CN1870896A

CN1870896A - 用作hiv整合酶抑制剂的羟基吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物

Info

Publication number: CN1870896A
Application number: CNA2004800308252A
Authority: CN
Inventors: 卫小文; T·E·费希尔; 庄凌航; D·D·斯塔斯; T·A·利尔; 金甫瑛; M·W·埃姆布雷; C·M·维斯库恩特; L·O·特兰; M·埃伯特森; K·L·萨瓦格
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-10-20
Filing date: 2004-10-18
Publication date: 2006-11-29
Also published as: CA2542047A1; WO2005041664A1; EP1677599A1; US20070093496A1; JP2007509149A; US7435735B2; EP1677599A4; AU2004285449A1

Abstract

羟基取代的吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，所述二酮化合物是式(I)化合物：其中a、b、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如本文所定义。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染，和用于预防AIDS、延迟AIDS的发作和治疗AIDS。本发明化合物可以以化合物自身或可药用盐的形式用于抗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可以用作药物组合物的组分，并任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂或疫苗联合使用。

Description

用作HIV整合酶抑制剂的羟基吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物

本申请要求于2003年10月20日提交的U.S.临时申请60/512,678的权利，本文将其公开内容全文引入本文以供参考。

发明领域

本发明涉及羟基取代的吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物及其可药用盐、它们的合成以及它们作为HIV整合酶抑制剂的应用。本发明化合物及其可药用盐可用于预防或治疗HIV感染，和用于治疗AIDS、延迟AIDS的发作或预防AIDS。

发明背景

称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是包括免疫系统的进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性在内的综合病症的病因学介质。该病毒以前被称作LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是，通过病毒编码的整合酶将前病毒DNA插入到宿主细胞基因组内，这是在人T-淋巴细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。据信整合酶在三个步骤中介导整合：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的装配；从线性前病毒DNA的3’-末端切割两个核苷酸；在于宿主靶位点所做的交错切口(cut)共价连接前病毒DNA的3’OH凹陷末端。过程中的第四个步骤，所得缺隙(gap)的修复合成，可以由细胞酶来完成。

HIV的核苷酸测序显示在一个开放读框中存在pol基因[Ratner等人，Nature 1985， 313：277]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh等人，EMBOJ.1985，4：1267；Power等人，Science 1986， 231：1567；Pearl等人，Nature 1987，329：351]。已经证明所有三种酶对于HIV的复制都是关键的。

已经知道作为HIV复制抑制剂的某些抗病毒化合物在AIDS和类似疾病的治疗中是有效的活性剂，所述抗病毒化合物包括逆转录酶抑制挤例如叠氮胸苷(AZT)和依法韦林以及蛋白酶抑制剂例如茚地那韦和萘非那韦。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制，是在HIV感染的细胞中抑制由体外重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明的特别优点是对HIV整合酶和HIV复制的高度特异性抑制。

下列参考文献是制得注意的背景技术：

US 5294620公开了具有血管紧张肽II拮抗剂活性的某些1，6-二氮杂萘-2-酮衍生物。

US 6380249、US 6306891和US 6262055公开了作为HIV整合酶抑制剂的2，4-二氧代丁酸和酸酯。

WO 01/00578公开了用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳族或杂芳族取代的)-3-(杂芳族取代的)-1，3-丙二酮化合物。

US 2003/0055071和WO 02/30930公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰胺化合物，其中甲酰胺上的氮直接或间接连接到苯基或者稠合到碳环上的苯基上。WO 02/30426公开了作为HIV整合酶抑制剂的另一组8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰胺化合物，其中甲酰胺上的氮直接或间接连接到杂环上。WO 02/055079公开了作为HIV整合酶抑制剂的另一组8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰胺化合物，其中甲酰胺上的氮是杂环系的一部分。

WO 02/036734公开了用作HIV整合酶抑制剂的一些氮杂和多氮杂萘基酮化合物。所述酮化合物包括一些1-芳基-1-(多)氮杂萘基甲酮化合物和1-杂环基-1-(多)氮杂萘基甲酮化合物。其中描述了喹啉基、二氮杂萘基和喹喔啉基作为酮中的合适的(多)氮杂萘基。

WO 03/35076公开了作为HIV整合酶抑制剂的一些5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物，WO 03/35077公开了作为HIV整合酶抑制剂的一些N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物。

WO 03/077857公开了可用作HIV整合酶抑制剂的N-(取代的苄基)-8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰胺化合物。

WO 03/062204公开了一些可用作HIV整合酶抑制剂的一些羟基二氮杂萘酮甲酰胺化合物。

发明概述

本发明涉及羟基取代的吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物。这些化合物及其可药用盐可用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV感染和预防、治疗以及延迟AIDS发作，所述化合物以化合物或其可药用盐的形式使用，或者作为药物组合物的组分使用，并且与或不与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。更特别地，本发明包括式I化合物及其可药用盐：

其中：

环中的键“a”是单键或双键；

环中的键“b”是单键或双键，条件是，当键“b”是双键时，R⁷和R⁸都不存在；

A和B当中有一个是N，且A和B当中另一个是C；

表示中央的5元环是吡咯基；

R¹是-C_1-6烷基-R^J，其中R^J是：

(A)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，每一所述取代基独立地为

(1)-C_1-6烷基，所述烷基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(2)-O-C_1-6烷基，其任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-S(O)_nR^c、-C(＝O)N(R^a)R^b、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^c，

(13)-SR^c，

(14)-S(＝O)R^c，

(15)-SO₂R^c，

(16)-N(R^a)SO₂R^c，

(17)-SO₂N(R^a)R^b，

(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(19)-N(R^a)CO₂R^c，

(20)苯基，或

(21)苄基；或

(B)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；

其中所述杂芳环

(i)任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；和

(ii)任选被1或2个分别独立地为芳基或-C_1-6烷基-芳基的取代基取代；

R²是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，或

(4)-C_1-6烷基，所述烷基被一个下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b；

R³是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，所述烷基任选被一个下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)-C(R^b)＝O、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-O-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-S-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(SO₂R^c)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b；

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-C(＝O)R^a，

(5)-CO₂R^c，

(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)-SO₂N(R^a)R^b，

(8)-C_2-6链烯基，

(9)-C_2-6链烯基-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(10)-C_2-5炔基，

(11)-C_2-5炔基-CH₂N(R^a)R^b，

(12)-C_2-5炔基-CH₂OR^a，

(13)-C_2-5炔基-CH₂S(O)_nR^c，

(14)-R^K，

(15)被R^K取代的-C_1-6烷基，

(16)被R^K取代的-C_1-6卤代烷基，

(17)-C_1-6烷基-O-R^K，

(18)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-R^K，

(19)-C_1-6烷基-S(O)_n-R^K，

(20)-C_1-6烷基-S(O)_n-C_1-6烷基-R^K，

(21)-C_1-6烷基-N(R^a)-R^K，

(22)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(23)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-OR^K，条件是：-N(R^a)-部分与-OR^K部分不都连接在-C_1-6烷基-部分的同一个碳上，

(24)-C_1-6烷基-C(＝O)-R^K，

(25)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(26)-C_1-6烷基-N(R^a)C(＝O)-R^K，

(27)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(28)-C_1-6烷基-N(R^a)-S(O)_nR^K，

(29)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-S(O)_nR^K，

(30)卤素，

(31)-C(＝O)N(R^d)R^e，

(32)-C(＝O)N(R^a)OR^b，

(33)-CN，

(34)-N(R^a)C(＝O)R^b

(35)-N(R^a)CO₂R^c，

(36)-N(R^a)SO₂R^c，

(37)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b，

(38)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^d)R^e，

(39)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(40)-N＝C(R^a)N(R^a)R^b，

(41)-N＝C[N(R^a)R^b]-N(R^a)R^b，

(42)-SR^c，

(43)-S(O)R^c，

(44)-SO₂R^c，或

(45)-SO₂N(R^a)R^b；

其中R^K是

(i)芳基，所述芳基任选被1-5个分别独立地为下列基团的取代基取代：-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-OH、-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基-O-C_1-6卤代烷基、-C_1-6烷基-N(R^a)R^b、-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-6烷基-C(＝O)R^a、-C_1-6烷基-CO₂R^c、-C_1-6烷基-S(O)_nR^c、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c或-SO₂N(R^a)R^b；

(ii)包含至少一个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和或单不饱和杂环，其中所述杂环：

(a)任选被1-5个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或氧代基；和

(b)任选被芳基或HetA单取代；

其中HetA是包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选与苯环稠合，并且所述任选稠合的杂芳环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；或

(iii)包含1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-6烷基，

(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，

(5)被芳基取代的-C_1-6烷基，其中所述芳基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基，

(6)-CO₂R^c，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^d)R^e，或

(9)芳基，所述芳基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；

R⁵是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，或

(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-6烷基；

R⁶是-H、-C_1-6烷基、R^L或-C_1-6烷基-R^L，其中R^L是：

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^c，

(13)-SR^c，

(14)-S(＝O)R^c，

(15)-SO₂R^c，

(16)-N(R^a)SO₂R^c，

(17)-SO₂N(R^a)R^b，

(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(19)-N(R^a)CO₂R^c，

(20)苯基，或

(21)苄基；

(B)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；

其中所述杂芳环

(ii)任选被1或2个分别独立地为芳基或-C_1-6烷基-芳基的取代基取代；或

(C)任选被1-3个分别独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的-C_3-8环烷基；

R⁷是-H或-C_1-6烷基；或者，R⁵与R⁷一起形成氧代基(＝O)或硫代基(＝S)，或者R⁵和R⁷与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-8环烷基；

R⁸是-H或-C_1-6烷基；或者，R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-8环烷基；

或者R⁷和R⁸不存在，并且R⁴和R⁵与它们分别连接的环碳原子以及键“b”一起形成：

(i)苯环或含有1或2个氮原子的6元杂芳环，其中所述稠合环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基，或

(ii)C_3-6环烷烃环；

每个R^a和R^b独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^c独立地为-C_1-6烷基；

每个R^d和R^e与它们都连接于其上的N原子一起形成4-7元饱和杂环，除了与R^d和R^e连接的氮以外，所述饱和杂环还任选包含选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1或2个C_1-6烷基取代；且

每个n独立地为等于0、1或2的整数。

本发明的第一个实施方案包括式II化合物及其可药用盐：

其中

A、B、

R¹、R²、R^a、R^b、R^c和n如上文式I中所定义；

环中的键“a”是单键或双键；

环中的键“b”是单键或双键；

R³是：

(1)-H，

(2)任选被一个下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)-C(R^b)＝O、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-O-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-S-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(SO₂R^c)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b；

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-C(＝O)R^a

(5)-CO₂R^c，

(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)-SO₂N(R^a)R^b，

(8)-C_2-6链烯基，

(9)-C_2-6链烯基-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(10)-C_2-5炔基，

(11)-C_2-5炔基-CH₂N(R^a)R^b，

(12)-C_2-5炔基-CH₂OR^a，

(13)-C_2-5炔基-CH₂S(O)_nR^c，

(14)-R^K，

(15)被R^K取代的-C_1-6烷基，

(16)被R^K取代的-C_1-6卤代烷基，

(17)-C_1-6烷基-O-R^K，

(18)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-R^K，

(19)-C_1-6烷基-S(O)_n-R^K，

(20)-C_1-6烷基-S(O)_n-C_1-6烷基-R^K，

(21)-C_1-6烷基-N(R^a)-R^K，

(22)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(24)-C_1-6烷基-C(＝O)-R^K，

(25)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(26)-C_1-6烷基-N(R^a)C(＝O)-R^K，

(27)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(28)-C_1-6烷基-N(R^a)-S(O)_nR^K，或

(29)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-S(O)_nR^K，

其中R^K是

(b)任选被芳基或HetA单取代；

R⁴是-H或-C_1-6烷基；

R⁵是-H或-C_1-6烷基；

R⁶是-H、-C_1-6烷基或-C_1-6烷基-R^L，其中R^L是：

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^c，

(13)-SR^c，

(14)-S(＝O)R^c，

(15)-SO₂R^c，

(16)-N(R^a)SO₂R^c，

(17)-SO₂N(R^a)R^b，

(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(19)-N(R^a)CO₂R^c，

(20)苯基，或

(21)苄基；或

(B)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；

其中所述杂芳环

(ii)任选被1或2个分别独立地为芳基或-C_1-6烷基-芳基的取代基取代。

本发明还包括含有式I或式II化合物的药物组合物以及制备这些药物组合物的方法。本发明还包括治疗AIDS的方法，延迟AIDS发作的方法，预防AIDS的方法，预防HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法。

本发明的其它实施方案、方面和特征可从后面的描述、实施例和所附权利要求书中将得到进一步描述，或者从中显而易见地看出。

发明详述

本发明包括上面式I所示羟基取代的吡啶并吡咯并吡嗪二酮化合物，包括一亚组上面式II所示的化合物。这些化合物及其可药用盐是HIV整合酶抑制剂。本发明的第二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是-C_1-4烷基-R^J，其中R^J是苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：

(1)-C_1-4烷基，所述烷基任选被下列取代基单取代：-OH、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c或-SO₂N(R^a)R^b，

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-SR^c，

(11)-S(＝O)R^c，

(12)-SO₂R^c，

(13)-N(R^a)SO₂R^c，

(14)-SO₂N(R^a)R^b，

(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(16)-N(R^a)CO₂R^c，或

(17)苯基；

并且所有其它变量如上述最初所定义(即如I中所定义)。

本发明的第三个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第二个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-SR^c，

(11)-S(＝O)R^c，

(12)-SO₂R^c

(13)-N(R^a)SO₂R^c，

(14)-SO₂N(R^a)R^b，

(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(16)-N(R^a)CO₂R^c，或

(17)苯基；

并且所有其它变量如上述最初所定义。

本发明的第五个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第四个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第六个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、CN、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、N(H)SO₂CH₃、N(CH₃)SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(CH₃)、N(CH₃)C(＝O)CH₃、N(H)C(＝O)CH₃、N(CH₃)CO₂CH₃或N(H)CO₂CH₃；并且所有其它变量如上述最初所定义。

本发明的第七个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第六个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第八个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₂-苯基，其中所述苯基被1或2个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、甲氧基、氟、溴或氯；并且所有其它变量如上述最初所定义。

本发明的第九个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第八个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是：

其中X¹和X²分别独立地为

(1)-H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)甲氧基，

(5)乙氧基，

(6)-CF₃，

(7)氟，

(8)溴，

(9)氯，

(10)-CN，

(11)-S-CH₃，或

(12)苯基；

并且所有其它变量如最初所定义。

本发明的第十一个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第十个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第十二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是4-氟苄基或3-氯-4-氟苄基；并且所有其它变量如最初所定义。

本发明的第十三个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第十二个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第十四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R¹是4-氟苄基；并且所有其它变量如最初所定义。

本发明的第十五个实施方案是式H化合物或其可药用盐，其中R¹如第十四个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义。

本发明的第十六个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R²是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，或

(3)被一个下列基团取代的-C_1-4烷基：-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^c、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b或-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b；

并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第十七个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R²如第十六个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。

本发明的第十八个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R²是-H或-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R²是-H或-C_1-3烷基。在该实施方案的另一个方面，R²是-H。

本发明的第十九个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R²是-H或-C_1-4烷基；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R²是-H或-C_1-3烷基。在该实施方案的另一个方面，R²是-H。

本发明的第二十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R³是：

(1)-H，

(2)任选被一个下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)-C(R^b)＝O、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b，

(3)-CO₂R^c，

(4)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(5)-R^K，

(6)被R^K取代的-C_1-4烷基，

(7)-C_1-4烷基-O-R^K，

(8)-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基-R^K，

(9)卤素，

(10)-C(＝O)N(R^d)R^e，

(11)-C(＝O)N(R^a)OR^b，

(12)-CN，

(13)-N(R^a)C(＝O)R^b

(14)-N(R^a)CO₂R^c，

(15)-N(R^a)SO₂R^c，

(16)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^d)R^e，

(18)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(19)-SR^c，

(20)-S(O)R^c，或

(21)-SO₂R^c；

本发明的第二十一个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R³是：

(1)-H，

(3)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(4)-R^K，

(5)被R^K取代的-C_1-4烷基，

(6)-C_1-4烷基-O-R^K，或

(7)-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基-R^K；

本发明的第二十二个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R³如第二十一个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。

本发明的第二十三个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R³的定义中的R^K是：

(i)苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4卤代烷基、-C_1-4烷基-N(R^a)R^b、-C_1-4烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-4烷基-C(＝O)R^a、-C_1-4烷基-CO₂R^c、-C_1-4烷基-S(O)_nR^c、-O-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-OH、卤素、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c或-SO₂N(R^a)R^b；

(ii)4-7元饱和杂环，所述饱和杂环包含至少一个碳原子和总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂环：

(a)任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、

-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或氧代基；和

(b)任选被苯基或HetA单取代；其中HetA是5或6元杂芳环，

所述杂芳环含有总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或-O-C_1-4卤代烷基；或

(iii)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基(或者-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基或-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基)；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第二十四个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R³的定义中的R^K如第二十三个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。

在第二十三和二十四个实施方案的一个方面，

(ii)中的饱和杂环选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、硫二氮杂环庚烷基(thiadiazepanyl)、二硫氮杂环庚烷基(dithiazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、噻二嗪烷基(thiadiazinanyl)和二氧杂环己烷基；

HetA取代基选自吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基；并且

(iii)中的杂芳环选自吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。

本发明的第二十五个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R³是(1)-H，(2)-C_1-3烷基，(3)-CH₂CH₂OH，(4)-C(CH₃)₂OH，(5)-CO₂CH₃，(6)-C(＝O)NH₂，(7)-C(＝O)NH(CH₃)，(8)-C(＝O)N(CH₃)₂，(9)苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NH₂或SO₂NH(CH₃)，(10)选自下列的5或6元杂芳环：唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为甲基或乙基的取代基取代，

(22)氯，(23)溴，(24)氟，

(31)-C(＝O)N(CH₃)OCH₃，(32)CN，(33)-N(H)C(＝O)CH₃，(34)-N(CH₃)C(＝O)CH₃，(35)-N(H)CO₂CH₃，(36)-N(CH₃)CO₂CH₃，(37)-N(CH₃)CO₂CH₂CH₃，(38)-N(H)SO₂CH₃，(39)-N(CH₃)SO₂CH₃，(40)-N(H)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂，(41)-N(CH₃)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂，

