CN1331591A - 用作趋化因子受体5调节剂的氮杂二环烷烃 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(Ⅰ)化合物:[区域α]－[区域β]－[区域γ]－[区域δ],它用作趋化因子活性调节剂,本发明还提供了药物制剂和使用这些化合物的治疗方法。
Description
本发明涉及新化合物，这些化合物发现尤其，但不排除，用作药物，尤其用作CCR5调节剂。
本发明还涉及包括这些化合物的制剂或剂量形式、涉及这些化合物在制备药物制剂或剂量形式和治疗，尤其治疗发炎疾病或症状和治疗和预防HIV-1和基因相关的逆转录病毒感染的方法中的用途。
本发明的化合物可以是趋化因子受体CCR5，尤其是出现在人体中的某些细胞表面的所述受体活性的调节剂，尤其是拮抗剂。CCR5受体调节剂可用于治疗和预防各种发炎疾病和症状和治疗和预防由HIV-1和基因相关的逆转录病毒的感染。
名称“趋化因子”是“趋化性细胞因子”的缩写。趋化因子包括蛋白质的大家族，它通常具有重要的结构特征和具有攻击白细胞的能力。作为白细胞趋化因子，趋化因子在攻击人体不同组织白细胞过程，一种对感染的发炎和人体响应是主要的过程中起不可缺少的作用。由于趋化因子和它们的受体是发炎和感染疾病的病理生理学的中心，在调节，优选拮抗趋化因子和它们的受体的活性中是活性的药物用于治疗处理该发炎和感染疾病。
趋化因子受体CCR5在治疗发炎和感染疾病方面是尤其重要的。CCR5是趋化因子的受体，尤其是称为MIP-1α和MIP-1β的巨噬细胞发炎蛋白质(MIP)和根据激活作用调节和正常T细胞表达和分泌的蛋白质(RANTES)的受体。调节剂，尤其是CCR5活性拮抗剂和在治疗发炎和HIV感染中的治疗有用性之间的关系，和说明该关系的方式在以下更详细解释。
在现有技术中，趋化因子受体，尤其是CCR5趋化因子受体活性的不同种类的调节剂的基本研究不断进步。代表性的公开是Mills等的WO98/25617，它涉及用作趋化因子受体活性的调节剂的取代的芳基哌嗪。然而，其中描述的组合物与本发明的组合物不同，也未建议本发明的组合物。其它的公开是WO98/025605、WO98/025604、WO98/002151、WO98/004554和WO97/024325。
本发明涉及化合物和其可药用的盐和前药衍生物，它可方便地认为具有4个独立的可变区域，从所述化合物的左侧读往右侧：式(I)的区域α、区域β、区域γ和区域δ：
[区域α]-[区域β]-[区域γ]-[区域δ] (I)本发明的化合物是选择性CCR5受体调节剂和在结构上是非肽基的。
式(I)举例的化合物可含有一个或多个立体中心，本发明包括它们分离和它们未分离形式的所述化合物。分离的形式可通过常规方法，例如不对称合成、使用采用手性固定相的高效液相色谱法或经形成合适盐或衍生物的化学拆分得到。应理解该分离的本发明的化合物的旋光形式以及它们的外消旋混合物，由于酶、受体等的活性位置的手性依赖构象，根据其生物学性质发生变化。
如下的描述提供含有每个所述区域的具体部分的详细情况，为了以顺序和空间节省方式提出所述详细情况，在每个区域中每个主要基团用单个的破折号(“-”)开始，在每个基团中的依次细分根据需要用两个、三个等破折号开始。
在本说明书和权利要求书中，所提到的基团的范围或种类，例如(C1-C3)烷基应理解为范围和种类的每个成员，包括异构体的公开和涉及。
根据本发明，其提供了式(I)化合物：
[区域α]-[区域β]-[区域γ]-[区域δ] (I)
其中[区域α]选自如下基团：-A.芳基杂环基取代基组分，包括：--1.部分结构式(1.0.0)的杂环-苯基亚甲基部分：
---其中：符号“*”表示部分结构式(1.0.0)部分与如下定义的区域β的连接点；---R5是选自直接键、-O-、-C(＝O)、-NR4-和-S(＝O)p-的基团，其中：----R4是H或(C1-C2)烷基；---R6是选自H、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、-CN、-OH和-C(＝O)NH2的基团；---j是选自0、1和2的整数；---m是选自0、1或2的整数；---R7和R8分别选自-F、-Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中：----p是选自0、1和2的整数；----R4 a和R4 b分别选自H和(C1-C2)烷基；---部分结构式(1.0.1)表示的部分：
部分结构式(1.0.0)表示单环杂环基或含有所述杂环基的二环苯并稠合环系，其中所述杂环基含有总共5或6元，所述元的1个或2个是氮，所存在的选择性第二个氮原子用“[N]”表示，其中所述杂环基或环系选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；其中----R12 a选自H、F、Cl、-CO2R4、氧基、-OH、CN、NH2、NH(C1-C2)烷基、N(C1-C2)2二烷基、-CF3、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中：-----R9分别选自F、Cl、-CO2R4、-OH、氰基、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基的基团；和----R12 b是不存在或选自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基的基团，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中R9具有如上所述的相同含义，只是它单独选择；和2.部分结构式(1.1.0)的杂环-苯基亚甲基部分：---其中：符号“*”、R5、R6、R7、R8、j和m是如上定义的，只是所有上述取代基分别选自它们上述的选择；---部分结构式(1.1.1)表示的部分：
在部分结构式(1.1.0)表示：----a.含有总共5或6元的单环杂环基，1个所述元是氮，和Q选自O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2；其中所述杂环基选自噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基和硫代吗啉基；或----b.含有总共5或6元的单环杂环基，2个所述元是氮，和所述第三或第四元分别选自N、O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2；其中所述杂环基选自三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基；和----R13 a选自H、F、Cl、-CO2R4、氧基、-OH、CN、NH2、NH(C1-C2)烷基、N(C1-C2)2二烷基、-CF3、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中：-----R11选自F、Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基；和----R13 b选自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、S(＝O)2(C1-C4)烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中R11具有如上所述的相同含义，只是它单独选择；-B.(取代的)-酰氨基-芳基或-杂环基部分，其选自：--1.部分结构式(2.0.0)的烷基-、烯基-和炔基-取代的-酰氨基-芳基部分：
---其中：符号“*”、R4和R6是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；---A是选自如下的部分：----1.部分结构式(2.0.3)的部分
-----其中：符号R7、R8和m是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；“*”表示部分A与部分结构式(2.0.0)其余部分的连接点；----2.部分结构式(2.0.4)的部分
它表示单环杂环基，其选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；其中符号R12 a和R12 b是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；符号“*”表示部分A与部分结构式(2.0.0)其它其余部分的连接点；----3.部分结构式(2.0.5)的部分
它表示-----a.含有总共5元的单环杂环基，1个所述元是氮，和Q选自O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2，选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基；或-----b.含有总共5或6元的单环杂环基，2个所述元是氮，和第三或第四所述元分别选自N、O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2，选自三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基；和------其中符号R13和R13 b和j是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；符号“*”表示部分A与部分结构式(2.0.2)其它其余部分的连接点；---R5 a是选自直接键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-的基团；---W1是(1.)直接的键；(2.)在其中R5 a是-C(＝O)-或-S(＝O)2的情况下，W1是直接的键或-(C1-C3)亚烷基-，其中任何单一的碳原子被0-2个取代基R23取代，其中R23是选自F、Cl、-CO2R4、-OH、-CN、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基的基因，其中所述烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中所述R11是如上定义的，只是所有上述取代基由它们上述选择中独立地选择；或(3.)分别选自部分结构式(2.0.6)-(2.0.16)的部分，包括：
----其中符号“→”表示部分W1与部分结构式(2.0.0)中氮原子的连接点，符号“*”表示部分W1与部分结构式(2.0.0)中的其它其余部分的连接点；和R4是如上定义的，但在独立基础上选择；----R24是选自H和(C1-C4)烷基的基团；和----R25和R26分别选自-OH、被0-3个选自F和OH的取代基取代的(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基；和---R27是选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基的基团，其中所述烷基、烯基和炔基被0-3个取代基R28取代；其中：----R28选自苯基、F或Cl、氧基、羟基、(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷氧基、-C(＝O)OR29、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-S(＝O)2(C1-C4)烷基、-C(＝O)NR29R30、-NR29R30、-NR29C(＝O)R30、-NR29C(＝O)OR30、-NR29S(＝O)pR30和-S(＝O)2NR29R30，其中：-----R29和R30分别选自H和被0-3个选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基；--2.部分结构式(2.1.0)的环烷基-取代的酰氨基-芳基部分：---其中：A1、W1、符号“*”、R4、R5 a和R6具有如上所述的相同含义，只是所有上述取代基从它们上述选择中的独立选择；和---R32选自-(CH2)n(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数，在n是0的情况下，则所述(C3-C7)环烷基的α-碳原子被0或1个(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；和在n是1或2的情况下，得到的亚甲基或亚乙基被0或1个F、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；和其中(C3-C7)环烷基被0-3个取代基R28取代，其中R28是如上定义的，但独立选择；--3.部分结构式(2.2.0)的芳基和杂环基-取代的酰氨基-芳基部分：
---其中：A1、W1、符号“*”、R4、R5 a和R6具有如上所述的相同含义，只是所有上述取代基从它们上述选择中独立选择；和---R35选自苯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基；其中(1.)所述基团R35在任何一个或多个碳原子上可被0-3个取代基R28取代，其中R28是如上定义的，只是它独立选择；(2.)所述基团R35在任何一个或多个不是所述芳基或杂环基连接点的氮原子上被0-3个取代基R13 b取代，其中R13 b是如上定义的，只是独立选择；和(3.)所述基团R35在不是所述杂环部分连接点的任何硫原子上被0或2个氧原子取代；[区域β]是部分结构式(3.0.0)的烷基桥接单元：
其中：--“*”是部分结构式(3.0.0)的部分与区域α的连接点；--“→”是部分结构式(3.0.0)的部分与区域γ的连接点；-R40和R41分别选自H、(C1-C2)烷基，包括二甲基，羟基和(C1-C3)烷氧基；[区域γ]是部分结构式(4.2.0)的氮杂二环部分：--其中--“*”是部分结构式(4.2.0)的部分与区域β的连接点；--“→”是部分结构式(4.2.0)的部分与区域δ的连接点；--W4是直接的键或分别选自部分结构式(4.2.1)-(4.2.6)的基团：---其中：---R52选自H、苯基、被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-CO2R4、→O、C(＝O)(C1-C3)烷基、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)(C1-C4)烷基和(C1-C2)烷基羰基；其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立的基础上选择；--R51是不存在或是选自被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基，其中R4是如上定义的、和→O的基团，应理解在其中取代基R51存在的情况下，氮原子是季铵氮形式；和--k、l和m分别是选自0、1、2和3的整数；[区域δ]是选自如下基团的部分：-A.部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的含有两个氮原子的杂环基：--其中符号“*”表示部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的每部分与区域γ的连接点；--R60 b-R60 g、R60 k和R60 l分别选自H、-CO2R4、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b，其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立的基础上选择、→O、(C1-C2)烷基羰基、(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数，其中所述(C1-C4)烷基、烯烃、环烷基、苯基和杂环基分别被0-3个取代基R66取代，其中：---HET1是杂环基，其选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基和吗啉基，其中：---R66选自-F、-Cl、-OH、氰基、-C(＝O)OR68、-C(＝O)NR68R69、-NR68R69-、-NR68C(＝O)R69、-NR68C(＝O)OR69、-NR68S(＝O)2R69和-S(＝O)2NR68R69、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中：----R68和R69分别选自H和(C1-C2)烷基；和其中：--R61 a、R61 d、R61 e、R61 h-R61 l、R64 a-R64 l、R65 a-R65 c和R65 g-R65 i分别选自氢、-OH、-CF3、氰基、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b，其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立基础上选择、(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数，其中所述(C1-C4)烷基、烯烃、环烷基、苯基和如上定义的杂环基分别被0-3个取代基R66取代，其中：---R66是如上定义的，或--R61 h-R61 l、R64 a-R64 i、R65 a-R65 c和R65 g-R65 l可以每对它们相同下标与部分结构式(5.0.0)-(5.0.2)和(5.0.6)-(5.0.8)的部分的其余部分结合在一起形成含有分别选自苯并咪唑基、嘌呤基，即咪唑并嘧啶基和咪唑并吡啶基的部分的稠合二环环系，其中所述稠合二环环系分别被被0-3个取代基R66取代，其中R66具有如上所述的含义，只是独立由其中选择；-B.选自下列的(取代的)酰胺、氨基甲酸酯或脲部分：--1.部分结构式(5.1.0)的烷基-、环烷基-和烯基-(取代的)-酰胺、氨基甲酸酯或脲部分：---其中：符号“*”是如上定义的；---R73是选自H和(C1-C2)烷基的基团；---W5选自部分结构式(5.1.1)-(5.1.12)的部分：
----其中：符号“→”表示部分结构式(5.1.1)-(5.1.12)表示的部分W5与部分结构式(5.1.0)中氮原子的连接点，和符号“*”表示部分W5与以下进一步定义的R77的连接点；----R74和R75是选自H、被0或1个分别选自OH的取代基取代的(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基的基团；和---R77选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和-(CH2)n-(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数；和其中所述烷基、烯基和环烷基被0-3个取代基R78取代，其中：----R78选自氧基、-OH、-(C1-C2)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-CF3、-C(＝O)OR79、-C(＝O)NR79R80、-NR79R80-、-NR79C(＝O)R80、-NR79C(＝O)OR80、-R79S(＝O)2R80、-S(＝O)2NR79R80，其中：-----R79和R80分别选自H和(C1-C4)烷基的基团；和--2.部分结构式(5.2.0)的芳基和杂环基-(取代的)-酰胺、氨基甲酸酯或脲部分：---其中：符号“*”、R73和W5具有如上部分结构式(5.1.0)定义中的相同含义，只是它们独立地从其中选择；和W5中的符号“→”和“*”如部分结构式(5.1.0)中所定义；和---R82选自苯基、噌啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基；其中：----芳基或杂环基部分被取代基R78取代，其中R78是如上定义的，但在独立基础上选择；或-C.分别选自如下的(取代的)-杂环基部分：--1.部分结构式(5.3.0)的杂环基：
--其中：符号“*”表示部分结构式(5.3.0)与区域γ的连接点；Q是N、O或S和--部分结构式(5.3.0)表示：---a.含有总共5元的单环杂环基，其中1个所述元是氮，和第二个所述元选自O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，其中所述杂环基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基；或---b.含有总共5元的单环杂环基，2个所述元是氮，和第三或第四所述元分别选自N、O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2，其中所述杂环基分别选自三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；和--R90 a和R90 b分别选自氢、-(C1-C2)烷基羰基、-(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET2)，其中n是分别选自0、1和2的整数；其中-(C1-C4)烷基、烯基、环烷基、苯基和HET2基团分别被0-3个取代基R91取代，其中：---j具有如上所述的相同含义，但在独立基础上选择；---HET2是杂环基，其选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基和吗啉基，其中：----R91选自-F、-Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR93R94、-NR93R94、C(＝O)(C1-C4)烷基、-NR93C(＝O)R94、-NR93C(＝O)OR94、-NR93S(＝O)R94和-S(＝O)NR93R94、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中：-----R93和R94分别选自H和(C1-C2)烷基；和2.部分结构式(5.4.0)的杂环基：
