JP5643290B2 - Ｈｉｖ複製の阻害薬 - Google Patents

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Description

（関連出願）
この出願は、2009年4月9日に出願された米国特許出願第61/168032号及び2009年11月23日に出願された米国特許出願第61/263689号（これらの出願の内容は、参照によって本明細書に援用される）の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、HIV複製の新規阻害薬、該化合物を含む医薬組成物及びHIV感染の治療におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
（発明の背景）
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV-1株によって引き起こされる。HIV感染の現在承認されているほとんどの療法は、ウイルスの逆転写酵素及びプロテアーゼ酵素を標的にし、ウイルスのインテグラーゼ酵素及びウイルスのgp41タンパク質を標的にしてウイルスの侵入を阻害する薬物がさらに承認されている。逆転写酵素阻害薬及びプロテアーゼ阻害薬の分類内では、HIVの現存薬物に対する抵抗性が課題である。従って、新しい抗レトロウイルス化合物を発見及び開発することが重要である。
V.P. Mamaev and E.N. Lyubimova (Siberian Chemistry Journal (translation of Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskikh Nauk) (1969)(1): 77-9)は、下記式の化合物を開示している。
K.M. Basavaraja et al(Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2007) 17(1): 27-32)は、下記式の化合物を含め、抗菌活性を有する化合物を開示している。
国際特許出願第WO2007/088214号は、下記一般式：
（式中、R1、R2及びR3はWO2007/088214の定義どおり）の、抗HIV活性を有する化合物を開示している。
（発明の概要）
本発明は、HIVの複製に対して阻害活性を有する新系列の化合物を提供する。当業者には、以下の説明及び実施例からこの発明のさらなる目的が見えてくる。
本発明の一態様は、下記式(I)：
（式中、
R1は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり
（ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
R2は、R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)N(R12)R21、-C(=O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(=O)R21、-N(R12)-C(=O)OR21、-N(R12)-C(=O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21又は-SO2N(R12)R21であり
（ここで、R21は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されている）；
A1、A2、A3及びA4は、それぞれ独立にN及びCR3（R3は、各場合独立にH及びR33から選択される）から選択され
（ここで、R33は、各場合独立に、R32、ハロ、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R12)R31、-C(=O)N(R12)-SO2R31、-N(R12)-C(=O)R31、-N(R12)-C(=O)OR31、-N(R12)-C(=O)N(R12)R31、-N(R12)-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及び-SO2N(R12)R31から選択され；
R31は、各場合独立に、H及びR32から選択され、かつR32は、各場合独立に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-C(=NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されている）；
Xは、O、S又はNR4であり、R4はR41、-C(=O)R41、又は-SO2R41であり
（ここで、R41は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
Yは、C=O又はSO2であり；
R11は、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R12は、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい）
の化合物
又はその塩
（但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、R3がHであり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基
ではないことを条件とする）
を提供する。
本発明の別の態様は、下記式(II)：
（式中、
R1は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり
（ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
R2はR21であり、R21は(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり
（ここで、前記各(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されている）；
但し、R21が無置換(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-の場合、R1は、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-（全て、R11、ハロ、-OR11、オキソ、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11から選択される少なくとも1個の置換基で一置換、二置換又は三置換されている）であり；又は
R1はR1aであり、R1aは、R11、ハロ、-OR11、オキソ、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11から選択される1〜3個の置換基で置換されている(C1-6)アルキルであり；かつR1aは、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシではあり得ないことを条件とし；
A1、A2、A3及びA4は、それぞれ独立にN及びCR3から選択され、R3は、各場合独立にH及びR33から選択され
（ここで、R33は、各場合独立に、R32、ハロ、-CN、-NO2、-N(R12)R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R12)R31、-C(=O)N(R12)-SO2R31、-N(R12)-C(=O)R31、-N(R12)-C(=O)OR31、-N(R12)-C(=O)N(R12)R31、-N(R12)-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及び-SO2N(R12)R31から選択され；
R31は、各場合独立に、H及びR32から選択され、かつR32は、各場合独立に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-C(=NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
又は前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されている）；
R11は、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され（ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
R12は、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい）
の化合物
又はその塩
を提供する。
本発明のさらなる態様は、式中、R1が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R11、R12、及びHetが、本明細書の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様は、式中、R2がR21、-OR21、-N(R12)R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)N(R12)R21、-C(=O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(=O)R21、-N(R12)-C(=O)OR21、N(R12)-C(=O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21又は-SO2N(R12)R21であり；R21が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
R11、R12、及びHetが、本明細書の定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様は、式中、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、R3が上記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様は、式中、A1、A2、A3及びA4の少なくとも1つがNである、式(I)の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様は、式中、A1、A2、A3及びA4の少なくとも1つがCR3であり、R3がR33であり、R33が上記定義どおりである、式(I)の化合物を提供する。
この発明の別の態様は、薬物としての式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
この発明のさらに別の態様は、治療的に有効な量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
この態様の実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、さらに少なくとも1種の他の抗ウイルス薬を含む。
本発明は、本明細書で上述した医薬組成物の、HIV感染しているか又は感染のリスクがあるヒトのHIV感染の治療のための使用をも提供する。
本発明のさらなる態様は、HIV感染しているか又は感染のリスクがあるヒトのHIV感染の治療方法であって、治療的に有効な量の、本明細書で上述したとおりの式(I)の化合物、その医薬的に許容できる塩、又はその組成物を前記ヒトに投与する工程を含む方法に関する。
本発明の別の態様は、HIV感染しているか又は感染のリスクがあるヒトのHIV感染の治療方法であって、治療的に有効な量の式(I)の化合物若又はその医薬的に許容できる塩と、少なくとも1種の他の抗ウイルス薬との組合せ；又はその組成物を前記ヒトに投与する工程を含む方法に関する。
HIV感染しているか又は感染のリスクがあるヒトのHIV感染の治療のための、本明細書で上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用もこの発明の範囲内である。
この発明の別の態様は、HIV感染しているか又は感染のリスクがあるヒトのHIV感染の治療用薬物の製造のための、本明細書で上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
この発明の追加の態様は、HIV感染の治療に有効な組成物を含む製品；及び該組成物をHIVによる感染を治療するために使用できることを示すラベルを含む包装材料（ここで、該組成物は、この発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む）に関する。
この発明のさらに別の態様は、HIVの複製の阻害方法であって、HIVの複製が阻害される条件下で、有効量の式(I)の化合物、又はその塩にHIVウイルスをさらす工程を含む方法に関する。
さらにHIVの複製を阻害するための式(I)の化合物、又はその塩の使用が本発明の範囲に含まれる。
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
用語「置換基」は、本明細書では特に断らない限り、分子又はそのフラグメントの一部を形成し得る原子、ラジカル又は基（そうでなければ少なくとも1個の水素原子と結合するであろう炭素原子、ヘテロ原子又は他のいずれかの原子と結合し得る）を意味するものとする。特定の分子又はそのフラグメントの文脈で予想される置換基は、当業者が認めるような、化学的に安定な化合物を生じさせる当該置換基である。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「(C1-n)アルキル」（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を含む非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味するものとする。「(C1-6)アルキル」として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル(イソプロピル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略称Meはメチル基を表し；Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、iPrは1-メチルエチル基を表し、Buはブチル基を表し、tBuは1,1-ジメチルエチル基を表す。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「(C2-n)アルケニル」（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含み、その少なくとも2個が二重結合で相互に結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。(C2-6)アルケニル基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語「(C2-n)アルケニル」は、可能な場合、個々の立体異性体を包含するものと解釈し、限定するものではないが、(E)及び(Z)異性体、並びにその混合物が含まれる。(C2-n)アルケニル基が置換される場合、特に断らない限り、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、置換されなければ水素原子を有するであろう、該基のいずれの炭素原子上でも置換されるものと解釈する。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「(C2-n)アルキニル」（nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含み、その少なくとも2個が三重結合で相互に結合している不飽和の非環式直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。(C2-6)アルキニル基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換される場合、特に断らない限り、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、置換されなければ水素原子を有するであろう、該基のいずれの炭素原子上でも置換されるものと解釈する。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「(C3-m)シクロアルキル」（mは整数である）は、3〜m個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味するものとする。(C3-7)シクロアルキル基の例として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-」（n及びmは両方とも整数である）は、それ自体、3〜m個の炭素原子を含む上記定義どおりのシクロアルキル基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、特に断らない限り、置換基は、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基のシクロアルキル若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合し得るものと解釈する。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（さらに芳香族、飽和若しくは不飽和であってよい第2の5員又は6員炭素環式基と縮合し得る）を意味するものとする。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「アリール-(C1-n)アルキル-」（nは整数である）は、それ自体、上記定義どおりのアリール基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。アリール-(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、フェニルメチル(ベンジル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。アリール-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、特に断らない限り、置換基は、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基のアリール若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合し得るものと解釈する。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「Het」は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環を意味するものとし；ここで、特に断らない限り、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。Het基が置換される場合、特に断らない限り、置換基は、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、置換されなければ水素原子を有するであろう、該基のいずれの炭素原子又はヘテロ原子にも結合し得るものと解釈する。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「Het-(C1-n)アルキル-」（nは整数である）は、特に断らない限り、それ自体上記定義どおりのHet置換基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。Het-(C1-6)アルキル-の例として、限定するものではないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられる。Het-(C1-n)アルキル-基が置換される場合、特に断らない限り、置換基は、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基のHet若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合し得るものと解釈する。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、O、S又はNを意味するものとする。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「ヘテロ環」は、特に断らない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環；又はそれから水素原子を除去して得られる一価基を意味するものとする。該ヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、4-チオモルホリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピリダジン、ピラジン及びピリミジン、並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体、並びに下記ヘテロ環が挙げられる。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「ヘテロ多環」は、特に断らない限り、炭素環、ヘテロ環若しくはいずれかの他の環などの1つ以上の他の環と縮合した上記定義どおりのヘテロ環；又はそれから水素原子を除去して得られる一価基を意味するものとする。該ヘテロ多環の例として、限定するものではないが、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジン並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体、並びに下記ヘテロ環が挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されるハロゲン置換基を意味するものとする。
単独又は別の基と共に本明細書で使用する用語「(C1-n)ハロアルキル」（nは整数である）は、1個以上の水素原子がそれぞれハロ置換基と置き換わっていている、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。2個以上の水素原子がハロ置換基と置き換わる場合、該ハロ置換基は同一又は異なっていてよい。(C1-6)ハロアルキルの例として、限定するものではないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、クロロブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられる。
単独又は別の基と共に本明細書で互換的に使用する用語「-O-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルコキシ」（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合している酸素原子を意味するものとする。-O-(C1-6)アルキルの例として、限定するものではないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ；(CH3)2CH-O-)及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられる。-O-(C1-n)アルキル基が置換される場合、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基の(C1-n)アルキル部分上で置換されるものと解釈する。
単独又は別の基と共に本明細書で互換的に使用する用語「-S-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルキルチオ」（nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合しているイオウ原子を意味するものとする。-S-(C1-6)アルキルの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH3)2CH-S-)及び1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-)が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化誘導体、例えば-SO-(C1-n)アルキル基若しくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換される場合、当業者が認めるような、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、該基の(C1-n)アルキル部分上でそれぞれ置換されるものと解釈する。
本明細書で使用する用語「オキソ」は、二重結合によって(=O)、置換基として炭素原子に結合した酸素原子を意味するものとする。
本明細書で使用する用語「COOH」カルボキシル基(-C(=O)-OH)を意味するものとする。カルボキシル基が官能基等価物で置換され得ることは当業者に周知である。この発明で予想される該官能基等価物の例として、限定するものではないが、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられる。
本明細書で使用する用語「官能基等価物」は、同様の電子、混成又は結合特性を有する別の原子又は基に取って代わり得る原子又は基を意味するものとする。
本明細書で使用する用語「保護基」は、合成変換中に使用できる保護基を意味するものとし、限定するものではないが、Greene、“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley & Sons、New York (1981)、及びそのさらに最近の版にリストされている例が挙げられる。
本明細書では、置換基Rの結合を、例えば、以下
のような、環の中心から発するように描く表示は、特に断らない限り、置換基Rが環上のいずれのフリーな位置（そうでなければ水素原子で置換されるであろう）にも結合し得ることを意味するものとする。
次の記号表示「----」を部分式(sub-formula)で用いて、定義している分子の残部に連結される結合を示す。
本明細書で使用する用語「その塩」は、本発明の化合物のいずれの酸付加塩及び／又は塩基付加塩をも意味するものとし、限定するものではないが、その医薬的に許容できる塩が含まれる。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できる塩」は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／リスク比に相応し、一般的に水若しくは油に溶解又は分散性であり、かつそれらの意図した用途に有効な本発明の化合物の塩を意味するものとする。この用語は医薬的に許容できる酸付加塩及び医薬的に許容できる塩基付加塩を包含する。適切な塩のリストは、例えば、参照によって本明細書に援用されるS.M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に記載されている。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又はその他の意味で望ましくなくない、無機酸又は有機酸で形成された当該塩を意味するものとする。適切な無機酸として、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
適切な有機酸として、限定するものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフ酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などが挙げられる。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容できる塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又はその他の意味で望ましくなくない、無機塩基又は有機塩基で形成された当該塩を意味するものとする。適切な無機塩基として、限定するものではないが、アンモニア又はアンモニウム若しくは例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩が挙げられる。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬的に許容できる無毒の有機塩基から得られる塩として、限定するものではないが、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチルエンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリネス、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェンエチルアミン、1-エフェンアミン、N,N'-ジベンジルエチルエンジアミン、ポリアミン樹脂などが含まれる）の塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
