌した。反応物をDCM(50ml)で希釈し、水(50ml)、その後塩水(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮した。これにより、表題生成物を褐色泡状固体(2.76g)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₂BrN₅O₃)⁺ = 412、413
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 413、414
中間体137
8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン

室温の乾燥メタノール(22.6ml)中の8-ブロモ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン(2.76g)の溶液に、ナトリウムメトキシド(4.6ml、25%wt.メタノール)を添加した。反応物を4時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空濃縮し、橙色の残留物を得た。これを塩化アンモニウム溶液(100ml)中に溶かし、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を分離し、水(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。これにより、表題化合物を橙色泡状固体(2.06g)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₅N₅O₄)⁺ = 363
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 364
中間体138
8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

乾燥メタノール(20.6ml)中の8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン(2.06g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.06ml)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕した。これは、ろ過後、オフホワイトの固体(1.59g)をもたらした。

MS計算値(C₁₂H₁₇N₅O₃)⁺ = 279
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 280
中間体139
8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中の8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(1.59g)の溶液に、炭酸カリウム(2.24g)を添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌した。反応物を冷却し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート(866mg)を添加した。反応物を90℃で5時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル中に溶かし、水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、黄色固体を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜50%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物をオフホワイトの固体(704mg)として得た。

MS計算値(C₁₈H₂₇N₅O₄)⁺ = 377
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 378
中間体140
2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン

乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(6.4ml)中の2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(400mg)の溶液に、炭酸カリウム(579mg)を添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌した。反応物を冷却し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルメタンスルホネート(224mg)を添加した。反応物を90℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル中に溶かし、水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、黄色油(432mg)を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜50%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を透明な粘性油(166mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₄)⁺ = 365
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 366
中間体141
5-{4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン

-15℃の乾燥テトラヒドロフラン(30.5ml)中の(3-ベンジルオキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(9.90g)の懸濁液に、ブチルリチウム(8.06ml、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、暗橙色溶液を得た。反応温度を0℃まで上昇させ、撹拌を30分間続けた。乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(2.26g)の溶液を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、橙色の油を得た。0〜25%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を無色油(2.04g)として得た。

¹H-NMR (CDCl₃):シス及びトランスδ 7.40〜7.27 (5H, m)の混合物、6.02 (0.60H, d)、5.76 (1.36H, m)、5.49〜5.37 (1H, m)、4.53 (2H, m)、4.29 (1.23H)、4.22 (0.74H, m)、3.77 (2H, t)、3.51 (2H, m)、2.52 (0.78H, m)、2.40 (1.29H, m)、2.24 (2H, m)。

中間体142
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-ブタノール

酢酸エチル(83ml)中の5-{4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(2.03g)及び10%パラジウム炭素(88mg)の溶液を、大気圧及び室温で水素化した。水素の取り込み(約500ml)は15時間後に完了した。セライトに通して触媒をろ過し、ろ液を真空濃縮し、無色油を得た。1H-NMRによる分析は、ベンジル基が大多数の化合物中に存在していることを示した。同じ条件下でさらに24時間水素化を続け、約300mlのさらなる水素の取り込みをした。セライトに通して触媒をろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を無色油(1.21g)として得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3.86 (2H, m)、3.63 (2H, t)、3.34 (1H, m)、3.04 (1H, t)、1.86 (1H, m)、1.75 (1H, s)、1.66〜1.47 (5H, m)、1.45〜1.27 (2H, m)、1.26〜1.06 (3H, m)。

中間体143
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチルメタンスルホネート

0℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン(30.3ml)中の4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-ブタノール(1.20g)の溶液に、トリエチルアミン(2.43ml)及び塩化メタンスルホニル(0.77ml)を添加し、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、黄色油(1.80g)を得た。0〜40%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を黄色油(1.58g)として得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.23 (2H, t)、3.86 (2H, m)、3.35 (1H, m)、3.05 (1H, m)、3.01 (3H, s)、1.86 (1H, m)、1.79〜1.67 (2H, m)、1.64〜1.52 (3H, m)、1.47〜1.34 (2H, m)、1.28〜1.05 (3H, m)。

中間体144
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4.46ml)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン(250mg)の溶液に、炭酸カリウム(395mg)を添加した。反応混合物を60℃で90分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチルメタンスルホネート(186mg)を添加し、反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)中に溶かし、水(2×50ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、橙色の油(366mg)を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(30〜70%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を橙色のガム状物(172mg)として得た。

MS計算値(C₁₉H₃₂N₆O₂)⁺ = 376
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 377
中間体145
N²-(2-シクロプロピルエチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温のエチレングリコール(17ml)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(3.49g)の懸濁液に、シクロプロピルエチルアミン(4.69g)を添加した。反応混合物を還流コンデンサで120℃まで終夜加熱し、黄色/褐色溶液をもたらした。反応物を冷却し、酢酸エチル(100ml)中に溶かし、水(2×100ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、暗褐色ガム状物(4.17g)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₂N₆O)⁺ = 302
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 303
中間体146
8-ブロモ-N²-(2-シクロプロピルエチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

0℃のクロロホルム(46.0ml)中のN²-(2-シクロプロピルエチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(4.17g)の溶液にN-ブロモコハク酸イミド(2.58g)を添加し、暗緑色の懸濁液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100ml)中に溶かし、水(1×100ml)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮し、緑色ガム状物(5.50g、純度80%)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₁BrN₆O)⁺ = 380、382
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 381、383
中間体147
N²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温のメタノール(48.1ml)中の8-ブロモ-N²-(2-シクロプロピルエチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(5.50g)の溶液にナトリウムメトキシド(9.9ml、メタノール中25%wt)を添加し、褐色溶液を得た。反応混合物を24時間還流撹拌した。反応物を冷却した後、塩化アンモニウム溶液(100ml)を添加し、酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機層を分離し、水(100ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、褐色固体(3.79g)を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を褐色ガム状物(3.3g、純度79%)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₄N₆O₂)⁺ = 332
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 333
中間体148
N²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート

室温のメタノール(33.0ml)中のN²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(3.30g)の溶液にトリフルオロ酢酸(3.30ml)を添加し、橙色の溶液を得た。反応混合物を室温で70時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、黄色固体を得て、その後、これをジエチルエーテル(100ml)中で粉砕し、真空ろ過し、オフホワイトの固体(2.4g)を得た。

MS計算値(C₁₁H₁₆N₆O)⁺ = 248
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 249
中間体149
N²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温のN,N-ジメチルホルムアミド(6.90ml)中のN²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート(400mg)の溶液に炭酸カリウム(610mg)を添加し、反応混合物を60℃で90分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(219mg)を添加し、50℃で20時間撹拌を続けた。反応温度を90℃まで上昇させ、撹拌を続けた。反応物を冷却し、酢酸エチル(50ml)中に溶かし、水(2×50mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、橙色の油を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を黄色油(209mg、純度84%)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₄N₆O₂)⁺ = 332
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 333
中間体150
N²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

室温のN,N-ジメチルホルムアミド(6.90ml)中のN²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート(400mg)の溶液に炭酸カリウム(610mg)を添加し、反応物を60℃で90分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチルメタンスルホネート(236mg)を添加した。50℃で20時間撹拌を続けた。反応温度を90℃まで上昇させ、撹拌を続けた。反応物を冷却し、酢酸エチル(50ml)中に溶かし、水(2×50ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、橙色の油を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜50%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を無色油(198mg、純度88%)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₆N₆O₂)⁺ = 346
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 347
中間体151
8-ブロモ-2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(5g、20mmol)を、2-[(1-メチルエチル)オキシ]エタノール(50ml)中のカリウムtert.-ブトキシドの撹拌溶液に添加した。混合物を80〜90℃まで4時間加熱した。アルコールを減圧除去した。残留物を酢酸エチルに添加し、水で3回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。1:1酢酸エチル:石油エーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この生成物を半精製し、材料(3.3g)を得た。これと、同様に調製した材料とを次の段階において使用した。DCM中のこの材料(6.8g、21.2mmol)にNBS(4.15g、23.3mmol)を添加した。室温で16時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。1:2酢酸エチル:石油エーテルで溶離するシリカゲルに通して粗生成物を精製し、表題化合物(5.6g)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): 6.15〜5.95 (2H, br. s)、5.52 (1H, m)、4.38 (2H, m)、4.15〜4.0 (1H, m)、3.73 (2H, t)、3.7〜3.55 (2H, m)、3.05〜2.85 (1H, m)、2.1〜1.95 (1H, m)、1.85〜1.45 (4H, 重複したm)、1.12 (6H, d)。

中間体152
2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

メタノール(120ml)にナトリウム(0.966g)を添加した。金属が溶解したら、8-ブロモ-2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(5.69g、21.2mmol)を添加し、加熱還流し、溶液を16時間撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を除去した。水を添加後、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、2:1酢酸エチル:石油エーテルで溶離するシリカゲルを通してこれを精製し、表題化合物(4.8g)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): 5.47 (1H, m)、5.33 (2H, br. s)、4.41 (2H, m)、4.2〜4.0 (4H, br. s)、3.76 (2H, m)、3.7〜3.55 (2H, m)、2.85〜2.65 (1H, m)、2.1〜1.9 (1H, m)、1.85〜1.45 (4H, 重複したm)、1.17 (6H, d)。

中間体153
2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-8-(メトキシ)-9H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート

メタノール(30ml)中の2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(4.5g、14mmol)にトリフルオロ酢酸(8ml)を添加し、10分間撹拌し、室温で二日間保持した。ろ過して粗生成物を得て、TFA(0.1%)を含有する水:アセトニトリル30〜60%で溶離する分取hplc(YMC C18 5.0umカラム(250×20mm)を用いるGilson GX-281機器によってこれを精製した。これにより、表題化合物2.1gを得た。

¹H NMR (CDl₃OD): 4.55 (2H, m)、4.13 (3H, s)、3.78 (2H, t)、3.67 (1H, m)、1.14 (6H, d)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体154
テトラヒドロ-3-フランカルボニルクロリド

室温及び窒素下の、無水ジクロロメタン(299ml)中のテトラヒドロ-3-フランカルボン酸(24.3g)に、塩化オキサリル(27.5ml)を10分間かけて滴下添加し、続いて数滴のDMFを添加した。反応物を終夜撹拌させた。反応物を真空濃縮し、橙色の油(28g)を得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 4.11 (1H, dd)、4.01 (1H, m)、3.93 (1H, m)、3.84 (1H, m)、3.57 (1H, m)、2.34 (1H, m)、2.23 (1H, m)。

中間体155(ジアステレオ異性体1)及び中間体156(ジアステレオ異性体2)
(4R)-4-(フェニルメチル)-3-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルカルボニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン及び(4R)-4-(フェニルメチル)-3-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルカルボニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン

-78℃及び窒素下の、無水テトラヒドロフラン(583ml)中の(4R)-4-(フェニルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(31g)の溶液に、内部温度を-65℃未満に維持しながら、n-ブチルリチウム(115ml)を30分間かけて滴下添加した。反応物を-78℃で25分間撹拌し、その後、温度を-65℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン(20ml)中のテトラヒドロ-3-フランカルボニルクロリド(28.2g)の溶液を20分間かけて滴下添加した。添加に続いて、反応物を30分間かけて室温まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)でクエンチし、その後、真空濃縮した。残留物をジクロロメタン(400ml)中に溶かし、塩水(2×50ml)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通して乾燥し、真空濃縮した。2%酢酸エチル:ジクロロメタンの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(1.5kg)(ISCO)によって生成物を精製した。これにより、15gのより速く移動する生成物(faster moving product)(半純粋ジアステレオ異性体1)及び15gのより遅く移動する生成物(slower moving product)(半純粋ジアステレオ異性体2)を得た。約20gの混合画分も収集された。

半純粋ジアステレオ異性体1をシクロヘキサン/5%酢酸エチルから結晶化した。吸引ろ過によって結晶を収集し、50℃で15分間、ロータリーエバポレーター上で乾燥した。¹HNMRは、他のジアステレオ異性体の存在を示した。シリカクロマトグラフィー(約800g、トルエン/5%ジエチルエーテル)によって生成物をさらに精製し、ジアステレオ異性体1を白色固体(6.85g、キラルHPLCにより98.4:1.56)として得た。

半純粋ジアステレオ異性体2をシクロヘキサン/5%酢酸エチルから再結晶した。吸引ろ過によって結晶を収集し、50℃で15分間、ロータリーエバポレーター上で乾燥した。¹HNMRは、他のジアステレオ異性体の存在を示した。シリカクロマトグラフィー(約800g、トルエン/5%ジエチルエーテル)によって生成物を精製し、白色固体(キラルHPLCにより96:4)を得た。これをシクロヘキサン/15%酢酸エチルから再結晶し、ジアステレオ異性体2を白色結晶(6.2g、キラルHPLCにより96.4:3.6)として得た。

5%TBME/トルエンの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィーISCO(1.5kg)(ISCO)によって混合画分(約20g)を精製し、半純粋ジアステレオ異性体1を結晶化する透明油(7.3g、キラルHPLCにより95.2:4.80)として、及び半純粋ジアステレオ異性体2を結晶化する透明油(6.7g、キラルHPLCにより96.1:3.80)として得た。

ジアステレオ異性体1の二つの固体バッチを合わせ、シクロヘキサン:酢酸エチル、5:1から再結晶した。結晶をろ過した。この再結晶過程を3回繰り返し、ジアステレオ異性体1(10.7g、キラルHPLCにより98.5:1.5)を得た。

ジアステレオ異性体2の二つの固体バッチを合わせた。合わせた固体をシクロヘキサン:酢酸エチル、5:1から再結晶した。結晶をろ過した。この再結晶過程を3回繰り返し、ジアステレオ異性体2(9.6g、キラルHPLCにより99.5:0.5)を得た。

中間体155(ジアステレオ異性体1)¹H NMR (CDCl₃): δ 7.43〜7.31 (3H, m)、7.29〜7.23 (2H, m)、4.75 (1H, m)、4.33〜4.25 (2H, m)、4.23〜4.12 (2H, m)、4.07〜4.00 (2H, m)、3.90 (1H, m)、3.33 (1H, dd)、2.86 (1H, dd)、2.39 (1H, m)、2.19 (1H, m)。

中間体156(ジアステレオ異性体2)¹H NMR (CDCl₃): δ 7.43〜7.31 (3H, m)、7.29〜7.23 (2H, m)、4.74 (1H, m)、4.32〜4.19 (3H, m)、4.10〜4.03 (2H, m)、4.00 (1H, m)、3.90 (1H, m)、3.36 (1H, dd)、2.84 (1H, dd)、2.31 (2H, m)。

中間体155及び中間体156、代替手順
(4R)-4-(フェニルメチル)-3-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルカルボニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン及び(4R)-4-(フェニルメチル)-3-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニルカルボニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン

室温及び窒素下の、乾燥トルエン(90ml)中のテトラヒドロ-3-フロ酸(13g)に、(4R)-4-(フェニルメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(10g)を一度に、続いて乾燥トリエチルアミン(31.5ml)を一度に添加した。反応物を80℃まで加熱し、透明な溶液に塩化ピバロイル(13.9ml)を5分間かけて滴下添加し、その後、反応物は濁り、粘性になった。反応物を115℃まで終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈した。この混合物を、2M HCl(50ml)、水(50ml)及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、褐色粘性油を得た。トルエン/10%ジエチルエーテルの勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(約750g)によって生成物を精製し、4.6gのより速く移動する生成物(ジアステレオ異性体1、キラルHPLCにより99.5:0.5)及び4.3gのより遅く移動する生成物(ジアステレオ異性体2、キラルHPLCにより91.8:8.2)を得た。

¹H NMR (CDCl₃):第一の手順の通り。

中間体157
テトラヒドロ-3-フラニルメタノール(異性体1)

0℃のジエチルエーテル(320ml、ARグレード)及び水(0.33ml)中の(4R)-4-(フェニルメチル)-3-[テトラヒドロ-3-フラニルカルボニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン、ジアステレオマー1(4.6g)の溶液に、温度を0〜5℃に維持しながら、水素化ホウ素リチウム(9.2ml、テトラヒドロフラン中2M溶液)を5分間かけて滴下添加した。反応物をこの温度で30分間撹拌したままにしておき、その後、室温まで3時間加温した。反応中に、白色沈殿物が形成する。その後、2M水酸化ナトリウム(8.4ml)を滴下添加した。反応物が透明になり、室温で20分間撹拌する。有機層をデカントし、MgSO₄で乾燥し、セライトに通してろ過し、真空濃縮した。シクロヘキサン:酢酸エチル、0〜70%の勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を透明油(1.3g)として得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.90〜3.81 (2H, m)、3.74 (1H, m)、3.67〜3.55 (3H, m)、2.47 (1H, m)、2.03 (1H, m)、1.64 (1H, m)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体157、代替手順
テトラヒドロ-3-フラニルメタノール(異性体1)

2-{[(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)オキシ]カルボニル}安息香酸(異性体2、3.65gm)をTHF(25ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム(10.94ml)を添加した。混合物を激しく撹拌しながら2時間還流させ、その後、冷却した。16時間後、数mlの塩水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、圧力10mバール超、40℃の水浴で蒸発させ、表題化合物を白濁油、収量1.3gmとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.91〜3.81 (2H, m)、3.79〜3.71 (1H, m)、3.68〜3.55 (3H, m)、2.53〜2.42 (1H, m)、2.09〜1.99 (1H, m)、1.68〜1.60 (1H, m)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体158
テトラヒドロ-3-フラニルメタノール(異性体2)

0℃のジエチルエーテル(310ml、ARグレード)及び水(0.31ml)中の(4R)-4-(フェニルメチル)-3-[テトラヒドロ-3-フラニルカルボニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン、ジアステレオマー2(4.3g)の溶液に、温度を0〜5℃に維持しながら、水素化ホウ素リチウム(8.6ml、テトラヒドロフラン中2M溶液)を5分間かけて滴下添加した。反応物をこの温度で30分間撹拌したままにしておき、その後、室温まで3時間加温した。その後、2M水酸化ナトリウム(7.6ml)を5分間かけて添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。有機層をデカントし、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。シクロヘキサン:酢酸エチル、0〜100%の勾配溶離を使用するシリカクロマトグラフィー(120g)(ISCO)によって生成物を精製し、表題化合物を透明油(1.4g)として得た。

中間体158、代替手順
テトラヒドロ-3-フラニルメタノール(異性体2)

2-{[(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)オキシ]カルボニル}安息香酸(異性体1、4.89gm)をTHF(30ml)に溶解し、4N水酸化ナトリウム(14.7ml)を添加した。混合物を激しく撹拌しながら2時間還流させ、その後、冷却した。16時間後、数mlの塩水を添加し、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、圧力10mバール超、40℃の水浴で蒸発させ、表題化合物を、桃色を帯びた油、収量1.77gmとして得た。

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.89〜3.82 (2H, m)、3.77〜3.71 (1H, m)、3.67〜3.56 (3H, m)、2.52〜2.42 (1H, m)、2.07〜1.99 (1H, m)、1.68〜1.61 (1H, m)。交換可能なプロトンは観察されなかった。

中間体159
テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(異性体1)

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(40ml)中のテトラヒドロ-3-フラニルメタノール、異性体1(1.3g)に、トリエチルアミン(4.09ml)、続いて塩化メタンスルホニル(1.29ml)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。橙色の溶液をジクロロメタン(80ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を黄色油(2.2g)として得た。

¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 4.13 (2H, m)、3.77〜3.68 (1H, m)、3.62 (1H, m)、3.46 (1H, m)、3.19 (3H, s)、2.58 (1H, m)、1.97 (1H, m)、1.57 (1H, m)。

中間体160
テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(異性体2)

0℃及び窒素下の、乾燥ジクロロメタン(40ml)中の(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノール、異性体2(1.4g)に、トリエチルアミン(3.83ml)、続いて塩化メタンスルホニル(1.39ml)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。橙色の溶液をジクロロメタン(50ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、疎水性フリットに通して乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を橙色の油(2.6g)として得た。