---其中：R90a、R90b和j具有如上所述的相同含义，但独立选择。
注意我们同时待批的申请P60190WO和P60191WO。
本发明的一个重要方面是区域r的限定，未审案卷涉及式(I)的其它限定。
本发明还提供包括式I化合物作为活性成分的药物制剂和剂量形式，还提供了式I化合物在制备制剂或剂量形式和治疗方法中的用途。
[区域α]在本发明的CCR5受体调节剂的左侧。称为区域α的区域可含有选自若干不同种类取代基组分的部分，它们都可以是和优选是互相等排物。
第一种区域α取代基组分(A下面)是如下进一步描述的杂环基苯基亚甲基部分。杂环基苯基亚甲基部分实施方案的优选基团(A.1.下面)包括部分结构式(1.0.0)的杂环-苯基亚甲基部分：
取代基R5是选自直接键、-O-、-C(＝O)-、-NR4-和-S(＝O)p-的基团，其中：
R4是H或(C1-C2)烷基。
取代基R6是选自H、(Cl-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、-C(＝O)NH2、-CN和-OH的基团；最优选R6是H，在该位置上没有取代基。
部分结构式(1.0.0)中包括位置异构体变化，它们未示出，但在选择性取代基R7和R8不同时产生。如它们的表示为“(R7)m”和“(R8)m”，其中m定义为选自0、1和2的整数所示，取代基R7和R8存在一个或两个或都不存在。在本发明的最优选实施方案中，m是0，虽然在另一实施方案中，m是1。
取代基R7和R8包括-F、-Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基。取代基R4 a和R4 b分别选自H和(C1-C2)烷基。对于取代基R7和R8，优选它们不存在(m＝0)；或如果它们存在，它们是甲基、正丙基、环丁基、甲氧基、-COOH、-OH、-F、-Cl、-COO(C1-C2)烷基或-CF3。在这些选择中，R7和R8选择的最优选取代基是它们不存在或它们是-F或Cl。
式(1.0.0)定义的R5优选是直接的键，基团R5另外可选自-O-、-C(＝O)-、-NR4-，其中R4是H或(C1-C2)烷基和-S(＝O)p-。
在部分结构式(1.0.0)中，取代基R12 a的存在由下标“j”决定，j是选自0、1和2的整数。当j是0时，取代基R12 a不存在，当j是1或2时，可存在一个或两个取代基R12 a，它们可连接于部分结构式(1.0.0)中任何合适的碳原子上。
R12 a选自H、F、Cl、-CO2R4，其中R4是如上定义的H或(C1-C2)烷基、-氧基、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C2)烷基、-N(C1-C2)2二烷基、-CF3、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中R9分别选自-F、-Cl、-CO2R4，其中R4是H或(C1-C2)烷基，-OH、氰基、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基的基团。
当R12 a取代基存在和包括烷基、烯基、烷氧基、环烷基或苯基时，它可选择性地被分别选自上述基团的另一取代基R9单-或二-取代。这尤其包括用1-3个分别选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基。因此，取代基-CF3是部分结构式(1.0.0)化合物中R9的优选定义。
取代基R12 a直接连接于部分结构式(1.0.0)中所述的杂环基的氮原子，它的存在由下标“j”决定，j是分别选自0、1和2的整数。因此，当j是0时，取代基R12 b不存在。在该情况下，氮原子由共价双键连接于在部分结构式(1.0.0)表示的杂环基中的相邻原子。当j是1或2时，将存在一个或两个连接于部分结构式(1.0.0)中表示的杂环基的氮原子上。在连接两个这样的R12 b取代基时，氮原子是季铵氮形式。取代基R12 b分别选自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基的基团，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中R9具有如上所述的相同含义，只是它从中独立选择。
部分结构式(1.0.1)表示的基团：
表示单环杂环基或含有所述杂环基的二环苯并稠合环系，其中所述杂环基含有总共5或6元，所述元的1个或2个是氮，所存在的选择性第二个氮原子用“[N]”表示，其中所述杂环基或环系选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
部分结构式(1.0.0)的含氮杂环基产生部分由部分结构式(1.0.4)-(1.0.10)表示的区域α的如下优选实施方案：
含氮杂环基苯基亚甲基部分的其它基团(在A.2下面)包括部分结构式(1.1.0)中的若干亚组：其中符号“*”和R5、R6、R7、R8、j和m是如上定义的；和R13 a选自H、F、Cl、-CO2R4、氧基、-OH、CN、NH2、NH(C1-C2)烷基、N(C1-C2)2二烷基、-CF3、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中R11选自F、Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代，(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基；和R13 b选自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、S(＝O)2(C1-C4)烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中R11具有如上所述的相同含义，只是它单独选择。
部分结构式(1.1.1)的部分：尤其表示含有总共5元的单环杂环基，其中一个所述元是氮，Q选自O或S。
杂环基可选自噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基和硫代吗啉基。
含有部分结构式(1.1.1)基团的部分结构式(1.1.0)部分产生如下用部分结构式(1.1.3)-(1.1.9)表示的区域α的优选实施方案：
在另一优选实施方案中，杂环基可选自三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。
区域α的其它优选实施方案由部分结构式(1.1.20)-(1.1.24)表示：
另一种区域α部分(B下面)是(取代的)-酰氨基-芳基或杂环基部分，它可分别选自如下详细描述的若干基团。
第一种区域α的(取代的)-酰氨基-芳基或-杂环基部分是其中基团的酰氨基-芳基或-杂环基部分被烷基-、烯基-或炔基取代的基团，用部分结构式(2.0.0)表示其中在A的其它定义中符号“*”和R4和R6和m、R7和R8如上述部分结构式中所定义，只是所有上述取代基独立选择。
在部分结构式(2.0.0)中部分A是分别选自以下讨论的若干不同种类的部分。由部分结构式(2.0.3)表示的第一类是本发明的优选实施方案：其中符号R7、R8和m如上述其它部分结构式中所定义，只是所有上述取代基独立选自它们在上述其它部分结构式中的选择；和符号“*”，表示部分A与部分结构式(2.0.0)的其它其余部分的连接点。
部分A的其它实施方案用部分结构式(2.0.4)和(2.0.5)表示，部分结构式(2.0.4)是：它表示单环杂环基，其选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。应注意在部分结构式(2.0.3)部分中，符号R12 a和R12 b和决定它们存在的下标“j”如上述其它部分结构式中所定义，只是“j”是0或1，和所有上述取代基是由它们的选择中独立选择；和符号“*”表示部分A与部分结构式(2.0.0)的其它其余部分的连接点。部分A的其它实施方案由部分结构式(2.0.5)表示：
它表示总共含有5元的单环杂环基，其中1个所述元是氮，Q选自O和S，其中S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2。所述杂环基可选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。应注意符号R13 a和R13 b和决定它们存在的下标“j”如上述其它部分结构式中所定义，只是“j”是0或1，和所有上述取代基是由它们的选择中独立选择；和符号“*”表示部分A与部分结构式(2.0.0)的其它其余部分的连接点。
基团R5 a选自直接的键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-，在本发明的优选实施方案中，R5 a是直接的键。然而在R5 a是-CO-或-SO2-时，它提供二价部分W1，其定义为附加地包括是直接键的含义。
在部分结构式(2.0.0)，R27是选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基的基团，其中所述烷基、烯基和炔基可被0-3个取代基R28取代；其中R28选自F、Cl、氧基、羟基、(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷氧基、-C(＝O)OR29、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-S(＝O)2(C1-C4)烷基、-C(＝O)NR29R30、-NR29R30-、-NR29C(＝O)R30、-NR29C(＝O)OR30、-NR29S(＝O)2R30和-S(＝O)2NR29R30，其中R29和R30分别选自H和(C1-C4)烷基。
部分W1是分别选自部分结构式(2.0.6)-(2.0.16)的二价部分：
其中符号“→”表示部分W1与部分结构式(2.0.0)中氮原子的连接点，符号“*”表示部分W1与部分R27的连接点，R27表示部分结构式(2.0.0)的其余部分；和R25和R26分别选自H、被0或1个分别选自F和OH的取代基取代的(C1-C2)烷基，和(C1-C2)烷氧基。
桥接单元-N(R4)-W1-可另外构成或含有若干不同官能团，第一和最优选是酰胺官能团，它可表示为-NR4-C(＝O)-，在部分结构式(2.0.6)-(2.0.16)范围内的其它官能团类型磺酰氨基和脲基部分。
优选的烷基和烯基R27包括：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和丙烯基(烯丙基)。这些烷基和烯基可被0-3个取代基R28取代。优选其中存在一个取代基，分别选自F、Cl、OH、CF3、CH3、OCH3、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3和NCH3(COCH3)的单个取代基。因此，构成区域α的本发明的优选实施方案的部分结构式(2.0.0)的基团包括如下部分结构式(2.0.30)-(2.0.36)的如下基团：
区域α包含的第二种(取代的)-酰氨基-芳基部分是其中基团的酰氨基-芳基部分被-(环烷基)或-烷基(环烷基)取代的部分，用部分结构式(2.1.0)表示：其中在A的其它定义中A、W1、符号“*”和R4、R5 a、R6和m、R7和R8具有与上述其它部分结构式中所述的相同含义，只是所有上述取代基从它们上述选择中的独立选择。R32选自-(CH2)n(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数，在n是0的情况下，则所述(C3-C7)环烷基的α-碳原子被(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；和在n是1或2的情况下，得到的亚烷基或亚乙基可以被F、Cl、CN、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、(C1-C4)烷基或苯基取代。还应注意R32所包含的(C3-C7)环烷基被0-3个取代基R28取代，其中R28是具有上述用于在部分结构式(2.0.0)下面的R27的取代基所定义的相同含义，但独立选择。
在R32范围内的代表性的环烷基和烷基环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基丙基甲基和环戊基甲基。用于这些环烷基和烷基环烷基的更优选的单个取代基包括F、Cl和CN，尤其是OH、OCH3和NH2。因此，区域α的优选实施方案的部分结构式(2.1.0)基团包括部分结构式(2.1.3)-(2.1.10)。
区域α的第三种(取代的)-酰氨基-芳基部分是其中基团的酰氨基-芳基部分被部分结构式(2.2.0)的芳基-和杂环基-取代的-酰氨基-芳基部分取代的部分：
其中在A的定义中A、W1、符号“*”和R4、R5 a、R6和m、R7和R8具有与上述部分结构式中所述的相同含义，只是所有上述取代基独立选择。
部分R35可选自苯基、呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
R35的优选含义是苯基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和苯并噁唑和苯并噁二唑基。最优选是四氢吡喃基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和四氢呋喃基。基团R35可被3个取代基R28取代，其中R28具有如上定义的相同含义，只是它独立选择。
落入R35范围的其它芳基和杂环基包括苯基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、呋喃基和苯并呋喃基。这些基团的优选单个或两个取代基包括-CN、-F、-Cl、-CONH2、-CH3、-CF3和-OCH3。
因此，作为区域α-的优选实施方案的部分结构式(2.2.0)的基团包括部分结构式(2.2.3)-(2.2.14)：
[区域β]可以被认为是本发明所述分子的左手端，包含在如上所述的区域α和以下描述的区域γ之间的桥接单元。
区域β的烷基桥接单元包含部分结构式(3.0.0)部分：
其中符号“*”表示部分结构式(3.0.0)的烷基桥接单元部分与式(I)调节剂化合物的区域α的连接点；符号“→”表示部分结构式(3.0.0)的烷基桥接单元部分与式(I)调节剂化合物的区域γ的连接点。取代基R40和R41分别选自H、(C1-C2)烷基，包括二甲基，羟基和(C1-C3)烷氧基；其条件是R40和R41中仅一个可以是(C1-C3)烷氧基或羟基，R40和R41中的另一个选自H和(C1-C2)烷基，包括二甲基。
因此，R40和R41可以是氢、甲基、乙基、二甲基，即与R40或R41相连的单个碳原子连接的两个甲基，羟基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
部分结构式(3.0.0)的烷基桥接单元的部分代表性实施方案包括如下部分结构式(3.0.1)-(3.0.7)的部分：
在本发明的调节剂化合物的最优选实施方案中，R40和R41均是H，部分结构式(3.0.0)的烷基桥接单元是未取代的亚乙基。在优选实施方案中，可存在单个甲基、羟基或甲氧基取代基，得到烷基桥接单元，例如部分结构式(3.0.8)-(3.0.10)的部分：
[区域γ]包含部分结构式(4.2.0)的氮杂二环部分：其中“*”是部分结构式(4.2.0)的部分与式(I)化合物的区域β的连接点；“→”是表示与区域δ的连接点的符号。取代基R51是不存在或是选自被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基，其中R4是如上定义的、和→O的基团，应理解在其中取代基R51存在的情况下，氮原子是季铵氮形式。
在部分结构式(4.2.0)中W4定义为一桥接单元，它可以是直接的键或选自部分结构式(4.2.1)-(4.2.6)的基团：
R52可选自H、苯基、被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基，其中R4是如上定义的，(C3-C6)环烷基、-CO2R4、(C1-C2)烷氧基羰基、→O、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)p(C1-C4)烷基和(C1-C2)烷基羰基的基团。
下标“k”、“l”和“m”分别是选自0、1、2和3的整数。
在部分结构式(4.2.0)的优选实施方案中，在区域δ的连接点和部分结构式(4.2.0)的部分与区域β的氮原子连接点之间存在两个碳原子，优选保持该关系，与k、l和m的定义无关。
包括在部分结构式(4.2.0)的优选实施方案中的是部分结构式(4.2.16)-(4.2.27)。虚线表示连接点。举例说明部分结构式(4.2.0)的许多构象异构体：
基团R52选自H、苯基、被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、-S(＝O)2(C1-C4)烷基、→O、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)p(C1-C4)烷基和(C1-C2)烷基羰基；其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立的基础上选择。通常更优选氮原子是未取代的，即R52是氢，但其它优选实施方案包括其中R52是甲基、羧酸甲基酯、甲基羰基或→O的基团，还提供了季铵盐。
取代基R51优选是不存在的。
[区域δ]构成式(I)化合物的右侧端，直接连接于如上所述的区域γ。区域δ包括三个不同基团：二环杂环、取代的酰胺和单环杂环，所有这些将在下面详细描述。
这部分的第一基团(在A下面)包含部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的含有两个氮原子的5元杂环部分：
其中符号“*”表示部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的部分与区域γ的连接点。
在部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的杂环部分中的两个氮原子中的一个被R60 b-R60 g、R60 k和R60 l取代，这些取代基选自H、-CO2R4、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b，其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立的基础上选择、→O、(C1-C2)烷基羰基、-(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数，其中所述(C1-C4)烷基、烯烃、环烷基、苯基和HET1基分别被0-3个取代基R66取代。
符号“HET1”是杂环基，其选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基和吗啉基。杂环基HET1可直接连接或通过亚烷基桥连接，它包含在“-(CH2)n-”的范围内，其中n是选自0、1和2的整数。当R60之一定义的杂环基或烷基、烯基、环烷基或苯基存在时，它可被取代基R66取代。基团R66选自-F、-Cl、-OH、氰基、-C(＝O)OR68、-C(＝O)NR68R69、-NR68R69-、-NR68C(＝O)R69、-NR68C(＝O)OR69、-NR68S(＝O)2R69、-S(＝O)2NR68R69、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基。取代基R68和R69分别选自H和(C1-C2)烷基。在最优选的式(I)化合物中，这些氮原子将被H或甲基取代。
其余取代基：R61 a、R61 d、R61 e、R61 h-R61 l、R64 a-R64 l、R65 a-R65 c和R65 g-R65 i分别选自氢、-OH、-CF3、-CN、(C1-C3)烷氧基、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4 aR4 b、-NR4 aR4 b、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b和-S(＝O)pNR4 aR4 b，其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，-(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数，和HET1包括可能的取代基是如上定义的。
因此，如上所述选择性地取代的部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的单环杂环基的优选实施方案包括(5.0.15)-(5.0.30)：