本明細書で使用する用語「治療」は、HIV感染の症状を軽減若しくは排除するため及び／又は患者のウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味するものとする。用語「治療」は、個体のHIVウイルスへの曝露後であるが、疾患の症状の出現前、及び／又は血中でのHIVウイルスの検出前に、疾患の症状の出現を予防するため及び／又はHIVウイルスが血中で検出可能レベルに達するのを予防するために本発明の化合物又は組成物を投与すること、並びに出産前の母親及び生後数日以内の子供への投与によって、母親から乳児へのHIV-1の周産期感染を予防するために本発明の化合物又は組成物を投与することをも包含する。
本明細書で使用する用語「抗ウイルス薬」は、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤を意味するものとし、限定するものではないが、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構のどちらかを妨害する薬剤が挙げられる。
（好ましい実施形態）
以下の好ましい実施形態では、この発明の化合物の基及び置換基について詳述する。本明細書で述べるいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で述べるいずれのそれぞれ個々の定義とも組み合わせ得る。
R1：
R1-A：少なくとも1つの実施形態では、R1が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、
ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11は、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12は、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；かつ
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
R1-B：少なくとも1つの実施形態では、R1が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又は1若しくは2個のNヘテロ原子を有する8員若しくは9員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され、かつ
前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-N(R12)-C(=O)OR11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11及びR12は、各場合それぞれ独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択される。
R1-C：少なくとも1つの実施形態では、R1が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、下記基
から選択され；かつ
前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-N(R12)-C(=O)OR11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11は、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、下記基
から選択される）から選択され；かつ
前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12は、各場合独立に、H及び(C1-6)アルキルから選択される。
R1-D：少なくとも1つの実施形態では、R1が、
H、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、
、(CH3)2CH-、H2C=CH-CH2-、ClCH2CH2-、HOCH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3OCH2CH2CH2-、
から選択される。
R1-E：少なくとも1つの実施形態では、R1が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又は1若しくは2個のNヘテロ原子を有する8員若しくは9員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され、かつ
前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-N(R12)-C(=O)OR11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11及びR12は、各場合それぞれ独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5-員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
但し、R2がR21であり、かつR21が無置換(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-である場合、R1は、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル（全て、R11、ハロ、-OR11、オキソ、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11から選択される少なくとも1つの置換基で一置換、二置換又は三置換されている）であり；或いは
R1がR1aであり、R1aが、R11、ハロ、-OR11、オキソ、-CN、-NO2、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11から選択される1〜3個の置換基で置換されている(C1-6)アルキルであい；かつR1aは、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシであり得ないことを条件とする。
R2：
R2-A：少なくとも1つの実施形態では、R2が、R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)N(R12)R21、-C(=O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(=O)R21、-N(R12)-C(=O)OR21、-N(R12)-C(=O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21又は-SO2N(R12)R21であり；
ここで、R21は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-B：少なくとも1つの実施形態では、R2がR21であり；
ここで、R21が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり；
ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）で置換されており；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-C：少なくとも1つの実施形態では、R2が、R21、-OR21、-N(R12)R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)N(R12)R21、-C(=O)N(R12)-SO2R21、-N(R12)-C(=O)R21、-N(R12)-C(=O)OR21、-N(R12)-C(=O)N(R12)R21、-N(R12)-SO2R21、-SR21、-SOR21、-SO2R21又は-SO2N(R12)R21であり；
ここで、R21がアリール又はHetであり；
ここで、前記各アリール及びHetが任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各アリール及びHetが、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-D：少なくとも1つの実施形態では、R2がアリール又はHetであり；
ここで、前記各アリール及びHetが任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各アリール及びHetが、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-E：少なくとも1つの実施形態では、R2が、任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
或いはR2が、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されたアリールであり；
ここで、R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；かつ
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-F：少なくとも1つの実施形態では、R2が、任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11及び-N(R12)-SO2R11からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
或いはR2が、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R11、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+及び-N(R12)-C(=O)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されたアリールであり；
ここで、R11が、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又は1個のOヘテロ原子を有する9員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され；
かつ前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12が、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-G：少なくとも1つの実施形態では、R2が、任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11及び-N(R12)-SO2R11からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
或いはR2が、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R11、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+及び-N(R12)-C(=O)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されたアリールであり；
ここで、R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；
Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分が、それぞれ独立に下記基
から選択され；
かつ前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12が、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
但し、R1がHであり、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3はHである）であり、XがOであり、かつYがC=Oである場合、R2が下記基でないことを条件とする。
R2-H：少なくとも1つの実施形態では、R2がHetであり、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する9員若しくは10員芳香族ヘテロ多環であり；かつ前記Hetが任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR2がHetであり、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する9員若しくは10員芳香族ヘテロ多環であり；かつ前記Hetが、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-(N((C1-6)アルキル)2R11)+、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
ここで、R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；かつ
Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
R2-I：少なくとも1つの実施形態では、R2がHetであり、Hetは、1個のNヘテロ原子を有する6員芳香族ヘテロ環、又はN及びSからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する9員若しくは10員芳香族ヘテロ多環であり；かつ前記Hetが任意に、R11、-OR11、-N(R12)R11及びHet（Hetは、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され：かつ前記Hetは、R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11及びR12が、各場合それぞれ独立に、H、(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分はそれぞれ独立に、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択される。
R2-J：少なくとも1つの実施形態では、R2がHetであり、Hetは下記基
から選択され；
かつ前記Hetが任意に、R11、-OR11、-N(R12)R11及びHet（Hetは、下記基
から選択され；
かつ前記Hetは、R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11が各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、下記基
からそれぞれ独立に選択され；
かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、H及び(C1-6)アルキルから選択される。
R2-K：少なくとも1つの実施形態では、R2が下記基から選択される。
R2-L：少なくとも1つの実施形態では、R2がフェニル又はHetであり、Hetは、1若しくは2個のNヘテロ原子を有する5員若しくは6員芳香族ヘテロ環又は9員若しくは10員芳香族ヘテロ多環であり；かつ前記フェニル及びHetが任意に、R11、-OR11、-N(R12)R11及びHet（Hetは、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され；かつ前記Hetは、R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ここで、R11及びR12が、各場合それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環からそれぞれ独立に選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択される。
R2-M：少なくとも1つの実施形態では、R2がフェニル又はHetであり、Hetは、1若しくは2個のNヘテロ原子を有する5員若しくは6員の芳香族ヘテロ環又は9員若しくは10員芳香族ヘテロ多環であり；かつ前記フェニル及びHetが、R11、-OR11、-N(R12)R11及びHet（Hetは、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され；かつ前記Hetは、R11、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており；
ここで、R11及びR12が、各場合それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環からそれぞれ独立に選択され；かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択される。
コア：
コア-A：少なくとも1つの実施形態では、A1、A2、A3及びA4の少なくとも1つがCR3（R3は、本明細書の定義どおり）である。
コア-B：少なくとも1つの実施形態では、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3（R3は、本明細書の定義どおり）である。
コア-C：少なくとも1つの実施形態では、A1、A2、A3及びA4の少なくとも1つがNである。
コア-D：少なくとも1つの実施形態では、A1、A2、A3及びA4の1つがNであり、A1、A2、A3及びA4の残りの3つがCR3である。
当業者には、A1、A2、A3及びA4が、N及びCR3からそれぞれ独立に選択される場合、下記式Ia〜Irの化合物（R3は、本明細書の定義どおり）が考えられることが分かるだろう。式中にR3が複数存在する場合、ある場合のR3が他のいずれの場合のR3と同一であっても又は異なっていてもよい。
当業者には、上記式Ia〜Iqにおけるように、A1、A2、A3及びA4の1つ以上がCR3である場合、R3は、各場合独立にH及びR33（R33は、本明細書の定義どおり）から選択されることも分かるだろう。従って、例えば、本発明の化合物が式Iqを有する場合、下記式Iq1〜Iq16の化合物が考えられる。式中にR33が複数存在する場合、ある場合のR33が他のいずれの場合のR33と同一であっても又は異なっていてもよい。
R3：
R3-A：少なくとも1つの実施形態では、R3がHである。
R3-B：少なくとも1つの実施形態では、R3が、少なくとも1つの場合にR33（R33は、本明細書の定義どおり）である。
R3-C：少なくとも1つの実施形態では、R3が、各場合独立に、H及びR33から選択され、
ここで、R33が、各場合独立に、R32、ハロ、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R12)R31及び-N(R12)-C(=O)R31から選択され；R31が、各場合独立に、H及びR32から選択され、かつR32が、各場合独立に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1若しくは2個のヘテロ原子を有する9員若しくは10員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環からそれぞれ独立に選択され；各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよい）から選択され；
かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が、(C1-6)アルキル（該(C1-6)アルキルは、R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11及び-C(=O)N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
ここで、R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環からそれぞれ独立に選択され；かつ前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-N((C1-6)アルキル)2、-COOH及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12が、各場合独立に、H及び(C1-6)アルキルから選択される。
R3-D：少なくとも1つの実施形態では、R3が、各場合独立に、H及びR33から選択され；
ここで、R33が、各場合独立に、R32、ハロ、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R12)R31及び-N(R12)-C(=O)R31から選択され；R31が、各場合独立に、H及びR32から選択され、かつR32が、各場合独立に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；
ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分が、下記基
からそれぞれ独立に選択され；
かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11及び-C(=O)N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分が、下記基
からそれぞれ独立に選択され；
かつ前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-N((C1-6)アルキル)2、-COOH及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12が、各場合独立に、H及び(C1-6)アルキルから選択される。
R3-E：少なくとも1つの実施形態では、R3が、各場合独立に、
下記基：
-H、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-NO2、-NH2、-NHC(=O)-CH3、
-CH=CH2、
-C(=O)-CH3、-COOH、-COOCH3、-CONH2、-CONHCH2CH3、
から選択される。
R3-F：少なくとも1つの実施形態では、R3が、各場合独立に、H、ハロ、-CN、-NO2、-CH=CH2、-CF3、-N(R12)R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R12)R31及び-N(R12)-C(=O)R31、フェニル及びHetから選択され；
ここで、前記フェニル及びHetは任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=NH)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-SO2R11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
或いは前記各フェニル及びHetは、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R11、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11及び-C(=O)N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
ここで、
R31は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、アリール及びHetから選択され；
R11は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル（任意に、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-N((C1-6)アルキル)2、-COOH及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
R12は、各場合独立にH及び(C1-6)アルキルから選択される。
ここで、Hetは、下記基から選択される。
X：
X-A：少なくとも1つの実施形態では、XがOである。
X-B：少なくとも1つの実施形態では、XがSである。
X-C：少なくとも1つの実施形態では、XがNR4であり；
ここで、R4はR41、-C(=O)R41、又は-SO2R41であり、
ここで、R41は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基出置換されていてもよく；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
X-D：少なくとも1つの実施形態では、XがNR4であり；
ここで、R4はR41であり、R41はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-C(=O)N(R12)-SO2R11、-N(R12)-C(=O)R11、-N(R12)-C(=O)OR11、-N(R12)-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-SO2R11、-SR11、-SOR11、-SO2R11及び-SO2N(R12)R11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R11が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、ここで、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
R12が、各場合独立に、R11、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。
X-E：少なくとも1つの実施形態では、XがNR4であり；
ここで、R4は、H、(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-であり、Het-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり；かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキル-及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に-COOHで置換されていてもよい。
X-F：少なくとも1つの実施形態では、XがNR4であり；
ここで、R4は、下記基：
H、CH3、-CH2COOH、
から選択される。
X-G：少なくとも1つの実施形態では、XがNR4であり；
ここで、R4は、H、CH3及び-CH2COOHから選択される。
Y：
Y-A：少なくとも1つの実施形態では、YがC=Oである。
Y-B：少なくとも1つの実施形態では、YがSO2である。
本発明の好ましい下位概念の実施形態の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基は、上記定義に従って定義される。
この発明の最も好ましい実施形態の例は、下表1〜5に掲載した各単一化合物である。
一般に、化合物の名称又は構造に特定の立体化学又は異性形を具体的に指示していない限り、化学構造又は化合物の全ての互変異性形及び異性形並びにその混合物（限定するものではないが、個々の幾何異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上述したいずれかの形態の混合物が挙げられる）を意図している。
例えば、下記式P1のピリドンと下記式P2のヒドロキシピリジンは、同一種の異なる互変異性形であり、プロトン移動によって相互転換できることは技術上周知である。従って、分子又はその置換基を式P1又はP2のどちらかで示してある場合、どちらか及び両方の形を意図している。