(48)-SCH₃，(49)-S(O)CH₃，或(50)-SO₂CH₃；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第二十六个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R³是-H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CO₂CH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(CH₃)、-C(＝O)N(CH₃)₂、苯基、二唑基(任选被甲基取代)、氯、溴、

-C(＝O)N(CH₃)OCH₃、CN、-N(CH₃)C(＝O)CH₃、-N(CH₃)CO₂CH₃、-N(CH₃)CO₂CH₂CH₃、-N(CH₃)SO₂CH₃、-N(CH₃)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂、-SCH₃、-S(O)CH₃或-SO₂CH₃；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第二十七个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R³是-H或-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R³是-H或-C_1-3烷基。在该实施方案的一个方面，R³是-H。

本发明的第二十八个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R³是-H或-C_1-4烷基；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R³是-H或-C_1-3烷基。在该实施方案的一个方面，R³是-H。

本发明的第二十九个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R²是-H，且R³是-H或-C_1-3烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，环中的键“a”是单键。

本发明的第三十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R²和R³都是-H；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，环中的键“a”是单键。

本发明的第三十一个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R²和R³都是-H；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，环中的键“a”是单键。

本发明的第三十二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是-H、-C_1-4烷基、R^L或-C_1-4烷基-R^L，其中R^L是：

(A)苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：

(1)-C_1-4烷基，所述烷基任选被下列基团单取代：-OH、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c或-SO₂N(R^a)R^b，

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-SR^c，

(11)-S(＝O)R^c，

(12)-SO₂R^c，

(13)-N(R^a)SO₂R^c，

(14)-SO₂N(R^a)R^b，

(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(16)-N(R^a)CO₂R^c，或

(17)苯基，

(B)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基或-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基，或

(C)-C_3-7环烷基，所述环烷基任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基的取代基取代；

本发明的第三十三个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是：

(1)-H，

(2)-C_1-3烷基，

(3)苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、CN、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、N(H)SO₂CH₃、N(CH₃)SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(CH₃)、N(CH₃)C(＝O)CH₃、N(H)C(＝O)CH₃、N(CH₃)CO₂CH₃或N(H)CO₂CH₃，

(4)选自下列的5或6元杂芳环：唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为甲基或乙基的取代基取代，

(5)-C_3-5环烷基，

(6)-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、CN、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、N(H)SO₂CH₃、N(CH₃)SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(CH₃)、N(CH₃)C(＝O)CH₃、N(H)C(＝O)CH₃、N(CH₃)CO₂CH₃或N(H)CO₂CH₃，

(7)-(CH₂)_1-3-HetC，其中HetC是选自下列的5或6元杂芳环：唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为甲基或乙基的取代基取代，或

(8)-(CH₂)_1-3-C_3-5环烷基；

本发明的第三十四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是(1)-H，(2)甲基，(3)乙基，(4)苯基，(5)吡啶基，(6)环丙基，(7)-CH₂-苯基或-CH₂CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1或2个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴或氯，(8)-CH₂-吡啶基，或(9)-CH₂-环丙基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第三十五个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是-H、-C_1-4烷基或-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-SR^c，

(11)-S(＝O)R^c，

(12)-SO₂R^c，

(13)-N(R^a)SO₂R^c，

(14)-SO₂N(R^a)R^b，

(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(16)-N(R^a)CO₂R^c，或

(17)苯基；

本发明的第三十六个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R⁶如第三十五个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，化合物如在第三十六个实施方案中所定义，条件是：当R⁶是-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选以上述方式被取代时，则A是N，且B是C。

本发明的第三十七个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是-H、-C_1-4烷基或

其中Y¹和Y²分别独立地为

(1)-H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)甲氧基，

(5)乙氧基，

(6)-CF₃，

(7)氟，

(8)溴，

(9)氯，

(10)-CN，

(11)-S-CH₃，或

(12)苯基；

本发明的第三十八个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R⁶如第三十七个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式H化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，化合物如在第三十八个实施方案中所定义，条件是：当R⁶是定义的苄基时，则A是N，且B是C。

本发明的第三十九个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R⁶是-H、-C_1-4烷基或4-氟苄基；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，化合物如在第三十九个实施方案中所定义，条件是：当R⁶是4-氟苄基时，则A是N，且B是C。

本发明的第四十个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁶是-H或-C_1-6烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R⁶是-H或-C_1-4烷基。

本发明的第四十一个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R⁶是-H或-C_1-6烷基；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R⁶是-H或-C_1-4烷基。

本发明的第四十二个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中：R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-4烷基，

(4)被-C_3-7环烷基取代的-C_1-4烷基，

(5)被苯基取代的-C_1-4烷基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或-O-C_1-4卤代烷基，

(6)-CO₂R^c，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^d)R^c，

(9)苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或-O-C_1-4卤代烷基；

R⁵是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，或

(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-4烷基；

R⁷是-H或-C_1-4烷基；或者R⁵与R⁷一起形成氧代基(＝O)，或者R⁵和R⁷与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-7环烷基；

R⁸是-H或-C_1-4烷基；或者R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-7环烷基；

(i)苯或吡啶环，所述苯或吡啶环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或-O-C_1-4卤代烷基，或

(ii)C_3-6环烷烃环；

由R⁴和R⁵与它们分别连接的环碳原子以及键“b”一起形成的环与式I化合物的三环核稠合，并且环上的一个或多个任选取代基连接在一个或多个非稠合的环原子上。

本发明的第四十三个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中：R⁴是：(1)-H，(2)-C_1-3烷基，(3)-(CH₂)_2-3OH，(4)-CH₂-SCH₃，(5)-CH₂-SO₂CH₃，(6)-CH₂-N(H)SO₂CH₃，(7)-CH₂-N(CH₃)SO₂CH₃，(8)-(CH₂)_1-3-C_3-5环烷基，(9)-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，(10)-CO₂CH₃，(11)-C(＝O)NH₂，(12)-C(＝O)NH(CH₃)，(13)-C(＝O)N(CH₃)₂，(14)

或(20)苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；

R⁵是：

(1)-H；

(2)-C_1-3烷基；

(3)-(CH₂)_1-2-C(＝O)NH₂，(4)-(CH₂)_1-2-C(＝O)NH(CH₃)，(5)-(CH₂)_1-2-C(＝O)N(CH₃)₂，

R⁷是-H或甲基；或者R⁵与R⁷一起形成氧代基(＝O)，或者R⁵和R⁷与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-5环烷基；

R⁵是-H或甲基；或者R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-5环烷基；

(i)苯或吡啶环，所述苯或吡啶环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，或

(ii)环烷烃环，所述环烷烃环是环丙烷、环戊烷或环己烷；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第四十四个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴是-H或-C_1-3烷基；R⁵是-H或-C_1-3烷基；当键“b”是单键时，R⁷和R⁸都是-H，当键“b”是双键时，R⁷和R⁸都不存在；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，环中的键“b”是单键。

本发明的第四十五个实施方案是式I化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵当中有一个是-H；R⁴和R⁵当中另一个是-H或-C_1-3烷基；当键“b”是单键时，R⁷和R⁸都是-H，当键“b”是双键时，R⁷和R⁸都不存在；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，环中的键“b”是单键。在该实施方案的另一个方面，R⁴和R⁵都是-H。

本发明的第四十六个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R⁴和R⁵都是-H；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，环中的键“b”是单键。

本发明的第四十七个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R²、R³、R⁴和R⁵都是-H；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，键“a”和“b”都是单键。

本发明的第四十八个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中所有变量如第一个实施方案中所定义，条件是：当R²、R³、R⁴和R⁵相同(即它们都是-H或者都是相同的-C_1-6烷基例如甲基)，并且R⁶是-C_1-6烷基-R^L时，则A是N，且B是C。

本发明的第四十九个实施方案是式IA化合物或其可药用盐：

其中式IA中的每一变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十个实施方案是式IB化合物或其可药用盐：

其中环中的键“b”是单键或双键，条件是：(i)当“b”是单键时，R⁷和R⁸都是-H，和(ii)当“b”是双键时，R⁷和R⁸都不存在；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-6烷基；

(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基；

(6)-CO₂R^c，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^d)R^e，或

(9)芳基，所述芳基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；且

R⁵是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，或

(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-6烷基；并且所有其它变量如最初所定义。该实施方案的方面包括定义如上的式IB化合物，其中变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的一个或多个用任一前述式I化合物的实施方案中的定义代替。

本发明的第五十一个实施方案是式IC化合物或其可药用盐：

其中式IC中的每一变量如上文最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十二个实施方案是式ID化合物或其可药用盐：

其中式ID中的每一变量如上述最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十三个实施方案是式IIA化合物或其可药用盐：

其中每一变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上文最初所定义或者如任一前述式II化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十四个实施方案是式IIB化合物或其可药用盐：

本发明的第五十五个实施方案是式I化合物，其中每个R^a和R^b独立地为-H或-C_1-4烷基；每个R^c独立地为-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十六个实施方案是式II化合物，其中每个R^a和R^b独立地为-H或-C_1-4烷基；每个R^c独立地为-C_1-4烷基；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十七个实施方案是式I化合物，其中每个R^a和R^b独立地为-H、甲基或乙基；每个R^c独立地为甲基或乙基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第五十八个实施方案是式II化合物，其中每个R^a和R^b独立地为-H、甲基或乙基；每个R^c独立地为甲基或乙基；并且所有其它变量如第一个实施方案中所定义或者如任一其它前述式II化合物的实施方案中所定义。

在第五十七和五十八个实施方案的一个方面中，每个R^a和R^b独立地为-H或甲基；每个R^c为甲基。

本发明的第五十九个实施方案是式I化合物，其中每个R^d和R^e与它们都连接于其上的N原子一起形成4-6元饱和杂环，除了与R^d和R^e连接的氮以外，所述饱和杂环还任选包含选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被C_1-4烷基取代；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第六十个实施方案是式I化合物，其中每个R^d和R^e与它们都连接于其上的N原子一起形成选自下列的饱和杂环基：1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基和4-硫代吗啉基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述式I化合物的实施方案中所定义。

本发明的第一个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R¹如第二个实施方案中所定义；R²如第十六个实施方案中所定义；R³如第二十个实施方案中所定义；R^K如第二十三个实施方案中所定义；R⁴、R⁵、R⁷和R⁸分别如第四十二个实施方案中所定义；R⁶如第三十二个实施方案中所定义；每个R^a和R^b如第五十六个实施方案中所定义；每个R^d和R^e如第五十九个实施方案中所定义；并且所有其它变量如最初所定义。

本发明的第二个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R¹如第四个实施方案中所定义；R²是-H或-C_1-3烷基；R³如第二十五个实施方案中所定义；R⁴、R⁵、R⁷和R⁸分别如第四十三个实施方案中所定义；R⁶如第三十三个实施方案中所定义；并且所有其它变量如最初所定义。

本发明的第三个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R¹是-CH₂-苯基，其中所述苯基被1或2个分别独立地为以下基团的取代基取代：甲基、甲氧基、氟、溴或氯；

R²是-H；

R³是-H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CO₂CH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(CH₃)、-C(＝O)N(CH₃)₂、苯基、二唑基(任选被甲基取代)、氯、溴、

-C(＝O)N(CH₃)OCH₃，CN，-N(CH₃)C(＝O)CH₃，-N(CH₃)CO₂CH₃，-N(CH₃)CO₂CH₂CH₃，-N(CH₃)SO₂CH₃，-N(CH₃)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂，-SCH₃，-S(O)CH₃，或-SO₂CH₃；

R⁴是-H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-(CH₂)₂OH、-CH₂-环丙基、CH₂-苯基、-CO₂CH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(CH₃)、-C(＝O)N(CH₃)₂、

或苯基；

R⁵是-H、甲基、-CH₂-C(＝O)NH(CH₃)或-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂；

R⁶是(1)-H，(2)甲基，(3)乙基，(4)苯基，(5)吡啶基，(6)环丙基，(7)-CH₂-苯基或-CH₂CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1或2个分别独立地为以下基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴或氯，(8)-CH₂-吡啶基，或(9)-CH₂-环丙基；

R⁷是-H或甲基；

或者，R⁵与R⁷一起形成氧代基(＝O)，或者R⁵和R⁷与它们都连接于其上的环碳原子一起形成环丙基；

R⁸是-H或甲基；或者R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成环丙基或环戊基；或者R⁷和R⁸不存在，并且R⁴和R⁵与它们分别连接的环碳原子以及键“b”一起形成苯环，所述苯环任选被1或2个分别独立地为以下基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；并且所有其它变量如最初所定义。

本发明的第四个类别包括式III化合物及其可药用盐：

其中

环中的键“a”是单键或双键；

环中的键“b”是单键或双键；

A和B当中有一个是N，A和B当中另一个是C；

代表中央的5元环是吡咯基；

X¹和X²分别独立地为

(1)-H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)甲氧基，

(5)乙氧基，

(6)-CF₃，

(7)氟，

(8)溴，

(9)氯，

(10)-CN，

(11)-S-CH₃，或

(12)苯基；且

R²是-H、甲基或(CH₂)_1-2C(＝O)N(CH₃)₂；

R³是-H、甲基或(CH₂)_1-2N(CH₃)-OCH₃；

R⁴和R⁵分别独立地为-H或甲基；

R⁶是-H、-C_1-4烷基或

其中Y¹和Y²分别独立地为

(1)-H，

(2)甲基，

(3)乙基，

(4)甲氧基，

(5)乙氧基，

(6)-CF₃，

(7)氟，

(8)溴，

(9)氯，

(10)-CN，

(11)-S-CH₃，或

(12)苯基。

该类别的一个特征是式III化合物及其可药用盐，条件是：当R²、R³、R⁴和R⁵都是相同的，并且R⁶是如在第四个类别中所定义的苄基时，则A是N，且B是C。

第四个类别的一个子类别是式IIIA化合物及其可药用盐：

其中键“a”、键“b”、A、B、

X¹、X²和R⁶分别如上文式III中多定义。在该子类别的一个特征中，当R⁶是如在式III中所定义的苄基时，则A是N，且B是C。

第四个类别的另一个子类别是式IIIB化合物及其可药用盐：

第四个类别的另一个子类别是式IIIC化合物及其可药用盐：

本发明的第六十一个实施方案是选自下列的化合物或其可药用盐：

8-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-6-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(3，4-二氯苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(3-氯苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(3，4-二氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2，8-二(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-乙基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；和

8-(4-氟苄基)-10-羟基-7-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮。

本发明的第六十二个实施方案是选自下列的化合物或其可药用盐：在下文实施例16-106中列出的化合物；2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-溴-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-甲硫基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；和2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-甲基磺酰基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮。在该实施方案的一个方面，所述化合物或其可药用盐选自在实施例16-106中列出的化合物。

应当理解，本发明另外的实施方案包括但不限于任何式I、IA、IB、IC和ID化合物，其中包含在所述化合物中的两个或三个或更多个变量(例如R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸)中的每一个独立地依据任一个上文式I化合物的实施方案或其方面中它的定义而定义。每一式I、IA、IB、IC和ID化合物中的这些变量的任何以及所有可能组合也是在本发明范围内的实施方案，当然，不包括不能带来稳定化合物的组合。

类似地，应当理解，本发明另外的实施方案包括但不限于任何式II、IIA和IIB化合物，其中包含在所述化合物中的两个或三个或更多个变量(例如R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶)中的每一个独立地依据任一个上文式II化合物的实施方案中它的定义而定义，或者独立地依据任一个上文式I化合物的类别或其子类别中它的定义而定义。每一式II、IIA和IIB化合物中的这些变量的任何以及所有可能组合是在本发明范围内的另外实施方案。

本发明的其它实施方案包括下列：

(a)药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物(例如是I、IA、IB、IC、ID、II、IIA、IIB、III、IIIA或IIIB化合物或任何上述具体化合物)与可药用载体。

(b)药物组合物，其中包括通过将治疗有效量的本发明化合物与可药用载体合并(例如混合)而制备的产物。

(c)(a)或(b)的药物组合物，其中所述组合物还包含治疗有效量的选自下列的HIV感染/AIDS治疗剂：HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。

(d)(c)的药物组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自下列的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(e)用于抑制HIV整合酶、用于治疗或预防HIV感染、或用于预防、治疗或延迟AIDS发作的联合给药系统，其中所述联合给药系统是治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的选自下列的HIV感染/AIDS治疗剂的组合：HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。

(f)(e)的联合给药系统，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自下列的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(g)抑制有此需要的接受者HIV整合酶的方法，包括给所述接受者施用治疗有效量的本发明化合物。

(h)预防或治疗有此需要的接受者HIV感染的方法，包括给所述接受者施用治疗有效量的本发明化合物。

(i)(h)的方法，其中将本发明化合物与治疗有效量的至少一种选自下列的抗病毒剂联合给药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(j)预防、治疗或延迟有此需要的接受者AIDS发作的方法，包括给所述接受者施用治疗有效量的本发明化合物。

(k)(j)的方法，其中将所述化合物与治疗有效量的至少一种选自下列的抗病毒剂联合给药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(l)抑制有此需要的接受者HIV整合酶的方法，包括给所述接受者施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的联合给药系统。(m)预防或治疗有此需要的接受者HIV感染的方法，包括给所述接受者施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的联合给药系统。(n)预防、治疗或延迟有此需要的接受者AIDS发作的方法，包括给所述接受者施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的联合给药系统。

本发明还包括具有以下用途的本发明化合物：(i)用于(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS发作，(ii)作为药物用于(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS发作，或(iii)在制备药物中的用途，所述药物用于：(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS发作。在这些应用中，本发明化合物可任选与一种或多种选自下列的HIV/AIDS治疗剂联合应用：HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。

本发明另外的实施方案包括上文(a)-(n)中提出的药物组合物、联合给药系统和方法以及在前一段落中提出的用途，其中所用的化合物是一个上述实施方案或方面或类别或子类别的化合物。

在描述组合物、联合给药系统和方法的所有上述实施方案中，本发明化合物可任选以可药用盐的形式使用。

本文所用术语“烷基”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链烷基。因此，例如“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指己基烷基和戊基烷基的所有异构体，以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。作为另一实例，“C_1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基和甲基。

术语“-烷基-”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚烷基(或“烷二基”)。因此，例如“-C_1-6烷基-”是指C₁至C₆直链或支链亚烷基。对于本发明，一类特别优选的亚烷基是-(CH₂)_1-6-，特别优选的小类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。亚烷基-CH(CH₃)-也是优选的。