在部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)下面的部分的优选亚类是其中R64 a-R64 c、R64 ag-R64 i、R65 a-R65 c和R65 g-R65 i以每对它们相同下标与部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)部分的其余部分结合在一起形成含有苯并咪唑、嘌呤，即咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶的稠合二环环系。所述稠合二环环系分别被被至多3个取代基R66取代，R66选自F、Cl、氧基、-OH、-CN、(C1-C2)烷基、-CF3、-C(＝O)OR68、-C(＝O)NR68R69、-NR68R69、-NR68C(＝O)R69、-NR68C(＝O)OR69、-NR68S(＝O)2R69和-S(＝O)2NR68R69，其中R68和R69分别选自H和(C1-C2)烷基。
在部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)下面的该类型的部分的优选实施方案在如下部分结构式(5.0.35)-(5.0.47)中举例说明：
定义式(I)化合物的区域δ的部分(B.下面)的另一种类是(取代的)酰胺、氨基甲酸酯或脲，它包括由烷基-、环烷基-和烯基取代基和芳基和杂环基取代基组成的亚类。第一亚类包括部分结构式(5.1.0)部分：
其中：符号“*”是具有如上定义的相同含义；R73是H和(C1-C2)烷基；和W5选自部分结构式(5.1.1)-(5.1.12)的部分：其中：符号“→”表示部分结构式(5.1.1)-(5.1.12)表示的部分W5与部分结构式(5.1.0)中氮原子的连接点，和符号“*”表示部分W5与R77的连接点。R74和R75分别选自H、被0或1个分别选自OH的取代基取代的(C1-C2)烷基，和(C1-C2)烷氧基的基团。
基团R77选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和-(CH2)n-(C3-C7)环烷基，其中n是0、1和2的整数；和其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基被0-3个取代基R78取代，其中R78选自氧基、-OH、(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷氧基、-CF3、-C(＝O)OR79、-C(＝O)NR79R80、-NR79R80、-NR79C(＝O)R80、-NR79C(＝O)OR80、-NR79S(＝O)2R80、-S(＝O)2NR79R80，其中R79和R80分别是H和(C1-C4)烷基。
式5.1.0的优选基团是脲和酰胺，氨基甲酸酯是最优选的。
基团R77包括的烷基和烯基优选包括基团，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基和丙烯基(烯丙基)。这些烷基和烯基被0-3个上述的取代基R78取代。优选其中存在一个取代基，分别选自-OH、-CF3、-CH3、-OCH3和-NH2。因此，构成区域δ的优选实施方案的部分结构式(5.1.0)的基团包括如下部分结构式(5.1.15)-(5.1.22)：
区域δ定义的第二亚类(取代的)-酰胺、氨基甲酸酯或脲部分包括芳基和杂环基取代基。第二亚类包含部分结构式(5.2.0)部分：
其中符号“*”、R73和W5具有如上部分结构式(5.1.0)定义中的相同含义；和W5中的符号“*”如部分结构式(5.1.0)中所定义。基团R82选自苯基、噌啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。R82芳基或杂环基部分被3个取代基R78取代，其中R78具有如上定义的相同含义。因此，本发明的化合物的优选实施方案包括部分结构式(5.2.1)-(5.2.10)：
另一种类的定义式(I)的化合物的区域δ的部分(在C.下面)包含(取代的)-杂环基部分的两个亚类。该杂环基部分的第一亚类(在C.2.下面)选自部分结构式(5.3.0)的杂环基：
其中：符号“*”表示部分结构式(5.3.0)与区域γ的连接点；Q是N、O或S；和R90 a和R90 b分别选自氢、-(C1-C2)烷基羰基、-(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET2)，其中n是分别选自0、1和2的整数。此外，j具有如上所述的相同含义，但在独立基础上选择；更优选j是0，在该情况下，R90 b不存在。然而，本发明的优选实施方案还包括其中j是1和R90 b是甲基的基团。
杂环基HET2可选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基和吗啉基。
上述烷基、烯基、环烷基、苯基和杂环基选择性地被0-3个取代基R91取代，R91选自F、Cl、-C(＝O)OR93、-OH、-CN、C(＝O)(C1-C4)烷基、S(＝O)2(C1-C4)烷基、-CONR93R94、-NR93R94、-NR93C(＝O)R94、-NR93C(＝O)OR94、-NR93S(＝O)2R94、-S(＝O)2NR93R94、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，它们分别被1-3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中R93和R94分别选自H和(C1-C2)烷基。
构成部分结构式(5.3.0)部分的一部分的杂环基可以是含有两个或多个N、O或S的5元单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。
优选实施方案包括式(5.3.5)-(5.3.9)的：
因此，如下是含有根据部分结构式(5.3.0)定义区域δ部分的本发明的化合物的优选实施方案，用部分结构式(5.3.15)-(5.3.26)表示：
定义区域δ的部分(在C.2.下面)的第二亚类可选自部分结构式(5.4.0)部分：
其中Q、R90 a和R90 b具有如上所述的相同含义，但独立选择。
杂环基可与式5.3.0中的相同，除了氮原子是连接点之外。因此，得到式(5.4.5)-(5.4.8)：
区域δ的如下优选实施方案用部分结构式(5.4.10)-(5.4.17)表示：
本发明的化合物可以酸、酯或其它化学衍生物形式使用。同样在本发明的范围内的是以可药用的盐形式使用这些化合物，所述可药用的盐由各种有机和无机酸和碱根据本领域已知的方法得到。用于本文的术语“可药用的盐”是指活性组分，其包括以盐形式使用的式(I)化合物，其中与游离形式的所述活性组分或其它先前公开的盐形式相比，所述盐形式给所述活性组分提供改善的药物动力学性质。
所述活性组分的可药用的盐形式还可以向所述活性组分提供它先前没有的所需的药物动力学性质，甚至可正面影响所述活性物质在身体内的治疗活性方面的药效。
可以被有利地影响的所述活性组分的药物动力学性质包括，例如所述活性组分运送穿过细胞膜的方式，因而可直接和正面影响所述活性组分的吸收、分布、生物转化和分泌过程。虽然药物组合物的给药途径是重要的和各种解剖学、生理学和病理学因素可关键地影响生物可利用率，但所述活性组分的溶解性通常取决于所使用的特定盐形式的特征。此外，水溶液能够提供活性组分在所治疗的患者身体内的最迅速的吸收，而脂质溶液和悬浮液以及固体剂量形式会导致不太迅速的吸收。由于安全、方便和经济的原因，口服所述活性组分是给药的最优选途径，但该口服剂量形式的吸收会受到物理特性，例如极性、胃肠粘膜的刺激引起的呕吐、消化酶和低pH的破坏、在食物或其它药物存在下的不规则吸收或污染和粘膜、肠内菌丛和肝的酶的代谢的不利影响。所述活性组分配制成不同可药用的盐形式可有效地克服或减缓在口服剂量形式的吸收时遇到的一种或多种上述问题。
已知的可药用的盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
本发明化合物的碱盐包括，但不限于，铵盐、碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱，例如二环己基胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)-甲胺(氨丁三醇)形成的盐和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含有碱性含氮基团的本发明的化合物可用如下试剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；和芳基-(C1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴。该盐可以制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
在上述可药用的盐中，优选包括，但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、杏仁酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇。
在本发明的化合物含有超过一个可以形成该可药用的盐的基团的情况下，复盐形式包括在本发明的范围中。典型的复盐形式的例子包括，但不限于，二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
本发明的化合物可单独地但通常以与一种或多种根据所需的给药途径和标准药物实践选择的一种或多种合适药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物给药。
例如，式(I)化合物可以含有调味剂或着色剂的用立即或控制释放应用的片剂、胶囊、卵状体、酏剂、溶液或悬浮液口服或舌下给药。
所述片剂可含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯、木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐和造粒粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可包括润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。
类似类型的固体组合物还可用作在明胶胶囊中的填料，在这方面优选的赋形剂包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。对于含水悬浮液和/或酏剂，式(I)化合物可与各种甜味或调味剂、着色物质或染料，与乳化和/或悬浮剂和与稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油和它们的混合物混合。
式(I)化合物还可用肠胃外注射，例如静脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下注射，或它们可通过扩散技术给药。它们最好以无菌水溶液形式使用，所述水溶液可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使得溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应合适缓冲(优选到pH3-9)。在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂通过本领域技术人员已知的标准药物技术容易地完成。
对于向人患者口服和肠胃外给药，式(I)化合物的日剂量水平通常为1mg/kg-25mg/kg(以单一或分次的剂量)。
因此，根据需要，用于一次或两或次多次给药，式(I)化合物的片剂或胶囊可含有0.05mg-1.0g活性化合物。在任何情况下，医师将决定最适合于任何个体患者的实际剂量，它将根据特定患者的年龄、体重和响应改变。上述剂量是平均情况的举例，当然，可存在个别的情况，其中需要更高或更低的剂量范围，它们都在本发明的范围内。
式(I)化合物还可以鼻内或通过吸入给药，方便地以干粉吸入剂或用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)、二氧化碳或其它合适气体由加压容器或喷雾器提供的气雾剂喷雾形式提供。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过阀以输送计量的数量确定。加压容器或喷雾器可包含活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，可附加地含有润滑剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如用明胶制备)可配制成含有式(I)化合物和合适粉末基料，如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气雾剂或干粉配制优选安排使得每次计量的剂量或“喷气”含有向患者输送的20微克-20毫克的式(I)化合物，气雾剂的总体日剂量为20微克-20毫克范围，它可以单一剂量或更通常以整天中分次剂量给药。
此外，式(I)化合物可以栓剂或子宫托形式给药，或它们以洗液、溶液、乳液、软膏或撒粉形式局部使用。式(I)化合物还可通过使用皮肤贴剂经皮肤给药。它们还可通过眼部途径给药，尤其用于治疗眼睛的神经疾病。
为用于眼睛，化合物可配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或优选作为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，并选择性地与防腐剂例如氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)混合，此外，它们还可配制在软膏，例如凡士林中。
为局部应用于皮肤，式(I)化合物可配制成含有悬浮或溶解在例如一种或多种如下物质：矿物油、液体石蜡、白石蜡、丙二醇、聚环氧乙烷聚环氧丙烷化合物、乳化石蜡和水的混合物中的活性化合物的合适软膏。此外，它们可配制成悬浮或溶解在例如一种或多种如下物质：矿物油、脱水山梨糖醇、聚乙二醇、液体石蜡、吐温60、鲸蜡基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、benyl醇和水的合适洗液或乳液。
式(I)化合物在本文描述为具有生理活性，它们能够调节CCR5趋化因子受体活性和随后发生的或相关的由CCR5受体和其配体传递产生的致病过程。用于本文的术语“调节CCR5趋化因子受体活性”是指包含CCR5趋化因子受体和其配体的基础生理学过程和代理的操作。包括在该范围内的含义是CCR5受体所有类型和亚型，无论在被发现的具体患者的什么组织上和无论在它们可位于的这些组织所含的细胞的组分上。CCR5受体最常见的是位于特定细胞类型的细胞膜上，例如单核细胞上。与与各种与它们天然结合的外来配体一起，CCR5受体参与和决定信号路径，通过向药物，例如趋化因子移入和移出这些细胞和组织施加影响控制重要的细胞和组织功能。
CCR5受体和它们的配体的基本功能可用许多方式调节，本发明的范围不限制于任何特定的存在或假定的途径或方法。因此，CCR5趋化因子受体活性的调节是指使用合成得到的调节剂，例如本文描述的式(I)化合物输入所治疗的患者。这些外来药物可通过已知机理调节CCR5受体活性，例如其中替换天然配体和破坏它们固有功能的竞争结合，然而，本发明不限制于任何这样特定的作用机理或方式。因此，用于本文中“调节”是指包含优选拮抗，但还包含激动、部分拮抗和/或部分激动，术语“治疗有效量”是指将引起所寻找的组织、系统、动物或人体的生物学或医学响应的目标化合物的数量。
在本说明书中，术语“患者”尤其是指人，然而，本发明的化合物、方法和药物组合物可用于治疗动物。
本发明的范围中还包括式(I)化合物的代谢产物或残余物，它们具有生理活性，它们能够调节CCR5趋化因子受体活性和随后发生的或相关的由CCR5受体和其配体介导的致病过程。一旦合成，本发明的式(I)化合物的CCR5趋化因子受体调节活性和特异性可用如下详细描述的体外和体内试验测定。
式(I)化合物的所需生物学活性还可通过附加提高化合物现有生物学性质、改善化合物对于现有生物学活性的选择性或给现有生物学活性增加其它所需生物学活性的合适官能团而改善。该改性方法是本领域中已知的，包括增加进入一定生物系统，例如血液、淋巴系统和中枢神经系统的生物学渗透、增加口服有效性、增加溶解性以允许注射给药、改变代谢作用和改变式(I)化合物的分泌速率。
根据包括向患者给药治疗有效量的式(I)化合物的本发明的治疗方法，有效用于治疗或预防患者通过本文所述的CCR5趋化因子受体的调节作用介导或相关的疾病和症状以及有利地影响在所述患者中的结果的式(I)化合物的剂量和量率将取决于许多因素，例如活性组分的性质、患者的年龄、治疗目标、所治疗的病理学性质、所使用的具体药物组合物、患者同时进行的治疗和临床医生的观察和判断。
然而，将向患者给药的式(I)化合物的有效治疗剂量通常为约10μg(0.01mg)/kg-约60.0mg/kg体重/天，优选约100μg(0.1mg)/kg-约10mg/kg体重/天，更优选约1.0mg/kg-约6.0mg/kg体重/天，最优选约2.0mg/kg-约4.0mg/kg体重/天的式(I)活性组分。
本发明的范围包括的实施方案包括除本发明的化合物作为活性组分之外，共同给药其它治疗药物和活性组分和含有其它治疗药物和活性组分的组合物。通常称为组合治疗的这种复合药物制度可用于治疗和预防与CCR5趋化因子受体的调节作用介导或相关的疾病和症状，尤其是人体免疫缺陷性病毒HIV感染。使用这种治疗药物的组合尤其适用于治疗和预防在需要治疗的患者或有可能变为患者的人体中人体免疫缺陷性病毒，HIV和相关致病逆转录病毒的感染和增殖。该逆转录病毒病原体在相当短的时间内进入抗向所述患者给药的任何单一治疗的菌株的能力在技术文献中是已知的。
除式(I)的CCR5趋化因子受体调节化合物外，除必需使用活性药物的治疗功效的要求之外，还存在迫使或非常推荐使用药物组合的其它原理，所述药物组合包含代表辅助治疗的活性组分，即补充和增补本发明的CCR5趋化因子受体调节化合物实现的功能。该用于辅助治疗的补充治疗药物包括这样的药物，它不直接治疗或预防由CCR5趋化因子受体调节介导的或相关的疾病或症状，而是治疗由基础CCR5趋化因子受体调节的疾病或症状直接引起或间接伴随的疾病或症状。例如当基础CCR5趋化因子受体调节的疾病或症状是HIV感染和增殖时，还需要或至少需要治疗由于所治疗的患者的无免疫应答状态的结果发生的机会感染、肿瘤和其它症状。可与式(I)化合物一起使用其它活性药物，例如为了提供免疫刺激或治疗伴随原始和基本HIV感染产生的疼痛和炎症。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物可使用单一治疗形式的式(I)化合物，但所述方法和组合物还可以复合治疗的形式使用，其中一种或多种式(I)化合物与一种或多种如下详细描述的已知治疗药物组合共同给药。
本发明还提供了治疗方法，其中向患者给药所述药物组合物。该方法涉及通过调节CCR5趋化因子受体活性和由CCR5受体和与其相互反应或结合的活性配体介导的随后发生的相关的致病过程治疗或预防疾病或症状。CCR5和其它趋化性细胞因子，即趋化因子，受体在控制动物体中发生的许多过程中起关键作用。目前已知存在的分成4个家族的超过40个不同种类的趋化因子是含有通常许多通过化学信号发生作用的结构特征的蛋白质。在趋化因子的α家族中，一个氨基酸(X)分成最初的两个半胱氨酸残基，而在β-趋化因子中，最初的两个半胱氨酸残基彼此相连(C-C)。因此，这两个家族分别称为CXC和CC趋化因子。属于G-蛋白质偶联的七跨膜结构域蛋白质的趋化因子结合特异细胞表面受体称为“趋化因子受体”，根据它们结合的趋化因子的种类命名，随后是“R”和数值。因此，“CCR5”是C-C趋化因子受体，具体参见Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994)。因此，CCR5属于β-趋化因子受体家族，目前已知它包含8个成员，CCR1-CCR8。
趋化因子受体的CC类型与不同信号蛋白相互作用，所述蛋白包括单核细胞化学引诱物蛋白，MCP-1、-2、-3、-4和-5；eotaxin-1；巨噬细胞炎性蛋白MIP-1α和MIP-1β和正常T细胞表达和分泌的调节活性的蛋白RANTES。已知CCR5型趋化因子受体尤其与MIP-1α、MIP-1β和单核细胞中的RANTES、活化T细胞、树突细胞和天然杀伤细胞。这些β-趋化因子不作用于嗜中性粒细胞，而是以不同程度的选择性引诱单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞。
本发明涉及用于治疗或预防HIV感染的式(I)化合物和涉及治疗方法和含有该化合物作为活性组分的药物组合物。应理解用于本文的术语“HIV”是指人体免疫缺陷性病毒(HIV)，它是AIDS(获得性免疫缺陷综合症)，一种导致免疫系统进行性破坏和中枢和末梢神经系统退化的疾病的病原体。若干HIV复制抑制剂目前用作AIDS的治疗或预防药物，许多目前仍在研究中。
除细胞表面CD4之外，近来显示为进入目标细胞，人体免疫性缺陷病毒需要趋化因子受体，CCR5和CXCR-4，以及病毒最始受体CD4。由HIV-1的主要亲巨噬细胞菌株的包膜糖蛋白介导的进入的主要辅因子是CCR5，如上所述，它是β-趋化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受体。参见Deng等，Nature，381，661-666(1996)有关CCR5介导的HIV进入的进一步描述。