化合物の生物学的及び薬理学的活性が化合物の立体化学に敏感であることは技術上周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、限定するものではないが、著しく異なる生物学的活性（限定するものではないが、代謝、タンパク質結合などの薬物動態学的特性、及び限定するものではないが、示される活性型、活性、毒性などの度合といった薬理学的特性の差異が挙げられる）を示すことが多い。従って、当業者は、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して濃縮されるか又は他方のエナンチオマーから分離されると、より活性が高いか又は有利な効果を示し得ることを認めるだろう。加えて、当業者は、この開示及び当該技術の知識から本発明の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮、又は選択的に調製する方法を知っているだろう。
純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマー、又は所望のエナンチオマー過剰率(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)当業者に既知のエナンチオ選択的合成、又はその組合せの多くの方法の1つ以上で達成される。これらの分割方法は、一般的にキラル認識に依存し、限定するものではないが、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体形成、キラル補助物を用いた分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的動力学的分割、又は自発性エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。該方法は、一般的にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000；T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、同様に周知なエナンチオマーの過剰率又は純度の定量化の方法（限定するものではないが、GC、HPLC、CE、又はNMRなど）、並びに絶対配置及び立体配座の割当の方法（限定するものではないが、CD、ORD、X線結晶解析、又はNMRなど）がある。
本発明の化合物は、検査用試薬又は研究用試薬としても使用し得る。例えば、限定するものではないが、代替セルベースアッセイ及びin vitro又はin vivoウイルス複製アッセイなどの検証アッセイに対するポジティブコントロールとして本発明の化合物を使用し得る。
さらに、本発明の化合物を用いて物質のウイルス汚染を処理又は防止し、ひいてはこのような物質（限定するものではないが、血液、組織、手術用器具及び衣服、検査用器具及び衣服、並びに採血装置及び材料が挙げられる）と接触する検査室若しくは医療関係者又は患者のウイルス感染のリスクを低減させ得る。
（医薬組成物）
HIV感染の治療が必要なヒトに本発明の化合物を、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の通常の無毒の医薬的に許容できる担体、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物として投与することができる。組成物の特定の処方は、化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路及び標準的薬務によって決まる。本発明の医薬組成物は経口、局所又は全身投与し得る。
キラルな活性成分の一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーとは異なる生物学的活性を有する場合、本発明の医薬組成物は、活性成分のラセミ混合物、活性成分の一方のエナンチオマーに富んだ混合物又は活性成分の純粋なエナンチオマーを含み得ると考えられる。活性成分の一方のエナンチオマーに富んだ化合物は、約50%〜約100%の、活性成分の一方のエナンチオマー及び約0%〜約50%の、活性成分の他方のエナンチオマーを含むと考えられる。好ましくは、組成物が活性成分の一方のエナンチオマーに富んだ混合物又は活性成分の純粋なエナンチオマーを含む場合、該組成物は、約50%〜約100%（つまりそれのみ）の、生理学的活性がより高いエナンチオマー及び／又はより毒性が低いエナンチオマーを含む。ある適応症(therapeutic indication)にとっては活性成分の一方のエナンチオマーが生理学的活性がより高いが、異なる適応症にとっては該活性成分の他方のエナンチオマーが生理学的活性がより高いことがあるので、医薬組成物の好ましいエナンチオマー構造は、種々の適応症を治療する際の該組成物の用途によって異なり得る。
経口投与のためには、化合物、又はその医薬的に許容できる塩を経口で受け入れられるいずれの剤形でも処方することができ、該剤形としては、限定するものではないが、水性懸濁液及び溶液、カプセル剤又は錠剤が挙げられる。局所投与のためには、化合物、又はその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できるビヒクル中で溶液、クリーム又はローションとして処方し得る。限定するものではないが、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、及び病巣内注射又は注入法などの全身投与のためには、医薬的に許容できる無菌の水性ビヒクル中の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の溶液を使用するのが好ましい。
種々の様式の投与のための医薬的に許容できる担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤及び添加剤並びに医薬組成物を処方する方法は当業者に周知であり、参照によって本明細書に援用される、以下のような製薬テキストに記載されている（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005；及びL.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004）。
投与される薬用量は、限定するものではないが、使用する特定化合物の活性及び薬力学的特性並びにその投与の様式、時間及び経路；レシピエントの年齢、食事制限、性別、体重及び総体的な健康状態；症状の性質及び程度；感染の重症度及び経過；同時治療の種類；治療の頻度；所望の効果；並びに治療を行なう医師の判断などの既知因子に応じて変わるだろう。一般に、如何なる有害又は有毒な副作用をも引き起こさずに一般的に抗ウイルス的に有効な結果を与えるであろう薬用量レベルで化合物を投与するのが最も望ましい。
活性成分の1日の用量は体重1キログラム当たり約0.001〜約1000ミリグラムと予想することができ、好ましい用量は約0.01〜約100mg/kgである。典型的に、1日約1〜5回、或いは連続注入としてこの発明の医薬組成物を投与するだろう。慢性又は急性療法として該投与を使用できる。単一剤形を作製するため担体材料と併用し得る活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定様式に応じて変わるだろう。典型的な製剤は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含むだろう。好ましくは、該製剤は約20%〜約80%の活性化合物を含む。
（併用療法）
本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を少なくとも1種の追加の抗ウイルス薬と同時投与する併用療法を考慮する。追加薬をこの発明の化合物と併用して単一剤形を作ることができる。或いはこれらの追加薬を複数剤形の一部として別々に、同時に又は逐次的に投与してよい。
この発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、1種以上の追加の抗ウイルス薬との組合せを含む場合、本化合物と追加薬は両方とも、単剤療法レジメンで普通に投与される薬用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の薬用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と追加の抗ウイルス薬（複数可）との間に相乗的相互作用がある場合、単剤療法レジメンで普通に投与される薬用量に比べて、組合せ中のいずれか又は全ての活性薬の用量を減らしてよい。
該併用療法で使うために考慮される抗ウイルス薬には、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害すのに有効な薬剤(化合物又は生物学的薬剤)が含まれ、限定するものではないが、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主若しくはウイルスの機構を妨害する薬剤が挙げられる。下記薬剤から該薬剤を選択できる：
・NRTI(ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素阻害薬)、例えば限定するものではないが、ジドブジン/RETROVIR(登録商標)(GSK)、ジダノシン/VIDEX(登録商標)(BMS)、スタブジン/ZERIT(登録商標)(BMS)、ラミブジン/EPIVIR(登録商標)(GSK/Shire)、エムトリシタビン/EMTRIVA(登録商標)(Gilead Sciences)、アバカビル/ZIAGEN(登録商標)(GSK)、及びテノホビル/VIREAD(登録商標)(Gilead Sciences)、アプリシタビン(Avexa)、エルブシタビン(Achillion)及びOBP-601(Oncolys)、アムドキソビル(RFS Pharma)など；
・NNRTI(非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬s)、例えば限定するものではないが、ネビラピン/VIRAMUNE(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、デラビルジン/Rescriptor(登録商標)(Pfizer)、エファビレンツ/SUSTIVA(登録商標)(BMS)、エトラビリン/INTELENCE(登録商標)(Johnson & Johnson)、リルピビリン(Johnson & Johnson)、UK-453,061(Pfizer)及びRDEA806(Ardea Biosciences)、IDX-899(GSK)など；
・プロテアーゼ阻害薬、例えば限定するものではないが、リトナビル/NORVIR(登録商標)(Abbott)、チプラナビル/APTIVUS(登録商標)(Boehringer Ingelheim)、サキナビル/INVIRASE(登録商標)(Hoffmann LaRoche)、ネルフィナビル/VIRACEPT(登録商標)(Pfizer)、インジナビル/CRIXIVAN(登録商標)(Merck)、ホスアンプレナビル/LEXIVA(登録商標)(GSK/Vertex)、アタザナビル/REYATAZ(登録商標)(BMS)、ロピナビル/KALETRA(登録商標)(Abbott)、及びダルナビル/PREZISTA(登録商標)(Johnson & Johnson)など；
・侵入阻害薬、例えば限定するものではないが、
・CCR5拮抗薬、例えば限定するものではないが、マラビロク/SELZENTRY(登録商標)(Pfizer)、ビクリビロク(Schering-Plough)、INCB9471(Incyte)、PF-232798(Pfizer)、PRO-140(Progenics Pharm)、GSK706769(GSK)、PF-232798(Pfizer)、TBR-220及びTBR-652(Tovira Therapeutics)など；
・CXCR4拮抗薬、例えば限定するものではないが、AMD-11070(Genzyme)など、
・融合阻害薬、例えば限定するものではないが、エンフビルチド/FUZEON(登録商標)(Trimeris)、シフビルチド(Fasogen)、アルブビルチド(Frontier Bio)、FRI-1144(Trimeris)など；並びに
・その他、例えば限定するものではないが、BMS-488043(BMS)など；
・インテグラーゼ阻害薬、例えば限定するものではないが、ラルテグラビル/SENTRESS(登録商標)(Merck)、エルビテグラビル(Gilead Sciences)、GSK1349572及びGSK1265744(GSK)、JTK-656 (Japan Tobacco)など；
・TAT阻害薬；
・突然変異阻害薬、例えば限定するものではないが、ベビリマト(Myriad Genetics)、ビベコン(Myriad Genetics)など；並びに
・免疫調節薬、例えば限定するものではないが、レバミソール/ERGAMISOL(登録商標)(Janssen-Ortho)。
さらに、本発明の化合物を本発明の少なくとも1種の他の化合物又は1種以上の抗真菌薬若しくは抗細菌薬(限定するものではないが、フルコナゾールなど)と併用することができる。
従って、一実施形態によれば、この発明の医薬組成物はさらに1種以上の抗ウイルス薬を含む。
さらなる実施形態は、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のNNRTIを含む、この発明の医薬組成物を提供する。
この発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のNRTIを含む。
この発明の医薬組成物のさらに別の実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のプロテアーゼ阻害薬を含む。
この発明の医薬組成物のさらに別の実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種の侵入阻害薬を含む。
この発明の医薬組成物のさらなる実施形態によれば、1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種のインテグラーゼ阻害薬を含む。
（方法論及び合成）
この発明の式(I)の化合物の合成は、下記スキーム1〜5（式中、R1、R2、A1、A2、A3、A4、R3、R4、X、及びYは、本明細書の定義どおり）で概要を述べる一般手順によって達成される。本発明の化合物を調製し得る他の手順は、技術上周知であるか又は下記実施例に記載されている。
式(I)（式中、A1、A2、A3及びA4はそれぞれCR3であり、XはOであり、かつYはC=Oである）の化合物は、下記スキーム1に示す一般手順を利用して好都合に調製される。
スキーム1：
中間体II（式中、R3aは、本明細書の定義どおりのR3であるか又は本明細書の定義どおりのR3に変換できる基である）、及び中間体III（式中、R2aは、本明細書の定義どおりのR2であるか又は本明細書の定義どおりのR2に変換できる基である）は、商業的に入手可能であり、或いは技術上周知又は下記実施例に記載の反応によって調製される。中間体II及びIIIを塩基性条件下で反応させて（限定するものではないが、例えば、還流下アセトン中のNa2CO3で処理した後、NaOH及びMeOHで処理して）中間体IVを与える。中間体IVの塩基性条件下におけるクロロギ酸エチル等の試薬との反応（限定するものではないが、例えば、K2CO3又はNa2CO3による処理）が中間体Vをもたらす。中間体VとNaHの反応後、式R1a-LG（式中、R1aは、本明細書の定義どおりのR1であるか又は本明細書の定義どおりのR1に変換できる基であり、かつLGは、限定するものではないが、ハロゲン、メシラート又はトシラート基などの脱離基である）の試薬によるアルキル化が式VIの中間体を与え；或いは中間体Vと式R1a-OHの試薬のMitsonobu反応によって中間体IVを調製することもできる。中間体VIを酢酸アンモニウムと加熱して中間体VIIを得る。R1aをR1に、R2aをR2に及び／又はR3aをR3に変換するのに必要ないずれの反応を利用しても、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物に中間体VIIを変換することができる。このような反応は技術上周知であり、或いは下記実施例に記載されている。例えば、中間体VII（式中、R3aは、限定するものではないが、Br又はClなどのハロゲン原子である）が周知のスティル(Stille)又は鈴木カップリング反応を経て式(I)（式中、R3はアリール又は芳香族Het基である）の化合物を与える。当業者には、中間体VIにおいてR1aがR1であり、R2aがR2であり、かつR3aがR3であれば、上記中間体VIと酢酸アンモニウムの反応が直接、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがC=Oである式(I)の化合物をもたらすことが明白であろう。
或いは下記スキーム2で概要を示す一般手順によって、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物を調製することができる。
スキーム2：
中間体VIII（式中、R2aは本明細書の定義どおりのR2であるか又は本明細書の定義どおりのR2に変換できる基である）、及び中間体X（式中、R3aは本明細書の定義どおりのR3であるか又は本明細書の定義どおりのR3に変換できる基である）は、商業的に入手可能であり、或いは技術上周知又は下記実施例に記載の反応によって調製される。中間体VIIIとジメチルアミンの反応が中間体IXをもたらす。POCl3の存在下での中間体IXと中間体Xの反応が中間体XIを与える。中間体XIが式R1a-NH2（式中、R1aは本明細書の定義どおりのR1であるか又は本明細書の定義どおりのR1に変換できる基である）の中間体と反応して中間体XIIをもたらす。中間体XIIは、塩化オキサリルとの反応後、ナトリウムアジド水溶液による処理によって好都合に中間体VII(スキーム1)に変換される。中間体VIIは、上記スキーム1及び下記実施例に記載のように、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物に変換される。当業者には、中間体XIIにおいてR1aがR1であり、R2aがR2であり、かつR3aがR3であれば、上述したように、中間体XIIと塩化オキサリルの反応後のナトリウムアジド水溶液による処理が直接、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物をもたらすことが明白であろう。
A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがSO2である、式(I)の化合物は、下記スキーム3に示す一般手順を利用して都合よく調製される。
スキーム3：
中間体IV(スキーム1)をClSO2NH2で処理して、R1aがHである中間体XIIIを得る。塩基性試薬（限定するものではないが、ピリジン、及び／又はエタノール中のナトリウムエトキシドなど）の存在下、R1aがHである中間体XIIIと式R1a-LG（式中、R1aはHでなく、かつLGは、限定するものではないが、ハロゲン、メシラート又はトシラート基などの脱離基である）の試薬の反応が、R1aがHでない中間体XIIIをもたらす。さらに、R1aをR1に、R2aをR2に及び／又はR3aをR3に変換するのに必要ないずれの反応を利用しても、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがSO2である、式(I)の化合物に中間体XIIIを変換することができる。当業者には、中間体IV及び／又はXIIIにおいてR2aがR2であり、かつR3aがR3であれば、中間体IVとClSO2NH2の反応及び／又はR1aがHである中間体XIIIと式R1a-LG（式中、R1aは本明細書の定義どおりのR1である）の試薬の反応が直接、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがOであり、かつYがSO2である、式(I)の化合物をもたらすことが明白であろう。
A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがNR4であり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物は、下記スキーム4に示す一般手順を利用して都合よく調製される。
スキーム4:
中間体XIV（式中、R3aは本明細書の定義どおりのR3であるか又は本明細書の定義どおりのR3に変換できる基である）は、商業的に入手可能であり、或いは技術上周知又は下記実施例に記載の反応によって調製される。周知の反応によって、中間体XIVを中間体XV（式中、R4aは本明細書の定義どおりのR4であるか又は本明細書の定義どおりのR4に変換できる基であるか又はR4aは技術上周知の保護基である）に変換することができる。例えば、中間体XIVをピリジンの存在下で塩化ベンゾイルで処理して、R4aがベンゾイル基である中間体XVをもたらし得る。Cs2CO3の存在下での中間体XVと中間体III(スキーム1)の反応が中間体XVIをもたらし、これを塩基性条件（限定するものではないが、K2CO3又はNa2CO3との処理など）下でクロロギ酸エチル等の試薬との反応によって中間体XVIIに変換できる。中間体XVIIは、Cs2CO3等の塩基性試薬の存在下での式R1a-LG（式中、R1aは本明細書の定義どおりのR1であるか又は本明細書の定義どおりのR1に変換できる基であり、かつLGは、限定するものではないが、ハロゲン、メシラート又はトシラート基などの脱離基である）の試薬との反応によって式XVIIIの中間体をもたらす。中間体XVIIIと酢酸アンモニウムの加熱が中間体XIXを与える。R1aをR1に、R2aをR2に、R3aをR3に及び／又はR4aをR4に変換するのに必要ないずれの反応を利用しても、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがNR4であり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物に中間体XIXを変換することができる。当業者には、中間体XVIIIにおいてR1aがR1であり、R2aがR2であり、R3aがR3であり、かつR4aがR4であれば、上記中間体XVIIIと酢酸アンモニウムの反応が直接、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがNR4であり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物をもたらすことが明白であろう。
A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがSであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物は、下記スキーム5に示す一般手順を利用して好都合に調製される。
スキーム5：
中間体XX（式中、R3aは本明細書の定義どおりのR3であるか又は本明細書の定義どおりのR3に変換できる基である）、及び中間体XXI（式中、R2aは本明細書の定義どおりのR2であるか又は本明細書の定義どおりのR2に変換できる基である）は、商業的に入手可能であり、或いは技術上周知又は下記実施例に記載の反応によって調製される。中間体XX及びXXIを塩基性条件（限定するものではないが、例えばDMSO中のNaOMe、例えば、120℃で）下で加熱して中間体XXIIを与える。塩基性条件（限定するものではないが、例えば還流状態のMeOH中NaOMe）下での中間体XXIIの反応が中間体XXIIIをもたらす。塩基性条件（限定するものではないが、例えば、K2CO3又はNa2CO3による処理）下での式XXIIIの中間体と試薬、例えばクロロギ酸エチルの反応が式XXIVの中間体をもたらす。中間体XXIVとNaHの反応後、式R1a-LG（式中、R1aは本明細書の定義どおりのR1であるか又は本明細書の定義どおりのR1に変換できる基であり、かつLGは、限定するものではないが、ハロゲン、メシラート又はトシラート基などの脱離基である）の試薬を用いたアルキル化が中間体XXVを与える。中間体XXVと酢酸アンモニウムの加熱が中間体XXVIをもたらす。R1aをR1に、R2aをR2に及び／又はR3aをR3に変換するのに必要ないずれの反応を利用しても、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがSであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物に中間体XXVIを変換することができる。当業者には、中間体XXVにおいてR1aがR1であり、R2aがR2でありかつR3aがR3であれば、上記中間体XXVと酢酸アンモニウムの反応が直接、A1、A2、A3及びA4がそれぞれCR3であり、XがSであり、かつYがC=Oである、式(I)の化合物をもたらすことが明白であろう。
当業者には当然のことながら、式(I)の化合物、又はその調製に関与するいずれの中間体II〜XXVI（式中、いずれの置換基R1a、R1、R2a、R2、R3a、R3、R4a、R4、X、及びYも本明細書の定義どおりの意味を有する）も、調製中のいずれの化学的に便利な工程においてでも、式(I)の別の化合物、又は必要に応じてその調製に関与するいずれの中間体II〜XXVI（式中、いずれの置換基R1a、R1、R2a、R2、R3a、R3、R4a、R4、X、及びYも本明細書の定義どおりの意味を有する）に変換してもよい。さらに、当業者によって認められるように、式(I)の化合物の調製の中間工程において、置換基R1a、R2a、R3a、R4a、X、及びYを保護及び／又は脱保護してよい。
（実施例）
本発明の原理を例として示す以下の非限定実施例から本発明の他の特徴が明らかになるであろう。当業者にはよく知られているように、空気又は湿気から反応成分を保護する必要がある場合、反応は不活性な雰囲気(限定するものではないが、窒素又はアルゴンなど)内で行なう。温度は摂氏度(℃)で与えてある。溶液の百分率及び比は、特に断らない限り、体積対体積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(SiO2)上でW.C. Stillらの手順(J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)に従って；或いはTeledeyne Isco Flash Combiflash Companion又はRf機器を用いて行なう。質量スペクトル分析はエレクトロスプレー質量分析を利用して記録する。分取用HPLCは、Waters機器、Sunfire C18カラム、OBD、5um、30×75mm、5μm、120Å、0.06%TFAを含むCH3CN/H2Oの勾配による溶出を利用して行なう。分析用HPLC及びUPLC-MSは、標準条件下で、4つの機器(Atlantis T3 カラム、Altantis T3C18カラム、CombiScreen ODS-AQカラム及びSymmetry C18カラム)の1つを用いて、以下に示す特定の測定条件で行なう。
カラム：Atlantis T3、5um、4.6×30mm
溶出液A：MeCN+0.1%TFA
溶出液B：H2O+0.1%TFA
勾配：線形2%A(0.3分間)、2%→50%A(3.5分で)、50%→100%A(2分で)、100%Aでアイソクラチック(0.2分間)
カラム：Atlantis T3C18、3um、4.6×30mm
溶出液A：MeCN+0.1%TFA
溶出液B：H2O+0.1%TFA
勾配：線形2%A(0.8分間)、2%→20%A(0.7分で)、20%→50%A(1.4分で)、50→100%A(1.5分で)、100%Aでアイソクラチック(0.4分間)。
カラム：CombiScreen ODS-AQ、5um、50×4.6mm
溶出液A：MeCN+0.06%TFA
溶出液B：H2O+0.06%TFA
勾配：5→100%A(12.5分で)。
カラム：Symmetry C18、3.5um、30×4.6mm
溶出液A：MeCN+0.06%TFA
溶出液B：H2O+0.06%TFA
勾配：線形5%A(0.3分間)、5%→50%A(5.7分で)、50%→100%A(3分で)。
カラム：HSS T3、1.8um、2.1×50mm
溶出液A：MeCN+0.06%TFA
溶出液B：H2O+0.06%TFA
勾配：2%→50%A(1.5分で)、50%→100%A(2.28分で)。
カラム：Sunfire、3.5um、4.6×30mm
溶出液A：MeCN+0.06%TFA
