KR20120034592A - Ｈｉｖ 복제의 저해제 - Google Patents

Abstract

화학식 I의 화합물은 HIV 복제의 저해제로서 유용하다.
화학식 I

위의 화학식 I에서, R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, X 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

ＨＩＶ 복제의 저해제 {Inhibitors of HIV Replication}

관련 출원

본 출원은 2009년 4월 9일자로 출원된 미국 특허원 제61/168032호 및 2009년 11월 23일자로 출원된 미국 특허원 제61/263689호의 이익을 주장하며, 이들의 내용은 본 명세서에 참조로 인용된다.

기술 분야

본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 복제의 신규한 저해제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 HIV 감염의 치료에 있어서의 이들 화합물의 사용 방법을 제공한다.

후천성 면역결핍증후군(AIDS)은 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1 바이러스주에 의해 발생된다. 현재 승인된 HIV 감염 치료법들의 대부분은 바이러스 역전사효소 및 프로테아제 효소를 표적으로 하며, 추가의 승인된 약물들은 바이러스의 침입을 저해하기 위해 바이러스 인테그라제 효소 및 바이러스 gp41 단백질을 표적으로 한다. 역전사효소 저해제 및 프로테아제 저해제 부류 내에서는 기존 약물에 대한 HIV의 내성이 문제이다. 따라서, 새로운 항레트로바이러스 화합물을 발견하고 개발하는 것이 중요하다.

V.P. Mamaev 및 E.N. Lyubimova(문헌[Siberian Chemistry Journal ( translation of Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR , Seriya Khimicheskikh Nauk)(1969)(1): 77-9])는 하기 화학식의 화합물을 기재한다:

K.M. Basavaraja 등(문헌[Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2007) 17(1): 27-32])은 하기 화학식의 화합물을 포함한 항균 활성을 갖는 화합물을 기재한다:

국제 특허출원 제 WO 2007/088214호는 하기 화학식의 항-HIV 활성을 갖는 화합물을 기재한다:

위의 화학식에서, R ₁ , R ₂ 및 R ₃ 은 제WO 2007/088214호에 정의된 바와 같다.

본 발명은 HIV 복제에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 일련의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 목적은, 후술되는 설명 및 실시예로부터 당업자에게 제공된다.

본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R ¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ² 는 R ²¹ , -OR ²¹ , -N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)R ²¹ , -C(=O)OR ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -SR ²¹ , -SOR ²¹ , -SO₂ R ²¹ 또는 -SO₂N(R ¹² )R ²¹ 이고,

여기서, R ²¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 독립적으로 N 및 CR ³ 로부터 선택되고, 여기서, R ³ 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,

여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -OR ³¹ , -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -SR ³¹ , -SOR ³¹ , -SO₂ R ³¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ³¹ 로부터 선택되고,

여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_1-6)알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

X는 O, S 또는 NR ⁴ 이고, 여기서, R ⁴ 는 R ⁴¹ , -C(=O)R ⁴¹ 또는 -SO₂ R ⁴¹ 이고,

여기서, R ⁴¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

Y는 C=O 또는 SO₂이고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_1-6)알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_{1 -6})알킬)₂, -NHC(=O)-(C_1-6)알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

,

또는

이 아니다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R ¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ² 는 R ²¹ 이고, 여기서, R ²¹ 은 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

단, R ²¹ 이 치환되지 않은 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_1-6)알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-인 경우, R ¹ 은 (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 이들 전부는 R ¹¹ , 할로, -OR ¹¹ , 옥소, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나,

R ¹ 은 R ^1a 이고, 여기서, R ^1a 는 R ¹¹ , 할로, -OR ¹¹ , 옥소, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 (C_{1 -6})알킬이고; 단, R ^1a 는 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시일 수 없고;

A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 독립적으로 N 및 CR ³ 로부터 선택되고, 여기서, R ³ 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,

여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -SR ³¹ , -SOR ³¹ , -SO₂ R ³¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ³¹ 로부터 선택되고,

여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_1-6)알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_1-6)알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_1-6)알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_1-6)알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다.

본 발명의 추가의 측면은, R¹이 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_2-6)알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R¹¹, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR¹¹, -N(R¹²)R¹¹, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR¹¹, -C(=O)N(R¹²)R¹¹, -C(=O)N(R¹²)-SO₂R¹¹, -N(R¹²)-C(=O)R¹¹, -N(R¹²)-C(=O)OR¹¹, -N(R¹²)-C(=O)N(R¹²)R¹¹, -N(R¹²)-SO₂R¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹ 및 -SO₂N(R¹²)R¹¹로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R¹¹, R¹² 및 Het는 본 명세서에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은, R ² 가 R ²¹ , -OR ²¹ , -N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)R ²¹ , -C(=O)OR ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ²¹ , N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -SR ²¹ , -SOR ²¹ , -SO₂ R ²¹ 또는 -SO₂N(R ¹² )R ²¹ 이고, 여기서, R ²¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_1-6)알킬-이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ , R ¹² 및 Het는 본 명세서에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 가 각각 CR ³ 이고, 여기서, R ³ 은 위에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 적어도 하나가 N인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 적어도 하나가 CR ³ 이고, 여기서, R ³ 는 R ³³ 이고, 여기서 R ³³ 은 위에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 측면의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 항바이러스제를 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람의 HIV 감염의 치료에 있어서의 위에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람에게, 위에 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람의 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람에게, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 다른 항바이러스제의 병용물; 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람의 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.

또한, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람의 HIV 감염의 치료에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람의 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은 HIV 감염을 치료하는 데 유효한 조성물, 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 포장 재료를 포함하며, 여기서 상기 조성물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 제품에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV의 복제가 저해되는 조건하에, HIV를 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 유효량에 노출시키는 단계를 포함하는, HIV의 복제를 저해하는 방법에 관한 것이다.

HIV의 복제를 저해하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도가 본 발명의 범위에 추가로 포함된다.

정의

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한 하기의 정의들이 적용된다:

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환체"는 탄소 원자, 헤테로원자, 또는 분자 또는 이의 단편(fragment)의 일부를 형성할 수 있는 임의의 다른 원자에 결합될 수 있는 원자, 라디칼 또는 그룹을 의미하고자 하며, 당해 탄소 원자, 헤테로원자, 또는 임의의 다른 원자는 그렇지 않으면 적어도 하나의 수소 원자에 결합될 것이다. 특정 분자 또는 이의 단편과 관련하여 고려되는 치환체는 당업자에 의해 인식되는 것들과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키는 것들이다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "(C_{1 -n})알킬"(여기서, n은 정수이다)은 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 어사이클릭 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하고자 한다. "(C_{1 -6})알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 부틸(n-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다. 약어 Me는 메틸 그룹을 나타내고, Et는 에틸 그룹을 나타내고, Pr은 프로필 그룹을 나타내고, iPr은 1-메틸에틸 그룹을 나타내고, Bu는 부틸 그룹을 나타내고, tBu는 1,1-디메틸에틸 그룹을 나타낸다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "(C_{2 -n})알케닐"(여기서, n은 정수이다)은 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하고, 이들 중 적어도 2개는 이중 결합에 의해 서로 결합되는 불포화 어사이클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고자 한다. (C_{2 -6})알케닐 라디칼의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐이다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "(C_{2 -n})알케닐"은, 이들로 한정되지는 않지만, (E) 및 (Z) 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한 개별적인 입체이성체들을 가능하다면 포함하는 것으로 이해된다. (C_{2 -n}) 알케닐 그룹이 치환되는 경우, 당해 치환이 당업자에 의해 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 달리 명시되지 않는 한, 이의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되는 것으로 이해되며, 당해 탄소 원자는 그렇지 않으면 수소 원자를 가질 것이다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "(C_{2 -n})알키닐"(여기서, n은 정수이다)은 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하고, 이들 중 적어도 2개는 삼중 결합에 의해 서로 결합되는 불포화 어사이클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하고자 한다. (C_{2 -6})알키닐 라디칼의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐이다. (C_{2 -n})알키닐 그룹이 치환되는 경우, 당해 치환이 당업자에 의해 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 달리 명시되지 않는 한, 이의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되는 것으로 이해되며, 당해 탄소 원자는 그렇지 않으면 수소 원자를 가질 것이다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "(C_{3 -m})사이클로알킬"(여기서, m은 정수이다)은 3 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체를 의미하고자 한다. (C_{3 -7})사이클로알킬 라디칼의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "(C_{3 -m})사이클로알킬-(C_{1 -n})알킬-"(여기서, n 및 m은 둘 다 정수이다)은 위에 정의된 3 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼로 그 자체가 치환된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고자 한다. (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸을 포함한다. (C_{3 -m})사이클로알킬-(C_{1 -n})알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체는, 당해 치환이 당업자들에게 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 달리 명시되지 않는 한, 이의 사이클로알킬 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있음이 이해된다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미하고자 하며, 당해 그룹은 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 아릴은 이들로 한정되지는 않지만, 페닐, 인다닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함한다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "아릴-(C_1-n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은 위에 정의된 아릴 라디칼로 그 자체가 치환된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고자 한다. 아릴-(C_{1 -6})알킬-의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 페닐메틸(벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다. 아릴-(C_{1 -n})알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체는, 당해 치환이 당업자들에게 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 달리 명시되지 않는 한, 이의 아릴 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 결합될 수 있음이 이해된다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "Het"는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클을 의미하고자 하며; 여기서, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다. Het 그룹이 치환되는 경우, 치환체는 당해 치환이 당업자에 의해 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 달리 명시되지 않는 한, 이의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있음이 이해되며, 당해 탄소 원자 또는 헤테로원자는 그렇지 않으면 수소 원자를 가질 것이다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "Het-(C_{1 -n})알킬-"(여기서, n은 정수이다)은 위에 정의된 Het 치환체로 그 자체가 치환된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고자 한다. Het-(C_{1 -6})알킬-의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피페리디닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 퀴놀리닐프로필 등을 포함한다. Het-(C_{1 -n})알킬- 그룹이 치환되는 경우, 치환체는, 당해 치환이 당업자들에게 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 달리 명시되지 않는 한, 이의 Het 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 결합될 수 있음이 이해된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미하고자 한다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; 또는 이로부터의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 1가 라디칼을 의미하고자 한다. 이러한 헤테로사이클의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 피란, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진 및 피리미딘, 및 이들의 포화, 불포화 및 방향족 유도체, 및 하기의 헤테로사이클을 포함한다:

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로폴리사이클"은 카보사이클, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클을 포함한 하나 이상의 다른 사이클에 융합된, 위에 정의된 헤테로사이클; 또는 이로부터의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 1가 라디칼을 의미하고자 한다. 이러한 헤테로폴리사이클의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 나프티리딘, 및 이들의 포화, 불포화 및 방향족 유도체, 및 하기의 헤테로사이클을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미하고자 한다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 사용된 용어 "(C_{1 -n})할로알킬"(여기서, n은 정수이다)은 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환체로 대체된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하고자 한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로 치환체로 대체되는 경우, 당해 할로 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. (C_{1 -6})할로알킬의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 클로로브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함한다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 용어 "-O-(C_{1 -n})알킬" 또는 "(C_{1 -n})알콕시"(여기서, n은 정수이다)는 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소 원자를 의미하고자 한다. -O-(C_{1 -6})알킬의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시(CH₃O-), 에톡시(CH₃CH₂O-), 프로폭시(CH₃CH₂CH₂O-), 1-메틸에톡시(이소-프로폭시; (CH₃)₂CH-O-) 및 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시; (CH₃)₃C-O-)를 포함한다. -O-(C_{1 -n})알킬 라디칼이 치환되는 경우, 당해 치환이 당업자들에게 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 이의 (C_{1 -n})알킬 부분 상에서 치환될 수 있음이 이해된다.

단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 용어 "-S-(C_{1 -n})알킬" 또는 "(C_{1 -n})알킬티오"(여기서, n은 정수이다)는 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 황 원자를 의미하고자 한다. S-(C_{1 -6})알킬의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸티오(CH₃S-), 에틸티오(CH₃CH₂S-), 프로필티오(CH₃CH₂CH₂S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH₃)₂CH-S-) 및 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오; (CH₃)₃C-S-)를 포함한다. -S-(C_{1 -n})알킬 라디칼 또는 이의 산화된 유도체, 예를 들면, -SO-(C_{1 -n})알킬 라디칼 또는 -SO₂-(C_{1 -n})알킬 라디칼이 치환되는 경우, 각각은, 당해 치환이 당업자들에게 인식되는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성시키도록, 이의 (C_{1 -n})알킬 부분 상에서 치환됨이 이해된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 치환체로서 탄소 원자에 결합된 산소 원자(=O)를 의미하고자 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "COOH"는 카복실 그룹(-C(=O)-OH)을 의미하고자 한다. 카복실 그룹이 관능성 그룹 등가물로 치환될 수 있음이 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에서 고려되는 이러한 관능성 그룹 등가물의 예는, 이들로 한정되지는 않지만, 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 포스폰산, 인산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설파미드(RCONHSO₂NR₂) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO₂R)를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "관능성 그룹 등가물"은 유사한 전자적, 혼성(hybridization) 또는 결합 특성을 갖는 또 다른 원자 또는 그룹을 대체할 수 있는 원자 또는 그룹을 의미하고자 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "보호 그룹"은 합성 변환 중에 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미하고자 하며, 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)], 및 이의 보다 최근판에 열거된 예들을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치환체 R에 대한 결합이, 예를 들면, 하기와 같이 환의 중심에서 나오는 것으로서 그려지는 기호 표시는, 달리 명시되지 않는 한, 치환체 R이 환 상의 임의의 자유 위치에 결합될 수 있음을 의미하고자 하며, 당해 임의의 자유 위치는 그렇지 않으면 수소 원자로 치환될 것이다:

다음의 기호표시

는 하위-화학식(sub-formula)들에서, 정의된 분자의 나머지에 연결되는 결합을 나타내기 위해 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "이의 염"은, 이로 한정되지는 않지만 이의 약제학적으로 허용되는 염을 비롯한, 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가 염을 의미하고자 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉된 상태로 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 상응하며, 일반적으로 물 또는 오일-가용성 또는 분산성이며, 의도된 용도에 효과적인, 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미하고자 한다. 이 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 염의 목록이, 예를 들면, 문헌[S.M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 수록되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참조로 인용된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 형성되는, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않지 않은 염을 의미하고자 한다. 적합한 무기 산은, 이들로 한정되지는 않지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산은, 이들로 한정되지는 않지만, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미황산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 형성되는, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않지 않은 염을 의미하고자 한다. 적합한 무기 염기는 이들로 한정되지는 않지만, 암모니아, 또는 암모늄 또는 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함한다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는 염은, 이들로 한정되지는 않지만, 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등으로 이루어진 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 환자의 HIV 감염의 증상의 개선 또는 제거 및/또는 바이러스 부하(load)의 감소를 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미하고자 한다. 용어 "치료"는 또한, 사람들이 바이러스에 노출 후, 그러나 상기 질환의 증상의 출현 전에 및/또는 혈액 중 바이러스의 검출 전에, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하여, 상기 질환의 증상의 출현을 예방하고/하거나 상기 바이러스가 혈액 중 검출가능한 수준에 도달하는 것을 예방하는 것, 그리고 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하되, 출산 전에 산모에게, 그리고 생후 1일 내에 아이에게 투여하여, 산모로부터 아기로의 HIV-1의 주산기 감염을 예방하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항바이러스제"는 사람에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 저해하기에 유효한 제제를 의미하고자 하며, 이들로 한정되지는 않지만, 사람에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함한다.

바람직한 양태

하기의 바람직한 양태에서는 본 발명에 따른 화합물의 그룹 및 치환체가 상세히 기재된다.

본 명세서에 기재된 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의는, 본 명세서에 기재된 임의의 그리고 각각의 개별적인 정의와 조합될 수 있다.

R ¹ :

R ¹ -A: 적어도 하나의 양태에서, R ¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-6)알킬, -SO₂N((C_{1 -6})알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다.

R ¹ -B: 적어도 하나의 양태에서, R ¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 갖는 8원 또는 9원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

R ¹ -C: 적어도 하나의 양태에서, R ¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

,

및

로부터 선택되고; 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_1-6)알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택된다.

R ¹ -D: 적어도 하나의 양태에서, R ¹ 은 다음의 그룹으로부터 선택된다.

R ¹ -E: 적어도 하나의 양태에서, R ¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 갖는 8원 또는 9원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

단, R ² 가 R ²¹ 이고, R ²¹ 이 치환되지 않은 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-인 경우, R ¹ 은 (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_1-6)알킬-이고, 이들 전부는 R ¹¹ , 할로, -OR ¹¹ , 옥소, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나,

R ¹ 은 R ^1a 이고, 여기서, R ^1a 는 R ¹¹ , 할로, -OR ¹¹ , 옥소, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 (C_{1 -6})알킬이고; 단, R ^1a 는 할로알킬, 할로알콕시 또는 알콕시일 수 없다.

R ² :

R ² -A: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 R ²¹ , -OR ²¹ , -N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)R ²¹ , -C(=O)OR ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -SR ²¹ , -SOR ²¹ , -SO₂ R ²¹ 또는 -SO₂N(R ¹² )R ²¹ 이고,

여기서, R ²¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_2-6)알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고,

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

,

및

이 아니다.

R ² -B: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 R ²¹ 이고,

여기서, R ²¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

,

또는

이 아니다.

R ² -C: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 R ²¹ , -OR ²¹ , -N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)R ²¹ , -C(=O)OR ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -SR ²¹ , -SOR ²¹ , -SO₂ R ²¹ 또는 -SO₂N(R ¹² )R ²¹ 이고,

여기서, R ²¹ 은 아릴 또는 Het이고,

여기서, 각각의 상기 아릴 또는 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 아릴 또는 Het는 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_1-6)알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

,

또는

이 아니다.

R ² -D: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 아릴 또는 Het이고,

여기서, 각각의 상기 아릴 또는 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 아릴 또는 Het는 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

,

또는

이 아니다.

R ² -E: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이거나,

R ² 는 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환된 아릴이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

이 아니다.

R ² -F: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이거나,

R ² 는 (C_{1 -6})알킬로 치환된 아릴이고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고,

여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로, 또는 1개의 O 헤테로원자를 갖는 9원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클부터 선택되고,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH(C_1-6)알킬 및 -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

이 아니다.

R ² -G: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이거나,

R ² 는 (C_{1 -6})알킬로 치환된 아릴이고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고,

여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

로부터 선택되고,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH(C_1-6)알킬 및 -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 는 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

이 아니다.

R ² -H: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 Het이고, 여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 9원 또는 10원 방향족 헤테로폴리사이클이고, Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

R ² 는 Het이고, 여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 9원 또는 10원 방향족 헤테로폴리사이클이고,

Het는 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_1-6)알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_1-6)알킬, -SO₂N((C_{1 -6})알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다.

R ² -I: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 Het이고, 여기서, Het는 1개의 N 헤테로원자를 갖는 6원 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 방향족 헤테로폴리사이클이고, 여기서, 상기 Het는 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, Het는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 상기 Het는 R ¹¹ , -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)NH₂ 및 -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

R ² -J: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 Het이고, 여기서, Het는

,

및

으로부터 선택되고,

여기서, 상기 Het는 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, Het는

로부터 선택되고,

여기서, 상기 Het는 R ¹¹ , -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)NH₂ 및 -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택된다.