HIV通过其包膜蛋白gp120的区域附着于细胞上的CD4分子，gp120是多子单元复合体，最常见是gp160三聚体，即gp120+gp41。人们相信在HIVgp120上的CD4结合位与细胞表面的CD4分子相互作用，触发三聚体的构象改变，使其结合另外的细胞表面受体，例如CCR5，这因而使gp41能诱导与细胞膜的融合，病毒核心进入细胞。此外，亲巨噬细胞HIV和SIV包膜蛋白已显示诱导信号通过CD4+细胞上的CCR5，这会提高病毒的复制。有关该现象的描述参见Weissman等的Nature，389，981-985(1997)。此外，如Wu等的Nature，384，179-183(1996)和Trkola等的Nature，384，184-187(1996)中所述，gp120和可溶性CD4的复合物与CCR5特异性地作用，抑制天然CCR5配体的结合。人们还说明β-趋化因子和相关分子，例如(APO)-RANTES在体外，如Dragic等的Natrue，381，667-673(1996)所述和在动物模型中避免HIV与细胞膜的融合和随后的感染。最后，如Natrue，382，668-669(1996)中所述，不存在CCR5给予HIV-1感染的保护。在CCR5基因中的遗传移码突变，Δ32尤其显示在体外废除基团的功能表达，用于突变的纯合子个体明显不易受HIV感染，而同时它们似乎不是被该变体无免疫应答的。此外，这些被HIV感染的杂合子个体更缓慢地进化为充分发展的临床AIDS。除证实在HIV感染周期中CCR5的作用之外，上述观察结果还提示CCR5可分散于成年生物体中。
虽然至今研究的大多数HIV-1分离物利用CCR5或CXCR-4，但至少9个其它趋化因子受体或结构相关的分子已被描述为在体外支持HIV-1包膜介导的膜融合或病毒进入。它们包括CCR2b、CCR3、BOB/GPR15、Bonzo/STRL33/TYMSTR、GPR1、CCR8、US28、V28/CX3CR1、LTB-4和APJ。有良好的证据证实CCR3在体外可通过HIV-1的重要部分有效使用，其条件是该蛋白在转染细胞中过量表达。然而，坚实的证据显示定向于趋化因子受体的抗HIV药物不可被该变异性调和，事实上，趋化因子RANTES、MIP-1α、MIP-1β、SDF-1已显示抑制原始HIV分离体的复制。RANTES的衍生物，(AOP)-RANTES是单核细胞中CCR5功能的亚毫微摩尔(sub-nanomolar)拮抗物。据报道CCR5的单克隆抗体在体外阻断HIV的细胞感染。称为AMD3100的CXCR4小分子拮抗物被报道抑制易感培养物被CXCR4依赖的原始和实验室适合的HIV病毒感染，而另一称为TAK779的小分子阻断亲CCR5菌株的进入(Baba等，PNAS，96(10)，5698-5703(1999))；此外，大多数早期和晚期疾病阶段的原始菌株除了其它趋化因子受体之外仅利用CCR5，这表明CCR5依赖的感染在宿主中生产性HIV感染的引发和保持起重要作用。因此，在具有正常趋化因子受体的患者，包括哺乳动物，尤其是人体中阻断CCR5的药物有理由被预期用于防止在健康个体中的感染和减缓或停止在感染患者中病毒的进展。
因此，本发明涉及式(I)化合物，它抑制人体免疫缺陷性病毒进入目标细胞，因此在治疗和/或预防HIV感染以及预防和/或治疗产生的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)中是有价值的。产生的用事实证明的证据显示本文描述的式(I)化合物通过选择性阻断CCR5依赖的融合抑制病毒进入。因此，本发明还涉及含有式(I)化合物作为活性组分的药物组合物，以及涉及作为单独的药物或与其它用于预防和治疗HIV感染和导致的AIDS的药物组合，使用式(I)化合物的方法。
本发明的式(I)化合物作为HIV感染的抑制剂的用途可通过任何一种或多种现有技术中已知的方法说明，例如在Dimitrov等的J.Clin.Microbiol.28，734-737(1990)中描述的HIV微量培养试验和在Connor等的Virology206(2)935-44(1995)中描述的假型HIV报道基因试验。作为优选实施方案公开的式(I)的具体化合物尤其显示在初级血液淋巴细胞(PBL)和已知支持亲CCR5和CXCR-4病毒复制的克隆细胞系，例如PM-1和MOLT4-克隆8中抑制实验室适合的和原始HIV菌株复制后P24的生产。不应注意仅这些已知使用CCR5的病毒菌株显示被抑制，而亲CXCR-4病毒的复制显示未影响，表示本文公开的式(I)化合物能够通过选择性阻断CCR5依赖的融合避免病毒进入。此外，式(I)化合物显示抑制用CCR5依赖菌株(ADA)的包膜假型的嵌合HIV报道基因病毒的进入。最后，式(I)化合物显示抑制初级细胞被由感染患者血液分离的HIV感染。此外，通过如下说明的实验提供该抗HIV机理的证明。
式(I)化合物调节趋化因子受体活性的能力通过现有技术中已知的方法测定，例如在Combadiere等的J.Leukoc.Biol.60，147-52(1996)中公开的用于操作后的CCR5结合的试验；和/或由相同作者描述的细胞内钙转移试验。表达所需受体的细胞系包括自然表达受体的细胞系，例如PM-1或IL-2刺激外周血淋巴细胞(PBL)或通过基因工程以表达重组受体的细胞，例如CHO、300.19、L1.2或HEK-293。在上述结合试验中，本文公开的式(I)化合物特别显示在避免所有已知趋化因子配体与CCR5结合方面具有活性。此外，本文公开的式(I)化合物显示避免响应于外来激动剂的细胞内钙转移，这与它们作为CCR5拮抗物的功能相一致。为治疗HIV感染和预防和/或治疗引起的获得性免疫缺陷缩合症(AIDS)，显示是拮剂剂的式(I)化合物优选于显示是激动剂的式(I)化合物。
在一优选实施方案中，本发明涉及本文公开的式(I)化合物预防或治疗逆转录病毒，尤其是人体免疫缺陷性病毒(HIV)感染和治疗和/延缓随后的病理学症状的发病，包括，但不限于AIDS的用途。用于本文的术语“治疗或预防AIDS”和“预防或治疗HIV感染”是指治疗广泛状态的HIV感染：AIDS、ARC(AIDS相关综合症)，包括有症状和无症状的，现实或潜在暴露于HIV。然而，引用的术语不限制于上述治疗，而是包括与AIDS病原体引起的症状有关的所有有益效果。例如式(I)化合物用于治疗在可疑的接触HIV后，例如输血、器官移植、体液交换、性交、咬伤、扎针或接触患者血液受到的HIV感染。此外，式(I)化合物可用于预防HIV感染和预防AIDS，例如在性交前或后预防或预防HIV病毒在生产时、在喂养过程中或如上所述的任何其它方式由母亲向胎儿或儿童传递。
在本发明的优选实施方案中，式(I)化合物可用于抑制人体免疫缺陷性病毒与趋化因子受体，例如CCR5结合的方法，它包括使目标细胞与有效抑制病毒与趋化因子受体结合的治疗有效量的式(I)化合物接触。用本发明的这些优选方法治疗的对象是需要调节趋化因子受体活性并预计有效的哺乳动物，优选人，男性或女性。如上所述，用于本文的术语“调节”是指包含优选拮抗，但还包含激动、部分拮抗和/或部分激动。用于本文的术语“治疗有效量”是指将引起所寻找的组织、系统或动物，尤其是人体的生物学或医学响应的本文公开的式(I)化合物的数量。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)化合物可用于评价被认为是耐抗HIV治疗药物，包括本文公开的式(I)化合物的公认的逆转录病毒，尤其是HIV突变体。突变体病毒可通过本领域中已知的方法在体外由培养物分离，但也可如本领域中公开的由在体内动物传染模型分离。更重要的是，突变休病毒可由接受治疗的患者，无论是最优或次最优样品分离，所述患者给药式(I)化合物或它与其它已知治疗药物的任何组合。该突变体病毒或它们的组分，尤其是它们的包膜蛋白可用于若干有利的用途，包括，但不限于如下：(i)评价和/或开发对该突变体病毒具有改善活性的新趋化因子调节剂或其它药物；和(ii)在患者的治疗制度和/或结果预计的选择中能够帮助医师或其它临床医生诊断学的发展。
在本发明的另一优选实施方案中，本文公开的式(I)化合物用作用于测定逆转录病毒，包括HIV和SIV，或其组分，尤其是它们的包膜蛋白的辅助受体亲和力的工具。该亲和力数据可用于若干用途，其包括，但不限于，表型给定的病毒群体，例如在抗逆转录病毒治疗给药之前。亲和力数据还可用于预测被所包含的病毒群体感染的进程和结果。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)化合物用于制备和完成用于调节趋化因子，尤其是CCR5受体活性的化合物的筛分试验。例如本文公开的式(I)化合物用于分离受体突变体，随后根据本领域中已知的方法，可制备用于发现更具潜力的化合物的筛分工具。此外，式(I)化合物用于确定或表征其它配体，包括除式(I)化合物之外的化合物和病毒包膜蛋白与趋化因子受体的结合位置，例如通过竞争抑制。式(I)化合物还用于不同趋化因子受体的公认的具体调节剂的评价。如本领域技术人员已知的那样，上述趋化因子受体的具体激动剂和拮抗剂的彻底评价受到缺乏具有与这些受体高结合亲和力的非肽基，即耐代谢化合物的阻碍。因此，式(I)化合物用作可商业开发用于这些和其它有效用途的产品。
本发明的范围内包括式(I)化合物与一种或多种用于预防或治疗AIDS的治疗药物的组合。例如本发明的化合物可在暴露于HIV之前和/或之后，与治疗有效量的已知AIDS抗病毒、免疫调节剂、抗感染药或本领域技术人员熟悉的疫苗组合有效地给药。应理解，包括式(I)化合物的组合不限制于上述列出的那些，还包括与其它用于预防或治疗HIV和AIDS的治疗活性药物的组合。
本发明的优选组合包括用式(I)化合物和一种或多种HIV蛋白酶的抑制剂和/或HIV逆转录酶抑制剂同时或顺序治疗，所述抑制剂优选选自非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，包括，但不限于，萘韦拉平，delavidine和efavirenz；其中核苷/核肽抑制剂包括，但不限于，叠氮胸苷，地达诺新，扎西他宾，双脱氧脑苷，拉米夫定，阿巴卡韦和adefovir dipivoxil；和其中蛋白酶抑制剂包括，但不限于印迪那韦，利托那韦，沙奈那韦，奈非那韦和阿普利那韦。用于本发明的上述优选实施方案组合的其它药物包括上述种类抑制剂的现存和已开发研究的药物，包括，但不限于，FTC、PMPA、fozivudine tidosil、talviraline、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378和KNI-764。本发明的优选实施方案的范围内还包括式(I)化合物与用于辅助治疗的辅助治疗药物的组合，其中所述辅助治疗药物包括一种或多种药物，分别选自增生抑制剂，例如羟基脲；免疫调节剂，例如骨髓生长因子和不同形式的干扰素或干扰素衍生物；融合抑制剂，例如AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349、BB-10010和其它趋化因子受体激动剂/拮抗剂；整合酶抑制剂，例如AR177；RNaseH抑制剂；病毒转录和RNA复制抑制剂；和其它通过不同机理抑制病毒感染或改善HIV感染个体的症状或结果的药物。
本发明预防HIV感染的优选治疗方法或治疗HIV潜在或有效感染的aviremic和无症状对象的方法，包括但不限于给药分别选自如下的药物：(i)本文公开的式(I)范围的化合物；(ii)除(i)的化合物之外还有一种NNRTI；(iii)除(i)的化合物之外还有两种NRTI；(iv)除(ii)组合外还有一种NRTI；和(v)一种选自蛋白酶抑制剂种类的化合物用于替代组合(iii)和(iv)中的NRTI。
本发明用于治疗具有可检测的病毒血或异常低CD4计数的HIV感染个体的优选方法还包括：(vi)除了用于治疗确定的HIV感染的标准推荐的最初方案，例如如Bartlett，J.G.，“1998年HIV感染的医药管理”，Johns HopkinsUniversity publishers，ISBN 0-9244-2809-0中所述之外，还有相应于上述(i)的治疗。该标准方案包括，但不限于，蛋白酶抑制剂种类的药物与两个NRTI的组合；和(vii)用于治疗确定的HIV感染的标准推荐的最初方案，例如如Bartlett，J.G.，“1998年HIV感染的医药管理”，Johns Hopkins Universitypublishers，ISBN 0-9244-2809-0中所述，其中蛋白酶抑制剂组分或一种或两种NRTI被本文公开的式(I)范围内的化合物代替。
本发明治疗已失败于抗病毒治疗的HIV感染个体的优选方法还包括：(vii)除了用于治疗该患者的标准推荐的最初方案，例如如Bartlett，J.G.，“1998年HIV感染的医药管理”，Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0中所述之外，还有相应于上述(i)的治疗；和(ix)用于治疗已失败于抗病毒治疗的患者的标准推荐的最初方案，例如如Bartlett，J.G.，“1998年HIV感染的医药管理”，Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0中所述，其中一种蛋白酶抑制剂组分或一种或两种NRTI被本文公开的式(I)范围内的化合物代替。
在本发明的上述优选的实施方案组合中，式(I)化合物和其它治疗活性药物在剂量形式方面可单独地或彼此结合给药，和在给药时间方面可顺序或同时地给药。因此，一种组分药物的给药可先于、同时于或随后于其它组分药物的给药。
根据治疗方案，式(I)化合物可每天给药1-4次，优选每天1或2次。对于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以是变化的，取决于许多因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、分泌速率、药物组合、特定症状的严重程度和宿主进行的治疗。然而，逆转录病毒感染，更具体地说，HIV的治疗尤其由在治疗药物开始给药过程中或之前基因型和表现型病毒指导。因此，当给药式(I)化合物用于预防或治疗逆转录病毒，尤其是人体免疫缺陷性病毒(HIV)感染时可最佳化剂量方案。
本发明的化合物可用于治疗呼吸疾病，包括成成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊状纤维化、哮喘、肺气肿、鼻炎和慢性鼻窦炎。
本发明通过没有任何限制含义的实施例进一步说明。
采用如下合成路线。
合成I
由氨基酸衍生物I制备式II化合物其中P是合适保护基团(优选BOC)的方法例如可通过与碳酸二叔丁基酯在碱，例如氢氧化钠水溶液存在下在合适溶剂，例如四氢呋喃中反应实现。
式III化合物可通过在二氯甲烷中使用合适的还原剂，优选二异丁基氢化铝在-78℃下还原式II化合物制备。
式IV化合物可通过用式III的醛还原烷基化式V的合适胺制备。反应可在过量合适还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)在质子溶剂(在二氯甲烷或1，1，1-三氯乙烷中的乙酸)中在室温下进行。
随后除去氮保护基团可使用三氟乙酸或盐酸在溶剂，例如二噁烷或二氯甲烷中在室温下处理1-60小时以得到式VI化合物。通式VII化合物可通过使用常规酰胺键形成技术，偶合式V的胺与式VIII的酸(Z＝OH)或酸衍生物(Z＝Cl)制备。例如酸VIII可用碳二亚胺，例如3-(3-二甲氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亚胺，选择性地在1-羟基苯并三唑存在下活化。这些反应可在合适溶剂，例如二氯甲烷中，选择性地在叔胺，例如三乙胺或N-乙基二异丙基胺存在下在约室温下进行。
此外，式VIII的酰氯可以与式VI的胺在叔胺，例如三乙胺或N-乙基二异丙基胺存在下在合适溶剂，例如二氯甲烷中在室温下反应约3小时。
在另一变化中，式VII化合物可通过脱保护式IV化合物和使用上述的方法偶合生成的式VI胺和式VIII的酸衍生物在“一釜法”中形成。
合成II
式IX化合物可通过在叔胺，例如三乙胺存在下，在合适溶剂，例如二氯甲烷中在0℃-室温下偶合式I的氨基酸衍生物与式VIII的酰氯制备。式X化合物可根据上述合成I中所述的方法还原式IX化合物制备。根据合成I中所述的方法，用式X的醛还原烷基化式V的胺可得到式VII化合物。
合成III
使用上述合成I中的方法，通式XII化合物可通过偶合式VI的胺和XI的保护的氨基酸衍生物(其中Z＝Cl或OH，P优选是BOC或苄基)制备。使用标准方法除去氮保护基团得到式XIII化合物。通常，除去CBz保护基团可在催化氢化条件下使用催化剂，例如Pearlman催化剂在过量甲酸铵存在下在合适溶剂，例如乙醇中在回流条件下实现。
式XIV化合物可通过使用上面合成II中所述的方法偶合式XIII的胺与合适酰氯得到。
此外，如上所述，式XIV化合物可通过氮基团脱保护和偶合生成的中间体和酰氯在“一釜法”中形成。
合成IV
式XVI化合物可通过在过量合适碱，通常为碳酸钾存在下，在溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中在100℃-140℃下用合适的烷基化剂，优选2-氟硝基苯烷基化式XV胺约2-18小时制备。式XVII化合物可通过还原相应的式XVI化合物制备。还原可在各种还原条件下，例如通过催化氢化(10％载于碳的钯，在溶剂，例如乙酸乙酯中，选择性地在醇，例如甲醇存在下，在latm氢气压力和室温下)或通过过渡金属催化还原(在回流温度下在过量铁粉存在下在乙酸中，或在铁粉和氯化钙存在下在含水乙醇中或在过量氯化锡二水合物存在下在乙醇中，约2小时)进行。对于本领域技术人员明显的是当P1是酸不稳定(例如BOC)时，过渡金属催化还原所需的条件还会同时导致氮基团的脱保护。
式XVIII化合物可通过在回流条件下，选择性地在酸催化剂(例如盐酸或对甲苯磺酸)存在下缩合式XVII胺和合适的原酸酯制备。
使用Genet等的方法(Tet Lett.36，8，1267，1995)或通过上述方法可完成氮保护基团的脱保护(如果需要)以产生式V的胺。
合成V
式XX的胺可根据Mitsunobu(Org.React.1992；42；335)的方法通过将式XIX的醇与保护的胺(P2NH2)，例如邻苯二甲酰亚胺反应由醇制备。式XXI化合物可通过式XX胺的脱甲基和保护制备。通常这使用过量多的氯甲酸乙酯，在合适溶剂，例如甲苯中在约90℃下实现。在合适溶剂，例如乙醇中在回流温度下用例如肼水合物脱保护式XXI的化合物的氮(P2)得到式XV的胺。
合成VI
通式XXIII的肟可通过在碱，例如吡啶存在下在合适溶剂，例如乙醇中在回流温度下缩合通式XII化合物与盐酸羟胺约2小时制备。式XXIII的化合物的还原可使用钠在醇，通常戊醇存在下实现以得到式XV的胺。
合成VII
式XXI的氮保护的二胺另外可通过使用如合成I中所述的还原胺化方法通过使式XXII的酮与保护的胺(优选苄基)反应制备。苄基的脱保护通常使用催化氢化条件，使用载于碳上的钯作为催化剂在合适溶剂，例如乙酸乙酯中在latm氢气压力下在约室温-50℃下进行得到式XV的胺。
合成VIII
式XXIII的化合物可通过偶合式XV的保护的胺(P1是例如BOC或苄基)与式(R5CH2COOH)的羧酸制备。偶合可使用如合成I中所述常规酰胺键形成技术实现。例如酸可用碳二亚胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺在1-羟基苯并三唑存在下在合适溶剂，例如二氯甲烷中，在叔胺，例如二异丙基胺存在下活化。式V化合物可使用上述的技术通过式XXIII化合物的氮脱保护制备。式VI化合物可通过用合适的式III醛还原胺化式V的胺制备。反应可在合适还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下在质子溶剂体系(例如乙酸，二氯甲烷)中进行。使用上述标准技术氮脱保护得到通式VI化合物。
合成IX
式XXIV化合物可根据Comins(Tet.Lett.33；6299；1992)的方法通过首先用合成的碱，例如二异丙基胺锂在-78℃下处理式XXII羰基化合物，用合适的亲电triflate，例如N-(5-氯-2-吡啶基)triflimide在溶剂，例如四氢呋喃中抑制生成的阴离子制备。
式XXV化合物由式XXIV通过可乙烯基triflate基团的钯催化官能团化作用制备。例如用钯催化剂(由乙酸钯和三苯基膦就地制备)在合适碱，例如三乙胺存在下在DMF和甲醇的混合物中，在一氧化碳气氛中处理化合物XXIV得到式XXV化合物。
式XXVI化合物可在“一釜”两步骤方法中由式XXIV化合物制备。在氢化条件下，通常使用催化剂，例如RaneyNickel，在醇(例如甲醇)中在60psi氢气压力和室温下还原双键。根据通常可获得的许多方法水解中间体烷基酯得到式XXVI化合物，例如在四氢呋喃和水的混合物中在室温下用氢氧化钠处理。式XXVII化合物可通过偶合式XXVI的酸和合适的肟，随后就地环化缩合制备。例如酸可用氟化剂，例如N，N，N’，N’-二(四亚甲基)氟甲酰胺翁六氟磷酸盐(J.A.C.S.1995；117(19)；5401)在碱，例如N-乙基二异丙基胺存在下在合适溶剂，例如二氯甲烷中在室温下活化。生成的中间体的环化缩合过程可随后通过在合适溶剂，例如二噁烷中在高温(例如130℃)下加热约3小时实现。
使用标准方法，例如根据上述的方法用盐酸质子分解，将式XXVII化合物的氮基团(通常BOC)脱保护得到式XXVIII化合物。
制备例1
3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐
将3-苯基-β-丙氨酸(13.0g，78.8mmol)溶解在甲醇盐酸(200ml，2.25M)中，回流加热反应混合物18小时，随后减压浓缩冷却的混合物得到标题化合物，为黄色油状物，16.9g、
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]3.00-3.19(2H，m)，3.72(3H，s)，4.74(1H，t)，7.48(5H，s).