本文所用术语“链烯基”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链链烯基。因此，例如“C_2-6链烯基”(或“C₂-C₆链烯基”)是指己烯基和戊烯基的所有异构体，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙烯基)。

术语“-链烯基-”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚链烯基(或“链烯二基”)。因此，例如“-C_2-6链烯基-”是指C₂至C₆直链或支链亚链烯基。

本文所用术语“炔基”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链炔基。因此，例如“C_2-6炔基”(或“C₂-C₆炔基”)是指己炔基和戊炔基的所有异构体，以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(或乙炔基)。

术语“-炔基-”是指具有特定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚炔基(或“炔二基”)。因此，例如“-C_2-5炔基-”是指C₂至C₅直链或支链亚炔基。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或称为氟代、氯代、溴代和碘代)。

术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经被卤素(即F、Cl、Br和/或I)替代。因此，例如“C_1-6卤代烷基”(或“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C₁至C₆直链或支链烷基。术语“氟代烷基”具有类似含义，除了卤素取代基被限定为氟。合适的氟代烷基包括系列(CH₂)_0-4CF₃(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。

术语“芳基”是指芳族单碳环和多碳环环系，其中在多环系中的各个碳环可彼此稠合或经由单键彼此连接。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。特别适用于本发明的芳基的一个子集是苯基和萘基。另一特别合适的芳基的子集是苯基自身。

除非特意相反地指出，否则本文提及的所有范围都是包括端点的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指该杂环可含有1、2、3或4个杂原子。应当理解，本文提及的任何范围包括在该范围内的所有亚范围。因此，例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环包括作为其各个方面的含有2-4个杂原子的杂环、含有3或4个杂原子的杂环、含有1-3个杂原子的杂环、含有2或3个杂原子的杂环、含有1或2个杂原子的杂环、含有1个杂原子的杂环、含有2个杂原子的杂环等等。

当任何变量(例如R^a、R^b或R^c)在任何成分或在式I或描绘和描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是被允许的。

术语“取代”(例如，在“每一芳基任选被1-5个取代基取代......”中)包括被所指定的取代基单取代和多取代至这种单和多项取代(包括在同一位置上的多项取代)至化学允许的程度。除非特意相反地指出，否则被所指定的取代基的取代可在环(例如芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子上发生，条件是这样的环取代是化学允许的并且带来稳定的化合物。

“稳定的”化合物是指这样的化合物，其可以被制备和分离，其结构和特征在足以容许使用化合物用于本文所述目的(例如对接受者治疗或预防性的给药)的时间内得以保持或者保持基本上不变。

在基团的结构式中，在开键(open bond)前面的符号是表示该基团与分子的其余部分连接的点。

当在杂芳环上允许存在一个或多个羟基(-OH)取代基并且酮-烯醇互变异构现象是可能的时，应当理解，取代基可以实际上完全或部分地以酮基形式存在，例如羟基吡啶基取代基所举例说明的那样：

应当理解，在杂芳环的碳原子上具有羟基取代基的本发明化合物包括其中仅存在羟基的化合物，其中仅存在互变异构酮基形式(即氧代取代基)的化合物，和其中既存在酮基形式又存在烯醇形式的化合物。

作为选择取代基和取代基模式的结果，一些本发明化合物可具有不对称中心，并且可以以立体异构体混合物、单一非对映体或对映体的形式存在。这些化合物的所有异构形式，无论是分离出来的还是在混合物中，都在本发明范围内。

本领域技术人员应当认识到，本发明化合物可以作为互变异构体存在，例如如下：

或例如如下(其中A是N，且B是C)：

本发明包括所有单独的或者混合物形式的互变异构体。

本发明化合物可用于抑制HIV整合酶，用于预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，用于治疗或延迟随后的病症例如AIDS的发作。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS发作或预防或治疗HIV感染定义为，包括但不限于治疗多种HIV感染的状态：AIDS、ARC(AIDS相关并发症)，其是症状性的和非症状性的，以及实际上或可能暴露于HIV。例如，本发明化合物可用于在由于输血、体液交换、叮咬、意外针刺或手术期间暴露于患者血液而被怀疑以前暴露于HIV之后治疗HIV感染。

本发明化合物可用于准备和进行筛选抗病毒化合物的分析实验。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，其是更有效的抗病毒化合物的筛选工具(screening tool)。此外，本发明化合物可用于例如通过竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒剂对HIV整合酶的结合位点。因此，本发明化合物是出于这些目的而销售的市售产品。

本发明化合物还可以作为HIV核糖核酸酶H(RNase H)抑制剂。在细胞进入后，使用RNA-和DNA-依赖性聚合酶和酶的RNase H活性，1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)逆转录酶(RT)催化基因组RNA转化成双链前病毒DNA。HIV-1RT是不对称的二聚体，由p66和p51多肽组成。RT的催化行为是在p66亚单位中的不连续位点进行的；即，p66的N末端催化RNA-和DNA-依赖性DNA聚合酶活性，在C末端的p15域催化RNase H活性。在逆转录中，需要RNase H来裂解RNA:DNA异双螺旋中间体的RNA链。本发明化合物可选择性地结合并抑制HIV-1RT的RNase H域。化合物的RNase H抑制活性可以使用本领域已知的合适的分析来测定，例如在Shaw-Reid等人，J.Biol.Chem.2003， 278(5)：2777-2780中描述的分析。因此，本发明包括在需要这种抑制的接受者中抑制HIV RNase H的方法，所述方法包括给接受者施用有效量的本发明化合物。本发明还包括本发明化合物(i)用于抑制HIV RNase H，(ii)用作用于抑制HIV RNase H的药物，或(iii)在制备用于抑制HIV RNase H的药物中的应用。

本发明化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指具有母化合物的活性，并且在生物学或其它方面没有不利作用(例如，对于其接受者没有毒性以及其它有害作用)的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可通过例如将本发明化合物的溶液与可药用酸例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的溶液混合来形成。当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。而且，当存在酸(-COOH)或醇基团时，可采用可药用酯来改性化合物的溶解度或水解性能。

对于预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS的发作的目的，本发明化合物可以以包含治疗有效量的化合物和常规无毒可药用载体、辅助剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内的注射或输注技术)、通过吸入喷雾给药或直肠给药。

关于本发明化合物的术语“给药”及其改变形式(例如“施用”化合物)分别是指给需要治疗的接受者提供化合物。当本发明化合物与一种或多种其它活性剂(例如用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂)联合提供时，“给药”及其改变形式应当分别理解为包括同时或依次提供化合物和其他活性剂。

本文所用术语“组合物”包括这样的产品：含有特定量的特定组分的产品，以及通过将特定组分以特定量合并而直接或间接得到的任何产品。

“可药用”是表示药物组合物的组分必须彼此相容，并且对其受者无害。

本文所用术语“接受者”(或者在本文中称为“患者”)是指已经是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文所用术语“治疗有效量”是指这样的量：在由研究人员、善医、医生或其它临床工作人员正在探索的组织、系统、动物或人中引起生物或医疗反应，包括减轻或预防所治疗或预防的疾病或病症的症状的活性化合物或药物活性剂的量。该术语还包括足以抑制HIV整合酶和/或RNase H并由此引起所寻求的反应的活性化合物的量。当活性化合物(即活性组分)作为盐给药时，所提到的活性组分的量是指游离酸或游离碱形式的化合物。

药物组合物可以是以下形式：可口服给药的悬浮液或片剂或胶囊，鼻喷雾剂，无菌注射制剂(例如作为无菌可注射的水或油质悬浮液)或栓剂。这些组合物可通过本领域众所周知的方法制得，并且含有本领域众所周知的赋形剂。合适的方法和组分描述于《雷氏药学大全》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，A.R.Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，1990，其全文引入本文以供参考。

本发明化合物可以以每天0.001-1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量口服给药，以单剂量或分开的剂量的形式给药。一个优选的口服剂量范围是0.01-500mg/kg体重/天，以单一剂量或分开的剂量的形式给药。另一优选的口服剂量范围是0.1-100mg/kg体重/天，以单一剂量或分次剂量(divided doses)的形式给药。对于口服给药，对要治疗的患者可以提供含有1.0-500毫克活性组分的片剂或胶囊形式的组合物，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性组分的片剂或胶囊形式的组合物，用于剂量的症状调整。对于任何特定患者，具体剂量水平和给药频率可改变，并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速度、药物联合、特定病症的严重程度以及进行治疗的主体。

如上所述，本发明还涉及本发明化合物与一种或多种可用于治疗HIV感染或AIDS的活性剂的应用．例如，本发明化合物可以与有效量的一种或多种HIV/AIDs抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或用于治疗HIV感染或AIDS的疫苗有效地联合给药，在暴露之前和/或暴露之后给药。合适的抗病毒剂包括下表中列出的那些：

抗病毒剂
抗病毒剂			药物名称	生产商(商标和/或地点)	适应症(活性)
阿巴卡韦GW 15921592U89阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定醋孟南ACH 126443阿昔洛韦AD-439	Glaxo Welcome(ZIAGEN)GlaxoSmithKline(TRIZIVIR)Carrington Labs(Irving，TX)Achillion Pharm.Burroughs WellcomeTanox Biosystems	HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)ARCHIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)与AZT联合用于HIV感染、AIDS、ARCHIV感染、AIDS、ARC	药物名称	生产商(商标和/或地点)	适应症(活性)

AD-519阿德福韦二匹夫酯GS 840AL-721α-干扰素AMD3100氨普奈韦141 W94GW 141VX478(Vertex)安莎霉素LM 427中和pH不稳定α异常干扰素的抗体AR177阿他那韦(Atazanavir)(BMS 232632)β-氟-ddABMS-232623(CGP-73547)

Tanox BiosystemsGileadEthigen(Los Angeles，CA)GlaxoSmithKlineAnorMedGlaxoSmithKline(AGENERASE)Adria Laboratories(Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT)Advanced BiotherapyConcepts(Rockville，MD)Aronex PharmBristol-Myers Squibb(REYATAZ^TM)Nat’l CancerInstituteBristol-Myers Squibb/Novartis

HIV感染、AIDS、ARCHIV感染、AIDS、ARC(逆转录酶抑制剂)ARC、PGL、HIV阳性、AIDS与w/立妥韦联合用于卡波西肉瘤、HIVHIV感染、AIDS、ARC(CXCR4拮抗剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)ARCAIDS、ARCHIV感染、AIDS、ARCHIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)AIDS相关疾病HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)

BMS-234475(CGP-61755)卡普韦林(AG-1549，S-1153)CI-1012西多福韦Curdlan sulfate巨细胞病毒免疫珠蛋白赛美维更昔洛韦地位韦啶硫酸葡聚糖ddC(扎西他滨，二脱氧胞苷)ddI(去羟肌苷，二脱氧肌苷)DPC 681 & DPC 684DPC 961 & DPC 083

Bristol-Myers Squibb/NovartisPfizerWarner-LambertGilead ScienceAJI Pharma USAMedImmuneSyntexPharmacia-Upjohn(RESCRIPTOR)Ueno Fine Chem.Ind.Ltd.(Osaka，Japan)Hoffman-La Roche(HIVID)Bristol-Myers Squibb(VIDEX)DuPontBristol-Myers Squibb(得自DuPontPharma)

HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)HIV-1感染CMV视网膜炎、疱疹、乳头状瘤病毒HIV感染CMV视网膜炎威胁视力的CMV外周CMV视网膜炎HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)AIDS、ARC、HIV阳性无症状的HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC；与AZT/d4T联合使用(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)

EL10依法韦仑(DMP 266)泛昔洛韦恩曲他滨(Emtricitabine)FTCemvirine恩夫韦地(enfuvirtide)T-20HBYO97福沙那韦金丝桃素重组人β-干扰素干扰素α-n3茚地那韦ISIS 2922JE2147/AG1776

Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)Bristol-Myers Squibb(SUSTIVA)Merck(STOCRIN)Novartis(FAMVIR)Gilead(得自TrianglePharmaceuticals)(COVIRACIL)Emory UniversityGilead(得自TrianglePharmaceuticals)(COACTINON)Trimeris & Roche(FUZEON)Hoechst MarionRousselGlaxo Smith KlineVIMRx Pharm.Triton Biosciences(Almeda，CA)Interferon SciencesMerek(CRIXIVAN)ISIS PharmaceuticalsAgouron

HIV感染HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类RT抑制剂)带状疱疹、单纯性疱疹HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(氨普奈韦的前药)HIV感染、AIDS、ARCAIDS、卡波西肉瘤、ARCARC、AIDSHIV感染、AIDS、ARC，无症状的HIV阳性(蛋白酶抑制剂)CMV视网膜炎HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)

KNI-272拉米夫定，3TC拉米夫定+齐多夫定洛布卡韦洛匹那韦(ABT-378)洛匹那韦+利托那韦(ABT-378/r)mozenavir(DMP-450)奈非那韦奈韦拉平novapren肽T八肽序列PRO 140

Nat′l Cancer InstituteGlaxoSmithKline(EPIVIR)GlaxoSmithKline(COMBIVIR)Bristol-Myers SquibbAbbottAbbott(KALETRA)AVID(Camden，NJ)Agouron(VIRACEPT)BoeheringerIngleheim(VIRAMUNE)Novaferon Labs，Inc.(Akron，OH)Peninsula Labs(Belmont，CA)Progenics

HIV相关疾病HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)HIV抑制剂AIDSHIV感染、AIDS、ARC(CCR5共受体抑制剂)

PRO 542膦甲酸三钠PNU-140690普罗布考RBC-CD4利托那韦(ABT-538)沙奎那韦司他夫定；d4T二脱氢二脱氧胸苷T-1249TAK-779替诺福韦替拉那韦(PNU-140690)TMC-120 & TMC-125

ProgenicsAstra Pharm.Products，IncPharmacia UpjohnVyrexSheffield Med.Tech(Houston TX)Abbott(NORVIR)Hoffmann-LaRoche(FORTOVASE)Bristol-Myers Squibb(ZERIT)TrimerisTakedaGilead(VIREAD)Boehringer IngelheimTibotec

HIV感染、AIDS、ARC(附着抑制剂)CMV视网膜炎、HIV感染、其它CMV感染HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDSHIV感染、AIDS、ARCHIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(融合抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(可注射的CCR5受体抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(核苷类逆转录酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)HIV感染、AIDS、ARC(非核苷类逆转录酶抑制剂)

TMC-126伐昔洛韦病毒唑(virazole)利巴韦林齐多夫定；AZT

TibotecGlaxoSmithKlineViratek/ICN(CostaMesa，CA)GlaxoSmithKline(RETROVIR)

HIV感染、AIDS、ARC(蛋白酶抑制剂)生殖HSV & CMV感染无症状的HIV阳性、LAS、ARCHIV感染、AIDS、ARC卡波西肉瘤，与其它治疗联合使用(非核苷类逆转录酶抑制剂)

US-2003-0055071 A1的表中列出的HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂也适于与本发明化合物联合使用，该文件引入本文以供参考。应当理解，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗的联合给药系统的范围不限于在上表以及US-2003-0055071 A1的表中列出的那些，而原则上包括与可用于治疗HIV感染或AIDS的任何药物组合物的任何联合给药系统。当与本发明化合物联合使用时，HIV/AIDS抗病毒剂和其它活性剂通常以现有技术中报道的其常规剂量范围和方案使用，包括在《医生手册》(Physicians′DeskReference)，第54版，Medical Economics Company，2000，和第58版，2004中描述的剂量。在这些联合给药系统中，本发明化合物的剂量范围与上文列出的剂量范围相同。

在这样的联合给药系统中，本发明化合物与其它活性剂可以在单一组合物中一起给药或者独立给药。当采用独立给药时，一种活性剂(element)可以在给药其它活性剂之前给药、同时给药或之后给药。

在本说明书，特别是反应方案和实施例中使用的缩写包括下列：

AIDS＝获得性免疫缺陷综合症

ARC＝AIDS相关并发症

BOC或Boc＝叔丁基氧基羰基

CBZ＝苄氧羰基(或苄氧基羰基)

DMF＝二甲基甲酰胺

EDC或EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

ES-MS＝电子喷雾质谱

Et＝乙基

EtOAc＝乙酸乙酯

FT/APCI＝傅立叶变换/常压化学电离(质谱)

HIV＝人免疫缺陷病毒

HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物

HPLC＝高效液相色谱法

HRMS＝高分辨率质谱

Me＝甲基

NMR＝核磁共振

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

本发明化合物可依据下述反应方案和实施例或其改进形式，使用易于获得的原料、试剂和常规合成操作容易地制得。在这些反应中，可能利用其自身是本领域普通技术人员已知的，但是未更详细地提及的变型。此外，对于本领域普通技术人员来说，根据下述反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法容易是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量都如上所定义。

反应方案1显示了其中键“a”和“b”都是单键，A＝N，且B＝C的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将哌嗪酮 1-2和二氢吡啶酮 1-1在溶剂例如1，2-二氯苯(典型优选的)、乙二醇、乙腈等中的溶液在微波炉中于150-250℃加热，以获得 1-3。可用LC-MS监测该反应的进程。所需的哌嗪酮 1-2可经由本领域已知的多种不同途径制得，例如哌嗪酮的烷基化，和将适当取代的哌嗪酮前体环合。制备哌嗪酮的合适的方法描述于“哌嗪酮环的合成和转化。综述”Dinsmore，C.& Beshore D.，Org.Prep.Proced.Int.2002， 34：367-404。反应方案10的部分A-F中描绘了制备不同哌嗪酮化合物(即哌嗪酮化合物 1-2、 2-2和 5-1)的方法，这些哌嗪酮化合物是合成反应方案1-9中描绘的三环类目标抑制剂所必需的。二氢吡啶酮化合物 1-4可这样制得：将适当取代的β-氨基酯用3-氯-3-氧代丙酸烷基酯处理，然后进行碱催化的环合(参见例如Deslongchamps，G.等人.Tetrahedron 1998， 54：9043-54).羟基吡啶酮可用重氮甲烷容意地O-甲基化。

反应方案1

反应方案2显示了其中键“a”和“b”都是单键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将哌嗪酮2-2和二氢吡啶酮三氟甲磺酸酯2-1的混合物在微波炉中于150-250℃加热，所述混合物是纯净的或者作为在合适的溶剂(例如乙二醇、1，2-二氯苯或乙腈)中的溶液，以获得 2-3。可用LC-MS监测该反应的进程。所需的哌嗪酮化合物和二氢吡啶酮化合物可如上面反应方案1中所述制得(还可参见下面的反应方案10)。用三氟甲磺酸酐处理羟基二氢吡啶酮 2-4，可获得三氟甲磺酸酯 2-1。