R ² -K: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 다음의 그룹들로부터 선택된다:

R ² -L: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 페닐 또는 Het이고, 여기서, Het는 1개 내지 2개의 N 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 또는 9원 또는 10원 방향족 헤테로폴리사이클이고, 여기서, 상기 페닐 및 Het는 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, Het는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 상기 Het는 R ¹¹ , -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)NH₂ 및 -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

R ² -M: 적어도 하나의 양태에서, R ² 는 페닐 또는 Het이고, 여기서, Het는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 또는 9원 또는 10원 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 상기 페닐 및 Het는 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, Het는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 상기 Het는 R ¹¹ , -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)NH₂ 및 -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

코어 :

코어-A: 적어도 하나의 양태에서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 적어도 하나는 CR ³ 이고, 여기서, R ³ 은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

코어-B: 적어도 하나의 양태에서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, 여기서, R ³ 은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

코어-C: 적어도 하나의 양태에서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 적어도 하나는 N이다.

코어-D: 적어도 하나의 양태에서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 하나는 N이고, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 나머지 3개는 CR ³ 이고, 여기서, R ³ 은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 가 각각 독립적으로 N 및 CR ³ 으로부터 선택되는 경우, 하기 화학식 Ia 내지 Ir의 화합물이 고려된다는 것이 당업자에게 명백할 것이며, 여기서, R ³ 은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 하나의 화학식에서 R ³ 의 경우가 하나를 초과하는 경우, 하나의 경우의 R ³ 은 임의의 다른 경우의 R ³ 과는 동일하거나 상이할 수 있다:

또한, 위의 화학식 Ia 내지 Iq에서와 같이 A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 중 하나 이상이 CR ³ 인 경우, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택된다는 것이 당업자에게 명백할 것이며, 여기서, R ³³ 은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 화학식 Iq를 가질 경우, 하기 화학식 Iq1 내지 Iq16의 화합물이 고려된다. 하나의 화학식에서 R ³³ 의 경우가 하나를 초과하는 경우, 하나의 경우의 R ³³ 은 임의의 다른 경우의 R ³³ 과 동일하거나 상이할 수 있다:

R ³ :

R ³ -A: 적어도 하나의 양태에서, R ³ 은 H이다.

R ³ -B: 적어도 하나의 양태에서, R ³ 은 적어도 하나의 경우에 R ³³ 이고, 여기서, R ³³ 은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

R ³ -C: 적어도 하나의 양태에서, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,

여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -OR ³¹ , -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ 로부터 선택되고, 여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고,

여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 9원 또는 10원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고, 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬로 치환되고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ 및 -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_3-7)사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COOH 및 -C(=O)NH₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택된다.

R ³ -D: 적어도 하나의 양태에서, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,

여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -OR ³¹ , -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ 로부터 선택되고, 여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고,

여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

로부터 선택되고,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬로 치환되고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ 및 -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

로부터 선택되고,

여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COOH 및 -C(=O)NH₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택된다.

R ³ -E: 적어도 하나의 양태에서, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 다음의 그룹들로부터 선택된다:

R ³ -F: 적어도 하나의 양태에서, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, -CN, -NO₂, -CH=CH₂, -CF₃, -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ , 페닐 및 Het로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,

각각의 상기 페닐 및 Het는 (C_{1 -6})알킬로 치환되고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ 및 -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

여기서,

R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COOH 및 -C(=O)NH₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택되고;

여기서, Het는 다음의 그룹들로부터 선택된다:

X:

X-A: 적어도 하나의 양태에서, X는 O이다.

X-B: 적어도 하나의 양태에서, X는 S이다.

X-C: 적어도 하나의 양태에서, X는 NR ⁴ 이고,

여기서, R ⁴ 는 R ⁴¹ , -C(=O)R ⁴¹ 또는 -SO₂ R ⁴¹ 이고,

여기서, R ⁴¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다.

X-D: 적어도 하나의 양태에서, X는 NR ⁴ 이고;

여기서, R ⁴ 는 R ⁴¹ 이고, 여기서, R ⁴¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고

R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;

여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다.

X-E: 적어도 하나의 양태에서, X는 NR ⁴ 이고,

여기서, R ⁴ 는 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴-(C_{1 -6})알킬- 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het-(C_{1 -6})알킬-의 상기 Het 부분은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴-(C_{1 -6})알킬- 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 -COOH로 임의로 치환된다.

X-F: 적어도 하나의 양태에서, X는 NR ⁴ 이고,

여기서, R ⁴ 는 H, CH₃, -CH₂COOH,

로부터 선택된다.

X-G: 적어도 하나의 양태에서, X는 NR ⁴ 이고,

여기서, R ⁴ 는 H, CH₃ 및 -CH₂COOH로부터 선택된다.

Y:

Y-A: 적어도 하나의 양태에서, Y는 C=O이다.

Y-B: 적어도 하나의 양태에서, Y는 SO₂이다.

본 발명의 바람직한 하위개념(subgeneric) 양태의 실시예가 하기의 표에 개시되며, 여기서, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 위에 설명된 정의에 따라 정의된다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물의 예는 후술되는 표 1 내지 표 5에 열거된 각각의 단일 화합물이다.

일반적으로, 별도로 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 지시되지 않는 한, 모든 호변이성체 및 이성체 형태 및 이들의 혼합물(이들로 한정되지는 않지만, 개별적인 기하이성체, 입체이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 입체이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 상기의 임의의 형태의 화학 구조 또는 화합물의 혼합물을 포함한다)이 의도된다.

예를 들어, 화학식 P1의 피리돈 및 화학식 P2의 하이드록시피리딘이 동일한 화학종의 상이한 호변이성체 형태이며, 양성자 이동에 의해 상호변환 가능하다는 것이 당업계에 익히 공지되어 있다. 따라서, 분자 또는 이의 치환체가 화학식 P1 또는 P2에 의해 표시되는 경우, 이들 형태 중 어느 하나 및 둘 다가 의도된다.

화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체화학에 민감하다는 것이 당업계에 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 에난티오머는, 이들로 한정되지는 않지만, 약동학적 특성의 차이점(이들로 한정되지는 않지만, 대사작용, 단백질 결합 등을 포함한다) 및 약리학적 특성(이들로 한정되지는 않지만, 나타나는 활성의 유형, 활성, 독성의 정도 등을 포함한다)을 포함한 현저하게 상이한 생물학적 활성을 흔히 나타낸다. 따라서, 당업자는, 하나의 에난티오머가 나머지 에난티오머에 비해 풍부한 경우 또는 나머지 에난티오머로부터 분리되는 경우, 상기 하나의 에난티오머가 더 활성일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 당업자는, 본 개시 내용 및 당해 기술분야의 지식으로부터, 본 발명의 화합물의 에난티오머를 분리하거나 풍부하게 하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다.

순수한 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체, 또는 원하는 에난티오머 과잉률(ee) 또는 에난티오머 순도를 갖는 혼합물의 제조가 (a) 에난티오머의 분리 또는 분해, 또는 (b) 당업자들에게 공지된 에난티오선택적 합성, 이들의 조합의 많은 방법 중 하나 이상에 의해 수행된다. 이들 분해 방법은 일반적으로 키랄 인식에 의지하며, 이들로 한정되지는 않지만, 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피, 에난티오선택적 호스트-게스트 착체 형성, 키랄 보조제를 이용한 분해 또는 합성, 에난티오선택적 합성, 효소적 및 비효소적 속도론적 분해, 또는 자발적인 에난티오선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000]; 문헌[T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999]; 및 문헌[Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 전반적으로 개시되어 있다. 더욱이, 마찬가지로 에난티오머 과잉률 또는 순도의 정량에 대해 익히 공지된 방법이 있으며, 이들로 한정되지는 않지만, GC, HPLC, CE 또는 NMR, 및 절대 배열 및 형태의 지정(이들로 한정되지는 않지만, CD, ORD, X-선 결정학 또는 NMR을 포함한다)을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 실험실용 시약 또는 연구용 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 이들로 한정되지는 않지만, 대리(surrogate) 세포-기반 검정 및 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 검정을 포함한 검정을 입증하기 위한 양성 대조군으로서 사용될 수 있다.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 물질의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하고, 따라서 이러한 물질(이들로 한정되지는 않지만, 혈액, 조직, 수술 기구 및 수술복, 실험실 기구 및 실험실복, 및 채혈 장치 및 물질을 포함한다)과 접촉하게 되는 실험실 또는 의료시설에서의 개인 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 감소시키는 데 사용될 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서, HIV 감염에 대한 치료가 필요한 사람에게 투여될 수 있다. 당해 조성물의 특정 제형은 상기 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약무(standard pharmaceutical practice)에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 국소 또는 전신 투여될 수 있다.

키랄 활성 성분의 하나의 에난티오머가 나머지 에난티오머와 상이한 생물학적 활성을 가질 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분의 라세미 혼합물, 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물, 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물은 활성 성분의 하나의 에난티오머 약 50% 내지 약 100% 및 활성 성분의 나머지 에난티오머 약 0% 내지 약 50%를 함유하는 것으로 고려된다. 바람직하게는, 상기 조성물이, 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머를 포함하는 경우, 상기 조성물은, 더욱 생리학적으로 활성인 에난티오머 및/또는 덜 독성인 에난티오머를 약 50% 내지 약 100%로 또는 유일하게 포함한다. 활성 성분의 하나의 에난티오머는 하나의 치료 적응증(therapeutic indication)에 대해 더욱 생리학적으로 활성일 수 있는 반면, 활성 성분의 나머지 에난티오머는 상이한 치료 적응증에 대해 더욱 생리학적으로 활성일 수 있다는 것이 익히 공지되어 있으며; 따라서, 상기 약제학적 조성물의 바람직한 에난티오머 구성은 상이한 치료 적응증을 치료하는 데 있어서의 상기 조성물의 용도가 상이할 수 있다.

경구 투여를 위해, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 이들로 한정되지는 않지만, 수현탁액 및 수용액, 캡슐 또는 정제를 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 제형화될 수 있다. 국소 투여를 위해, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 비히클 중에서 용액, 크림 또는 로션으로서 제형화될 수 있다. 이들로 한정되지는 않지만, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 복강내, 관절내, 골액낭내, 흉골내, 수강내 및 병소내 주사 또는 주입 기술에 의한 투여를 포함한 전신 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 비히클 중의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용액을 사용하는 것이 바람직하다.

약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 비히클, 부형제 및 첨가제 뿐만 아니라 다양한 투여 방식을 위한 약제학적 조성물의 제형화 방법이 당업자에게 익히 알려져 있으며, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005]; 및 문헌[L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004]와 같은 제약 교재에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로 인용된다.

투여되는 투여량은, 이들로 한정되지는 않지만, 사용되는 특정 화합물의 활성 및 약력학적 특성 및 이의 투여 방식, 투여 시간 및 투여 경로; 수용자의 연령, 식이, 성별, 체중 및 전반적 건강 상태; 증상의 성질 및 정도; 감염의 중증도 및 경과; 병용 치료의 종류; 치료 빈도; 목적하는 효과; 및 치료 의사의 판단을 포함하는 공지된 인자들에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 상기 화합물은 임의의 유해하거나 해로운 부작용을 일으키지 않고 항바이러스적으로 유효한 결과를 일반적으로 제공하게 될 투여량 수준에서 가장 바람직하게 투여된다.

활성 성분의 일일 투여량은 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 1000mg인 것으로 예상될 수 있으며, 바람직한 용량은 약 0.01 내지 약 100mg/kg이다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 5회/일로, 또는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 배합하여 단일 투여형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상의 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.

병용 요법

본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 적어도 하나의 추가의 항바이러스제와 동시-투여되는 병용 요법이 고려된다. 추가의 제제는 본 발명의 화합물과 병용되어 단일 투여형을 생성할 수 있다. 또는, 이들 추가의 제제는 다중 투여형의 일부로서 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 병용을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 제제 둘 다는 단독요법 처방계획에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 더 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 본 발명의 화합물과 추가의 항바이러스제(들) 사이의 상승적 상호작용의 경우에, 당해 병용에서의 임의의 또는 모든 활성 제제의 투여량은 단독요법 처방계획에서 정상적으로 투여되는 투여량에 비해 감소될 수 있다.

이러한 병용 요법에서의 사용을 위해 고려되는 항바이러스제는, 이로 한정되지는 않지만 사람에서 바이러스를 형성 및/또는 복제하는 데 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함한, 사람에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제를 저해하는 데 유효한 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 제제는 하기로부터 선택될 수 있다:

● NRTI(뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제), 이는 이들로 한정되지는 않지만, 지도부딘/RETROVIR？(GSK), 디다노신/VIDEX？(BMS), 스타부딘/ZERIT？(BMS), 라미부딘/EPIVIR？(GSK/Shire), 엠트리시타빈/EMTRIVA？(Gilead Sciences), 아바카비르/ZIAGEN？(GSK), 및 테노포비르/VIREAD？(Gilead Sciences), 아프리시타빈(Avexa), 엘부시타빈(Achillion) 및 OBP-601(Oncolys), 암독소비르(RFS Pharma)를 포함함;

● NNRTI(비뉴클레오시드 역전사효소 저해제), 이는 이들로 한정되지는 않지만, 네비라핀/VIRAMUNE？(Boehringer Ingelheim), 델라비르딘/Rescriptor？(Pfizer), 에파비렌즈/SUSTIVA？(BMS), 에트라비린/INTELENCE？(Johnson & Johnson), 릴피비린(Johnson & Johnson), UK-453,061(Pfizer) 및 RDEA806(Ardea Biosciences), IDX-899(GSK)를 포함함;

● 프로테아제 저해제, 이는 이들로 한정되지는 않지만, 리토나비르/NORVIR？(Abbott), 티프라나비르/APTIVUS？(Boehringer Ingelheim), 사퀴나비르/INVIRASE？(Hoffmann LaRoche), 넬피나비르/VIRACEPT？(Pfizer), 인디나비르/CRIXIVAN？(Merck), 포삼프레나비르/LEXIVA？(GSK/Vertex), 아타자나비르/REYATAZ？(BMS), 로피나비르/KALETRA？(Abbott) 및 다루나비르/PREZISTA？(Johnson & Johnson)를 포함함;

● 침입 저해제, 이는 하기로 한정되지는 않지만 하기를 포함함:

● CCR5 길항제, 이는 이들로 한정되지는 않지만, 마라비록/SELZENTRY？(Pfizer), 비크리비록(Schering-Plough), INCB9471(Incyte), PF-232798(Pfizer), PRO-140(Progenics Pharm), GSK706769(GSK), PF-232798(Pfizer), TBR-220 및 TBR-652(Tovira Therapeutics)를 포함함;

● CXCR4 길항제, 이는 이로 한정되지는 않지만 AMD-11070(Genzyme)을 포함함,

● 융합 저해제, 이는 이들로 한정되지는 않지만, 엔푸비르티드/FUZEON？(Trimeris), 시푸비르티드(Fasogen), 알부비르티드(Frontier Bio), FRI-1144(Trimeris)를 포함함; 및

● 기타 제제, 이는 이로 한정되지는 않지만 BMS-488043(BMS)을 포함함;

● 인테그라제 저해제, 이는 이들로 한정되지는 않지만, 랄테그라비르 SENTRESS？(Merck), 엘비테그라비르(Gilead Sciences), GSK1349572 및 GSK1265744(GSK), JTK-656(Japan Tobacco)을 포함함;

● TAT 저해제;

● 성숙 저해제, 이는 이들로 한정되지는 않지만, 베비리마트(Myriad Genetics), 비베콘(Myriad Genetics)을 포함함; 및

● 면역조절제, 이는 이로 한정되지는 않지만, 레바미솔/ERGAMISOL？(Janssen-Ortho)을 포함함.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 기타 본 발명에 따른 화합물 또는 하나 이상의 항진균제 또는 항균제(이로 한정되지는 않지만 플루코나졸을 포함함)와 함께 사용될 수 있다.

따라서, 하나의 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.

추가의 양태는 상기 하나 이상의 항바이러스제가 적어도 하나의 NNRTI를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 상기 하나 이상의 항바이러스제는 적어도 하나의 NRTI를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 상기 하나 이상의 항바이러스제는 적어도 하나의 프로테아제 저해제를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 상기 하나 이상의 항바이러스제는 적어도 하나의 침입 저해제를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물의 다른 양태에 따르면, 상기 하나 이상의 항바이러스제는 적어도 하나의 인테그라제 저해제를 포함한다.

방법론 및 합성

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성은 편리하게는 반응식 1 내지 반응식 5에 개략적으로 설명된 일반적 절차에 따라 수행되며, 이들 반응식에서, R ¹ , R ² , A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , R ³ , R ⁴ , X 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 다른 절차가 당업계에 익히 공지되어 있거나 하기의 실시예에 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)을 편리하게는 반응식 1에 도시된 일반적 절차를 사용하여 제조한다.

반응식 1:

중간체 II(여기서, R ^3a 는 본 명세서에서 정의된 R ³ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ³ 으로 변환가능한 그룹이다) 및 중간체 III(여기서, R ^2a 는 본 명세서에서 정의된 R ² 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ² 로 변환가능한 그룹이다)은 구매 가능하거나, 당업계에 익히 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 반응에 의해 제조한다. 중간체 II 및 III은 환류 하에서 염기성 조건(이로 한정되지는 않지만, 아세톤 중에서의 Na₂CO₃에 의한 처리를 포함함)하에 반응시킨 후 NaOH 및 MeOH로 처리하여 중간체 IV를 제공한다. 염기성 조건(이로 한정되지는 않지만, K₂CO₃ 또는 Na₂CO₃에 의한 처리를 포함함)하에 중간체 IV와 시약(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트)의 반응은 중간체 V를 제공한다. 중간체 V와 NaH의 반응 후 화학식 R ^1a -LG(여기서, R ^1a 는 본 명세서에서 정의된 R ¹ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ¹ 로 변환가능한 그룹이고, LG는 이탈 그룹(이들로 한정되지는 않지만, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 그룹을 포함함)이다)의 시약에 의한 알킬화는 화학식 VI의 중간체를 제공하거나; 중간체 IV는 또한 중간체 V와 화학식 R ^1a - OH의 시약의 미츠소노부 반응(Mitsonobu reaction)을 통하여 제조할 수 있다. 중간체 VI와 아세트산암모늄의 가열은 중간체 VII을 제공한다. 중간체 VII은 R ^1a 를 R ¹ 로, R ^2a 를 R ² 로, 및/또는 R ^3a 를 R ³ 으로 변환시키는 데 필요한 임의의 반응을 사용하여, 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)로 변환시킬 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 하기의 실시예에 기재되어 있다. 예를 들면, 중간체 VII(여기서, R ^3a 는 할로겐 원자(이들로 한정되지는 않지만, Br 또는 Cl을 포함함)이다)은 익히 공지된 슈틸레(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 거쳐 화학식 I의 화합물(여기서, R ³ 은 아릴 또는 방향족 Het 그룹이다)을 제공할 수 있다. 중간체 VI에서 R ^1a 가 R ¹ 이고, R ^2a 가 R ² 이고, R ^3a 가 R ³ 인 경우, 위에 기재된 중간체 VI와 아세트산암모늄의 반응은 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)을 직접 제공할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.

또는, 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)은 반응식 2에 개략적으로 설명된 일반적 절차에 의해 제조할 수 있다.