制备例2
3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酸
将环丁烷碳酰氯(6.91ml，86.7mmol)在0℃下滴加到在二氯甲烷(200ml)中的制备例1的标题化合物(16.9g，78.8ml)和三乙胺(24.2ml，173.4mmol)的溶液中，反应混合物在室温下搅拌56小时，随后混合物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压除去溶剂得到标题化合物，为黄色油状物，20.8g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.00-2.10(2H，m)，210-2.35(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.03(1H，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，m)，6.50(1H，d)，7.25-7.35(5H，m).
LRMS：m/z 262(MH+)
制备例3
N-(3-氧代-1-苯基丙基)环丁烷羧酰胺
将二异丁基氢化铝(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)在-78℃下滴加到制备例2的标题化合物(5.0g，19.1mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。反应混合物在该温度下搅拌1小时，随后加入预冷却到-78℃的甲醇(5ml)。将混合物温热到室温，用2N盐酸、水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发溶剂得到标题化合物，黄色油状物，3.3g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.81-2.35(6H，m)，2.90-3.10(3H，m)，5.50(1H，m)，6.00(1H，bd)，7.23-7.39(5H，m)，9.75(1H，m).
LRMS：m/z 232(MH+)
制备例4
(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯
将(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸叔丁基酯(5.04g，22.9ml)在2.25M甲醇盐酸(100ml)中的溶液回流加热2.5小时。将混合物冷却到室温，用饱和碳酸钠溶液碱化到pH8，相分离。水层用二氯甲烷提取(4x)，合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，3.97g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.70(2H，s)，2.66(2H，d)，3.68(3H，s)，4.43(1H，t)，7.25-7.40(5H，m).
LRMS：m/z 180.3(MH+).
制备例5
(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯
将制备例4的标题化合物(5.38g，30mmol)和碳酸二叔丁基酯(8.72g，40mmol)在四氢呋喃(50ml)和2N氢氧化钠溶液(25ml)中在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分层，水相用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，白色固体，8.39g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.41(9H，s)，2.84(2H，m)，3.61(3H，s)，5.10(1H，bs)，5.41(1H，bs)，7.22-7.36(5H，m).
LRMS：m/z 279.7(MH+)
制备例6
(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯
使用与制备例2的类似方法，由制备例4的标题化合物和环丁烷碳酰氯得到，棕色固体，82％收率。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.81-2.06(2H，m)，2.10-2.40(5H，m)，2.82-3.08(2H，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，m)，6.42(1H，d)，7.22-7.38(5H，m).
制备例7
(1S)-3-氧代-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
将二异丁基氢化铝(在二氯甲烷中1M，60ml，60mmol)冷却到-78℃，在-78℃下滴加到制备例5的标题化合物(8.39g，30mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。反应混合物搅拌90分钟，随后加入甲醇(预冷却到-78℃)(40ml)。使混合物温热到室温，倾入2M盐酸(200ml)中。分层，水相用二氯甲烷(2x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤和减压蒸发得到标题化合物，白色固体，6.72g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.42(9H，s)，2.86-3.00(2H，m)，5.06(1H，bs)，5.20(1H，bs)，7.22-7.38(5H，m)，9.75(1H，s).
LRMS：m/z 250.1(MH+).
制备例8
N-[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]环丁烷羧酰胺
使用类似于制备例7的方法由制备例6的标题化合物得到，棕色油状物，82％收率。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.81-2.35(6H，m)，2.90-3.10(3H，m)，5.53(1H，m)，5.98(1H，bd)，7.23-7.39(5H，m)，9.78(1H，m).
制备例9外2-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在0℃下将偶氮二羧酸二乙酯(61.36ml，0.39mol)在1小时内滴加到三苯基膦(102.2g，0.39mol)、邻苯二甲酰亚胺(52.04g，0.35mol)和托品(50g，0.35mol)在四氢呋喃(400ml)中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸发溶剂。残余物溶解在二氯甲烷中，溶液用盐酸(2x1N)提取，合并的含水提取物用碳酸钾碱化。水溶液随后用二氯甲烷(x3)提取，干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发。粗产物用乙醚研制和过滤得到标题化合物(12g)。滤液减压蒸发，残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(95∶5-90∶10)的洗脱梯度，得到附加的标题化合物(总共30g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.40(2H，m)，1.74(2H，m)，2.12(2H，m)，2.54(3H，s)，2.63(2H，m)，3.32(2H，m)，4.52(1H，m)，7.68(2H，m)，7.80(2H，m).
LRMS：m/z 271(MH+)
制备例10外3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸乙酯
将氯甲酸乙酯(22ml，0.2mol)加入制备例9的标题化合物(20g，7.4mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中，溶液在90℃下加热6小时，随后冷却混合物，减压蒸发溶剂得到标题化合物固体，22.3g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.33(3H，t)，1.62(2H，m)，1.85(2H，m)，2.06(2H，m)，2.61(2H，t)，4.21(2H，m)，4.38(2H，m)，4.68(1H，m)，7.68(2H，m)，7.80(2H，m).
制备例11
外-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸乙酯
将肼水合物(3.73g，74.6mmol)加入制备例10的标题化合物(22.4g，68.2mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中，回流加热反应1.75小时。向冷却的混合物中加入水(500ml)，溶液用浓盐酸(100ml)酸化，过滤沉淀，含水滤液用碳酸钠碱化到pH8。水溶液用二氯甲烷(x3)提取，干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发得到标题化合物，为黄色油状物，12.7g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.24(3H，t)，1.40-1.60(2H，m)，1.64(2H，m)，1.85(2H，m)，1.99(2H，m)，2.41(2H，bs)，3.20(1H，m)，4.12(2H，q)，4.28(2H，bs).
LRMS：m/z 199(MH+)
制备例12
8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(50g，378mmol)在0.025M盐酸(160ml)中的溶液冷却到0℃ 16小时。加入苄胺盐酸盐(65g，453mmol)、酮基丙二酸(55g，377mmol)和乙酸钠水溶液(300ml，0.69M)，在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物在50℃下加热90分钟，随后在冰浴中冷却，同时用2N氢氧化钠溶液碱化到pH12。分层，水相用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机溶液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物棕色油状物经减压蒸馏(126℃，@3mmHg)得到标题化合物，为灰白色固体，37.81g。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.64(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.18(1H，s)，2.23(1H，s)，2.68(1H，m)，2.72(1H，m)，3.48(2H，s)，3.73(2H，s)，7.20-7.29(1H，m)，7.32(2H，m)，7.42(2H，d).
LRMS：m/z 216.3(MH+)
制备例13
3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯
将制备例12的标题化合物(15.0g，69.7mmol)、碳酸二叔丁基酯(18.2g，83.4mmol)和20％ w/w载于碳上的氢氧化钯(3.0g)在乙酸乙酯(165ml)中的混合物在室温和39psi氢气气氛下搅拌4小时。通过Arbocel过滤混合物，减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用己烷∶乙醚(100∶0-50∶50)洗脱梯度，得到标题化合物，无色油状物，静置时结晶，16.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.48(9H，s)，1.60-1.68(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.48-2.82(2H，m)，4.35-4.58(2H，m).
制备例14
2-(2，2-二乙氧基乙氧基)-1，1-二乙氢基乙烷
将乙醇醛缩二乙醇(45.4g，338mmol)滴加到搅拌的氢化钠(14.3g，矿物油中的60％分散液，357mmol)在二甲苯(100ml)中的溶液中，反应混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却到室温，加入溴乙醛缩二乙醇(100g，507mmol)。得到的溶液回流加热20小时，随后冷却到室温。减压除去溶剂，残余溶液经减压蒸馏(80℃，@6mmHg)得到标题化合物，无色油状物，60.8g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.22(12H，t)，3.55(8H，m)，3.70(4H，m)，4.60(2H，t).
LRMS：m/z 269(MNH4+).
制备例15
9-苄基-3-氧代-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-酮
将制备例14的标题化合物(53.6g，214mmol)在0.025M盐酸(90ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。加入苄胺盐酸盐(30.7g，213mmol)、酮基丙二酸(26g，178mmol)和乙酸钠(8g，97mmol)在水(180ml)中的溶液，在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物在50℃下加热3小时，随后在冰浴中冷却，同时用1N氢氧化钠溶液碱化到pH12。分层，水相用乙酸乙酯(2x)提取。合并的有机溶液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯作洗脱液，得到标题化合物，为白色固体，41.5g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]0.75(2H，d)，1.38(2H，m)，1.70(2H，d)，2.19(2H，d)，2.30(2H，d)，2.45(2H，s)，5.78(1H，m)，5.83(2H，t)，5.95(2H，d)
LRMS：m/z 232.1(MH+).
制备例16
7-氧代-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁基酯将制备例15的标题化合物(10g，43.2mmol)、20％载于碳上的氢氧化钯(2g)和碳酸二叔丁基酯(11.32g，51.8mmol)在乙酸乙酯(100ml)中的混合物在室温和40psi氢气中氢化16小时。通过Arbocel过滤混合物，减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-94∶6)洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，9.8g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.25(2H，m)，1.50(9H，s)，2.50(2H，m)，3.50(2H，m)，3.75(2H，m)，4.38(1H，m)，4.45(1H，m).
LRMS：m/z 264.0(MNa+)
制备例17
9-烯丙基-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-酮
将硫代二乙醇醛二缩二乙醇(30g，112.3mmol)(Carbohydr.Res.1981 90(2)309)在0.025M盐酸(90ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。将该溶液冷却到室温，加入在水(180ml)中的烯丙基胺盐酸盐(13.65g，146mmol)、酮基丙二酸(16.4g，112.7mmol)和乙酸钠(5.1g，62mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。混合物在50℃下加热2小时，随后在冰浴中冷却反应混合物，同时用1N氢氧化钠溶液碱化到pH12。分层，水相用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机溶液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作洗脱液，得到标题化合物，为粉红色固体，6.41g。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)：δ[ppm]2.15(2H，d)，2.30(2H，d)，2.55(2H，m)，3.15(2H，d)，3.30(2H，d)，3.50(2H，s)，5.20(2H，m)，5.65(1H，m).
制备例183-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁基酯
在-78℃，将二异丙基胺锂(2M，己烷)(36ml，7lmmol)加入搅拌的制备例13的标题化合物(13.41g，59mmol)在四氢呋喃中的溶液中，搅拌反应混合物2小时。滴加N-(5-氯-2-吡啶基)triflimide(25.71g，65.45mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液，在-78℃下搅拌反应混合物2小时，随后温热到室温。溶液在二氯甲烷和水之间分配，分层，有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压蒸发。
残余物在碱性活性氧化铝上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-98∶2)的洗脱梯度，得到标题化合物，黄色油状物，14.1g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.50(9H，s)，1.70(1H，bs)，1.90-2.10(3H，bm)，2.25(1H，bs)，3.00(1H，m)，4.40(2H，m)，6.10(1H，s).
LRMS：m/z 357(MH+)
制备例19
8-(叔丁基)-3-甲基8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3，8-二羧酸酯
将制备例18的标题化合物(14.1g，39.4mmol)、乙酸钯(270mg)、三苯基膦(620mg，2.37mmol)、三乙胺(11ml，78.9mmol)和甲醇(60ml)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中在室温下在一氧化碳气氛中搅拌12小时。溶液在水和乙酸乙酯之间分配，水层用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。油状残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-95∶5)的洗脱梯度，得到标题化合物，为黑色油状物，10.4g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.45(9H，s)，1.6(1H，m)，1.95(2H，m)，2.10(1H，d)，2.15(1H，m)，2.90(1H，bm)，3.70(3H，s)，4.30-4.50(2H，bm)，7.10(1H，s).
LRMS：m/z 535.2(2MH+)
制备例20
8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-外-羧酸
将制备例19的标题化合物(10.4g，38.9mmol)和Raney镍(4g)在甲醇(70ml)中的混合物在60psi氢气下在室温下搅拌7小时。反应混合物经Celite过滤和减压除去熔剂。得到的白色固体与氢氧化钠(1.32g，33mmol)、水(10ml)和四氢呋喃(70ml)在室温下搅拌20小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，分层，水相用二氯甲烷(2X)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机溶液，过滤和减压蒸发。
残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱液，得到标题化合物，无色油状物，3.23g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]：1.45(9H，s)，1.65(2H，m)，1.59(2H，m)，1.90(2H，m)，2.00(2H，m)，2.82(1H，m)，4.25(2H，bd).
LRMS：m/z279.0(MNa+)
制备例21
8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮肟
将制备例12的标题化合物(17.72g，82mmol)、盐酸羟胺(5.72g，82mmol)和吡啶(7.2ml，89mmol)的混合物在乙醇(500ml)中回流加热20小时。使反应冷却到室温，用饱和碳酸钠溶液稀释。过滤混合物，滤液减压蒸发。残余物在二氯甲烷和水之间分配，分层，水层用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，浅棕色固体，18.10g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.45-1.56(1H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.96-2.07(2H，bm)，2.12(1H，m)，2.21(1H，m)，2.57(1H，m)，2.97(1H，m)，3.32(2H，m)，3.64(2H，s)，7.06(1H，s)，7.21-7.28(1H，m)，7.32(2H，m)，7.38(2H，d).