反应方案2

反应方案3显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将哌嗪酮1-2与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应，以获得加成物 3-2，可在碱存在下将其环合以生成 3-3。酯-酰胺交换生成 3-4，可将其溴化，并且将羟基适当地保护。然后可将 3-5上的酰胺侧链烯丙基化，并且可在Pd催化剂存在下将所得产物 3-6环合以生成 3-7(Littke等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，6989)。除去 3-7上的保护基，获得目标化合物 3-8。

反应方案3

或者，其中键“a”和“b”当中有一个是双键或者两个都是双键的本发明式I包含的化合物可通过用合适的氧化剂将饱和类似物直接氧化而制得。

反应方案4显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将四氢吡啶并吡咯并吡嗪二酮 4-1(如反应方案1中所述通过将二氢吡啶酮 1-1与哌嗪酮在1，2-二氯苯中反应而制得的)用甲苯磺酰氯处理，以获得甲苯磺酸酯 4-2。可通过用合适的碱和烷基化试剂处理来将中间体 4-2选择性地N-烷基化。或者，可以在钯催化剂存在下用相应的芳基溴或杂芳基溴将中间体 4-1芳基化(Steinhuebel，D等人，Tet.Lett.2004，3305)。用醇钠在醇中的溶液除去 4-3上的保护基，获得目标化合物 4-4。

反应方案4

反应方案5显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将适当取代的哌嗪酮 5-1与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应，以获得加成物 5-2，可在碱存在下将其环合以获得 5-3。将酯 5-3水解，将所得酸与合适的伯胺偶联以获得酰胺 5-4。将中间体 5-4上的羟基保护，例如作为相应的甲基或苄基醚保护起来。进行溴化，获得需要的溴化物 5-5。然后可将 5-5上的酰胺侧链烯丙基化，并且可以在Pd⁰催化剂存在下将所得产物 5-6环合(Littke等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，6989)。根据烯丙基取代基上的取代基的性质，可获得环合产物 5-7和 5-8的不同比例的混合物。将羟基保护基氢化/除去，获得目标化合物 5-9或/和 5-10，可通过制备高压液相色谱法来对其进行纯化。当使用苄基保护基时，在相同操作中同时进行氢化/保护基除去。

反应方案5

反应方案5续

反应方案6显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将适当取代的8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并吡嗪甲酸酯 6-1作为甲基醚或苄基醚保护起来。将其溴化，获得了需要的溴化物 6-2。用正丁基锂处理溴化物 6-2，然后加入草酸二烷基酯，获得了相应的酮基酯 6-3。用合适的烯化试剂例如Wittig试剂(Ohsugi等人，Tetrahedron，2003，1859)或Tebbe试剂(Pine等人，J Org Chem.，1985，1212)与 6-3反应，获得亚烷基酯 6-4。或者，可通过钯催化的偶联(Levin等人，Tet.Lett.1993，6211)，用合适的三烷基锡链烯酸酯(Zhang等人，J Org Chem，1990，1857)将溴化物 6-2直接转化成亚烷基酯 6-4。将所得链烯酸酯 6-4与合适的伯胺反应，获得了三环中间体 6-5。除去羟基上的保护基，获得目标化合物 6-6。将三环中间体 6-5上的酯基团进一步转化成合适的酰胺，除去保护基，获得产物 6-8。

反应方案6

反应方案7显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将适当取代的三环酯 6-5用氧化剂例如二氧化锰(Brimble等人，Aust.J.Chem.，1988，1583)或DDQ处理，获得了相应的不饱和三环中间体 7-1。或者，用氨处理亚烷基酯 6-4，用二氧化锰将所得加成/环合产物氧化，获得中间体 7-2。将 7-2用碱处理，然后加入合适的烷基化试剂，获得了不饱和中间体 7-1。除去羟基上的保护基，获得目标化合物 7-3。将三环中间体 7-1上的酯基团进一步转化成合适的酰胺，除去保护基，获得了产物 7-5。

反应方案7

反应方案8显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是将适当取代的三环酯 7-1水解成相应的酸 8-1。将该酸与氨偶联，获得了相应的伯酰胺 8-2。将该酰胺脱水，获得了腈 8-3(Carling等人，J.Med.Chem.，1997，754)。除去羟基上的保护基，获得目标化合物 8-4。或者，将酸8-1用酰肼处理，获得中间体 8-5。用脱水试剂进一步转化，获得相应的二唑 8-6(Brain等人，Tet.Lett.，1999，3275)，除去保护基，获得产物 8-7。可将中间体 8-3上的腈基团和中间体 8-1上的羧酸基团转化成各种杂环，例如四唑(Duncia等人，J.Org.Chem.，1991，2395)、三唑(Omodei-Sale等人，J.Med.Chem.，1983，1187)、吡唑和咪唑(Young，等人，J.Med.Chem.，2004，2995)。

反应方案8

反应方案9显示了其中键“a”和“b”当中有一个是双键，A＝C，且B＝N的本发明式I包含的化合物的一般制备方法，其中是通过用二苯基磷酰叠氮化物与叔丁醇的混合物(Koskinen等人J Org Chem.，1993，879)处理来将适当取代的三环酸 8-1转化成相应的氨基衍生物 9-1。可用合适的烷基或芳基磺酰卤将所得N-Boc氨基三环中间体 9-1磺化，以获得中间体 9-2。通过用三氟乙酸或HCl处理来除去Boc保护基。将所得磺酰胺与合适的烷基化试剂在合适的碱存在下反应，获得倒数第二的中间体 9-3。除去羟基上的保护基，获得目标化合物 9-4。此外，将9-1与碱反应，然后加入合适的烷基化试剂，获得中间体 9-5。通过用三氟乙酸或HCl处理来除去Boc保护基。将所得胺与各种酰化试剂例如酸酐、异氰酸烷基酯、氯甲酸烷基酯反应，获得中间体 9-6。除去保护基，获得产物 9-7。

反应方案9

哌嗪-2-酮10-1可这样获得：将氨基保护的哌嗪-2-酮10-2烷基化，然后脱保护，这如反应方案10的部分A所述，并且也描述在Choi等人，J.Med.Chem.1999，3647；Najman-Bronzewska等人，Pharmazie1997，198；Fryer等人，J.Org.Chem.1991，3715中，或其常规变型。或者，哌嗪-2-酮10-1可这样获得：将醛缩二烷基醇前体10-4环合，然后将环合产物10-5催化氢化，这如反应方案10的部分B所述，并且也描述在DiMaio等人，JCS Perkin 1，1989，1687和Kitamura等人，J.Med.Chem.，2001，2438中。在氢气氛下，在合适的质子溶剂(例如醇等)中，依次将烯烃氢化(例如披钯碳等)，然后裂解掉CBz保护基(例如披钯碳，以炭上的氢氧化钯等)，获得所需的哌嗪-2-酮10-1。类似地，将甘氨酰胺10-6与丙酮醛反应，获得关键的吡嗪酮10-7，将其氢化，获得了哌嗪-2-酮10-1，这如反应方案10的部分C所述，并且也描述在Wilfred等人，JCS Chem Comm.，1980，334。或者，用适当取代的伯胺将醛10-8逐步还原烷基化，用卤代乙酰卤(例如氯乙酰氯、溴乙酰溴)处理所得产物，获得中间体10-9。进行碱诱导的环合，然后将氨基脱保护，获得哌嗪-2-酮10-1，这如反应方案10的部分D所述，并且也描述在Williams，等人，J.Med.Chem.，1999，3779，和Lewis，等人，J.Med.Chem.，1995，923中。类似地，将适当保护的二胺衍生物10-11用卤代乙酰卤(例如氯乙酰氯、溴乙酰溴)处理，获得了中间体10-12。进行碱诱导的环合，然后将氨基脱保护，获得哌嗪-2-酮10-1，这如反应方案10的部分E所述。此外，将N-Boc二酸10-13转化成相应的单酰胺10-14，将其用合适的格氏试剂处理，获得了相应的酮10-15。用合适的胺进行逐步还原烷基化，获得了相应的氨基酸10-16。进行分子内酰胺偶联，然后除去CBz保护基，获得了所需的哌嗪酮10-1，这如反应方案10的部分F所述，并且也描述在Boger等人Helv.Chem.Acta 2000，1825中。

或者，哌嗪-2-酮10-1还可以使用在Bernotas等人，TetrahedronLett.1996，7339；Saari等人，J.Med.Chem.1990，2590；Sugihara等人，J.Med.Chem.1998，489，Dinsmore等人，Organic Prep.& ProceduresInternational.2002，369中描述的方法或其常规变型制得。

反应方案10

部分A：

部分B：

部分C：

部分D：

部分E：

部分F：

下列实施例仅是举例说明本发明及其实施。这些实施例不应当被理解为对本发明范围或实质的限制。

实施例1

8-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：4-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛下，向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.99mmol)在DMF(20mL)内的冷(0℃)悬浮液内加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THE中的溶液(10.69mL，10.69mmol)，在该温度下搅拌30分钟。将所得澄清红棕色溶液用3-氯-4-氟苄基溴(2.34mL，10.49mmol)处理，在0℃搅拌2小时。将该产物混合物真空浓缩，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机萃取液依次用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。将有机级分用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了苄基化产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(dd，J＝6.7，1.8Hz，1H)，7.17-7.09(m，2H)，4.55(s，2H)，4.16(s，2H)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H)，3.27(t，J＝5.3Hz，2H)，1.47(s，9H).

步骤2：1-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-2-酮

向4-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.3g，9.63mmol)在乙酸乙酯(150mL)内的冷(0℃)溶液中通入无水氯化氢气体10分钟。将所得溶液在0℃搅拌1小时，并真空浓缩。将残余物用被氨气饱和的氯仿处理。将所得白色悬浮液在室温搅拌15分钟，经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将残余物再溶解在苯中，过滤，并真空浓缩，获得了本标题哌嗪酮，为浅黄色粘稠的油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(s，1H)，7.32(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，4.54(s，2H)，3.61(s，2H)，3.23(t，J＝5.3Hz，2H)，3.06(t，J＝5.3Hz，2H).

ES MS M+1＝243

步骤3：3-[N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-N-甲基氨基]-3-氧代丙酸乙酯

用20分钟的时间向甲基胺在乙醇内的冷(0℃)溶液中(400mL；33％wt)加入丙烯酸乙酯(39.7g，0.397mol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，并真空浓缩。该粗产物不用进一步纯化直接使用。将上述粗产物(21.8g，0.166mol)、二异丙基乙基胺(28.9mL，0.166mol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(2g，16mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中并冷却至0℃。将该混合物用3-氯-3-氧代丙酸乙酯(21.3mL，0.166mol)处理，并在0℃搅拌1小时。让该混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物用盐酸(400mL，1M)分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物。

ES MS M+1＝246

步骤4：4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯

在氮气氛下于0℃，向乙醇钠的乙醇溶液[通过将钠金属(8.34g，0.36mol)溶解在无水乙醇(150mL)中而制得的]中用45分钟加入3-[N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-N-甲基氨基]-3-氧代-丙酸乙酯(89.0g，0.36mol)在乙醇(500mL)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌1小时。让该混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，把残余物在二氯甲烷与2M盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了结晶产物，为浅黄色固体。

向上述4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(5.0g，25mmol)在THF(100mL)中的冷(0℃)溶液中加入重氮甲烷在乙醚中的冰冷溶液[通过将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(13.8g，94mmol)加到乙醚(150mL)与40％KOH水溶液(100mL)的冷(0℃)混合物中而制备的]。将所得溶液在0℃搅拌2小时。让该混合物温热至室温，用氮气吹扫半小时，然后在室温静置过夜。将该产物混合物真空浓缩，将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.41(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，4.31(t，J＝7.1Hz，3H).

ES MS M+1＝214

步骤5：8-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢-吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.27g，1.27mmol)和1-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-2-酮(0.92g，3.80mmol)在乙二醇(2.5mL)中的混合物在密封的管中在微波反应器内于搅拌下在250℃加热20分钟。将所得溶液用甲醇(2.5mL)稀释并冷却至0℃。将白色固体沉淀过滤，依次用冷的甲醇和乙醚洗涤，然后真空干燥，获得了本标题化合物。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.38(s，1H)，7.52(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，4.57(s，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H).

ES MS M+1＝378

实施例2

2-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：3-[N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-N-(4-氟苄基)]氨基-3-氧代丙酸乙酯

在室温向4-氟苄基胺(25.4g，0.20mol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入丙烯酸乙酯(24.2mL，0.22mol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。通过与甲苯共蒸发来除去残余的乙醇和丙烯酸酯。该粗产物不用进一步纯化直接使用。将上述产物(45.7g，0.20mol)、二异丙基乙基胺(42.4mL，0.24mol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(2.5g，20mmol)溶解在二氯甲烷(300mL)中并冷却至0℃。将该混合物用3-氯-3-氧代丙酸乙酯(28.7mL，0.22mol)在氯仿(100mL)中的溶液处理，并在0℃搅拌1小时。让该混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物用水分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物，为黄色粘稠油状物。

ES MS M+1＝340

步骤2：1-(4-氟苄基)-2-氧代-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯

在氮气氛下于0℃，用15分钟向乙醇钠(3.75g，55mmol)在乙醇(120mL)内的溶液中加入3-[N-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-N-(4-氟苄基)]氨基-3-氧代丙酸乙酯(17.8g，52mol)在乙醇(50mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩至约100mL，用乙醚(25mL)处理。通过过滤收集白色沉淀，用EtOH与乙醚的1∶2v/v冷混合物洗涤，并风干。将该固体在二氯甲烷与1M盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶解在甲苯中，浓缩以除去残余的水。所得产物不用进一步纯化直接使用。

用15分钟向4-羟基-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(1g，3.4mmol)和二异丙基乙基胺(0.71mL，4.1mmol)在二氯甲烷(40mL)内的冷(-78℃)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.63mL，3.7mmol)。让所得溶液缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用冷(0℃)的去离子水洗涤。将该有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为深棕色油状物，其立即用于下一步骤。

步骤3：2-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将1-(4-氟苄基)-2-氧代-4-{[(三氟甲基)-磺酰基]氧基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(0.67g，1.58mmol)和哌嗪-2-酮(0.63g，6.3mmol)的混合物在密封的管中在微波反应器内于搅拌下在180℃加热10分钟。将所得溶液用甲醇稀释，在C-18固定相上进行HPLC纯化，用水/乙腈/TFA流动相洗脱。收集合适的级分并冷冻干燥，获得了半纯化的本标题化合物样本。通过形成相应的甲苯磺酸酯来进行进一步的纯化。在室温向半纯化产物(0.1g，0.30mmol)和三乙胺(63μL，0.46mmol)在二氯甲烷(2mL)内的溶液中加入甲苯磺酰氯(58mg，0.30mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时。分离出产物，并纯化。将所得甲苯磺酸酯(30mg，0.06mmol)和甲醇钠(10mg，0.18mmol)在无水甲醇(0.5mL)中的溶液于60℃加热1小时。将所得溶液真空浓缩。将残余物在C-18固定相上进行HPLC纯化，用水/乙腈/TFA流动相洗脱。收集合适的级分并冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47(br s，1H)，7.28(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.16(t，J＝8.6Hz，2H)，4.63(s，2H)，3.93(br s，2H)，3.68(br s，2H)，3.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H).

ES MS M+1＝330

实施例3

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)胺

将4-氟苯甲醛(227.6g，1.83mol)和二甲氧基-乙基胺(192.6g，1.83mol)在甲醇(2.5L)中的混合物于65℃加热1.5小时。让该溶液冷却至室温并保持过夜，用2小时分批加入硼氢化钠(47.6g 1.26mol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，用水(1L)中止反应。将该产物混合物浓缩至约1L，用乙醚(3×)萃取。将乙醚萃取液合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.28(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.00(t，J＝6.8Hz，2H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.37(s，6H)，2.73(d，J＝5.5Hz，2H).

ES MS M+1＝214

步骤2：N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-(4-氟苄基)-甘氨酰胺

向N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)胺(50.6g，237.3mmol)、N-CBZ-甘氨酸(54.6g，260.8mmol)、EDC(50.0g，260.8mmol)和HOBt(4.2g，27mmol)在无水DMF(500mL)内的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(～10mL)，直至该溶液为约pH7。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(1L)与水(250mL)之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M-OCH₃＝374

步骤3：4-苄氧基羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮

将N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-(4-氟苄基)-甘氨酰胺(61.5g，152mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3g)在甲苯(450mL)中的溶液于75℃搅拌5天。每天加入另外3g甲苯磺酸。将所得反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余固体进行硅胶柱色谱纯化，依次用二氯甲烷和5％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物洗脱。收集合适的级分并真空浓缩。通过与甲苯共蒸发3次来除去残余的乙酸乙酯和二氯甲烷，然后氢化。将残余物用己烷研磨，然后过滤，获得了结晶产物，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(br s，，7.23(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，6.44(d，J＝6.0Hz，H)，6.32(d，J＝6.0Hz，H)，5.53(d，J＝6.0Hz，H)，5.42(d，J＝6.0Hz，H)，5.21(s，2H)，4.65(s，2H)，4.38(s，2H).

ES MS M+1＝341

步骤4：1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮

将4-苄氧基羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢-吡嗪-2(1H)-酮(0.5g，1.45mmol)和Pearlman′s催化剂(26mg；20％在碳上的氢氧化钯)在甲醇(25mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。将该产物混合物经由硅藻土垫过滤，并真空浓缩，获得了1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮。

¹H NMR(400MHz，d₆DMSO)δ7.29(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.28(s，2H)，3.14(t，J＝5.3Hz，2H)2.84(t，J＝5.3Hz，2H).

ES MS M+1＝209

步骤5：2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(10.0g，48.0mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.9g，50.4mmol)在甲苯(250mL)中的混合物在密封的管中于80℃加热4小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解在无水DMF(350mL)中，在氮气氛下冷却至0℃，用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1M，57.4mL，57.4mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与稀盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，过滤出沉淀的固体，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.54(s，1，7.40(dd，J＝8.3，5.8Hz，H)，7.36(s，1H)7.17(t，J＝8.3Hz，2H) 4.59(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，H)，4.01(t，J＝5.3Hz，2H)，3.53(t，J＝5.3Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).