반응식 2:

중간체 VIII(여기서, R ^2a 는 본 명세서에서 정의된 R ² 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ² 로 변환가능한 그룹이다) 및 중간체 X(여기서, R ^3a 는 본 명세서에서 정의된 R ³ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ³ 으로 변환가능한 그룹이다)는 구매 가능하거나, 당업계에 익히 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 반응에 의해 제조한다. 중간체 VIII과 디메틸아민의 반응은 중간체 IX를 제공한다. POCl₃의 존재하에서의 중간체 IX와 중간체 X의 반응은 중간체 XI을 제공한다. 중간체 XI은 화학식 R ^1a -NH₂(여기서, R ^1a 는 본 명세서에서 정의된 R ¹ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ¹ 로 변환가능한 그룹이다)의 중간체와 반응하여 중간체 XII를 제공한다. 중간체 XII는 편리하게는 염화옥살릴과의 반응 후 수성 아지드화나트륨에 의한 처리에 의해 중간체 VII(반응식 1)로 변환된다. 중간체 VII은 위의 반응식 1 및 하기에 나타낸 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)로 변환된다. 중간체 XII에서 R ^1a 가 R ¹ 이고, R ^2a 가 R ² 이고, R ^3a 가 R ³ 인 경우, 위에 기재된 중간체 XII와 염화옥살릴과의 반응 후 수성 아지드화나트륨에 의한 처리는 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)을 직접 제공할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.

화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 C=O이다)은 편리하게는 반응식 3에 도시된 일반적 절차를 사용하여 제조한다.

반응식 3:

중간체 IV(반응식 1)를 ClSO₂NH₂로 처리하여 중간체 XIII(여기서, R ^1a 는 H이다)을 제공한다. 염기성 시약(이들로 한정되지는 않지만, 에탄올 중에서의 피리딘 및/또는 나트륨 에톡사이드를 포함함)의 존재하에서의 중간체 XIII(여기서, R ^1a 는 H이다)과 화학식 R ^1a -LG(여기서, R ^1a 는 H가 아니고, LG는 이탈 그룹(이들로 한정되지는 않지만, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 그룹을 포함함)이다)의 시약의 반응은 제공한다. 중간체 XIII(여기서, R ^1a 는 H가 아니다)을 제공한다. 더욱이, 중간체 XIII은 R ^1a 를 R ¹ 로, R ^2a 를 R ² 로, 및/또는 R ^3a 를 R ³ 으로 변환시키는 데 필요한 임의의 반응을 사용하여 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 SO₂이다)로 변환시킬 수 있다. 중간체 IV 및/또는 XIII에서 R ^2a 가 R ² 이고, R ^3a 가 R ³ 인 경우, 위에 기재된, 중간체 IV와 ClSO₂NH₂의 반응 및/또는 중간체 XIII(여기서, R ^1a 는 H이다)과 화학식 R ^1a -LG(여기서, R ^1a 는 R ¹ 이다)의 시약의 반응은 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 O이고, Y는 SO₂이다)을 직접 제공할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.

화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 NR ⁴ 이고, Y는 C=O이다)은 편리하게는 반응식 4에 도시된 일반적 절차를 사용하여 제조한다.

반응식 4:

중간체 XIV(여기서, R ^3a 는 본 명세서에서 정의된 R ³ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ³ 으로 변환가능한 그룹이다)는 구매 가능하거나, 당업계에 익히 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 반응에 의해 제조한다. 중간체 XIV는 익히 공지된 반응에 의해 중간체 XV(여기서, R ^4a 는 본 명세서에서 정의된 R ⁴ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ⁴ 로 변환가능한 그룹이거나, R ^4a 는 당업계에 익히 공지된 보호 그룹이다)로 변환시킬 수 있다. 예를 들면, 중간체 XIV는 피리딘의 존재하에 벤조일 클로라이드로 처리하여 중간체 XV(여기서, R ^4a 는 벤조일 그룹이다)를 제공할 수 있다. Cs₂CO₃의 존재하에서의 중간체 XV와 중간체 III(반응식 1)의 반응은 중간체 XVI을 제공하며, 이는 염기성 조건(이로 한정되지는 않지만, K₂CO₃ 또는 Na₂CO₃에 의한 처리를 포함함)하에 시약(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트)과의 반응에 의해 중간체 XVII로 변환시킬 수 있다. 염기성 시약(예를 들면, Cs₂CO₃)의 존재하에, 화학식 R ^1a -LG(여기서, R ^1a 는 본 명세서에서 정의된 R ¹ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ¹ 로 변환가능한 그룹이고, LG는 이탈 그룹(이들로 한정되지는 않지만, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 그룹을 포함함)이다)의 시약과 반응시, 중간체 XVII은 화학식 XVIII의 중간체를 제공한다. 중간체 XVIII과 아세트산암모늄의 가열은 중간체 XIX를 제공한다. 중간체 XIX는 R ^1a 를 R ¹ 로, R ^2a 를 R ² 로, R ^3a 를 R ³ 로, 및/또는 R ^4a 내지 R ⁴ 로 변환시키는 데 필요한 임의의 반응을 사용하여 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 NR ⁴ 이고, Y는 C=O이다)로 변환시킬 수 있다. 중간체 XVIII에서 R ^1a 가 R ¹ 이고, R ^2a 가 R ² 이고, R ^3a 가 R ³ 이고, R ^4a 가 R ⁴ 인 경우, 위에 기재된 중간체 XVIII 과 아세트산암모늄의 반응은 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 NR ⁴ 이고, Y는 C=O이다)을 직접 제공할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.

화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 S이고, Y는 C=O이다)은 편리하게는 반응식 5에 도시된 일반적 절차를 사용하여 제조한다.

반응식 5:

중간체 XX(여기서, R ^3a 는 본 명세서에서 정의된 R ³ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ³ 으로 변환가능한 그룹이다) 및 중간체 XXI(여기서, R ^2a 는 본 명세서에서 정의된 R ² 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ² 로 변환가능한 그룹이다)는 구매 가능하거나, 당업계에 익히 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 반응에 의해 제조한다. 중간체 XX 및 XXI은, 예를 들면, 120℃에서 염기성 조건(이로 한정되지는 않지만, DMSO 중에서의 NaOMe를 포함함)하에 가열하여 중간체 XXII를 제공한다. 환류에서의 염기성 조건(이로 한정되지는 않지만, MeOH 중에서의 NaOMe를 포함함)하에의 중간체 XXII의 반응은 중간체 XXIII을 제공한다. 염기성 조건(이로 한정되지는 않지만, K₂CO₃ 또는 Na₂CO₃에 의한 처리를 포함함)하에의 화학식 XXIII의 중간체와 시약(예를 들면, 에틸 클로로포르메이트)의 반응은 화학식 XXIV의 중간체를 제공한다. 중간체 XXIV과 NaH의 반응 후 화학식 R ^1a -LG(여기서, R ^1a 는 본 명세서에서 정의된 R ¹ 이거나, 본 명세서에서 정의된 R ¹ 로 변환가능한 그룹이고, LG는 이탈 그룹(이들로 한정되지는 않지만, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 그룹을 포함함)이다)의 시약에 의한 알킬화는 중간체 XXV를 제공한다. 중간체 XXV와 아세트산암모늄의 가열은 중간체 XXVI을 제공한다. 중간체 XXVI은 R ^1a 를 R ¹ 로, R ^2a 를 R ² 로, 및/또는 R ^3a 를 R ³ 으로 변환시키는 데 필요한 임의의 반응을 사용하여, 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 S이고, Y는 C=O이다)로 변환시킬 수 있다. 중간체 XXV에서 R ^1a 가 R ¹ 이고, R ^2a 가 R ² 이고, R ^3a 가 R ³ 인 경우, 위에 기재된 중간체 XXV와 아세트산암모늄의 반응은 화학식 I의 화합물(여기서, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ 이고, X는 S이고, Y는 C=O 이다)을 직접 제공할 것임이 당업자에게 명백할 것이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 제조시에 참가한 중간체 II 내지 XXVI(여기서, 치환체 R ^1a , R ¹ , R ^2a , R ² , R ^3a , R ³ , R ^4a , R ⁴ , X 및 Y 중 임의의 것은 하나의 본 명세서에서 정의된 의미를 갖는다) 중 임의의 것이, 당해 제조시에 화학적으로 편리한 임의의 단계에서, 또 다른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제조시에 참가한 중간체 II 내지 XXVI(여기서, 치환체 R ^1a , R ¹ , R ^2a , R ² , R ^3a , R ³ , R ^4a , R ⁴ , X 및 Y 중 임의의 것은 상이한 본 명세서에서 정의된 의미를 갖는다) 중 임의의 것으로 변환될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 치환체 R ^1a , R ^2a , R ^3a , R ^4a , X 및 Y는, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 제조시에 중간 단계에서 보호 및/또는 탈보호될 수 있다.

실시예

본 발명의 다른 특징들이, 예로서 본 발명의 원리를 보여주는 하기의 비제한적 실시예로부터 명백해질 것이다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 공기 또는 수분으로부터 반응 성분을 보호해야 할 필요가 있는 경우, 반응은 불활성 분위기(이로 한정되지는 않지만, 질소 또는 아르곤을 포함함)하에 수행한다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 제공된다. 용액 백분율 및 비는 달리 기술되지 않는 한, 용적 대 용적 관계를 나타낸다. 플래시 크로마토그래피는 문헌[W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923]의 절차에 따라, 또는 Teledeyne Isco Flash Combiflash Companion 또는 Rf 기기를 사용하여, 실리카 겔(SiO₂) 상에서 수행한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분사 질량 분석법을 사용하여 기록한다. 제조용 HPLC는 Waters 기기, Sunfire C18 컬럼, OBD, 5um, 30×75mm, 5㎛, 120Å, 0.06% TFA를 함유한 CH₃CN/H₂O의 구배에 의한 용출을 사용하여 수행한다. 분석용 HPLC 및 UPLC-MS는 하기에 제시된 특정 측정 조건을 갖는 4개의 기기(Atlantis T3 컬럼, Altantis T3C18 컬럼, CombiScreen ODS-AQ 컬럼 및 Symmetry C18 컬럼) 중의 하나를 사용하여 표준 조건하에 수행한다:

컬럼: Atlantis T3, 5um, 4.6×30mm

용출제 A: MeCN + 0.1% TFA

용출제 B: H₂O + 0.1% TFA

구배: 0.3분 동안 선형 2% A, 3.5분 내에 2% → 50% A, 2분 내에 50% → 100% A, 0.2분 동안 100% A에서 정조성(isocratic)

컬럼: Atlantis T3C18, 3um, 4.6×30mm

용출제 A: MeCN + 0.1% TFA

용출제 B: H₂O + 0.1% TFA

구배: 0.8분 동안 선형 2% A, 0.7분 내에 2% → 20% A, 1.4분 내에 20% → 50% A, 1.5분 내에 50% →100%, 0.4분 동안 100% A에서 등용매

컬럼: CombiScreen ODS-AQ, 5um, 50×4.6mm

용출제 A: MeCN + 0.06% TFA

용출제 B: H₂O + 0.06% TFA

구배: 12.5분 내에 5% →100% A

컬럼: Symmetry C18, 3.5 um, 30×4.6 mm

용출제 A: MeCN + 0.06% TFA

용출제 B: H₂O + 0.06% TFA

구배: 0.3분 동안 선형 5% A, 5.7분 내에 5% →50%, 3분 내에 50% → 100% A

컬럼: HSS T3, 1.8um, 2.1×50mm

용출제 A: MeCN + 0.06% TFA

용출제 B: H₂O + 0.06% TFA

구배: 1.5분 내에 2% →50% A, 2.28분 내에 50% →100% A

컬럼: Sunfire, 3.5um, 4.6×30mm

용출제 A: MeCN + 0.06% TFA

용출제 B: H₂O + 0.06% TFA

구배: 0.7분 내에 5% →30% A, 1.3분 내에 30% →50% A, 1.7분 내에 50% →100% A.

본 명세서에 사용된 약어 또는 기호는 하기를 포함한다:

Ac : 아세틸; AcOH: 아세트산; Ac ₂ O: 아세트산 무수물; BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐; Bn: 벤질; Bu: 부틸; CAN: 질산암모늄세륨; DBU: 디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM: 디클로로메탄; DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIEA: n,n,디이소프로필에틸아민; DMA: 디메틸아세트아미드; DMAP: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘; DME: 디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; DPPA: 디페닐포스포릴 아지드; dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EC ₅₀ : 50% 유효 농도; Et: 에틸; Et ₃ N: 트리에틸아민; Et ₂ O: 디에틸 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄; Hex: 헥산; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; IC ₅₀ : 50% 저해 농도; ⁱ Pr 또는 i- Pr: 1-메틸에틸(이소-프로필); LDA: 리튬 디이소프로필아미드; Me: 메틸; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; MS: 질량 분석법(MALDI-TOF: 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화-비행 시간(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight), FAB: 고속 원자 충격(Fast Atom Bombardment), ES: 전자분사); NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라지드; NMP: N-메틸피롤리돈; NMR: 핵자기 공명 분광법; Ph: 페닐; PG: 보호 그룹; Prep: 제조용; Pr: 프로필; Pro: 프롤린; RT: 실온(약 18℃ 내지 25℃); TBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; 3급- Bu 또는 t - Bu: 1,1-디메틸에틸(3급-부틸 또는 t-부틸); TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피; UPLC - MS: 초고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법.

실시예 1: 화합물 1022(표 1)의 제조

단계 1:

실온에서 화합물 1a(1g, 1.0당량), 화합물 1b(2.07g, 1.0당량) 및 아세톤(40㎖)의 교반된 혼합물에 Na₂CO₃(0.9g, 1.0당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하고 여과하고, 여액을 농축시킨다. 상기 잔류물을 MeOH 중에 현탁시킨 후, MeOH를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 화합물 1c를 수득한다.

단계 2:

N₂(g)하에 실온에서 화합물 1c(2.1g, 1.0당량), K₂CO₃(7.5g, 7.3당량) 및 톨루엔(35㎖)의 교반된 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(5㎖, 7.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반한 후 여과한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 화합물 1d를 수득한다.

단계 3:

N₂(g)하에 실온에서 NaH(60% 분산액, 27mg, 1.2당량)의 DMF(2㎖) 중의 교반된 현탁액에 DMF(2㎖) 중의 화합물 1d(200mg, 1.0당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 용액에, NaH로 미리 중화시킨 DMF(2㎖) 중의 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(96.0mg, 1.2당량)의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, EtOAc(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 1e를 수득한다.

단계 4:

화합물 1e(269mg, 1.0당량) 및 아세트산암모늄(5g, 100당량)의 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 130℃에서 가열한다(공기에 개방). 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaOH(1N)의 첨가에 의해 염기성 pH로 조정한다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 1f를 수득한다.

단계 5:

화합물 1f(175mg, 1.0당량), Pd(OH)₂/C, EtOH(50㎖) 및 TFA(몇 방울)의 혼합물을 1atm의 수소 하에서 45분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 Millex 카트리지를 통하여 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시킨다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1022(표 1)를 수득한다.

실시예 2: 화합물 1001(표 1)의 제조

화합물 1001을 실시예 1의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 화합물 1b를 2-브로모아세토페논으로 대체한다.

실시예 3: 화합물 2001(표 2)의 제조

화합물 2001을 실시예 1의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 화합물 1a를 4-클로로-2-시아노페놀로 대체하고, 단계 1에서의 화합물 1b를 2-브로모아세토페논으로 대체한다.

실시예 4: 화합물 1005의 제조(표 1)

단계 1:

THF(60㎖) 중의 산 클로라이드 4a(10.2g, 1.0당량)의 용액에 40% Me₂NH/물(15㎖, 2.2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃/물(1:1)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 4b를 수득한다(5.7g, 53%).

단계 2:

p-니트로-디메틸벤즈아미드 4b(1.91g, 1.0당량) 및 POCl₃(10㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 벤조푸라논 4c(1.3g, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 후, 빙수에 에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 상기 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 4d를 수득하고(1.8g, 59%), 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.

단계 3:

DMSO(20㎖) 중의 클로로벤조푸란 4d(1.3g, 1.0당량) 및 2-메톡시에틸아민(7㎖, 20당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조(crude) 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 4e를 수득한다(748mg, 52%).

단계 4:

케톤 4e(1.4g, 1.0당량) 및 염화옥살릴(18㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축시킨다. 상기 잔류물을 아세톤(30㎖) 중에 용해시키고, NaN₃/물(655mg, 2.4eq, 5㎖ 중에서)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하고, 고형물을 물 및 아세톤으로 세척하여 화합물 4f를 수득한다(1.1g, 72%).

단계 5:

화합물 4f를 실시예 1의 절차에 따라 화합물 4g로 변환시킨다.

단계 6:

실온에서 DCM(1㎖) 중의 화합물 4g(21mg, 1당량)의 혼합물에 브로모아세틸 브로마이드(20㎕, 3.6당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 모르폴린(100㎕, 1.4당량)을 실온에서 첨가한다. 3시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 0.22㎛ Millex™ 필터를 통하여 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1005를 수득한다(29mg, 83%).

실시예 5: 화합물 1016(표 1)의 제조

단계 1:

실온에서 CH₃CN(1㎖) 중의 화합물 4g(실시예 4, 단계 5)(73mg, 1당량)의 혼합물에 페닐 클로로포르메이트(60㎕, 2.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 45분 동안 가열한다. 감압하에 농축시켜 중간체 5a를 수득한다(115mg, 정량적 계산(quant.)).

단계 2:

DMSO 중의 중간체 5a(34mg, 1당량)의 혼합물에 1-아미노에틸-N-피롤리딘(60㎕, 6.7당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 0.22㎛ Millex 필터를 통하여 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1016(표 1)을 수득한다(12mg, 34%).

실시예 6: 화합물 1036(표 1)의 제조

단계 1:

THF(75㎖) 중의 산 클로라이드 6a(9g, 1.0당량)의 용액에 40% Me₂NH/물(20㎖, 4.4당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃/물(1:1)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 6b를 수득한다(8.7g, 93%).

단계 2:

화합물 6b(1.1g, 0.4당량) 및 POCl₃(15㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 벤조푸라논 4c(실시예 4)(1.5g, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 화합물 6c를 수득한다(680mg, 43%).

단계 3:

DMSO(17㎖) 중의 클로로벤조푸란 6c(1.1g, 1.0당량) 및 2-메톡시에틸아민(3㎖, 과잉량)의 혼합물을 135℃에서 5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중에서 25 내지 40% EtOAc)로 정제하여 화합물 6d를 수득한다(748mg, 66%).

단계 4:

케톤 6d(805mg, 1.0당량) 및 염화옥살릴(8㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축시킨다. 상기 잔류물을 아세톤(20㎖) 중에 용해시키고, NaN₃/물(350mg, 2.7eq, 3㎖ 중에서)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하고, 고형물을 물 및 아세톤으로 세척하여 화합물 6e를 수득한다(361mg, 42%).

단계 5:

EtOH/THF(2:1, 30㎖) 중의 벤질 에테르 6e(360mg, 1.0당량) 및 Pd(OH)₂/C(30mg)의 용액을 H₂(벌룬(balloon))의 분위기하에 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 섬유유리를 통하여 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 화합물 6f를 수득한다(336mg, 93%).

단계 6:

DMF(3㎖) 중의 페놀 6f(107mg, 1당량), N,N-디메틸-2-클로로아세트아미드(80㎕, 2.5당량) 및 Cs₂CO₃(120mg, 1.2당량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 1M HCl에 붓고, EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수성 상을 농축시키고, 제조용 HPLC(20 내지 35% CH₃CN/물)로 정제하여 화합물 6g(표 1)를 수득한다(62mg, 46%).