溶出液B：H2O+0.06%TFA
勾配：5%→30%A(0.7分で)、30%→50%A(1.3分で)、50%→100%A(1.7分で)。
本明細書で使用する略語又は記号には以下のものがある：
Ac：アセチル；AcOH：酢酸；Ac2O：無水酢酸；BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；Bn：ベンジル；Bu：ブチル；CAN：硝酸セリウムアンモニウム；DBU：ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；DCM：ジクロロメタン；DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；DIEA：n,n,ジイソプロピルエチルアミン；DMA：ジメチルアセトアミド；DMAP：4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン；DME：ジメトキシエタン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；DPPA：ジフェニルホスホリルアジド；dppf：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；EC50：50%有効濃度；Et：エチル；Et3N：トリエチルアミン；Et2O：ジエチルエーテル；EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エタノール；HATU：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)--1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム；Hex：ヘキサン；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；IC50：50%阻害濃度；iPr又はi-Pr：1-メチルエチル(イソプロピル)；LDA：リチウムジイソプロピルアミド；Me：メチル；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；MS：質量分析(MALDI-TOF：マトリックス支援レーザー脱離イオン化法-飛行時間型(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight)、FAB：高速原子衝撃(Fast Atom Bombardment)、ES：エレクトロスプレー)；NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；NMP：N-メチルピロリドン；NMR：核磁気共鳴分光法；Ph：フェニル；PG：保護基；Prep：分取用；Pr：プロピル；Pro：プロリン；RT：室温(約18℃〜25℃)；TBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；tert-Bu又はt-Bu：1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル又はt-ブチル)；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；TLC：薄層クロマトグラフィー；UPLC-MS：超高速液体クロマトグラフィー質量分析。
実施例1：化合物1022(表1)の調製
工程1：
RTで化合物1a(1g,1.0当量)、化合物1b(2.07g,1.0当量)及びアセトン(40mL)の撹拌混合物にNa2CO3(0.9g,1.0当量)を加える。混合物を還流させながら18時間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をMeOHに懸濁させてからNaOH(1N,0.1mL,0.01当量)を加える。混合物を還流させながら2時間撹拌し、濃縮して化合物1cを得る。
工程2：
N2(g)下RTで化合物1c(2.1g,1.0当量)、K2CO3(7.5g,7.3当量)及びトルエン(35mL)の撹拌混合物にクロロギ酸エチル(5mL,7.0当量)を加え、混合物を還流させながら18時間撹拌してからろ過する。ろ液を濃縮し、残留物をヘキサンと摩砕して化合物1dを得る。
工程3：
N2(g)下RTでDMF(2mL)中のNaH(60%分散系,27mg,1.2当量)の撹拌懸濁液にDMF(2mL)中の化合物1d(200mg,1.0当量)の溶液を加える。結果として生じる混合物をRTで1時間撹拌する。この溶液に、DMF(2mL)中の1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(96.0mg,1.2当量)の溶液（予めNaHで中和する）を加える。混合物をRTで30分間撹拌してから90℃に1.5時間加熱する。混合物を水中に注いでからEtOAc(2×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して化合物1eを得る。
工程4：
化合物1e(269mg,1.0当量)と酢酸アンモニウム(5g,100当量)の混合物を撹拌しながら130℃(空気に開放)で1時間加熱する。混合物をRTに冷まし、NaOH(1N)を添加して塩基性のpHに調整する。混合物をDCMで抽出し、抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCM)で精製して化合物1fを得る。
工程5：
化合物1f(175mg,1.0当量)、Pd(OH)2/C、EtOH(50mL)及びTFA(数滴)の混合物を1atmの水素下で45分間撹拌する。混合物をMillexカートリッジでろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。残留物を分取用HPLCで精製して化合物1022(表1)を得る。
実施例2：化合物1001(表1)の調製
実施例1の方法に従うが、工程1の化合物1bを2-ブロモアセトフェノンと置き換えて化合物1001を調製する。
実施例3：化合物2001(表2)の調製
実施例1の方法に従うが、工程1の化合物1aを4-クロロ-2-シアノフェノールと置き換え、かつ工程1の化合物1bを2-ブロモアセトフェノンと置き換えて化合物2001を調製する。
実施例4：化合物1005(表1)の調製
工程1：
THF(60mL)中の酸塩化物4a(10.2g,1.0当量)の溶液に40%Me2NH/水(15mL,2.2当量)を加える。混合物をRTで1時間撹拌してから飽和NaHCO3/水(1:1)中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して化合物4b(5.7g,53%)を得る。
工程2：
p-ニトロ-ジメチルベンズアミド4b(1.91g,1.0当量)とPOCl3(10mL)の混合物をRTで30分間撹拌する。ベンゾフラノン4c(1.3g,1.0当量)を加えて混合物をRTで30分間撹拌する。混合物を90℃で2時間加熱してから氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮する。残留物をエーテルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて化合物4d(1.8g,59%)を得、さらに精製せずに使用する。
工程3：
DMSO(20mL)中のクロロベンゾフラン4d(1.3g,1.0当量)と2-メトキシエチルアミン(7mL,20当量)の混合物を100℃で2時間加熱する。混合物を水中に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出する。有機層を水及び食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/Hex)で精製して化合物4e(748mg,52%)を得る。
工程4：
ケトン4e(1.4g,1.0当量)と塩化オキサリル(18mL)の混合物をRTで1時間撹拌してから真空中で濃縮する。残留物をアセトン(30mL)に溶かしてNaN3/水(655mg,2.4当量,5mL中)を加える。混合物をRTで24時間撹拌してからろ過し、固体を水及びアセトンで洗浄して化合物4f(1.1g,72%)を得る。
工程5：
実施例1、工程5の手順に従って、化合物4fを化合物4gに変換する。
工程6：
RTでDCM(1mL)中の化合物4g(21mg,1当量)の混合物にホモアセチルブロミド(20μL,3.6当量)を加え、混合物を30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDMF(1mL)に溶かしてモルフォリン(100μL,1.4当量)をRTで加える。3時間後、混合物を0.22μmのMillexTMフィルターでろ過し、分取用HPLCで精製して化合物1005(29mg,83%)を得る。
実施例5：化合物1016(表1)の調製
工程1：
RTでCH3CN(1mL)中の化合物4g(実施例4,工程5)(73mg,1当量)の混合物にクロロギ酸フェニル(60μL,2.1当量)を加え、混合物を60℃で45分加熱する。減圧下で濃縮して中間体5a(115mg,定量的)を得る。
工程2：
DMSO中の中間体5a(34mg,1当量)の混合物に1-アミノエチル-N-ピロリジン(60μL,6.7当量)を加えて混合物を1時間撹拌する。混合物を0.22μmのMillexフィルターでろ過し、分取用HPLCで精製して化合物1016(表1)(12mg,34%)を得る。
実施例6：化合物1036(表1)
工程1：
THF(75mL)中の酸塩化物6a(9g,1.0当量)の溶液に40%Me2NH/水(20mL,4.4当量)を加える。混合物をRTで1時間撹拌してから飽和NaHCO3/水(1:1)中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して化合物6b(8.7g,93%)を得る。
工程2：
化合物6b(1.1g,0.4当量)とPOCl3(15mL)の混合物をRTで30分間撹拌する。ベンゾフラノン4c(実施例4)(1.5g,1.0当量)を加えて混合物をRTで30分間撹拌してから90℃で2時間加熱し、氷水中に注いでEtOAcで抽出する。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をエーテルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて化合物6c(680mg,43%)を得る。
工程3：
DMSO(17mL)中のクロロベンゾフラン6c(1.1g,1.0当量)と2-メトキシエチルアミン(3mL,過剰)の混合物を135℃で5時間加熱する。混合物を水中に注いでEtOAcで抽出する(2×)。有機層を水及び食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜40%のEtOAc)で精製して化合物6d(748mg,66%)を得る。
工程4：
ケトン6d(805mg,1.0当量)と塩化オキサリル(8mL)の混合物をRTで1時間撹拌してから真空下で濃縮する。残留物をアセトン(20mL)に溶かしてNaN3/水(350mg,2.7当量,3mL中)を加える。混合物をRTで24時間撹拌してからろ過し、固体を水及びアセトンで洗浄して化合物6e(361mg,42%)を得る。
工程5：
EtOH/THF(2:1,30mL)中のベンジルエーテル6e(360mg,1.0当量)とPd(OH)2/C(30mg)の溶液をH2の雰囲気(バルーン)下で2時間撹拌する。混合物をガラス繊維でろ過し、ろ液を真空中で濃縮して化合物6f(336mg,93%)を得る。
工程6：
DMF(3mL)中のフェノール6f(107mg,1当量)、N,N-ジメチル-2-クロロアセトアミド(80μL,2.5当量)及びCs2CO3(120mg,1.2当量)の混合物をRTで5時間撹拌する。混合物を1M HCl中に注いでEtOAc(2×)で抽出する。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。水相を濃縮し、分取用HPLC(20〜35%のCH3CN/水)で精製して化合物6g(表1)(62mg,46%)を得る。
工程7：
THF(2.5mL)中の化合物6g(26mg,1当量)とLiAlH4(10mg,4.4当量)の混合物を60℃で2.5日間加熱する。混合物を1M HCl中に注ぎ、真空中で濃縮する。DMFを添加してから混合物を振とうさせ、Millexでろ過し、分取用HPLC(20〜35%のCH3CN/水)で直接精製して化合物1036(2mg,8%)を得る。
実施例7：化合物1046(表1)の調製
工程1：
THF/MeOH(1:1,30mL)中の化合物7a(実施例4の工程1〜4の方法によるが、工程1で化合物4aを4-(メトキシカルボニル)塩化ベンゾイルと置き換えて調製した)(1.7g,1当量)と1MのNaOH(14mL,3当量)の混合物をRTで20時間撹拌する。混合物を1M HClで酸性にし、ろ過し、固体を水で洗浄して化合物7b(1.6g,100%)を得る。
工程2：
THF(10mL)中の化合物7b(400mg,1当量)と1M BH3・THF(3mL,2.7当量)の混合物を加熱して1時間還流させる。混合物を1M HClで酸性にしてEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。CH3CN/DMF(2:1,6mL)中の残留物(375mg,1当量)の溶液にCAN/水(590mg,1当量,1.5mL中)を加える。混合物をRTで1時間撹拌してから0.5M HCl中に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して化合物7c(297mg,80%)を得る。
工程3：
アルコール7c(295mg,1当量)とDCM(20mL)の混合物にPBr3(100μL,1.3当量)を加える。混合物をRTで18時間撹拌してから水中に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して化合物7d(287mg,83%)を得る。
工程4：
DMF(2mL)中の臭化ベンジル7d(35mg,1当量)とピロリジン(40μL,過剰)の混合物をRTで1時間撹拌してから分取用HPLC(20〜35%のアセトニトリル/水)で直接精製して化合物1046(表1)(20mg,59%)をトリフルオロ酢酸塩として得る。
実施例8：化合物1056(表1)の調製
RTでDCM(1mL)中の化合物8a(実施例4の工程1〜5の方法を利用するが、工程1の化合物4aを3-メトキシ-4-ニトロ塩化ベンゾイルと置き換えて調製した)(15mg,1当量)の混合物にブロモアセチルブロミド(50μL,14当量)を加え、混合物を30分間撹拌してから減圧下で濃縮する。残留物をDMF(1mL)に溶かし、RTで撹拌しながらピロリジン(200μL,1.4当量)を加える。混合物を3時間撹拌してから0.22μmのMillexTMフィルターでろ過し、分取用HPLCで精製して化合物1056(12mg,60%)を得る。
実施例9：化合物2029(表2)の調製
工程1：
RTで化合物9a(5g,1.0当量)、化合物9b(5.05g,1.0当量)及びアセトン(60mL)の撹拌混合物に炭酸ナトリウム(2.87g,1.1当量)を加え、混合物を還流させながら18時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をMeOHに懸濁させてNaOH(1N,0.2mL,0.01当量)を加える。混合物を還流させながら2時間撹拌し、濃縮して化合物9cを得る。
工程2：
N2(g)下RTで化合物9c(8.4g,1.0当量)、K2CO3(34g,9.1当量)及びトルエン(150mL)の撹拌混合物にクロロギ酸エチル(20mL,8.0当量)を加えて混合物を還流させながら18時間撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をヘキサンと摩砕して化合物9dを得る。
工程3：
N2(g)下RTでNMP(15mL)中のNaH(60%分散系,250mg,1.1当量)の撹拌混合物に化合物9d(2.0g,1.0当量)を加える。混合物をRTで1時間撹拌し、p-トルエンスルホン酸2-クロロエチル(1.3mL,1.4当量)を加える。混合物をRTで30分間撹拌してから90℃で1.5時間加熱する。混合物を水中に注いでからEtOAc(2×250mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/Hex)で精製して化合物9eを得る。
工程4：
化合物9e(1.72g,1.0当量)と酢酸アンモニウム(20g,65当量)の混合物を撹拌しながら130℃(空気に開放)で1時間加熱する。混合物をRTに冷ましてからNaOH(1N)で塩基性pHに調整する。結果として生じる混合物をDCMで抽出し、有機抽出物を濃縮する。残留物をMeOH(50mL)に懸濁させ、NaOH(1N,0.5mL,0.1当量)を加えて混合物を還流させながら30分間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/DCM)で精製して化合物9fを得る。
工程5：
化合物9f(1.38g,1.0当量)、Et3N(1.3mL,2.6当量)及びDCM(35mL)の冷却撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.4mL,1.4当量)をゆっくり加える。混合物をRTで18時間撹拌してから水(100mL)中に注いでDCM(150mL)を加える。水層をDCM(100mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%MeOH/DCM)で精製して化合物9g(表2)を得る。
工程6：
化合物9g(50mg,1.0当量)、Et3N(0.1mL,5.8当量)、NaI(5mg,0.2当量)、(3S)-(+)-3-アセトアミドピロリジン(60mg,3.8当量)及びNMP(2mL)の混合物を70℃で18時間撹拌する。混合物をTFAで中和し、分取用HPLCで精製して化合物2029を得る。
実施例10：化合物2009(表2)の調製
実施例9の方法に従うが、工程1の化合物9aを4-クロロ-2-シアノフェノールと置き換え、かつ工程6の(3S)-(+)-3-アセトアミドピロリジンを3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩と置き換えて化合物2009を調製する。
実施例11：化合物2038(表2)の調製
実施例9の方法に従うが、工程6の(3S)-(+)-3-アセトアミドピロリジンを3-(N-アセチル-N-メチルアミノ)ピロリジンと置き換えて化合物2038を調製する。
実施例12：化合物2214(表2)の調製
工程1：
Ar下RTで化合物9d(実施例9,工程2)(250mg,0.644mmol)とDMF(3.9mL)の混合物にNaH(油中60%,64.39mg,1.61mmol)を加え、混合物をRTで1時間撹拌する。1-ブロモペンタン(486.4mg,3.22mmol)を加えて混合物を60℃で2時間加熱する。反応を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、混合物をH2O-EtOAc中に注ぎ、層を分ける。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をコンビ-フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/Hex)で精製して化合物12a(78.8mg,26.7%)を得る。
工程2：
化合物12a(78.8mg,0.172mmol)とNH4OAc(1.47g,19.1mmol)の混合物を撹拌しながら150℃で(空気に開放)2時間加熱する。混合物をRTに冷まし、5N NaOHを添加してpH>8に調整する。混合物をろ過してから固体を水ですすぎ、真空下で乾燥させて化合物12b(37.9mg,53.6%)を得る。
工程3：
化合物12b(37.9mg,1当量)、p-N,N-ジメチルベンジルアミンボロン酸(16.5mg,0.092mmol)及びジオキサン(0.59mL)/H2O(0.26mL)(空気で10分間泡立てる)の混合物にK2CO3(12.7mg,0.092mmol)及びフッ化セシウム(42mg,0.28mmol)の添加後、Pd(dppf)Cl2(6.7mg,0.01mmol)を加える。混合物をマイクロ波内で加熱(135℃,25分)してから減圧下で濃縮する。残留物をAcOHに溶かして分取用HPLCで精製して化合物2214(15mg,35%)を得る。
実施例13：化合物2133(表2)の調製
工程1：
アセトン(190mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル9a(実施例9)(5.0g,25.25mmol)、2-ブロモ-4'-ニトロアセトフェノン1b(実施例1)(6.2g,25.50mmol)、及びNa2CO3(2.7g,25.50mmol)の混合物を加熱して24時間還流させる。混合物をろ過して化合物13a(11.7g,>99%)を得る。
工程2：
トルエン(95mL)中の化合物13a(3.6g,9.97mmol)とK2CO3(13g,94.70mmol)の混合物にクロロギ酸エチル(18mL,188.29mmol)を加える。反応混合物を加熱して35時間還流させる。混合物をろ過し、結果として生じる固体を空気乾燥させ、水と摩砕し、ろ過して化合物13b(4.2g,97%)を得る。
工程3：
N2下RTでDMF(64mL)中のNaH(鉱油中60%の分散系,868mg,21.70mmol)の撹拌混合物に、DMF(10mL)中のカルバマート13b(3.8g,8.68mmol)の溶液を一滴ずつ加える。混合物をRTで1時間撹拌し、2-ブロモエチルメチルエーテル(8.2mL,86.79mmol)を加える。混合物をRTで30分間撹拌し、90℃で1.5時間加熱してからRTに冷まし、減圧下で濃縮する。残留物をEtOAc(300mL)及び水(300mL)で希釈する。層を分け、水層をさらにEtOAc(2×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(20%〜50%のEtOAc/Hex)で精製して化合物13c(3.8g,85%)を得る。
工程4：
化合物13c(7.8g,15.80mmol)と酢酸アンモニウム(130g,1.95mol)の混合物を撹拌しながら135℃で2時間加熱してから水(300mL)で洗浄し、10N NaOHを添加してpHを8に調整する。沈殿物をろ過し、水及びヘキサンですすいで化合物13d(5.2g,75%)を得る。
工程5：
EtOH(16mL)中のニトロ化合物13d(1.4g,3.15mmol)の懸濁液に鉄(704mg,12.61mmol)を添加した後、1N HCl水溶液(3.5mL)及び水(1.8mL)を加える。反応混合物を加熱して2時間還流させてからRTに冷まし、マグネチックスターラーをその上の鉄と共に溶液から除去し、アセトニトリルですすぐ。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を真空下で乾燥させて化合物2133(1.4g,99%)のHCl塩を得る。
実施例14：化合物2193(表2)の調製
RTでDCM(1mL)中の化合物2133(実施例13)(100mg,1当量)のHCl塩の混合物に塩化アセチル(31μL,2.0当量)を加え、混合物を60分間撹拌してから減圧下で濃縮する。残留物をDMF(1mL)と酢酸(1mL)に溶かし、0.22μmのMillexフィルター上でろ過し、分取用HPLCで精製して化合物2193(7mg,7%)を得る。
実施例15：化合物2174及び2194(表2)の調製
工程1：
RTでDCM(1mL)中の化合物2133(実施例13)(126mg,1当量)のHCl塩の混合物にメタンスルホニルクロリド(122μL,5当量)とDMAP(34mg,1.0当量)を加え、混合物を50℃で120分間撹拌する。次に混合物を減圧下で濃縮し、残留物を超音波処理にてHCl(1N)、蒸留水、次にジエチルエーテルで洗浄して化合物2174(145mg,定量的)を得る。
工程2：
RTでジオキサン(1mL)と水(0.5mL)中の化合物2174(65mg,1当量)の混合物に4-(N,N-ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸(35mg,1.5当量)、K2CO3(55mg,3.0当量)及びCsF(60mg,3.0当量)を加える。混合物をAr流で脱気してからPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(9.7mg,0.1当量)を加える。混合物をBiotageマイクロ波内で135℃にて25分間加熱してから減圧下で濃縮する。残留物をAcOHとDMSOに溶かして分取用HPLCで精製して化合物2194(6.7mg,9%)を得る。
実施例16：化合物2134(表2)の調製
DCM(102mL)中の化合物2133(実施例13)(1.4g,3.38mmol)のHCl塩の懸濁液にブロモアセチルブロミド(0.3mL,3.72mmol)を加える。反応混合物をRTで15分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をDMF(68mL)に懸濁させる。エチルアミン溶液(THF中2M)(10.1mL,20.28mmol)をゆっくり加えて混合物を20時間撹拌する。懸濁液をCeliteTMでろ過し、フィルターケークをDMFで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(200mL)及び水(200mL)で希釈する。混合物をろ過して化合物2134(1.5g,88%)を得る。
実施例17：化合物2074(表2)の調製
1,4-ジオキサン(0.7mL)と水(0.1mL)中の化合物2134(実施例19)(35mg,0.07mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(18mg,0.13mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM錯体(5.7mg,0.01mmol)及びK2CO3(29mg,0.21mmol)の混合物をArで5分間脱気する。混合物をマイクロ波内で120℃にて15分間加熱してから減圧下で濃縮し、残留物をAcOHに溶かす。分取用HPLCで精製して化合物2074(13mg,36%)を得る。
実施例18：化合物2064(表2)の調製
4-フルオロフェニルボロン酸を3-シアノフェニルボロン酸と置き換えることを除き、実施例17の手順を用いて化合物2064を調製する。
実施例19：化合物2105(表2)の調製
4-フルオロフェニルボロン酸を5-ピリミジニルボロン酸と置き換えることを除き、実施例17の手順を用いて化合物2105を調製する。
実施例20：化合物2062(表2)の調製
4-フルオロフェニルボロン酸を4-アセチルフェニルボロン酸と置き換えることを除き、実施例17の手順を用いて化合物2062を調製する。
実施例21：化合物2021(表2)の調製
DMF(2mL)中の化合物2134(実施例16)(35mg,0.07mmol)の混合物をAr流で5分間泡立てる。Pd(PPh3)4(8mg,0.01mmol)及び5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(58mg,0.15mmol)を加えて反応をさらに1分間脱気する。混合物をマイクロ波内で120℃にて20分間加熱する。分取用HPLCで精製して化合物2021(12mg,33%)を得る。
実施例22：化合物2254(表2)の調製
工程1：
トルエン/アセトニトリル(30mL/10mL)中のベンゾフラン22a(化合物1aを4-クロロ-2-シアノフェノールと置き換え、かつ化合物1bを2-ブロモ酢酸エチルと置き換えることを除き、実施例1、工程1の方法を用いて調製した)(2.8g,1当量)とクロロギ酸エチル(8mL,6当量)の混合物を加熱して一晩還流させてから真空中で濃縮して化合物22b(3.8g,100%)を得る。
工程2：
N2下RTでNMP(20mL)中のカルバマート22b(3.8g,1当量)の溶液にNaH(660mg,1.2当量)を加える。混合物をRTで15分間撹拌し、2-メトキシエチルメシラート/NMP(2.5g,1.2当量/5mL)の溶液を加える。混合物をRTで10分間撹拌してから90℃で1.5時間加熱する。混合物を水中に注いでからEtOAc(2×)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%のEtOAc/Hex)で精製して化合物22c(3.0g,65%)を得る。