ES MS M+1＝333

步骤6：2-(4-氟苄基)-8-羟基-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

在0℃向2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(3.0g，9.0mmol)和无水氯化铝(3.0g，22.5mmol)在无水氯仿(45mL)内的混合物中通入无水甲基胺气体5分钟。将所得混合物在密封的管中于70℃加热过夜，并真空浓缩。将残余物在盐酸与氯仿之间分配。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.71(br q，J＝4.6，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.24(8，1H)，7.17(t，J＝8.6Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.07(t，J＝5.3Hz，2H)，3.50(t，J＝5.3Hz，2H)，2.74(s，3H).

ES MS M+1＝318

步骤7：6-溴-2-(4-氟苄基)-8-苄氧基-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

在室温向2-(4-氟苄基)-8-羟基-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(0.30g，0.95mmol)和碳酸钠(0.24g，2.84mmol)在二氯甲烷(10mL)内的混合物中加入溴在二氯甲烷中的溶液(0.95mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，过滤，并真空浓缩，获得了溴化产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.01(br s，1H)，7.30(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.69(br s，2H)，4.05(brs，2H)，3.59(br s，2H)，2.99(s，3H).

ES MS M+1＝396，398(1∶1)

将上述溴化产物(1.1g，2.8mmol)、碳酸铯(0.57g，3.3mmol)和苄基溴(0.57g，3.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物在二氯甲烷与稀盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。收集合适的级分并真空浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝486，488

步骤8：N-烯丙基-8-苄氧基-6-溴-2-(4-氟苄基)-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

在氮气氛下，向6-溴-2-(4-氟苄基)-8-苄氧基-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(0.10g，0.21mmol)在DMF(4mL)内的冷(0℃)悬浮液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THE中的溶液(1M，0.24mL，0.24mmol)，在室温搅拌30分钟。将所得澄清红棕色溶液用烯丙基溴(0.021mL，0.247mmol)处理，在0℃搅拌3小时。将该产物混合物真空浓缩，将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机萃取液依次用5％KHSO₄水溶液、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。将有机级分用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用0-100％梯度乙酸乙酯在己烷中的混合物进行洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了烷基化产物。

ES MS M+1＝526，528

步骤9：8-(4-氟苄基)-10-苄氧基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向在用氮气吹扫的N-烯丙基-8-苄氧基-6-溴-2-(4-氟苄基)-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(80mg，0.15mmol)和N-二环己基-N-甲基胺(45mg，0.23mmol)二氧杂环己烷(4mL)内的混合物中加入Pd₂(dba)₃(14mg，0.015mmol)和三叔丁基膦(6mg，0.03mmol)。将该反应混合物在室温搅拌36小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩。将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机萃取液依次用盐酸和盐水洗涤。将有机级分用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用0-100％梯度乙酸乙酯在己烷中的混合物进行洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了结晶产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.72(d，J＝7.5，2H)，7.36-7.26(m，5H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)6.74(s，1H)，5.47(s，2H)，4.71(s，2H)，4.32(t，J＝5.5Hz，2H)3.50(s，3H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.28(s，3H).

ES MS M+1＝446

步骤10：8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将8-(4-氟苄基)-10-苄氧基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(27mg，0.06mmol)和Pearlman′s催化剂(2.5mg，20％在碳上的Pd(OH)₂)在乙醇(5mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。反应产物从溶液中沉淀出来。将该悬浮液用氯仿处理，将该混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物从乙醇中重结晶，获得了本标题产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58(s，1H)，7.32(dd，J＝85，5.3Hz，1H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.69(s，2H)，4.31(t，J＝5.4Hz，2H)3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.27(s，3H).

ES MS M+1＝356

实施例4

8-(4-氟苄基)-10-羟基-6-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯

向溴乙酸甲酯(24.0mL，253.5mmol)在无水THF(264mL)内的溶液中加入三乙胺(35.34mL，253.5mmol)。将该浑浊混合物用4-氟苄基胺(30.3mL，263.7mmol)迅速处理，将所得粘稠混合物在室温于惰性气氛下搅拌18小时。真空除去THF，将残余物悬浮在乙醚中。过滤该混合物，将该固体用过量乙醚洗涤。将滤液真空浓缩，获得了产物，为浅黄色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31-7.27(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)3.41(s，2H)，1.82(br s，1H).

步骤2：N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯

向N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯(46.0g，233.3mmol)在CH₂Cl₂(350mL)内的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.85g，23.33mmol)和三乙胺(42.3mL，303.2mmol)。将该溶液用1M二碳酸二叔丁酯在THF中的溶液处理(279.9mL，279.9mmol)，将该反应在密封的气氛中于室温搅拌18小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化所得残余物，使用梯度洗脱(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)，获得了产物，为浅黄色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.18(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.48(d，J＝14.4Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.78(s，1H)，3.70(s，3H)，1.47(d，J＝2.4Hz，9H).

LCMS(M+1-100，对于失去BOC基团)＝198.0

步骤3：N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯(12.37g，41.63mmol)在MeOH(180mL)内的溶液中加入5N NaOH水溶液(18.32mL，91.58mmol)。将该反应在惰性气氛下于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将剩余残余物置于水中，用CHCl₃洗涤2次。将水层冷却至0℃，用1N盐酸水溶液酸化至pH2，用NaCl饱和。将该混合物用EtOAc萃取3次，将有机层干燥(MgSO₄)，真空浓缩，获得了酸，为浅黄色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26-7.239(m，2H)，7.03(br s，2H)，4.50(d，J ＝13.6Hz，2H)，3.96(br s，1H)，3.83(br s，1H)，1.49(s，9H).

LCMS(M+1)＝284.2

步骤4：2-(4-氟苄基)-4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯

向N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸(10.52g，37.15mmol)在CH₂Cl₂(37mL)内的搅拌着的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.62g，37.15mmol)。将所得悬浮液用N-甲基吗啉(4.08mL，37.15mmol)处理，并冷却至0℃。然后用1M N，N′-二环己基碳二亚胺在CH₂Cl₂中的溶液(37.15mL，37.15mmol)处理，让该反应在惰性气氛下温热至室温。搅拌66小时后，将该混合物过滤，把该固体用过量CH₂Cl₂洗涤。将滤液真空浓缩，重悬在EtOAc中。搅拌1小时后，将该混合物过滤，将该固体用过量EtOAc洗涤，将滤液再次真空浓缩，获得了橙色油状物。通过硅胶色谱纯化，使用梯度洗脱(20％-60％EtOAc/己烷)，获得了Weinreb酰胺，为无色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27-7.20(m，2H)，7.03-7.01(m，2H)，4.52(d，J＝13.6Hz，2H)，4.09(s，1H)，3.95(s，1H)，3.63(d，J＝20.4Hz，3H)，3.18(s，3H)，1.47(s，9H).

LCMS(M+1)＝327.2

步骤5：4-氟苄基{4-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}-氨基甲酸叔丁酯

将2-(4-氟苄基)-4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯(4.91g，15.04mmol)与无水甲苯(2×10mL)共沸，溶解在无水THE(25mL)中。将该溶液冷却至0℃，迅速用1M乙烯基溴化镁在THF(18.04mL，18.04mmol)中的溶液处理。在0℃搅拌10分钟后，用1小时让该反应温热至室温，用水(18mL)处理。将该混合物搅拌20分钟，然后在EtOAc与水之间分配。将有机层用水洗涤2次，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，获得了红色油状物。通过硅胶色谱纯化，使用梯度洗脱(20％-80％EtOAc/己烷)，获得了产物，为橙色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.16(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.45(d，J＝17.2Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.86(s，1H)，3.42(s，3H)，2.91-2.85(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.55(s，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，9H).

步骤6：N-{1-{[(叔丁氧基羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙基}甘氨酸甲酯

将甘氨酸甲基酯(2.78g，22.14mmol)在无水THF(13.5mL)中的混合物依次用三乙胺(3.03mL，21.55mmol)、4-氟苄基{4-[甲氧基(甲基)-氨基]-2-氧代丁基}氨基甲酸叔丁酯(1.50g，4.23mmol)在无水THF(8.5mL)中的溶液、三乙酰氧基硼氢化钠(5.11g，24.11mmol)和乙酸(485μL，8.46mmol)。将该混合物在惰性气氛下于室温搅拌42小时。向该反应中加入饱和NaHCO₃水溶液，搅拌直至气体释放停止。将该混合物萃取到EtOAc内，将水层用NaCl饱和，再次萃取到EtOAc内。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，获得了浅黄色油状物。通过硅胶色谱纯化，使用梯度洗脱(己烷至40％EtOAc/己烷至EtOAc)，获得了胺，为无色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(br s，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.56-4.37(m，2H)，3.72(s，3H)，3.49(s，3H)，3.39(br s，2H)，3.05(br s，1H)，2.97(br s，1H)，2.66(br s，2H)，2.55(s，3H)，1.68-1.58(m，4H)，1.47(br s，9H).

LCMS(M+1)＝428.4

步骤7：1-(4-氟苄基)-5-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌嗪-2-酮

在0℃，将N-{1-{[(叔丁氧基羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙基]甘氨酸甲酯(1.63g，3.82mmol)在CH₂Cl₂(41mL)中的溶液用TFA(12.6mL)处理。将该混合物在惰性气氛下于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得油状物悬浮在水(46mL)中，分批(portionwise)加入固体K₂CO₃(3.1g)。将该反应加热到100℃30分钟。冷却至室温后，将该混合物用NaCl饱和，萃取到CH₂Cl₂内3次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，获得了橙色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29-7.23(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.63(d，J＝14.8Hz，1H)，4.47(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(dt，J＝17.2，38.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.12-3.10(m，1H)，3.08-2.94(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，1.82(br s，1H)，1.63(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H).

LCMS(M+1)＝296.4

步骤8：8-(4-氟苄基)-10-羟基-6-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在耐压容器中，将1-(4-氟苄基)-5-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌嗪-2-酮(752mg，2.55mmol)与无水CH₃CN(3×5mL)和无水甲苯(3×5mL)共沸，溶解在无水乙二醇(1.7mL)中。向该溶液中加入4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(181mg，0.85mmol)。将该容器在惰性气氛下密封，将该反应在微波反应器条件下于250℃加热20分钟。将该反应冷却至室温，用MeOH(1.7mL)处理。通过反相色谱法纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/CH₃CN(+0.1％TFA)-5∶95水(+0.1％TFA)/CH₃CN(+0.1％TFA)]，获得了本标题化合物，为三氟乙酸盐形式的浅棕色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.38(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，4.94(d，J＝14.8Hz，1H)，4.37-4.33(m，2H)，3.74(dd，J＝4.0，13.2Hz，1H)，3.61(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(s，3H) 3.00(s，3H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.30-2.26(m，2H)，1.79-1.67(m，3H).

HRMS(FT/APCI)M+H：(C₂₂H₂₇FN₄O₄)⁺的计算值431.2089，实测值431.2068

实施例5-15

下表中的化合物是依据实施例1-4中的一个所给出的步骤，使用合适的类似原料制得的。

实施例	化合物	数据
实施例	化合物	数据	5	8-(3，4-二氯苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮	¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.39(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.99(t，J＝5.1Hz，2H)，

实施例16-22

下表中的化合物是依据实施例1-4中的一个所给出的程序，使用合适的类似原料制得的。

实施例	化合物	数据
实施例	化合物	数据	16	2-(4-氟苄基)-10-羟基-7(2-二甲基氨基-2-氧代乙基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮	¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.34(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，

实施例23

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-(吡啶-4-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：8-(4-氟苄基)-10-甲苯磺酰基氧基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向8-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(1.0g，3.0mmol)和三乙胺(0.64mL，4.6mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.64g，3.34mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。通过反相制备HPLC纯化残余物。收集合适的级分并冷冻干燥，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝484

步骤2：8-(4-氟苄基)-2-(4-吡啶基甲基)-10-甲苯磺酰基氧基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向8-(4-氟苄基)-10-甲苯磺酰基氧基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(60mg，0.12mmol)在无水DMF(1mL)内的冷(0℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1M，1.5eq)。将该混合物在同一温度下搅拌30分钟。加入4-溴甲基吡啶在乙醚中的溶液(通过在碳酸钠水溶液与乙醚之间分配，并且通过活性碱性氧化铝塞来将该溶液干燥而由相应的氢溴酸盐产生的)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，并真空浓缩。通过反相制备HPLC纯化残余物。收集合适的级分并冷冻干燥获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝575

步骤3：8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-(吡啶-4-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将8-(4-氟苄基)-2-(4-吡啶基甲基)-10-甲苯磺酰基氧基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(10mg，0.017mmol)和甲醇钠(3mg，0.052mmol)在无水甲醇(0.5mL)中的溶液在油浴中于60℃加热1小时。让通过反相制备HPLC纯化该溶液。收集合适的级分并冷冻干燥获得了本标题化合物。

¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.70(br s，2H)，7.63(d，J＝5.1Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.61(s，2H)，4.0(t，J＝5.7Hz，2H)，3.57(t，J＝6.7Hz，2H)，3.53(t，J＝5.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H).

ES MS M+1＝421

实施例24-28

下表中的化合物是依据实施例23的过程，使用合适的类似原料制得的。

实施例29

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-吡啶-2-基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：1-吡啶-2-基哌嗪-2-酮

将4-苄氧基羰基-1-甲基-吡嗪-2(1H)-酮(3.0g，12.8mmol)、2-溴吡啶(2.02g，12.8mmol)、乙酸钯(0.29g，1.28mmol)、xantphos(1.11g，1.92mmol)和碳酸铯(6.26g，19.2mmol)在无水二氧杂环己烷(13mL)中的混合物在密封的容器中在油浴内于110℃加热6小时。将所得反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，过滤，并真空浓缩。将残余固体进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱。将合适的级分浓缩，获得吡啶中间体。将4-苄氧基羰基-1-吡啶-2-基哌嗪-2-酮(1.50g，4.94mmol)和Pearlmans催化剂(0.7g)在乙醇(50mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。将产物混合物经由硅藻土垫过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.43(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.10(dd，J＝4.9，7.3Hz，1H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.23(t，J＝5.5Hz，2H).

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-吡啶-2-基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题产物是按照实施例1中描述的方法，用1，2-二氯苯代替乙二醇作为溶剂制备的。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(m，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.31(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.07(m，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.47(t，J＝5.6Hz，2H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.51(t，J＝6.9Hz，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H).

ES MS M+1＝407

实施例30-31

下表中的化合物是依据实施例29的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例32

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N1-甲基甘氨酰胺

将N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基胺(760g，6.38mmol)、N-CBZ-甘氨酸(1337.6g，6.39mol)、EDC(1225.8g，6.39mol)和HOBt(107.7g，0.70mol)以及N，N-二异丙基乙基胺(172mL)在无水DMF(12L)中的溶液于室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(24L)稀释，用二氯甲烷(3×10L)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝311

步骤2：4-苄氧基羰基-1-甲基-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮

将N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-甲基甘氨酰胺(1.9Kg，6.1mol)和对甲苯磺酸一水合物(270g)在甲苯(29.4L)中的溶液于80℃搅拌4小时。将所得反应混合物冷却至室温，用水(4×2L)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余固体进行硅胶柱色谱纯化，用庚烷-乙酸乙酯洗脱。将合适的级分浓缩，获得了结晶产物，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(br s，5H)，6.44(d，J＝6.0Hz，H)，6.32(d，J＝6.0Hz，H)，5.53(d，J＝6.0Hz，H)，5.42(d，J＝6.0Hz，H)，5.21(s，2H)，4.31(s，2H)，3.08(s，3H).

ES MS M+1＝247

步骤3：1-甲基哌嗪-2-酮

将4-苄氧基羰基-1-甲基-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮(510g，2.1mol)和10％Pt/C(40g)在乙醇(12L)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。加入Pearlmans催化剂(50g；20％在碳上的Pd(OH)₂)，在氢气氛下再搅拌24小时。将该产物混合物经由硅藻土垫过滤，并真空浓缩，获得了1-甲基哌嗪-2-酮。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.52(s，2H)，3.32(t，J＝5.7Hz，2H)3.09(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(8，3H).

步骤4：8-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将1-甲基哌嗪-2-酮(183g，1-6mol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(346g，1.6mol)在甲苯(12L)中的混合物于100℃加热过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解在无水THF(8L)中，在氮气氛下回流，用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1M，1.05eq)处理。让该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与稀盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨，冷却至-20℃，过滤出沉淀的固体，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.50(s，1H)，7.33(s，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11(t，J＝5.5Hz，2H)，3.59(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(s，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).

ES MS M+1＝239

步骤5：8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

向8-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(25.0g，104.9mmol)在DMF(500mL)内的溶液中加入碳酸钾(58g，420mmol)和苄基溴(14.9mL，126mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐水之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.27(m，3H)，7.15(s，1H)，5.29(s，2H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，3.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).

ES MS M+1＝329

步骤6：8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸

向8-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.28g，0.84mmol)在乙醇(10mL)内的溶液中加入氢氧化钠水溶液(7mL，1M)。将该反应混合物在45℃加热4小时。将该混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物从甲苯中浓缩(3次)，获得了本标题的酸，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.22(s，1H)，5.53(s，2H)，4.16(q，J＝5.7Hz，2H)，3.689(t，J＝5.7Hz，2H)，3.16(s，3H).

步骤7：8-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

向8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸(200mg，0.67mmol)、3-氯-4-氟苄基胺(0.16g，1.00mol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP，0.35g，0.79mmol)在无水二氯甲烷(10mL)内的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.17g，1.33mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，把残余物在二氯甲烷与盐酸之间分配。将有机萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题的酰胺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.18(m)，7.01(br d，2H)，5.35(s，2H)，4.33(d，J＝6.1Hz，2H)，4.14(q，J＝5.7Hz，2H)，3.67(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14(s，3H).

步骤8：8-(苄氧基)-6-溴-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

在0℃，向8-(苄氧基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(0.23g，0.51mmol)和碳酸氢钠(0.52g，6.13mmol)在二氯甲烷(50mL)内的混合物中加入溴在二氯甲烷中的溶液(0.5M，1.1mL，0.55mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.26(m)，7.19(br d，2H)，7.11(m，2H)，5.29(s，2H)，4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，4.18(q，J＝5.7Hz，2H)，3.67(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14(s，3H).