단계 7:

THF(2.5㎖) 중의 화합물 6g(26mg, 1당량) 및 LiAlH₄(10mg, 4.4당량)의 혼합물을 60℃에서 2.5일 동안 가열한다. 상기 혼합물을 1M HCl에 붓고, 진공 중에서 농축시킨다. DMF를 첨가한 후, 상기 혼합물을 진탕하고, Millex를 통하여 여과하고, HPLC(20 내지 35% CH₃CN/물)로 직접 정제하여 화합물 1036을 수득한다(2mg, 8%).

실시예 7: 화합물 1046(표 1)의 제조

단계 1:

THF/MeOH(1:1, 30㎖) 중의 화합물 7a(실시예 4의 단계 1 내지 4의 방법에 의해 제조하지만, 단계 1에서 화합물 4a를 4-(메톡시카보닐)벤조일 클로라이드로 대체함)(1.7g, 1당량) 및 1M NaOH(14㎖, 3당량)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 1M HCl로 산성화하고, 여과하고, 고형물을 물로 세척하여 화합물 7b를 수득한다(1.6g, 100%).

단계 2:

THF(10㎖) 중의 화합물 7b(400mg, 1당량) 및 1M BH₃?THF(3㎖, 2.7당량)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 1M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. CH₃CN/DMF(2:1, 6㎖) 중의 잔류물(375mg, 1당량)의 용액에 CAN/물(590mg, 1eq, 1.5㎖ 중에서)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0.5M HCl에 붓고, EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 7c를 수득한다(297mg, 80%).

단계 3:

알코올 7c(295mg, 1당량) 및 DCM(20㎖)의 혼합물에 PBr₃(100㎕, 1.3당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 7d를 수득한다(287mg, 83%).

단계 4:

DMF(2㎖) 중의 벤질브로마이드 7d(35mg, 1당량) 및 피롤리딘(40㎕, 과잉률)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 제조용 HPLC(20 내지 35% 아세토니트릴/물)로 직접 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 화합물 1046(표 1)을 수득한다(20mg, 59%).

실시예 8: 화합물 1056 (표 1)의 제조

실온에서 DCM(1㎖) 중의 화합물 8a(실시예 4의 단계 1 내지 5의 방법을 사용하여 제조하지만, 단계 1에서의 화합물 4a를 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드로 대체함)(15mg, 1당량)의 혼합물에 브로모아세틸 브로마이드(50㎕, 14당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 피롤리딘(200㎕, 1.4당량)을 실온에서 교반하면서 첨가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 0.22㎛ Millex™ 필터를 통하여 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 1056을 수득한다(12mg, 60%).

실시예 9: 화합물 2029(표 2)의 제조

단계 1:

실온에서 9a(5g, 1.0당량), 화합물 9b(5.05g, 1.0당량) 및 아세톤(60㎖)의 교반된 혼합물에 탄산나트륨(2.87g, 1.1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 상기 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, NaOH(1N, 0.2㎖, 0.01당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 화합물 9c를 수득한다.

단계 2:

N₂(g)하에 실온에서 화합물 9c(8.4g, 1.0당량), K₂CO₃(34g, 9.1당량) 및 톨루엔(150㎖)의 교반된 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(20㎖, 8.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 상기 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 화합물 9d를 수득한다.

단계 3:

N₂(g)하에 실온에서 NMP(15㎖) 중의 NaH(60% 분산액, 250mg, 1.1당량)의 교반된 혼합물에 화합물 9d(2.0g, 1.0당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-클로로에틸 p-톨루엔설포네이트(1.3㎖, 1.4당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, EtOAc(2×250㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 9e를 수득한다.

단계 4:

화합물 9e(1.72g, 1.0당량) 및 아세트산암모늄(20g, 65당량)의 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 130℃에서 가열한다(공기에 개방). 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, NaOH(1N)를 사용하여 염기성 pH로 조정한다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 농축시킨다. 상기 잔류물을 MeOH(50㎖) 중에 현탁시키고, NaOH(1N, 0.5㎖, 0.1당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 9f를 수득한다.

단계 5:

화합물 9f(1.38g, 1.0당량), Et₃N(1.3㎖, 2.6당량) 및 DCM(35㎖)의 차가운 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.4㎖, 1.4당량)를 서서히 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(100㎖)에 붓고, DCM(150㎖)을 첨가한다. 수성 층을 DCM(100㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 9g(표 2)를 수득한다.

단계 6:

화합물 9g(50mg, 1.0당량), Et₃N(0.1㎖, 5.8당량), NaI(5mg, 0.2당량), (3S)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘(60mg, 3.8당량) 및 NMP(2㎖)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 TFA로 중화시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2029를 수득한다.

실시예 10: 화합물 2009(표 2)의 제조

화합물 2009를 실시예 9의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 화합물 9a를 4-클로로-2-시아노페놀로 대체하고, 단계 6에서의 (3S)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘을 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염으로 대체한다.

실시예 11: 화합물 2038(표 2)의 제조

화합물 2038을 실시예 9의 방법에 따라 제조하지만, 단계 6에서의 (3S)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘을 3-(N-아세틸-N-메틸아미노)피롤리딘으로 대체한다.

실시예 12: 화합물 2214(표 2)의 제조

단계 1:

실온에서 Ar 분위기하에 화합물 9d(실시예 9, 단계 2)(250mg, 0.644mmol) 및 DMF(3.9㎖)의 혼합물에 NaH(오일 중 60%, 64.39mg, 1.61mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 1-브로모펜탄(486.4mg, 3.22mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응물을 포화 NH₄Cl(aq)로 켄칭하고, 상기 혼합물을 H₂O-EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 12a를 수득한다(78.8mg, 26.7%).

단계 2:

화합물 12a(78.8mg, 0.172mmol) 및 NH₄OAc(1.47g, 19.1mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 150℃에서 가열한다(공기에 개방). 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N NaOH를 첨가하여 pH > 8로 조정한다. 상기 혼합물을 여과하고, 고형물을 물로 헹구고, 진공하에 건조시켜 화합물 12b를 수득한다(37.9mg, 53.6%).

단계 3:

화합물 12b(37.9mg, 1당량), p-N,N-디메틸벤질아민 보론산(16.5mg, 0.092mmol) 및 디옥산(0.59㎖)/H₂O(0.26㎖)(10분 동안 Ar로 버블링됨)의 혼합물에 K₂CO₃(12.7mg, 0.092mmol) 및 불화세슘(42mg, 0.28mmol)을 첨가한 후 Pd(dppf)Cl₂(6.7mg, 0.01mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 가열한 후(135℃, 25분), 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 AcOH 중에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2214를 수득한다(15mg, 35%).

실시예 13: 화합물 2133(표 2) 의 제조

단계 1:

아세톤(190㎖) 중의 5-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 9a(실시예 9)(5.0g, 25.25mmol), 2-브로모-4'-니트로아세토페논 1b(실시예 1)(6.2g, 25.50mmol) 및 Na₂CO₃(2.7g, 25.50mmol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 여과하여 화합물 13a를 수득한다(11.7g, 99% 초과).

단계 2:

톨루엔(95㎖) 중의 화합물 13a(3.6g, 9.97mmol) 및 K₂CO₃(13g, 94.70mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(18㎖, 188.29mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 35시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 여과하고, 생성된 고형물을 공기-건조시키고, 물로 분쇄하고, 여과하여 화합물 13b를 수득한다(4.2g, 97%).

단계 3:

N₂ 하에서 실온에서 DMF(64㎖) 중의 NaH(광유 중 60% 분산액, 868mg, 21.70mmol)의 교반된 혼합물에 DMF(10㎖) 중의 카바메이트 13b(3.8g, 8.68mmol)의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-브로모에틸 메틸에테르(8.2㎖, 86.79mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 EtOAc(300㎖) 및 물(300㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×100㎖)를 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(20% 내지 50% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 13c를 수득한다(3.8g, 85%).

단계 4:

화합물 13c(7.8g, 15.80mmol) 및 아세트산암모늄(130g, 1.95mol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 135℃에서 가열한 후, 물(300㎖)로 희석하고, 10N NaOH를 첨가하여 pH 8로 조정한다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 헹구어 화합물 13d를 수득한다(5.2g, 75%).

단계 5:

EtOH(16㎖) 중의 니트로 화합물 13d(1.4g, 3.15mmol)의 현탁액에 철(704mg, 12.61mmol)을 첨가한 후 1N 수성 HCl(3.5㎖) 및 물(1.8㎖)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 철이 달라 붙은 자기 교반기를 용액으로부터 꺼내고 아세토니트릴로 헹군다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 화합물 2133의 HCl 염을 수득한다(1.4g, 99%).

실시예 14: 화합물 2193(표 2)의 제조

실온에서 DCM(1㎖) 중의 화합물 2133의 HCl 염(실시예 13)(100mg, 1당량)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(31㎕, 2.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 60분 동안 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 DMF(1㎖) 및 아세트산(1㎖) 중에 용해시키고, 0.22㎛ Millex 필터 상에서 여과하고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2193을 수득한다(7mg, 7%).

실시예 15: 화합물 2174 및 2194(표 2)의 제조

단계 1:

실온에서 DCM(1㎖) 중의 화합물 2133 의 HCl 염(실시예 13)(126mg, 1당량)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(122㎕, 5당량) 및 DMAP(34mg, 1.0당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 120분 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HCl(1N), 증류수, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 초음파 처리하여 화합물 2174를 수득한다(145mg, 정량적 계산).

단계 2:

실온에서 디옥산(1㎖) 및 물(0.5㎖) 중의 화합물 2174(65mg, 1당량)의 혼합물에 4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산(35mg, 1.5당량), K₂CO₃(55mg, 3.0당량) 및 CsF(60mg, 3.0당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 Ar의 스트림으로 탈기한 후, Pd(dppf)Cl₂?CH₂Cl₂(9.7mg, 0.1당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 135℃에서 25분 동안 Biotage 마이크로웨이브 내에서 가열한 후, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 AcOH 및 DMSO 중에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2194를 수득한다(6.7mg, 9%).

실시예 16: 화합물 2134(표 2)의 제조

DCM(102㎖) 중의 화합물 2133 의 HCl 염(실시예 13)(1.4g, 3.38mmol)의 현탁액에 브로모아세틸 브로마이드(0.3㎖, 3.72mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DMF(68㎖) 중에 현탁시킨다. 에틸아민 용액(THF 중의 2M)(10.1㎖, 20.28mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하다. 이 현탁액을 Celite™를 통하여 여과하고, 여과 케이크를 DMF로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(200㎖) 및 물(200㎖)로 희석한다. 상기 혼합물을 여과하여 화합물 2134를 수득한다(1.5g, 88%).

실시예 17: 화합물 2074(표 2)의 제조

1,4-디옥산(0.7㎖) 및 물(0.1㎖) 중의 화합물 2134(실시예 19)(35mg, 0.07mmol), 4-플루오로페닐보론산(18mg, 0.13mmol), Pd(dppf)Cl₂ DCM 착물(5.7mg, 0.01mmol) 및 K₂CO₃(29mg, 0.21mmol)의 혼합물을 5분 동안 Ar로 탈기한다. 상기 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한 후, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 AcOH 중에 용해시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2074를 수득한다(13mg, 36%).

실시예 18: 화합물 2064(표 2)의 제조

화합물 2064를 실시예 17의 절차를 사용하여 제조하지만, 4-플루오로페닐보론산을 3-시아노페닐보론산으로 대체한다.

실시예 19: 화합물 2105(표 2)의 제조

화합물 2105를 실시예 17의 절차를 사용하여 제조하지만, 4-플루오로페닐보론산을 5-피리미디닐보론산으로 대체한다.

실시예 20: 화합물 2062(표 2)의 제조

화합물 2062를 실시예 17의 절차를 사용하여 제조하지만, 4-플루오로페닐보론산을 4-아세틸페닐보론산으로 대체한다.

실시예 21: 화합물 2021(표 2)의 제조

DMF(2㎖) 중의 화합물 2134(실시예 16)(35mg, 0.07mmol)의 혼합물을 5분 동안 Ar의 스트림으로 버블링한다. Pd(PPh₃)₄(8mg, 0.01mmol) 및 5-(트리부틸스타닐)티아졸(58mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 1분 동안 탈기한다. 상기 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2021을 수득한다(12mg, 33%).

실시예 22: 화합물 2254(표 2)의 제조

단계 1:

톨루엔/아세토니트릴(30㎖/10㎖) 및 에틸 클로로포르메이트(8㎖, 6당량) 중의 벤조푸란 22a(실시예 1, 단계 1의 방법을 사용하여 제조하지만, 화합물 1a를 4-클로로-2-시아노페놀로 대체하고, 화합물 1b를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체함)(2.8g, 1당량)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 가열한 후, 진공 중에서 농축시켜 화합물 22b를 수득한다(3.8g, 100%).

단계 2:

N₂ 하에서 실온에서 NMP(20㎖) 중의 카바메이트 22b(3.8g, 1당량)의 용액에 NaH(660mg, 1.2당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 2-메톡시에틸 메실레이트 / NMP(2.5g, 1.2eq / 5㎖)의 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 물에 부은 후, EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(10 내지 30% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 22c를 수득한다(3.0g, 65%).

단계 3:

-78℃에서 THF(80㎖) 중의 2-플루오로-5-브로모피리딘(2.2g, 1.1당량) 및 에스테르 22c(4.2g, 1당량)의 용액에 BuLi/헥산(1.6M, 8㎖, 1.2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 아세트산을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc/염수에 붓고 추출한다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(10 내지 30% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 22d를 수득한다(4.0g, 77%).

단계 4:

DMSO(0.8㎖) 중의 플루오로피리딘 22d(40mg, 1당량), 3-메틸아미노피롤리딘(15mg, 1.6당량) 및 Et₃N(40㎖, 3당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 아세트산암모늄(1.2g, 과잉량)을 고온 혼합물에 첨가하고, 130℃에서 40분 동안 가열을 계속한다. 상기 혼합물을 제조용 HPLC(20 내지 35% CH₃CN/물)로 직접 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로서 화합물 2254를 수득한다(46mg, 81%).

실시예 23: 화합물 1071(표 1)의 제조

화합물 1071을 실시예 22의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 벤조푸란 22a를 에틸-3-아미노벤조푸란-2-카복실레이트로 대체하고, 단계 4에서의 3-메틸아미노피롤리딘을 피페라진으로 대체한다.

실시예 24: 화합물 1076(표 1)의 제조

화합물 1076을 실시예 22의 단계 1 내지 3의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 벤조푸란 22a를 에틸-3-아미노벤조푸란-2-카복실레이트로 대체하고, 단계 3에서의 2-플루오로-5-브로모피리딘을 2-아미노-5-브로모피리딘으로 대체한 후, 실시예 13의 단계 4의 방법을 행한다.

실시예 25: 화합물 2260(표 2)의 제조

화합물 2260을 실시예 22의 방법에 따라 제조하지만, 단계 4에서의 3-메틸아미노피롤리딘을 N-메틸피페라진으로 대체한다.

실시예 26: 화합물 2232(표 2)의 제조

화합물 2232를 실시예 22의 방법에 따라 제조하지만, 단계 2에서의 2-메톡시에틸 메실레이트를 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염으로 대체하고, 단계 4에서의 3-메틸아미노피롤리딘을 N-메틸피페라진으로 대체한다.

실시예 27: 화합물 2213(표 2)의 제조

단계 1:

화합물 9d(실시예 9)(1.0g, 2.58mmol) 및 NH₄OAc(17.3g, 224.6mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 130℃에서 가열한다(공기에 개방). 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10N NaOH 및 물을 첨가하여 pH > 8로 조정한다. 상기 혼합물을 여과하고, 고형물을 물 및 헥산으로 헹구고, 건조시켜 화합물 27a를 수득한다(0.87g, 98%).

단계 2:

화합물 27a(240mg, 0.703mmol), 페닐 보론산(257.3mg, 2.11mmol) 및 Cu(OAc)₂(0.256g, 1.41mmol)의 혼합물에 DCM(2.5㎖)을 첨가한 후 Et₃N(0.196㎖) 및 피리딘(0.114㎖)으로 첨가한 후, 4A 분자체(0.8g)를 첨가한다. 상기 혼합물을 O₂(벌룬)하에 실온에서 하룻밤 신속하게 교반한다. 페닐 보론산(257.3mg, 2.11mmol), Cu(OAc)₂(0.256g, 1.41mmol), DCM(2.5㎖), Et₃N(0.196㎖) 및 피리딘(0.114㎖)의 추가의 분획을 첨가하고, 상기 혼합물을 O₂(벌룬)하에 실온에서 하룻밤 신속하게 교반한다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, Celite™ 상에서 여과하고, NH₄OH(3%)로 2회, HCl(10%) 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 상기 잔류물을 Et₂O로 분쇄하고 여과하고, 여액을 에테르로 세척하여 화합물 27b를 수득한다.

단계 3:

실온에서 디옥산(1㎖) 및 물(0.4㎖) 중의 화합물 27b(실시예 9)(65.6mg, 0.157mmol)의 혼합물에 4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르 (42.2mg, 0.236mmol), K₂CO₃(21.7mg, 0.157mmol) 및 CsF(71.6mg, 0.472mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 Ar의 스트림으로 탈기한 후, Pd(dppf)Cl₂?CH₂Cl₂(11.5mg, 0.016mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 Biotage 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 30분 동안 가열하고, 0.1㎖ AcOH로 켄칭한 후, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 AcOH 및 DMSO 중에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2213을 수득한다(1.5mg, 2%).

실시예 28: 화합물 2261(표 2)의 제조

화합물 2261을 실시예 27의 방법에 따라 제조하지만, 단계 2에서의 페닐보론산을 4-메틸-3-시아노페닐보론산으로 대체한다.

실시예 29: 화합물 2262(표 2)의 제조

화합물 2262를 실시예 27의 방법에 따라 제조하지만, 단계 2에서의 페닐보론산을 4-니트로페닐보론산으로 대체한다.

실시예 30: 화합물 2131(표 2)의 제조

단계 1:

아세톤(190㎖) 중의 4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 30a(5.0g, 25.25mmol), 2-브로모-4'-니트로아세토페논 1b(실시예 1)(6.2g, 25.50mmol) 및 Na₂CO₃(2.7g, 25.50mmol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과된 고형물을 MeOH(150㎖) 중에 현탁시킨다. 1N NaOH(3㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 생성된 침전물을 여과하고, 공기-건조시켜 화합물 30b를 수득한다(8.3g, 91%).

단계 2:

톨루엔(215㎖) 중의 화합물 30b(8.3g, 22.9mmol) 및 K₂CO₃(30g, 217.3mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(30㎖, 313.6mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 40시간 동안 가열한 후, 여과하여 고형물 및 여액을 수득하고, 여액은 따로 모아둔다. 고형물을 DCM과 물(1:1, 300㎖) 사이에 분배시키고, 수성 층을 DCM(150㎖)으로 추가로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(150㎖)로 세척하고 앞서의 여액과 합한다. 이어서, 합한 혼합물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 고형물을 헥산으로 분쇄하고 여과하여 화합물 30c를 수득한다(7.9g, 80%).

단계 3:

N₂ 하에서 실온에서 DMF(60㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 852mg, 21.29mmol)의 교반된 현탁액에 DMF(10㎖) 중의 카바메이트 30c(3.7g, 8.52mmol)의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 용액에 2-브로모에틸 메틸 에테르(8.0㎖, 85.18mmol)를 첨가한다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 상기 용액을 냉각시키고, EtOAc(300㎖)로 희석하고, 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 오일을 크로마토그래피(15% 내지 25% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 30d를 수득한다(3.0g, 72%).