LRMS：m/z 231.2(MH+)
制备例22
3-内-(苄基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
将制备例13的标题化合物(10.0g，44.4mmol)、苄胺(4.85ml，49.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(14.11g，66.6mmol)的溶液在室温下在冰醋酸∶二氯甲烷(290ml)(1∶9)混合物中搅拌。减压蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤。干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液得到标题化合物白色固体，7.00g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.42-1.48(11H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.85-2.19
(5H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.74(2H，s)，4.03-4.23(2H，m)，7.20 7.26(1H，m)，7.26-7.32(4H，
m).
制备例23
9-苄基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-酮肟
将制备例15的标题化合物(7g，30mmol)、盐酸羟胺(2.31g，33mmol)和吡啶(3lml，37mmol)在乙醇(300ml)中的溶液回流加热2小时。使反应冷却到室温，加入饱和碳酸钠溶液。过滤混合物，减压除去溶剂。残余物在水和二氯甲烷之间，分层，水相用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，浅棕色固体，6.6g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.25(1H，s)，2.32(1H，s)，2.40(2H，m)，2.70(2H，m)，2.90(4H，bs)，3.12(1H，s)，3.18(1H，s)，3.70(2H，d)，3.78(2H，d)，7.25-7.40(10H，m).
LRMS：m/z 247.1(MH+)
制备例24
7-内-(苄基氨基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁基酯
(原文第72页结构式2，空5行)
将制备例16的标题化合物(9.80g，40.6mmol)、苄胺(5.32ml，48.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(12.9g，60.9mmol)和冰醋酸(2.5ml)在二氯甲烷(120ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸钠溶液碱化到pH8。分层，水相用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物油状物，2.45g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.45(9H，s)，1.75(2H，d)，2.15(2H，m)，2.72(1H，
m)，2.80(1H，m)，3.58-3.72(4H，m)，3.80(2H，m)，3.95(1H，d)，4.10(1H，d)，7.18(1H，m)，
7.30(4H，m).
LRMS：m/z 333.3(MH+)
制备例25
9-烯丙基-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-酮肟
将制备例17的标题化合物(6.4g，32.4mmol)、盐酸羟胺(2.48g，37.7mmol)和吡啶(3.2ml，39mmol)在乙醇(140ml)中回流加热2小时。使反应冷却到室温，减压除去溶剂。残余物在饱和碳酸钠溶液和二氯甲烷之间分配，分层，水相用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，棕色固体，6.33g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.15-2.45(4H，m)，2.65(1H，m)，3.1(1H，d)，3.2-
3.4(6H，m)，5.1-5.3(2H，m)，5.8(1H，m)，8.0-8.6(1H，bs).
LRMS：m/z 212.9(MH+)
制备例26
8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-外-胺
将制备例21的标题化合物(18.10g，79mmol)在戊醇(500ml)中的溶液回流加热，在2.5小时内分批加入钠(22.0g，957mmol)，将反应再回流加热2小时，在冰浴中冷却到0℃，加入水直至不再放出氢气。混合物用6N盐酸酸化，分相。有机层用6N盐酸(3x)提取，合并的含水提取物用氢氧化钠小球(400g)碱化到pH12，水溶液用乙酸乙酯(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机溶液，过滤和减压蒸发得到标题化合物，15.65g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.20-1.40(2H，bm)，1.48(2H，m)，1.58(2H，d)，
1.64-1.76
(2H，bm)，2.00(2H，bm)，2.95(1H，m)，3.19(2H，bs)，3.57(2H，s)，7.18-7.26(1H，m)，
7.30(2H，m)，7.37(2H，d).
LRMS：m/z 217.3(MH+).
制备例27
3-内-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
将制备例22的标题化合物(7.00g，22.1mmol)、甲酸铵(7.00g，111mmol)和20％ w/w载于碳上的氢氧化钯(700mg)在乙醇(200ml)中的混合物在50℃下加热直至氢气放出停止。冷却的混合物通过Arbocel过滤，减压蒸发滤液。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-95∶5∶0.5)洗脱梯度，得到标题化合物，无色油状物，4.70g。LRMS：m/z 227.2(MH+)
制备例28
9-苄基-3-外-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基胺
使用类似于制备例26中所述的方法，由制备例23的标题化合物得到标题化合物(64％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.70(4H，m)，2.70(2H，s)，3.70(3H，m)，3.80-
3.95(6H，m)，7.20-7.40(5H，m).LRMS：m/z 233.1(MH+)
制备例29
7-内-氨基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]辛烷-9-羧酸叔丁基酯
将制备例24的标题化合物(2.45g，7.7mmol)7和10％载于碳的钯(300mg)在乙酸乙酯(40ml)中的混合物在50psi下在50℃氢化36小时。冷却的反应混合物通过Arbocel过滤，减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(79∶20∶1)洗脱液，得到标题化合物，无色油状物，1.44g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.45(9H，s)，1.55(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，3.0
(1H，m)，3.60-3.78(4H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，m).
LRMS：m/z 242.5(MH+)
制备例30
9-烯丙基-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-基-外-胺
将制备例25的标题化合物(5.33g，25.1mmol)在戊醇(200ml)中回流加热，在1小时内分批加入钠(5.8g，251.1mmol)，将反应再回流加热2小时，在冰浴中冷却到0℃，加入水直至不再放出氢气。混合物用6N盐酸酸化，分相。有机相用6N盐酸(3x)提取，合并的含水提取物用氢氧化钠小球碱化到pH12，溶液用二氯甲烷(2x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机溶液，过滤和减压蒸发和由水/乙腈中冻干得到标题化合物，棕色粉末4.73g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.30-1.70(4H，m)，1.90(2H，m)，2.10(2H，d)，
3.06-4.42(6H，m)，4.62(1H，m)，5.0-5.23(2H，m)，5.80(1H，m).
LRMS：m/z 199.1(MH+)
制备例31
内3-(2-硝基苯胺基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
将制备例11的标题化合物(12.7g，64.1mmol)、碳酸钾(9.0g，65.1mmol)和1-氟-2-硝基苯(7.44ml，70.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在150℃下加热2.5小时。减压浓缩冷却的反应混合物，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。相分离，干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发。粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-98∶2)的洗脱梯度，得到标题化合物固体，16.9g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.32(3H，t)，1.60-1.80(4H，m)，2.13(4H，m)，4.02
(1H，m)，4.19(2H，q)，4.41(2H，bs)，6.62(1H，m)，6.85(1H，d)，7.42(1H，m)，7.90(1H，d)，
8.16(1H，m).
LRMS：m/z 320(MH+)
制备例32
N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-外-N-(2-硝基苯基)胺
将制备例26的标题化合物(8.47g，39mmol)、1-氟-2-硝基苯(4.55ml，43mmol)和碳酸钾(5.50g，40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中在120℃加热4.5小时。使反应冷却到室温，减压浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物，为浅橙色/黄色固体，8.80g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.66-1.80(4H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.08-2.20
(2H，m)，3.32(2H，s)，3.60(2H，s)，3.85(1H，m)，6.60(1H，m)，6.87(1H，d)，7.20-7.28(1H，m)，
7.32(2H，m)，7.38(3H，m)，7.97(1H，bd)，8.16(1H，d).
LRMS：m/z 338.5(MH+)
制备例33
3-内-(2-硝基苯胺基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
将制备例27的标题化合物(4.69g，20.7mmol)、1-氟-2-硝基苯(3.21g，22.7mmol)和碳酸钾(3.21g，23.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的混合物在100℃下加热2小时。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分层，水相用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤和减压蒸发，得到标题化合物，为浅橙色油状物，它在静置时结晶，7.50g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.48(9H，s)，1.80-1.87(2H，m)，2.00-2.16(4H，m)，2.16-2.41(2H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.14-4.39(2H，m)，6.60-6.74(1H，m)，6.69-6.74(1H，d)，7.39-7.45(1H，m)，8.16-8.21(1H，d)，8.68-8.77(1H，m).
制备例34N-[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]N-(2-硝基苯基)胺
将碳酸钾(4.59g，33.2mmol)，然后1-氟-2-硝基苯(1.87g，13.3mmol)加入(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基胺(WO9318001)(2.50g，13.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中，反应混合物在130℃下搅拌18小时。过滤冷却的混合物，减压浓缩滤液，残余物在乙酸乙酯和水中分配，分相，水层用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余棕色油状物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5-90∶10)的洗脱梯度，得到标题化合物，为橙色结晶泡沫状物，3.11g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.64(2H，s)，2.54(2H，m)，2.96(1H，s)，3.18(2H，
m)，3.62(2H，s)，6.68(1H，m)，7.19(1H，m)，7.29(5H，m)，7.43(1H，m)，7.96(1H，bs)，8.16
(1H，m).
LRMS：m/z 309.8(M+)
制备例35N-(9-苄基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-N-(2-硝基苯基)-外-胺
根据制备例32中描述的方法由制备例28的化合物得到标题化合物(63％)，为浅橙色/黄色固体。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.90-2.10(4H，m)，1.90(2H，s)，3.82(2H，d)，3.90
(2H，s)，3.97(2H，d)，4.90(1H，m)，6.60(1H，m)，7.00(1H，d)，7.30(1H，m)，7.35(2H，m)，7.40
(3H，m)，8.00(1H，d)，8.18(1H，d).
LRMS：m/z 354.1(MH+)
制备例367-内-(2-硝基苯胺基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁基酯
根据制备例32的方法由制备例29的标题化合物和1-氟-2-硝基苯得到标题化合物，为黄橙色油状物(99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.50(9H，s)，1.80(2H，m)，2.38(2H，m)，3.75(2H，
m)，3.85(2H，m)，3.95(1H，m)，4.10(1H，m)，4.18(1H，m)，6.60(1H，m)，6.80(1H，d)，7.40
(1H，m)，8.18(1H，d)，9.22(1H，d).
LRMS：m/z 364.1(MH+)
制备例37N-(9-烯丙基-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-N-(2-硝基苯基)-外-胺
根据制备例32的方法由制备例30的标题化合物和1-氟-2-硝基苯得到标题化合物，为黄橙色油状物(53％)。
1H NMR(400MHz.CDCl3)：δ[ppm]1.90(2H，m)，2.10-2.32(4H，m)，3.25(2H，s)，3.40(4H，m)，5.11-5.3(2H，m)，5.80(2H，m)，6.62(1H，m)，7.0(1H，d)，7.40(1H，m)，7.91(1H，d)，8.15(1H，d).
LRMS：m/z 320.3(MH+)
制备例38
3-外-(2-氨基苯胺基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
将制备例31的标题化合物(16.9g，52.9mmol)和10％载于碳的钯(2.0g)在甲醇(50ml)和乙酸乙酸(300ml)中的混合物在latm氢气压力下在室温下氢化15小时。反应混合物通过Arbocel过滤，滤液减压蒸发，得到标题化合物，为黑色固体，14.7g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.30(3H，t)，1.43-1.63(2H，m)，1.79(2H，m)，2.00-2.18(4H，m)，3.18-3.35(2H，bs)，3.78(1H，m)，4.15(2H，q)，4.39(2H，bs)，6.65-6.80(4H，m).
LRMS：m/z 290(MH+)
制备例39
N’-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-外-1，2-苯二胺
将制备例32的标题化合物(8.80g，26mmol)和10％载于碳的钯(1.0g)在乙酸乙酯(300ml)和甲醇(50ml)中的混合物在latm氢气压力下在室温下搅拌3小时。反应混合物通过Arbocel过滤，滤液减压蒸发，得到标题化合物，为暗棕色油状物，7.23g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.59(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，3.27(3H，m)，3.52-3.67(3H，m)，6.60-6.72(3H，m)，6.78(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.32(2H，m)，7.38(2H，d).
LRMS：m/z 308.6(MH+).
制备例40
N-内-(2-氨基苯基)-N-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)胺
将氯化锡(II)二水合物(25.0g，111mmol)以5g的五个等份在25分钟内加入制备例33的标题化合物(7.50g，21.6mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中，混合物回流加热2小时。减压浓缩冷却的混合物，残余物用6M氢氧化钠溶液处理直至碱性。加入乙酸乙酯，混合物通过Celite过滤，分层。干燥(硫酸镁)有机相，过滤和减压蒸发，得到标题化合物，为无色油状物，3.10g。LRMS：m/z 218.3(MH+)
制备例41
N-(2-氨基苯基)-N-(3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)胺
将铁粉(2.44g，43.6mmol)和氯化钙(269mg，2.42mmol)加入制备例34的标题化合物(1.50g，4.85mmol)的溶液中，回流加热反应18小时。冷却的混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤，减压蒸发滤液和用甲苯共沸。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97.5∶2.5∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物，为暗棕色油状物，751mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.58(2H，m)，2.49(2H，m)，2.81(1H，s)，3.14(2H，m)，3.48(2H，s)，3.60(2H，s)，6.68(2H，m)，6.82(1H，m)，6.95(1H，m)，7.26(5H，m).
LRMS：m/z 280.8(MH+)
制备例42N’-(9-苄基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-1，2-外-苯二胺
将制备例35的标题化合物(4g，11mmol)和10％载于碳的钯(1.0g)在乙酸乙酯(60ml)中的混合物在latm氢气压力下在室温下氢化4小时。反应混合物通过Arbocel过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物白色固体，2.87g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.80(2H，m)，2.08(2H，m)，2.78(2H，s)，3.17(1H，s)，3.30(2H，s)，3.80(2H，d)，3.90(2H，s)，3.95(2H，d)，4.60(1H，m)，6.65(1H，m)，6.70(1H，m)，6.80(2H，m)，7.25(1H，m)，7.30(2H，m)，7.40(2H，d).
LRMS：m/z 323.7 & 325.3(MH+).
制备例437-内-(2-氨基苯胺基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁基酯
根据制备例42中所述的类似方法，由制备例36的标题化合物得到标题化合物，为暗色油状物(97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.00(2H，bs)，1.50(9H，s)，1.60(1H，s)，1.85(2H，d)，2.15-2.32(2H，m)，3.70-3.85(5H，m)，4.00(1H，bs)，4.10(1H，bs)，6.62(2H，m)，6.70(1H，m)，6.78(1H，m).
LRMS：m/z 334.1(MH+)
制备例44N，-(9-烯丙基-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)-1，2-外-苯二胺
将制备例37的标题化合物(3.9g，12.21mmol)、铁粉(10g)和冰醋酸(10ml)的混合物在水∶乙醇(2∶1，150ml)中回流加热1小时。使反应冷却到室温，用1M氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯稀释。过滤混合物，分层，水相用乙酸乙酯(3X)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，为棕色油状物，3.7g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.77(2H，m)，2.10-2.25(4H，m)，2.45-3.20
(3H，bs)，3.20-3.45(6H，m)，5.10-5.30(2H，m)，5.40(1H，m)，5.80(1H，m)，6.60-6.85(4H，m).
LRMS：m/z 290.1(MH+)
制备例45
3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
将制备例38的标题化合物(14.7g，50.8mmol)在原乙酸三乙酯(200ml)中的溶液回流加热18小时，减压蒸发冷却的反应混合物得到标题化合物，为棕色油状物，它在静置下结晶，15.g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm] 1.19-1.31(2H，m)，1.40(3H，m)，1.82(4H，m)，2.20(2H，m)，2.62(3H，s)，4.31(2H，m)，4.57(2H，bs)，4.74(1H，m)，7.18(2H，m)，7.49(1H，m)，7.64(1H，m).
LRMS：m/z 314(MH+)
制备例46
1-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-外-2-甲基-1H-苯并咪唑
将制备例39的标题化合物(17.00g，55mmol)在原乙酸三乙酯(250ml)中的混合物回流加热16小时，随后冷却。减压蒸发过量的原乙酸三乙酯，残余物和4-甲苯磺酸(3.00g)在甲苯(250ml)中回流加热18小时。减压蒸发冷却的混合物，残余物悬浮在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠溶液、水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤和减压蒸发得到标题化合物，18.32g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.65-1.74(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.14-2.28(2H，m)，2.58-2.72(5H，m)，3.40(2H，bs)，3.66(2H，s)，4.56(1H，m)，7.16-7.32(3H，m)，7.37(2H，m)，7.47(2H，d)，7.66(2H，m).
LRMS：m/z 331.9(MH+)
制备例47
1-(3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
将制备例41的标题化合物(751mg，2.69mmol)在乙酐(10ml)听溶液在130℃下搅拌18小时。冷却的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化到pH8，混合物用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余的棕色油状物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97.5∶2.5∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物，为棕色油状物，200mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm] 2.02(2H，s)，2.60(5H，m)，3.34(2H，m)，3.59(1H，s)，3.66(2H，s)，7.18-7.43(8H，m)，7.64(1H，m).
LRMS：m/z 304.0(MH+).