步骤9：N-烯丙基-8-(苄氧基)-6-溴-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

在氮气氛下，向8-(苄氧基)-6-溴-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(0.26g，0.50mmol)在无水DMF(10mL)内的冷(0℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1M，0.55mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，用烯丙基溴(0.13mL，1.5mmol；通过活性碱性氧化铝的)处理。将该反应混合物在室温搅拌40分钟，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与稀盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题产物。ES MS M+1＝560，562(1∶1)。

步骤10：10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将N-烯丙基-8-(苄氧基)-6-溴-N-(3-氯-4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(0.18g，0.31mmol)、二环己基甲基胺(0.11mL，0.50mmol)、三叔丁基膦(27mg，0.13mmol)和Pd₂(dba)₃(63mg，0.07mmol)在无水二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱。收集合适的级分并真空浓缩。将残余物从乙酸乙酯与己烷的混合物中重结晶，获得了本标题的产物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70(d，J＝7.5Hz，2H)，7.36-7.16(m)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.08(s，2H)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H)，3.63(d，J＝5.9Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.31(s，3H).

步骤11：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.20g，0.40mmol)和5％Pd/C(40mg)在乙醇(100mL)与乙酸(11mL)的混合物中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，通过反相HPLC纯化残余物。收集合适的级分并冷冻干燥获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(dd，J＝2.2，6.7Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.07(t，J＝8.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.03(s，2H)，4.39(d，J＝5.5Hz，2H)，3.67(d，J＝5.5Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.29(s，3H).

ES MS M+1＝390.

实施例33-41

下表中的化合物是依据实施例32的程序，使用合适的类似原料制得的，但是实施例34的化合物是如表中所述制得的。

实施例	化合物	数据
实施例	化合物	数据	33	2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮	¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)□7.30(dd，J＝5.5，8.2Hz，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，

实施例42

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是在2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮的制备中作为副产物分离出来的(实施例38)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(dd，J＝5.5，8.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，4.82(d，J＝14.6Hz，1H)，4.38(d，J＝14.6Hz，1H)，4.35(t，J＝5.5Hz，2H)，3.95(m，2H)，3.56(m，2H)，3.34(d，J＝13.0Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.36(m，1H)，1.78(m，1H)，0.80(d，J＝6.9Hz，3H)，0.67(d，J＝6.9Hz，3H).

ES MS M+1＝386.

实施例43

8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-8-(苄氧基)-6-溴-2-(4-氟苄基)-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺

在氮气氛下，向8-(苄氧基)-6-溴-2-(4-氟苄基)-N-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并-[1，2-a]吡嗪-7-甲酰胺(0.24g，0.50mmol)在无水DMF(10mL)内的冷(0℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1M，0.55mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，用4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.15mL，1.5mmol；通过活性碱性氧化铝的)处理。将该反应混合物在室温搅拌40分钟并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与稀盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题产物。

ES MS M+1＝486，488(1∶1)

步骤2：8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

使用相应于在实施例32步骤10和11中描述的过程，通过制备HPLC纯化所得产物混合物，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31(dd，J＝5.3，8.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，4.71(d，J＝14.8Hz，1H)，4.62(d，J＝14.8Hz，1H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2Hz，3.95(dd，J＝5，13Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.39(d，J＝13.2Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.49(t，J＝5.1Hz，1H)，1.98(beptet，J＝6.6Hz，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H).

ES MS M+1＝386

实施例44

下表中的化合物是依据实施例43的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例45

8′-(2，4-二甲氧基苄基)-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢-1′H-螺[环戊烷-1，6′吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮

步骤1：1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸

在0℃，向1-氨基-1-环戊烷甲酸(5.0g，38.71mmol)在二氧杂环己烷(110mL)内的溶液中加入1N NaOH水溶液(77.42mL.77.42mmol)和1M二碳酸二叔丁酯在CH₂Cl₂中的溶液。让该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。真空除去二氧杂环己烷，将剩余水溶液冷却至0℃，用1N盐酸处理至pH2。将该混合物萃取到EtOAc内。将所得水层用NaCl饱和，再萃取到EtOAc内两次。将有机层合并，用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得油状物与CHCl₃共沸2次，获得了产物，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.27-2.22(m，2H)，1.94(br s，2H)，1.80-1.79(m，4H)，1.44(s，9H).

ES MS M+1＝230

步骤2：1-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}环戊基氨基甲酸叔丁酯

向1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸(5.89g，25.68mmol)在CH₂Cl₂(25mL)内的溶液中依次加入氢氯化二甲基羟基胺(2.51g，25.68mmol)和N-甲基吗啉(2.82mL，25.68mmol)。将该混合物冷却至0℃，用1.0M DCC在CH₂Cl₂中的溶液处理，在氮气氛下搅拌，同时温热至室温并保持过夜。将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，将所得滤液真空浓缩，获得了油状物。将所得油状物重悬在EtOAc中，将该混合物再过滤一次。将所得滤液通过柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷进行梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了产物，为不透明的白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.63(s，3H)，3.13(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.66-1.63(m，4H)，1.38(s，9H).

ES MS M+1＝273

步骤3：1-甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁酯

在0℃于氮气氛下，向1-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-环戊基氨基甲酸叔丁酯(3.34g，12.27mmol)在无水THF(112mL)内的溶液中分批加入LAH(698mg，18.40mmol)。将该反应在0℃搅拌30分钟，用在水(72mL)中的KHSO₄(3.4g)处理，用Et₂O处理，搅拌5分钟。分离各层，将水层用Et₂O再萃取3次。将合并的有机萃取液分别用1N盐酸、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤2次，用MgSO₄干燥，真空浓缩，获得了产物，为粘性固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.55(s，1H)，2.11-2.07(m，2H)，1.77-1.74(m，6H)，1.44(8，9H).

ES MS M+1＝214

步骤4：1-{[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]甲基}环戊基氨基甲酸叔丁酯

向1-甲酰基环戊基氨基甲酸叔丁酯(1.87g，8.78mmol)在无水THF(9mL)内的溶液中加入2，4-二甲氧基苄基胺(1.98mL，13.17mmol)。将该反应在搅拌10分钟，用三乙酰氧基硼氢化钠(2.98g，14.04mmol)处理，在室温于氮气氛下再搅拌2小时。加入饱和NaHCO₃水溶液，将该混合物搅拌直至气体释放停止。将该混合物用EtOAc稀释，将分离出的水层用NaCl饱和，再次萃取到EtOAc内。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，获得了产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.45-6.43(m，2H)，4.30(br s，2H)，3.87-80(m，6H)，2.80(s，2H)，1.96(br s，2H)，1.73(br s，2H)，1.60-1.57(m，4H)，1.41(s，9H).

ES MS M+1＝365

步骤5：(1-{[(溴乙酰基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]-甲基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向1-{[(2，4-二甲氧基苄基)氨基]甲基}环戊基氨基甲酸叔丁酯(3.20g，8.78mmol)在无水THF(25mL内的溶液中加入Et₃N(1.35mL，9.65mmol)。将该溶液冷却至0℃，用溴乙酰溴化物(0.84mL，9.65mmol)处理，搅拌3小时。将该反应倒入冰水内，萃取到Et₂O内3次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.46-6.43(m，2H)，4.76-4.58(m，3H)，3.86-3.74(m，10H)，1.88-1.70(m，8H)，1.43(s，9H).

ES MS M+1＝487

步骤6：9-(2，4-二甲氧基苄基)-8-氧代-6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁酯

在0℃，向(1-{[(溴乙酰基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]甲基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.84g，7.90mmol)在DMF(79mL)内的溶液中加入1.0M六甲基二甲硅烷基叠氮化钠(sodium hexamethyldisilyazide)在THF中的溶液(7.90mL，7.90mmol)。将该混合物在室温搅拌1.5小时，再用1.0M六甲基二甲硅烷基叠氮化钠在THF中的溶液(2.96mL，2.96mmol)处理，在室温再搅拌3小时。用MeOH中止该反应，并真空浓缩。将所得油状粗产物通过柱色谱法纯化，用0-70％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集合适级分并浓缩，获得了产物，为黄色泡沫状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46-6.44(m，2H)，4.54(s，2H)，4.08(s，2H)，3.79(d，J＝2.4Hz，6H)，3.14(s，2H)，2.15-1.76(m，6H)，1.43(s，9H)，1.40-1.33(m，2H).

ES MS M+1＝405

步骤7：9-(2，4-二甲氧基苄基)-6，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮

在0℃，向9-(2，4-二甲氧基苄基)-8-氧代-6，9-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸叔丁酯(1.76g，4.36mmol)在二氧杂环己烷(34mL)内的溶液中加入4.0M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(10.22mL，40.89mmol)。将该反应在室温搅拌4天，用MP-碳酸盐树脂(6.70g，2.62mmol/g的装载值)和Hunig′s碱(26μL)处理。将该混合物在旋转仪上放置2天，过滤，用CH₂Cl₂洗涤。将所得滤液真空浓缩，获得了产物，为橙色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46-6.44(m，2H)，4.55(s，2H)，3.80(s，6H)，3.70(s，1H)，3.57(s，2H)，3.11(s，2H)，1.73-1.45(m，8H).

ES MS M+1＝305

步骤8：8′-(2，4-二甲氧基苄基)-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢-1′H-螺[环戊烷-1，6′吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮

向1-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(75mg，0.244mmol)在1，2-二氯苯(1.5mL)内的溶液中加入9-(2，4-二甲氧基苄基)-6，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(297mg，0.976mmol)在1，2-二氯苯中的溶液(1.5mL)。将该溶液在玻璃容器中密封，在微波反应器中于250℃加热20分钟，加热3次。在氮气流下于70℃除去溶剂，在C-18柱上通过反相色谱法纯化所得粗产物，使用95-5％H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)梯度洗脱。收集合适级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31-7.21(m，2H)，7.05-6.97(m，3H)，6.48-6.44(m，2H)，5.02(s，1H)，4.63-4.55(m，3H)，3.80(d，J＝1.2Hz，6H)，3.79-3.72(m，3H)，3.39(s，1H)，2.89-2.86(m，2H)，1.84-1.49(m，8H).

ES MS M+1＝534.2383(实测值)；534.2399(计算值)

实施例46-60

下表中的化合物是依据实施例45的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例61

8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，7-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯

在0℃于氮气氛下，向2-甲基丙烷-1，2-二胺(10.00g，113.44mmol)和Hunig′s碱(23.71mL。136.13mmol)在无水CH₂Cl₂(378mL)内的溶液中加入二碳酸二苄酯(32.48g，113.44mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将所得残余物悬浮在H₂O(600mL)中，用1N盐酸将其酸化至pH2。将该混合物用CH₂Cl₂洗涤2次，用1N NaOH水溶液将水层碱化至强碱性。将该溶液用CH₂Cl₂萃取4次，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了产物，为无色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.29(m，5H)，5.29-5.23(br s，1H)，5.11(s，2H)，3.07(d，J＝6.4Hz，2H)，1.09(s，6H).

ES MS M+1＝223

步骤2：2-(乙基氨基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯

在氮气氛下，向2-(乙基氨基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(3.50g，15.75mmol)在二氯乙烷(56mL)内的溶液中加入乙醛(884μL，15.75mmol)。将该溶液搅拌10分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(4.67g，22.04mmol)和乙酸(901μL，15.75mmol)处理。将该反应在室温搅拌过夜，通过加入1N NaOH水溶液(80mL)来中止该反应。将该混合物用1∶1Et₂O/EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了产物，为无色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.29(m，5H)，5.24(br s，1H)，5.10(s，2H)，3.09(d，J＝5.6Hz，2H)，2.54-2.49(m，2H)，1.06(s，6H)1.05-0.96(m，3H).

ES MS M+1＝251

步骤3：2-[(溴乙酰基)(乙基)氨基]-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯

该化合物是使用类似于实施例45步骤5中描述的方法由2-(乙基氨基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯制得的。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35-7.30(m，5H)，5.15(br s，1H)，5.09(s，2H)，3.83(s，2H)，3.67(d，J＝6.8Hz，2H)，3.44-3.38(m，2H)，1.39(s，6H)1.25(m，3H).

ES MS M+1＝397

步骤4：4-乙基-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯

该化合物是使用类似于实施例45步骤6中描述的方法由2-[(溴乙酰基)(乙基)氨基]-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯制得的。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.31(m，5H)，5.16(s，2H)，4.15(s，2H)，3.50(s，2H)，3.39-3.37(m，2H)，1.29(s，6H)1.19(t，J＝7.0Hz，3H).

ES MS M+1＝291

步骤5：1-乙基-6，6-二甲基哌嗪-2-酮

该化合物是使用类似于实施例66步骤6中描述的方法，由4-乙基-3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯制得的，不同之处是使用Degussa型10％披钯碳作为催化剂，并且无需用甲苯进行另外的过滤。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.49-3.48(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.85-2.84(m，2H)，1.28(s，6H)1.20(t，J＝6.8Hz，3H).

ES MS M+1＝157

步骤6：8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，7-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是使用类似于实施例45步骤8中描述的方法，由1-乙基-6，6-二甲基哌嗪-2-酮制得的，不同之处是，反应在微波炉反应器条件下进行一次60分钟。在C-18柱上通过反相色谱法将粗产物纯化两次，使用95-5％H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)和65-35％H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)梯度洗脱。收集合适级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.29(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.65(s，2H)，3.67(s，2H)，3.54-3.45(m，4H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，1.38(s，6H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H).

ES MS M+1＝386.1871(实测值)；386.1875(计算值)

实施例62-64

下表中的化合物是依据实施例61的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例65

8′-乙基-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′-二氢螺[环丙烷1，7′-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H，8′H)-二酮

步骤1：1-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}环丙基氨基甲酸苄酯

该化合物是使用类似于实施例45步骤2中描述的方法由1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙烷甲酸制得的。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33-7.28(m，5H)，5.85(br s，1H)，5.11(br s，2H)，3.63(s，3H)，3.14(s，3H)，1.45(s，2H)，1.06(s，2H).

ES MS M+1＝279

步骤2：1-甲酰基环丙基氨基甲酸苄酯

该化合物是使用类似于实施例45步骤3中描述的方法由1-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-环丙基氨基甲酸苄酯制得的。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.12(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，5.44(br s，1H)，5.13(s，2H)，1.52-1.29(m，4H).

步骤3：N-[(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙基)甲基]甘氨酸乙酯

向甘氨酸甲基酯盐酸盐(16.24g，116.31mmol)和Et₃N(16.21mL，116.31mmol)在MeOH内的溶液中加入1-甲酰基环丙基氨基甲酸苄酯(5.10g，23.26mmol)在MeOH(100mL)中的溶液和氰基硼氢化钠(1.83g，29.08mmol)。将该反应在室温搅拌过夜，真空除去溶剂。将所得残余物悬浮在Et₂O中，用5％NaOH水溶液洗涤。将水层用Et₂O萃取一次，用EtOAc萃取一次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.27(m，5H)，5.08(s，2H)，4.22-4.09(m，2H)，3.61-3.40(m，2H)，2.71(s，2H)，1.29-1.24(m，3H)，1.21-0.68(m，4H).

ES MS M+1＝307

步骤4：N-[(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙基)甲基]-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯

向N-[(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙基)甲基]甘氨酸乙酯(6.95g，22.69mmol)在无水CH₂Cl₂(150mL)内的溶液中加入Et₃N(3.48mL，24.95mmol)和二甲基氨基吡啶(277mg，2.27mmol)。将该混合物用二碳酸二叔丁酯(5.45g，24.95mmol)处理，在室温搅拌过夜。将该反应分别用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤一次。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了产物。

ES MS M+1＝407

步骤5：N-({1-[[(苄氧基)羰基](乙基)氨基]环丙基}甲基)-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯

在0℃于氮气氛下，向N-[(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环丙基)甲基]-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯(1.6g，3.94mmol)在DMF(23mL)内的溶液中加入NaH(60％在油中的分散液，19mg，7.87mmol)。将该混合物搅拌40分钟直至气体释放停止。向该反应中加入碘乙烷(346μL，4.33mmol)，在室温搅拌3小时。用水中止该反应，真空除去DMF。将所得含水混合物分别用EtOAc和CH₂Cl₂萃取2次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，获得了浅黄色粘性固体。通过柱色谱法纯化粗产物，用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了产物，为无色油状物。

ES MS M+1＝435

步骤6：N-(叔丁氧基羰基)-N-{[1-(乙基氨基)环丙基]甲基}甘氨酸乙酯

该化合物是使用类似于实施例66步骤6中描述的方法，由N-({1-[[(苄氧基)羰基]-乙基)氨基]环丙基}甲基)-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯制得的，不同之处在于，无需用甲苯进行另外的过滤。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.34-4.18(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.38-3.36(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，1.49-1.42(m，9H)，1.31-1.24(m，3H)，1.11-1.02(m，3H)，0.62-0.59(m，2H)，0.38-0.37(m，2H).

ES MS M+1＝301

步骤7：4-乙基-5-氧代-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯

向N-(叔丁氧基羰基)-N-{[1-(乙基氨基)环丙基]甲基}甘氨酸乙酯(454mg，1.51mmol)在水(17mL)内的悬浮液中加入K₂CO₃(1.76g)。将该混合物在100℃加热30分钟。将该反应用CH₂Cl₂萃取3次，水层用NaCl饱和，萃取到EtOAc内一次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了产物，为黄色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.22-4.18(m，2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.29-3.24(m，2H)，130-1.43(m，9H)，1.32-1.26(m，2H)，1.18-1.15(m，3H)，1.11-0.90(m，2H).

ES MS M+1＝255

步骤8：4-乙基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-5-酮

在氮气氛下，向4-乙基-5-氧代-4，7-二螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(279mg，1.10mmol)在CH₂Cl₂内的溶液中加入TFA(254μL，3.29mmol)。将该反应在室温搅拌2小时，并真空除去溶剂。在C-18柱上通过反相色谱法将粗产物纯化，使用95-5％H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集合适级分并浓缩，获得了黄色油状物，将其溶解在CH₂Cl₂中，用MP-碳酸盐处理。将该混合物旋转4小时，并过滤。将所得滤液真空浓缩，获得了产物，为浅黄色油状物。

ES MS M+1＝155

步骤9：8′-乙基-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′-二氢螺[环丙烷1，7′-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H，8′H)-二酮

本标题化合物是使用类似于实施例45步骤8中描述的方法，由4-乙基-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-5-酮制得的，不同之处在于，该反应在微波反应器条件下进行2.8小时。在C-18柱上通过反相色谱法纯化，使用95-5％H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集合适级分并浓缩，获得了本标题化合物，为橙色残余物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.27(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.65(s，2H)，3.66(s，2H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)，1.65-1.09(m，5H)，0.90-0.86(m，2H).