단계 4:

화합물 30d(6.1g, 12.33mmol) 및 아세트산암모늄(130g, 1.69mol)의 혼합물을 2.5시간 동안 교반하면서 135℃에서 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물(300㎖)로 희석하고, 10N NaOH를 첨가하여 pH 8로 조정한다. 침전물을 여과하고, Et₂O로 헹구어 화합물 30e를 수득한다(4.9g, 90%).

단계 5:

니트로 화합물 30e(1.0g, 2.25mmol) 및 EtOH(10㎖)의 혼합물에 철(503mg, 9.00mmol)을 첨가한 후 1N 수성 HCl(2.5㎖) 및 물(1.0㎖)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 자기 교반기를 용액으로부터 꺼내고, 철을 아세토니트릴로 헹군다. 이 현탁액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 톨루엔(2×20㎖)으로 공증발(coevaporate)시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 30f를 수득한다(1.0g, 99%).

단계 6:

DCM(75㎖) 중의 아닐린 30f(1.5g, 3.33mmol)의 현탁액에 브로모아세틸 브로마이드(0.3㎖, 3.39mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMF(50㎖) 중에 현탁시킨다. 에틸아민(THF 중의 2M)(8.3㎖, 16.64mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 이 현탁액을 Celite™를 통하여 여과하고, 여과 케이크를 DMF로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(300㎖) 및 물(200㎖)로 희석하고, 상기 혼합물을 여과한다. 여액을 DCM(2×200㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 앞서 여과된 고형물과 합하고, Et₂O로 분쇄하고, 여과하여 화합물 2131을 수득한다(1.5g, 90%).

실시예 31: 화합물 2132(표 2)의 제조

1,4-디옥산(2㎖) 및 물(1㎖) 중의 화합물 2131(실시예 30)(50mg, 0.10mmol), 페닐보론산(15mg, 0.12mmol), Pd(dppf)Cl₂ DCM 착물(7.3mg, 0.01mmol) 및 K₂CO₃(42mg, 0.30mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 밀봉관 내에서 가열한다. 상기 용액을 EtOAc(10㎖) 및 물(10㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2132를 수득한다(10mg, 20%).

실시예 32: 화합물 2085(표 2)의 제조

1,4-디옥산(1㎖) 및 물(0.5㎖) 중의 화합물 2131(실시예 30)(35mg, 0.07mmol), 4-(메틸아미노설포닐)벤젠보론산(30mg, 0.14mmol), Pd(dppf)Cl₂ DCM 착물(5.1mg, 0.01mmol) 및 K₂CO₃(29mg, 0.21mmol)의 혼합물을 5분 동안 N₂로 탈기하고, 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 AcOH / DMSO(1:1) 용액 중에 용해시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2085를 수득한다(8mg, 19%).

실시예 33: 화합물 2137, 2060 및 2069(표 2)의 제조

단계 1:

DMSO(4㎖) 및 MeOH(2㎖) 중의 화합물 2131(실시예 30)(100mg, 0.20mmol)의 혼합물에 Et₃N(0.1㎖, 1mmol)을 첨가한 후 Pd(OAc)₂(14mg, 0.02mmol) 및 dppf(11mg, 0.02mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 CO(g)로 퍼지하고, 1 atm의 CO(g)하에 85℃에서 3시간 동안 가열한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10㎖) 및 물(10㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)를 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 2137을 수득한다(95mg, 99%).

단계 2:

THF(3㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 화합물 2137(90mg, 0.19mmol)의 혼합물에 1N 수성 LiOH 용액(0.4㎖, 0.38mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 톨루엔(2×5㎖)으로 공증발시켜 화합물 2060을 수득한다(85mg, 97%).

단계 3:

DMF(2㎖) 중의 화합물 2060(20mg, 0.04mmol) 및 3-메톡시벤질아민(22㎕, 0.17mmol)의 혼합물에 Et₃N(12㎕, 0.09mmol)을 첨가한 후 TBTU(21mg, 0.06mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. AcOH(100㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2069를 수득한다(7mg, 28%).

실시예 34: 화합물 2154(표 2)의 제조

단계 1:

아세톤(240㎖) 중의 화합물 34a(10g, 50.5mmol) 및 브로모아세토페논(화합물 10b, 실시예 10)(10.02g, 50.34mmol)의 혼합물에 Na₂CO₃(5.88g, 55.4mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH(240㎖) 중에 흡수시키고, NaOH(10N, 약 1㎖)를 첨가한다. 상기 혼합물을 65℃로 재가열하고, 추가 15분 동안 교반한다. 고형물을 여과하고, 1:1 에테르/Hex로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 34b(13.4g)를 수득한다. 이 여액을 추가로 농축시키고, 고형물을 여과하고, 1:1 에테르/Hex의 용액으로 세척하여 추가의 화합물 34b를 수득한다(4.89g, 총 수율 99% 초과).

단계 2:

무수 톨루엔(225㎖) 중의 아미노 벤조푸란 34b(9g, 28mmol) 및 K₂CO₃(37g, 269mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(22.5㎖, 235mmol)를 첨가한다. 교반된 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한 후, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(500㎖) 중에 흡수시키고, H₂O(3×) 및 염수(1×)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 화합물 34c를 수득한다(8.44g, 76%).

단계 3:

무수 DMF(3.5㎖) 중의 카바메이트 34c(702mg, 1.80mmol)의 혼합물에 실온에서 NaH(60% 분산액, 87mg, 2.17mmol)를 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. 2-클로로에틸 p-톨루엔설포네이트(0.46㎖, 2.53mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반을 계속한 후, 상기 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, H₂O(1×) 및 염수(3×)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시킨다. 상기 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34d를 수득한다(680mg, 83%).

단계 4:

클로로카바메이트 34d(5.9g, 13.0mmol) 및 NH₄OAc(61g)의 혼합물을 개방 플라스크 내에서 140℃에서 2시간 동안 가열한 후, H₂O(43㎖) 및 10N NaOH(pH > 8로 조정됨)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, MeOH(80㎖) 중에 흡수시키고, 10N NaOH(약 4.5㎖)로 처리한다. 상기 혼합물을 환류에서 추가 15분 동안 가열하고, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시킨다. 조 생성물을 톨루엔(3×)으로 공증발시키고, 에테르로 분쇄하고, 여과하여 생성물 34e를 수득한다(5.18g, 99% 초과).

단계 5:

DCM(68㎖) 중의 알코올 34e(2.5g, 6.49mmol)의 혼합물에 Et₃N(2.3㎖, 16.4mmol)을 첨가한 후, 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(0.64㎖, 8.3mmol)를 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. DCM(250㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 염수(1×)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 생성물 34f를 수득한다(2.88g).

단계 6:

무수 DMF(43㎖) 중의 생성물 34f(2.88g)의 혼합물에 (D)-Pro-NH₂(2.09g, 18mmol)를 첨가한 후, Et₃N(4.2㎖, 30.4mmol) 및 NaI(28mg)를 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 하룻밤 교반시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물(1×)로 세척한 후 에테르로 세척하여 화합물 34g를 수득한다(1.09g).

단계 7:

마이크로웨이브 용기(2 내지 5㎖) 내에서 화합물 34g(40mg, 0.08mmol), (3-아미노카보닐페닐)보론산(27mg, 0.16mmol), Pd(dppf)Cl₂(6mg, 0.008mmol) 및 K₂CO₃(34mg, 0.24mmol)의 혼합물에 4:1 디옥산/H₂O의 탈기된 혼합물(2㎖; 10분)을 첨가한다. 상기 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물(96.6mg)을 AcOH/DMSO 중에 용해시키고, 제조용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2154를 수득한다(21.7mg, 50%).

실시예 35: 화합물 2155(표 2)의 제조

마이크로웨이브 용기(2 내지 5㎖) 내에서 화합물 34g(실시예 34)(40mg, 0.08mmol), 피리딘-4-보론산(20mg, 0.16mmol), Pd(dppf)Cl₂(6mg, 0.008mmol) 및 K₂CO₃(34mg, 0.24mmol)의 혼합물에 4:1 디옥산/H₂O의 탈기된 용액(2㎖, 10분)을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물(81mg)을 AcOH/DMSO 중에 용해시키고, 제조용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2155를 수득한다(17mg, 42%).

실시예 36: 화합물 2172(표 2)의 제조

2 내지 5㎖의 마이크로웨이브 용기 내에서 DMA(3㎖) 중의 화합물 34g(실시예 34)(40mg, 0.08mmol), Zn(CN)₂(40mg, 0.34mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(48mg, 0.04mmol)의 혼합물을 Ar 하에서 10분 동안 탈기하고, 125℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 장치 내에서 가열한다. 침전물(52mg)을 여과하고, AcOH/DMSO의 3:1 용액(2㎖) 중에 용해시키고, 제조용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2172를 수득한다(14.9mg, 42%).

실시예 37: 화합물 4003 및 4001(표 4)의 제조

단계 1:

DCM(120㎖) 중의 5-클로로-2-아미노벤조니트릴 37a(10.4g, 1당량)의 교반된 혼합물에 피리딘(8.8g, 1.5당량) 및 벤조일 클로라이드(10.4g, 1.1당량)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, DCM(300㎖)으로 희석하고, H₂O(400㎖) 및 염수(400㎖)로 세척한다. 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 펜탄으로 분쇄하여 화합물 37b를 수득한다(16.5g, 94%).

단계 2:

DMF(100㎖) 중의 벤즈아미드 37b(11.5g, 1당량)의 교반된 혼합물에 2-브로모아세토페논(화합물 9b, 실시예 9)(13.4g, 1.5당량)을 첨가한 후 탄산세슘(24.3g, 1.7당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc(400㎖)로 희석하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 37c를 수득한다(13g, 77%).

단계 3:

톨루엔(50㎖) 중의 아미노인돌 37c(5g, 1당량)의 교반된 용액에 K₂CO₃(11g, 6당량)를 첨가한 후 에틸 클로로포르메이트(8.7㎖, 6당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 환류시킨다. 상기 반응 혼합물을 Celite™를 통하여 여과하고, Celite 베드를 DCM으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 37d를 수득한다(4.5g, 71%).

단계 4:

DMSO(30㎖) 중의 카바메이트 37d(4.0g, 1당량)의 교반된 용액에 N-(2-클로로 에틸)피롤리딘 HCl(2.3g, 1.5당량)을 첨가한 후 Cs₂CO₃(8.7g, 3당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 60℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 37e를 수득한다(2.8g, 71%).

단계 5:

케톤 37e(1.8g, 1당량) 및 아세트산암모늄(25.4g, 과잉량)의 혼합물을 약 30분 동안 140℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 포화 Na₂CO₃를 사용하여 염기성 pH로 조정하고, 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 고형물을 20% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 에테르 및 에탄올로 세척하여 화합물 4003을 수득한다(0.8g, 44%).

단계 6:

DMSO(6㎖) 중의 화합물 4003(262mg, 1당량)의 교반된 용액에 에틸 브로모아세테이트(82㎕, 1.1당량)를 첨가한 후 NaH(29mg, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물(2×) 및 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)(21mg, 7%)로 정제한다. DMSO(0.5㎖) 중의 정제된 잔류물(20mg, 1당량) 및 1M NaOH(125㎕, 3당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, AcOH를 첨가하여 산성화한다. 상기 혼합물을 제조용 HPLC(10 내지 25% CH₃CN/물)로 정제하여 TFA 염으로서 화합물 4001을 수득한다(9mg, 45%).

실시예 38: 화합물 2280(표 2)의 제조

단계 1:

톨루엔/아세토니트릴(75㎖/45㎖) 및 에틸 클로로포르메이트(10㎖, 5당량) 중의 벤조푸란 38a(실시예 1, 단계 1의 방법을 사용하여 제조하지만, 화합물 1a를 4-브로모-2-시아노페놀로 대체하고, 화합물 1b를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체함)(6.0g, 1당량)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 가열한 후, 감압하에 농축시켜 화합물 38b를 수득한다(7.4g, 100%).

단계 2:

DMSO(15㎖) 중의 카바메이트 38b(4.0g, 1당량)의 교반된 혼합물에 탄산세슘(8.3g, 2.2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1-브로모펜탄(1.9㎖, 1.4당량)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc(300㎖) 및 물(300㎖)로 희석한다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×300㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 38c를 수득한다(4.7g, 98%).

단계 3:

-78℃에서 THF(50㎖) 중의 카바메이트 38c(4g, 1당량) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.2㎖, 1.2당량)의 교반된 용액에 1시간 기간에 걸쳐 n-BuLi(펜탄 중의 2.4M 용액, 4.3㎖, 1.1당량)를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한다. AcOH(1㎖) 및 실리카 겔을 적가하여 반응을 정지시킨다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 38d를 수득한다(2.2g, 49%).

단계 4:

3-(t-부톡시카보닐아미노)피롤리딘(1g, 1당량)을 DMF(15㎖) 중에 용해시키고, 오일 중의 60% NaH(258mg, 1.2당량)를 첨가한 후 2-브로모에틸 메틸 에테르(656㎕, 1.3당량)를 첨가한다. 물(150㎖) 및 EtOAc(150㎖)를 첨가하고, 2개의 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc(2×150㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제한다. 분리된 화합물(300mg, 23%)을 디옥산(2㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 HCl 4M 용액(5㎖, 20당량)을 첨가한다. 상기 용액을 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 공증발시켜 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일아민 2 HCl을 수득한다(266mg, 100%).

DMSO(1.5㎖) 중의 카바메이트 38d(150mg, 1당량)의 교반된 용액에 제조된 1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일아민 2 HCl(137mg, 2.0당량)을 첨가한 후 Et₃N(263㎕, 6당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 DCM(75㎖) 및 물(75㎖)로 희석한다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(3×75㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제한다. 중간 생성물을 NH₄OAc(1.0g, 과잉량)로 처리하고, 상기 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 10M NaOH 수용액(1㎖)을 첨가한다. 물(30㎖) 및 DCM(30㎖)을 생성된 현탁액에 첨가하고, 2개의 층을 분리한다. 유기 층을 물 및 염수(2×30㎖)로 세척한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 38e를 수득한다(53mg, 30%).

단계 5:

1,4-디옥산(1.5㎖) 및 물(0.5㎖) 중의 브로마이드 38e(53mg, 1당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸(40mg, 2당량), Pd(dppf)Cl₂ DCM 착물(7.8mg, 0.1당량), K₂CO₃(40mg, 3당량) 및 CsF(43mg, 3당량)의 혼합물을 5분 동안 Ar로 탈기한다. 상기 혼합물을 135℃에서 25분 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 AcOH(0.5㎖)로 처리한다. 제조용 HPLC를 정제하여 화합물 2280을 수득한다(19mg, 36%).

실시예 39: 화합물 2288(표 2)의 제조

화합물 39a를 실시예 9, 단계 1 및 2의 방법을 사용하여 제조하지만, 5-브로모-2-하이드록시벤조니트릴을 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴로 대체하고, 2-브로모아세토페논을 2,4'-디브로모아세토페논으로 대체한다.

단계 1:

DME(4.8㎖) 중의 화합물 39a(250.0mg, 0.591mmol), N-이소프로필피페라진(113.8mg, 0.887mmol) 및 K₂CO₃(251.1, 1.18 mmo)의 혼합물을 15분 동안 N₂로 탈기한다. 이 시간 후에, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(30.2mg, 0.059mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, Et₂O로 분쇄하여 화합물 39b를 수득한다(275mg, 99%).

단계 2:

화합물 39c를 실시예 27, 단계 1의 방법을 사용하여 화합물 39b로부터 제조한다.

단계 3:

화합물 2288을 실시예 27, 단계 2의 방법에 따라 제조하지만, 페닐보론산을 4-피리딘보론산으로 대체한다.

실시예 40: 화합물 2297(표 2)의 제조

화합물 2297을 실시예 27의 방법에 따라 제조하지만, 단계 2에서의 페닐보론산을 4-클로로-3-시아노페닐보론산으로 대체한다.

실시예 41: 화합물 2300(표 2)의 제조

단계 1:

THF(25㎖) 중의 41a(5.0g, 16.04mmol)의 혼합물을 H₂O(25㎖) 중에 용해된 LiOH-H₂O(875mg, 20.8mmol)로 처리한다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후, 1M HCl로 산성화한다(약 pH 2 내지 3). 상기 반응 혼합물을 H₂O(50㎖)/EtOAc(50㎖) 혼합물에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 상을 EtOAc(50㎖)로 1회 더 추출하고, 합한 유기 층을 세척하고(H₂O, 염수), 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축시킨다. 이렇게 수득된 산(3.57, 12.6mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(1.6g, 16.4mmol)를 DMF(37㎖) 중에서 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 (i-Pr)₂NEt(11.0㎖, 62.9mmol)로 처리한 후 HATU(6.2g, 16.4mmol)로 처리하고, 이어서 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 H₂O/EtOAc(50㎖ : 50㎖) 혼합물에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 상을 EtOAc(50㎖)로 1회 더 추출하고, 합한 유기 층을 세척하고(H₂O, 염수), 건조시키고(MgSO₄), 진공 중에서 농축시켜 화합물 41b를 수득한다(3.0g, 73%).

단계 2:

화합물 41c를 실시예 22, 단계 3의 방법을 사용하여 화합물 41b로부터 제조한다.

단계 3:

DMSO(50.0㎖) 중의 41c(2.2g, 6.1mmol), N-메틸피페라진(0.81㎖, 7.3mmol), 및 Et₃N(2.5㎖, 17.6mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 이 시간 후에, NH₄OAc(50.0g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 130℃에서 40분 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이렇게 수득된 침전물을 여과한다. 이어서, 여액을 물(50㎖)로 세척하고, Et₂O(50㎖)로 추출하여 화합물 41d를 수득한다(950mg, 40%).

단계 4:

화합물 2300을 실시예 27의 방법에 따라 제조하지만, 단계 2에서의 페닐보론산을 4-클로로-3-시아노페닐보론산으로 대체하고, 단계 3에서의 4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산을 N-메틸테트라하이드로이소퀴놀린-5-보론산 피나콜 에스테르로 대체한다.

실시예 42: 화합물 2307(표 2)의 제조

화합물 2307을 실시예 27의 방법에 따라 제조하지만, 단계 2에서의 페닐보론산을 4-메틸-3-시아노페닐보론산으로 대체하고, 단계 3에서의 4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐보론산을 4-N-메틸테트라하이드로이소퀴놀린보론산 피나콜 에스테르로 대체한다.

실시예 43: 화합물 2321(표 2)의 제조

단계 1:

아세톤(30㎖) 중의 5-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 9a(실시예 9)(0.83g, 4.19mmol), 2-브로모-4'-벤질옥시아세토페논 43a(1.2g, 4.19mmol), 및 Na₂CO₃(0.45g, 4.19mmol)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 메탄올(30㎖) 중에 용해시킨다. 한 방울의 10N NaOH를 첨가하고 1시간 동안 가열 환류한다. 상기 혼합물을 여과하여 화합물 43b를 수득한다(1.64g, 93%).

단계 2:

톨루엔(37㎖) 중의 화합물 43b(1.64g, 3.84mmol) 및 K₂CO₃(5.1g, 36.9mmol)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(3.16㎖, 33.0mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 상기 잔류물을 EtOAc(100㎖) 및 물(50㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×100㎖)로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 43c를 수득한다(1.64g, 84%).

단계 3:

N₂ 하에서 실온에서 DMF(15㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 분산액, 400mg, 10mmol)의 교반된 혼합물에 DMF(5㎖) 중의 카바메이트 43c(1.65g, 3.34mmol)의 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-브로모에틸 메틸에테르(3.14㎖, 33.4mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 EtOAc(150㎖) 및 물(150㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×50㎖)로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 43d를 수득한다(1.4g, 76%).