工程3：
-78℃でTHF(80mL)中の2-フルオロ-5-ブロモピリジン(2.2g,1.1当量)とエステル22c(4.2g,1当量)の溶液にBuLi/ヘキサン(1.6M,8mL,1.2当量)を加える。混合物を-78℃で1時間撹拌し、酢酸を添加して反応をクエンチし、混合物をEtOAc/食塩水に注いで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%のEtOAc/Hex)で精製して化合物22d(4.0g,77%)を得る。
工程4：
DMSO(0.8mL)中のフルオロピリジン22d(40mg,1当量)、3-メチルアミノピロリジン(15mg,1.6当量)、及びEt3N(40mL,3当量)の混合物を100℃で1時間加熱する。熱い混合物に酢酸アンモニウム(1.2g,過剰)を加え、130℃で40分間加熱を続ける。混合物を直接分取用HPLC(20〜35%のCH3CN/水)で精製して化合物2254(46mg,81%)をトリフルオロ酢酸塩として得る。
実施例23：化合物1071(表1)の調製
実施例22の方法に従うが、工程1のベンゾフラン22aをエチル-3-アミノベンゾフラン-2-カルボキシラートと置き換え、かつ工程4の3-メチルアミノピロリジンをピペラジンと置き換えて化合物1071を調製する。
実施例24：化合物1076(表1)の調製
実施例22の工程1〜3の方法に従うが、工程1のベンゾフラン22aをエチル-3-アミノベンゾフラン-2-カルボキシラートと置き換え、かつ工程3の2-フルオロ-5-ブロモピリジンを2-アミノ-5-ブロモピリジンと置き換え、次に実施例13の工程4の方法に従って化合物1076を調製する。
実施例25：化合物2260(表2)の調製
実施例22の方法に従うが、工程4の3-メチルアミノピロリジンをN-メチルピペラジンと置き換えて化合物2260を調製する。
実施例26：化合物2232(表2)の調製
実施例22の方法に従うが、工程2の2-メトキシエチルメシラートを1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩と置き換え、かつ工程4の3-メチルアミノピロリジンをN-メチルピペラジンと置き換えて化合物2232を調製する。
実施例27：化合物2213(表2)の調製
工程1：
化合物9d(実施例9)(1.0g,2.58mmol)とNH4OAc(17.3g,224.6mmol)の混合物を撹拌しながら130℃(空気に開放)で2時間加熱する。混合物をRTに冷まして10N NaOHと水を加えてpHを>8に調整する。混合物をろ過し、固体を水及びヘキサンですすぎ、乾燥させて化合物27a(0.87g,98%)を得る。
工程2：
化合物27a(240mg,0.703mmol)、フェニルボロン酸(257.3mg,2.11mmol)及びCu(OAc)2(0.256g,1.41mmol)の混合物にDCM(2.5mL)を添加した後、Et3N(0.196mL)及びピリジン(0.114mL)を加えてから4A分子ふるい(0.8g)を添加する。混合物を迅速にO2(バルーン)下でRTにて一晩撹拌する。さらなる分量のフェニルボロン酸(257.3mg,2.11mmol)、Cu(OAc)2(0.256g,1.41mmol)、DCM(2.5mL)、Et3N(0.196mL)及びピリジン(0.114mL)を加えて混合物を迅速にO2(バルーン)下でRTにて一晩撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、CeliteTM上で乾燥させ、NH4OH(3%)で2回、HCl(10%)及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮する。残留物をEt2Oと摩砕し、ろ過し、ろ液をエーテルで洗浄して化合物27bを得る。
工程3：
RTでジオキサン(1mL)と水(0.4mL)中の化合物27b(実施例9)(65.6mg,0.157mmol)の混合物に4-(N,N-ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(42.2mg,0.236mmol)、K2CO3(21.7mg,0.157mmol)及びCsF(71.6mg,0.472mmol)を加える。混合物をArで脱気してからPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(11.5mg,0.016mmol)を加える。混合物をBiotageマイクロ波内で150℃にて30分間加熱し、0.1mLのAcOHでクエンチしてから減圧下で濃縮する。残留物をAcOH及びDMSOに溶かし、分取用HPLCで精製して化合物2213(1.5mg,2%)を得る。
実施例28：化合物2261(表2)の調製
実施例27の方法に従うが、工程2のフェニルボロン酸を4-メチル-3-シアノフェニルボロン酸と置き換えて化合物2261を調製する。
実施例29：化合物2262(表2)の調製
実施例27の方法に従うが、工程2のフェニルボロン酸を4-ニトロフェニルボロン酸と置き換えて化合物2262を調製する。
実施例30：化合物2131(表2)の調製
工程1：
アセトン(190mL)中の4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル30a(5.0g,25.25mmol)、2-ブロモ-4'-ニトロアセトフェノン1b(実施例1)(6.2g,25.50mmol)、及びNa2CO3(2.7g,25.50mmol)の混合物を加熱して24時間還流させる。混合物をろ過し、ろ過された固体をMeOH(150mL)に懸濁させる。1N NaOH(3mL)を加えて混合物を90℃で1時間加熱する。結果として生じる沈殿物をろ過し、空気乾燥させて化合物30b(8.3g,91%)を得る。
工程2：
トルエン(215mL)中の化合物30b(8.3g,22.9mmol)とK2CO3(30g,217.3mmol)の混合物にクロロギ酸エチル(30mL,313.6mmol)を加える。混合物を加熱して40時間還流させてからろ過して固体及びろ液を得、ろ液を取っておく。固体をDCMと水(1:1,300mL)に分配し、水層をさらにDCM(150mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水(150mL)で洗浄し、先に取っておいたろ液と混ぜ合わせる。混ぜ合わせた混合物を次に乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。結果として生じる固体をヘキサンと摩砕し、ろ過して化合物30c(7.9g,80%)を得る。
工程3：
N2下RTでDMF(60mL)中のNaH(鉱油中60%の分散系,852mg,21.29mmol)の撹拌懸濁液に、DMF(10mL)中のカルバマート30c(3.7g,8.52mmol)の溶液を一滴ずつ加える。混合物をRTで1時間撹拌する。この溶液に2-ブロモエチルメチルエーテル(8.0mL,85.18mmol)を加える。溶液をRTで30分間撹拌してから90℃で1.5時間加熱する。溶液を冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。結果として生じる油をクロマトグラフィー(15%〜25%のEtOAc/Hex)で精製して化合物30d(3.0g,72%)を得る。
工程4：
化合物30d(6.1g,12.33mmol)と酢酸アンモニウム(130g,1.69mol)の混合物を撹拌しながら135℃で2.5時間加熱する。混合物を冷却し、水(300mL)で希釈し、10NのNaOHを添加してpHを8に調整する。沈殿物をろ過し、Et2Oですすいで化合物30e(4.9g,90%)を得る。
工程5：
ニトロ化合物30e(1.0g,2.25mmol)とEtOH(10mL)の混合物に鉄(503mg,9.00mmol)を添加した後、1NのHCl水溶液(2.5mL)及び水(1.0mL)を加える。反応混合物を90℃で3時間加熱してからRTに冷まし、マグネチックスターラーを溶液から除去し、鉄をアセトニトリルですすぐ。懸濁液を減圧下で濃縮する。残留物をトルエン(2×20mL)と共にエバポレートし、真空下で乾燥させて化合物30f(1.0g,99%)を得る。
工程6：
DCM(75mL)中のアニリン30f(1.5g,3.33mmol)の懸濁液にブロモアセチルブロミド(0.3mL,3.39mmol)を加える。反応混合物をRTで30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物をDMF(50mL)に懸濁させる。エチルアミン(THF中2M)(8.3mL,16.64mmol)を一滴ずつ加え、混合物を20時間撹拌する。懸濁液をCeliteTMでろ過し、フィルターケークをDMFで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(300mL)及び水(200mL)で希釈し、混合物をろ過する。ろ液をDCM(2×200mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、先にろ過された固体と混ぜ合わせ、Et2Oと摩砕し、ろ過して化合物2131(1.5g,90%)を得る。
実施例31：化合物2132(表2)の調製
1,4-ジオキサン(2mL)と水(1mL)中の化合物2131(実施例30)(50mg,0.10mmol)、フェニルボロン酸(15mg,0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM錯体(7.3mg,0.01mmol)及びK2CO3(42mg,0.30mmol)の混合物を封管内で80℃にて2時間加熱する。溶液をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈する。層を分け、水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用HPLCで精製して化合物2132(10mg,20%)を得る。
実施例32：化合物2085(表2)の調製
1,4-ジオキサン(1mL)と水(0.5mL)中の化合物2131(実施例30)(35mg,0.07mmol)、4-(メチルアミノスルホニル)ベンゼンボロン酸(30mg,0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM錯体(5.1mg,0.01mmol)及びK2CO3(29mg,0.21mmol)の混合物をN2で5分間脱気し、マイクロ波内120℃で15分間加熱する。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、残留物をAcOH/DMSO(1:1)溶液に溶かす。分取用HPLCで精製して化合物2085(8mg,19%)を得る。
実施例33：化合物2137、2060及び2069(表2)の調製
工程1：
DMSO(4mL)とMeOH(2mL)中の化合物2131(実施例30)(100mg,0.20mmol)の混合物にEt3N(0.1mL,1mmol)を添加した後、Pd(OAc)2(14mg,0.02mmol)及びdppf(11mg,0.02mmol)を加える。結果として生じる混合物を次にCO(g)でパージし、1atmのCO(g)下85℃で3時間加熱する。溶液をRTに冷まし、EtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈する。層を分け、水層をさらにEtOAc(2×10mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物2137(95mg,99%)を得る。
工程2：
THF(3mL)とMeOH(1mL)中の化合物2137(90mg,0.19mmol)の混合物に1NのLiOH水溶液(0.4mL,0.38mmol)を加える。混合物をRTで2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、トルエン(2×5mL)と共にエバポレートして化合物2060(85mg,97%)を得る。
工程3：
DMF(2mL)中の化合物2060(20mg,0.04mmol)と3-メトキシベンジルアミン(22μL,0.17mmol)の混合物にEt3N(12μL,0.09mmol)を添加した後、TBTU(21mg,0.06mmol)を加える。混合物をRTで3時間撹拌する。AcOH(100μL)を加え、混合物を分取用HPLCで精製して化合物2069(7mg,28%)を得る。
実施例34：化合物2154(表2)の調製
工程1：
アセトン(240mL)中の化合物34a(10g,50.5mmol)とブロモアセトフェノン(化合物10b,実施例10)(10.02g,50.34mmol)の混合物にNa2CO3(5.88g,55.4mmol)を加える。混合物を75℃で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をMeOH(240mL)に取ってNaOH(10N,約1mL)を加える。混合物を再び65℃に加熱し、さらに15分間撹拌する。固体をろ過し、1:1のエーテル/Hexで洗浄し、真空下で乾燥させて化合物34b(13.4g)を得る。ろ液をさらに濃縮し、固体をろ過し、1:1のエーテル/Hexの溶液で洗浄してさらなる化合物34bを得る(4.89g,総収率>99%)。
工程2：
無水トルエン(225mL)中のアミノベンゾフラン34b(9g,28mmol)とK2CO3(37g,269mmol)の混合物にクロロギ酸エチル(22.5mL,235mmol)を加える。撹拌混合物を加熱して16時間還流させてから濃縮し、残留物をEtOAc(500mL)に取り、H2O(3×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して化合物34c(8.44g,76%)を得る。
工程3：
無水DMF(3.5mL)中のカルバマート34c(702mg,1.80mmol)の混合物にNaH(60%分散系,87mg,2.17mmol)をRTで一滴ずつ加え、混合物をRTで45分間撹拌する。p-トルエンスルホン酸2-クロロエチル(0.46mL,2.53mmol)を加え、撹拌をRTで30分間続けてから混合物を90℃に加熱して3時間撹拌する。溶液をRTに冷まし、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(1×)及び食塩水(3×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮する。残留物をクロマトグラフィーで精製して化合物34d(680mg,83%)を得る。
工程4：
クロロカルバマート34d(5.9g,13.0mmol)とNH4OAc(61g)の混合物を開放フラスコ内で140℃にて2時間加熱してからH2O(43mL)及び10N NaOHを加える(pHを>8に調整)。混合物をRTで15分間撹拌し、MeOH(80mL)に取って10N NaOH(約4.5mL)で処理する。混合物を加熱してさらに15分間還流させ、混合物を濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させる。粗生成物をトルエン(3×)と共にエバポレートし、エーテルと摩砕し、ろ過して生成物34e(5.18g,>99%)を得る。
工程5：
DCM(68mL)中のアルコール34e(2.5g,6.49mmol)の混合物にEt3N(2.3mL,16.4mmol)を添加した後、メタンスルホニルクロリド(0.64mL,8.3mmol)をRTで一滴ずつ加える。混合物をRTで1時間撹拌する。DCM(250mL)を加え、混合物を食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して生成物34f(2.88g)を得る。
工程6：
無水DMF(43mL)中の生成物34f(2.88g)の混合物に(D)-Pro-NH2(2.09g,18mmol)を添加した後、Et3N(4.2mL,30.4mmol)及びNaI(28mg)を加える。混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌する。混合物を冷却し、沈殿物をろ過し、水(1×)、次にエーテルで洗浄して化合物34g(1.09g)を得る。
工程7：
マイクロ波容器(2〜5mL)内の化合物34g(40mg,0.08mmol)、(3-アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(27mg,0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)及びK2CO3(34mg,0.24mmol)の混合物に4:1のジオキサン/H2O(2mL;10分)の脱気混合物を加える。混合物をマイクロ波内で120℃にて15分間加熱する。溶液を濃縮し、残留物(96.6mg)をAcOH/DMSOに溶かし、分取用クロマトグラフィーで精製して化合物2154(21.7mg,50%)を得る。
実施例35：化合物2155(表2)の調製
マイクロ波容器(2〜5mL)内の化合物34g(実施例34)(40mg,0.08mmol)、ピリジン-4-ボロン酸(20mg,0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)及びK2CO3(34mg,0.24mmol)の混合物に4:1のジオキサン/H2O(2mL,10分)の脱気溶液を加え、混合物をマイクロ波内で120℃にて15分間加熱する。混合物を濃縮し、残留物(81mg)をAcOH/DMSOに溶かして分取用クロマトグラフィーで精製して化合物2155(17mg,42%)を得る。
実施例36：化合物2172(表2)の調製
2〜5mLのマイクロ波容器内のDMA(3mL)中の化合物34g(実施例34)(40mg,0.08mmol)、Zn(CN)2(40mg,0.34mmol)及びPd(PPh3)4(48mg,0.04mmol)の混合物をAr下で10分間脱気し、マイクロ波装置内で125℃にて45分間加熱する。沈殿物(52mg)をろ過し、AcOH/DMSOの3:1溶液(2mL)に溶かし、分取用クロマトグラフィーで精製して化合物2172(14.9mg,42%)を得る。
実施例37：化合物4003及び4001(表4)の調製
工程1：
DCM(120mL)中の5-クロロ-2-アミノベンゾニトリル37a(10.4g,1当量)の撹拌混合物にピリジン(8.8g,1.5当量)及び塩化ベンゾイル(10.4g,1.1当量)を加える。反応混合物をRTで3時間撹拌してからDCM(300mL)で希釈し、H2O(400mL)及び食塩水(400mL)で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をペンタンと摩砕して化合物37b(16.5g,94%)を得る。
工程2：
DMF(100mL)中のベンズアミド37b(11.5g,1当量)の撹拌混合物に2-ブロモアセトフェノン(化合物9b,実施例9)(13.4g,1.5当量)を添加した後、炭酸セシウム(24.3g,1.7当量)を加え、反応混合物をRTで12時間撹拌する。混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/Hex)で精製して化合物37c(13g,77%)を得る。
工程3：
トルエン(50mL)中のアミノインドール37c(5g,1当量)の撹拌溶液にK2CO3(11g,6当量)を添加した後、クロロギ酸エチル(8.7mL,6当量)を加えて反応混合物を約5時間還流させる。反応混合物をCeliteTMでろ過し、Celite層をDCMで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/Hex)で精製して化合物37d(4.5g,71%)を得る。
工程4：
DMSO(30mL)中のカルバマート37d(4.0g,1当量)の撹拌溶液にN-(2-クロロエチル)ピロリジンHCl(2.3g,1.5当量)を添加した後、Cs2CO3(8.7g,3当量)を加え、反応混合物を約5時間60℃に加熱する。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分け、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製して化合物37e(2.8g,71%)を得る。
工程5：
ケトン37e(1.8g,1当量)と酢酸アンモニウム(25.4g,過剰)の混合物を140℃に約30分間加熱する。反応混合物を飽和Na2CO3で塩基性pHに調整し、固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させる。固体を20%MeOH/DCMに溶かし、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をエーテル及びエタノールで洗浄して化合物4003(0.8g,44%)を得る。
工程6：
DMSO(6mL)中の化合物4003(262mg,1当量)の撹拌溶液にブロモ酢酸エチル(82μL,1.1当量)を添加した後、NaH(29mg,1.1当量)を加え、反応混合物をRTで約18時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、水(2×)及び食塩水で洗浄する。有機層を分け、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)(21mg,7%)で精製する。DMSO(0.5mL)中の精製残留物(20mg,1当量)と1M NaOH(125μL,3当量)の溶液をRTで30分間撹拌してからAcOHを添加して酸性にする。混合物を分取用HPLC(10〜25%のCH3CN/水)で精製して化合物4001(9mg,45%)をTFA塩として得る。
実施例38：化合物2280(表2)の調製
工程1：
ベンゾフラン38a(化合物1aを4-ブロモ-2-シアノフェノールと置き換え、かつ化合物1bをトルエン/アセトニトリル(75mL/45mL)中の2-ブロモ酢酸エチル(6.0g,1当量)と置き換えることを除き、実施例1、工程1の方法を用いて調製)とクロロギ酸エチル(10mL,5当量)の混合物を加熱して一晩還流させてから減圧下で濃縮して化合物38b(7.4g,100%)を得る。
工程2：
DMSO(15mL)中のカルバマート38b(4.0g,1当量)の撹拌混合物に炭酸セシウム(8.3g,2.2当量)を加える。混合物を5分間撹拌してから1-ブロモペンタンを加える(1.9mL,1.4当量)。反応混合物をRTで24時間撹拌する。混合物をEtOAc(300mL)及び水(300mL)で希釈する。2つの層を分け、水層をEtOAc(2×300mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/Hex)で精製して化合物38c(4.7g,98%)を得る。
工程3：
-78℃でTHF(50mL)中のカルバマート38c(4g,1当量)と5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.2mL,1.2当量)の撹拌溶液にn-BuLi(ペンタン中2.4M溶液,4.3mL,1.1当量)を1時間かけて一滴ずつ添加する。反応混合物を-78℃でさらに1時間撹拌する。AcOH(1mL)とシリカゲルを一滴ずつ添加して反応を停止させる。混合物を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25%のEtOAc/Hex)で精製して化合物38d(2.2g,49%)を得る。
工程4：
3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(1g,1当量)をDMF(15mL)に溶かし、油中60%のNaH(258mg,1.2当量)を添加した後、2-ブロモエチルメチルエーテル(656μL,1.3当量)を加える。水(150mL)及びEtOAc(150mL)を加え、2つの層を分ける。水層をEtOAc(2×150mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAc)で精製する。単離した化合物(300mg,23%)をジオキサン(2mL)に溶かし、ジオキサン中のHClの4M溶液(5mL,20当量)を加える。溶液を1時間撹拌してから反応混合物を濃縮し、トルエンと共にエバポレートして1-(2-メトキシ-エチル)-ピロリジン-3-イルアミン・2HCl(266mg,100%)を得る。
この調製された1-(2-メトキシ-エチル)-ピロリジン-3-イルアミン・2HCl(137mg,2.0当量)をDMSO(1.5mL)中のカルバマート38d(150mg,1当量)の撹拌溶液に添加した後、Et3N(263μL,6当量)を加え、反応混合物を50℃に20時間加熱する。反応混合物をDCM(75mL)及び水(75mL)で希釈する。2つの層を分け、水層をDCM(3×75mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/DCM)で精製する。この中間生成物をNH4OAc(1.0g,過剰)で処理し、混合物を150℃で30分間加熱する。反応混合物を冷却し、水中10MのNaOHの溶液(1mL)を加える。結果として生じる懸濁液に水(30mL)及びDCM(30mL)を加えて2つの層を分ける。有機層を水及び食塩水(2×30mL)で洗浄する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して38e(53mg,30%)を得る。
工程5：
1,4-ジオキサン(1.5mL)と水(0.5mL)中のブロミド38e(53mg,1当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1Hピラゾール(40mg,2当量)、Pd(dppf)Cl2DCM錯体(7.8mg,0.1当量)、K2CO3(40mg,3当量)及びCsF(43mg,3当量)の混合物をArで5分間脱気する。混合物をマイクロ波内で135℃にて25分間加熱する。反応混合物をAcOH(0.5mL)で処理する。分取用HPLCで精製して化合物2280(19mg,36%)を得る。
実施例39：化合物2288(表2)の調製
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルと置き換え、かつ2-ブロモアセトフェノンを2,4'-ジブロモアセトフェノンと置き換えることを除き、実施例9、工程1及び2の方法を利用して化合物39aを調製する。
工程1：
DME(4.8mL)中の化合物39a(250.0mg,0.591mmol)、N-イソプロピルピペラジン(113.8mg,0.887mmol)及びK2CO3(251.1,1.18mmo)の混合物をN2で15分間脱気する。この時間後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(30.2mg,0.059mmol)を加えて反応混合物を100℃で6時間撹拌する。この時間後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、Et2Oと摩砕して化合物39b(275mg,99%)を得る。
工程2：
実施例27の工程1の方法を利用して化合物39bから化合物39cを調製する。
工程3：
フェニルボロン酸を4-ピリジンボロン酸と置き換えることを除き、実施例27の工程2の方法に従って化合物2288を調製する。
実施例40：化合物2297(表2)の調製
工程2でフェニルボロン酸を4-クロロ-3-シアノフェニルボロン酸と置き換えることを除き、実施例27の方法に従って化合物2297を調製する。
実施例41：化合物2300(表2)の調製
工程1：
H2O(25mL)に溶かしたLiOH-H2O(875mg,20.8mmol)でTHF(25mL)中の41a(5.0g,16.04mmol)の混合物を処理する。混合物をRTで一晩撹拌してから1M HClで酸性にする(約2〜3のpH)。反応混合物をH2O(50mL)/EtOAc(50mL)混合物中に注ぎ、層を分ける。水相をもう一度EtOAc(50mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を洗浄し(H2O,食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮する。このようにして得られた酸(3.57,12.6mmol)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.6g,16.4mmol)をDMF(37mL)中で混合する。この溶液を次に(i-Pr)2NEt(11.0mL,62.9mmol)で処理した後、HATU(6.2g,16.4mmol)で処理してから溶液をRTで3時間撹拌する。この時間後、反応混合物をH2O/EtOAc(50mL:50mL)混合物中に注ぎ、層を分ける。水相をもう一度EtOAc(50mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を洗浄し(H2O,食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して化合物41b(3.0g,73%)を得る。