ES MS M+1＝384.1702(实测值)；384.1718(计算值)

实施例66

2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，8-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N-[(苄氧基)羰基]-N-(羧基甲基)甘氨酸

在0℃，向N-(羧基甲基)甘氨酸(13.31g，100.00mmol)在2N NaOH水溶液(100mL)内的溶液中加入氯甲酸苄酯(18.77g，110.00mmol)在2NNaOH水溶液(55mL)中的溶液。将该反应在室温搅拌过夜，用Et₂O洗涤。用1N盐酸将水层酸化至pH2，用Et₂O萃取4次。将合并的有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩，获得了产物，为澄清的油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.25(br s，1H)，8.71(br s，1H)，7.34-7.17(m，5H)，5.14(s，2H)，4.16(s，2H)，4.11(s，2H).

ES MS M+1＝268

步骤2：[[2-(甲氧基甲基氨基)-2-氧代乙基][(苯基甲氧基)羰基]氨基]-乙酸

向N-[(苄氧基)羰基]-N-(羧基甲基)甘氨酸(28.45g，106.46mmol)在DMF(163mL)内的溶液中加入EDC(24.08g，125.62mmol)。将该溶液冷却至0℃，用N-甲氧基甲基胺盐酸盐(12.25g，125.62mmol)和Hunig’s碱(21.88mL，125.62mmol)在DMF(55mL)中的混合物处理。将该反应在室温搅拌过夜，倒入冰与10％盐酸的混合物内。将该混合物用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用10％盐酸洗涤2次，用盐水洗涤1次，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩，获得了油状粗产物，将其悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液中。将该混合物用EtOAc洗涤，用1N盐酸调节至pH2，用EtOAc萃取3次。将最终的三份有机萃取液合并，用MgSO₄干燥，真空浓缩，获得了产物，为金色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.27(m，5H)，5.17(s，2H)，4.36(s，2H)，4.05(s，2H)，3.79(s，3H)，3.27(s，3H).

ES MS M+1＝311

步骤3：N-[(苄氧基)羰基]-N-(2-氧代丙基)甘氨酸

在0℃，向[[2-(甲氧基甲基氨基)-2-氧代乙基][(苯基甲氧基)羰基]氨基]-乙酸(6.5g，20.95mmol)在THF(116mL)内的溶液中加入1.0M甲基溴化镁在THF中的溶液(69.12mL，69.12mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物再冷却至0℃，用饱和NH₄Cl水溶液(56mL)和水(56mL)处理，搅拌1.5小时。将该混合物在Et₂O与1N NaOH水溶液之间分配，用1N盐酸将该水层酸化至pH2，萃取到Et₂O内2次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，获得了产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.27(m，5H)，5.17-5.13(m，2H)，4.20-4.06(m，4H)，2.20(m，3H).

ES MS M+1＝266

步骤4：N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(甲基氨基)丙基]甘氨酸

向N-[(苄氧基)羰基]-N-(2-氧代丙基)甘氨酸(2.29g，8.63mmol)在CH₂Cl₂(44mL)内的溶液中加入甲基胺盐酸盐(1.52g，22.45mmol)和Et₃N(3.13mL，22.45mmol)在CH₂Cl₂中的溶液、乙酸(0.99mL，17.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.12g，24.17mmol)。将该悬浮液在室温搅拌过夜，真空浓缩，获得了产物。

ES MS M+1＝281

步骤5：3，4-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯

将N-[(苄氧基)羰基]-N-[2-(甲基氨基)丙基]甘氨酸(2.42g，8.63mmol)在DMF(40mL)中的溶液用EDC(1.66g，8.63mmol)处理，在室温搅拌过夜。将该反应用EtOAc稀释，分别用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤1次。将合并的水层用EtOAc萃取一次，把合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用50-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.27(m，5H)，5.16(s，3H)，4.35-4.30(m，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.45(d，J＝12.8Hz，2H) 2.97(s，3H)，1.24(s，3H).

ES MS M+1＝263

步骤6：1，6-二甲基哌嗪-2-酮

将3，4-二甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(780mg，2.97mmol)在EtOH中的溶液脱气，用氮气吹扫，用10％披钯碳(78mg)处理。将该混合物再次脱气和用氮气吹扫，置于氢气罩下。将该反应在室温搅拌3小时，并经由硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将所得滤液浓缩，获得了油状物，将其溶解在甲苯中。将该溶液再次经由硅藻土过滤，并将所得滤液真空浓缩，获得了产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.49(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.18-3.15(m，1H)，2.95(d，J＝1.2Hz，3H)，2.81-2.76(m，1H)，1.96(s，1H)，1.28-1.26(m，3H).

步骤7：2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，8-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是使用类似于实施例45步骤8中描述的方法制得的，不同之处是，反应在微波炉反应器中于250℃加热20分钟4次，1小时一次和40分钟一次。在C-18柱上通过反相色谱法将纯化粗产物，使用70-55％H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)进行梯度洗脱。收集合适级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32-7.29(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.69(d，J＝14.8Hz，1H)，4.59(d，J＝14.8Hz，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.03(s，3H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，1.61(br s，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H).

ES MS M+1＝358.1560(实测值)；358.1562(计算值)

实施例67-75

下表中的化合物是依据实施例66的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例76

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

在0℃，向8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(5.0g，15.2mmol；实施例32，步骤5)和碳酸氢钠(19.2g，228mmol)在二氯甲烷(150mL)内的混合物中滴加溴在二氯甲烷中的溶液(0.5M，32mL，16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(br d，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.29(m，3H)，5.23(s，2H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.14(t，J＝5.9Hz，2H)，3.64(t，J＝5.9Hz，2H)，3.12(s，3H).131(t，J＝7.3Hz，3H).

ES MS M+1＝407，409(1∶1)

步骤2：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯

将8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(4.0g，9.8mmol)、2-(三正丁基锡烷基)丙烯酸甲酯(5.5g，14.7mmol；Zhang，J.Org.Chem.1990，1857)、二(三叔丁基膦)钯(0)(1.2g，2.4mmol)和碘化铜(I)(2.0g，10.8mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物用氮气吹扫，在密封的管中于油浴内在80℃加热过夜。将该产物混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了不饱和酯中间体。将该不饱和酯(0.40g，0.97mmol)、4-氟苄基胺(0.73g，5.82mmol)和乙酸(1.17g，19.4mmol)在无水乙醇(25mL)中的溶液在密封的管中于油浴内在80℃加热过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用20％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

步骤3：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯(50mg，0.10mmol)和Pearlman′s催化剂(5mg，20％在碳上的Pd(OH)₂)在乙醇(4mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，通过反相HPLC纯化该残余物。收集合适的级分并冷冻干燥获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(br s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，4.68(d，J＝14.6Hz，1H) 4.59(d，J＝14.6Hz，1H)，4.14-3.56(m)，3.60(s，3H)，3.07(s，3H).

ES MS M+1＝402

实施例77

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(4-氟苄基)-10-苄氧基-4-(二甲基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯(0.25g，0.51mmol；实施例76，步骤2)和氢氧化钠水溶液(2mL，1M)在甲醇(15mL)中的混合物于室温搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，把残余物在氯仿与盐酸之间分配。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了相应的羧酸。将该酸(80mg，0.17mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP，0.15g，0.34mmol)和二甲基胺在THF中的溶液(0.34mL，2M)在无水DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，把残余物在二氯甲烷与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题的酰胺。

ES MS M+1＝505

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

按照实施例76步骤3中描述的方法，由2-(4-氟苄基)-10-苄氧基-4-(二甲基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28(br s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，4.93(d，J＝15.0Hz，1H)，4.32(m，2H)，3.88(m，1H)，3.77(m，1H)，3.59-3.44(m，3.04(s，3H)，3.03(s，3H)，2.93(s，3H).

ES MS M+1＝415

实施例78-85

下表中的化合物是依据实施例76&77的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例86

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯(0.4g，0.81mmol)和二氧化锰(IV)(0.21g，2.44mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在密封的管中于80℃的油浴内加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用氯仿(100mL)稀释，经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将滤液通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯(30mg，0.06mmol)和溴化氢的乙酸溶液(0.7mL，30％溶液)在二氯甲烷(10mL)中的溶液于室温搅拌6小时。将该反应混合物真空浓缩，通过反相HPLC纯化残余物。收集合适的级分并冷冻干燥，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(br s，1H)，7.35(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.70(br t，2H)，3.85(s，3H)，3.63(br t，2H)，3.10(s，3H).

ES MS M+1＝400

实施例87-98

下表中的化合物是依据实施例86的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例99

(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮

步骤1：(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

向4(S)-2-乙基-8-羟基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(6.6g，25.8mmol；按照类似于实施例32和45中描述的方法由N-Boc-L-丙氨酸作为原料制备的)在DMF(125mL)内的溶液中加入碳酸钾(13.7g，99.1mmol)和碘甲烷(1.86mL，29.7mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐水之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24-4.22(m，1H)，4.02(s，3H)，3.68-3.63(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，3.49-3.34(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤2：(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-6-[甲氧基(氧代)乙酰基]-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

在0℃，用60分钟向(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(6.2g，22.1mmol)和碳酸氢钠(20.0g，238.0mmol)在二氯甲烷(500mL)内的溶液中加入溴在二氯甲烷中的溶液(0.5M，24.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了相应的溴化物。

在干燥的氮气氛下，向上述溴化物(2.28g，6.35mmol)在无水THF(250mL)内的冷(-78℃)溶液中加入n-BuLi在己烷中的溶液(3.05mL，7.6mmol，2.5M)。将所得混合物在-60℃搅拌50分钟，冷却至-78℃。加入草酸二甲酯(2.40g，20.3mmol；通过从苯中真空浓缩而干燥的)。将该反应混合物在-45℃搅拌1小时，再冷却至-78℃，在0℃通过插管加到硫酸水溶液(175mL，1M)中。将该混合物用乙酸乙酯分配(3次)。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.07(m，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.99-3.93(m，1H)，3.89(s，3H)，3.74-3.66(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.23(dd，J＝1.3，13.2Hz，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤3：(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-6-[1-(甲氧基羰基)乙烯基]-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

向(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-6-[甲氧基(氧代)-乙酰基]-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(1.0g，2.73mmol)在无水THF(100mL)内的冷(0℃)溶液中加入Tebbe试剂在甲苯中的溶液(6.0mL，0.5M)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该产物用乙醚(100mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(4mL，1M)处理。将该混合物过滤。分离出有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了烯化产物。

ES MS M+1＝365

步骤4：(6S)-8-乙基-10-(甲氧基)-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯

将(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-6-[1-(甲氧基羰基)乙烯基]-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.19g，0.54mmol)在甲苯(10mL)与甲醇(4mL)的混合物中的溶液用氨的甲醇饱和溶液(10mL)处理。将该混合物在室温搅拌过夜。将产物混合物真空浓缩，获得了相应的结晶产物。将上述中间体(0.34g，1.01mmol)和二氧化锰(IV)(0.26g，3.04mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在密封的管中于80℃的油浴内加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用氯仿(100mL)稀释，经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将滤液通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

ESMS M+1＝334

步骤5：(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-甲氧基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯

在氮气氛下，向(6S)-8-乙基-10-(甲氧基)-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯(0.29g，0.87mmol)在无水DMF(15mL)内的冷(-25℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THE中的溶液(1M，0.96mmol)。将该反应混合物在-25℃搅拌25分钟，用3-氯-4-氟苄基溴(0.27g，1.2mmol；通过活性碱性氧化铝的)处理。将该反应混合物在0℃搅拌40分钟，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与稀盐酸之间分配。将该有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(s，1H)，7.40(dd，J＝2.4，6.8，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，5.15(d，J＝15.7Hz，1H)，5.08(d，J＝15.7Hz，1H，4.12(s，3H)，3.94(dd，J＝3.8，13.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.71(m，1H)，3.52(m，1H)，3.19(dd，J＝1.8，13.2，1H)，.1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).

ES MS M+1＝476

步骤6：(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮

按照实施例77中描述的方法，将(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-甲氧基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸甲酯水解，与甲基胺偶联，并脱保护，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(br d，J＝6.4，1H)，7.17(m，1H)，7.06(br t，J＝8.3Hz，1H)，6.82(brs，1H)，5.08(br s，1H)，4.96(d，J＝14.4Hz，1H)，4.81(d，J＝14.4Hz，1H)，4.01(br d，J＝10Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.40(m，1H)，3.18(dd，J＝12.6，1H)，3.02(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).

ES MS M+1＝461

实施例100

(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-甲基-4-(二甲基氨基羰基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮

本标题化合物是依据实施例99中描述的方法，使用二甲基胺代替甲基胺作为偶联剂制备的。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39(dd，J＝2.4，6.8，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.09(t，J＝8.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.12(s，3H)，3.95(dd，J＝3.8，13.0Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.49(m，1H)，3.19(dd，J＝1.8，13.2，1H)，3.13(s，3H)，3.03(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).

ES MS M+1＝475

实施例101

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-氰基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在0℃，向2-(3-氯-4-氟苄基)-10-苄氧基-4-(氨基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.10g，0.20mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)在无水THF内的溶液中加入三氟乙酸酐(0.11g，0.53mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将该产物混合物用水和乙醚稀释。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用10-20％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了相应的苄基化腈。将上述腈(22mg，0.05mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.13mL，1M)处理，在室温搅拌2小时。将产物混合物用甲醇处理，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物。收集合适的级分并冷冻干燥，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.61(s，1H)，7.40(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.25(m，1H)，7.13(t，J＝8.7Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.52(t，J＝5.8，2H)，3.72(t，J＝5.8，2H)，3.13(s，3H).

ES MS M+1＝401

实施例102

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸(0.22g，0.51mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP，0.53g，1.01mmol)、乙酰基肼(75mg，1.01mmol)和二异丙基乙基胺(0.35mL，2.03mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，固体过滤，获得了相应的偶联产物。ES MS M+1＝490。

将上述肼酰胺(87mg，0.18mmol)和Burgess试剂(85mg，0.36mmol；[甲氧基羰基氨基磺酰基]三乙基氢氧化铵])在无水THF中的混合物在密封的管中于70℃的油浴内加热36小时。将该反应混合物真空浓缩，把残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了相应的二唑。ES MS M+1＝472。如实施例101所述用三溴化硼处理该产物，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.73(s，1H)，7.42(dd，J＝2.0，6.9，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.91(m，2H)，3.66(m，2H)，3.12(s，3H)，2.63(s，3H).

ES MS M+1＝458

实施例103

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-4-甲酸(0.74g，1.70mmol)、二异丙基乙基胺(0.28g，2.13mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(0.57g，2.13mmol)在1，2-二氯苯(10mL)和无水叔丁醇(10mL)的混合物中的溶液在密封的管中于120℃的油浴内加热1小时。将该反应混合物真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化该残余物，用甲醇在乙酸乙酯中的混合物梯度洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.21(br s，1H)，4.97(s，2H)，4.33(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03(s，3H)，3-58(t，J＝5.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.4g(s，9H).

ES MS M+1＝505

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲磺酰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.74g，1.70mmol)在无水DMF(3mL)中的冷(0℃)溶液用氢化钠(7mg，0.30mmol)处理。将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，用甲磺酰氯(34mg，0.30mmol)处理。在0℃搅拌1小时之后，将产物混合物真空浓缩。把残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用20％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(dd，J＝22，6.8，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.28(d，J＝15.2Hz，1H)，4.90(d，J＝15.2Hz，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，4.13(s，3H)，3.72-3.67(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(s，3H)，3.10(s，3H)，1.45(s，9H).

ES MS M+1＝583

步骤3：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-甲磺酰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲磺酰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(90mg，0.15mmol)和三氟乙酸(2mL)在无水二氯甲烷(3mL)中的冷(0℃)溶液搅拌3小时。将该产物混合物真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化，用20％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱。收集合适的级分并浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD-CDCl₃)δ7.36(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.30(s，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.58(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.61(t，J＝5.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.99(s，3H).

ES MS M+1＝483

步骤4：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲磺酰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(74mg，0.15mmol)在无水DMF(8mL)中的冷(0℃)溶液用氢化钠(15mg，0.61mmol)处理。将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，用碘甲烷(87mg，0.61mmol)处理。在0℃搅拌1小时后，将该产物混合物真空浓缩。把残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.09(d，J＝15.1Hz，1H)，5.04(d，J＝15.1Hz，1H)，4.70-4.64(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.12(s，3H)，3.69-3.61(m，2H)，3.29(s，3H)，3.11(s，3H)，2.94(s，3H).

ES MS M+1＝497

步骤5：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-甲基-N-甲磺酰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(60mg，0.12mmol)和三溴化硼(180mg，0.72mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液于室温搅拌2小时。将该产物混合物用甲醇处理，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物。收集合适的级分并冷冻干燥，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.20(br s，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.09(br s，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.33-4.27(m，1H)，3.71-3.44(m，2H)，3.27(s，3H)，3.10(s，3H)，2.94(s，3H).

ES MS M+1＝483

实施例104

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.54g，1.07mmol)在无水DMF(6mL)中的冷(0℃)溶液用氢化钠(38mg，1.60mmol)处理。将所得混合物在同一温度下搅拌30分钟，用碘甲烷(0.23g，1.60mmol)处理。在0℃搅拌1小时后，将该产物混合物真空浓缩。将残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.28(d，J＝15.2Hz，1H)，4.90(d，J＝15.2Hz，1H)，4.56-4.50(m，H)，4.154.06(m，1H)，4.13(s，3H)，3.72-3.67(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(s，3H)，3.10(s，3H)，1.45(s，9H).

ES MS M+1＝519

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.55g，1.06mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的冷(0℃)溶液用三氟乙酸(8mL)处理。将所得混合物在同一温度下搅拌3小时。将该产物混合物真空浓缩。通过反相HPLC纯化该残余物。收集合适的级分并冷冻干燥获得了作为TFA盐的本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(dd，J＝1.9，6.8，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.02(s，2H)，4.63(t，J＝5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.74(s，3H).

ES MS M+1＝419

步骤3：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮

如实施例103步骤5中所述，用乙酸酐进行乙酰化，并用三溴化硼脱保护。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39(dd，J＝2.2，6.8，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.06(m，2H)，3.66(m，2H)，3.19(s，3H)，3.11(s，3H)，1.91(s，3H).

ES MS M+1＝447.