中間体161
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(異性体1)

室温以下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(46ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(3.89g)の溶液に、炭酸カリウム(6.14g)を一度に添加した。反応物を、窒素下、60℃まで1.5時間加熱した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中のテトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート、異性体1(2.2g)の溶液を、Pasteurピペットを介して添加し、反応物を70℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(20ml)で洗浄した。有機層を真空濃縮した。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離剤(10〜50%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を透明な粘性油(2.79g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
中間体162
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(異性体2)

室温以下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(55ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(4.60g)の溶液に、炭酸カリウム(7.25g)を一度に添加した。反応物を60℃まで1.5時間加熱した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中のテトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート、異性体2(2.6g)の溶液を、Pasteurピペットを介して添加し、反応物を70℃で16時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(20ml)で洗浄した。有機層を真空濃縮した。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離剤(10〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を透明な粘性油(3g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
中間体163
2-{[(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)オキシ]カルボニル}安息香酸

無水フタル酸(7.41gm)及びテトラヒドロ-3-フランメタノールの混合物を、窒素下、撹拌しながら130℃で加熱した。1.5時間後、透明な液体を冷却し、水で処理し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させて透明油とし、これを軽ガソリンで粉砕して結晶化した。固体をろ過し、洗浄し、乾燥し、収量11.93gmとした。

MS計算値(C₁₃H₁₄O₅)⁺ = 250
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 251
中間体164及び中間体165
2-{[(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)オキシ]カルボニル}安息香酸(異性体1及び2)

ヘプタン:0.1%トリフルオロ酢酸を含有するエタノール(80:20)で溶離する5cm×20cm Chiralpak ADカラムを使用するキラルHPLCによって、2-{[(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)オキシ]カルボニル}安息香酸(11.93gm)を250mgずつに分離した。混合画分を蒸発させ、上述の通り再度分離した。純粋なより早く溶離した材料を含有する画分を合わせ、蒸発させ、白色固体、収量4.89gm、異性体1、中間体164を得た。

1H NMR (CDCl₃): 7.99 (1H, 広幅 s)、7.93〜7.86 (1H, m)、7.74〜7.65 (1H, m)、7.65〜7.53 (2H, 重複したm)、4.44〜4.34 (1H, m)、4.29〜4.18 (1H, m)、4.00〜3.88 (2H, m)、3.85〜3.67 (2H, 重複したm)、2.81〜2.66 (1H, m)、2.17〜2.05 (1H, m)、1.80〜1.68 (1H, m)。

より遅く操作する材料を含有する画分を同様に処理し、白色固体、収量3.65gm、異性体2、中間体165を得た。

1H NMR (CDCl₃): 7.92〜7.84 (1H, m)、7.74〜7.66 (1H, m)、7.63〜7.52 (2H, 重複したm)、7.38 (1H, 広幅 s)、4.43〜4.33 (1H, m)、4.27〜4.17 (1H, m)、3.98〜3.87 (2H, m)、3.83〜3.65 (2H, m)、2.79〜2.65 (1H, m)、2.16〜2.03 (1H, m)、1.78〜1.65 (1H, m)。

中間体166
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

DME(80ml)中のナトリウムtert.-ブトキシド(13.45g)の撹拌溶液に、窒素下、DME(40ml)中の2-シクロプロピルエタノール(12.1g)の溶液を5分間かけて滴下添加した。30分後、2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(11.84g)を添加し、撹拌混合物を20時間還流させた。冷却後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させて褐色油とした。これをトルエンから2回再蒸発させ、その後、メタノール:酢酸エチル(0〜12%)で溶離するISCO Companionを使用するシリカカラム上で精製し、表題化合物を得た。収量6.53gm。

MS計算値(C₁₅H₂₁N₅O₂)⁺ = 303
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 304
中間体167
8-ブロモ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

クロロホルム(75ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(6.53g)の氷冷撹拌溶液に、N-ブロモコハク酸イミド(4.02g)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、16時間後、水で処理し、DCMで2回抽出した。合わせた抽出物を、希釈メタ重亜硫酸ナトリウム、その後、希釈塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させ、表題化合物を橙色の泡状物、収量7.96gmとして得た。

MS計算値(C₁₅H₂₀BrN₅O₂)⁺ = 381、383
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 382、384
中間体168
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

メタノール(80ml)中の8-ブロモ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.96g)の撹拌懸濁液を、メタノール(14.29ml)中の25wt%ナトリウムメトキシドで処理し、窒素下、3.5時間還流させた。16時間かけて冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させ、表題化合物を褐色固体、収量6.49gmとして得た。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
中間体169
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩

2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(6.49g)をメタノール(65ml)で処理し、TFA(6.5ml)を添加しながら、得られた懸濁液を撹拌及び氷冷した。混合物を室温まで加温し、72時間後、溶媒を蒸発させ、残った橙色の固体を冷酢酸エチル(50ml)で粉砕し、ろ過し、洗浄し、真空乾燥し、表題化合物収量4.78gmを得た。

MS計算値(C₁₁H₁₅N₅O₂)⁺ = 249
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 250
第二の収穫物は、ろ液の蒸発及びエーテルによる残留物の粉砕によって得られ、収量0.99gmであった。第一の収穫物よりも純度がわずかに低かった。

中間体170
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体1)

2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(2.89g)、炭酸カリウム(4.41g)及び乾燥DMF(32ml)の撹拌混合物を、窒素下、60℃で90分間加熱した。その後、テトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート(1.869g、異性体1)を添加し、70℃で1時間、その後、90℃で2時間、撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を、水、その後塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、蒸発させ、褐色油とした。水(+0.1%ギ酸)/アセトニトリル(+0.05%ギ酸)を使用する360gm C18カラム上で、これを精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、収量814mgであった。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
中間体171
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-9H-プリン-6-アミン(異性体2)

窒素下及び室温の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(32ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(2.89g)の溶液に、炭酸カリウム(4.41g)を一度に添加した。反応物を60℃まで加熱し、90分間撹拌した。その後、乾燥DMF(3ml)中のテトラヒドロ-3-フラニルメチルメタンスルホネート、異性体2(1.869g)の溶液を、ピペットを介して徐々に添加した。反応物を70℃まで加熱し、終夜撹拌したままにしておいた。LCMSにより22%の出発材料が依然として存在していたため、温度を90℃まで上昇させ、この温度でさらに3時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(50ml)及び塩水(50ml)で洗浄した。有機層を真空濃縮し、橙色の油を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離剤(10〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を橙色の粘性油(1.45g)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334
中間体172
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

無水DMF(3mL)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(0.25g)及び無水炭酸カリウム(0.395g)を、窒素下、60℃(外部)で1時間加熱した後、室温まで冷却した。その後、反応混合物に3-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.236g)を添加し、反応混合物を、窒素下、50℃(外部)まで18.5時間加熱した。その後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、ジエチルエーテル(15mL、3回)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、油を得た。この油をシクロヘキサン及び少しのジエチルエーテルで粉砕し、固体を得た。シクロヘキサン及びジエチルエーテルを減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。固体(0.2606g)を熱エタノール(2mL)に溶解した。その後、この溶液に水(8mL)を添加し、得られた懸濁液を加熱還流(93℃、外部)し、溶液を得た。その後、溶液を(反応ブロックからフラスコを除去せずに、加熱ブロックの電源を切ることにより)ゆっくり冷却した。これにより、固体ガム状物を得て、冷却しながら音波処理し、白色固体を得た。吸引下でのろ過により、この固体を単離し、その後、50℃で終夜真空乾燥した。これにより、表題化合物(0.1043g)を白色固体として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.94 (2H, br s)、4.64〜4.55 (1H, m)、4.1 (3H, s)、3.98〜3.82 (3H, m)、3.81〜3.72 (2H, m)、3.68〜3.62 (1H, m)、3.37 (2H, q)、2.89〜2.76 (1H, m)、2.02〜1.91 (1H, m)、1.79〜1.68 (1H, m)、1.62〜1.52 (2H, m)、1.48〜1.36 (2H, m)、0.95 (3H, t)。

中間体172、代替手順
N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン

無水DMF(3mL)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(0.25g)及び無水炭酸カリウム(0.395g)を、窒素下、60℃(外部)で1時間加熱した。反応混合物を周囲室温まで冷却した後、テトラヒドロ-2-フラニルメチルメタンスルホネート(0.257g)を添加し、反応混合物を、窒素下、70℃(外部)で18.5時間加熱した。反応混合物[N2420-15-D3]を水(15mL)で希釈し、ジエチルエーテル(15mL、3回)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、油性ガム状物を得た。その後、この材料を、薄黄色固体が得られるまで、かき回しながらシクロヘキサン及びジエチルエーテルで粉砕した。減圧下での蒸発によってシクロヘキサン及びジエチルエーテルを除去し、薄黄色固体(0.2123g)を得た。これを熱エタノール(2mL)に溶解した。この溶液に水(8mL)を添加し、油性懸濁液を得て、その後、これを加熱還流(90℃、外部)し、溶液を得た。得られた溶液を、加熱ブロックからフラスコを除去せずに、加熱ブロックの電源を切ることにより、ゆっくり冷却した。周囲温度まで冷却したら、得られたガム状物を音波処理し、かき回し、固体を得た。この固体を吸引下でろ過除去し、得られたろ過ケーキを水(2mL)で洗浄した。その後、得られた白色固体を吸引下で風乾した後、50℃で一定重量までさらに真空乾燥し、表題化合物をわずかにオフホワイトの固体(0.109g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR (CDCl₃): δ 4.93 (2H, br s)、4.64〜4.53 (1H, m)、4.1 (3H, s)、3.98〜3.82 (3H, m)、3.81〜3.71 (2H, m)、3.69〜3.61 (1H, m)、3.37 (2H, q)、2.89〜2.76 (1H, m)、2.03〜1.91 (1H, m)、1.79〜1.68 (1H, m)、1.63〜1.51 (2H, m)、1.48〜1.36 (2H, m)、0.95 (3H, t)。

中間体173
2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エタノール

THF中1Mのボラン-テトラヒドロフラン-複合体(50ml、50.0mmol)を、窒素雰囲気下、-5℃まで冷却した乾燥THF(35ml)中の(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル酢酸(2.4g、18.44mmol)(J. Med Chem.、1993、36、2300)の撹拌溶液に、1時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下、撹拌しながら16時間放置した。反応混合物を-5℃まで冷却し、温度を5℃未満に保ちながら、メタノール(15ml)を滴下添加した。溶液を真空濃縮し、残留物をDCMに溶解し、ジクロロメタン:酢酸エチルの勾配(40分にわたる0〜100%の勾配)を使用するシリカ(100g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、表題化合物を無色油(1.4g)として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38〜1.52 (m, 3 H) 1.91〜2.01 (m, 1 H) 2.11〜2.24 (m, 1 H) 3.17〜3.23 (m, 1 H) 3.35〜3.46 (m, 2 H) 3.56〜3.63 (m, 1 H) 3.66〜3.72 (m, 2H超) 3.75〜3.80 (m, 2H超)OHは観察されなかった。

中間体174
(3R)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン

乾燥ジクロロメタン(10ml)中のトリフェニルホスフィン(6.32g、24.11mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、-2℃の乾燥ジクロロメタン(20ml)中の2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エタノール(1.4g、12.05mmol)及び四臭化炭素(7.99g、24.11mmol)の撹拌溶液に、30分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下、撹拌しながら20時間放置した。反応混合物をセライトでろ過し、白色固体をエーテル及びDCMで洗浄した。橙色のろ液を真空濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シクロヘキサン:酢酸エチルの勾配(40分にわたる0〜25%の勾配)を使用するシリカ(100g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、表題化合物を無色油(1.4g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43〜1.54 (m, 1 H) 1.84〜1.91 (m, 2 H) 1.94〜2.03 (m, 1 H) 2.23〜2.31 (m, 1 H) 3.24〜3.28 (m, 1 H) 3.49〜3.56 (m, 2 H) 3.58〜3.65 (m, 1 H) 3.68〜3.74 (m, 1 H) 3.75〜3.80 (m, 1 H)
[α]=-9.01 (c=1 : EtOAc, 20℃)
中間体175
2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エタノール

乾燥THF(35ml)中の(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル酢酸(1.8g、13.83mmol)(J. Med Chem.、1993、36、2300)の溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、-5℃まで冷却した。温度を0℃未満に保ちながら、エーテル中1Mの水素化アルミニウムリチウム(20.75ml、20.75mmol)を添加した。その後、反応混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下、撹拌しながら3時間放置した。反応混合物を-5℃まで冷却し、温度を0℃未満に保ちながら、エーテル中1Mの水素化アルミニウムリチウム(20.75ml、20.75mmol)をさらに添加した。反応混合物を再度室温まで加温し、窒素雰囲気下、撹拌しながら16時間放置した。反応混合物を-5℃まで冷却し、温度を5℃未満に保ちながら飽和NH₄Cl水溶液(15ml)を滴下添加してクエンチした。その後、エーテル(100ml)を添加した。混合物をろ過し、得られた白色固体をエーテル(50ml)及び飽和NH₄Cl水溶液(50ml)で洗浄した。ろ液の相を分離し、有機層を疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空濃縮した。その後、白色固体を飽和NH₄Cl水溶液(50ml)及びEtOAc(50ml)で洗浄した。ろ液の相を分離し、有機層を乾燥し、真空濃縮した。水相を合わせ、EtOAc(4×100ml)で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを使用して乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を無色油(1g)として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38〜1.52 (m, 3 H) 1.92〜2.02 (m, 1 H) 2.11〜2.24 (m, 1 H) 3.17〜3.23 (m, 1 H) 3.34〜3.47 (m, 2 H) 3.55〜3.64 (m, 1 H) 3.65〜3.73 (m, 1 H) 3.74〜3.81 (m, 1 H) 4.35〜4.41 (m, 1 H)
中間体176
(3S)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン

中間体174と同様にして、2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エタノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44〜1.54 (m, 1 H) 1.84〜1.91 (m, 2 H) 1.94〜2.03 (m, 1 H) 2.21〜2.33 (m, 1 H) 3.24〜3.28 (m, 1 H) 3.50〜3.57 (m, 2 H) 3.58〜3.65 (m, 1 H) 3.68〜3.75 (m, 1 H) 3.77 (dd, J=8.28, 7.28 Hz, 1 H)
[α]=+9.01 (c=1 : EtOAc, 20℃)
中間体177
3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロパン酸

酢酸エチル(100ml)中の(2E)-3-(3-フラニル)-2-プロペン酸(4.75g、34.4mmol)及び10%パラジウム炭素(0.366g、3.44mmol)の溶液を、大気圧及び室温で、72時間水素化した。水素の取り込み約1.4L(期待値2.4L)。セライトに通して触媒をろ過し、真空濃縮し、褐色油を得た。¹H-NMRによる分析は、若干の材料が依然としてフラン環を含有していることを示した。新鮮な触媒を用いて、同じ条件下でさらに24時間水素化を続け、400mlのさらなる水素の取り込みをした。セライトに通して触媒をろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を無色油(4.73g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37〜1.48 (m, 1 H) 1.50〜1.63 (m, 2 H) 1.90〜2.01 (m, 1 H) 2.04〜2.17 (m, 1 H) 2.17〜2.29 (m, 2 H) 3.18〜3.25 (m, 1 H) 3.56〜3.65 (m, 1 H) 3.67〜3.79 (m, 2 H) 12.00 (br. s., 1 H)
中間体178
3-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1-プロパノール

0℃の乾燥THF(20ml)中の3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロパン酸(1g、6.94mmol)の溶液に、THF中のホウ素THF複合体の1M溶液(21.16ml、21.16mmol)を2分かけて滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで加温し、18時間撹拌した。反応混合物をメタノール(約20ml)で注意深くクエンチし、溶媒を真空除去した。残留物をメタノール中に再溶解し、4回真空濃縮し、表題化合物である無色油(3.37g)を得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26〜1.50 (m, 5 H) 1.90〜2.01 (m, 1 H) 2.09 (spt, J=7.28 Hz, 1 H) 3.13〜3.22 (m, 1 H) 3.34〜3.43 (m, 2 H) 3.56〜3.65 (m, 1 H) 3.66〜3.74 (m, 1 H) 3.74〜3.81 (m, 1 H) 4.33 (br. s, 1 H)
中間体179
3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフラン

3-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1-プロパノール(1g、7.68mmol)をDMF(10ml)に溶解し、四臭化炭素(5.09g、15.36mmol)を添加した。溶液は黄色になった。溶液を0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(4.03g、15.36mmol)をDMF(20ml)中の溶液として滴下添加した(約30分、温度は全体を通して2℃未満に維持)。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温まで徐々に加温し、さらに2時間撹拌した。溶媒を真空除去した。得られた褐色油の、DCM又はシクロヘキサンのいずれかによる粉砕の試みは、失敗であった。溶媒を除去し、油をDCMで希釈し、Flashmaster IIを使用して、40分にわたる0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサンを使用するシリカ(100g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、乾燥し、表題化合物を黄色油(0.676g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37〜1.49 (m, 5H超) 1.74〜1.88 (m, 2 H) 1.93〜2.02 (m, J=12.20, 7.58, 7.58, 4.77 Hz, 1 H) 2.13 (spt, J=7.36 Hz, 1 H) 3.18〜3.24 (m, 1 H) 3.50〜3.56 (m, 1 H) 3.57〜3.65 (m, 1 H) 3.67〜3.74 (m, 1 H) 3.75〜3.81 (m, 1 H)
中間体180
3-{(1E/Z)-4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}フラン

-15℃の乾燥THF(60ml)中の(3-ベンジルオキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(25.6g、52.0mmol)の懸濁液に、ブチルリチウム(32.5ml、ヘキサン中1.6M)を滴下添加し、溶液を得た。THF(20ml)中の3-フランカルバルデヒド(5g、52.0mmol)の溶液を滴下添加し、暗橙色/赤色溶液を形成した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌した後、3-フランカルバルデヒド(5g、52.0mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)中の溶液として滴下添加し、褐色溶液を得た。その後、反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。薄褐色の沈殿物が形成されたため、反応混合物をセライトに通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、暗橙色油を得て、これをDCM中に充填し、Flashmaster IIを使用して、40分にわたる酢酸エチル-シクロヘキサンの0〜25%勾配を使用するシリカ(100g)上でのクロマトグラフィーによって二つのバッチで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させ、表題化合物を薄黄色油(6.11g)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.31分; MH⁺ 229
中間体181
4-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1-ブタノール

酢酸エチル(150ml)及び酢酸(15ml)中の3-{4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}フラン(6.11g、26.8mmol)及び10%パラジウム炭素(0.285g、2.68mmol)の溶液を、大気圧及び室温で24時間水素化した。触媒をセライトに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。¹H NMRは、還元が起らなかったことを示したため、反応混合物を同じ条件下でさらに72時間水素化した。触媒をセライトに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。¹H NMRは、二重結合は還元されたがベンジル及びフラン環は依然として無傷であることを示した。残留物を同じ条件下でさらに二日間水素化した。触媒をセライトに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。

材料の一部(500mg)を酢酸エチル(5ml)に溶解し、10%パラジウム炭素を触媒として使用するThales H-cube(設定:室温、20バール、流速1ml/分)を使用して水素化した。得られた溶液を濃縮し、¹H NMRは変化を示さなかった。

すべてのバッチの材料を合わせ、ジクロロメタン中に充填し、Flashmaster IIを使用して、40分にわたる酢酸エチル-シクロヘキサンの0〜25%勾配を使用するシリカ(100g)上で精製した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させ、酢酸エチル(100ml)中の残留物(3.42g、14.9mmol)及び10%パラジウム炭素(684mg)の溶液を、大気圧及び室温で24時間水素化した。触媒をセライトに通してろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色油(2.22g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21〜1.47 (m, 7 H) 1.88〜2.01 (m, 1 H) 2.01〜2.15 (m, 1 H) 3.13〜3.22 (m, 1 H) 3.33〜3.42 (m, 2 H) 3.60 (q, J=7.78 Hz, 1 H) 3.65〜3.81 (m, 2 H) 4.30〜4.36 (m, 1 H)
中間体182
3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフラン

中間体174と同様にして、4-(テトラヒドロ-3-フラニル)-1-ブタノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30〜1.46 (m, 8 H) 1.76〜1.85 (m, 2 H) 1.92〜2.01 (m, 1 H) 2.05〜2.15 (m, 1 H) 3.16〜3.22 (m, 1 H) 3.50〜3.55 (m, 2 H) 3.57〜3.64 (m, 1 H) 3.67〜3.74 (m, 1 H) 3.74〜3.80 (m, 1 H)
中間体183
2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

DCM(10ml)中のトリフェニルホスフィン(1.93g、7.37mmol)の溶液を、窒素下、0℃のDCM(40ml)中の中間体72(0.80g、6.15mmol)及び四臭化炭素(2853mg、8.60mmol)の溶液に滴下添加した。溶液を0℃で15分間撹拌し、シクロヘキサン(30ml)を添加し、混合物を穏やかに蒸発させてDCMを除去した。得られたシクロヘキサン溶液をガム質の沈殿物から直接シリカカートリッジ(50g)(シクロヘキサンで予め湿らせたもの)にデカントし、シクロヘキサン-DCM 1:1で溶離し、表題化合物を無色油(0.68g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 1.23〜1.35 (m, 1 H) 1.48〜1.62 (m, 4 H) 1.80〜1.96 (m, 2 H) 1.98〜2.08 (m, 1 H) 3.39〜3.58 (m, 4 H) 3.93〜4.00 (m, 1 H)
中間体184
2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1-プロパノール(WO 2007/70201)から調製した。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08〜1.21 (m, 1 H) 1.36〜1.57 (m, 8H超) 1.70〜1.95 (m, 3 H) 3.17〜3.32 (m, 2 H) 3.43〜3.57 (m, 2 H) 3.49〜3.56 (m, 2 H) 3.80〜3.87 (m, 1 H)
中間体185
2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1-ブタノール(J. Am. Chem. Soc、2005、127、12180)から調製した。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.20〜1.32 (m, 1 H) 1.37〜1.64 (m, 11H超) 1.78〜1.93 (m, 2 H) 3.20〜3.28 (m, 1 H) 3.38〜3.46 (m, 3 H) 3.94〜4.00 (m, 1 H)
中間体186
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタノール

Et₂O(4.16ml、4.16mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、窒素下、室温のTHF(5ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル酢酸(Tet. Lett.、2003、44、6355)(0.6g、4.16mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を1時間撹拌し、水(1ml)を極めてゆっくり滴下して処理した。反応物をクエンチした後、水酸化ナトリウム水溶液(2N、1ml)を添加し、混合物を5分間撹拌した。懸濁液をHyfloに通してろ過し、蒸発させ、表題化合物を無色油(0.3g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.12〜1.94 (m, 9H超) 3.06〜3.15 (m, 1 H) 3.33〜3.42 (m, 1 H) 3.63〜3.72 (m, 2 H) 3.83〜3.91 (m, 2 H)
中間体187
3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

DCM(4ml)中のトリフェニルホスフィン(725mg、2.77mmol)の溶液を、DCM(6ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタノール(300mg、2.304mmol)及び四臭化炭素(917mg、2.77mmol)の溶液に水浴で冷却しながら滴下添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、フロリジル上に蒸発させ、シクロヘキサンで予め湿らせたシリカカートリッジ(20g)に塗布した。シクロヘキサン-DCM(3:1)での溶離により、表題化合物を無色油(0.42g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.13〜1.26 (m, 1 H) 1.59〜1.94 (m, 6 H) 3.08〜3.16 (m, 1 H) 3.35〜3.48 (m, 3 H) 3.82〜3.91 (m, 2 H)
中間体188
3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-プロパノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.09〜1.40 (m, 5H超) 1.56〜1.67 (m, 3H超) 1.81〜1.92 (m, 4 H) 3.02〜3.11 (m, 1 H) 3.32〜3.45 (m, 3 H) 3.82〜3.92 (m, 2 H)
中間体189
3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1-ブタノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.05〜1.30 (m, 3 H) 1.36〜1.65 (m, 8H超) 1.79〜1.92 (m, 3 H) 2.99〜3.10 (m, 1 H) 3.30〜3.46 (m, 3 H) 3.81〜3.92 (m, 2 H)
中間体190
4-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-プロパノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04〜1.19 (m, 2 H) 1.25〜1.36 (m, 2 H) 1.41〜1.60 (m, 3 H) 1.75〜1.86 (m, 2 H) 3.20〜3.34 (m, 2 H) 3.47〜3.56 (m, 2 H) 3.76〜3.85 (m, 2 H)
中間体191
4-{(1E/Z)-4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン

-15℃の乾燥THF(67ml)中の(3-ベンジルオキシ-プロピル)トリフェニル-ホスホニウムブロミド(21.57g、43.8mmol)の懸濁液に、ヘキサン(27.4ml、43.8mmol)中の1.6M BuLiを1時間滴下添加し、暗橙色溶液を得た。反応物を0℃まで上昇させ、撹拌を30分間続けた。乾燥THF(7ml)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(5g、43.8mmol)の溶液を、0℃で15分間滴下添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。これをプレパックされたセライト(10g)に通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、橙色の油を得た。

粗材料を二つのバッチに分割し、それぞれをシリカに予め吸収させ、Flashmaster IIを使用して、60分にわたる0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配を使用するシリカ(50g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させ、表題化合物を無色油(4.5059g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.22〜1.35 (m, 2 H) 1.40 (s, 5H超) 2.29〜2.36 (m, 1 H) 3.27〜3.37 (m, 2 H) 3.39〜3.46 (m, 2 H) 3.74〜3.84 (m, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 5.21〜5.46 (m, 2 H) 7.22〜7.42 (m, 5 H)
中間体192
4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ブタノール

酢酸エチル(140ml)中の4-{(1E)-4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン(4.5059g、18.29mmol)及びパラジウム炭素(0.195g、0.183mmol)の溶液を、大気圧及び室温で水素化した。これを、水素下、終夜撹拌したままにしておいた。その後、混合物をプレパックされたセライト(10g)に通してろ過し、パラジウムを除去し、エーテル(約30ml)で洗浄した。有機層を真空濃縮し、得られた油に対して¹H NMRを実行すると、ベンジル基及び二重結合は依然として存在していることを示した。

酢酸エチル(140ml)中の材料及びパラジウム炭素(0.3g)の溶液を、大気圧及び室温で水素化した。これを、水素雰囲気下、終夜撹拌したままにしておいた。

その後、混合物をプレパックされたセライト(10g)に通過させてパラジウムを除去し、エーテル(約30ml)で洗浄した。有機ろ液を真空濃縮し、表題化合物を無色油(2.27g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80〜0.92 (m, 1 H) 1.01〜1.60 (m, 10 H) 3.17〜3.42 (m, 4 H) 3.74〜3.87 (m, 2 H) 4.32 (s, 0.6 H)
中間体193
4-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ブタノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04〜1.27 (m, 4 H) 1.33〜1.60 (m, 5 H) 1.72〜1.84 (m, 2 H) 3.20〜3.33 (m, 2 H) 3.49〜3.57 (m, 2 H) 3.77〜3.86 (m, 2 H)
中間体194
2,2-ジメチル-4-[(E)-2-(メチルオキシ)エテニル]テトラヒドロ-2H-ピラン

窒素下、-40℃の乾燥THF(70ml)中の[(メチルオキシ)メチル](トリフェニル)ホスホニウムクロリド(24.1g、70.3mmol)の撹拌懸濁液に、THF中のカリウムt-ブトキシドの1M溶液(70ml、70.0mmol)を30分かけて滴下添加した。40分間撹拌後、混合物を-70℃まで冷却し、乾燥THF(10ml)中の2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(2.5g、17.58mmol)の溶液を10分かけて滴下添加した。混合物をこの温度で10分間撹拌し、冷却浴を除去した。混合物を周囲でさらに30分間撹拌し、氷上に注ぐことによってクエンチした。水相をEt₂O(3×100ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、蒸発乾固させ、琥珀色油(19g)を得た。2gの粗生成物をジエチルエーテル中に充填し、Flashmaster IIを使用して、40分にわたる0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサンを使用するシリカ50g上で精製した。ヨウ素槽中で染色することによって画分をモニターし、適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させ、必要な生成物を無色油として得た。

その後、粗混合物の大部分を同じ手法で精製した:シクロヘキサン、続いてエーテルを残留物に添加し、混合物をろ過し、Flashmaster IIで、40分にわたる0〜25%酢酸エチル-シクロヘキサンの勾配を使用するシリカ2×100g上でろ液を精製した。適切な画分をヨウ素染色によって特定し、合わせ、真空下で蒸発させた。これを、第一の小規模精製から得られた生成物と合わせ、表題化合物を無色の液体(2.96g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.17〜1.25 (m, 8H超) 1.25〜1.39 (m, 2 H) 1.48〜1.59 (m, 2 H) 2.22〜2.34 (m, 0.6 H) 2.76〜2.88 (m, 0.3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.58 (s, 1 H) 3.62〜3.77 (m, 2 H) 4.14 (dd, J=8.53, 6.27 Hz, 0.3 H) 4.61 (dd, J=12.67, 7.65 Hz, 0.6 H) 5.82 (dd, J=6.27, 1.00 Hz, 0.3 H) 6.32 (d, J=12.80 Hz, 0.6 H)
中間体195
(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド

THF(15ml)中の2,2-ジメチル-4-[(E)-2-(メチルオキシ)エテニル]テトラヒドロ-2H-ピラン(2.93g、17.21mmol)の撹拌溶液に2N HCl(15ml、30.0mmol)を添加し、混合物を20℃で撹拌した。1時間後、混合物をジエチルエーテル(3×25ml)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、真空下で蒸発させ(50mバール及び15℃の水浴で)、表題化合物を薄黄色油(2.56g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19〜1.29 (m, 9H超) 1.53〜1.65 (m, 4 H) 1.83〜1.88 (m, 1 H) 2.25〜2.38 (m, 2 H) 3.65〜3.77 (m, 2 H) 9.77〜9.79 (m, 1 H)
中間体196
2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール

乾燥エタノール(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.620g、16.39mmol)の撹拌懸濁液を、窒素下、0℃まで冷却し(氷浴)、エタノール(20ml)中の(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド(2.56g、16.39mmol)の溶液を20分かけて滴下添加した。その後、混合物を低温でさらに1時間撹拌し、続いて、周囲まで加温し、72時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留油を氷中に注ぎ、DCM(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、真空下で蒸発させ、表題化合物を含有する無色油を得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.04〜1.27 (m, 11H超) 1.43〜1.64 (m, 5H超) 1.77〜1.93 (m, 1 H) 3.44〜3.55 (m, 1 H) 3.59〜3.77 (m, 4 H)
中間体197
4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.04〜1.12 (m, 1 H) 1.14〜1.20 (m, 1 H) 1.20〜1.25 (m, 6 H) 1.54〜1.64 (m, 6H超) 1.71〜1.83 (m, 2 H) 1.87〜2.01 (m, 1 H) 3.42〜3.49 (m, 2 H) 3.62〜3.80 (m, 1 H)
中間体198
(4E/Z)-2,2-ジメチル-4-{3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピリデン}テトラヒドロ-2H-ピラン

窒素雰囲気下、-15℃のTHF(60ml)中のトリフェニル{3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}ホスホニウムブロミド(23.00g、46.8mmol)の撹拌懸濁液に、ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム(29.3ml、46.8mmol)を30分かけて滴下添加した。橙色/赤色溶液を-10℃で30分間撹拌した。THF(10ml)中の2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(6g、46.8mmol)の溶液を、-10℃で25分かけて滴下添加した。その後、反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、続いて、窒素雰囲気下、20時間撹拌しながら、室温まで徐々に加温した。10mlのエーテルを添加し、懸濁液をセライトでろ過した。セライトをエーテル(2×40mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮した。Flashmaster IIで、40分にわたるシクロヘキサン:酢酸エチル0→25%勾配を使用するシリカ(2×100g)上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。画分をTLC(過マンガン酸塩浸液(permanganate dip)によって明らかにされる)によって分析した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、表題化合物を無色油(5.98g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.97〜2.01 (m, 1 H) 2.01〜2.14 (m, 3 H) 2.19〜2.33 (m, 2 H) 3.36〜3.44 (m, 2 H) 3.48〜3.58 (m, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 5.09〜5.19 (m, 0.6H) 5.26〜5.33 (m, 0.4 H) 7.22〜7.38 (m, 5 H)
中間体199
3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-プロパノール

酢酸エチル(70ml)中の2,2-ジメチル-4-{3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピリデン}テトラヒドロ-2H-ピラン(5.98g、22.97mmol)の溶液を、大気圧及び室温で、10%パラジウム活性炭(0.733g、0.689mmol)上で水素化した。16時間後、混合物をセライトに通して真空ろ過し、EtOAc(2×50mL)に通して洗浄し、ろ液を蒸発乾固させ、黄色を帯びた流動性の油を得た。1H NMRは、ベンジル基の大部分は水素化されたが二重結合は依然として存在していることを示した。残留物を酢酸エチル(70ml)に溶解し、大気圧及び室温で、10%パラジウム活性炭(1.1g)上で水素化した。16時間後、混合物をセライトに通して真空ろ過し、EtOAc(2×50mL)に通して洗浄し、ろ液を蒸発乾固させ、黄色を帯びた流動性の油を得た。Flashmaster IIで、40分にわたるシクロヘキサン:酢酸エチル0→50%勾配を使用するシリカ(100g)上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。所望の画分(過マンガン酸塩浸液で分析される)を合わせ、真空濃縮し、表題化合物を薄黄色油(2.17g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01〜1.31 (m, 12H超) 1.50〜1.74 (m, 6H超) 3.59〜3.69 (m, 3 H) 3.70〜3.78 (m, 1 H)
中間体200
4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.98〜1.27 (m, 9H超) 1.27〜1.37 (m, 2 H) 1.45〜1.71 (m, 3 H) 1.79〜1.91 (m, 2 H) 3.31〜3.43 (m, 4 H) 3.56〜3.66 (m, 2 H) 3.67〜3.75 (m, 2 H)
中間体201
2,2-ジメチル-4-{(1E)-4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン

窒素雰囲気下、-15℃のTHF(60ml)中のトリフェニル{3-[(フェニルメチル)オキシ]プロピル}ホスホニウムブロミド(20.74g、42.2mmol)の撹拌懸濁液に、ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム(26.4ml、42.2mmol)を30分かけて滴下添加した。橙色/赤色溶液を-10℃で30分間撹拌した。THF(10ml)中の2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(6g、42.2mmol)の溶液を、-10℃で25分かけて滴下添加した。その後、反応混合物を-10℃で15分間撹拌し、続いて、窒素雰囲気下、16時間撹拌しながら、室温まで徐々に加温した。エーテル(10ml)を添加し、懸濁液をセライトでろ過した。セライトをエーテル(2×40mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮した。Flashmaster IIで、40分にわたるシクロヘキサン:酢酸エチル0→25%勾配を使用するシリカ(2×100g)上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。画分をTLC(過マンガン酸塩浸液によって明らかにされる)によって分析した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、表題化合物を無色油(7.46g)として得た。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01〜1.20 (m, 8 H) 1.31〜1.40 (m, 2 H) 2.27〜2.36 (m, 2 H) 2.59〜2.72 (m, 1 H) 3.39〜3.47 (m, 2 H) 3.51〜3.58 (m, 2 H) 4.42〜4.48 (m, 2 H) 5.13〜5.42 (m, 2 H) 7.23〜7.38 (m, 5 H)
中間体202
4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ブタノール

酢酸エチル(70ml)中の2,2-ジメチル-4-{4-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ブテン-1-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン(7.46g、27.2mmol)の溶液を、大気圧及び室温で、10%パラジウム活性炭(1.447g、1.359mmol)上で水素化した。16時間後、混合物をセライトに通して真空ろ過し、EtOAc(2×50mL)に通して洗浄し、ろ液を蒸発乾固させ、黄色を帯びた流動性の油(4.8g)を得た。Flashmaster IIを使用して、40分にわたるシクロヘキサン:酢酸エチル0→50%勾配を使用するシリカ(70g)上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。所望の画分(過マンガン酸塩浸液で分析される)を合わせ、真空濃縮し、表題化合物を黄色油(1.675g)として得た。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.00〜1.29 (m, 10 H) 1.33〜1.44 (m, 2 H) 1.50〜1.71 (m, 5 H) 3.62〜3.68 (m, 3 H) 3.70〜3.76 (m, 1 H)
中間体203
4-(4-ブロモブチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン

中間体174と同様にして、4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1-ブタノールから調製した。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.00〜1.29 (m, 10 H) 1.39〜1.71 (m, 5 H) 1.79〜1.90 (m, 2 H) 3.37〜3.47 (m, 2 H) 3.59〜3.78 (m, 2 H)
中間体204
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

ナトリウムt-ブトキシド(27.3g、284mmol)を、室温で(R)-2-ペンタノール(140ml)に少量ずつ添加し、混合物を均質になるまで撹拌した。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(18.0g、71.0mmol)を添加し、反応混合物を50℃で160時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、固体材料をろ過した。沈殿物をエーテルで再洗浄し、ろ液を合わせ、蒸発させた。粗材料(約10g)をDMSO:メタノール(1:1)に溶解し、8カラム体積にわたる25〜65%アセトニトリル(+0.1%TFA)-水(+0.1%TFA)の勾配を使用する逆相(C18)カラム(330g)上で精製し、画分を飽和炭酸ナトリウム水溶液で直ちに中和した。適切な画分を合わせ、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、蒸発させ、表題化合物を薄クリーム色の泡状物(5.05g)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.95分; MH⁺ 306
中間体205
8-ブロモ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(5.05g、16.54mmol)をクロロホルム(30ml)に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、温度を2℃未満に保ちながら、N-ブロモコハク酸イミド(3.24g、18.19mmol)を少量ずつ添加した。これにより、暗緑色溶液を得て、これを0℃で30分間撹拌した後、室温まで加温し、6時間撹拌した。反応混合物を水(2×50ml)で洗浄し、疎水性フリットを使用して層を分離した。有機層を濃縮し、暗褐色ガム状物を得て、これをジクロロメタンに溶解し、Flashmaster IIで、60分にわたる酢酸エチル-シクロヘキサンの0〜50%勾配を使用するクロマトグラフィーシリカ(100g)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色の泡状物(5.23g)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.21分; MH⁺ 384/386
中間体206
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

8-ブロモ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(5.23g、13.61mmol)を、メタノール中の25%ナトリウムメトキシド(8.8ml、13.61mmol)及びメタノール(40ml)とともに4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム(100ml)とジクロロメタン(100ml)とに分配した。水性物をさらなるジクロロメタン(100ml)で洗浄し、合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、濃縮し、表題化合物を薄黄色の泡状物(4.80g)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.14分; MH⁺ 336
中間体207
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート

メタノール(100ml)中の2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(4.8g、14.31mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(8ml、104mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を真空除去し、薄黄色固体を得て、これを酢酸エチル(30ml)に懸濁させた。沈殿物をろ過除去し、さらなる酢酸エチルで、ろ液が無色になるまで洗浄した。残った固体を、風乾、その後真空乾燥し、表題化合物をクリーム色の固体(3.85g)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 0.82分; MH⁺ 252
中間体208
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

中間体204と同様にして、(2S)-ペンタノールを使用して調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.95分; MH⁺ 306
中間体209
8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

中間体205と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.30分; MH⁺ 384/386
中間体210
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン

中間体206と同様にして、8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.08分; MH⁺ 336
中間体211
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート

中間体207と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.31分; MH⁺ 252
中間体212
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

中間体216と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.53分; MH⁺ = 349
中間体213
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート(120mg、0.342mmol)を、乾燥DMF(5ml)中の炭酸カリウム(189mg、1.366mmol)とともに60℃で1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフラン(82mg、0.394mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下、50℃で16時間加熱し、その後、水(2ml)とDCM(5ml)とに分配した。水層をDCM(2×5ml)でさらに抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットの通過によって乾燥し、窒素吹き付けユニットを使用して蒸発乾固させた。残留物をメタノール(0.6ml)に溶解し、質量目的自動調製(mass directed autopreparation)によって精製した。画分を含有する生成物を合わせ、窒素吹き付け装置中で蒸発乾固させ、表題化合物(76mg)を得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.20分; MH⁺ = 363
中間体214
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-2,6-ジアミン

中間体215と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び(3R)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.07分; MH⁺ = 335
中間体215
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-2,6-ジアミン

N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン(157mg、0.447mmol)を、乾燥DMF(3ml)中、炭酸カリウム(232mg、1.675mmol)とともに60℃で1時間加熱した。乾燥DMF(2ml)中の(3S)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン(100mg、0.558mmol)を添加し、混合物を撹拌し、窒素下、60℃まで4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(40ml)中にクエンチし、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットの通過によって乾燥し、真空濃縮した。残留物を1:1 MeOH:DMSOに溶解し、質量目的自動調製によって精製した。所望の画分を合わせ、窒素吹き付けユニットを使用して濃縮し、表題化合物を白色固体(119mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.00分; MH⁺ = 335
中間体216
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート(150mg、0.428mmol)を、乾燥DMF(2.5ml)中、60℃で1時間、炭酸カリウム(237mg、1.713mmol)とともに加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフラン(99mg、0.514mmol)を添加した。その後、混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を水(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を分離し、その後、疎水性フリットの通過によって乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を1:1 MeOH:DMSO(2.8ml)に溶解し、質量目的自動調製によって精製した。画分を含有する生成物を、吹き付け装置中、窒素流下で蒸発させ、表題化合物を透明色のガム状物(84mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.14分; MH⁺ = 349
中間体217
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

中間体216と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.05分; MH⁺ = 363
中間体218
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

中間体216と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.16分; MH⁺ = 363
中間体219
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

中間体220と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.50分; MH⁺ = 377
中間体220
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

乾燥DMF(5ml)中のN²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン(150mg、0.429mmol)及び炭酸カリウム(237mg、1.718mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。4-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.087ml、0.515mmol)を添加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、1:1酢酸エチル:DCM(10ml)と水(10ml)とに分配した。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、吹き付け装置を使用して窒素流下で蒸発させた。残留物を1:1メタノール:DCM(2.8ml)に溶解し、質量目的自動調製によって精製した。画分を含有する生成物を窒素流下で蒸発させ、表題化合物を白色固体(93.13mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.27分; MH⁺ = 363
中間体221
N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン

中間体220と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.38分; MH⁺ = 377
中間体222
N²-ブチル-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン

DMF(2.5ml)中のN²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート(0.2g、0.571mmol)及び無水炭酸カリウム(0.316g、2.284mmol)の混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(0.152g、0.685mmol)を添加し、混合物を50℃で18時間加熱した。混合物を水(2ml)でクエンチし、その後、DCM(2×5ml)で抽出した。DCMを疎水性フリットに通して分離し、窒素流下で吹き付けることによって蒸発させた。DMSO:MeOH (1:1)を残留物に添加し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、メタノールで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体(136mg)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.65分; MH⁺ = 377
中間体223
N²-ブチル-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン

DMF(2ml)中のN²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート(149mg、0.425mmol)及び炭酸カリウム(294mg、2.126mmol)の混合物を撹拌し、窒素下、60℃で1時間加熱した。乾燥DMF(1ml)中の4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(125mg、0.532mmol)を添加し、混合物を、窒素下、60℃でさらに2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(10ml)中にクエンチし、DCM:EtOAc(1:1、2×20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットの通過によって乾燥し、真空濃縮した。残留物を質量目的自動調製によって調製した。画分を含有する生成物を合わせ、蒸発させ、表題化合物(40mg)を得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.81分; MH⁺ = 391
中間体224
N²-ブチル-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン

60℃で1.5時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.95分; MH⁺ = 405
中間体225
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.96分; MH⁺ = 350
中間体226
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.14分; MH⁺ = 364
中間体227
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

中間体215と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3R)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 336
中間体228
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-{2-(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

中間体215と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3S)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 336
中間体229
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.04分; MH⁺ = 350
中間体230
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.11分; MH⁺ = 364
中間体231
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.19分; MH⁺ = 364
中間体232
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.25分; MH⁺ = 378
中間体233
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.13分; MH⁺ = 364
中間体234
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.27分; MH⁺ = 378
中間体235
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.11分; MH⁺ = 364
中間体236
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.18分; MH⁺ = 378
中間体237
2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

DMF中の2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート(0.2g、0.569mmol)及び無水炭酸カリウム(0.315g、2.277mmol)の混合物を、60℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(0.151g、0.683mmol)を添加し、混合物を50℃で18時間加熱した。混合物を水(2ml)でクエンチし、DCM(2×5ml)で抽出した。DCMを疎水性フリットに通して分離し、窒素流下で吹き付けることによって蒸発させた。DMSO:MeOH (1:1)の添加により、沈殿物を得て、これをろ過によって収集し、メタノールで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物(29mg)を得た。

LCMS (方法A): t_RET = 3.10分; MH⁺ = 378
ろ液の蒸発乾固及びDMSO:MeOH(1:1、0.5ml)による残留物の粉砕により、材料の第二バッチ(101mg)を得た。

LCMS (方法A): t_RET = 3.10分; MH⁺ = 378
中間体238
2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

中間体224と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.25分; MH⁺ = 392
中間体239
2-(ブチルオキシ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

60℃で1.5時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体224と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.43分; MH⁺ = 406
中間体240
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.05分; MH⁺ = 348
中間体241
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.98分; MH⁺ = 362
中間体242
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.15分; MH⁺ = 376
中間体243
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

DMF(2.5ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート(0.16g、0.450mmol)及び無水炭酸カリウム(0.243g、1.762mmol)の混合物を、50℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフラン(0.095g、0.528mmol)を添加し、混合物を50℃で18時間加熱した。混合物を水(2ml)でクエンチし、DCM(2×5ml)で抽出した。DCMを疎水性フリットに通して分離し、窒素流下で吹き付けることによって蒸発させた。試料を1:1 MeOH:DMSO(3×0.5ml)に溶解し、質量目的自動調製によって精製した。画分を含有する生成物を、吹き付け装置中、窒素流下で蒸発させ、表題化合物を白色固体(98mg)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.80分; MH⁺ = 348
中間体244
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

中間体215と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3R)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.00分; MH⁺ = 348
中間体245
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

中間体215と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3S)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.80分; MH⁺ = 348
中間体246
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.04分; MH⁺ = 362
中間体247
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.11分; MH⁺ = 376
中間体248
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.12分; MH⁺ = 362
中間体249
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.18分; MH⁺ = 376
中間体250
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.27分; MH⁺ = 390
中間体251
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.99分; MH⁺ = 362
中間体252
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.28分; MH⁺ = 390
中間体253
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体215と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.04分; MH⁺ = 362
中間体254
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体220と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.12分; MH⁺ = 376
中間体255
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体220と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.19分; MH⁺ = 390
中間体256
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.12分; MH⁺ = 390
中間体257
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

中間体223と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.26分; MH⁺ = 404
中間体258
2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

60℃で1.5時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.43分; MH⁺ = 418
中間体259
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.07分; MH⁺ = 350
中間体260
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体215と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.00分; MH⁺ = 364
中間体261
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3R)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.81分; MH⁺ = 350
中間体262
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体215と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3S)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.96分; MH⁺ = 350
中間体263
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体220と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.13分; MH⁺ = 364
中間体264
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体220と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.19分; MH⁺ = 378
中間体265
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.27分; MH⁺ = 364
中間体266
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体220と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.26分; MH⁺ = 378
中間体267
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.33分; MH⁺ = 392
中間体268
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.13分; MH⁺ = 364
中間体269
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.42分; MH⁺ = 392
中間体270
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体215と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.97分; MH⁺ = 364
中間体271
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.19分; MH⁺ = 378
中間体272
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.26分; MH⁺ = 392
中間体273
9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

中間体243と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.26分; MH⁺ = 392
中間体274
9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体215と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.37分; MH⁺ = 406
中間体275
9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体215と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.44分; MH⁺ = 420
中間体276
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体290と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.11分; MH⁺ = 350
中間体277
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.00分; MH⁺ = 364
中間体278
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3R)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.81分; MH⁺ = 350
中間体279
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び(3S)-3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.81分; MH⁺ = 350
中間体280
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.09分; MH⁺ = 364
中間体281
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロフランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.16分; MH⁺ = 378
中間体282
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.21分; MH⁺ = 364
中間体283
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.25分; MH⁺ = 378
中間体284
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び2-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.33分; MH⁺ = 392?
中間体285
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.13分; MH⁺ = 364
中間体286
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体213と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び3-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.26分; MH⁺ = 392
中間体287
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.94分; MH⁺ = 364
中間体288
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.16分; MH⁺ = 378
中間体289
2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン

中間体216と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)テトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.24分; MH⁺ = 392
中間体290
9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート(100mg、0.274mmol)を、乾燥DMF(2ml)中の炭酸カリウム(37.8mg、0.274mmol)とともに、窒素下、60℃で1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(72.6mg、0.328mmol)を添加し、反応混合物を50℃で16時間加熱した。LCMSは、反応が不完全であることを示したため、さらに4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン(35mg)を添加し、反応物を50℃でさらに5時間撹拌し、その後、水(2ml)とDCM(5ml)とに分配した。水層をDCM(2×5ml)でさらに抽出した。合わせた有機層を合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥し、その後、窒素吹き付けユニットを使用して蒸発乾固させた。残留物をメタノール(0.6ml)に溶解し、質量目的自動調製によって精製した。画分を含有する生成物の、吹き付け装置中、窒素流下での蒸発により、表題化合物を白色固体(92mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.19分; MH⁺ = 392
中間体291
9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.27分; MH⁺ = 406
中間体292
9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン

60℃で1時間かけてアルキル化を行ったことを除き、中間体223と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミントリフルオロアセテート及び4-(4-ブロモブチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.44分; MH⁺ = 420

6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.22g)をメタノール(10mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N塩化水素で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、揮散させ、固体を得て、これを水(2mL)に懸濁させた後、溶液が得られるまで十分なメタノールを添加した。2N水酸化ナトリウム溶液を添加してpH7にし、懸濁液が形成されるまで溶液を濃縮した。白色固体をろ過し、水(2mL、移行及び洗浄を完了するために2回)で洗浄した。これを吸引下、その後真空下、50℃で乾燥し、表題化合物を白色固体(0.189g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.86 (1H, s)、6.41 (2H, s)、4.14 (2H, t)、3.81 (2H, m)、3.55 (2H, d)、3.22 (2H, m)、2.03 (1H, m)、1.64 (2H, m)、1.49〜1.33 (4H, 重複したm)、1.22 (2H, m)、0.92 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(6mg、純度約85%)をメタノール(1mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4N塩化水素で処理し、室温で5時間撹拌した。混合物を揮散乾固させ、表題化合物(LCMSにより77.8:10.8)を無色のガム状物(8mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR (CD₃OD): 4.54 (2H, t)、4.06〜3.65 (5H, 重複したm)、1.87〜1.83 (3H, 重複したm)、1.69 (1H, d)、1.52 (4H, 重複したm)、1.35 (2H, m)、1.01 (3H, t)(NH₂及びNHプロトンが交換された)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥DMF(5mL)中の2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミントリフルオロ酢酸塩(0.20g)に、無水炭酸カリウム(0.315g)を添加した。これを60℃まで1時間加熱し、その後、室温まで冷却した。臭化テトラヒドロフルフリル(65uL)を添加し、その後、反応混合物を50℃まで終夜加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を分離し、合わせ、疎水性フリットに通過させることによって乾燥した。有機相の蒸発、及びそのようにして形成された油の、0〜100%酢酸エチル:シクロヘキサン、その後0〜10%メタノール:酢酸エチル、その後メタノールで溶離するシリカクロマトグラフィー(40g)(ISCO)による精製により、ガム状物を得た。このガム状物をメタノール(5mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N塩化水素で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を揮散乾固させ、ガム状物(約44mg)を得て、これをMDAPによって精製し、表題化合物(LCMSにより、より遅く操作する異性体)を白色固体(15.2mg)として得た。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
1H NMR (CD₃OD): 4.36 (1H, m)、4.27 (2H, t)、3.90 (2H, m)、3.75 (2H, d)、2.00 (2H, m)、1.90 (1H, m)、1.73 (3H, 重複したm)、1.48 (2H, m)、0.98 (3H, t)(NH₂及びNHが交換された)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(30ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(310mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(5.5ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で16時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。残留物を水(10ml)中に溶かし、固体をろ過し、ロータリーエバポレーター(60℃)上で30分間乾燥した。これにより、表題化合物を固体(170mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.82 (1H, s)、6.16 (1H, t)、6.09 (2H, s)、3.81 (2H, m)、3.50 (2H, d)、3.21 (2H, m)、3.16 (2H, m)、2.03 (1H, m)、1.44 (4H, m)、1.29 (2H, m)、1.22 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

実施例4、代替手順
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(5.16g)をメタノール(50mL)に溶解し、橙色の溶液を得た。その後、この溶液に、1,4-ジオキサン(5mL)中の4N塩化水素を添加した。得られた橙色の溶液を周囲温度(約22℃)で約17時間撹拌した。反応混合物をLCMSによって検査すると、これは反応が完了まで進行していないことを示した。その後、反応混合物に1,4-ジオキサン(5mL)中の4N塩化水素のさらなるアリコートを添加し、反応混合物をさらに5.25時間撹拌した。LCMSによる反応混合物の検査は、反応がほぼ完了し、少量のN²-ブチル-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミンが残っていることを示した。反応物を週末にかけて無人で放置することによる望ましくない反応/分解を回避するために、反応物を減圧下で蒸発させ、淡黄褐色固体を得た。実験の再開時、材料をメタノール(50mL)中に再溶解し、橙色の溶液を得て、その後、これに1,4-ジオキサン(5mL)中の4N塩化水素を添加した。その後、反応混合物を周囲温度(約20℃)で1.6時間撹拌し、その後、LCMSにより、反応が完了したことが分かった。

その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、淡黄褐色固体を得た。材料を水(10mL)及びメタノール(60mL)の混合物に懸濁させ、その後、音波処理し、微粉懸濁液を得た後、2M水酸化ナトリウム溶液を徐々に添加して中和した(さらなる体積の水(10mL)を添加すると、懸濁液が粘稠化し始めた)。

得られた懸濁液を吸引下でろ過し、ろ過ケーキを水(30mL)で洗浄した後、吸引下で風乾し、オフホワイトの固体を得た。ろ液を吸引下で蒸発させ、淡黄褐色固体を得て、これを水(10mL)に懸濁させ、吸引下でのろ過によって単離した。その後、この固体を水:メタノール(10mL、1:1 v/v)で洗浄し、淡黄褐色固体を得て、これを吸引下で風乾し、(約0.3g)を得た。その後、合わせた固体を、自由流動性のオフホワイトの固体(4.69g)が得られるまで終夜真空乾燥(50℃)した。

磁気撹拌棒を装備する丸底フラスコ(250mL)に、この材料(4.69g)を添加した。その後、丸底フラスコに無水エタノール(94mL)を添加した。得られた懸濁液を、固体が溶解するまで撹拌しながら穏やかに加熱した。その後、水(94mL)を添加し、沈殿物が形成された。その後、得られた懸濁液を、固体が再溶解するまで加熱した(丸底フラスコは、ここでは還流コンデンサを装備している)(外部、95℃)。加熱を5分間続けた後、熱源を除去し、撹拌しながら冷却した。その後、得られた固体をろ過によって単離し、無水エタノール:水(50mL、1:1 v/v)を使用して洗浄した。その後、得られたろ過ケーキを吸引下で風乾した後、約24時間かけて一定重量まで真空乾燥(50℃)し、これにより、表題化合物をオフホワイトの固体(3.57g)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
1H NMR ((CD₃)₂SO): 10.56 (1H, s)、7.77 (3H, 広幅 s)、3.87〜3.78 (2H, m)、3.61〜3.53 (2H, m)、3.34〜3.26 (2H, m)、3.26〜3.18 (2H, m)、2.09〜1.94 (1H, m)、1.59〜1.44 (4H, 重複したm)、1.40〜1.29 (2H, m)、1.29〜1.14 (2H, m)、0.95〜0.87 (3H, m)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(5ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミンの溶液に、1,4-ジオキサン(1.5ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で終夜撹拌したままにしておいた。反応物を真空濃縮し、MDAPによって生成物を精製した。これにより、表題化合物6mg(MDAPでより遅く操作する)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 10.71 (1H, s)、7.91 (3H, br. s)、3.79〜3.85 (1H, m)、3.71〜3.78 (1H, m)、3.62〜3.71 (1H, m)、3.54〜3.60 (1H, m)、3.26〜3.38 (2H, m)、3.19〜3.27 (1H, m)、1.70〜1.80 (1H, m)、1.53〜1.59 (1H, m)、1.49〜1.54 (2H, m)、1.43 (3H, s)、1.29〜1.39 (2H, m)、1.12〜1.25 (1H, m)、0.90 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(400mg)の溶液に、炭酸カリウム(630mg)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、40℃まで冷却した。2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(156μl)を一度に添加し、反応物を50℃まで終夜、その後、90℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。生成物をMDAPによって半精製し、混合物を得た。室温及び窒素下の乾燥メタノール(5ml)中、この混合物に、1,4-ジオキサン(1.5ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で終夜撹拌したままにしておいた。反応物を真空濃縮し、MDAP(より遅く操作する異性体)によって生成物を精製した。これにより、表題化合物を白色固体(15mg)として得た。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ =307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 10.69 (1H, s)、7.82 (3H, br. s)、4.18 (1H, m)、3.67〜3.79 (2H, m)、3.56〜3.64 (2H, m)、3.28 (2H, s)、1.76〜1.92 (3H, m)、1.65 (1H, m)、1.52 (2H, m)、1.32 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(100mg)の溶液に、炭酸カリウム(158mg)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、50℃まで冷却した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の4-(2-ブロモエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(60mg)の溶液を一度に添加し、反応物を50℃で終夜加熱した。反応物を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水(5ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、黄色粘性油(47mg)を得て、これを、室温及び窒素下の乾燥メタノール(4ml)に溶解し、1,4-ジオキサン(0.8ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で終夜撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。残留物を水(5ml)中に溶かし、固体をろ過し、30分間真空乾燥(60℃)した。これにより、表題化合物をベージュ色の固体(23mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ =335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.78 (1H, s)、6.08〜6.21 (3H, br. s)、3.80 (2H, m)、3.65 (2H, t)、3.21 (2H, m)、3.16 (2H, m)、1.66 (2H, m)、1.57 (2H, m)、1.36〜1.49 (3H, m)、1.29 (2H, m)、1.13 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミントリフルオロ酢酸塩(100mg)の溶液に、炭酸カリウム(158mg)を一度に添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、50℃まで冷却した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の3-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(52mg)の溶液を一度に添加し、反応物を50℃で終夜加熱した。反応物を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水(5ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を半精製し、黄色油(32mg)を得て、これを、室温及び窒素下の乾燥メタノール(3ml)に溶解し、1,4-ジオキサン(0.6ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で終夜撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。残留物を水(5ml)中に溶かし、固体をろ過し、15分間真空乾燥(60℃)した。これにより、表題化合物を白色固体(20mg)として得た。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.73 (1H, s)、6.17 (1H, m)、6.04 (1H, m)、3.74 (2H, m)、3.56〜3.64 (4H, m)、3.53 (1H, m)、3.16 (2H, m)、2.69 (1H, m)、1.85 (1H, m)、1.64 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.29 (2H, m)、0.87 (3H, t)。