工程2：
実施例22の工程3の方法を利用して化合物41bから化合物41cを調製する。
工程3：
DMSO(50.0mL)中の41c(2.2g,6.1mmol)、N-メチルピペラジン(0.81mL,7.3mmol)及びEt3N(2.5mL,17.6mmol)の混合物を100℃で1時間加熱する。この時間後、NH4OAc(50.0g)を反応混合物に加えて130℃で40分間加熱する。次に反応混合物を水でクエンチし、このようにして得られた沈殿物をろ過する。次にろ液を水(50mL)で洗浄し、Et2O(50mL)で抽出して化合物41d(950mg,40%)を得る。
工程4：
実施例27の方法に従うが、工程2でフェニルボロン酸を4-クロロ-3-シアノフェニルボロン酸と置き換え、かつ工程3で4-(N,N-ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸をN-メチルテトラヒドロイソキノリン-5-ボロン酸ピナコールエステルと置き換えて化合物2300を調製する。
実施例42：化合物2307(表2)の調製
実施例27の方法に従うが、工程2のフェニルボロン酸を4-メチル-3-シアノフェニルボロン酸と置き換え、かつ工程3の4-(N,N-ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸を4-N-メチルテトラヒドロイソキノリンボロン酸ピナコールエステルと置き換えて化合物2307を調製する。
実施例43：化合物2321(表2)の調製
工程1：
アセトン(30mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル9a(実施例9)(0.83g,4.19mmol)、2-ブロモ-4'-ベンジルオキシアセトフェノン43a(1.2g,4.19mmol)、及びNa2CO3(0.45g,4.19mmol)の混合物を加熱して18時間還流させる。溶媒を除去し、メタノール(30mL)に溶かす。10NのNaOHを一滴加え、加熱して1時間還流させる。混合物をろ過して化合物43b(1.64g,93%)を得る。
工程2：
トルエン(37mL)中の化合物43b(1.64g,3.84mmol)とK2CO3(5.1g,36.9mmol)の混合物にクロロギ酸エチル(3.16mL,33.0mmol)を加える。反応混合物を加熱して20時間還流させる。残留物をEtOAc(100mL)及び水(50mL)で希釈する。層を分け、水層をさらにEtOAc(2×100mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物43c(1.64g,84%)を得る。
工程3：
N2下RTでDMF(15mL)中のNaH(鉱油中60%の分散系,400mg,10mmol)の撹拌混合物にDMF(5mL)中のカルバマート43c(1.65g,3.34mmol)の溶液を一滴ずつ加える。混合物をRTで1時間撹拌し、2-ブロモエチルメチルエーテル(3.14mL,33.4mmol)を加える。混合物をRTで30分間撹拌し、90℃で1.5時間加熱してからRTに冷まして減圧下で濃縮する。残留物をEtOAc(150mL)及び水(150mL)で希釈する。層を分け、水層をさらにEtOAc(2×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(0%〜20%のEtOAc/Hex)で精製して化合物43d(1.4g,76%)を得る。
工程4：
化合物43d(1.4g,2.53mmol)と酢酸アンモニウム(25g,0.32mol)の混合物を撹拌しながら135℃で2時間加熱してから水(50mL)で希釈し、10N NaOHを添加してpHを8に調整する。沈殿物をろ過し、水及びヘキサンですすいで化合物43e(1.03g,80%)を得る。
工程5：
ベンジル化合物43e(0.64g,1.27mmol)をTFA(4mL)に溶かして7日間撹拌する。メタノールを加え、沈殿物をろ過して化合物43f(0.5g,95%)を得る。
工程6：
フェノール43f(0.06g,0.144mmol)、N-Boc-4-ヒドロキシピペリジン(0.145g,0.72mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.151g,0.58mmol)をDCM(0.8mL)に溶かしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.114mL,0.578mmol)を加える。反応を20分間撹拌し、TFA(0.5mL)を加えて1時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残留物をAcOH及びDMSOに溶かし、分取用HPLCで精製して化合物2321(0.032g,36%)を得る。
実施例44：化合物2327(表2)の調製
工程1：
炭酸セシウム(2.15g,6.6mmol)とカルバマート44a(0.93g,2.2mmol)をDMSO(5.3mL)にN2雰囲気下で溶かす。2-ブロモプロピルメチルエーテル(0.51g,3.3mmol)を添加する。混合物をRTで24時間撹拌する。残留物をEtOAc(150mL)及び水(150mL)で希釈する。層を分け、水相をさらにEtOAc(2×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(10%〜40%のEtOAc/Hex)で精製して化合物44b(0.7g,64%)を得る。
工程2：
化合物44b(0.7g,1.4mmol)と酢酸アンモニウム(25g,0.05mol)の混合物を撹拌しながら135℃で30分間加熱してから水(10mL)で希釈する。沈殿物をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して化合物44c(0.574g,91%)を得る。
工程3：
DME(0.9mL)中の化合物44c(50.0mg,0.112mmol)、1-(3-メトキシプロピル)-ピペラジン(26mg,0.168mmol)及びリン酸カリウム(47mg,0.223mmol)の混合物をN2で15分間脱気する。この時間後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(5.7mg,0.011mmol)を加え、反応混合物を100℃で6時間撹拌する。AcOH及びDMSOを加え、分取用HPLCで精製して化合物2327(0.013g,19%)を得る。
実施例45：化合物2304(表2)の調製
N-メチル-3-アミノピロリジン二塩酸塩(工程3で使用)の調製：
DCE(64mL)中の3-t-ブトキシカルボニルアミノピロリジン(3g,3.2mmol,2.6当量)とホルムアルデヒド(H2O中37%,3.2mL,42mmol,2.5当量)の溶液にナトリウムトリアセオトキシボロヒドリド(5.1g,24mmol,1.5当量)をRTで加える。混合物をRTで2時間撹拌し、真空中で溶媒を除去する。残留物を飽和NaHCO3とEtOAc(3×100mL)に分配し、層を分け、水相をもう一度抽出する。混ぜ合わせた有機層をプールし、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮してN-メチル-3-t-ブトキシカルボニルアミノピロリジン(1.8g)を得る。
この調製されたN-メチル-3-t-ブトキシカルボニルアミノピロリジン(1.8g,8.9 mmol)をHCl/ジオキサン(4N,44mL,256mmol)に溶かしてRTで45分間撹拌する。濃縮によってジオキサンを除去し、N-メチル-3-アミノピロリジン二塩酸塩を高真空下で乾燥させる(1.7g)。
工程1：
THF(25mL)中のカルバマート45a(0.80g,2.57mmol)、PPh3(3.80g,14.5mmol)及びアルコール45b(1.50g,12.9mmol,参照によって本明細書で援用されるWO2008/101867A1に記載のように対応エステルのLiAlH4還元によって調製)の混合物をDIAD(2.53mL,12.8mmol)で0℃にて処理する。RTで48時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(Isco Combiflash,80gのカラム,Hex中0〜100%のEtOAc)で精製して45c(1.01g,96%)を得る。
工程2：
-78℃でTHF(25mL)中の45c(1.00g,2.45mmol)と5-ブロモ-2-フルオロピリジン(867.3mg,4.93mmol)の溶液をnBuLi(2.00mL,3.20mmol)で処理し、混合物を30分間撹拌する。UPLC-MSが反応の完了を示す。さらなる分量の5-ブロモ-2-フロロピリジン(0.5mL)及び0.25当量のnBuLiを加え、撹拌を30分続ける。反応をAcOHのTHF中溶液(約3:1,過剰)で処理し、RTに戻して飽和NH4Clで処理する。反応混合物をH2O-EtOAc中に注ぎ、層を分ける。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を洗浄し(H2O,食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(Isco Combiflash,80gのカラム,Hex中0〜100%のEtOAc)で精製して45d(776.8mg,69%)を得る。
工程3：
DMSO(1mL)中の45d(50mg,0.108mmol)とNEt3(0.03mL,0.215mmol)の溶液を45e(29.4mg,0.17mmol)で処理し、この溶液を100℃で3時間加熱する。この粗製反応混合物をNH4OAc(1.5g,77.1mmol)で処理し、混合物を130℃で3.5時間加熱する。反応を冷却し、DMSO(0.5mL)及びHOAc(約0.1mL)で希釈し、分取用HPLC(CH3CN-H2O-TFA)で精製して2304のTFA塩を得る(32.7mg,50%)。
実施例46：化合物2296(表2)の調製
実施例45の方法に従うが、工程1のアルコール45bを4-メトキシシクロヘキサン(Chemsampco)と置き換え、かつ工程3のアミン45eをN-メチルアミン塩酸塩と置き換えて化合物2296を調製する。
実施例47：化合物2264(表2)の調製
47aの調製：実施例45の方法に従い、工程1のアルコール45bを3-チオメチル-1-プロパノールと置き換えてスルフィド47aを調製する。
工程1：
0℃でCH2Cl2(5mL)中のスルフィド47a(140mg,0.35mmol)の懸濁液にmCPBA(345mg,1.40mmol)を少しずつ加える。反応混合物を一晩撹拌しながらRTに戻す。UPLC-MSが完全な変換を示し、出発原料は残存していないが、約10〜15%のスルホキシドが観察される。さらに200mgのmCPBAを添加して撹拌を一晩続ける。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Isco Combiflash,12gのカラム,Hex中0〜100%のEtOAc)で精製して47b(112.2mg,74%)を得る。
工程2：
実施例45の方法に従って中間体47cを調製する。粗製物質をそのまま次の工程で使用する。
工程3：
実施例45の方法に従い、工程3でアミン45eを47dと置き換えて化合物2264を調製する(10.6mg,14%)。
実施例48：化合物2297(表2)の調製
48aの調製：実施例12の方法によって、工程1で2-ブロモ酢酸t-ブチルを1-ブロモペンタンに置き換えてエステル48aを調製する。
工程1：
エステル48a(1.04g,2.04mmol)をCH2Cl2(20mL)に懸濁させてTFA(5mL)を加える。混合物をRTで2時間撹拌してから真空中で濃縮して48bを得る。粗製物質をそのまま次の工程で使用する(1.02g,88%)。
工程2：
DMF(1mL)中の48b(52.5mg,0.093mmol)の溶液をiPr2NEt(0.1mL,0.56mmol)で処理した後、HATU(44.0mg,0.12mmol)で処理して溶液を5分間撹拌する。この溶液に次に3-メトキシピペリジン(115.0mg,1.00mmol)を加えて溶液をさらに1時間撹拌する。混合物をHOAc(0.2mL)で処理し、ろ過し、分取用HPLCで精製して2297(2.4mg,4%)のTFA塩を得る。
実施例49：化合物5030(表5)の調製
工程1：
ピリジン49a(5.00g,1.0当量)、アルコール49b(2.28mL,1.05当量)、CuI(0.100g,0.02当量)の撹拌混合物にCs2CO3(16.5g,2.2当量)を加えて70℃で4時間加熱する。反応混合物をRTに冷まし、H2O(500mL)中に注ぎ、沈殿が生じるまで1時間放置する。この懸濁液をろ過し、Et2O/ヘキサン(1:1)と摩砕し、トルエン共沸混合物を用いて乾燥させて49c(4.00g,61%)を得る。
工程2：
トルエン(30mL)中の49c(4.00g,1当量)の撹拌溶液にクロロギ酸エチル(2.68mL,2当量)を添加し、加熱して18時間還流させる。混合物をRTに冷まし、EtOAc/H2O/NaHCO3(飽和)で希釈し、水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をヘキサン中で摩砕して49d(5.00g,96%)を得る。
工程3：
DMSO(10mL)中の49d(1.00g,1当量)の撹拌混合物にCs2CO3(4.12g,2.3当量)を加える。5分間撹拌した後、1-ブロモペンタン(0.97mL,1.4当量)を加え、溶液をRTで18時間撹拌する。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をH2O(3×)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(5〜25%)で精製して49e(2.20g,92%)を得る。
工程4：
ジオキサン(12mL,Arで10分間泡立てた)中の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(1.24g,1.7当量)の懸濁液に49e(1.50g,1当量)、K2CO3(1.26g,2.6当量)及びCsF(1.38g,2.6当量)を加える。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体(0.29mg,0.1当量)を加えて混合物をマイクロ波内で加熱する(135℃,25分)。溶液を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(1:1)で精製して49f(1.05g,70%)を得る。
工程5：
-78℃でTHF(10mL)中の2-フルオロ-5-ブロモピリジン(0.17mL,1.2当量)とエステル49f(0.600g,1当量)の溶液にBuLi/ヘキサン(2.3M,0.68mL,1.1当量)を加える。混合物を-78℃で1時間撹拌し、酢酸を添加して反応をクエンチし、混合物をEtOAc/食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(0〜20%)で精製して化合物49g(0.426g,63%)を得る。
工程6：
DMSO(0.5mL)中の49g(34mg,1当量)の撹拌溶液にメチルアミンの溶液(71μL,THF中2M,2当量)を加えて50℃で30分間加熱する。酢酸アンモニウム(500mg)を加えて溶液を140℃で4時間加熱する。溶液をH2O/AcOHで希釈し、分取用HPLCで精製して5030(12mg,38%)を得る。
実施例50：化合物5004(表5)の調製
工程1：
DMSO(15mL)中の50a(2.50g,1当量)の撹拌混合物にCs2CO3(4.11g,1.8当量)を加える。5分間の撹拌後、2-ブロモエチルメチルエーテル(1.2mL,1.5当量)を加えて溶液をRTで18時間撹拌する。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで3回抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をH2O(3回)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(10〜60%)で精製して50b(2.90g,97%)を得る。
工程2：
ジオキサン(12mL,Arで10分間泡立てた)中の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(1.24g,1.7当量)の懸濁液に50b(1.50g,1当量)、K2CO3(1.26g,2.6当量)及びCsF(1.38g,2.6当量)を加える。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体(0.29mg,0.1当量)を加えて混合物をマイクロ波内で加熱する(135℃,25分)。溶液を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(1:1)で精製して50c(1.44g,96%)を得る。
工程3：
-78℃でTHF(10mL)中の2-フルオロ-5-ブロモピリジン(0.11mL,1.2当量)とエステル50c(0.400g,1当量)の溶液にBuLi/ヘキサン(0.9M,1.2mL,1.1当量)を加える。混合物を-78℃で1時間撹拌し、酢酸を加えて反応をクエンチし、混合物をEtOAc/食塩水に注いで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(1:1)で精製して化合物50d(0.350g,78%)を得る。
工程4：
1,2-ジクロロエタン(6mL)中の1-Boc-4-ピペリドン(0.300g,1当量)と2,2-ジフルオロエチルアミン(0.244g,2当量)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(0.640mg,2当量)を加える。18時間後、溶液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(1:1)で精製して対応するN-Bocピペリジン(0.360g,90%)を得る。得られたN-Bocピペリジン(29mg,1.5当量)をジオキサン中のHCl溶液(4M,0.5mL)に溶かし、RTで撹拌を30分間続ける。溶液を濃縮し、結果として生じる残留物をDMSO(0.5mL)に溶かし、Et3N(40μL,4当量)の添加後、50d(35mg,1当量)を加える。溶液を50℃で1時間加熱し、酢酸アンモニウム(500mg)を加え、140℃で加熱を4時間続行する。溶液をH2O/AcOHで希釈し、分取用HPLCで精製して5004(10mg,24%)を得る。
実施例51：化合物5008(表5)の調製
工程1：
ピリジン51a(2.00g,1.0当量)、アルコール51b(1.43mL,1.05当量)、CuI(0.05g,0.02当量)の撹拌混合物にCs2CO3(10.3g,2.2当量)を加えて70℃で4時間加熱する。反応混合物をRTに冷まし、H2O(300mL)中に注ぎ、沈殿するまで1時間放置する。この懸濁液をろ過し、Et2O/Hex(1:1)と摩砕し、トルエン共沸混合物を用いて乾燥させて51c(2.0g,70%)を得る。
工程2：
トルエン(15mL)中の51c(2.00g,1当量)の撹拌溶液にクロロギ酸エチル(1.85mL,2当量)を加え、加熱して18時間還流させる。混合物をRTに冷まし、EtOAc/H2O/NaHCO3(飽和)で希釈し、水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をヘキサン中で摩砕して51d(2.40g,90%)を得る。
工程3：
DMSO(8mL)中の51d(1.00g,1当量)の撹拌混合物にCs2CO3(3.51g,3当量)を加える。5分間撹拌した後、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.62mL,1.5当量)を加えて溶液をRTで18時間撹拌する。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をH2O(3×)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(1:1)で精製して51e(1.20g,98%)を得る。
工程4：
-78℃でTHF(4mL)中の2-フルオロ-5-ブロモピリジン(0.11mL,1.5当量)とエステル51e(0.250g,1当量)の溶液にBuLi/ヘキサン(1.57M,0.54mL,1.2当量)を加える。混合物を-78℃で1時間撹拌し、酢酸を加えて反応をクエンチし、混合物をEtOAc/食塩水に注いで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(3:7)で精製して化合物51f(0.143g,50%)を得る。
工程5：
DMSO(0.5mL)中の51f(50mg,1当量)の撹拌溶液に1-シクロプロピルピペラジン(38mg,2当量)、Et3N(19μL,1.1当量)を加え、50℃で2時間加熱する。酢酸アンモニウム(500mg)を加えて溶液を140℃で1時間加熱する。溶液をH2O/AcOHで希釈し、分取用HPLCで精製して5008(8mg,13%)を得る。
実施例52：化合物5001(表5)の調製
工程1：
DMSO(0.5mL)中の51f(57mg,1当量)の撹拌溶液に1-(3-メトキシプロピル)ピペラジン(30mg,1.3当量)、Et3N(21μL,1.1当量)を加えて50℃で2時間加熱する。酢酸アンモニウム(600mg)を加えて溶液を140℃で1時間加熱する。溶液をH2O/AcOHで希釈し、分取用HPLCで精製して5001(29mg,42%)を得る。
実施例53：化合物2281(表2)の調製
工程1：
RTでフェノール53a(2.00g,1.0当量)、ブロモケトン1b(2.60g,1.0当量)及びアセトン(80mL)の撹拌混合物にNa2CO3(1.13g,1.0当量)を加える。混合物を還流させながら18時間撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をMeOHに懸濁させ、NaOH(1N,0.1mL,0.01当量)を加える。混合物を還流させながら2時間撹拌し、濃縮して化合物53b(3.35g,90%)を得る。
工程2：
N2下RTで化合物53b(3.00g,1.0当量)、K2CO3(8.85g,7.3当量)及びトルエン(50mL)の撹拌混合物にクロロギ酸エチル(5.7mL,7.0当量)を加える。混合物を還流させながら18時間撹拌してからろ過する。ろ液を濃縮し、残留物をヘキサンと摩砕して化合物53c(3.40g,95%)を得る。
工程3：
DMSO(20mL)中の53c(2.00g,1当量)の撹拌混合物にCs2CO3(4.63g,3当量)を加える。5分間撹拌した後、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.80mL,1.5当量)を加えて溶液をRTで18時間撹拌する。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をH2O(3×)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して53d(1.10g,47%)を得る。
工程4：
化合物53d(1.10g,1当量)と酢酸アンモニウム(8g)の混合物を撹拌しながら135℃で2時間加熱してから水(300mL)で希釈し、10N NaOHを添加してpHを約8に調整する。沈殿物をろ過し、水とヘキサンですすいで化合物53e(1.00g,定量的)を得る。
工程5：
EtOH(27mL)中のニトロ化合物53e(1.00g,1当量)の懸濁液に鉄(0.47g,4当量)を添加した後、1NのHCl水溶液(4.3mL)と水(2.6mL)を加える。反応混合物を加熱して2時間還流させ、RTに冷まし、マグネチックスターラーをその上の鉄と共に溶液から除去し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を真空下で濃縮する。得られた粗製物(0.100g,1当量)のDCM(2mL)中の懸濁液にブロモアセチルブロミド(26μL,1.3当量)を加える。反応混合物をRTで15分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をDMF(2mL)に懸濁させる。シクロプロピルアミン(80μL,5当量)をゆっくり加えて混合物を2時間撹拌する。その懸濁液をCeliteTMでろ過し、分取用HPLCで精製して化合物2281(8mg,7%)を得る。
実施例54：化合物5029(表5)の調製
工程1：
DMSO(4mL)中の50a(0.500g,1当量)の撹拌混合物にCs2CO3(1.05g,2.3当量)を加える。5分間の撹拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.31mL,1.5当量)を加えて溶液をRTで18時間撹拌する。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物をH2O(3×)、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(0〜25%)で精製して54a(0.600g,91%)を得る。
工程2：
ジオキサン(15mL,Arで10分間泡立てた)中の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(0.530g,2当量)の懸濁液に54a(0.600g,1当量)、K2CO3(0.527g,3当量)及びCsF(0.580g,3当量)を加える。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体(103mg,0.1当量)を加えて混合物をマイクロ波内で加熱する(135℃,25分)。溶液を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィーHex/EtOAc(1:1)で精製して54b(0.340g,57%)を得る。
工程3：
-78℃でTHF(10mL)中の2-フルオロ-5-ブロモピリジン(84μL,1.2当量)とエステル54b(0.320g,1当量)の溶液にBuLi/ヘキサン(1.2M,0.62mL,1.1当量)を加える。混合物を-78℃で1時間撹拌し、酢酸を加えて反応をクエンチし、混合物をEtOAc/食塩水に注いで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2/アセトン(0〜20%)で精製して化合物54c(0.280g,79%)を得る。
工程4：
THF(0.5mL)中の54c(50mg,1当量)の撹拌溶液にメチルアミン溶液(0.19mL,THF中2M,4当量)を加えて50℃で30分間加熱する。溶液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して54d(50mg,定量的)を得る。
工程5：
CH2Cl2(1mL)中の54d(50mg,1当量)の撹拌溶液にTFA(0.1mL)を加える。5時間の撹拌後、溶液を真空下で濃縮して対応する酸(44mg,定量的)を得る。得られた酸(44mg,1当量)をDMF(1mL)に溶かし、iPr2NEt(48μL,3当量)、ピロリジン(19μL,2.5当量)、次いでHATU(44mg,1.25当量)を連続して加える。結果として生じる溶液をRTで18時間撹拌し、H2O/EtOAcで希釈し、有機相をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して54e(45mg,92%)を得る。
工程6：
DMSO(0.5mL)中の54e(45mg,1当量)の撹拌溶液に酢酸アンモニウム(600mg)を加えて140℃で1時間加熱する。溶液をH2Oで希釈し、10NのNaOHでpHを約8に調整し、ろ過する。結果として生じる固体をH2O/MeCNに溶かし、1当量のHCl溶液(1N)を加え、溶液を凍結乾燥させて5029(27mg,66%)をHCl塩として得る。
実施例55：化合物2283(表3)の調製
工程1：
55a(300mg,0.78mmol,1当量)をEtOH(10mL)中で凍結乾燥させてからヒドラジン水和物(0.341mL)を加える。反応混合物を還流させながら一晩撹拌する。反応混合物をRTに冷まし(沈殿)、ろ過して55b(202mg,80%)を得る。