단계 4:

화합물 43d(1.4g, 2.53mmol) 및 아세트산암모늄(25g, 0.32mol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 135℃에서 가열한 후, 물(50㎖)로 희석하고, 10N NaOH를 첨가하여 pH 8로 조정한다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 헹구어 화합물 43e를 수득한다(1.03g, 80%).

단계 5:

벤질 화합물 43e(0.64g, 1.27mmol)을 TFA(4㎖) 중에 용해시키고, 7일 동안 교반한다. 메탄올을 첨가하고, 침전물을 여과하여 화합물 43f를 수득한다(0.5g, 95%).

단계 6:

페놀 43f(0.06g, 0.144mmol), N-Boc-4-하이드록시피페리딘(0.145g, 0.72mmol) 및 트리페닐포스핀(0.151g, 0.58mmol)을 DCM(0.8㎖) 중에 용해시키고, 디이소프로필아조디카복실레이트(0.114㎖, 0.578mmol)를 첨가한다. 반응물을 20분 동안 교반하고, TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 상기 잔류물을 AcOH 및 DMSO 중에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2321을 수득한다(0.032g, 36%).

실시예 44: 화합물 2327(표 2)의 제조

단계 1:

탄산세슘(2.15g, 6.6mmol) 및 카바메이트 44a(0.93g, 2.2mmol)를 N₂ 분위기하에 DMSO(5.3㎖) 중에 용해시키고, 2-브로모프로필메틸에테르(0.51g, 3.3mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 잔류물을 EtOAc(150㎖) 및 물(150㎖)로 희석한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×50㎖)로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 크로마토그래피(10% 내지 40% EtOAc/Hex)로 정제하여 화합물 44b를 수득한다(0.7g, 64%).

단계 2:

화합물 44b(0.7g, 1.4mmol) 및 아세트산암모늄(25g, 0.05mol)의 혼합물을 30분 동안 교반하면서 135℃에서 가열한 후, 물(10㎖)로 희석한다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸에테르로 헹구어 화합물 44c를 수득한다(0.574g, 91%).

단계 3:

DME(0.9㎖) 중의 화합물 44c(50.0mg, 0.112mmol), 1-(3-메톡시프로필)-피페라진(26mg, 0.168mmol) 및 인산칼륨(47mg, 0.223mmol)의 혼합물을 15분 동안 N₂로 탈기한다. 이 시간 후에, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(5.7mg, 0.011mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한다. AcOH 및 DMSO를 첨가하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2327을 수득한다(0.013g, 19%).

실시예 45: 화합물 2304(표 2)의 제조

N-메틸-3-아미노피롤리딘 이염산염(단계 3에서 사용됨)의 제조:

DCE(64㎖) 중의 3-t-부톡시카보닐아미노피롤리딘(3g, 3.2mmol, 2.6당량) 및 포름알데히드(H₂O 중의 37%, 3.2㎖, 42mmol, 2.5당량)의 용액에 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5.1g, 24mmol, 1.5당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 상기 잔류물을 포화 NaHCO₃와 EtOAc(3×100㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성 상을 1회 더 추출한다. 합한 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 N-메틸-3-t-부톡시카보닐 아미노피롤리딘을 수득한다(1.8g).

제조된 N-메틸-3-t-부톡시카보닐아미노피롤리딘(1.8g, 8.9mmol)을 HCl/디옥산(4N, 44㎖, 256mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 45분 동안 교반시킨다. 농축시켜 디옥산을 제거하고, N-메틸-3-아미노피롤리딘 이염산염을 고진공하에 건조시킨다(1.7g).

단계 1:

THF(25㎖) 중의 카바메이트 45a(0.80g, 2.57mmol), PPh₃(3.80g, 14.5mmol) 및 알코올 45b(1.50g, 12.9mmol, 이는 국제공개공보 제WO2008/101867A1호에 기재된 바와 같이, 상응하는 에스테르의 LiAlH₄ 환원에 의해 제조되며, 이는 본 명세서에서 참조로 인용된다)의 혼합물을 0℃에서 DIAD(2.53㎖, 12.8mmol)로 처리한다. 실온에서 48시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Isco Combiflash, 80g 컬럼, Hex 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 45c를 수득한다(1.01g, 96%).

단계 2:

-78℃에서 THF(25㎖) 중의 45c(1.00g, 2.45mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘(867.3mg, 4.93mmol)의 용액을 nBuLi(2.00㎖, 3.20mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. UPLC-MS는 반응이 미완료임을 나타낸다. 5-브로모-2-플로로피리딘(0.5㎖) 및 0.25eq nBuLi의 추가의 분획을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속한다. 반응물을 THF 중의 AcOH의 용액(약 3:1, 과잉량)으로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 포화 NH₄Cl로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 H₂O-EtOAc에 붓고, 층들을 분리한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 세척하고(H₂O, 염수), 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축시킨다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Isco Combiflash, 80g 컬럼, Hex 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 45d를 수득한다(776.8mg, 69%).

단계 3:

DMSO(1㎖) 중의 45d(50mg, 0.108mmol) 및 NEt₃(0.03㎖, 0.215mmol)의 용액을 45e(29.4mg, 0.17mmol)로 처리하고, 상기 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 조 반응 혼합물을 NH₄OAc(1.5g, 77.1mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 130℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, DMSO(0.5㎖) 및 HOAc(약 0.1㎖)로 희석하고, 제조용 HPLC(CH₃CN-H₂O-TFA)로 정제하여 2304의 TFA 염을 수득한다(32.7mg, 50%).

실시예 46: 화합물 2296(표 2)의 제조

화합물 2296을 실시예 45의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 알코올 45b는 4-메톡시사이클로헥산(Chemsampco)으로 대체하고, 단계 3에서의 아민 45e는 N-메틸아민 염산염으로 대체한다.

실시예 47: 화합물 2264(표 2)의 제조

47a의 제조: 설파이드 47a를 실시예 45의 방법에 따라 제조하지만, 단계 1에서의 알코올 45b를 3-티오메틸-1-프로판올로 대체한다.

단계 1:

0℃에서 CH₂Cl₂(5㎖) 중의 설파이드 47a(140mg, 0.35mmol)의 현탁액에 mCPBA(345mg, 1.40mmol)를 분획으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 교반시킨다. UPLC-MS는 완전 전환을 나타내고, 출발 물질이 남아 있지 않지만, 설폭사이드의 약 10 내지 15%가 관찰된다. 추가 200mg의 mCPBA를 첨가하고, 하룻밤 교반을 계속한다. 상기 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(Isco Combiflash, 12g 컬럼, Hex 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 47b를 수득한다(112.2mg, 74%).

단계 2:

중간체 47c를 실시예 45의 방법에 따라 제조한다. 조 물질을 후속 단계에서 그대로 사용한다.

단계 3:

화합물 2264를 실시예 45의 방법에 따라 제조하지만, 단계 3에서의 아민 45e를 47d 로 대체한다(10.6mg, 14%).

실시예 48: 화합물 2297(표 2)의 제조

48a의 제조: 에스테르 48a를 실시예 12의 방법에 의해 제조하지만, 단계 1에서의 1-브로모펜탄을 t-부틸 2-브로모아세테이트로 대체한다.

단계 1:

에스테르 48a(1.04g, 2.04mmol)를 CH₂Cl₂(20㎖) 중에 현탁시키고, TFA(5㎖)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 48b를 수득한다. 조 물질을 후속 단계에서 그대로 사용한다(1.02g, 88%).

단계 2:

DMF(1㎖) 중의 48b(52.5mg, 0.093mmol)의 용액을 iPr₂NEt(0.1㎖, 0.56mmol)로 처리한 후 HATU(44.0mg, 0.12mmol)로 처리하고, 상기 용액을 5분 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 용액에 3-메톡시피페리딘(115.0mg, 1.00mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 추가 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 HOAc(0.2㎖)로 처리하고, 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 2297의 TFA 염을 수득한다(2.4mg, 4%).

실시예 49: 화합물 5030(표 5)의 제조

단계 1:

피리딘 49a(5.00g, 1.0당량), 알코올 49b(2.28㎖, 1.05당량), CuI(0.100g, 0.02당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(16.5g, 2.2당량)를 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O(500㎖)에 붓고, 침전될 때까지 1시간 동안 방치한다. 이 현탁액을 여과하고, Et₂O/헥산(1:1)으로 분쇄하고, 톨루엔 공비혼합물로 건조시켜 49c를 수득한다(4.00g, 61%).

단계 2:

톨루엔(30㎖) 중의 49c(4.00g, 1당량)의 교반된 용액에 에틸 클로로포르메이트(2.68㎖, 2당량)를 첨가하고, 환류에서 18시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/H₂O/NaHCO₃(포화)로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 헥산 중에서 분쇄하여 49d를 수득한다(5.00g, 96%).

단계 3:

DMSO(10㎖) 중의 49d(1.00g, 1당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(4.12g, 2.3당량)를 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 1-브로모펜탄(0.97㎖, 1.4당량)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc(3×)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 H₂O(3×), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 Hex/EtOAc(5 내지 25%)로 정제하여 49e를 수득한다(2.20g, 92%).

단계 4:

디옥산(12㎖, 10분 동안 Ar로 버블링됨) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸(1.24g, 1.7당량)의 현탁액에 49e(1.50g, 1당량), K₂CO₃(1.26g, 2.6당량) 및 CsF(1.38g, 2.6당량)를 첨가한다. Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ 착물(0.29mg, 0.1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 가열한다(135℃, 25분). 상기 용액을 농축시키고, H₂O/EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 Hex/EtOAc(1:1)로 정제하여 49f를 수득한다(1.05g, 70%).

단계 5:

-78℃에서 THF(10㎖) 중의 2-플루오로-5-브로모피리딘(0.17㎖, 1.2당량) 및 에스테르 49f(0.600g, 1당량)의 용액에 BuLi/헥산(2.3M, 0.68㎖, 1.1당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 아세트산을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc/염수에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(0 내지 20%))로 정제하여 화합물 49g를 수득한다(0.426g, 63%).

단계 6:

DMSO(0.5㎖) 중의 49g(34mg, 1당량)의 교반된 용액에 메틸아민의 용액(71㎕, THF 중의 2M, 2당량)을 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 가열한다. 아세트산암모늄(500mg)을 첨가하고, 상기 용액을 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 용액을 H₂O/AcOH로 희석하고, 제조용 HPLC로 정제하여 5030을 수득한다(12mg, 38%).

실시예 50: 화합물 5004(표 5)의 제조

단계 1:

DMSO(15㎖) 중의 50a(2.50g, 1당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(4.11g, 1.8당량)를 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸에테르(1.2㎖, 1.5당량)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O(3회), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(10 내지 60%))로 정제하여 50b를 수득한다(2.90g, 97%).

단계 2:

디옥산(12㎖, 10분 동안 Ar로 버블링됨) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸(1.24g, 1.7당량)의 현탁액에 50b(1.50g, 1당량), K₂CO₃(1.26g, 2.6당량) 및 CsF(1.38g, 2.6당량)를 첨가한다. Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ 착물(0.29mg, 0.1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 가열한다(135℃, 25분). 상기 용액을 농축시키고, H₂O/EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(1:1))로 정제하여 50c를 수득한다(1.44g, 96%).

단계 3:

-78℃에서 THF(10㎖) 중의 2-플루오로-5-브로모피리딘(0.11㎖, 1.2당량) 및 에스테르 50c(0.400g, 1당량)의 용액에 BuLi/헥산(0.9M, 1.2㎖, 1.1당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 아세트산을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc/염수 중에 붓고 추출한다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(1:1))로 정제하여 화합물 50d를 수득한다(0.350g, 78%).

단계 4:

1,2-디클로로에탄(6㎖) 중의 1-Boc-4-피페리돈(0.300g, 1당량) 및 2,2-디플루오로에틸아민(0.244g, 2당량)의 교반된 용액에 NaBH(OAc)₃(0.640mg, 2당량)를 첨가한다. 18시간 후에, 상기 용액을 CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃(포화), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(1:1))로 정제하여 상응하는 N-Boc 피페리딘(0.360g, 90%)을 수득한다. 수득된 N-Boc 피페리딘(29mg, 1.5당량)을 디옥산 중의 HCl의 용액(4M, 0.5㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 상기 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO(0.5㎖) 중에 용해시키고, Et₃N(40㎕, 4당량)을 첨가한 후 50d(35mg, 1당량)를 첨가한다. 상기 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 아세트산암모늄(500mg)을 첨가하고, 140℃에서 4시간 동안 가열을 계속한다. 상기 용액을 H₂O/AcOH로 희석하고, 제조용 HPLC로 정제하여 5004를 수득한다(10mg, 24%).

실시예 51: 화합물 5008(표 5)의 제조

단계 1:

피리딘 51a(2.00g, 1.0당량), 알코올 51b(1.43㎖, 1.05당량), CuI(0.05g, 0.02당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(10.3g, 2.2당량)를 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O(300㎖)에 붓고, 침전될 때까지 1시간 동안 방치한다. 이 현탁액을 여과하고, Et₂O/Hex(1:1)로 분쇄하고, 톨루엔 공비 혼합물로 건조시켜 51c를 수득한다(2.0g, 70%).

단계 2:

톨루엔(15㎖) 중의 51c(2.00g, 1당량)의 교반된 용액에 에틸 클로로포르메이트(1.85㎖, 2당량)를 첨가하고, 환류에서 18시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/H₂O/NaHCO₃(포화)로 희석하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 헥산 중에서 분쇄하여 51d를 수득한다(2.40g, 90%).

단계 3:

DMSO(8㎖) 중의 51d(1.00g, 1당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(3.51g, 3당량)를 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸에테르(0.62㎖, 1.5당량)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc(3×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O(3×), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(1:1))로 정제하여 51e를 수득한다(1.20g, 98%).

단계 4:

-78℃에서 THF(4㎖) 중의 2-플루오로-5-브로모피리딘(0.11㎖, 1.5당량) 및 에스테르 51e(0.250g, 1당량)의 용액에 BuLi/헥산(1.57M, 0.54㎖, 1.2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 아세트산을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc/염수에 붓고 추출한다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(3:7))로 정제하여 화합물 51f를 수득한다(0.143g, 50%).

단계 5:

DMSO(0.5㎖) 중의 51f (50mg, 1당량)의 교반된 용액에 1-사이클로프로필피페라진(38mg, 2당량), Et₃N(19㎕, 1.1당량)을 첨가하고, 2시간 동안 50℃에서 가열한다. 아세트산암모늄(500mg)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 140℃에서 가열한다. 상기 용액을 H₂O/AcOH로 희석하고, 제조용 HPLC로 정제하여 5008을 수득한다(8mg, 13%).

실시예 52: 화합물 5001(표 5)의 제조

단계 1:

DMSO(0.5㎖) 중의 51f(57mg, 1당량)의 교반된 용액에 1-(3-메톡시프로필)피페라진(30mg, 1.3당량), Et₃N(21㎕, 1.1당량)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 아세트산암모늄(600mg)을 첨가하고, 상기 용액을 140℃에서 1시간 동안 가열하다. 상기 용액을 H₂O/AcOH로 희석하고, 제조용 HPLC로 정제하여 5001을 수득한다(29mg, 42%).

실시예 53: 화합물 2281(표 2)의 제조

단계 1:

실온에서 페놀 53a(2.00g, 1.0당량), 브로모케톤 1b(2.60g, 1.0당량) 및 아세톤(80㎖)의 교반된 혼합물에 Na₂CO₃(1.13g, 1.0당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축시킨다. 상기 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, NaOH(1N, 0.1㎖, 0.01당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 화합물 53b를 수득한다(3.35g, 90%).

단계 2:

N₂ 하에서 실온에서 화합물 53b(3.00g, 1.0당량), K₂CO₃(8.85g, 7.3당량) 및 톨루엔(50㎖)의 교반된 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(5.7㎖, 7.0당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반한 후, 여과한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 화합물 53c를 수득한다(3.40g, 95%).

단계 3:

DMSO(20㎖) 중의 53c(2.00g, 1당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(4.63g, 3당량)를 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸에테르(0.80㎖, 1.5당량)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc(3×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O(3×), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 53d를 수득한다(1.10g, 47%).

단계 4:

화합물 53d(1.10g, 1당량) 및 아세트산암모늄(8g)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 135℃에서 가열한 후, 물(300㎖)로 희석하고, 10N NaOH를 첨가하여 약 pH 8로 조정한다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 헹구어 화합물 53e를 수득한다(1.00g, 정량적 계산).

단계 5:

EtOH(27㎖) 중의 니트로 화합물 53e(1.00g, 1당량)의 현탁액에 철(0.47g, 4당량)을 첨가한 후 1N 수성 HCl(4.3㎖) 및 물(2.6㎖)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 철이 달라 붙은 자기 교반기를 용액으로부터 꺼내고, 아세토니트릴로 헹군다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 진공하에 건조시킨다. DCM(2㎖) 중의 수득된 조 물질(0.100g, 1당량)의 현탁액에 브로모아세틸 브로마이드(26㎕, 1.3당량)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DMF(2㎖) 중에 현탁시킨다. 사이클로프로필아민(80㎕, 5당량)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이 현탁액을 Celite™를 통하여 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2281을 수득한다(8mg, 7%).

실시예 54: 화합물 5029(표 5)의 제조

단계 1:

DMSO(4㎖) 중의 50a(0.500g, 1당량)의 교반된 혼합물에 Cs₂CO₃(1.05g, 2.3당량)를 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 3급-부틸 브로모아세테이트(0.31㎖, 1.5당량)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, EtOAc(3×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O(3×), 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(0 내지 25%))로 정제하여 54a를 수득한다(0.600g, 91%).

단계 2:

디옥산(15㎖, 10분 동안 Ar로 버블링됨) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H 피라졸(0.530g, 2당량)의 현탁액에 54a(0.600g, 1당량), K₂CO₃(0.527g, 3당량) 및 CsF(0.580g, 3당량)를 첨가한다. Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ 착물(103mg, 0.1당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 가열한다(135℃, 25분). 상기 용액을 농축시키고, H₂O/EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Hex/EtOAc(1:1))로 정제하여 54b를 수득한다(0.340g, 57%).

단계 3:

-78℃에서 THF(10㎖) 중의 2-플루오로-5-브로모피리딘(84㎕, 1.2당량) 및 에스테르 54b(0.320g, 1당량)의 용액에 BuLi/헥산(1.2M, 0.62㎖, 1.1당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 아세트산을 첨가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 EtOAc/염수에 붓고 추출한다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(CH₂Cl₂/아세톤(0 내지 20%))로 정제하여 화합물 54c를 수득한다(0.280g, 79%).

단계 4:

THF(0.5㎖) 중의 54c(50mg, 1당량)의 교반된 용액에 메틸아민의 용액(0.19㎖, THF 중의 2M, 4당량)을 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 가열한다. 상기 용액을 H₂O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 54d를 수득한다(50mg, 정량적 계산).

단계 5:

CH₂Cl₂(1㎖) 중의 54d(50mg, 1당량)의 교반된 용액에 TFA(0.1㎖)를 첨가한다. 5시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 진공하에 농축시켜 상응하는 산(44mg, 정량적 계산)을 수득한다. 수득된 산(44mg, 1당량)을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, iPr₂NEt(48㎕, 3당량), 피롤리딘(19㎕, 2.5당량)에 이어 HATU(44mg, 1.25당량)를 연속하여 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, H₂O/EtOAc로 희석하고, 유기 상을 H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 54e를 수득한다(45mg, 92%).