制备例483-(3-外-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1辛烷-8-羧酸叔丁基酯
制备例20的标题化合物(1.0g，3.91mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用N-乙基二异丙基胺(815μl，4.69mmol)处理，加入二(四亚甲基)氟甲酰胺翁六氟磷酸盐(1.48g，4.68mmol)，溶液在室温下搅拌1小时。加入N-羟基-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-乙亚氨基酸(J.Med.Chem.1993；36(11)；1529)，(1.14g，4.69mmol)和N-乙基二异丙基胺(680μl，3.91mmol)，得到的溶液在室温下搅拌48小时，随后加热到50℃以浓缩溶液。加入二噁烷(20ml)，溶液加热到120℃ 3小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释和用10％碳酸氢钠水溶液碱化。分层，水相用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸镁)合并的有机溶液，过滤和减压蒸发。
残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱液，得到标题化合物油状物1.48g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.45(9H，s)，1.65(3H，m)，1.75(3H，m)，1.95-2.10(6H，m)，3.65(2H，s)，4.00(2H，s)，6.90(1H，bs)，7.20(2H，d)，7.30(2H，m).
制备例499-苄基-7-(2-甲基-外-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷
将制备例42的标题化合物(2.87g，8.9mmol)在原乙酸三乙酯(20ml)中的混合物回流加热8小时，减压蒸发冷却的反应混合物。油状残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80)作洗脱液，得到标题化合物黄色油状物，1.47g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.78(2H，m)，1.90(3H，s)，2.05(2H，m)，2.75(2H，s)，3.80(2H，d)，3.90(2H，s)，3.95(2H，d)，4.60(1H，m)，6.60(2H，m)，6.80(1H，d)，6.90(1H，m)，7.23(1H，m)，7.30(2H，m)，7.38(2H，m)
LRMS：m/z 348.1(MH+)
制备例507-(2-甲基-内-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁基酯
将制备例43的标题化合物(1.88g，5.6mmol)在原乙酸三乙酯(20ml)中的溶液回流加热7小时，减压浓缩冷却的反应混合物，残余物重新溶解在甲苯(250ml)中，加入和4-甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)，回流加热2小时，随后冷却。减压蒸发溶剂，残余物悬浮在乙酸乙酯中，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发得到标题化合物，1.64g。
实验值：C，67.00；H，7.67；N，11.63％。C20H27N3O3理论值：C，67.20；H，7.67；N，11.64％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.30(9H，s)，2.30(2H，m)，2.55(3H，s)，2.60(2H，m)，3.62-3.80(4H，m)，4.12(1H，m)，4.25(1H，d)，4.40(1H，d)，7.20(2H，m)，7.65(2H，m).
LRMS：m/z 358.2(MH+)
制备例519-烯丙基-7-(2-甲基-外-1H-苯并咪唑-1-基)-3-硫杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬烷
将制备例44的标题化合物(3.68g，12.21mmol)在原乙酸三乙酯(20ml)中的溶液回流加热16小时，减压蒸发过量的原乙酸三乙酯，得到的油状物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99.5∶1)作洗脱液。产物悬浮在甲苯(80ml)中，加入对甲苯磺酸(催化量)，混合物回流加热3小时，随后冷却和减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发得到标题化合物，褐色固体1.25g。
实验值：C，67.81；H，7.44；N，12.86％。C18H23N3S；0.35H2O理论值：C，67.61；H，7.47；N，13.14％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.50(2H，m)，2.25(2H，d)，2.63(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.60(6H，m)，5.10-5.40(2H，m)，5.85(1H，m)，6.75(1H，m)，7.20(2H，m)，7.60(1H，m)，7.71(1H，m).
LRMS：m/z 314(M+H+)
制备例52
外1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
将制备例45的标题化合物(1.3g，4.15mmol)在盐酸(6N，30ml)中的混合物在120℃下加热20小时。冷却的反应混合物用氢氧化钠溶液(15％)碱化，溶液用二氯甲烷(x4)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发，粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脱液，得到标题化合物固体，620mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.64-1.98(6H，m)，2.49(2H，m)，2.59(3H，s)，3.66(2H，m)，4.50(1H，m)，7.12(2H，m)，7.51(1H，m)，7.63(1H，m)
LRMS：m/z 242(MH+)另一种方法
将甲酸铵(2.82g，44.8mmol)加入在乙醇(60ml)中的制备例46的标题化合物(2.84g，8.6mmol)和氢氧化钯(2.0g)中，混合物回流加热1.5小时，使反应混合物冷却到室温，通过Arbocel过滤。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-95∶5∶0.5)的洗脱梯度，得到标题化合物，1.74g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.74-1.87(4H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.53(2H，m)，2.63(3H，s)，3.76(2H，bm)，4.56(1H，m)，7.13-7.25(2H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.64-7.71(1H，m).
LRMS：m/z 242.1(MH+).
制备例53
内1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑盐酸盐
将制备例40的标题化合物(2.0g，9.2mmol)和原乙酸三乙酯(50ml)的溶液在150℃回流加热1小时，减压浓缩冷却的混合物。残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液然后用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤和减压蒸发。将残余物溶解在50ml2.25M甲醇盐酸中，回流加热24小时。减压除去溶剂得到标题化合物，灰白色固体1.05g。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ[ppm]2.20-2.42(6H，m)，2.71-2.84(2H，m)，2.80(3H，s)，
4.21-4.27(2H，m)，4.94-5.06(1H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.68-7.74(1H，m)，7.75(1H，m).
制备例54
内1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯并咪唑
将制备例40的标题化合物(1.10g，5.06mmol)在原乙酸三乙酯(30ml)中的溶液回流加热3小时，减压除去溶剂，残余物在30ml二噁烷∶浓盐酸(2∶1)中回流加热1小时。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机溶液，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物胶，540mg。LRMS：m/z 228(MH+)
制备例55
1-(3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
将制备例47的标题化合物(200mg，0.70mmol)、甲酸铵(1.4g，22.2mmol)和10％载于碳的钯(90mg)在甲醇(10ml)中的混合物回流加热2小时，使冷却的反应混合物通过Arbocel过滤，用附加的甲醇洗涤。减压蒸发滤液得到黄色油状物，粗产物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1)作洗脱液，得到标题化合物，56mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.12(2H，m)，2.63(4H，m)，3.02(1H，m)，3.18
(2H，d)，3.60(1H，s)，7.22(2H，m)，7.42(1H，m)，7.66(1H，m).
LRMS：m/z 214.5(MH+)
制备例56N-(4-{[5-外-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯基)甲磺酰胺
将制备例48的标题化合物(1.48g，3.20mmol)和4M盐酸在二噁烷(15ml)中的溶液在室温搅拌2小时，减压蒸发溶剂，油状残余物在二氯甲烷和碳酸钠溶液之间分配。相分离，水层用二氯甲烷(2x)提取，干燥(硫酸镁)合并的有机溶液，过滤和减压蒸发。
残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0-89∶10∶1)的洗脱梯度，得到标题化合物，棕色固体，375mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.70(4H，m)，1.90(6H，m)，3.00(3H，s)，3.30(1H，m)，3.58(1H，bs)，3.62(1H，m)，4.00(2H，s)，7.15(2H，d)，7.30(2H，m)
LRMS：m/z 363.1(MH+).
制备例577-(外-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷
将甲酸铵(1g，15.8mmol)加入在乙醇(50ml)中的制备例49的标题化合物(1.12g，3.2mmol)和氢氧化钯(0.1g)中，混合物回流加热2小时，使反应冷却至室温，通过Arbocel(过滤。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0-89∶5∶1)的洗脱梯度，得到标题化合物，651mg。
实验值：C，67.86；H，7.79；N，15.47％C15H19N2O；0.5H2O理论值：C，67.64；H，7.57；N，15.78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.10(2H，m)，2.65(3H，s)，2.80(2H，m)，3.18(2H，s)，3.90-4.00(4H，m)，5.07(1H，m)，7.18(2H，m)，7，60(1H，d)，7.70(1H，d).
LRMS：m/z 258.2(MH+)
制备例587-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷
将制备例50的标题化合物(1.64g，4.59mmol)和4M盐酸在二噁烷(15ml)中的溶液在室温搅拌1小时，减压蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH8。水层用二氯甲烷(2x)提取，合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，黑色固体，1.08g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.20(2H，m)，2.60(2H，m)，2.65(3H，s)，3.25(2H，m)，3.72(4H，m)，4.70(1H，m)，7.20(2H，m)，7.70(1H，m)，7.75(1H，m).
LRMS：m/z 258.1(MH+)
制备例597-(外-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷
将三(二亚苄基丙酮)二钯(176mg，0.192mmol)和1，4-二(二苯基膦基)丁烷(82mg，0.192mmol)在四氢呋喃中搅拌30分钟，加入制备例51的标题化合物(1.2g，3.80mmol)和2-巯基苯甲酸(0.70g，4.6mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，溶液搅拌16小时，随后减压蒸发。红色固体用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作洗脱液。将产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)水层，过滤和减压蒸发得到标题化合物，为褐色固体，0.66g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]2.05(2H，m)，2.52(2H，d)，2.63(3H，s)，2.83(2H，m)，3.30(2H，d)，3.60(2H，s)，6.70(1H，m)，7.1-7.23(2H，m)，7.60(1H，m)，7.70(1H，m).
LRMS：m/z 274.3(MH+)
制备例60
1-[(苄氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷羧酸
将3-氮杂环丁烷羧酸(0.50g，4.9mmol)、三甲基甲硅烷基氯(1.25ml，9.8mmol)和N-乙基二异丙基胺(2.20ml，12.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中回流加热20分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，加入氯甲酸苄酯(0.92ml，6.4mmol)。混合物在室温下搅拌72小时，随后用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应。分层，水相用2N盐酸酸化到pH2，用乙酸乙酯(3x)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，减压蒸发得到标题化合物，棕色油状物，1.01g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]3.44(1H，m)，4.21(4H，d)，5.09(2H，s)，7.28-7.41
(5H，m).
LRMS：m/z 253.1(MNH4+).
制备例61
1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂环丁烷羧酸
在0℃和搅拌下将碳酸二叔丁基酯(3.02g，13.8mmol)加入3-氮杂环丁烷羧酸(1g，10mmol)和碳酸钾(1.8g，13mmol)在水(18ml)中的悬浮液中，温热至室温。混合物搅拌15小时，减压浓缩。残余物用加入1M柠檬酸溶液酸化到pH4，用二氯甲烷(x3)提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发溶剂得到标题化合物，白色固体，2.1g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.44(9H，s)，3.38(1H，m)，4.14(4H，m).LRMS：m/z 200(MH-).
制备例62(1S)3-[外3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(395mg，1.86mmol)和冰醋酸(75mg，1.25mmol)加入制备例52的标题化合物(300mg，1.24mmol)和7的标题化合物(341mg，1.37mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，反应在室温下搅拌18小时。混合物用10％碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，白色泡沫状物，444mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.37(9H，s)，1.72(4H，m)，1.88(1H，m)，1.98-2.15(3H，m)，2.50(2H，t)，2.62(5H，m)，3.39(1H，m)，3.45(1H，m)，4.55(1H，m)，4.87(1H，s).6.50(1H，m)，7.20(2H，m)，7.25(1H，m)，7.36(4H，m)，7.58(1H，m)，7.66(1H，d).
LRMS：m/z 475(MH+)
制备例63(1S)3-[内3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
(原文第92页结构式，空7行)
将制备例7的标题化合物(480mg，1.93mmol)和53的标题化合物(600mg，1.91mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(600mg，2.83mmol)在冰醋酸∶二氯甲烷(1∶9)30ml混合物中的溶液在室温下搅拌。减压蒸发溶剂，残余物用6N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷(x3)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发，得到标题化合物，泡沫状物，900mg。LRMS：m/z 475.1(MH+)
制备例64(1S)-3-[3-外-(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
根据制备例62中描述的类似方法，由制备例7和56的标题化合物制备标题化合物。
粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-98∶2)的洗脱梯度，得到标题化合物，为白色泡沫状物，392mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.38(9H，s)，1.55(5H，bs)，1.70-2.10(12H，m)，2.35(3H，m)，3.00(3H，s)，3.19(1H，m)，3.25(1H，m)，3.37(1H，m)，4.00(2H，s)，7.10-7.30(9H，m).
制备例65(1S)-3-[7-(外-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
根据制备例64的方法，由制备例7和57的标题化合物得到标题化合物，为白色固体(90％)。
实验值：C，69.10；H，7.91；N，10.47％C29H38N4O3；0.8H2O理论值：C，68.97；H，7.90；N，10.37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.40(9H，s)，1.78(2H，m)，1.90-2.08(2H，m)，2.62(3H，s)，2.65-2.95(6H，m)，3.92(2H，m)，4.05(2H，m)，4.90(1H，s)，5.65(1H，m)，6.15(1H，d)，7.18(2H，m)，7.25-7.38(5H，m)，7.42(1H，d)，7.70(1H，d).
LRMS：m/z 491.2(MH+)
制备例66(1S)-3-[7-(外-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
根据制备例64的方法，由制备例7和59的标题化合物得到标题化合物，白色固体(77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.4(9H，s)，1.80-2.0(4H，m)，2.36(2H，t)，2.64
(3H，s)，2.70-2.90(4H，m)，3.35(2H，s)，3.45(2H，t)，4.90(1H，brs)，6.0(1H，brs)，6.75(1H，
m)，7.20(2H，m)，7.25-7.40(5H，m)，7.55(1H，d)，7.70(1H，d).
LRMS：m/z 507.1(MH+)
制备例67(1S)-3-[外3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]1-苯基丙胺
将制备例62的标题化合物(1.0g，2.1mmol)和三氟乙酸(8ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温下搅拌60小时。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液抑制。含水混合物用二氯甲烷(3x)提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发得到标题化合物，600mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.60-1.84(6H，m)，1.92(2H，m)，2.01-2.14(2H，bm)，2.51(3H，m)，2.54-2.66(4H，m)，3.44(2H，m)，4.17(1H，m)，4.52(1H，m)，7.18(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.64-7.69(1H，m).
LRMS：m/z 375.6(MH+).
制备例68(1S)-3-[内3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙胺
将制备例63的标题化合物(900mg，1.90mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(4∶1)(30ml)的混合物中的溶液在40℃下搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷(x3)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发以得到标题化合物，泡沫状物，330mg。LRMS：m/z 375.2(MH+)
制备例69(1S)-3-[7-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙胺
将制备例58的标题化合物(500mg，1.94mmol)和7的标题化合物(533mg，2.13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(618mg，2.91mmol)和冰醋酸(115ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。反应用含水饱和碳酸钠溶液稀释，相分离。水层用二氯甲烷(2x)提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸发。得到的棕色泡沫状物在4M盐酸中的二噁烷(20ml)溶液中搅拌1小时。减压蒸发过量溶剂，残余物用含水饱和碳酸钠溶液碱化。水层用二氯甲烷(x3)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压蒸发，得到标题化合物，棕色固体，729mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.90(2H，m)，2.30(2H，m)，2.60(2H，m)，2.64(3H，s)，2.80(2H，m)，3.00(2H，m)，3.40(2H，d)，3.70(2H，m)，3.90(2H，m)，4.07(1H，t)，4.80(1H，m)，7.20(2H，m)，7.25(1H，m)，7.35(4H，m)，7.68(1H，m)，7.78(1H，m).
LRMS：m/z 391.1(MH+)
制备例70(1S)-3-[7-(外-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基-1-丙胺盐酸盐
将制备例65的标题化合物(1.10g，2.24mmol)在4M盐酸和二噁烷(10ml)中的溶液中搅拌1小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物，白色固体，1.30g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]2.45-2.70(3H，m)，2.92(3H，s)，3.40(4H，m)，3.72(1H，m)，3.83(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.30(1H，d)，4.45(2H，m)，5.82(1H，m)，7.35-7.55(5H，m)，7.60(2H，d)，7.80(1H，d)，8.80(2H，bs)，9.10(1H，d)，12.28(1H，bs).
LRMS：m/z 391.2(MH+)
制备例713-[({(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}氨基)羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸苄酯
将制备例67的标题化合物(220mg，0.59mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入在二氯甲烷(5ml)中的制备例60的标题化合物(136mg，0.58mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol)、N-乙基二异丙基胺(108μl，0.62mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(88mg，0.65mmol)中。反应混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸发溶剂和将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。浅棕色固体残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脱液，得到标题化合物，白色固体，279mg。
1H NMR(400MHz.CDCl3)：δ[ppm]1.62-1.72(2H，bm)，1.76(2H，m)，1.94-2.18(4H，m)，2.44-2.58(3H，m)，2.58-2.68(4H，m)，3.21-3.32(1H，m)，344(2H，m)，4.08-4.17(2H，bm)，4.55(1H，m).5.08(2H，s)，5.24(1H，m)，7.08-7.24(3H，m)，7.284.41(9H，m)，7.46-7.54(1H，m)，7.63-7.72(1H，m).