工程2：
50%のAcOH水溶液中の55bの懸濁液を45〜50℃に温める。亜硝酸ナトリウム(129mg,3当量)を少しずつ加えて反応混合物を45〜50℃で1時間撹拌する。反応混合物をRTに冷まして水を加える。この懸濁液をろ過して55c(180mg,93%)を得る。
工程3：
-10℃で55c(100mg,0.324mmol,1当量)、DIEA(112.9μL,0.648mmol,2当量)の混合物にPOCl3(2.96mL,32.4mmol)を加える。混合物をRTに温める。2時間後、反応が完了する。減圧下で溶媒を除去する。粗製物質を次にEtOAcで希釈し、この有機溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過する。HPLCが約6%の加水分解されたクロロ付加物を示す。この粗製55d(100mg,94%)をさらに精製せずに次工程で使用する。
工程4：
55d(50mg,0.53mmol)、1-メチル-2-(トリブチルスタンニル)イミダゾール(85mg,0.23mmol,1.5当量)、CuI(5.8mg,0.031mmol,0.2当量)及びPd(PPh3)4(17.7mg,0.015mmol,0.1当量)をDMF(1.5mL)に溶かす。結果として生じる溶液をRTで15分間撹拌し、55℃まで12時間温める。RTに冷ました後、AcOH(200μL)を加えて反応をMillex上でろ過する。結果として生じる溶液を分取用HPLCを用いて精製して2283(15mg,26%)を得る。
実施例56：化合物2276(表2)の調製
工程1：
CH3CN(25mL)中の9a(2g,10.1mmol)、56a(0.641mL,10.1mmol)及びK2CO3(4.18g,30.3mmol)の混合物を還流させながら13時間撹拌する。懸濁液をろ別し、CH3CNを除去する。粗製物をEtOAcで溶かし、有機物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して56b(2.2g,92%)を得る。
工程2：
56b(2g,8.43mmol)及びK2CO3(5.8g,42.2mmol,5当量)をトルエン(30mL)中で撹拌し、クロロギ酸エチル(4.84g,50.6mmol,6当量)を加える。反応混合物を還流させながら20時間撹拌する。溶液を冷まし、H2Oを加えて水相をEtOAc(2×)で洗浄し、混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して56c(2.6g,99%)を得、精製せずに次工程で使用する。
工程3：
56c(2.6g,8.4mmol)、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(1.28g,8.4mmol)のDMF(10mL)溶液にK2CO3(3.5g,25.2mmol,3当量)を加え、結果として生じる混合物を110℃まで温めて一晩撹拌する。次に反応をRTに冷まして水で希釈し、有機物質をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物をコンビフラッシュを利用して10〜40%のEtOAc/Hexで溶出して56d(2.5g,78%)を得る。
工程4：
56d(100mg,0.262mmol)及び酢酸アンモニウム(3g,39mmol)を140℃で2時間撹拌し、反応をRTに冷ます。10NのNaOH(2mL)を加え、結果として生じる懸濁液をろ過し、水及びヘキサンですすいで56e(90mg,97%)を得る。
工程5：
DMF(1mL)中の56e(55mg,0.156mmol)、TBTU(65mg,0.20mmol)及びニコチン酸(25mg,0.20mmol)の混合物にEt3N(65.2μL,0.46mmol)を加える。1時間後、1当量余分の全試薬を添加し、結果として生じる混合物を1時間撹拌する。次にAcOH(500μL)を用いて反応を酸性にし、Millex上でろ過する。分取用HPLCを用いて精製して2276(6mg,8.4%)を得る。
実施例57：化合物5005(表5)の調製
工程1：
オーブン炎で乾燥させた丸底フラスコに5-ブロモピリミジン(159.5mg,1.004mmol)を入れ、無水THF(3mL)をN2下で添加する。次に溶液を-78℃に冷却する。3分後、n-BuLi(0.627mL,1.004mmol)のTHF中1.6M溶液(ヘキサン中)を2分かけて一滴ずつ添加する。次に混合物を-78℃で1時間撹拌し、THF(3mL)中の49e(286mg,0.669mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、1時間撹拌する。反応をシリカゲルでクエンチする。揮発物を除去した後、Combiflash精製(10〜70%のEtOAc/Hex)によって57a(139.7mg,45%)を得る。
工程2：
酢酸アンモニウム(400mg)を57a(139.7mg,0.303mmol)に加えて混合物を130℃まで30分間温める。結果として生じる混合物をRTに冷まして10N NaOH(3mL)でクエンチする。混合物をDCM(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して57b(125mg,0.302mmol)を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程3：
ジオキサン(2mL)(Arで10分間泡立てた)中のボロン酸エステル57c(50mg,0.242mmol)の懸濁液に57b(50mg,0.121mmol)、K2CO3(50.2mg,0.363mmol)及びCsF(55mg,0.363mmol)を加える。The Pd(PPh3)4(10mg,0.012mmol)を加えて混合物をマイクロ波内で加熱する(135℃,25分)。溶液を濃縮し、MeOH/AcOH(1:1,2mL)で希釈し、Milex上でろ過し、分取用HPLC(MeOH,ギ酸アンモニウム)を用いて精製して5005(15mg,30%)を得る。
実施例58：化合物5017(表5)の調製
工程1：
オーブン炎で乾燥させた丸底フラスコに1,4ジブロモピラジン(350mg,1.473mmol)と50c(423mg,0.982mmol)を入れて無水THF(12mL)を加える。混合物をRTで清澄溶液が得られるまで撹拌する。混合物をN2下で撹拌し、ドライアイス/アセトン浴(-78℃)内で15分間冷却する。ヘキサン中1.2Mのn-BuLi溶液(1.23mL,1.473mmol)を50分かけて一滴ずつ加える。次に混合物を-78℃で1時間撹拌する。反応をシリカゲルでクエンチする。コンビフラッシュを用いて50/50のEtOAc/Hexで溶出した後、10%のMeOH/EtOAcで溶出して58a(332mg,0.612mmol)を得る。
工程2：
メチルピペラジン(35.2μL,0.316mmol)をD58a(86mg,0.158mmol)のDMSO(0.5mL)溶液に添加し、結果として生じる溶液をRTで15分間撹拌する。酢酸アンモニウム(400mg)を加えて混合物を130℃まで30分間温める。結果として生じる混合物をRTに冷ましてEtOAcで希釈する。有機物質をNaHCO3の飽和水溶液及び食塩水で洗浄する。水相をDCMで洗浄し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用HPLCで精製して5017(30mg,0.059mmol)を得る。
実施例59：化合物2263(表2)の調製
工程1：
53c(1.6g,1当量)をN2下で無水THF(40mL)に懸濁させてから1NのHCl水溶液(15mL,4当量)及びスズ粉末を添加する(3.59g,8当量)。この懸濁液を加熱して2時間還流させる。さらにスズ(1.80g,4当量)及び1NのHCl水溶液を加え、2時間後に反応が完了する。反応混合物を冷却し、EtOAc及びNaHCO3飽和水溶液で希釈し、分液ロート内で分配する。水層をEtOAc(2×)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下でエバポレートする。このようにして得られた59aを高真空下で乾燥させる(960mg,65%)。
工程2：
RTでCH3CN(8mL)中の臭化銅(II)(709mg,1.2当量)と亜硝酸tert-ブチル(503μL,1.6当量)の撹拌懸濁液にCH3CN(12mL)中の59a(840mg,1当量)の懸濁液を少しずつ加える。この溶液をRTで3時間撹拌する。この混合物に次に1NのHCl水溶液(5mL)、次いで水を加える。沈殿物を吸引ろ過で収集する。1時間の吸引乾燥後、残留物をトルエン(約10mL)に懸濁させ、混合物を減圧下でエバポレートし(共沸蒸留)、高真空下で乾燥させてブロミド59bを得、さらに精製せずに次工程で使用する(864mg,88%)。
工程3：
59b(434mg,1当量)をDMSO(5mL)に溶かし、炭酸セシウム(650mg,2.1当量)をRTで加える。混合物を5分間撹拌してからヨードメタン(70μL)を加えて混合物を45℃で45分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下でエバポレートする。粗生成物をCombiFlash Companionを用いてヘキサン中10%→40%のEtOAcの勾配で精製して59c(324mg,72%)を得る。
工程4：
59c(324mg,1当量)と酢酸アンモニウム(3.5g)を混合し、激しく撹拌しながら130℃に5時間加熱する。冷却してから水(約25mL)を加え、沈殿物を吸引下でろ過し、吸引下で2時間乾燥させてから固体を丸底フラスコに集め、トルエン(約10mL)で懸濁させ、この混合物を減圧下でエバポレートする(共沸蒸留)。生成物59dを精製せずに次の工程で使用する(244mg,84%)。
工程5：
59d(75mg,1当量)、4-モルフォリノピペリジン(45mg,1.5当量)、及び無水リン酸カリウム(75mg,2.0当量)を無水DME(1.5mL)に溶かす。この溶液を超音波処理下Arで5分間脱気する。ビス(トリ-ブチルホスフィン)パラジウム(0)を反応混合物に加えて100℃で6時間加熱する。反応混合物を冷まして減圧下で濃縮する。再びDMSO及びAcOHに溶かし、分取用HPLCで精製し、凍結乾燥後に2263を得る(19mg,21%)。
実施例60：化合物2273(表2)の調製
工程1：
MeOH/H2O(75mL/25mL)中のKOH(1.69g,2.1当量)とエステル55a(5.51g,1当量)の混合物を還流させながら2時間撹拌する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、1NのHCl(30mL,2.1当量)で中和し、減圧下で濃縮する。結果として生じる粗製残留物をEtOAc(2×)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で希釈し、ろ過かつ濃縮する。結果として生じる油を18時間高真空に供して60a(4.88g,95%)を得、さらに精製せずに工程2で使用する。
工程2：
マグネチックスターラーを備えた10〜20mLのBiotageマイクロ波バイアル内で60a(4.25g,1当量)をキノリン(15mL)に溶かす。溶液をN2で15分間脱気する。次に混合物に銅粉末を加え、それをBiotageマイクロ波内で220℃にて2時間加熱する(注意！CO2発生のため圧力が増加する)。次に反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、0.5NのHCl水溶液(3×200mL)で洗浄する。水層を再びEtOAc(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を1NのNaOH水溶液、水、及び食塩水で連続的に洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20:80のEtOAc:Hex)による精製後に60b(2.74g,74%)を得る。
工程3：
60b(510mg,1当量)を反応前にトルエンを用いて共沸蒸留で乾燥させる。この生成物を次にTHF(9mL)を用いてin situで溶解させ、N2下で-78℃に冷却する。LDA(THF/Hex/エチルベンゼン中2.0M,1.06mL,1.3当量)を5分かけてゆっくり添加し、-78℃でさらに5分間の撹拌後、4-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド(364mg,1.2当量)を1回の添加で加える。反応混合物を10分間撹拌してから塩化アンモニウム溶液を加える。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。Combiflash Companionクロマトグラフィー機器(40gのカラム,10:90→30:70のEtOAc:Hex)による精製後に60c(665mg,82%)を得る。
工程4：
生成物60c(477mg,1当量)をDCM(8mL)に溶かし、0℃に冷却し、Dess-Martinペルヨージナン(448mg,1.1当量)を一度に加える。反応混合物をRTに戻してN2下で2時間撹拌する。10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加える。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4を乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Hex中10%〜50%のEtOAc)で精製して60d(500mg,63%)を得る。
工程5：
生成物60d(500mg,1当量)をTHF(4mL)とDMSO(3mL)に溶かす。メチルアミン溶液(THF中2.0M,1.2mL,2.4当量)とDIPEA(350μL,2当量)を加える。溶液を65℃で2時間加熱する。反応混合物を冷ましてEtOAcで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。有機相をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。化合物60e(368mg,74%)を高真空下で1時間乾燥させ、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程6：
60e(668mg,1当量)をTHF(5.5mL)とスズ粉末(275mg,1.7当量)に溶かし、該溶液に1NのHCl水溶液(5.3mL,3.9当量)をRTで加える。1時間後、該懸濁液に1NのNaOH水溶液(5.3mL,3.9当量)を添加した後、食塩水を加える。次に反応混合物をEtOAc(20mL)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。高真空下で乾燥させた後、60fを得る(588mg,94%)。
工程7：
N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルグリシン(50mg,1当量)をDMF(1mL)に溶かし、RTでDIPEA(50μL,2.5当量)を添加した後、HATU(49mg,1.2当量)を加える。10分間の撹拌後、アニリン60f(50mg,1当量)を加える。反応混合物をRTで16時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して60gを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程8：
粗製60gを酢酸(2mL)に溶かし、80℃で3時間撹拌する。この溶液を次に減圧下で濃縮する(45分)。残留物をDCM(2mL)とTFA(0.6mL)に溶かしてRTで1時間撹拌する。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて60hを得、そのまま次工程で使用する。
工程9：
60hと酢酸アンモニウムの混合物を130℃に加熱する。2時間後、混合物を冷まし、数滴の水を添加したDMSO、AcOH、MeOHに溶かし、分取用HPLC(相モディファイヤーとして0.06%のTFAを含む水/ACN系)で精製して凍結乾燥後に2273を得る(24mg,4工程通じて45%)。
実施例61：化合物2275(表2)の調製
工程1：
反応前にトルエンを用いて共沸蒸留で中間体60b(200mg,1当量)を乾燥させる。生成物を次にTHF(3mL)を用いてin situで溶かしてN2下で-78℃に冷却する。LDA溶液(THF/Hex中0.8M,1.6mL,2.0当量)を5分かけてゆっくり添加し、-78℃でのさらに15分の撹拌後、5-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒド(147mg,1.2当量)を1回の添加で加える。さらに15分間撹拌した後。塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加える。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。Combiflash Companionクロマトグラフィー機器(40gのシリカカラム,10:90→30:70のEtOAc:Hex溶出液勾配)で精製して61a(211mg,65%)を得る。
工程2：
DCMに溶かした中間体61a(200mg,1当量)の混合物にN2下で0℃にてDess-Martinペルヨージナン(208mg,1.3当量)を加える。1時間後、反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、結果として生じる混合物をDCMで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させてからろ過し、減圧下でエバポレートする。粗製残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで5%〜25%のEtOAc:Hexを用いて精製して61b(92mg,46%)を得る。
工程3：
中間体61b(70mg,1当量)をDMF(1mL)に溶かし、N-イソプロピルピペラジン(95mg,3当量)とDIPEA(49μl,2当量)を加え、反応混合物を95℃で18時間加熱する。約80%の変換後、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して61cを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程4：
生成物61cと酢酸アンモニウムの混合物を130℃に加熱する。2時間後、混合物を冷まし、混合物を数滴の水を添加したDMSO、AcOH、MeOHに溶かし、分取用HPLC(相モディファイヤーとして0.06%のTFAを含む水/ACN系)で精製する。凍結乾燥後に化合物2275を得る(7mg,2工程通じて10%)。
実施例62：化合物2287(表2)の調製
工程1：
実施例60、工程1〜8の記載と同じ化学を利用し、出発原料として55aの代わりに38cを用いて62aを調製する。
工程2：
撹拌磁石を備えた2〜5mLのBiotageマイクロ波バイアル内で62a(125mg,1当量)、ボロン酸エステル62b(99mg,2.0当量)、K2CO3(102mg,3.1当量)及びフッ化セシウム(108mg,3.0当量)を1,4-ジオキサン(2.7mL)と水(0.7mL)に溶かす。超音波処理下Arで混合物を15分間脱気し、Pd(dppf)Cl2:ジクロロメタン錯体(19mg,0.1当量)を添加する。バイアルに蓋をし、Biotageマイクロ波システム内で135℃にて25分間反応混合物をマイクロ波照射に供する。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、再びEtOAcに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続的に洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、エバポレートして62cを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程3：
生成物62c、酢酸アンモニウム(800mg)及びDMSO(1mL)の混合物を125℃に加熱する。2時間後、混合物を冷まし、混合物をAcOHで希釈し、分取用HPLC(相モディファイヤーとして0.06%のTFAを含む水/ACN系)で精製する。凍結乾燥後、化合物2287を得る(4mg,2工程通じて3.3%)。
実施例63：化合物2325(表2)の調製
工程1：
63a(3g,1.0当量)をTHF(13mL)に溶かしてから0℃に冷却する。反応混合物にメチルアミン溶液(THF中2M,20.8mL,3.3当量)をゆっくり添加する(発熱性)。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、EtOAcで希釈する。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。水層を再びEtOAc(2×)で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して63bを得、高真空下で16時間乾燥させる(2.95g,定量的収率)。
工程2：
63b(2.95g,1当量)をTHF(51mL)に溶かし、1NのHCl水溶液(50mL,3.9当量)とスズ粉末(2.57g,1.70当量)を加えてRTで3時間撹拌する。1NのNaOH(50mL)を添加した後、食塩水を加える。混合物をEtOAc(3×)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた63cを高真空下で乾燥させ、さらに精製せずに次の工程で使用する(1.98g,77%)。
工程3：
63c(1.00g,1当量)をDMF(2.8mL)とオルト酢酸トリメチル(2.87mL,3.5当量)に溶かす。反応混合物を100℃で1時間撹拌してから酢酸(570μL,2当量)を加え、加熱を16時間続ける。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、結果として生じる溶液を1:1の食塩水:炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。水層を再びEtOAc(3×)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を減圧下でエバポレートして63dを得、さらに精製せずに以下の工程で使用する(944mg,84%)。
工程4：
密封可能管内で63d(651mg,1当量)をDMF(9mL)に溶かし、トリブチル(ビニル)スズ(1.00mL,1.2当量)を加える。超音波処理下Arで混合物を10分間脱気する。パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(333mg,0.1当量)を混合物に加える。密封可能管に蓋をし、混合物を100℃で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。水層を再びEtOAc(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し；シリカ(10g)を添加し、乾燥粉末が得られるまで混合物を減圧下でエバポレートする。シリカ上に含浸された化合物を次にシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0.5%〜8%のMeOH)で精製して化合物63eを得る(270mg,54%)。
工程5：
生成物63eをTHF:H2O混合物(5mL:5mL)に溶かし；この溶液を0℃に冷却してから四酸化オスミウム(425μL,tert-ブタノール中2.5%の溶液,0.02当量)を添加した後、過ヨウ素酸ナトリウム(798mg,2.2当量)を加える。反応混合物を徐々にRTに戻し、12時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。粗製残留物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄する。水性フラクションを2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)で再抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下でエバポレートして63f(201mg,74%)を単離する。トルエンとの共沸蒸留で63fをさらに乾燥させ、Ar雰囲気下0℃で維持する。
工程6：
反応前にトルエンを用いて共沸蒸留で中間体60b(140mg,1当量)を乾燥させる。生成物を次にTHF(3mL)を用いてin situで溶解させ、N2下で-78℃に冷却する。LDA溶液(THF/Hex中0.7M,1.5mL,2.2当量)を5分かけてゆっくり添加し、-78℃でさらに15分間撹拌を続ける。アルデヒド63f(120mg,1.4当量)を1回の添加で加える。反応混合物の温度を急速に0℃に上昇させると、アルデヒド63fが可溶化する。反応混合物を15分間撹拌してから数滴の1N HCl水溶液を添加する。反応混合物にシリカ(1g)を加え、固体が得られるまで溶媒を蒸発させる。シリカ上に含浸された化合物を次にフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%〜5%のMeOH)で精製して化合物63g(59mg,25%)を得る。
工程7：
DCMに溶かした化合物63g(59mg,1当量)にDess-Martinペルヨージナン(208mg,1.3当量)をN2下0℃で加える。1時間後、シリカ(1g)を反応混合物に加え、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCMの1%〜5%のMeOH)で精製して化合物63h(34mg,55%)を得る。
工程8：
63h、酢酸アンモニウム(300mg)及びDMSO(500μL)の混合物を135℃で加熱する。2時間後、混合物を冷まし、AcOHで希釈し、分取用HPLC(相モディファイヤーとして0.06%のTFAを含む水/ACN系)で精製する。凍結乾燥後、化合物2325を得る(15mg,52%)。
実施例64：化合物2270(表2)の調製
工程1：
60bを調製するための実施例60の記載と同じ手順を利用し、出発原料として38cを用いて化合物64aを調製する。
THF中のベンゾフラン64a(150mg,1.0当量)の溶液を-78℃に冷却する。BuLi(ヘキサン中1.3M溶液,0.41mL)を10分かけて一滴ずつ添加する。結果として生じる溶液を-78℃で20分間撹拌する。THF中のアルデヒド64b(140mg,1.5当量)の溶液をベンゾフラン溶液に-78℃で加える。結果として生じる溶液を-78℃で2時間撹拌する。NH4Clの飽和溶液を加えて混合物をEtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/CH2Cl2)で精製して化合物64c(219mg,89%)を得る。
工程2：
CH2Cl2中のベンゾフラン64c(219mg,1.0当量)、Dess-Martin試薬(221mg,1.2当量)の混合物をRTで1時間撹拌する。混合物中にシリカゲルを注いでからエバポレートする。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0〜15%のMeOH/CH2Cl2)で精製して化合物64d(151mg,69%)を得る。
工程3：
ベンゾフラン64d(151mg,1.0eq)とNH4OAc(1g,46当量)の混合物を撹拌しながら140℃(開放空気)で1.5時間加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(2×)、NaHCO3(2×)で洗浄してからMgSO4上で乾燥させる。残留物を分取用HPLCで精製して化合物2270(2.3mg,2%)を得る。
実施例65：化合物3003(表3)の調製
工程1：
急速に撹拌しながら0℃で純(neat)クロロスルホニルイソシアナート(1.74mL,20mmol)にギ酸(0.75mL,200mmol)を一滴ずつ加え、気体の発生が止むまで(約1時間)RTで撹拌を続ける。混合物をDCM(6mL)に溶かし、さらなる気体の発生が観察されなくなるまで撹拌して混合物（クロロスルホンアミド中約3M）を得る。このクロロスルホンアミド混合物(3.26mL,9.49mmol,)を0℃でDCM中の化合物9c(実施例9,工程1)(1.5g,4.75mmol)とピリジン(0.8mL,9.49mmol)の混合物に加える。この混合物を12時間RTに温めてろ過する。固体をEtOH(10mL)に取り、ナトリウムエトキシド(4.6mL,14.2mmol)を加える。混合物を12時間撹拌してから10%HCl(100mL)で酸性にしてろ過する。固体をEtOAcと混合し、混合物を洗浄し(H2O)、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をEt2Oと摩砕して化合物65a(1.20g,67%)を得る。