実施例8、代替方法
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

N²-ブチル-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(98mg)をメタノール(2mL)に溶解した。得られた溶液に、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4N塩化水素を添加した。その後、反応混合物を、完了まで(LCMSによってモニターした)周囲温度で2.5時間かけて撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、油を得た。この油に、水(2mL)及びメタノール(2mL)を添加した。その後、2M水酸化ナトリウム溶液を使用して得られた溶液を中和した。さらなる水(5mL)を添加すると、生成物が沈殿した(pH4〜5)。吸引下でのろ過によって白色固体を単離し、その後、水(5mL)で洗浄した。その後、ろ過ケーキを吸引下で風乾し、(68mg)を得て、これをエタノール(2mL)に溶解した。この溶液に水(2mL)を添加し、沈殿物を得た。得られた懸濁液を加熱還流し(90℃、外部)、溶液を得た。得られた溶液を数分間還流させた後、周囲室温まで冷却し、綿状白色固体を得た。吸引下のろ過によってこの固体を単離し、水(8mL)を使用して残留物を移した。ろ過ケーキを吸引下で風乾し、その後、50℃で4時間真空乾燥し、白色固体を得て、その後、これをバイアルに移し、50℃で(16時間)さらに乾燥し、55mgの表題化合物を白色固体として得た。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.55 (1H, br s)、6.11〜6.19 (1H, m)、5.95 (2H, br s)、3.80〜3.70 (1H, m)、3.66〜3.56 (4H, m)、3.56〜3.49 (1H, m)、3.16 (2H, q)、2.76〜2.63 (1H, m)、1.91〜1.80 (1H, m)、1.69〜1.59 (1H, m)、1.52〜1.41 (2H, m)、1.36〜1.22 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(3ml)中のN²-ブチル-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(45mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.7ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で3時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。残留物を水(5ml)中に溶かし、固体をろ過し、30分間真空乾燥(60℃)した。これにより、表題化合物を固体(25mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.59 (1H, s)、6.17 (1H, t)、5.90 (2H, t)、3.65 (2H, m)、3.42〜3.67 (2H, m)、3.31 (1H, m)、3.10〜3.20 (3H, m)、2.14 (1H, m)、1.64 (2H, m)、1.36〜1.50 (3H, m)、1.30 (2H, m)、1.22 (1H, m)、0.88 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(97mg)をメタノール(2mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N塩化水素で処理した。反応混合物を4時間撹拌した。反応物を揮散乾固させた。水(2mL)及びメタノール(15mL)を残留物に添加し、その後、2N水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。上記をほぼ揮散乾固させ(少量の水が残っている)、このようにして得られた固体をろ過した(固体を移し、水(2mL、3回)で洗浄した)。固体を吸引下で乾燥した後、2時間さらに真空乾燥(50℃)した。これにより、表題化合物を白色固体(62mg)として得た。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.88 (1H, s)、6.42 (2H, s)、4.13 (2H, t)、3.75 (1H, m)、3.65〜3.56 (4H, 重複したm)、3.51 (1H, m)、2.68 (1H, m)、1.87 (1H, m)、1.66〜1.57 (3H, 重複したm)、1.38 (2H, m)、0.90 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(0.11g)をメタノール(2mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N塩化水素で処理した。反応混合物を4時間撹拌し、揮散乾固させた。水(2mL)及びメタノール(15mL)を残留物に添加し、その後、2N水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。上記をほぼ揮散乾固させ(少量の水が残っている)、このようにして得られた固体をろ過した(固体を移し、水(3mL)で洗浄した)。固体を吸引下で乾燥した後、さらに真空乾燥し、表題化合物を白色固体(82mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.84 (1H, s)、6.40 (2H, s)、4.13 (2H, t)、3.79 (2H, dd)、3.70 (2H, d)、3.21 (2H, t)、1.70〜1.53 (6H, 重複したm)、1.46〜1.32 (3H, 重複したm)、1.14 (2H, m)、0.91 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(105mg)をメタノール(2mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N塩化水素で処理した。反応混合物を4時間撹拌し、揮散乾固させた。水(2mL)及びメタノール(15mL)を残留物に添加し、その後、2N水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。上記をほぼ揮散乾固させ(少量の水が残っている)、このようにして得られた固体を吸引下でろ過除去した(移し、水(2mL、3回)で洗浄した)。固体を吸引下で乾燥した後、さらに真空乾燥し、表題化合物を白色固体(71.5mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.85 (1H, s)、6.40 (2H, s)、4.13 (2H, t)、3.65 (2H, m)、
3.54 (2H, m)、3.32 (1H, m)、3.15 (1H, dd)、2.02 (1H, m)、
1.69〜1.56 (4H, 重複したm)、1.45〜1.32 (3H, 重複したm)、1.21 (1H, m)、
0.91 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(122mg)をメタノール(2ml)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N塩化水素を添加した。4時間後、反応混合物を2N水酸化ナトリウム(2.2ml)によって塩基性にし、その後、有機溶媒を揮散させた。数滴の2N塩酸を添加し、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを調整して7〜8に戻した。得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥し、表題化合物を固体、収量65mgとして得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.83 (1H, s)、6.39 (2H, s)、4.14 (2H, t)、3.72 (4H, m)、3.56 (1H, m)、1.96 (1H, m)、1.80 (4H, m)、1.64 (2H, m)、1.38 (3H, m)、1.91 (3H, t)。

25mgのこの鏡像異性体の混合物を、15mL/分の流速で30分間かけてヘプタン:エタノール7:3で溶離する2×25cm Chiralpak ASカラム上でのキラルHPLCによって分解し、実施例13異性体1(9.9mg)及び実施例13異性体2(10.8mg)を得た。

実施例13異性体1
分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ASカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール7:3、30分操作):t_RET = 10.8分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.78分; MH⁺ = 322
実施例13異性体2
分析用キラルHPLC(25×0.46 cm Chiralpak ASカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール7:3、30分操作):t_RET = 15.8分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.78分; MH⁺ = 322

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

N²-ブチル-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(107mg)をメタノール(2ml)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N塩化水素を添加した。4時間後、溶媒を揮散させ、残留物を水中に溶かし、2N水酸化ナトリウムで塩基性化した。数滴の2N塩酸を添加し、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によってpHを7〜8に調整した。得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥し、表題化合物を固体、収量101mgとして得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.51 (1H, s)、6.17 (1H, m)、5.94 (2H, s)、3.77〜3.53 (5H, m)、3.16 (2H, m)、1.96 (1H, m)、1.80 (4H, m)、1.51〜1.24 (5H, m)、0.88 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-ブトキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(108mg)をメタノール(2ml)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N塩化水素を添加した。16時間後、反応混合物を揮散させ、水でクエンチし、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加すると、固体が沈殿した。これをろ過し、水で洗浄し、乾燥した。固体を熱メタノールで処理し、冷却した後ろ過し、66mgの表題化合物を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.85 (1H, s)、6.40 (2H, br. s)、4.15 (2H, t)、3.79 (1H, m)、3.68 (3H, m)、3.25 (1H, m)、2.99 (1H, m)、1.87 (1H, m)、1.64 (2H, m)、1.58〜1.34 (7H, m)、1.14 (1H, m)、0.91 (3H, t)。

6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

N²-ブチル-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(138mg)をメタノール(2ml)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4N塩化水素を添加した。4時間後、反応混合物を揮散させ、水でクエンチし、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥し、表題化合物、収量105mgを得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.52 (1H, s)、6.14 (1H, t)、5.94 (2H, br. s)、3.78 (1H, m)、3.71 (1H, m)、3.62 (2H, m)、3.24 (1H, m)、3.16 (2H, m)、2.98 (1H, m)、1.87 (1H, m)、1.57〜1.36 (7H, m)、1.29 (2H, m)、1.12 (1H, m)、0.88 (3H, t)。

この鏡像異性体の混合物の試料を、15mL/分の流速で60分間かけてヘプタン:エタノール85:15で溶離する2×25cm Chiralpak ASカラム上でのキラルHPLCによって分解し、実施例16異性体1(7.6mg)及び実施例16異性体2(7.5mg)を得た。

実施例16異性体1
分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ASカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール85:15、40分操作):t_RET = 24.2分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.51分; MH⁺ = 335
実施例16異性体2
分析用キラルHPLC(25×0.46 cm Chiralpak ASカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール85:15、40分操作):t_RET = 29.0分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.51分; MH⁺ = 335

6-アミノ-2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥MeOH(14.5mL)中の2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(116mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.48mL)中の4N HClを添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を2M水酸化ナトリウム溶液でpH7に中和し、真空濃縮し、オフホワイトの固体を得た。固体を水(30mL)で粉砕し、減圧ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(76mg)として得た。

MS計算値(C₁₈H₂₉N₅O₃)⁺ = 363
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 364
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.86 (1H, s)、6.42 (2H, s)、3.87 (2H, s)、3.81 (2H, br. d)、3.60〜3.52 (2H, m)、3.29〜3.15 (2H, m)、2.10〜1.96 (1H, m)、1.50〜1.40 (2H, m)、1.31〜1.16 (6H, m)、0.96〜0.81 (9H, m)。

6-アミノ-2-(ペンチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥MeOH(15.7mL)中の8-メトキシ-N²-ペンチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(140mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.65mL)中の4N HClを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物を真空濃縮し、残留物を水(20mL)中に溶かした。混合物を減圧ろ過し、表題化合物(95mg)をオフホワイトの固体として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.55 (1H, s)、6.19 (1H, s)、5.96 (2H, s)、3.81 (2H, d)、3.50 (2H, d)、3.27〜3.07 (4H, m)、2.10〜1.96 (1H, m)、1.55〜1.37 (4H, m)、1.35〜1.13 (6H, m)、0.92〜0.79 (3H, m)。

6-アミノ-2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥MeOH(5.7mL)中の2-[(3-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(52mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.971mL)中の4N HClを添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を2M水酸化ナトリウム溶液でpH7に中和し、真空濃縮し、白色固体を得た。固体を水(20mL)で洗浄し、減圧ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(31mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.86 (1H, s)、6.40 (2H, s)、4.18 (2H, t)、3.81 (2H, dd)、3.55 (2H, t)、3.22 (2H, t)、2.09〜1.95 (1H, m)、1.78〜1.64 (1H, m)、1.61〜1.51 (2H, m)、1.49〜1.40 (2H, m)、1.29〜1.15 (2H, m)、0.91 (6H, d)。

6-アミノ-2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥MeOH(4.5mL)中の2-[(2-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(41mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.766mL)中の4N HClを添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を2M水酸化ナトリウム溶液で中和し、真空濃縮した。得られた白色残留物を水(20mL)中に溶かし、減圧ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(20mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.88 (1H, br)、6.41 (2H, s)、4.08〜4.00 (1H, m)、3.97〜3.90 (1H, m)、3.85〜3.76 (2H, m)、3.56 (2H, d)、3.22 (2H, t)、2.10〜1.95 (1H, m)、1.82〜1.68 (1H, m)、1.50〜1.39 (3H, m)、1.29〜1.12 (3H, m)、0.97〜0.84 (6H, m)。

6-アミノ-2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥MeOH(9.9mL)中の2-[(1-メチルブチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(92mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(1.7mL)中の4N HClを添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を2M水酸化ナトリウム溶液でpH7に中和し、真空濃縮し、オフホワイトの固体を得た。固体を水(30mL)で粉砕し、減圧ろ過し、表題化合物をオフホワイトの固体(55mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.84 (1H, s)、6.36 (2H, s)、5.04〜4.94 (1H, m)、3.86〜3.76 (2H, m)、3.53 (2H, d)、3.21 (2H, t)、2.08〜1.96 (1H, m)、1.68〜1.55 (1H, m)、1.53〜1.14 (10H, m)、0.92〜0.83 (3H, m)。

6-アミノ-2-[(2-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-メチル-1-ブチルアミン(117mg)中の2-クロロ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(40mg)の混合物を、マイクロ波中、170℃で15分間加熱した。混合物を真空濃縮し、緑色の油性残留物を得て、水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によってこれを精製し、表題化合物をオフホワイトの固体(9mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.60 (1H, br)、6.18 (1H, t)、5.95 (2H, br)、3.86〜3.77 (2H, m)、3.50 (2H, d)、3.27〜3.09 (3H, m)、3.00〜2.89 (1H, m)、2.11〜1.98 (1H, m)、1.67〜1.55 (1H, m)、1.49〜1.33 (3H, m)、1.28〜1.02 (3H, m)、0.91〜0.80 (6H, m)。

6-アミノ-2-[(3-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

3-メチル-1-ブチルアミン(0.234mL)中の2-クロロ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(45mg)の混合物を、マイクロ波中、170℃で10分間加熱した。混合物を真空濃縮し、緑色の油性残留物を得た。水(0.1%ギ酸)-アセトニトリル(0.05%ギ酸)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィー(ISCO)によってこれを精製し、表題化合物を白色固体(10mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.61 (1H, s)、6.12 (1H, t)、5.97 (2H, s)、3.86〜3.77 (2H, m)、3.50 (2H, d)、3.27〜3.14 (4H, m)、2.13〜1.95 (1H, m)、1.68〜1.12 (7H, m)、0.96〜0.79 (6H, m)。

6-アミノ-2-[(1-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

エチレングリコール(1.5mL)中の2-クロロ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(40mg)の溶液に、2-アミノペンタン(0.16mL)を添加し、混合物を、マイクロ波中、170℃で2×30分間加熱した。さらに一部の2-アミノペンタン(0.08mL)を添加し、反応物を、マイクロ波中、180℃で30分間加熱した。混合物をEtOAc(15mL)中に溶かし、水(3×15mL)で洗浄した。有機物を分離し、MgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、褐色残留物を得た。これをDCM中に溶かし、真空オーブン中で濃縮し、表題化合物を褐色固体(18mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.56 (1H, br)、5.93 (2H, s)、5.88 (1H, d)、3.85〜3.76 (2H, m)、3.50 (2H, d)、3.26〜3.14 (2H, m)、2.09〜1.97 (1H, m)、1.54〜1.12 (9H, m)、1.05 (3H, d)、0.91〜0.82 (3H, m)。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(5mL)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(103.8mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(2mL)中の4N HClを添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、ガム状物を得た。水(3mL)を添加し、白色固体を得た。2N水酸化ナトリウム溶液を添加することによって混合物をpH7に調整し、白色固体を吸引下でろ過除去し、その後、数滴のMeOHで洗浄した。材料を、吸引下で風乾、その後真空オーブン(50℃)中で乾燥し、表題化合物を白色固体(77mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₁N₅O₃)⁺ = 319
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 320
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.89 (1H, s)、6.44 (2H, s)、4.19 (2H t)、3.80〜3.72 (1H, m)、3.69〜3.56 (4H, m)、3.55〜3.49 (1H, m)、2.75〜2.63 (1H, m)、1.94〜1.82 (1H, m)、1.68〜1.53 (3H, m)、0.83〜0.72 (1H, m)、0.47〜0.37 (2H, m)、0.13〜0.06 (2H, m)。

6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(2mL)中の2-ブチルオキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(88mg)の溶液を、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N HClで1時間処理した。反応物を蒸発させ、残留物を水で処理し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた白色固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(78.1mg)を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₃)⁺ = 335
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 336
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.80 (1H, s)、6.37 (2H, s)、4.14 (2H, t)、3.87〜3.62 (3H, m)、3.30〜3.16 (2H, m)、1.80〜1.50 (6H, m)、1.48〜1.31 (5H, m)、1.23〜1.10 (1H, m)、0.91 (3H, t)。

24mgのこの鏡像異性体の混合物を、15mL/分の流速で40分間かけてヘプタン:エタノール90:10で溶離する2×25cm Chiralpak ADカラム上でのキラルHPLCによって分解し、実施例26異性体1(12.2mg)及び実施例26異性体2(9.4mg)を得た。

実施例26異性体1
分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール90:10、30分操作):t_RET = 12.3分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.97分; MH⁺ = 336
実施例26異性体2
分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ADカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール90:10、30分操作):t_RET = 15.4分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.97分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(1mL)中の2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン(161mg)の溶液を、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4N HClで1時間処理した。反応物を蒸発させ、残留物を水で処理し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(122mg)を得た。

MS計算値(C₁₇H₂₇N₅O₃)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.85 (1H, s)、6.40 (2H, s)、4.21〜4.10 (2H, m)、3.62〜3.42 (4H, m)、2.27〜2.14 (1H, m)、1.69〜1.59 (2H, m)、1.46〜1.33 (4H, m)、1.14〜0.98 (8H, m)、0.95〜0.88 (3H, m)。

この鏡像異性体の混合物の試料を、15mL/分の流速で60分間かけてヘプタン:エタノール95:5で溶離する2×25cm Chiralpak ASカラム上でのキラルHPLCによって分解し、実施例27異性体1(9.07mg)及び実施例27異性体2(7.7mg)を得た。

実施例27異性体1
分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ASカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール95:5、40分操作): t_RET = 18.6分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.81分; MH⁺ = 350
実施例27異性体2
分析用キラルHPLC(25×0.46cm Chiralpak ASカラム、1mL/分で溶離するヘプタン:エタノール95:5、40分操作): t_RET = 23.5分。

LCMS (方法A): t_RET = 2.81分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

MeOH(2mL)中のN²-ブチル-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-8-メトキシ-9H-プリン-2,6-ジアミン(73mg)の溶液を、1,4-ジオキサン(1mL)中の4N HClで処理し、4時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物を水で処理し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をエーテル/軽ガソリンから再沈殿させ、表題化合物(37mg)を得た。

MS計算値(C₁₇H₂₈N₆O₂)⁺ = 348
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 349
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.54 (1H, s)、6.17 (1H, br.t)、5.95 (2H, br)、3.62〜3.54 (1H, m)、3.52〜3.39 (3H, m)、3.23〜3.12 (2H, m)、2.29〜2.14 (1H, m)、1.52〜1.37 (4H, m)、1.36〜1.23 (2H, m)、1.14〜0.95 (8H, m)、0.92〜0.83 (3H, m)。

6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(1mL)中の2-ブチルオキシ-8-メトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(102mg)の溶液を、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4N HClで1.5時間処理した。反応物を蒸発させ、残留物を水で処理し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(65mg)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.86 (1H, s)、6.41 (2H, s)、4.19〜4.09 (2H, m)、3.83〜3.53 (5H, m)、3.25〜3.17 (1H, m)、2.12〜1.94 (2H, m)、1.77〜1.58 (4H, m)、1.51〜1.31 (3H, m)、0.91 (3H, t)。

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(1ml)中のN2-ブチル-8-(メトキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(54mg)の溶液を、ダイオキシン(0.5ml)中の4N HClで処理し、1.5時間静置した。溶媒を揮散させ、残留物を水で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。沈殿した材料をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を固体、収量22.5mgとして得た。

MS計算値(C₁₆H₂₆N₆O₂)⁺ = 334
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ =335
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.49 (1H, s)、6.14 (1H, m)、5.93 (2H, m)、3.83 (1H, m)、3.78〜3.58 (2H, m)、3.34〜3.12 (4H, m)、1.79〜1.10 (12H, m)、0.87 (3H, t)。

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(1mL)中のN2-ブチル-8-(メトキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(181mg)の溶液を、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4N HClで1.5時間処理した。反応物を蒸発させ、残留物を水で処理し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(111mg)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.54 (1H, s)、6.17 (1H, br.t)、5.97 (2H, s)、3.79 (1H, m)、3.74〜3.54 (4H, m)、3.18 (3H, m)、2.02 (2H, m)、1.70 (2H, m)、1.45 (3H, m)、1.28 (2H, m)、0.87 (3H, t)。