단계 6:

DMSO(0.5㎖) 중의 54e(45mg, 1당량)의 교반된 용액에 아세트산암모늄(600mg)을 첨가하고, 140℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 용액을 H₂O로 희석하고, 10N NaOH로 약 pH 8로 염기성화하고, 여과한다. 생성된 고형물을 H₂O/MeCN 중에 용해시키고, 1eq의 HCl의 용액(1N)을 첨가하고, 상기 용액을 동결건조시켜 HCl 염으로서 5029를 수득한다(27mg, 66%).

실시예 55: 화합물 2283(표 3)의 제조

단계 1:

55a(300mg, 0.78mmol, 1당량)를 EtOH(10㎖) 중에 가용화시킨 후, 히드라진 수화물(0.341㎖)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고(침전물) 여과하여 55b를 수득한다(202mg, 80%).

단계 2:

50% AcOH 수용액 중의 55b의 현탁액을 45 내지 50℃로 가온한다. 아질산나트륨(129mg, 3당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한다. 이 현탁액을 첨가하여 55c를 수득한다(180mg, 93%).

단계 3:

-10℃에서 55c(100mg, 0.324mmol, 1당량), DIEA(112.9㎕, 0.648mmol, 2당량)의 혼합물에 POCl₃(2.96㎖, 32.4mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온한다. 2시간 후, 반응을 종료시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 이어서, 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과한다. HPLC는 약 6%의 가수분해된 클로로 부가물을 나타낸다. 조 55d(100mg, 94%)를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

단계 4:

55d(50mg, 0.53mmol), 1-메틸-2-(트리부틸스타닐)이미다졸(85mg, 0.23mmol, 1.5당량), CuI(5.8mg, 0.031mmol, 0.2당량) 및 Pd(PPh₃)₄(17.7mg, 0.015mmol, 0.1당량)를 DMF(1.5㎖) 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 12시간 동안 55℃로 가온한다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOH(200㎕)를 첨가하고, 반응물을 Millex 상에서 여과한다. 생성된 용액을 제조용 HPLC로 정제하여 2283을 수득한다(15mg, 26%).

실시예 56: 화합물 2276(표 2)의 제조

단계 1:

CH₃CN(25㎖) 중의 9a(2g, 10.1mmol), 56a(0.641㎖, 10.1mmol) 및 K₂CO₃(4.18g, 30.3mmol)의 혼합물을 환류에서 13시간 동안 교반한다. 이 현탁액을 여과하고, CH₃CN을 제거한다. 조 물질을 EtOAc로 용해시키고, 유기 물질을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 56b를 수득한다(2.2g, 92%).

단계 2:

56b(2g, 8.43mmol) 및 K₂CO₃(5.8g, 42.2mmol, 5당량)를 톨루엔(30㎖) 중에서 교반하고, 에틸 클로르포르메이트(4.84g, 50.6mmol, 6당량)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 20시간 동안 교반한다. 상기 용액을 냉각시키고, H₂O를 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(2×)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 56c를 수득하고(2.6g, 99%), 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

단계 3:

56c(2.6g, 8.4mmol), 1-브로모-3-메톡시프로판(1.28g, 8.4mmol)의 DMF(10㎖) 용액에 K₂CO₃(3.5g, 25.2mmol, 3당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃로 가온하고, 하룻밤 교반한다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 유기 물질을 EtOAc로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 10 내지 40% EtOAc/Hex를 사용하여 용출하는 콤비플래시를 사용하여 정제하여 56d를 수득한다(2.5g, 78%).

단계 4:

56d(100mg, 0.262mmol) 및 아세트산암모늄(3g, 39mmol)을 140℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 10N NaOH(2㎖)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 헥산으로 헹구어 56e를 수득한다(90mg, 97%).

단계 5:

DMF(1㎖) 중의 56e(55mg, 0.156mmol), TBTU(65mg, 0.20mmol) 및 니코틴산(25mg, 0.20mmol)의 혼합물에 Et₃N(65.2㎕, 0.46mmol)을 첨가한다. 1시간 후, 모든 시약을 1당량 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 AcOH(500㎕)를 사용하여 산성화하고, Millex 상에서 여과한다. 제조용 HPLC를 사용하여 정제하여 2276을 수득한다(6mg, 8.4%).

실시예 57: 화합물 5005(표 5)의 제조

단계 1:

5-브로모피리미딘(159.5mg, 1.004mmol)을 오븐 화염-건조된 둥근바닥 플라스크 내에 넣고, 무수 THF(3㎖)를 N₂ 하에서 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 3분 후, 헥산 중에서 THF 중의 1.6M n-BuLi(0.627㎖, 1.004mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, THF(3㎖) 중의 49e(286mg, 0.669mmol)의 용액을 적가하고, 1시간 동안 교반한다. 반응물을 실리카 겔로 켄칭한다. 휘발성 물질을 제거한 후 Combiflash(10 내지 70% EtOAc/Hex)로 정제하여 57a를 수득한다(139.7mg, 45%).

단계 2:

아세트산암모늄(400mg)을 57a(139.7mg, 0.303mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 130℃까지 가온한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10N NaOH(3㎖)로 켄칭한다. 상기 혼합물을 DCM(2×)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 57b를 수득하고(125mg, 0.302mmol), 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.

단계 3:

디옥산(2㎖)(10분 동안 Ar로 버블링됨) 중의 보론산 에스테르 57c(50mg, 0.242mmol)의 현탁액에 57b(50mg, 0.121mmol), K₂CO₃(50.2mg, 0.363mmol) 및 CsF(55mg, 0.363mmol)를 첨가한다. Pd(PPh₃)₄(10mg, 0.012mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 가열한다(135℃, 25분). 상기 용액을 농축시키고, MeOH/AcOH(1:1, 2㎖)로 희석하고, Milex 상에서 여과하고, 제조용 HPLC(MeOH, 포름산암모늄)를 사용하여 정제하여 5005를 수득한다(15mg, 30%).

실시예 58: 화합물 5017(표 5)의 제조

단계 1:

1,4-디브로모피라진(350mg, 1.473mmol) 및 50c(423mg, 0.982mmol)를 오븐 화염-건조된 둥근바닥 플라스크 내에 넣고, 무수 THF(12㎖)를 첨가한다. 상기 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반한다. 상기 혼합물을 N₂ 하에서 교반하고, 15분 동안 드라이아이스/아세톤 배쓰(-78℃) 내에서 냉각시킨다. 헥산 중의 1.2M n-BuLi의 용액(1.23㎖, 1.473mmol)을 50분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 실리카 겔로 켄칭한다. 50/50 EtOAc/Hex로 용출한 후 10% MeOH/EtOAc로 용출하는 콤비플래시를 사용하여 정제하여 58a를 수득한다(332mg, 0.612mmol).

단계 2:

메틸피페라진(35.2㎕, 0.316mmol)을 58a(86mg, 0.158mmol)의 DMSO(0.5㎖) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 아세트산암모늄(400mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 130℃까지 가온한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 물질을 NaHCO₃의 포화 수용액 및 염수로 세척한다. 수성 상을 DCM으로 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 5017을 수득한다(30mg, 0.059mmol).

실시예 59: 화합물 2263(표 2)의 제조

단계 1:

53c(1.6g, 1당량)를 N₂ 하에서 무수 THF(40㎖) 중에 현탁시킨 후, 1N 수성 HCl(15㎖, 4당량) 및 주석 분말(3.59g, 8당량)을 첨가한다. 이 현탁액을 환류에서 2시간 동안 가열한다. 추가의 주석(1.80g, 4당량) 및 1N 수성 HCl을 첨가하고, 반응을 2시간 후에 완료시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO₃로 희석하고, 분별 깔때기 내에서 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 이렇게 수득한 59a를 고진공하에 건조시킨다(960mg, 65%).

단계 2:

실온에서 CH₃CN(8㎖) 중의 브롬화구리(II)(709mg, 1.2당량) 및 3급-부틸 니트라이트(503㎕, 1.6당량)의 교반된 현탁액에 CH₃CN(12㎖) 중의 59a(840mg, 1당량)의 현탁액을 적가한다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물에 1N 수성 HCl(5㎖)을 첨가한 후, 물을 첨가한다. 침전물을 흡인 여과에 의해 수집한다. 1시간 동안 흡인 하에서 건조시킨 후, 잔류물을 톨루엔(약 10㎖) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고(공비 증류), 고진공하에 건조시켜 브로마이드 59b를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다(864mg, 88%).

단계 3:

59b(434mg, 1당량)를 DMSO(5㎖) 중에 용해시키고, 탄산세슘(650mg, 2.1당량)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (70㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 45℃에서 45분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃(2×)로 세척한다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 헥산 중의 10% 내지 40% EtOAc의 구배를 갖는 CombiFlash Companion을 사용하여 정제하여 59c를 수득한다(324mg, 72%).

단계 4:

59c(324mg, 1당량) 및 아세트산암모늄(3.5g)을 혼합하고, 5시간 동안 격렬한 교반 하에서 130℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 물(약 25㎖)을 첨가하고, 침전물을 흡인 하에서 여과하고, 흡인 하에서 2시간 동안 건조시킨 후, 고형물을 둥근바닥 플라스크에 수집하고, 톨루엔(약 10㎖) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 감압하에 증발시킨다(공비 증류). 생성물 59d를 정제 없이 후속 단계에서 사용한다(244mg, 84%).

단계 5:

59d(75mg, 1당량), 4-모르폴리노피페리딘(45mg, 1.5당량) 및 무수 인산칼륨(75mg, 2.0당량)을 무수 DME(1.5㎖) 중에 용해시킨다. 상기 용액을 초음파 처리 하에서 5분 동안 Ar로 탈기한다. 비스(트리-부틸포스핀)팔라듐(0)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. DMSO 및 AcOH 중에 재용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하고, 동결건조 후에 2263을 수득한다(19mg, 21%).

실시예 60: 화합물 2273(표 2)의 제조

단계 1:

MeOH/H₂O(75㎖/25㎖) 중의 KOH(1.69g, 2.1당량) 및 에스테르 55a(5.51g, 1당량)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 냉가시키고, 물로 희석하고, 1N HCl(30㎖, 2.1당량)로 중화시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 조 잔류물을 EtOAc(2×)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 오일을 18시간 동안 고진공 하에 두어 60a를 수득하고(4.88g, 95%), 이것을 추가의 정제 없이 단계 2에서 사용한다.

단계 2:

60a(4.25g, 1당량)를 자기 교반기를 구비한 10 내지 20㎖ Biotage 마이크로웨이브 용기 내에서 퀴놀린 중에 용해시킨다. 상기 용액을 15분 동안 N₂로 탈기한다. 이어서, 구리 분말을 혼합물에 첨가하고, 이것을 2시간 동안 220℃에서 Biotage 마이크로웨이브 내에서 가열한다(주의! CO₂ 발생으로 인한 압력 증가). 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 0.5N 수성 HCl(3×200㎖)로 세척한다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 재추출한다. 합한 유기 층을 1N 수성 NaOH, 물 및 염수로 연속하여 세척한다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(20:80 EtOAc:Hex)에 의한 정제 후에 60b(2.74g, 74%)를 수득한다.

단계 3:

60b(510mg, 1당량)를 반응 전에 톨루엔을 사용하여 공비 증류에 의해 건조시킨다. 이어서, 생성물을 THF(9㎖)를 사용하여 동일계내에서(in situ) 용해시키고, N₂ 하에서 -78℃로 냉각시킨다. LDA의 용액(THF/Hex/에틸벤젠 중의 2.0M, 1.06㎖, 1.3당량)을 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, -78℃에서 추가 15분의 교반 후에, 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드(364mg, 1.2당량)를 한꺼번에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 염화암모늄의 용액을 첨가한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. Combiflash Companion 크로마토그래피 기기(40g 컬럼, 10:90 내지 30:70 EtOAc:Hex)에 의한 정제 후에 60c(665mg, 82%)를 수득한다.

단계 4:

생성물 60c(477mg, 1당량)를 DCM(8㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(448mg, 1.1당량)을 한꺼번에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, N₂ 하에서 2시간 동안 교반한다. 수성 10% 티오황산나트륨을 첨가한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Hex 중의 10% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 60d(500mg, 63%)를 수득한다.

단계 5:

생성물 60d(500mg, 1당량)를 THF(4㎖) 및 DMSO(3㎖) 중에 용해시킨다. 메틸아민 용액(THF 중의 2.0M, 1.2㎖, 2.4당량) 및 DIPEA(350㎕, 2당량)를 첨가한다. 상기 용액을 65℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨다. 유기 상을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 화합물 60e(368mg, 74%)를 1시간 동안 고진공하에 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.

단계 6:

60e(668mg, 1당량)를 THF(5.5㎖) 중에 용해시키고, 주석 분말(275mg, 1.7당량) 및 1N 수성 HCl(5.3㎖, 3.9당량)을 실온에서 상기 용액에 첨가한다. 1시간 후, 1N 수성 NaOH(5.3㎖, 3.9당량)를 이 현탁액에 첨가한 후 염수로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 고진공하에 건조시킨 후, 60f를 수득한다(588mg, 94%).

단계 7:

N--3급-부톡시카보닐-N-에틸글리신(50mg, 1당량)을 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, DIPEA(50㎕, 2.5당량)를 첨가한 후, 실온에서 HATU(49mg, 1.2당량)를 첨가한다. 10분 동안 교반한 후, 아닐린 60f(50mg, 1당량)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 60g를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.

단계 8:

조 물질 60g를 아세트산(2㎖) 중에 용해시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 용액을 감압하에 농축시킨다(45분). 잔류물을 DCM(2㎖) 및 TFA(0.6㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 60h를 수득하고, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용한다.

단계 9:

60h 및 아세트산암모늄의 혼합물을 130℃로 가열한다. 2시간 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 몇 방울의 물을 첨가하여 DMSO, AcOH, MeOH 중에 용해시키고, 제조용 HPLC(상 조절제로서 0.06% TFA를 함유하는 물/ACN 시스템)로 정제하고, 동결건조 후에 2273을 수득한다(24mg, 45%, 4단계에 걸침).

실시예 61: 화합물 2275(표 2)의 제조

단계 1:

중간체 60b(200mg, 1당량)를 반응 전에 톨루엔을 사용하여 공비 증류에 의해 건조시킨다. 이어서, 생성물을 THF(3㎖)를 사용하여 동일계내에서 용해시키고, N₂ 하에서 -78℃로 냉각시킨다. LDA의 용액(THF/Hex 중의 0.8M, 1.6㎖, 2.0당량)을 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, -78℃에서 추가 15분의 교반 후에, 5-브로모티오펜-2-카복스알데히드(147mg, 1.2당량)를 한꺼번에 첨가한다. 추가 15분 동안 교반한 후, 염화암모늄의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. Combiflash Companion 크로마토그래피 기기(40g 실리카 컬럼, 10:90 내지 30:70 EtOAc:Hex 용출제 구배)에 의한 정제 후에 61a를 수득한다(211mg, 65%).

단계 2:

DCM 중에 용해된 중간체 61a(200mg, 1당량)의 혼합물에 N₂ 하에서 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(208mg, 1.3당량)을 첨가한다. 1시간 후, 반응물을 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 조 잔류물을 5% 내지 25% EtOAc:Hex를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 61b를 수득한다(92mg, 46%).

단계 3:

중간체 61b(70mg, 1당량)를 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, N-이소-프로필피페라진(95mg, 3당량) 및 DIPEA(49㎕, 2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 가열한다. 약 80% 전환 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 61c를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.

단계 4:

생성물 61c 및 아세트산암모늄의 혼합물을 130℃로 가열한다. 2시간 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 상기 혼합물을 몇 방울의 물을 첨가하여 DMSO, AcOH, MeOH 중에 용해시키고, 제조용 HPLC(상 조절제로서 0.06% TFA를 함유하는 물/ACN 시스템)로 정제한다. 동결건조 후에 화합물 2275를 수득한다(7mg, 10%, 2단계에 걸침).

실시예 62: 화합물 2287(표 2)의 제조

단계 1:

62a를 실시예 60, 단계 1 내지 8에 기재된 것과 동일한 화학을 사용하여 제조하지만, 출발 물질로서 55a 대신에 38c를 사용한다.

단계 2:

62a(125mg, 1당량), 보론산 에스테르 62b(99mg, 2.0당량), K₂CO₃(102mg, 3.1당량) 및 불화세슘(108mg, 3.0당량)을 교반 자석을 구비한 2 내지 5㎖ Biotage 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산(2.7㎖) 및 물(0.7㎖) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 초음파 처리 하에서 15분 동안 Ar로 탈기하고, Pd(dppf)Cl₂ : 디클로로메탄 착물(19mg, 0.1당량)을 첨가한다. 이 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 25분 동안 135℃ 에서 Biotage 마이크로웨이브 시스템 내에서 마이크로웨이브를 받게 한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속하여 세척한다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 62c를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.

단계 3:

생성물 62c, 아세트산암모늄(800mg) 및 DMSO(1㎖)의 혼합물을 125℃로 가열한다. 2시간 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 상기 혼합물을 AcOH로 희석하고, 제조용 HPLC(상 조절제로서 0.06% TFA를 갖는 물/ACN 시스템)로 정제한다. 동결건조 후에 화합물 2287을 수득한다(4mg, 3.3%, 2단계에 걸침).

실시예 63: 화합물 2325 (표 2)의 제조

단계 1:

63a(3g, 1.0당량)를 THF(13㎖) 중에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시킨다. 메틸아민 용액(THF 중의 2M, 20.8㎖, 3.3당량)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한다(발열). 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석한다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 재추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 63b를 수득하고, 이것을 고진공하에 16시간 동안 건조시킨다(2.95g, 정량적 수율).

단계 2:

63b(2.95g, 1당량)를 THF(51㎖) 중에 용해시키고, 1N 수성 HCl(50㎖, 3.9당량) 및 주석 분말(2.57g, 1.70당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 1N NaOH(50㎖)를 첨가한 후 염수를 첨가한다. 상기 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 63c를 고진공하에 건조시키고, 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다(1.98g, 77%).

단계 3:

63c(1.00g, 1당량)를 DMF(2.8㎖) 및 트리메틸 오르토아세테이트(2.87㎖, 3.5당량) 중에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산(570㎕, 2당량)을 첨가하고, 16시간 동안 가열을 계속한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 용액을 1:1 염수 : 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 수성 층을 EtOAc(3×)로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 감압하에 증발시켜 63d를 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다(944mg, 84%).

단계 4:

63d(651mg, 1당량)를 밀봉관 내에서 DMF(9㎖) 중에 용해시키고, 트리부틸(비닐)주석(1.00㎖, 1.2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 초음파 처리 하에서 10분 동안 Ar로 탈기한다. 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스핀)(333mg, 0.1당량)을 이 혼합물에 첨가한다. 밀봉관을 캡핑하고, 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 재추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 실리카(10g)를 첨가하고, 건조 분말이 수득될 때까지 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 이어서, 실리카 상에 함침된 화합물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0.5% 내지 8% MeOH)로 정제하여 화합물 63e를 수득한다(270mg, 54%).

단계 5:

생성물 63e를 THF:H₂O 혼합물(5㎖:5㎖) 중에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 오스뮴 테트록사이드(3급-부탄올 중의 2.5% 용액 425㎕, 0.02당량)를 첨가한 후 과요오드산나트륨(798mg, 2.2당량)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 12시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조 잔류물을 EtOAc로 증류시키고, 물 및 염수로 세척한다. 수성 분획을 2-메틸테트라하이드로푸란(30㎖)으로 재추출한다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 63f(201mg, 74%)를 분리한다. 63f를 톨루엔으로 공비 증류하여 추가로 건조시키고, 0℃에서 Ar 분위기하에 유지한다.