工程2：
DMF中のスルホンアミド65a(50mg,0.133mmol)、2-ブロモメチルテトラヒドロフラン(109mg,0.40mmol)及びK2CO3(55.0mg,0.40mmol)の混合物を110℃で6時間加熱してからRTに冷ましてEtOAcで希釈する。有機相を食塩水(2×)及び水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物65bを得る。
工程3：
ジオキサン(2mL)とH2O(0.5mL)中の化合物65b(50mg,0.128mmol)、4-((N,N-ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(67mg,0.256mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.7mg,0.013mmol)、K2CO3(55.0mg,0.40mmol)及びCsF(40.4mg,0.27mmol)の混合物を1分間撹拌してからマイクロ波反応容器内で135℃にて25分間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をAcOH/DMF(1.5/1.5)mLで希釈し、ろ過し、分取用HPLCで精製して化合物3003(17mg,74%)を得る。
実施例66
生物学的アッセイ用化合物の調製：
生物学的アッセイで使用する16時間前に該アッセイに必要な体積に加えて最小補充体積の75μLのアッセイ緩衝液を用いてエッペンドルフチューブ内アッセイ緩衝液中で、DMSO中の式Iの化合物の原液の希釈溶液を調製する。サンプルをRTで10分間ボルテックスし、4℃で16時間インキュベートする。この平衡化溶液を、4℃で予め平衡化した内部冷却装置を備えた遠心分離機内で5分間16000gにて遠心分離し、上清を収集する。生物学的アッセイの段階希釈に必要な上清の部分を化合物希釈プレートに移し、かつ残りの上清の75μL分を1.4mLのチューブ(Micronic)に移す。25μL体積のDMSOを迅速に加えて、該サンプルを、濃度決定分析用の標準物質としてのDMSO中の化合物の原液と一緒に、HPLCによる濃度決定に供する。
実施例67
HIV逆転写酵素アッセイ(IC50)：
HIV逆転写酵素の阻害を測定するために使用したアッセイは、反応混合物に1mMのATPを添加したこと以外、WO2006/034583の52〜53ページ（参照によって本明細書に援用される）に記載のとおりである。
実施例68
C8166 HIV-1ルシフェラーゼアッセイ(EC50)：
HIV複製の阻害を測定するために使用したアッセイは、WO2004/050643の73〜75ページ（参照によって本明細書に援用される）に記載のとおりであり、以下の修正を加える。
（化合物の調製）
DMSO原液から完全培地内でHIV-1阻害薬の段階希釈物を調製する。所望濃度の11種の段階希釈物を1mLのディープウェルタイタープレート(96ウェル)内で調製する。12番目のウェルは阻害薬なしの完全培地を含み、ポジティブコントロールとして役立つ。全てのサンプルが同濃度のDMSOを含む(<0.1%DMSO)。96ウェル組織培養処理クリアビューブラックマイクロタイタープレート(Corning Costarカタログ#3904)の三通りのウェルに阻害薬を添加する。1ウェル当たりの総体積は、細胞と阻害薬を含む200μLの培地である。最後の列は非感染C8166 LTRIuc細胞のために確保され、バックグラウンドブランクコントロールとして役立ち、最初の列は培地のみである。
（細胞の感染）
C8166 LTRIuc細胞を数え、組織培養フラスコ内の最小体積の完全RPMI 1640に入れる(例えば10mLの培地/25cm2フラスコ内に30×106個の細胞)。細胞をHIV-1で0.005のmoiにて感染させる。5%CO2インキュベーター内で回転ラック上にて細胞を37℃で1.5時間インキュベートする。細胞を完全RPMIに再懸濁させて25,000個の細胞/ウェルの最終濃度を得る。96ウェルマイクロタイタープレートの、阻害薬を含むウェルに細胞を添加する。バックグラウンドコントロール用の最後の列には200μLの完全RPMIに25,000個の非感染C8166-LTRIuc細胞/ウェルを添加する。5%CO2インキュベーター内で37℃にて3日間細胞をインキュベートする。
（ルシフェラーゼアッセイ）
50μLのSteady Glo(ルシフェラーゼ基質T1/2=5時間,Promegaカタログ#E2520)を96ウェルプレートの各ウェルに添加する。ルミネッセンスプレートリーダーを用いてルシフェラーゼの相対発光量(relative light unit)(RLU)を決定する。阻害%の計算値を用いてEC50、傾斜因子(slope factor)(n)及び最大阻害(Imax)を決定する。
（化合物の表）
以下の表は本発明の代表的な化合物を列挙する。実施例67に記載のアッセイ若しくは実施例68に記載のアッセイ又は両アッセイで、表1〜5に列挙する全ての化合物を試験する。化合物は100μM以下の範囲、大部分は50μM以下の範囲のIC50値を示し、及び／又は実施例68のアッセイで試験した化合物は100μM以下の範囲のEC50値を示した。下表から選ばれた代表的な化合物について表6に具体的なIC50及びEC50値を提供する。
上記実施例に記載の標準的な分析用HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定する。当業者にはよく知られているように、保持時間は特定の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを使用した場合でさえ、例えば、異なるHPLC機器で測定すると、保持時間値が変化することがある。同一の機器で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定すると値が変化することがあり、或いは、同一の機器と同一の個々のカラムで測定した場合、例えば、異なる時に行なった個々の測定間で値が異なることがある。
（表６）
表1〜5から選ばれた代表化合物は、実施例67のアッセイで試験した場合に以下のIC50値を示し、かつ実施例68のアッセイで試験した場合に以下のEC50値を示す。
本出願で引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献の内容は、それらのそれぞれが個々に援用されたかのように、参照によってその全体が本明細書に援用される。さらに、当然のことながら、発明の上記教示において、当業者は本発明に一定の変更又は修正を加えることができ、それでもこれらの等価物は、本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内である。

Claims (12)

  1. 下記式(I)：
    （式中、
    R1は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、R 1 についてのHet及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又は1若しくは2個のNヘテロ原子を有する8員若しくは9員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され、かつ
    前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-N(R12)-C(=O)OR11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、R11及びR12は、各場合それぞれ独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（R 11 及びR 12 についてのHet及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
    R2はアリール又はHetであり；
    ここで、前記各アリール及びHetは、任意に、R 21 、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-C(=O)N(R 22 )-SO2R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)OR 21 、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-SO2R 21 、-SR 21 、-SOR 21 、-SO2R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    或いは前記各アリール及びHetは、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R 21 、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-(N((C1-6)アルキル)2R 21 )+、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-C(=O)N(R 22 )-SO2R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)OR 21 、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-SO2R 21 、-SR 21 、-SOR 21 、-SO2R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
    A1、A2、A3及びA4は、それぞれ独立にN及びCR3（R3は、各場合独立にH及びR33から選択される）から選択され
    （ここで、R33は、各場合独立に、R32、ハロ、-CN、-NO2、-OR31、-N(R 22 )R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R 22 )R31、-C(=O)N(R 22 )-SO2R31、-N(R 22 )-C(=O)R31、-N(R 22 )-C(=O)OR31、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R31、-N(R 22 )-SO2R31、-SR31、-SOR31、-SO2R31及び-SO2N(R 22 )R31から選択され；
    R31は、各場合独立に、H及びR32から選択され、かつR32は、各場合独立に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R 21 、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-C(=O)N(R 22 )-SO2R 21 、-C(=NH)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-C(=O)OR 21 、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-SO2R 21 、-SR 21 、-SOR 21 、-SO2R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は、(C1-6)アルキル又はHet（前記各(C1-6)アルキル及びHetは、R 21 、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-C(=O)N(R 22 )-SO2R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-C(=O)OR 21 、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-SO2R 21 、-SR 21 、-SOR 21 、-SO2R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されている）；
    Xは、O、S又はNR4であり、R4はR41、-C(=O)R41、又は-SO2R41であり
    （ここで、R41は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R 21 、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-C(=O)N(R 22 )-SO2R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-C(=O)OR 21 、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-SO2R 21 、-SR 21 、-SOR 21 、-SO2R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
    Yは、C=O又はSO2であり；
    R 21 は、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、-C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-SH、-S(C1-6)アルキル、-SO(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6)アルキル、-SO2N((C1-6)アルキル)2、-NHC(=O)-(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)C(=O)-(C1-6)アルキル、-NHSO2-(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
    R 22 は、各場合独立に、R 21 、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択され；
    ここで、R 21 についてのHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO、N及びSからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、また各Sヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい）
    の化合物
    又はその塩。
  2. 式中、R1が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、下記基
    から選択され；かつ
    前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-N(R12)-C(=O)OR11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、R11は、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、下記基
    から選択される）から選択され；かつ
    前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
    R12は、各場合独立に、H及び(C1-6)アルキルから選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  3. 式中、R2が、任意に、R 21 、ハロ、-CN、-NO2、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-C(=O)-(C1-3)アルキル-N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)N(R 22 )R 21 及び-N(R 22 )-SO2R 21 からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
    或いはR2が、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R 21 、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-(N((C1-6)アルキル)2R 21 )+及び-N(R 22 )-C(=O)R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されたアリールであり；
    ここで、R 21 が、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選択され；
    ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又は1個のOヘテロ原子を有する9員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され；
    かつ前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、オキソ、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-COO(C1-6)アルキル、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；かつ
    R 22 が、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選択される、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式中、R3が、各場合独立に、H及びR33から選択され、
    ここで、R33が、各場合独立に、R32、ハロ、-CN、-NO2、-OR31、-N(R12)R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R12)R31及び-N(R12)-C(=O)R31から選択され；R31が、各場合独立に、H及びR32から選択され、かつR32が、各場合独立に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（ここで、Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はO及びNからそれぞれ独立に選択される、可能な限り1若しくは2個のヘテロ原子を有する9員若しくは10員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環からそれぞれ独立に選択され；各Nヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよい）から選択され；
    かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が任意に、R 21 、ハロ、オキソ、-CN、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)N(R 22 )R 21 、-C(=NH)N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 、-N(R 22 )-SO2R 21 、-SO2R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    或いは前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-が、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R 21 、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 及び-C(=O)N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
    ここで、R 21 が、各場合独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（Het及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環からそれぞれ独立に選択され；かつ前記各(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-N((C1-6)アルキル)2、-COOH及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
    R 22 が、各場合独立に、H及び(C1-6)アルキルから選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  5. 式中、XがOである、請求項1〜４のいずれか1項に記載の化合物。
  6. 式中、XがNR4であり；
    ここで、R4は、H、(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-であり、Het-(C1-6)アルキル-のHet部分は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり；かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキル-及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に-COOHで置換されていてもよい、
    請求項1〜４のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 式中、YがC=0である、請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 下記式(II)：
    （式中、
    R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het又はHet-(C1-6)アルキル-であり、ここで、R 1 についてのHet及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又は1若しくは2個のNヘテロ原子を有する8員若しくは9員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ多環から選択され、かつ
    前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、R11、ハロ、-CN、-NO2、-OR11、-N(R12)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)N(R12)R11、-N(R12)-C(=O)R11及び-N(R12)-C(=O)OR11からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    ここで、R11及びR12は、各場合それぞれ独立に、H、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（R 11 及びR 12 についてのHet及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、それぞれ独立に、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
    R2は、フェニル又はHetであり、Hetは、1若しくは2個のNヘテロ原子を有する5員若しくは6員の芳香族ヘテロ環又は9員若しくは10員芳香族ヘテロ多環であり；かつ前記フェニル及びHetが、R 21 、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 及びHet（R ２ についてのHetは、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環から選択され；かつ前記Hetは、R 21 、-CN、-OR 21 、-N(R 22 )R 21 、-N(R 22 )-C(=O)R 21 及び-SO2N(R 22 )R 21 からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており；
    ここで、R21及びR22が、各場合それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-（R 21 及びR 22 についてのHet及びHet-(C1-6)アルキル-のHet部分は、O及びNからそれぞれ独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環からそれぞれ独立に選択され、かつ前記各(C1-6)アルキル、アリール、Het及びHet-(C1-6)アルキル-は任意に、(C1-6)アルキル、-CN、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
    A1、A2、A3及びA4は、それぞれ独立にN及びCR3から選択され、R3は、各場合独立にH、ハロ、-CN、-NO2、-CH=CH2、-CF3、-N(R 22' )R31、-C(=O)R31、-C(=O)OR31、-C(=O)N(R 22' )R31及び-N(R 22' )-C(=O)R31、フェニル及びHetから選択され；ここで、前記フェニル及びHetは任意に、R 21' 、ハロ、オキソ、-CN、-OR 21' 、-N(R 22' )R 21' 、-C(=O)R 21' 、-C(=O)OR 21' 、-C(=O)N(R 22' )R 21' 、-C(=NH)N(R 22' )R 21' 、-N(R 22' )-C(=O)R 21' 、-N(R 22' )-SO2R 21' 、-SO2R 21' 及び-SO2N(R 22' )R 21' からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    或いは前記各フェニル及びHetは、(C1-6)アルキル（前記(C1-6)アルキルは、R 21' 、-OR 21' 、-N(R 22' )R 21' 、-C(=O)R 21' 、-C(=O)OR 21' 及び-C(=O)N(R 22' )R 21' からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている）で置換されており；
    ここで、
    R31は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、アリール及びHetから選択され；
    R 21' は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル（任意に、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-N((C1-6)アルキル)2、-COOH及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
    R 22' は、各場合独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され、
    R 31 についてのHetは、下記基
    から選択される）
    で表される化合物又はその塩。
  9. 医薬組成物を製造するための、請求項1〜８のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用。
  10. 請求項1〜８のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  11. さらに、1種以上の医薬的に許容できる担体を含む請求項１０記載の医薬組成物。
  12. HIV感染しているか又は感染のリスクがあるヒトのHIV感染の治療用薬物の製造のための、請求項1〜８のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩の使用。
JP2012503835A 2009-04-09 2010-04-07 Ｈｉｖ複製の阻害薬 Active JP5643290B2 (ja)

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