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1

実施例32(異性体1)
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体1、176mg)をメタノール(2ml)に懸濁させ、ジオキサン(1ml)中の4N HClを添加した。得られた透明な溶液を揮散させ、残留物を水で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物収量145mgを得た。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.88 (1H, s)、6.43 (2H, s)、4.14 (2H, t)、3.76 (1H, m)、3.68〜3.57 (4H, m)、3.52 (1H, m)、2.69 (1H, m)、1.88 (1H, m)、1.64 (3H, m)、1.38 (2H, m)、0.92 (3H, t)。

実施例32、代替手順
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(異性体1)

2-(ブチルオキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体1、1.54gm)をメタノール(20ml)に懸濁させ、ジオキサン(4ml)中の4N HClを撹拌しながら添加し、透明な溶液を得た。6.5時間後、溶媒を蒸発させて低体積とし、撹拌しながら水を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで中和した。得られたオフホワイトの固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収量1.26gmとした。この材料を沸騰メタノール(130ml)に少量ずつ添加し、さらに20mlのメタノールを添加した。懸濁液をろ過し、固体を沸騰メタノール(20ml)で処理し、ろ液に添加した。これを再沸騰させ、その後、撹拌しながら冷却すると、白色固体が晶出した。これをろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物収量932mgを得た。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.89 (1H, s)、6.43 (2H, s)、4.14 (2H, m)、3.81〜3.72 (1H, m)、3.70〜3.55 (4H, m)、3.55〜3.48 (1H, m)、2.75〜2.64 (1H, m)、1.94〜1.83 (1H, m)、1.70〜1.58 (3H, m)、1.45〜1.33 (2H, m)、0.96〜0.88 (3H, q)。

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2
2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体2、178mg)をメタノール(2ml)に懸濁させ、ジオキサン(1ml)中の4N HClを添加した。得られた透明な溶液を揮散させ、残留物を水で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物(異性体2)、収量72mg(機械損失により低い)を得た。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.88 (1H, s)、6.42 (2H, s)、4.15 (2H, t)、3.76 (1H, m)、3.68〜3.57 (4H, m)、3.52 (1H, m)、2.69 (1H, m)、1.88 (1H, m)、1.64 (3H, m)、1.38 (2H, m)、0.92 (3H, t)。

実施例33、代替手順
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(異性体2)

2-(ブチルオキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(異性体2、1.96gm)をメタノール(20ml)に懸濁させ、ジオキサン(10ml)中の4N HClを撹拌しながら添加し、透明な溶液を得た。1.5時間後、溶媒を蒸発させて低体積とし、撹拌しながら水を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで中和した。得られたオフホワイトの固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収量1.73gmとした。メタノール又はエタノールから再結晶する最初の試みは失敗であった。回収した材料を加熱しながら氷酢酸(10ml)に溶解したが、水(10ml)を添加すると直ちに沈殿した。酢酸(4ml)のさらなる添加及び加熱により、透明な溶液を得て、冷却しながら、この溶液から生成物を結晶化した。固体をろ過し、洗浄し、乾燥し、収量1.06gm(収穫物1)とした。静置したろ液から第二の収穫物、収量460mgが得られ、これを水酸化ナトリウムに溶解し、酢酸の添加によって沈殿させ、その後、回収した固体をメタノール(20ml)中で加熱し、沸騰混合物にメタノール(15ml)をさらに添加して濁った溶液を得て、これを冷却した。得られた固体をろ過除去し、収量257mgとした。これを固体の第一バッチ(収穫物1)と合わせ、沸騰メタノール(130ml)に少量ずつ添加し、わずかに濁った溶液を得た。撹拌しながら冷却すると、白色固体が晶出し、これをろ過除去し、メタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物収量1.02gmを得た。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.89 (1H, s)、6.43 (2H, s)、4.15 (2H, m)、3.81〜3.72 (1H, m)、3.70〜3.55 (4H, m)、3.55〜3.48 (1H, m)、2.75〜2.64 (1H, m)、1.94〜1.83 (1H, m)、1.70〜1.58 (3H, m)、1.45〜1.33 (2H, m)、0.96〜0.88 (3H, q)。

6-アミノ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(10ml)中の2-(2-エトキシエトキシ)-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(240mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(4.0ml)中の4.0M塩化水素を添加した。反応物を室温で3時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。残留物を水(15ml)中に溶かし、固体をろ過し、水(2×5ml)で洗浄した。固体を30分間真空乾燥(60℃)した。これにより、表題化合物をオフホワイトの固体(129mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₄)⁺ = 337
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 338
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.92 (1H, s)、6.44 (2H, s)、4.25 (2H, s)、3.81 (2H, m)、3.63 (2H, m)、3.55 (2H, d)、3.47 (2H, q)、3.22 (2H, m)、2.03 (1H, m)、1.45 (2H, m)、1.22 (2H, m)、1.12 (3H, t)。

6-アミノ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(10ml)中の2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(260mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(4.0ml)中の4.0M塩化水素を添加した。反応物を室温で3時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。残留物を水(15ml)中に溶かし、固体をろ過し、水(2×5ml)で洗浄した。固体を30分間真空乾燥(60℃)した。これにより、表題化合物をオフホワイトの固体(70mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₄)⁺ = 337
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 338
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.89 (1H, s)、6.41 (2H, br. s)、5.13 (1H, m)、3.81 (2H, m)、3.55 (2H, d)、3.43 (2H, m)、3.27 (3H, s)、3.22 (2H, m)、2.02 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.24 (2H, m)、1.21 (3H, d)。

6-アミノ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(10ml)中の2-(2-エトキシエトキシ)-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(245mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(4.0ml)中の4.0M塩化水素を添加した。反応物を室温で1時間撹拌したままにしておいた。反応物を真空濃縮し、得られた残留物を、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。これを水(15ml)中に溶かし、2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。固体をろ過し、ロータリーエバポレーター(60℃)上で30分間乾燥した(90mg)。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₄)⁺ = 337
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 338
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.90 (1H, s)、6.45 (2H, s)、4.25 (2H, m)、3.70〜3.61 (5H, m)、3.55 (1H, m)、3.47 (2H, q)、3.30 (1H, m)、3.16 (1H, m)、2.03 (1H, m)、1.64 (2H, m)、1.40 (1H, m)、1.22 (1H, m)、1.11 (3H, t)。

6-アミノ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(12ml)中の2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(290mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(5.0ml)中の4.0M塩化水素を添加した。反応物を室温で1時間撹拌したままにしておいた。反応物を真空濃縮し、得られた残留物を、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得た。これを水(15ml)中に溶かし、2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。固体をろ過し、ロータリーエバポレーター(60℃)上で30分間乾燥した(50mg)。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₄)⁺ = 337
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 338
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.90 (1H, s)、6.43 (2H, s)、5.12 (1H, m)、3.66 (2H, m)、3.55 (2H, m)、3.47 (1H, m)、3.38 (1H, m)、3.30 (1H, m)、3.27 (3H, s)、3.16 (1H, m)、2.02 (1H, m)、1.63 (2H, m)、1.40 (1H, m)、1.23 (1H, m)、1.20 (3H, t)。

6-アミノ-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥n-ブタノール(1.5ml)中の8-ブロモ-N²-(シクロヘキシルメチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(110mg)の溶液に、37%グレード塩酸(1.5ml)を室温で添加した。反応物を100℃まで6時間加熱した。反応物を真空濃縮し、水(5ml)中に溶かし、2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和した。得られた白色沈殿物をろ過した。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製し、白色固体(20mg)を得た。

MS計算値(C₁₈H₂₈N₆O₂)⁺ = 360
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 361
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.59 (1H, s)、6.21 (1H, s)、5.97 (2H, s)、3.81 (2H, m)、3.51 (2H, d)、3.21 (2H, m)、3.01 (2H, m)、2.04 (1H, m)、1.74〜1.54 (5H, m)、1.52 (1H, m)、1.44 (2H, m)、1.28〜1.04 (5H, m)、0.84 (2H, m)。

6-アミノ-2-[(シクロペンチルメチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥n-ブタノール(0.5ml)中の8-ブロモ-N²-(シクロペンチルメチル)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(40mg)の溶液に、37%グレード塩酸(1.5ml)を一度に室温で添加した。反応物を100℃まで30分間加熱した。反応物を真空濃縮し、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を白色固体(10mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₆N₆O₂)⁺ = 346
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 347
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.55 (1H, s)、6.19 (1H, s)、5.95 (2H, s)、3.81 (2H, m)、3.50 (2H, d)、3.21 (2H, m)、3.10 (2H, t)、2.13 (1H, m)、2.04 (1H, m)、1.69〜1.59 (2H, m)、1.59〜1.50 (2H, m)、1.50〜1.40 (4H, m)、1.21 (4H, m)。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温の乾燥エチレングリコール(27ml)中の2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(550mg)の溶液に、2-シクロプロピルエチルアミン(740mg)を添加した。反応物を120℃で終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(70ml)で希釈し、水(3×20ml)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。これにより、褐色粘性油(580mg)を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。室温の乾燥クロロホルム(6.5ml)中のこの油(580mg)の溶液に、NBS(320mg)を添加し、反応物を15分間撹拌した。反応物をDCM(20ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄した。有機物を疎水性フリットに通過させ、真空濃縮した。これにより、淡褐色油を得て、これを乾燥メタノール(5ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25wt.%、1.3ml)を室温で添加した。反応物を60℃で終夜、付属のコンデンサによって加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。得られた橙色の残留物を酢酸エチル(30ml)中に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、水(2×15ml)でさらに洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。室温の乾燥メタノール(3.5ml)中のこの材料に、トリフルオロ酢酸(0.35ml)を一度に添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、真空濃縮した。これをジエチルエーテル中に溶かし、粉砕し、褐色固体(227mg)を得た。室温及び窒素下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)中のこの固体(160mg)の溶液に、炭酸カリウム(240mg)を添加した。反応物を60℃で1.5時間撹拌し、その後、50℃まで冷却した。4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(59ul)を添加し、反応物を50℃で終夜加熱した。追加量の4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(29ul)を添加し、反応物を70℃で8時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(5ml)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、褐色油を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製した。得られた透明な粘性油(50mg)を、室温及び窒素下の乾燥メタノール(1.8ml)に溶解した。これに1,4-ジオキサン(0.8ml)中の4.0M塩化水素を添加した。反応物を室温で3時間撹拌したままにしておいた。飽和NaHCO₃溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮した。白色残留物を水(15ml)中に溶かし、固体をろ過した。固体を30分間真空乾燥(60℃)した。これにより、表題化合物をベージュ色の固体(33mg)として得た。

MS計算値(C₁₆H₂₄N₆O₂)⁺ = 332
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 333
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.55 (1H, s)、6.16 (1H, s)、5.97 (2H, s)、3.81 (2H, m)、3.50 (2H, d)、3.21 (4H, m)、2.03 (1H, m)、1.40 (4H, m)、1.21 (2H, m)、0.69 (1H, m)、0.38 (2H, m)、0.03 (2H, m)。

及び

実施例41及び実施例42
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの異性体

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの鏡像異性体を、ヘプタン-IPA(0.15%トリエチルアミンを含有)を溶離剤(20%)として使用するキラルクロマトグラフィー(Chiralpak AS)によって分離した。このようにして、ラセミ6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(700mg)は両方の鏡像異性体を黄色/橙色液体として得た。これらを水(15ml)で粉砕し、オフホワイトの固体を得て、これをろ過し、ロータリーエバポレーター(60℃)上で15分間乾燥した。これにより、いずれも若干のトリエチルアミンを含有する鏡像異性体1(163mg)及び鏡像異性体2(145mg)を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれらをさらに精製し、異性体1(40mg)を白色固体として、及び異性体2(55mg)を白色固体として得た。

実施例41(異性体1)
MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.67 (1H, s)、6.43 (1H, m)、6.21 (1H, m)、3.75 (2H, m)、3.61 (4H, m)、3.53 (1H, m)、3.18 (2H, m)、2.68 (1H, m)、1.86 (1H, m)、1.64 (1H, m)、1.47 (2H, m)、1.30 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

実施例42(異性体2)
MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.69 (1H, s)、6.44 (1H, m)、6.22 (1H, m)、3.75 (2H, m)、3.61 (4H, m)、3.52 (1H, m)、3.18 (2H, m)、2.68 (1H, m)、1.86 (1H, m)、1.64 (1H, m)、1.47 (2H, m)、1.30 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

実施例41代替方法
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(100ml)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン、異性体1(2.79g)の溶液に、1,4-ジオキサン(28ml)中の4.0M塩酸を添加した。反応物を室温で2時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮し、オフホワイトの残留物を得た。残留物を水(30ml)中に溶かし、固体をろ過し、水(15ml)で洗浄した。ベージュ色の固体をロータリーエバポレーター(60℃)上で30分間乾燥した。これを水/エタノール(1:1、35ml)から結晶化し、白色固体(1.3g)を得た。これは一部分のみ結晶であった。水/エタノール(1:1、80ml)によるこの化合物の再結晶により、オフホワイトの固体を得て、これをロータリーエバポレーター(60℃)上で1時間乾燥した(1.2g、100% e.e.)。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.57 (1H, s)、6.18 (1H, m)、5.97 (2H, m)、3.75 (1H, m)、3.64〜3.56 (4H, m)、3.52 (1H, m)、3.16 (2H, m)、2.69 (1H, m)、1.86 (1H, m)、1.64 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.29 (2H, m)、0.88 (3H, t)。

実施例42代替方法
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(100ml)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン、異性体2(3g)の溶液に、1,4-ジオキサン(30ml)中の4.0M塩酸を添加した。反応物を室温で2時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮し、オフホワイトの残留物を得た。残留物を水(30ml)中に溶かし、固体をろ過し、水(15ml)で洗浄した。ベージュ色の固体をロータリーエバポレーター(60℃)上で30分間乾燥した。これを水/エタノール(1:1、40ml)から再結晶し、白色固体(1.5g)を得た。これは一部分のみ結晶であった。水/エタノール(1:1、80ml)によるこの化合物の再結晶により、オフホワイトの固体を得て、これをロータリーエバポレーター(60℃)上で1時間乾燥した(1.3g)。これは一部分のみ結晶であった。水/エタノール(1:1、80ml)によるこの化合物の再結晶の繰り返しにより、オフホワイトの固体を得て、これをロータリーエバポレーター(60℃)上で1時間乾燥した(1.3g、91% e.e.)。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.57 (1H, s)、6.19 (1H, m)、5.97 (2H, m)、3.75 (1H, m)、3.67〜3.48 (5H, m)、3.16 (2H, m)、2.68 (1H, m)、1.85 (1H, m)、1.64 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.29 (2H, m)、0.87 (3H, t)。

6-アミノ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

n-ブタノール(2mL)中の8-ブロモ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(100mg)を、濃塩酸(2mL)とともに100℃(外部温度)で3時間還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。その後、反応混合物に少量の水及び等量のメタノールを添加し、懸濁液を得て、その後、2M水酸化ナトリウムの添加によってこれを中和した(pH約3〜7)。その後、これを減圧下で蒸発させ、ベージュ色の固体を得て、水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離液(20〜60%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによってこれを精製した。これにより、表題化合物(13mg)を白色固体として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.95 (1H, s)、6.50 (2H, 広幅 s)、3.96〜3.92 (2H, m)、3.85〜3.78 (2H, m)、3.57〜3.55 (2H, m, [水で重複])、3.27〜3.18 (2H, m)、2.09〜1.92 (2H, m)、1.50〜1.42 (2H, m)、1.29〜1.15 (2H, m)、0.98〜0.92 (6H, m)。

MS計算値(C₁₅H₂₃N₅O₃)⁺ = 321
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 322

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.1259g)をメタノール(5mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(2mL)中の4N塩化水素を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を得て、その後、これを水(1mL)及び少量のメタノール(2〜3mL)に懸濁させた。その後、2N水酸化ナトリウムの添加によってこれを(pH7に)中和した。懸濁液を減圧下でほぼ蒸発乾固させ、その後、固体を水(3mL)に懸濁させた。固体を吸引下でろ過除去し、数滴のメタノールで洗浄した後、吸引下で風乾した。その後、この材料を50℃で一定重量まで真空乾燥し、表題化合物(94mg)を得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.87 (1H, s)、6.42 (2H, s)、4.25〜4.16 (2H, m)、3.86〜3.78 (2H, m)、3.59〜3.53 (2H, m)、3.27〜3.18 (2H, m) 2.09〜1.96 (1H, m)、1.61〜1.53 (2H, m) 1.50〜1.41 (2H, m)、1.29〜1.14 (2H, m)、0.82〜0.72 (1H, m)、0.45〜0.39 (2H, m) 0.13〜0.07 (2H, m)。

LCMS HE101125-2
MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₃)⁺ = 333
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 334

6-アミノ-2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(RS105369-181A2)(0.1657g)をメタノール(5mL)に溶解し、その後、1,4-ジオキサン(2mL)中の4N塩化水素を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を得て、その後、これを水(1mL)及びメタノール(約2〜3mL)に懸濁させた後、2N水酸化ナトリウムの添加によって(pH7に)中和した。得られた混合物をほぼ蒸発乾固させた後、水(3mL)に懸濁させ、固体を吸引下でろ過除去した。その後、この固体を数滴のメタノールで洗浄し、続いて、吸引下で風乾した後、最終的には50℃で一定重量まで真空乾燥した。これにより、表題化合物を白色固体(134mg)として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.86 (1H, s)、6.41 (2H, s)、3.99〜3.93 (2H, m)、3.85〜3.78 (2H, m)、3.59〜3.52 (2H, m)、3.27〜3.18 (2H, m)、2.09〜1.96 (1H, m)、1.79〜1.60 (6H, 重複したm)、1.50〜1.41 (2H, m)、1.29〜1.09 (5H, 重複したm)、1.06〜0.93 (2H, m)。

MS計算値(C₁₈H₂₇N₅O₃)⁺ = 361
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 362

6-アミノ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

8-(メトキシ)-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.1434g)をメタノール(5mL)に溶解し、1,4-ジオキサン(2mL)中の4N塩化水素で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体を得て、これを水(1mL)及びメタノール(2〜3mL)に懸濁させた後、2N水酸化ナトリウムを添加して(pH7に)中和した。懸濁液を減圧下でほぼ蒸発乾固させた後、固体を水(3mL)に懸濁させ、吸引下でろ過し、その後、数滴のメタノールで洗浄した。この固体を、最初に吸引下で風乾した後、50℃で一定重量まで真空乾燥した。これにより、表題化合物を白色固体(94mg)として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.89 (1H, s)、6.44 (2H, 広幅 s)、4.30〜4.22 (2H, m) 3.86〜3.77 (2H, m)、3.65〜3.87 (4H, 重複したm)、3.29 (3H, s)、3.27〜3.17 (2H, m)、2.10〜1.96 (1H, m)、1.50〜1.40 (2H, m)、1.29〜1.15 (2H, m)。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₄)⁺ = 323
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 324

6-アミノ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

8-(メトキシ)-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.1233g)をメタノール(5mL)に溶解した。この溶液に4N水素ジオキサン(hydrogen dioxane)(2mL)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ガム状物を得た。この材料に水(3mL)を添加し、溶液を得て、その後、2N水酸化ナトリウムを使用してこれを(pH7に)中和した。これにより、白色固体を得て、これを吸引下でろ過し、その後、数滴のメタノールで洗浄した。その後、固体を吸引下で風乾した後、50℃で2時間真空乾燥した。これにより、表題化合物を白色固体(86mg)として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.92 (1H, s)、6.46 (2H, s)、4.29〜4.23 (2H, m)、3.80〜3.72 (1H, m)、3.69〜3.56 (6H, 重複したm)、3.55〜3.48 (1H, m)、3.28 (3H, s)、2.75〜2.63 (1H, m)、1.94〜1.83 (1H, m)、1.68〜1.58 (1H, m)。