단계 6:

중간체 60b(140mg, 1당량)를 반응 전에 톨루엔을 사용하여 공비 증류로 건조시킨다. 이어서, 생성물을 THF(3㎖)를 사용하여 동일계내에서 용해시키고, N₂ 하에서 -78℃로 냉각시킨다. LDA의 용액(THF/Hex 중의 0.7M, 1.5㎖, 2.2당량)을 5분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, -78℃에서 추가 15분 동안 교반을 계속한다. 알데히드 63f(120mg, 1.4당량)를 한꺼번에 첨가한다. 상기 반응 혼합물의 온도를 0℃로 급속히 증가시키고, 이때 알데히드 63f가 가용화된다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 몇 방울의 1N 수성 HCl을 첨가한다. 실리카(1g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 고형물이 수득될 때까지 용매를 증발시킨다. 이어서, 실리카 상에 함침된 화합물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1% 내지 5% MeOH)로 정제하여 화합물 63g를 수득한다(59mg, 25%).

단계 7:

DCM 중에 용해된 화합물 63g(59mg, 1당량)에 N₂ 하에서 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(208mg, 1.3당량)을 첨가한다. 1시간 후, 실리카(1g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1% 내지 5% MeOH)를 사용하여 정제하여 화합물 63h를 수득한다(34mg, 55%).

단계 8:

63h, 아세트산암모늄(300mg) 및 DMSO(500㎕)의 혼합물을 135℃에서 가열한다. 2시간 후, 이 혼합물을 냉각시키고, AcOH로 희석하고, 제조용 HPLC(상 조절제로서 0.06% TFA를 함유하는 물/ACN 시스템)로 정제한다. 동결건조 후에 화합물 2325를 수득한다(15mg, 52%).

실시예 64: 화합물 2270(표 2)의 제조

단계 1:

화합물 64a를 출발 물질로서 38c를 사용하여, 실시예 60에 기재된 60b를 제조하기 위한 것과 동일한 절차를 사용하여 제조한다.

THF 중의 벤조푸란 64a(150mg, 1.0당량)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. BuLi(헥산 중의 1.3M 용액 0.41㎖)를 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한다. THF 중의 알데히드 64b(140mg, 1.5당량)의 용액을 -78℃에서 벤조푸란 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. NH₄Cl의 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 64c(219mg, 89%)를 수득한다.

단계 2:

CH₂Cl₂ 중의 벤조푸란 64c(219mg, 1.0당량), 데스-마틴 시약(221mg, 1.2당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 실리카 겔을 이 혼합물에 부은 후, 증발시켜 잔류물로 한다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(0 내지 15% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 64d(151mg, 69%)를 수득한다.

단계 3:

벤조푸란 64d(151mg, 1.0당량) 및 NH₄OAc(1g, 46당량)의 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 140℃에서 가열한다(공기에 개방). 상기 혼합물을 EtOAc 중에 희석하고, H₂O(2×), NaHCO₃(2×)로 세척한 후, MgSO₄로 건조시킨다. 상기 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 2270을 수득한다(2.3mg, 2%).

실시예 65: 화합물 3003(표 3)의 제조

단계 1:

포름산(0.75㎖, 200mmol)을 급속히 교반하면서 0℃에서 순수한(neat) 클로로설포닐 이소시아네이트(1.74㎖, 20mmol)에 적가하고, 기체 발생이 멈출 때까지(약 1시간) 실온에서 교반을 계속한다. 상기 혼합물을 DCM(6㎖) 중에 용해시키고, 추가의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반시켜 클로로설폰아미드 중의 약 3M인 혼합물을 수득한다. 클로로설폰아미드 혼합물(3.26㎖, 9.49mmol)을 0℃에서 DCM 중의 화합물 9c(실시예 9, 단계 1)(1.5g, 4.75mmol) 및 피리딘(0.8㎖, 9.49mmol)의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 실온으로 가온시키고 여과한다. 고형물을 EtOH(10㎖) 중에 흡수시키고, 나트륨 에톡사이드(4.6㎖, 14.2mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반시킨 후, 10% HCl(100㎖)로 산성화하고, 여과한다. 고형물을 EtOAc와 혼합하고, 상기 혼합물을 세척하고(H₂O), 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 화합물 65a(1.20g, 67%)를 수득한다.

단계 2:

DMF 중의 설폰아미드 65a(50mg, 0.133mmol), 2-브로모메틸테트라하이드로푸란(109mg, 0.40mmol) 및 K₂CO₃(55.0mg, 0.40mmol)의 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 염수(2×)와 물로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 65b를 수득한다.

단계 3:

디옥산(2㎖) 및 H₂O(0.5㎖) 중의 화합물 65b(50mg, 0.128mmol), 4-((N,N-디메틸아미노메틸) 페닐보론산 피나콜 에스테르(67mg, 0.256mmol), Pd(dppf)Cl₂(9.7mg, 0.013mmol), K₂CO₃(55.0mg, 0.40mmol) 및 CsF(40.4mg, 0.27mmol)의 혼합물을 1분 동안 교반시킨 후, 25분 동안 135℃에서 마이크로웨이브 반응 용기 내에서 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 AcOH / DMF(1.5 / 1.5)㎖로 희석하고, 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 3003을 수득한다(17mg, 74%).

실시예 66

생물학적 검정을 위한 화합물의 제조

DMSO 중의 화학식 I의 화합물의 원액(stock solution)의 희석된 용액을, 상기 검정에 필요한 용적 이외에 75㎕의 최소한의 보충 용적의 검정 완충액을 사용하여, 생물학적 검정에서 이것을 사용하기 16시간 전에, 에펜도르프 관 내에서 검정 완충액으로 제조한다. 상기 샘플들을 실온에서 10분 동안 와류시키고, 4℃에서 16시간 동안 항온처리한다. 상기 평형화된 용액을, 4℃에서 사전-평형화된 내부 냉각기(chiller)를 구비한 원심분리기 내에서 16,000g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집한다. 상기 생물학적 검정에서 일련의 희석물에 필요한 상청액의 분획을 화합물 희석 플레이트에 옮기고, 남아 있는 상청액 중 75㎕ 분획을 1.4㎖ 관(Micronic)에 옮긴다. 25㎕ 용적의 DMSO를 즉시 첨가하고, 농도 측정 분석을 위한 표준물로서의 DMSO 중의 상기 화합물의 원액과 함께, 상기 샘플의 HPLC에 의한 농도 측정을 실시한다.

실시예 67

HIV 역전사효소 검정( IC ₅₀ )

HIV 역전사효소의 저해를 측정하는 데 사용되는 상기 검정은, 1mM의 ATP를 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고는, 본 명세서에 참조로 인용된 국제 공개공보 제 WO 2006/034583호 52 내지 53쪽에 기재된 바와 같다.

실시예 68

C8166 HIV -1 루시페라제 검정( EC ₅₀ )

HIV 복제의 저해를 측정하는 데 사용되는 상기 검정은 하기의 변경사항을 가지며, 본 명세서에 참조로 인용된 국제 공개공보 제 WO 2004/050643호 73 내지 75쪽에 기재된 바와 같다.

화합물의 제조

HIV-1 저해제의 일련의 희석물을 완전 배지 중에서 DMSO 원액으로부터 제조한다. 원하는 농도의 11개의 일련의 희석물을 1㎖의 깊은 웰 역가 플레이트(96웰) 내에서 제조한다. 12번째 웰에는 저해제가 함유되지 않은 완전 배지가 함유되며, 이 웰은 양성 대조군으로서의 역할을 한다. 모든 샘플은 동일 농도의 DMSO(0.1% 미만의 DMSO)를 함유한다. 96웰 조직 배양 처리된 클리어 뷰(clear view) 흑색 미세역가 플레이트(microtitration plate)(Corning Costar 카탈로그 번호 3904)의 3중(triplicate) 웰들에, 저해제를 첨가한다. 웰 1개당 총 용적은, 세포와 저해제를 함유하는 200㎕의 배지이다. 마지막 열은 백그라운드 블랭크 대조군으로서 제공되기 위한 감염되지 않은 C8166 LTRIuc 세포를 위해 남겨두며, 제1 열은 배지 단독이다.

세포의 감염

C8166 LTRIuc 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내의 최소한의 용적의 완전 RPMI 1640 중에 넣는다(예: 10㎖ 배지/25㎠ 플라스크 중에 30×10⁶개의 세포). 세포를 0.005의 moi에서 HIV-1로 감염시킨다. 5% CO₂ 항온배양기 내의 회전하는 랙(rack) 상에서 37℃에서 1.5시간 동안 세포를 항온배양한다. 완전 RPMI 중에 세포를 재현탁시켜 세포 25,000개/웰의 최종 농도를 제공한다. 저해제가 함유된 96웰 미세역가 플레이트의 웰들에 세포를 첨가한다. 200㎕ 완전 RPMI 중의 감염되지 않은 C8166-LTRIuc 세포 25,000개/웰을 백그라운드 대조를 위한 마지막 열에 첨가한다. 3일 동안 5% CO₂ 항온배양기 내에서 37℃에서 세포를 항온배양한다.

루시페라제 검정

50㎕ Steady Glo(루시페라제 기질, T_{1 /2} = 5시간, Promega 카탈로그 번호 E2520)를 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 루미네선스 플레이트 리더(luminescence plate reader)를 사용하여 루시페라제의 상대 발광량(relative light unit, RLU)을 측정한다. 계산된 저해값(%)을 사용하여 EC₅₀, 경사 인자(n) 및 최대 저해값(I_max)을 결정한다.

화합물들에 관한 표들

하기의 표들은 본 발명의 대표적인 화합물들을 열거한다. 표 1 내지 5에 열거된 모든 화합물은 실시예 67에 기재된 검정 또는 실시예 68에 기재된 검정 또는 이들 둘 다에서 시험한다. 화합물들은 100μM 이하의 범위, 대개 50μM 이하의 범위의 IC₅₀ 값을 나타내고/내거나, 실시예 68의 검정에서 시험한 화합물들은 100μM 이하의 범위의 EC₅₀ 값을 나타낸다. 이들 표로부터 선출된 대표적인 화합물들에 대한 특정 IC₅₀ 및 EC₅₀ 값이 표 6에 제공되어 있다.

이들 실시예에 기재된 표준 분석용 HPLC 조건을 사용하여 각각의 화합물에 대한 체류 시간(t_R)을 측정한다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 체류 시간 값은 특정 측정 조건에 민감하다. 따라서, 동일한 조건의 용매, 유량, 선형 구배 등이 사용되더라도, 체류 시간값은, 예를 들면, 상이한 HPLC 기기들 상에서 측정되는 경우 가변적일 수 있다. 동일한 기기 상에서 측정될 때에도, 이들 값은, 예를 들면, 상이한 개별 HPLC 컬럼들을 사용하여 측정되는 경우 가변적일 수 있거나, 또는 동일한 기기 및 동일한 개별 컬럼 상에서 측정될 때에도, 이들 값은, 예를 들면, 상이한 때에 취한 개별 측정값들 간에 가변적일 수 있다.

본 특허 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함한 각각의 참고문헌은 이들 각각이 개별적으로 인용되는 것처럼 본 명세서에 전체적으로 참조로 인용된다. 또한, 본 발명의 위의 교시에서, 당업자는 본 발명에 대한 특정 변경 또는 변형을 이룰 수 있으며, 이들 등가물은 여전히 본 출원의 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 있음이 이해될 것이다.

Claims (17)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
   화학식 I
   

   

   
   위의 화학식 I에서,
   R ¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,
   여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   R ² 는 R ²¹ , -OR ²¹ , -N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)R ²¹ , -C(=O)OR ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ²¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ²¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ²¹ , -SR ²¹ , -SOR ²¹ , -SO₂ R ²¹ 또는 -SO₂N(R ¹² )R ²¹ 이고,
   여기서, R ²¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,
   여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
   A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 독립적으로 N 및 CR ³ 으로부터 선택되고, 여기서, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,
   여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -OR ³¹ , -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -SR ³¹ , -SOR ³¹ , -SO₂ R ³¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ³¹ 로부터 선택되고,
   여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_1-6)알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
   X는 O, S 또는 NR ⁴ 이고, 여기서, R ⁴ 는 R ⁴¹ , -C(=O)R ⁴¹ 또는 -SO₂ R ⁴¹ 이고,
   여기서, R ⁴¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   Y는 C=O 또는 SO₂이고;
   R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;
   여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;
   단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 은 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는 ,

   

   또는

   

   이 아니다.
2. 제1항에 있어서, R ¹ 이 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 갖는 8원 또는 9원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_1-6)알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R ¹ 이 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_1-6)알킬-이고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

   

   ,

   

   

   

   및

   

   로부터 선택되고; 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로

   

   로부터 선택되고,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_1-6)알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택되는, 화합물.
4. 제1항에 있어서, R ² 가 아릴 또는 Het이고,
   여기서, 각각의 상기 아릴 또는 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
   각각의 상기 아릴 또는 Het는 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 또는 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
   R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;
   여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있고;
   단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 은 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

   

   ,

   

   또는

   

   이 아닌, 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R ² 가 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_1-3)알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이거나,
   R ² 가 (C_{1 -6})알킬로 치환된 아릴이고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
   여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고,
   여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 1개의 O 헤테로원자를 갖는 9원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, 옥소, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH(C_1-6)알킬 및 -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;
   단, R ¹ 이 H인 경우, A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 CR ³ (여기서, R ³ 은 H이다)이고, X는 O이고, Y는 C=O이고, R ² 는

   

   이 아니다.
6. 제1항에 있어서, R ³ 이 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,
   여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -OR ³¹ , -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ 로부터 선택되고, 여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고,
   여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 9원 또는 10원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고, 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
   각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬로 치환되고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ 및 -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
   여기서, R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COOH 및 -C(=O)NH₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
   R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택되는, 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인, 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NR ⁴ 이고,
   여기서, R ⁴ 는 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴-(C_{1 -6})알킬- 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴-(C_{1 -6})알킬- 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 -COOH로 임의로 치환되는, 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C=O인, 화합물.
10. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염인, 화합물.
    화학식 II
    

    

    
    위의 화학식 II에서,
    R ¹ 은 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,
    여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R ² 는 R ²¹ 이고, 여기서, R ²¹ 은 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고,
    여기서, 각각의 상기 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -(N((C_{1 -6})알킬)₂ R ¹¹ )⁺, -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    단, R ²¹ 이 치환되지 않은 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_1-6)알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-인 경우, R ¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_1-6)알킬-이고, 이들 전부는 R ¹¹ , 할로, -OR ¹¹ , 옥소, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 단, R ¹ 은 할로알킬 또는 알콕시일 수 없고;
    A ¹ , A ² , A ³ 및 A ⁴ 는 각각 독립적으로 N 및 CR ³ 으로부터 선택되고, 여기서, R ³ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³³ 으로부터 선택되고,
    여기서, R ³³ 은 각각의 경우에 독립적으로 R ³² , 할로, -CN, -NO₂, -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ³¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ³¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ³¹ , -SR ³¹ , -SOR ³¹ , -SO₂ R ³¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ³¹ 로부터 선택되고,
    여기서, R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 R ³² 로부터 선택되고, R ³² 는 각각의 경우에 독립적으로 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_3-7)사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬 또는 Het로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)-(C_{1 -3})알킬-N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SR ¹¹ , -SOR ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_3-7)사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_2-6)알케닐, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_1-6)알킬, 할로, 옥소, -CN, -NO₂, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)-(C_1-6)알킬, -COOH, -COO(C_{1 -6})알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-6)알킬, -C(=O)N((C_{1 -6})알킬)₂, -SH, -S(C_{1 -6})알킬, -SO(C_{1 -6})알킬, -SO₂(C_{1 -6})알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C_{1 -6})알킬, -SO₂N((C_1-6)알킬)₂, -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)C(=O)-(C_{1 -6})알킬, -NHSO₂-(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)SO₂-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 R ¹¹ , -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -NH(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_{1 -6})알킬)₂로부터 선택되고;
    여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 경우 언제나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 하나의 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 그룹을 형성하도록 할 수 있고, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 그리고 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1개 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 SO 또는 SO₂ 그룹을 형성하도록 할 수 있다.
11. 제10항에 있어서, R ¹ 이 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 갖는 8원 또는 9원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클로부터 선택되고,
    각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, (C_{1 -6})할로알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_1-6)알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알키닐, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬 및 -N((C_1-6)알킬)₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    단, R ² 가 R ²¹ 이고, R ²¹ 이 치환되지 않은 (C_{3 -7})사이클로알킬, (C_{3 -7})사이클로알킬-(C_{1 -6})알킬-, 아릴, 아릴-(C_{1 -6})알킬-, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-인 경우, R ¹ 은 (C_{1 -6})알킬, (C_{2 -6})알케닐, 아릴, Het 또는 Het-(C_{1 -6})알킬-이고, 이들 전부는 R ¹¹ , 할로, -CN, -NO₂, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)OR ¹¹ 로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 단, R ¹ 은 할로알킬 또는 알콕시일 수 없는, 화합물.
12. 제10항에 있어서, R ² 가 페닐 또는 Het이고, 여기서, Het는 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클 또는 9원 또는 10원 방향족 헤테로폴리사이클이고; 상기 페닐 및 Het는 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 여기서, Het는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 상기 Het는 R ¹¹ , -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    여기서, R ¹¹ 및 R ¹² 는 각각의 경우에 각각 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-로부터 선택되고, 여기서, Het, 및 Het-(C_{1 -6})알킬-의 Het 부분은 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 각각의 상기 (C_{1 -6})알킬, 아릴, Het 및 Het-(C_{1 -6})알킬-은 (C_{1 -6})알킬, -CN, -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH(C_{1 -6})알킬, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -C(=O)NH₂ 및 -NHC(=O)-(C_{1 -6})알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
13. 제10항에 있어서, R ³ 이 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로, -CN, -NO₂, -CH=CH₂, -CF₃, -N(R ¹² )R ³¹ , -C(=O)R ³¹ , -C(=O)OR ³¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ³¹ 및 -N(R ¹² )-C(=O)R ³¹ , 페닐 및 Het로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 및 Het는 R ¹¹ , 할로, 옥소, -CN, -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ , -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=NH)N(R ¹² )R ¹¹ , -N(R ¹² )-C(=O)R ¹¹ , -N(R ¹² )-SO₂ R ¹¹ , -SO₂ R ¹¹ 및 -SO₂N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나,
    각각의 상기 페닐 및 Het는 (C_{1 -6})알킬로 치환되고, 여기서, 상기 (C_{1 -6})알킬은 R ¹¹ , -OR ¹¹ , -N(R ¹² )R ¹¹ , -C(=O)R ¹¹ , -C(=O)OR ¹¹ 및 -C(=O)N(R ¹² )R ¹¹ 로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
    여기서,
    R ³¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
    R ¹¹ 은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C_{1 -6})알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 (C_1-6)알킬은 -OH, -O(C_{1 -6})알킬, -NH₂, -N((C_{1 -6})알킬)₂, -COOH 및 -C(=O)NH₂로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R ¹² 는 각각의 경우에 독립적으로 H 및 (C_{1 -6})알킬로부터 선택되고;
    여기서, Het는
    

    

    로부터 선택되는, 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
16. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
17. HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 사람의 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.