实施例105-106

下表中的化合物是依据实施例104的方法，使用合适的类似原料制得的。

实施例107

口服组合物

作为本发明化合物的口服组合物的一个具体实施方案，将50mg实施例1的化合物用充分磨细的乳糖配制，获得了580-590mg的总量以填充0号硬明胶胶囊。含有任一种实施例2-106的化合物的口服组合物胶囊可以类似地制得。

实施例108

HIV整合酶试验：重组整合酶催化的链转移

根据WO02/30930中关于重组整合酶的内容，进行整合酶的链转移活性的测定。本发明的代表性化合物在该试验中表现出抑制链转移活性。例如，在该整合酶试验中测试实施例1-106中制得的化合物，其都具有小于1微摩尔的IC₅₀值。

关于使用预装配的复合物进行试验的其它描述可参见Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996， 70：1424-1432，Hazuda等人，J.Virol.1997， 71：7005-7011；Hazuda等人，Drug Design and Discovery 1997， 15：17-24；和Hazuda等人，Science 2000，287：646-650。

实施例109

关于HIV复制抑制的试验

依据Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096，进行抑制T-淋巴细胞的急性HIV感染的试验。本发明的代表性化合物在该试验中表现出抑制HIV复制。例如，在该试验中发现，实施例1-106中制得的化合物都具有10微摩尔或更小的IC₉₅值。

虽然上面的说明书教导了本发明的原理，并且提供了实施例来举例说明，但是本发明的实施包括在权利要求书范围内的所有通常的改变、变化和/或修饰。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐，

其中：

环中的键“a”是单键或双键；

A和B当中有一个是N，且A和B当中另一个是C；

表示中央的5元环是吡咯基；

R¹是-C_1-6烷基-R^J，其中R^J是：

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^c，

(13)-SR^c，

(14)-S(＝O)R^c，

(15)-SO₂R^c，

(16)-N(R^a)SO₂R^c，

(17)-SO₂N(R^a)R^b，

(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(19)-N(R^a)CO₂R^c，

(20)苯基，或

(21)苄基；或

(B)含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；其中所述杂芳环

(i)任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基；

和

R²是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，或

R³是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，所述烷基任选被一个下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^c、-S(O)_nR^c、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)-C(R^b)＝O、-N(R^a)SO₂R^c、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-OC(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-O-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-S-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-N(SO₂R^c)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)R^b或-N(R^a)-OR^b；(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-C(＝O)R^a，

(5)-CO₂R^c，

(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)-SO₂N(R^a)R^b，

(8)-C_2-6链烯基，

(9)-C_2-6链烯基-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(10)-C_2-5炔基，

(11)-C_2-5炔基-CH₂N(R^a)R^b，

(12)-C_2-5炔基-CH₂OR^a，

(13)-C_2-5炔基-CH₂S(O)_nR^c，

(14)-R^K，

(15)被R^K取代的-C_1-6烷基，

(16)被R^K取代的-C_1-6卤代烷基，

(17)-C_1-6烷基-O-R^K，

(18)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-R^K，

(19)-C_1-6烷基-S(O)_n-R^K，

(20)-C_1-6烷基-S(O)_n-C_1-6烷基-R^K，

(21)-C_1-6烷基-N(R^a)-R^K，

(22)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(24)-C_1-6烷基-C(＝O)-R^K，

(25)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(26)-C_1-6烷基-N(R^a)C(＝O)-R^K，

(27)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(28)-C_1-6烷基-N(R^a)-S(O)_nR^K，

(29)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-S(O)_nR^K，

(30)卤素，

(31)-C(＝O)N(R^d)R^e，

(32)-C(＝O)N(R^a)OR^b，

(33)-CN，

(34)-N(R^a)C(＝O)R^b

(35)-N(R^a)CO₂R^c，

(36)-N(R^a)SO₂R^c，

(37)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b，

(38)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^d)R^e，

(39)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(40)-N＝C(R^a)N(R^a)R^b，

(41)-N＝C[N(R^a)R^b]-N(R^a)R^b，

(42)-SR^c，

(43)-S(O)R^c，

(44)-SO₂R^c，或

(45)-SO₂N(R^a)R^b；

其中R^K是

(b)任选被芳基或HetA单取代；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-6烷基，

(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，

(6)-CO₂R^c，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^d)R^e，或

R⁵是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，或

(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-6烷基；R⁶是-H、-C_1-6烷基、R^L或-C_1-6烷基-R^L，其中R^L是：

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^c，

(13)-SR^c，

(14)-S(＝O)R^c，

(15)-SO₂R^c，

(16)-N(R^a)SO₂R^c，

(17)-SO₂N(R^a)R^b，

(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(19)-N(R^a)CO₂R^c，

(20)苯基，或

(21)苄基；

和

(ii)C_3-6环烷烃环；

每个R^a和R^b独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^c独立地为-C_1-6烷基；

每个n独立地为等于0、1或2的整数。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其是式II化合物：

其中

环中的键“a”是单键或双键；

环中的键“b”是单键或双键；

R³是：

(1)-H，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-C(＝O)R^a，

(5)-CO₂R^c，

(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(7)-SO₂N(R^a)R^b，

(8)-C_2-6链烯基，

(9)-C_2-6链烯基-C(＝O)-N(R^a)R^b，

(10)-C_2-5炔基，

(11)-C_2-5炔基-CH₂N(R^a)R^b，

(12)-C_2-5炔基-CH₂OR^a，

(13)-C_2-5炔基-CH₂S(O)_nR^c，

(14)-R^K，

(15)被R^K取代的-C_1-6烷基，

(16)被R^K取代的-C_1-6卤代烷基，

(17)-C_1-6烷基-O-R^K，

(18)-C_1-6烷基-O-C_1-6烷基-R^K，

(19)-C_1-6烷基-S(O)_n-R^K，

(20)-C_1-6烷基-S(O)_n-C_1-6烷基-R^K，

(21)-C_1-6烷基-N(R^a)-R^K，

(22)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(24)-C_1-6烷基-C(＝O)-R^K，

(25)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(26)-C_1-6烷基-N(R^a)C(＝O)-R^K，

(27)-C_1-6烷基-C(＝O)N(R^a)-C_1-6烷基-R^K，

(28)-C_1-6烷基-N(R^a)-S(O)_nR^K，或

(29)-C_1-6烷基-N(R^a)-C_1-6烷基-S(O)_nR^K，

其中R^K是

(b)任选被芳基或HetA单取代；

R⁴是-H或-C_1-6烷基；

R⁵是-H或-C_1-6烷基；

R⁶是-H、-C_1-6烷基或-C_1-6烷基-R^L，其中R^L是：

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^c，

(13)-SR^c，

(14)-S(＝O)R^c，

(15)-SO₂R^c，

(16)-N(R^a)SO₂R^c，

(17)-SO₂N(R^a)R^b，

(18)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(19)-N(R^a)CO₂R^c，

(20)苯基，或

(21)苄基；或

和

3.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：

R¹是-C_1-4烷基-R^J，其中R^J是苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-SR^c，

(11)-S(＝O)R^c，

(12)-SO₂R^c，

(13)-N(R^a)SO₂R^c，

(14)-SO₂N(R^a)R^b，

(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(16)-N(R^a)CO₂R^c，或

(17)苯基；

R²是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，或

R³是：

(1)-H，

(3)-CO₂R^c，

(4)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(5)-R^K，

(6)被R^K取代的-C_1-4烷基，

(7)-C_1-4烷基-O-R^K，

(8)-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基-R^K，

(9)卤素，

(10)-C(＝O)N(R^d)R^e，

(11)-C(＝O)N(R^a)OR^b，

(12)-CN，

(13)-N(R^a)C(＝O)R^b

(14)-N(R^a)CO₂R^c，

(15)-N(R^a)SO₂R^c，

(16)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)C(＝O)C(＝O)N(R^d)R^e，

(18)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(19)-SR^c，

(20)-S(O)R^c，或

(21)-SO₂R^c；

其中R^K是：

(a)任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或氧代基；和

(b)任选被苯基或HetA单取代；

其中HetA是5或6元杂芳环，所述杂芳环含有总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或-O-C_1-4卤代烷基；或

(iii)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基或-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-4烷基，

(4)被-C_3-7环烷基取代的-C_1-4烷基，

(6)-CO₂R^c，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^d)R^e，

R⁵是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，或

(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-4烷基；

R⁶是-H、-C_1-4烷基、R^L或-C_1-4烷基-R^L，其中R^L是：

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-SR^c，

(11)-S(＝O)R^c，

(12)-SO₂R^c，

(13)-N(R^a)SO₂R^c，

(14)-SO₂N(R^a)R^b，

(15)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(16)-N(R^a)CO₂R^c，或

(17)苯基，

(B)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有总共1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自1-4个氮原子、0-2个氧原子和0-2个硫原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：-OH、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基或-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基，或(C)-C_3-7环烷基，所述环烷基任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基的取代基取代；

(ii)C_3-6环烷烃环；

每个R^a和R^b独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^c独立地为-C_1-4烷基；

每个R^d和R^e与它们都连接于其上的N原子一起形成4-6元饱和杂环，除了与R^d和R^e连接的氮以外，所述饱和杂环还任选包含选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被C_1-4烷基取代。

4.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：

R¹是-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、CN、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、N(H)SO₂CH₃、N(CH₃)SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(CH₃)、N(CH₃)C(＝O)CH₃、N(H)C(＝O)CH₃、N(CH₃)CO₂CH₃或N(H)CO₂CH₃；

R²是-H或-C_1-3烷基；

R³是：

(1)-H，

(2)-C_1-3烷基，

(3)-CH₂CH₂OH，

(4)-C(CH₃)₂OH，

(5)-CO₂CH₃，

(6)-C(＝O)NH₂，

(7)-C(＝O)NH(CH₃)，

(8)-C(＝O)N(CH₃)₂，

(9)苯基，所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、溴、氯、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、SO₂N(CH₃)₂、SO₂NH₂或SO₂NH(CH₃)，

(10)选自下列的5或6元杂芳环：唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为甲基或乙基的取代基取代，

(22)氯，

(23)溴，

(24)氟，

(31)-C(＝O)N(CH₃)OCH₃，

(32)CN，

(33)-N(H)C(＝O)CH₃，

(34)-N(CH₃)C(＝O)CH₃，

(35)-N(H)CO₂CH₃，

(36)-N(CH₃)CO₂CH₃，

(37)-N(CH₃)CO₂CH₂CH₃

(38)-N(H)SO₂CH₃，

(39)-N(CH₃)SO₂CH₃，

(4O)-N(H)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂，

(41)-N(CH₃)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂，

(48)-SCH₃，

(49)-S(O)CH₃，或

(50)-SO₂CH₃；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-3烷基，

(3)-(CH₂)_2-3OH，

(4)-CH₂-SCH₃，

(5)-CH₂-SO₂CH₃，

(6)-CH₂-N(H)SO₂CH₃，

(7)-CH₂-N(CH₃)SO₂CH₃，

(8)-(CH₂)_1-3-C_3-5环烷基，

(9)-(CH₂)_1-3-苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基，

(10)-CO₂CH₃，

(11)-C(＝O)NH₂，

(12)-C(＝O)NH(CH₃)，

(13)-C(＝O)N(CH₃)₂，

或

(20)苯基，其中所述苯基任选被1-3个分别独立地为下列基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；

R⁵是：

(1)-H；

(2)-C_1-3烷基；

(3)-(CH₂)_1-2-C(＝O)NH₂，

(4)-(CH₂)_1-2-C(＝O)NH-(CH₃)，

(5)-(CH₂)_1-2-C(＝O)N(CH₃)₂，

R⁶是：

(1)-H，

(2)-C_1-3烷基，

(5)-C_3-5环烷基，

(8)-(CH₂)_1-3-C_3-5环烷基；

R⁸是-H或甲基；或者R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成-C_3-5环烷基；

(ii)环烷烃环，所述环烷烃环是环丙烷、环戊烷或环己烷。

5.权利要求4的式I化合物或其可药用盐，其中：

R¹是-CH₂-苯基，其中所述苯基被1或2个分别独立地为下列基团的取代基取代：甲基、甲氧基、氟、溴或氯；

R²是-H；

-C(＝O)N(CH₃)OCH₃、CN、-N(CH₃)C(＝O)CH₃、-N(CH₃)CO₂CH₃、-N(CH₃)CO₂CH₂CH₃、-N(CH₃)SO₂CH₃、-N(CH₃)C(＝O)C(＝O)N(CH₃)₂、-SCH₃、-S(O)CH₃或-SO₂CH₃；

或苯基；

R⁵是-H、甲基、-CH₂-C(＝O)NH(CH₃)或-CH₂-C(＝O)N(CH₃)₂；

R⁷是-H或甲基；或者，R⁵与R⁷一起形成氧代基(＝O)，或者R⁵和R⁷与它们都连接于其上的环碳原子一起形成环丙基；

R⁸是-H或甲基；或者R⁴和R⁸与它们都连接于其上的环碳原子一起形成环丙基或环戊基；

或者R⁷和R⁸不存在，并且R⁴和R⁵与它们分别连接的环碳原子以及键“b”一起形成苯环，所述苯环任选被1或2个分别独立地为以下基团的取代基取代：氯、溴、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其是式IB化合物：

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)被OH、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c或-N(R^a)SO₂R^c取代的-C_1-6烷基；

(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基；

(6)-CO₂R^c，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^d)R^e，或

R⁵是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，或

(3)被-C(＝O)N(R^a)R^b或-C(＝O)N(R^d)R^e取代的-C_1-6烷基。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其是式ID化合物：

8.选自下列的化合物或其可药用盐，

(1)8-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(2)2-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(3)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(4)8-(4-氟苄基)-10-羟基-6-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(5)8-(3，4-二氯苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(6)8-(3-氯苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(7)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(8)8-(3，4-二氟苄基)-10-羟基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(9)2，8-二(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(10)2-(3，4-二甲氧基苄基)-8-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(11)8-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(12)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-乙基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(13)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(14)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；和

(15)8-(4-氟苄基)-10-羟基-7-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮。

9.选自下列的化合物或其可药用盐，

(1)2-(4-氟苄基)-10-羟基-7-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(2)9-(4-氟苄基)-7-羟基-10，11-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-6，8(5H，9H)-二酮；

(3)2-氯-9-(4-氟苄基)-7-羟基-10，11-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-6，8(5H，9H)-二酮；

(4)9-(4-氟苄基)-7-羟基-5-甲基-10，11-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]喹喔啉-6，8(5H，9H)-二酮；

(5)8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮及其对映体；

(6)8-乙基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-6-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮及其对映体；

(7)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-(2-苯基乙基)-3，4-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，7，9(2H，6H，8H)-三酮；

(8)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-(吡啶-4-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(9)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-(吡啶-3-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(10)8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-(吡啶-2-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(11)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-(吡啶-3-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(12)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-(吡啶-3-基甲基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(13)2-(环丙基甲基)-8-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(14)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-吡啶-2-基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(15)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-吡啶-3-基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(16)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-苯基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(17)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(18)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(19)2-(3-甲基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(20)8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮及其对映体；

(21)(6S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮；

(22)((6S)-8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-4-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮；

(23)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(24)4-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(25)4-乙基-8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(26)4-苄基-8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(27)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(28)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(29)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-丙基-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(30)8′-(2，4-二甲氧基苄基)-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢-1′H-螺[环戊烷-1，6′吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮；

(31)8-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-苯基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(32)8-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-(2-羟基乙基)-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(33)8-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(34)8-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丁基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(35)6-(环丙基甲基)-8-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(36)6-苄基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(37)2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-6-苯基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(38)2-(4-氟苄基)-8-(环丙基甲基)-10-羟基-6-苯基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(39)2-(4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-苯基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(40)6-苄基-2-(4-氟苄基)-8-(环丙基甲基)-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(41)6-苄基-2-(4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(42)8′-乙基2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢吡啶并-1′H-螺[环丙烷1，6′吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮；

(43)8′-(环丙基甲基)-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢吡啶并-1′H-螺[环丙烷1，6′-吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮；

(44)8′-环丙基-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢吡啶并-1′H-螺[环丙烷1，6′吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮；

(45)2′-(3-氯-4-氟苄基)-8′-乙基-10′-羟基-3′，4′，7′，8′-四氢吡啶并-1′H-螺[环丙烷1，6′吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H)-二酮；

(46)8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，7-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(47)8-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，7-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(48)8-(环丙基甲基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，7-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(49)8-乙基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-7，7-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(50)8′-乙基-2′-(4-氟苄基)-10′-羟基-3′，4′-二氢螺[环丙烷1，7′-吡啶并[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1′，9′(2′H，8′H)-二酮；

(51)2-(4-氟苄基)-10-羟基-7，8-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(52)8-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(53)8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮及其对映体；

(54)8-乙基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮及其对映体；

(55)8-乙基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(56)8-环丙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(57)2-(4-氟苄基)-8-(环丙基甲基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(58)2-(3-氯-4-氟苄基)-8-(环丙基甲基)-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(59)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-7，8-二甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(60)2-(3-氯-4-氟苄基)-8-环丙基-10-羟基-7-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮及其对映体；

(61)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(62)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(63)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(64)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(65)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(哌啶基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(66)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(吗啉基羰基)-8-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(67)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(68)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(吗啉基羰基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(69)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基氨基羰基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(70)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(哌啶基羰基)-2-甲基-3，4，7，8-四氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(71)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(72)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(73)2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基氨基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(74)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲基氨基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(75)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(二甲基氨基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(76)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(氨基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(77)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(吗啉基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(78)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-甲基哌嗪基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(79)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(80)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(氮杂环丁烷基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(81)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(吡咯烷基羰基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(82)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲氧基羰基)-2-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(83)8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(甲基氨基羰基)-2-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(84)(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-甲基-4-(甲基氨基羰基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮；

(85)(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-甲基-4-(二甲基氨基羰基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，8H)-二酮；

(86)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-氰基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(87)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(88)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(89)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(90)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(N-乙氧基羰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(91)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2-N′，N′-二甲基氨基-2-氧代乙酰基-N-甲基氨基)-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(92)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-溴-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(93)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-甲硫基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮；和

(94)2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-甲基磺酰基-8-甲基-7，8-二氢吡啶并-[3′，4′:4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，9(2H，6H)-二酮。

10.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐与可药用载体。

11.抑制有此需要的接受者中HIV整合酶的方法，包括给所述接受者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

12.在有此需要的接受者中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的方法，包括给所述接受者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

13.权利要求1的化合物或其可药用盐在抑制有此需要的接受者中HIV整合酶中的应用。

14.权利要求1的化合物或其可药用盐在有此需要的接受者中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作中的应用。

15.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于抑制有此需要的接受者中HIV整合酶的药物中的应用。

16.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于在有此需要的接受者中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的药物中的应用。