MS計算値(C₁₃H₁₉N₅O₄)⁺ = 309
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 310

6-アミノ-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

8-(メトキシ)-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(0.1500g)をメタノール(10mL)に溶解した。この溶液に1,4-ジオキサン(2mL)中の4N塩化水素を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、その後、水(3mL)及びメタノール(3mL)を残留物に添加し、微粉懸濁液を得た。2N水酸化ナトリウムの添加によってこれを(pH7に)中和し、その後、減圧下で蒸発乾固させた。その後、水(3mL)を残留物に添加し、固体の得られた白色懸濁液を吸引下でのろ過によって単離した。固体をメタノール(1mL)で洗浄し、その後、吸引下で風乾した。その後、固体を50℃で一定重量までさらに真空乾燥した(約1時間)。これにより、表題化合物を白色固体(0.1130g)として得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 9.88 (1H, s)、6.44 (2H, s)、4.15〜4.06 (3H, 重複したm + s)、3.86〜3.73 (3H, 重複したm)、3.69〜3.62 (1H, m)、3.59〜3.53 (2H, m)、3.28〜3.15 (2H, m)、2.10〜1.76 (4H, m)、1.67〜1.56 (1H, m)、1.50〜1.41 (2H, m)、1.29〜1.16 (2H, m)。

MS計算値(C₁₆H₂₃N₅O₄)⁺ = 349
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩

6-アミノ-2-(プロピルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(52.6mg)に、1,4-ジオキサン(1mL)中の過剰な4N塩化水素を添加した。得られた溶液を減圧下で蒸発させ(5分後)、若干の結晶を含有する無色のガム状物を得た。この材料にジエチルエーテルを添加し、1,4-ジオキサンを完全に粉砕し、かき回して自由流動性の固体を得た。減圧下で2時間の蒸発乾固(50℃の水浴、最小真空約38mバール)後、表題化合物(61mg)であるオフホワイトの自由流動性の固体を得た。

1H NMR ((CD₃)₂SO): 10.37 (1H, s)、6.88 (1H, 非常に広いs)、5.46 (1Hは非常に広いsを表す。[DMSOの妨害で水のピークがシフトしたように見える])、4.26〜4.19 (2H, m)、3.80〜3.72 (1H, m)、3.71〜3.56 (4H, 重複したm)、3.54〜3.48 (1H, m)、2.74〜2.63 (1H, m)、1.94〜1.84 (1H, m)、1.71〜1.59 (3H, 重複したm)、1.46〜1.34 (2H, m)、0.96〜0.88 (3H, m)。

MS計算値(C₁₄H₂₁N₅O₃)⁺ = 307
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 308
元素分析
計算値(%) 測定値(%) 測定値平均(%)
C 48.91 C 48.60 48.46 C 48.53
H 6.45 H 6.29 6.30 H 6.30
N 20.37 N 19.90 19.77 N 19.84
Cl 10.31 Cl 10.48 10.0* Cl 10.24
試料重量<3mg

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥メタノール(20.8ml)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(198mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(3.6ml)中の4.0M塩酸を一度に添加した。反応物を室温で4時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体に水を添加し、粉砕し、固体を乾燥するまで真空ろ過した。これにより、表題化合物をオフホワイトの固体(151mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₈N₆O₂)⁺ = 348
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 349
¹H NMR (DMSO): δ 9.52 (1H, s)、6.15 (1H, s)、5.94 (2H, s)、3.71 (2H, m)、3.58 (2H, m)、3.27〜3.12 (3H, m)、2.91 (1H, m)、1.77 (1H, m)、1.69〜1.55 (2H, m)、1.54〜1.39 (5H, m)、1.35〜1.22 (2H, m)、1.16〜0.99 (3H, m)、0.88 (3H, m)。

6-アミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥メタノール(71ml)中の8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-9H-プリン-6-アミン(704mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(12.2ml)中の4.0M塩化水素を添加した。反応物を室温で6時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮し、オフホワイトの残留物を得た。残留物を水中で粉砕し、固体をろ過し、褐色固体(588mg)を得た。水(0.1%ギ酸を含有)-アセトニトリル(0.05%ギ酸を含有)を溶離剤(10〜45%)として使用するC₁₈逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製し、表題化合物を白色固体(145mg)として得た。

MS計算値(C₁₇H₂₅N₅O₄)⁺ = 363
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 364
¹H NMR ((CD3)2SO): δ 9.88 (1H, s)、6.43 (2H, s)、4.07 (2H, d)、3.87 (1H, m)、3.81 (2H, m)、3.57 (1H, m)、3.55 (2H, d)、3.36 (1H, m)、3.22 (2H, m)、2.02 (1H, m)、1.79 (1H, m)、1.60 (1H, m)、1.51〜1.41 (5H, m)、1.31〜1.15 (3H, m)。

6-アミノ-2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

乾燥メタノール(17ml)中の2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-9H-プリン-6-アミン(165mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.95ml)中の4.0M塩化水素を一度に添加した。反応物を室温で5時間撹拌したままにしておいた。2.0M水酸化ナトリウム溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮し、オフホワイトの固体を得た。固体を水中で粉砕し、真空ろ過し、さらなる水で洗浄し、オフホワイトの固体(120mg)を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₅N₅O₄)⁺ = 351
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 352
¹H NMR ((CD3)2SO): δ 9.88 (1H, s)、6.43 (2H, s)、4.22 (2H, m)、3.81 (2H, m)、3.68〜3.50 (5H, m)、3.22 (2H, m)、2.03 (1H, m)、1.45 (2H, m)、1.22 (2H, m)、1.09 (6H, d)。

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(15.2ml)中のN²-ブチル-8-(メトキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(172mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(2.86ml、11.42mmol)中の4.0M塩化水素を添加し、無色溶液を得た。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を2M NaOHで中和し、真空濃縮し、白色固体を得た。この固体を水中で粉砕し、真空ろ過し、オフホワイトの固体(85mg)を得た。

MS計算値(C₁₈H₃₀N₆O₂)⁺ = 362
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 363
¹H NMR ((CD3)2SO): δ 9.51 (1H, s)、6.14 (1H, m)、5.94 (2H, s)、3.70 (2H, m)、3.59 (2H, m)、3.26〜3.11 (3H, m)、2.90 (1H, m)、1.74 (1H, m)、1.60 (2H, m)、1.54〜1.35 (5H, m)、1.35〜0.96 (7H, m)、0.88 (3H, t)。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(21ml)中のN²-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(209mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(3.93ml)中の4.0M塩化水素を添加し、無色溶液を得た。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を2M NaOHで中和し、真空濃縮した。得られた固体を水(50ml)中に溶かし、ろ過除去し、白色固体を得た。この固体をエタノール:水(1:1)から再結晶し、ろ過し、オフホワイトの結晶性固体(105mg)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₂N₆O₂)⁺ = 318
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 319
¹H NMR ((CD3)2SO): δ 9.57 (1H, s)、6.17 (1H, m)、5.98 (2H, s)、3.75 (1H, m)、3.65〜3.55 (4H, m)、3.53 (1H, m)、3.22 (2H, m)、2.69 (1H, m)、1.85 (1H, m)、1.64 (1H, m)、1.38 (2H, m)、0.68 (1H, m)、0.38 (2H, m)、0.02 (2H, m)。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(19.1ml)中のN2-(2-シクロプロピルエチル)-8-(メトキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(198mg)の溶液に、1,4-ジオキサン(3.57ml)中の4.0M塩化水素を添加し、無色溶液を得た。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を2M NaOHで中和し、真空濃縮した。得られた固体を水(50ml)中に溶かし、ろ過除去し、白色固体を得た。この固体をエタノール:水(1:1)から再結晶し、ろ過し、オフホワイトの結晶性固体(113mg)を得た。

MS計算値(C₁₆H₂₄N₆O₂)⁺ = 332
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 333
¹H NMR ((CD3)2SO): δ 9.55 (1H, s)、6.15 (1H, m)、5.97 (2H, s)、3.72〜3.61 (2H, m)、3.58〜3.43 (2H, m)、3.29 (1H, m)、3.22 (2H, m)、3.15 (1H, m)、2.03 (1H, m)、1.71〜1.57 (2H, m)、1.39 (3H, m)、1.21 (1H, m)、0.69 (1H, m)、0.38 (2H, m)、0.03 (2H, m)。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(異性体1)

メタノール(3ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-9H-プリン-6-アミン(814mg)の撹拌懸濁液に、ジオキサン(3ml)中の4N HClを添加した。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、撹拌しながら飽和重炭酸ナトリウムを添加して中和した。得られたクリーム色の固体をろ過除去し、水で洗浄し、乾燥した。材料を1:1エタノール:水(42ml)に懸濁させたが、沸騰/撹拌時には溶解しなかった。さらに10mlのエタノールを添加して完全な溶液を得た。さらなる水(3ml)を添加し、透明な溶液を撹拌しながら室温まで冷却した。得られたクリーム色の固体をろ過し、1:1エタノール:水(10ml)で洗浄し、乾燥し、収量537mgとした。

MS計算値(C₁₅H₂₁N₅O₃)⁺ = 319
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 320
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.89 (1H, s)、6.43 (2H, s)、4.23〜4.15 (2H, m)、3.79〜3.71 (1H, m)、3.69〜3.55 (4H, m)、3.54〜3.48 (1H, m)、2.76〜2.63 (1H, m)、1.94〜1.82 (1H, m)、1.68〜1.51 (3H, m)、0.83〜0.71 (1H, m)、0.0.47〜0.36 (2H, m)、0.14〜0.04 (2H, m)。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(異性体2)

室温及び窒素下の、乾燥メタノール(50ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メトキシ)-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-9H-プリン-6-アミン、異性体2(1.45g)に、1,4-ジオキサン(14ml)中の4.0M塩酸を一度に添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液の添加によって反応物を中和し、真空濃縮し、オフホワイトの残留物を得た。これを水(40ml)中に溶かし、ろ過し、砂色の固体を得た。これを水:エタノール、1:1(75ml)から再結晶し、ベージュ色の固体(765mg)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₁N₅O₃)⁺ = 319
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 320
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 9.79 (1H, s)、6.33 (2H, s)、4.09 (2H, t)、3.66 (1H, m)、3.58〜3.47 (4H, m)、3.42 (1H, m)、2.60 (1H, m)、1.78 (1H, m)、1.53 (1H, m)、1.47 (2H, q)、0.67 (1H, m)、0.32 (2H, m)、0 (2H, m)。

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸水和物

丸底フラスコ(100mL)中の6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(1.00g)を、(音波処理で固体を粉砕して)1,4-ジオキサン(15mL)中の過剰な4N塩化水素に溶解した。溶液はすぐに懸濁液を形成し、これを周囲室温(21℃)で30分間撹拌した後、減圧下で蒸発乾固させた。その後、得られた固体にジエチルエーテル(約40mL)を添加し、懸濁液を得て、その後、これを18mバールまで減圧下で蒸発させ(水浴、50℃)、オフホワイトの固体(1.11g)を得た。磁気撹拌器及び還流コンデンサを装備する丸底フラスコ(250mL)に、この固体を移した。フラスコに2-ブタノン(111mL)を添加し、得られた懸濁液を加熱還流した(外部加熱、95℃)。その後、2-ブタノール(ラセミ)を少量ずつ添加し(1回の添加当たり1mL)、懸濁液を還流に戻した。14mLの2-ブタノールを添加後、淡黄褐色溶液が得られ、これを数分間還流させた後、熱源を除去し、溶液を撹拌しながら21時間冷却した。その後、得られた懸濁液を吸引下でろ過し、続いて、得られたろ過ケーキを最小量のアセトンで洗浄した。ろ過ケーキを最初に吸引下で風乾した後、溶媒がなくなるまで50℃でさらに真空乾燥した。これにより、表題化合物(バッチA)を白色固体(470mg)として得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
1H NMR ((CD₃)₂SO): 12.20 (1H, 非常に広いs)、10.55 (1H, s)、7.77 (2H, 広幅 s) 3.87〜3.77 (2H, m)、3.61〜3.53 (2H, m)、3.34〜3.15 (4H, 一部重複したm)、2.07〜1.94 (1H, m)、1.59〜1.43 (4H, 重複したm)、1.40〜1.28 (2H, m)、1.28〜1.15 (2H, m)、0.97〜0.85 (3H, m)。いくつかの交換可能なプロトンは観察されなかった。

吸引下でのろ過によって第二の収穫物(バッチB)をろ液から単離し、得られたろ過ケーキを吸引下で乾燥した後、50℃でさらに真空乾燥した。得られたわずかに不純な生成物(349mg)をアセトン(4mL)で洗浄し、その後、50℃で(18時間)真空乾燥した。これによる純度の変化はほとんど又は全くなかった。磁気撹拌器及び還流コンデンサを装備する丸底フラスコ(100mL)中の2-ブタノン(35mL)中に、この材料(338mg)を懸濁させた。得られた懸濁液を撹拌しながら加熱還流(外部加熱、95℃)した後、2-ブタノール(ラセミ)を添加し(4回、1mL)、得られた懸濁液を還流に戻した。追加の2-ブタノール(ラセミ、0.26mL)を添加後、得られた溶液を5分間還流した後、熱源を除去し、溶液を周囲温度まで21時間かけて冷却した。これにより、濃懸濁液を得て、これを冷蔵庫中で3℃まで2.5時間冷却した。懸濁液を吸引下でろ過し、ろ過ケーキをアセトン(8mL)で洗浄した。ろ過ケーキを吸引下で風乾し、その後、溶媒がなくなるまで50℃でさらに真空乾燥した。これにより、表題化合物(バッチB)(167mg)を得た。

MS計算値(C₁₅H₂₄N₆O₂)⁺ = 320
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 321
NMR ((CD₃)₂SO): バッチAと一致。

追加添付データ
バッチA バッチB
測定値% 測定値%
C: 48.36, 48.43 (48.40) C: 48.54, 48.58 (48.56)
H: 7.02, 6.99 (7.01) H: 6.95, 6.97 (6.96)
N: 22.35, 22.33 (22.34) N: 22.39, 22.35 (22.37)
Cl: 9.07, 9.19 (9.13) Cl: 9.13, 9.03 (9.08)
最良適合: C₁₅H₂₄N₆O₂. HCl. H₂O
計算値% C: 48.06, H: 7.26, N: 22.42, Cl: 9.46

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩異性体1

室温及び窒素下の6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(異性体1)(1.0g)に、1,4-ジオキサン(10.61ml)中の4.0M塩酸を添加し、反応物を30分間撹拌した。その後、反応物を真空濃縮し、50℃で2時間、ロータリーエバポレーター上で放置した。ベージュ色の固体を2-ブタノン(18ml)から終夜再結晶した。吸引ろ過によって結晶を収集し、50℃で30分間真空乾燥した(850mg)。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 12.37 (1H, br s)、10.64 (1H, br s)、7.85 (2H, br m)、3.75 (1H, m)、3.69〜3.56 (4H, m)、3.51 (1H, m)、3.30 (2H, m)、2.66 (1H, m)、1.90 (1H, m)、1.63 (1H, m)、1.53 (2H, m)、1.34 (2H, m)、0.90 (3H, t)。一つの交換可能なものは観察されなかった。

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩異性体2

室温及び窒素下の6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン(異性体2)(1.2g)に、1,4-ジオキサン(12.73ml)中の4.0M塩酸を添加し、反応物を30分間撹拌した。その後、反応物を真空濃縮し、50℃で2時間、ロータリーエバポレーター上で放置した。ベージュ色の固体を2-ブタノン(18ml)から終夜再結晶した。吸引ろ過によって結晶を収集し、50℃で30分間真空乾燥した(960mg)。

MS計算値(C₁₄H₂₂N₆O₂)⁺ = 306
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)⁺ = 307
¹H NMR ((CD₃)₂SO): δ 12.36 (1H, br s)、10.62 (1H, br s)、7.82 (2H, br m)、3.75 (1H, m)、3.69〜3.58 (4H, m)、3.51 (1H, m)、3.30 (2H, m)、2.66 (1H, m)、1.90 (1H, m)、1.63 (1H, m)、1.53 (2H, m)、1.34 (2H, m)、0.90 (3H, t)。一つの交換可能なものは観察されなかった。

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例97と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.50分; MH⁺ = 335

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(10ml)中のN²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(75mg、0.207mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(1.324ml、5.30mmol)中の4M HClを添加し、薄い麦わら色の溶液を得た。反応混合物を周囲温度で終夜(16時間)撹拌すると、LCMSは反応が完了まで進行していないことを示した。窒素吹き付けユニットを使用して溶媒を終夜(16時間)除去すると、LCMSは所望の生成物の存在を確認した。この粗生成物をメタノール中で5gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、20分かけてメタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、窒素流下で蒸発させ、表題化合物を白色粉末(49mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.06分; MH⁺ = 349

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.94分; MH⁺ = 321

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.93分; MH⁺ = 321

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.97分; MH⁺ = 335

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.02分; MH⁺ = 349

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.02分; MH⁺ = 349

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.26分; MH⁺ = 363

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(10ml)中のN²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-2,6-ジアミン(93.13mg、0.257mmol)の溶液に、ジオキサン(1.5ml、6mmol)中の4M HClを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を窒素蒸気下で蒸発させ、残留物をメタノール(5ml)中に再溶解し、5gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、メタノールで溶離した。溶離剤を窒素流下で蒸発させ、表題化合物(64mg)を得た。

LCMS (方法B): t_RET = 1.10分; MH⁺ = 349

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、N²-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.19分; MH⁺ = 363

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(10ml)中のN²-ブチル-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン(135mg、0.359mmol)の溶液に、ジオキサン(2.241ml、8.96mmol)中の4M HCl溶液を添加し、混合物を20℃で静置させた。6時間後、溶媒を窒素流下で蒸発させた。残留物をメタノール中で10gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、メタノールで溶離した。蒸発によって溶媒を除去し、表題化合物(129mg)を得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.63分; MH⁺ = 363

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

1,4-ジオキサン(3ml、12.00mmol)中の4M HClを、室温のメタノール(3ml)中のN²-ブチル-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン(40mg、0.102mmol)の撹拌溶液に全量添加し、混合物を窒素下で終夜撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をMeOH:DCM(1:1 5ml)に溶解し、2gアミノプロピルSPEカートリッジに充填した。カートリッジをMeOH:DCM(1:1、3カラム体積)で洗浄し、所望の画分を真空濃縮し、純度約80%の材料を得た。この材料をDCM:MeOH (1:1)に溶解し、2g SCXカラムに塗布し、最初にMeOH:DCM(3カラム体積)で溶離し、その後、メタノール中の2Mアンモニア:DCM(1:1、3カラム体積)によって生成物を放出した。溶媒を除去し、表題化合物を黄色固体(14mg)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.77分; MH⁺ = 377

6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

1,4-ジオキサン(3ml、12.00mmol)中の4M HClを、室温のメタノール(3ml)中のN²-ブチル-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン(130mg、0.321mmol)の撹拌溶液に全量添加し、混合物を窒素下で終夜撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残留物をMeOH:DCM(1:1 5ml)に溶解し、2gアミノプロピルSPEカートリッジに充填した。カートリッジをMeOH:DCM(1:1、3カラム体積)で洗浄し、所望の画分を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体(102mg)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 2.93分; MH⁺ = 391

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例97と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.85分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例62と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.02分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.90分; MH⁺ = 322

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.90分; MH⁺ = 322

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(9ml)中の2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン(110mg、0.315mmol)の溶液に、ジオキサン(1.89ml)中の4M HClを添加した。薄黄色溶液を室温で18時間撹拌し、その後、2M水酸化ナトリウム溶液で中和し、蒸発させ、白色固体を得た。水による粉砕及びろ過により、表題化合物をクリーム色の固体(74mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 0.94分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.00分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.06分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.10分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例62と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.01分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

メタノール(10ml)中の2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン(135mg、0.358mmol)の溶液に、ジオキサン(2.235ml、8.94mmol)中の4M HClを添加し、混合物を20℃で18時間静置させた。溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体を得て、これをメタノール中で10gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、メタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、真空下で蒸発させ、表題化合物を白色固体(50mg)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 3.14分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.05分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例71と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.99分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例72と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.12分; MH⁺ = 378

6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.30分; MH⁺ = 392

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(10ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(88mg、0.253mmol)の溶液に、1,4ジオキサン(2.106ml、8.42mmol)中の4M HClを添加し、薄い麦わら色の溶液を得た。反応混合物を周囲温度で終夜(16時間)撹拌し、その後、メタノール中で5gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、メタノールで溶離した。窒素吹き付けユニット上でろ液を蒸発させ、表題化合物を白色固体(41mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 0.95分; MH⁺ = 334

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例97と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.86分; MH⁺ = 348

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例62と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.03分; MH⁺ = 362

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例71と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.72分; MH⁺ = 334

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.90分; MH⁺ = 334

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.90分; MH⁺ = 334

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例78と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.94分; MH⁺ = 348

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.00分; MH⁺ = 362

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(7.9ml)中の2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(84.7mg、0.234mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(1.46ml)中の4.0M HClを添加し、薄い麦わら色の溶液を得た。反応混合物を周囲温度で終夜(20時間)撹拌し、その後、真空下で蒸発させ、無色油/ガム状物を得た。この材料をメタノール中に再溶解し、5gアミノプロピルSPEカートリッジ(メタノール中で予めコンディショニングしたもの)に通過させ、メタノールに通して洗浄し、蒸発させ、表題化合物を白色固体(58.5mg)として得た。

LCMS (方法A): t_RET = 3.00分; MH⁺ = 348

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.06分; MH⁺ = 362

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.25分; MH⁺ = 376

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例97と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.89分; MH⁺ = 348。

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.15分; MH⁺ = 3376

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.94分; MH⁺ = 348

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 362

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.05分; MH⁺ = 376

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例71と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.00分; MH⁺ = 376

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例72と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.13分; MH⁺ = 390

6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.30分; MH⁺ = 404

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.91分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.01分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例97と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.73分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.75分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.05分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.03分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.11分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.29分; MH⁺ = 378

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.91分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.17分; MH⁺ = 378

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.85分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.04分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例69と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.10分; MH⁺ = 378

6-アミノ-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.24分; MH⁺ = 378

6-アミノ-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.15分; MH⁺ = 392

6-アミノ-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.32分; MH⁺ = 406

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(10ml)中の2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-9H-プリン-6-アミン(50mg、0.143mmol)の溶液に、1,4ジオキサン(0.894ml、3.58mmol)中の4M HCLを添加し、薄い麦わら色の溶液を得た。反応混合物を37℃で3時間撹拌し、窒素吹き付けユニット上で溶媒を終夜除去した。残留物をメタノールに溶解し、2gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、メタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、吹き付け装置中、窒素流下で乾燥し、表題化合物を白色固体(26mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.90分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例97と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.72分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.73分; MH⁺ = 336

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

室温のメタノール(5ml)中の2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン(52mg、0.143mmol)の溶液に、ジオキサン(0.894ml、3.58mmol)中の4M HClを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空濃縮し、白色固体を得た。この材料をメタノールに溶解し、2gアミノプロピルSPEカートリッジに充填し、メタノールで溶離した。溶媒を除去し、表題化合物を白色固体(36mg)として得た。

LCMS (方法B): t_RET = 0.99分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.05分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例125と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.08分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.11分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例84と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.26分; MH⁺ = 378

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例125と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.02分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例125と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.13分; MH⁺ = 378

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 2.84分; MH⁺ = 350

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.04分; MH⁺ = 364

6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例129と同様にして、2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.10分; MH⁺ = 378

6-アミノ-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例125と同様にして、9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法B): t_RET = 1.07分; MH⁺ = 378

6-アミノ-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.16分; MH⁺ = 392

6-アミノ-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン

実施例73と同様にして、9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから調製した。

LCMS (方法A): t_RET = 3.33分; MH⁺ = 406
多型
X線粉末回折(XRPD)及び示差走査熱量測定(DSC)は、本発明のいくつかの化合物の試料に対し、下記方法によって実施した。

XRPD
X線粉末回折データは、XCelerator検出器を使用する、PANalytical X'Pert Pro粉末回折計、型番PW3040/60、製造番号DY1850で取得した。取得条件は、放射線:Cu Kα、発生器電圧:40kV、発生器電流:45mA、開始角度20°2θ、終了角度:40°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップ当たりの時間:31.75秒であった。試料は、数ミリグラムの試料をSiウエハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載置し、粉末の薄層をもたらすことによって調製した。

DSC
DSCサーモグラムは、TA Q1000熱量計、製造番号1000-0126を使用して得た。試料をアルミニウム鍋中に秤量し、鍋蓋を上に置き、蓋を密閉せずに軽く圧着させた。実験は、10℃分^-1の加熱速度を使用して行った。

本発明のいくつかの化合物の代表的なXRPD回折図形(diffractograms)を図1〜7に示す。本発明のいくつかの化合物の代表的なDSCサーモグラムを図8〜12に示す。

生物学データ
本発明の化合物を、下記アッセイに従って、インビトロ生物活性について試験した。

ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からのインターフェロンの誘導のアッセイ
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)に由来するヒトドナー血液の、試験化合物による刺激に基づくアッセイを開発した。新鮮単離PBMCとともに試験化合物をインキュベーション後、ほとんどのIFNαアイソフォームに広い特異性を有する免疫測定法を使用して、インターフェロンアルファについて細胞上清をアッセイした。

既知のインターフェロン誘導物質に応答して若干のドナー変動が観察されたため、正規化目的でレシキモドをこれらのアッセイに含める。

インターフェロン誘導アッセイ「A」
化合物調製
化合物をDMSOに溶解した。成長培地(10%(v/v)ウシ胎仔血清(FCS)、100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミン及び1×非必須アミノ酸を補ったRPMI 1640培地)中の各化合物について、化合物の連続3倍希釈物を無菌96ウェル組織培養プレート中に調製した。各化合物を、各PBMCドナーについて二重にアッセイする。

各アッセイに、陽性対照(レシキモド)及び陰性対照(成長培地)を含めた。各化合物についてのデータは、EC₅₀(インターフェロンアルファの最大誘導の50%を生じさせるために必要な化合物の濃度として算出)並びに同じドナー及び実験におけるレシキモドについて算出されたEC₅₀と比較した相対活性として表現されている。

PBMCの調製
血液試料を二人のヒトドナーから得た。25ml体積の全血をAccuspin管中の15mlヒストパック上に重層し、2100rpmで20分遠心分離し、血漿/ヒストパック界面におけるバンドを慎重に除去した。収集した細胞をPBSで2回洗浄(2100rpmで10分遠心分離)し、10mlの成長培地中に再懸濁させた。トリパンブルー中の細胞の1:20希釈物を調製し、カウントした。その後、PBMCを希釈し、希釈化合物に添加する際、各ウェルにおける最終濃度を100μl/ウェル中2×10⁶細胞/mlとした。

細胞調製物を、5%CO₂中、37℃で24時間インキュベートした。その後、細胞培地を各ウェルから96ウェルフィルタープレートに移し、無細胞上清を新たな96ウェルプレート中に真空下で収集した。これらの上清を、分析前に-20℃で保存した。

インターフェロンアルファのアッセイ
マルチアイソフォーム(multi-isoform)免疫測定法を使用して、PBMC上清中のインターフェロンアルファを定量化した。インターフェロンアルファの直接定量のために、組換えヒトインターフェロンアルファ2aの標準系列(PBL laboratories)を各アッセイに含めた。

ヒトIFNアルファに対するウサギポリクローナル抗体(カタログ番号31101、Stratech Scientific)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で1:6400に希釈し、Meso-Scale Discovery (MSD)の単一小スポット96ウェルGARプレートの各ウェルに20μlを添加した。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、20μlの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。その後、プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。sulfo-TAGで標識した、IFNアルファに対する一対のモノクローナル抗体(カタログ番号21100及び21112、Stratech Scientific)を成長培地中で1:500に希釈し、プレートの各ウェルに20μlを添加した。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間さらにインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、150μlのx2 T緩衝液(MSD)を各ウェルに添加し、その後、MSD Sector 6000プレートリーダーでプレートを読み取った。

組換えIFNα2aを使用して構築した標準系列から、上清中のIFNα濃度を定量化した。このアッセイにおける検出限界は、約1pg/mlである。

インターフェロン誘導アッセイ「B」
PBMCの調製
最大200mlの血液試料を健康なヒトドナーから得た。25ml体積の全血をLeucosep管中の15ml Ficoll勾配上に重層し、1000gで20分遠心分離した。血漿/ヒストパック界面におけるバンド中の細胞を慎重に除去し、PBSで2回洗浄(400gで5分遠心分離して採取)した。最終ペレットを、凍結培地(90%熱非動化血清、10%DMSO)中に、4×10⁷細胞/mlの細胞濃度まで再懸濁させた。その後、速度制御冷凍庫を使用して再懸濁された細胞を低温保存(凍結)し、-140℃で最大4か月間保存した。

インターフェロンアルファのアッセイ
アッセイ直前に、低温保存(凍結)したPBMCのバイアルを37℃の水浴中で急速解凍した。トリパンブルー中の細胞の1:10希釈物を調製し、カウントした。その後、成長培地[10%ウシ胎仔血清(invitrogen)、ペニシリン+ストレプトアビジン(Gibcoカタログ番号25030-024、1:50)、L-グルタミン2mM及び1000ユニット/mlの組換えヒトIFNガンマ(Preprotechカタログ番号300-02)を含有するRPMI 1640]中に、1×10⁶細胞/mlの密度までPBMCを希釈し、0.25μlのDMSO又は未希釈DMSOに溶解した試験化合物を含有する384ウェルクリアGreinerポリプロピレンプレートに分注した。化合物の上部の最終濃度は、典型的に50μMであった。プレートを、5%CO₂中、37℃で24時間インキュベートした。

マルチアイソフォーム免疫測定法を使用して、PBMC上清中のインターフェロンアルファを定量化した。ヒトIFNアルファに対するウサギポリクローナル抗体(カタログ番号31101、Stratech Scientific)を、アッセイ緩衝液(10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI 1640、Invitrogen)中で1:10000に希釈し、MSD(Meso-Scale Discovery)の単一小スポット384ウェルGAR(ヤギ抗ウサギ抗体コーティング)プレートの各ウェルに20μlを添加した。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、20μlの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。その後、プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。IFNアルファに対する一対のモノクローナル抗体(カタログ番号21100及び21112、Stratech Scientific)をsulfo-TAG(MSD)で標識し、アッセイ緩衝液中で1:1000に希釈し、プレートの各ウェルに20μlを添加した。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間さらにインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、30μlのx2 T緩衝液(MSD)を各ウェルに添加し、MSD Sector 6000プレートリーダーでプレートを読み取った。

1uMレシキモド(n=16)及びDMSO(n=16)の内部プレート対照群に対してデータを正規化した。ActivityBase内のIRLSによる4パラメーター曲線当てはめによって、試験化合物の11点の2倍連続希釈物から、pEC50値を導いた。

化合物刺激を受けたヒト末梢血単核細胞(PBMC)からの上清によるC型肝炎ウイルス複製の阻害
化合物によって予め刺激されたヒトPBMC由来の上清中の抗ウイルス活性を計測するためのアッセイを確立した。

活性アッセイは、ReBLikon GmbH、Germanyから得た、HCV Con1-ET構築物(Pietschmannら、2002 J. Virol. 2002、76(8):4008〜21)及びホタル(フォチナス・フィラリス(Photinus pyralis))ルシフェラーゼ遺伝子を含むジシストロニックなレプリコンを安定にトランスフェクトしたHuh-7細胞系を使用して行った。

ウェル当たり1.5×10⁴のHCV ETレプリコン細胞を、90マイクロリットルの細胞培養培地中、96ウェルプレートにおいて終夜成長させた。上記(試験化合物による、ヒトドナー血液由来の末梢血単核細胞(PBMC)の刺激)で生成されたPBMC上清の10マイクロリットルの3倍希釈物をET細胞に添加した。48時間のインキュベーション後、アッセイ培地を除去し、Steadyliteアッセイシステム(Perkin Elmer)を使用して細胞単層中のルシフェラーゼ活性を計測した。刺激を受けていないPBMC培養物由来の上清と比較してHCV複製を50%阻害することができるPBMC上清を生じさせる化合物濃度としてEC₅₀値を算出した。

オボアルブミン(OVA)誘導性の急性肺炎症の阻害
0日目及び14日目、雌BALB/cマウス(18〜20g)に、腹腔内経路を介して、0.2ml体積のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の2mg水酸化アルミニウムに吸着させた10μg OVAを接種した。24〜26日目、マウスに、全身麻酔下、50μlの生理食塩水又はOVA(上記の通りに配合)のいずれかを鼻腔内抗原投与した。

インターフェロン誘導性試験化合物を、生理食塩水中の0.2% Tween 80からなるビヒクル中、5mg/kg経口で投薬した。投薬は、最初の抗原投与の24時間前に初回投薬されるように23〜27日目に一日1回与えた。抗原投与の日、動物には抗原投与の1時間後に化合物又はビヒクルを投薬した。したがって、動物は計5回の投薬を受けた。

デキサメタゾンを陽性対照として使用し、最初の抗原投与の1時間前に初回投薬されるように24〜27日目に一日1回、同じビヒクル中、10mg/kg経口で投薬した。したがって、動物は計4回の投薬を受けた。

28日目(最後の生理食塩水又はOVA抗原投与後48時間)に動物を屠殺し、5×1ml(0.1%ウシ血清アルブミン、PBS中の10mM EDTA)を用いて気管支肺胞洗浄(BAL)を実施し、プールした。BAL中におけるリンパ球、マクロファージ、好酸球及び好中球の数は、光散乱型フローサイトメトリーによって特定し、定量化した。

結果
インターフェロン誘導アッセイ「A」において、実施例1〜60は、0.01〜19uMの平均EC₅₀を有していた。

インターフェロン誘導アッセイ「B」において、実施例13異性体1、実施例13異性体2、実施例16異性体1、実施例16異性体2、実施例26異性体1、実施例26異性体2、実施例27異性体1、実施例27異性体2及び実施例61〜141も、0.01〜10uMの平均EC₅₀を有していた。

レプリコンアッセイ
上記レプリコンアッセイにおいて、実施例1及び4は、それぞれ0.043uM及び1.05uMの平均EC₅₀を有していた。

オボアルブミン誘導性の急性肺炎症モデル
上記オボアルブミン誘導性の急性肺炎症モデルにおいて、実施例4は、生理食塩水処理した対照群と比較して、BAL中のリンパ球、好酸球及び好中球カウントをそれぞれ66%、72%及び50%減少させた。同じ実験において、デキサメタゾンは、BAL中のリンパ球、好酸球及び好中球カウントをそれぞれ87%、92%及び68%減少させた。

上記オボアルブミン誘導性の急性肺炎症モデルにおいて、実施例12は、生理食塩水処理した対照群と比較して、BAL中のリンパ球、好酸球及び好中球カウントをそれぞれ68%、67%及び58%減少させた。同じ実験において、デキサメタゾンは、BAL中のリンパ球、好酸球及び好中球カウントをそれぞれ86%、86%及び65%減少させた。

Claims

式(I)の化合物

[式中、
R¹は、C_1〜8アルキルアミノ、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシであり、
Het^bは、1個の酸素原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環であり、
R²は-(CH₂)_n-Hetであり、
nは、1〜4の値を有する整数であり、
Hetは、1個又は2個のC_1〜4アルキル基によって置換されていてよい1個の酸素ヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和脂肪族複素環である]
又はその塩若しくは溶媒和物。
R¹が、C_1〜6アルキルアミノ、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノ、C_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルコキシ、C_1〜3アルコキシC_2〜3アルコキシ又はHet^b-C_1〜3アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
R¹が、n-ブトキシ、n-ブチルアミノ、2,2-ジメチルペンチルオキシ、n-ペンチルアミノ、3-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブチルアミノ、3-メチルブチルアミノ、1-メチルブチルアミノ、2-(シクロプロピル)エトキシ、2-(エトキシ)エトキシ、(1-メチル-2-メトキシ)エトキシ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、2-(シクロプロピル)エチルアミノ、2-(メチル)プロポキシ、シクロヘキシルメトキシ、メトキシエトキシ、(2-テトラヒドロフラニル)メトキシ、(2-テトラヒドロ-2H-ピラニル)メトキシ又は2-(イソ-プロポキシ)エトキシである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
nが1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
nが2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが3である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが4である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが1であり、Hetが、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが2であり、Hetが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが3であり、Hetがテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが4であり、Hetがテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
R¹が、n-ブチルアミノ、n-ブトキシ、(R)-1-メチルブチルオキシ、(S)-1-メチルブチルオキシ又は2-(シクロプロピル)エトキシである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
nが1であり、R²がテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
R¹が、n-ブチルアミノ、n-ブトキシ又は2-(シクロプロピル)エトキシである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
Hetが、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
Hetが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
Hetがテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
Hetがテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
Hetが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
nが2であり、Hetが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが3であり、Hetが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
nが4であり、Hetが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル又はテトラヒドロフラン-2-イルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-
8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2,2-ジメチルペンチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ペンチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(3-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(1-メチルブチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(3-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(1-メチルブチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[2-(エチルオキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[1-メチル-2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(シクロペンチルメチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(シクロヘキシルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[2-(メトキシ)エチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(テトラヒドロ-2-フラニルメチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-({2-[(1-メチルエチル)オキシ]エチル}オキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)アミノ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1、及び;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
からなるリストから選択される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-3-フラニルメチル)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1、及び;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[テトラヒドロ-3-フラニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
からなるリストから選択される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブトキシ-9-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルアミノ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体1;
6-アミノ-2-ブチルオキシ-9-[(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、異性体2;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-3-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(2-シクロプロピルエチル)オキシ]-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2-フラニル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-{2-[(3R)-テトラヒドロ-3-フラニル]エチル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-3-フラニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-3-フラニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[3-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブチル]-2-{[(1R)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
からなるリストから選択される化合物、並びにその塩及び溶媒和物。
請求項1から25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の調製方法であって、式(IIA)の化合物

[式中、R¹及びR²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R³はC_1〜6アルキルである]の脱保護を含む方法。
請求項1から25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の調製方法であって、式(XXI)の化合物

[式中、R¹及びR²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、Xはハロゲン原子である]の加水分解を含む方法。
請求項1から25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物[式中、R¹はC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]、又はその塩若しくは溶媒和物の調製方法であって、式(XXIII)の化合物

[式中、Yはハロゲン原子であり、R²は式(I)の化合物に関して以上で定義された通りであり、R³はC_1〜6アルキルである]の、式(VIB)の化合物
R¹-H (VIB)
[式中、R¹はC_1〜8アルキルアミノ又はC_3〜7シクロアルキルC_1〜6アルキルアミノである]
との反応を含む方法。
(i).式(I)の化合物を式(I)のさらなる化合物に変換するステップ、及び
(ii).得られた化合物の塩又は溶媒和物を調製するステップ
の少なくとも一つのステップをさらに含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
活性治療剤として使用するための、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療において使用するための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療用の薬剤の製造のための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
感染性疾患、癌、アレルギー性疾患及びその他の炎症状態の治療方法であって、有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
アレルギー性鼻炎の治療用の薬剤の製造のための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む、アレルギー性鼻炎の治療方法。
喘息の治療用の薬剤の製造のための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む、喘息の治療方法。
請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、場合によって一種又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
前記化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、一種又は複数の薬学的に許容される希釈剤又は担体と混和するステップを含む、請求項39に記載の医薬製剤を調製する方法。