LRMS：m/z 592.6(MH+).
制备例721-[({(1S)-3-外-[3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}氨基)羰基]环戊基氨基甲酸叔丁基酸
根据制备例71中描述的方法，由制备例67的标题化合物和1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷羧酸(J.Med.Chem.14；1971；904)，(61mg，0.27mmol)，得到标题化合物，白色固体(85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.42(9H，s)，1.54-1.86(10H，m)，1.90-2.20(5H，m)，2.20-2.37(2H，bm)，2.37-2.64(7H，m)，3.41(2H，bs)，4.52(1H，m)，4.77(1H，bm)，5.16(1H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.30-7.38(4H，m)，7.42-7.58(2H，bm)，7.63-7.71(1H，m).
LRMS：m/z 586.1(MH+).
制备例73(1S)-3-内-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
将制备例7的标题化合物(592mg，2.37mmol)和54的标题化合物(540mg，2.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(750mg，3.54mmol)的混合物在室温下在冰醋酸∶二氯甲烷(1∶9)混合物(25ml)中搅拌。减压蒸发溶剂，残余物悬浮在饱和碳酸钠溶液中，用二氯甲烷(x3)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发，残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液得到标题化合物，泡沫状物，750mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.35-1.48(9H，m)，1.60-1.71(2H，m)，1.87-2.16(6H，m)，2.29-2.37(2H，m)，2.69-2.81(2H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.42-3.47(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.69-4.82(1H，m)，4.82-4.95(1H，m)，6.63-6.73(1H，m)，7.23-7.39(7H，m)，7.39-7.53(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.05(1H，s)
制备例743-[({(1S)-3-内-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}氨基)羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁基酯
将制备例73的标题化合物(750mg，1.63mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(4∶1)的混合物(20ml)中的溶液在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷(x3)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发，残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物，泡沫状物，480mg。
将中间体胺(480mg，1.33mmol)、制备例61的标题化合物(250mg，1.33mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(280mg，1.46mmol)的混合物在室温下在二氯甲烷(10ml)中搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。干燥(硫酸镁)有机溶液，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物，泡沫状物，730mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.42(9H，s)，1.60-1.69(2H，m)，1.96-2.10(6H，m)，2.29-2.35(2H，m)，2.55-2.74(2H，m)，3.13-3.26(1H，m)，3.34-3.40(2H，m)，4.02-4.18(4H，m)，4.66-4.76(1H，m)，5.19-5.26(1H，m).7.00-7.13(1H，bs)，7.23-7.32(5H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.06(1H，s).
LRMS：m/z 544.4(MH+)
制备例75
N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-外-(4-氟苯基)丙酰胺
将制备例26的标题化合物(2.0g，9.2mmol)加入4-氟苯基乙酸(1.42g，9.2mmol)、N-乙基二异丙基胺(1.6ml，9.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.77g，9.2mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.41g，9.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时，随后加入饱和碳酸钠水溶液(30ml)。分层，水相用二氯甲烷(2x)提取，合并的有机提取物用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物浅棕色固体用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-95.5∶4∶0.5)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，1.04g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.40(2H，m)，1.70(2H，d)，1.75(2H，m)，2.02(2H，m)，3.18(2H，s)，3.50(4H，s)，4.10(1H，m)，7.00(2H，m)，7.15-7.32(7H，m).
LRMS：m/z 353.1(MH+).
制备例763-内-{[2-(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
根据制备例75中描述的类似方法，由制备例27的标题化合物和4-氟苯基乙酸得到标题化合物(86％)，白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.10-1.30(2H，m)，1.38-1.60(11H，m)，1.83(2H，m)，2.0-2.30(2H，bm)，3.56(2H，s)，4.0-4.20(3H，m)，5.70(1H，m)，7.10(1H，m)，7.20-7.30(3H，m)
LRMS：m/z 385.3(MNa+).
制备例77
N-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3基)-3-外-(4-氟苯基)丙酰胺
将制备例75的标题化合物(2.69g，7.63mmol)和10％载于碳的钯(0.5g)的混合物在乙酸乙酯(30ml)中在50psi下在50℃氢化48小时。反应混合物通过Arbocel过滤，减压除去滤液得到标题化合物白色固体，1.96g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.30(2H，m)，1.65-1.80(4H，m)，1.80-2.20(5H，m)，3.55(2H，s)，4.15(1H，m)，5.20(1H，d)，7.00(2H，m)，7.20(2H，m).
LRMS：m/z 263.1(MH+).
制备例78N-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-内-(4-氟苯基)丙酰胺盐酸盐
将制备例76的标题化合物(2.04g，5.62mmol)在4M盐酸的二噁烷溶液(20ml)中搅拌，减压蒸发过量溶剂得到标题化合物，白色固体，1.55g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.85(4H，m)，2.1(4H，m)，3.45(2H，s)，3.7(1H，m)，3.85(2H，bs)，7.1(2H，m)，7.25(2H，m)，8.15(1H，d)，8.85(1H，bs)，9.1(1H，bs).
LRMS：m/z 262.9(MH+).
制备例79(1S)-3-(3-内-{[2-(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
根据制备例64所述的类似方法，由制备例7和78的标题化合物得到标题化合物，白色固体(68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.0-2.0(18H，m)，2.10-2.30(4H，m)，3.02(1H，s)，3.15(1H，s)，3.50(1H，s)，4.15(1H，q)，4.77(1H，bs)，5.53(1H，d)，7.04(2H，m)，7.2-7.4(7H，m).
LRMS：m/z 496.9(MH+).
制备例80N-{8-[(3S)-3-外-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-3-(4-氟苯基)丙酰胺盐酸盐
将制备例77的标题化合物(1.96g，7.47mmol)和7的标题化合物(2.9g，9.58mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.37g，11.2mmol)和冰醋酸(0.5ml)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化到pH8，分相，水层用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-95∶5)的洗脱梯度，得到2.49g白色固体。
将中间产物在二噁烷(20ml)中的4M盐酸溶液中在室温下搅拌，减压蒸发溶剂得到标题化合物，白色固体，2.26g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]1.90(4H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.40(2H，
m)，2.78(1H，m)，3.08(1H，m)，3.80-4.02(3H，m)，4.40(1H，m)，7.10(2H，m)，7.25(2H，m)，
7.42(2H，m)，7.58(2H，m)，8.25(m，1H)，8.80(2H，bs)，10.75(1H，bs).
LRMS：m/z 396.1(MH+).
制备例81N-{8-[(3S)-3-内-氨基-3-苯基丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-3-(4-氟苯基)丙酰胺盐酸盐
根据制备例79的方法，由制备例80的标题化合物得到标题化合物，为浅黄色固体(定量)。
LRMS：m/z(MH+)396.1(MH+)。
制备例82
1-(乙酰基氨基)环戊烷羧酸
根据Bull.Soc.Chim.Fr.1965；2942中描述的方法制备标题化合物。
制备例83
1-苄基-3-吡咯烷羧酸
根据J.Org.Chem.1968；33，3637中描述的方法制备标题化合物。
制备例84
8-苄基-N-(4-氟-2-硝基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-外-胺
将制备例26的标题化合物(7.0g，32.4mmol)、2，5-二氟硝基苯(5.41g，34.0mmol)和碳酸钾(13.4g，0.97mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在100℃加热12小时。减压浓缩冷却的混合物，溶解在二氯甲烷(300ml)中，用水然后是盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，减压蒸发，残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2∶0)作洗脱液，得到标题化合物，橙色固体，7.6g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.74(4H，m)；1.95(2H，m)；2.15(2H，m)；3.34(2H，s)；3.60(2H，s)；3.8(1H，m)；6.82(1H，m)；7.18-7.42(6H，m)；7.86(2H，m).
LRMS：m/z 356.4(MH+).
制备例85
1-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-4-氟苯基-1，2-外-苯二胺
制备例84的标题化合物(7.6g，21.41mmol)和5％载于碳上的钯(0.8g)在乙醇(50ml)和四氢呋喃(150ml)中在1大气压氢气下在室温搅拌24小时。反应通过arbocel过滤，减压除去溶剂得到标题化合物，暗红色油状物，6.0g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.38-1.76(5H，m)；1.85(2H，m)；2.06(2H，m)；3.26(2H，s)；3.36-3.70(5H，m)；6.40(2H，m)；6.60(1H，m)；7.18-7.40(5H，m).
LRMS：m/z 326.6(MH+).
制备例86
1-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-外-5-氟-1H-苯并咪唑
将制备例85的标题化合物(3.0g，9.22mmol)在原甲酸三乙酯(20ml)中回流加热16小时，减压除去过量原甲酸三乙酯。油状残余物溶解在甲苯(80ml)中，用催化量的对甲苯磺酸回流3小时，减压浓缩。粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱液，得到标题化合物，为浅粉色固体，1.91g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.8(2H，q)；1.98(2H，m)；2.20-2.36(4H，m)；3.40(2H，s)；3.63(2H，s)；4.56(1H，m)；7.03(1H，m)；7.20-7.50(6H，m)；8.03(1H，s).
LRMS：m/z 336.3(MH+).
制备例87
1-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-外-5-氟-1H-苯并咪唑
将在乙醇(80ml)中的制备例86的标题化合物(1.91g，5.71mmol)用甲酸铵(2.75g，43.6mmol)和20％载于碳上的氢氧化钯(500mg)处理，混合物在氮气中回流加热5小时。冷却的混合物通过Arbocel过滤，减压浓缩。混合物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液然后盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压浓缩，得到标题化合物，红色油状物，1.23g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.77-2.30(9H，m)；3.72(2H，s)；4.52(1 H，m)；7.02(1H，m)；7.34(1H，m)；7.44(1H，dd)；7.98(1H，s).
LRMS：m/z 246.0(MH+).
制备例88(1S)-3-[3-外-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁基酯
将制备例88的标题化合物(1.23g，5.03mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，加入制备例7的标题化合物(1.25g，5.025mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.60g，7.55mmol)和冰醋酸(0.30ml)，溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化。水层用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱液，得到1.505g浅粉色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.20-1.47(10H，m)；1.62-1.88(3H，m)；1.90-2.18(5H，m)；2.20-2.46(4H，m)；3.38(1H，s)；3.60(1H，s)；4.52(1H，m)；4.90(1H，m)；7.0(2H，m)；7.20-7.50(5H，m)；7.55(1H，d)；8.0(1H，s).
LRMS：m/z 479.0(MH+).
制备例893-[({(1S)-3-[3-外-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}氨基)羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁基酯
将制备例88的标题化合物(1.505g，3.15mmol)和4M盐酸在二噁烷(10ml)中搅拌1小时，减压蒸发过量的溶剂得到浅黄色固体，将其加入在二氯甲烷(20ml)中的制备例61的标题化合物(0.695g，3.46mmol)、二异丙基乙胺(2.2ml，12.6mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.663g，3.46mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.467g，3.46mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩和溶解在乙酸乙酯中，随后用10％碳酸钠溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶4)作洗脱液，得到标题化合物，白色粉末，1.182g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.4(10H，m)；1.8(2H，m)；1.92-2.30(9H，m)；2.48(1H，m)；3，15(1H，m)：3.42(2H，m)；3.96-4.20(4H，m)；4.55(1H，m)；5.20(1H，q)；7.02(1H，m)；7.10-7.40(6H，m)；7.54(1H，m)；8.0(1H，s).
LRMS：m/z 489.2(MH+).
实施例1N-{3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺二盐酸盐
在氮气气氛和室温下，将制备例52的标题化合物(0.20g，0.829mmol)和制备例3的标题化合物(0.17g，0.753mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.240g，1.13mmol)和乙酸(0.05ml，0.833mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌24小时。加入10％碳酸钠溶液，产物用二氯甲烷提取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，减压蒸发溶剂，产生用硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱液，随后溶解在用HCl饱和的乙醚中。蒸发至干得到标题化合物，127mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.66-1.80(4H，m)，1.85-2.23(10H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.65(3H，s)，3.08(1H，m)，3.44(2H，m)，4.58(1H，m)，5.20(1H，m)，6.85(1H，d)，7.22(2H，m)，7.28-7.40(5H，m)，7.52(1H，m)，7.68(1H，m)
LRMS：m/z 457.6(MH+)
实施例2N-{(1S)-3-[3-外-(2甲基-1H-苯并咪唑-1基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺
将环丁烷羧酸酰氯(224mg，1.89mmol)加入在二氯甲烷(10ml)中的制备例67的标题化合物(646mg，1.72mmol)和三乙胺(505μl，3.62mmol)中，反应混合物在室温下搅拌3小时，然后，再加入三乙胺(500μl，3.62mmol)和环丁烷羧酸酰氯(104mg，0.876mmol)。向混合物中加入水，产物用二氯甲烷(2X)提取，合并的有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.5-95∶4∶1)洗脱梯度，得到标题化合物，白色粉末，196mg。
实验值C，73.91；H，8.08；N，11.82％C29H36N4O；1H2O理论值C，73.39；H，8.07；N，11.80％
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.20(9H，m)，2.25-2.40(3H，m).2.50-2.58(2H，m)，2.55-2.65(4H，m)，3.08(1H，m)，3.40(2H，m)，4.58(1H，m)，5.20(1H，m)，6.80(1H，d)，7.18-7.40(6H，m)，7.50(1H，m)，7.65(1H，m)
LRMS：m/z 457.2(MH+)
[α]D-40.0°(c＝0.10，CH2Cl2)
实施例3N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺
将制备例68的标题化合物(565mg，1.51mmol)、环丁烷甲酰氯(207μl，1.81mmol)和三乙胺(464μl，3.32mmol)在二氯甲烷(15ml)中在室温下搅拌18小时。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(2X)提取，干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶1.5∶0.5)作洗脱液，得到标题化合物，白色固体，260mg。
实验值C，74.13；H，7.97；N，11.97％C29H36N4O；0.7H2O理论值C，74.23；H，8.03；N，11.94％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.70(2H，m)；1.82-2.00(3H，m)；2.10-2.20(4H，m)；2.22-2.35(4H，m)；2.47(5H，m)；2.60(3H，s)；3.00(1H，m)；3.40(2H，bs)；4.75(1H，m)；5.15(1H，m)；6.30(1H，d)；7.18(2H，m)；7.20-7.30(6H，m)；7.62(1H，m)
LRMS：m/z 457.4(MH+)
实施例4N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺
将在二氯甲烷(2.5ml)中的制备例67的标题化合物(86mg，0.23mmol)加入在二氯甲烷(2.5ml)中的四氢吡喃-4-羧酸(30mg，0.23mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)、N-二异丙基乙胺(44μl，0.25mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(34mg，0.25mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发。残余浅棕色固体用硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-95∶5∶0.5)洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，48mg。
实验值C，70.59；H，7.83；N，10.94％C30H38N4O2；1.3H2O理论值C，70.64；H，8.02；N，10.98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.65(2H，bm)，1 71-1.92(6H，m)，1.96-2.22(4H，m)，2.37(1H，m)，2.46-2.68(7H，m)，3.39-3.50(4H，m)，3.98(2H，m)，4.54(1H，m)，5.20(1H，m)，6.79(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.30-7.40(4H，m)，7.42-7.54(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)
LRMS：m/z 487.3(MH+)
熔点[℃]：95-96实施例5-16
如下表格中的实施例的具有一般结构的化合物
用实施例4的类似方法由制备例67的标题化合物和相应酸制备。
实施例161-氨基-N-{(1S)-3-外-[3-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环戊烷羧酰胺
将制备例72的标题化合物(135mg，0.23mmol)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(5ml)中搅拌16小时，减压蒸发溶剂，残余物用含水饱和碳酸钠溶液抑制，水溶液用二氯甲烷(3x)提取，合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发。残余浅棕色固体用硅胶上的柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-95∶5∶0.5)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，96mg。
实验值C，71.87；H，8.26；N，14.03％C30H39N5O；0.9H2O理论值C，71.80；H，8.19；N，13.95％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.27-1.89(11H，m)，1.89-2.18(5H，m)，2.18-2.35(2H，m)，2.41-2.53(2H，m)，2.55-2.66(5H，m)，3.40(2H，bs)，4.52and4.77(1H，2×m)，5.06-5.18(1H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.22-7.33(1H，m)，7.33-7.39(4H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.63-7.71(1H，m)，8.24 and 8.43(1H，2×m)
LRMS：m/z 486.9(MH+)
实施例17和181-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
和N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)加入制备例68的标题化合物(150mg，0.40mmol)和1-乙酰基-3-氮杂环丁烷羧酸(69mg，0.48mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。反应混合物搅拌3小时，随后蒸发溶液至干，重新溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发，粗产物用硅胶上的柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脱液，得到实施例17的标题化合物，白色泡沫状物(75mg)。
实验值C，67.96；H，7.44；N，13.09％C30H37N5O2；1.6H2O理论值C，68.18；H，7.67；N，13.25％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.68-1.80(2H，m)，1.87(3H，s)，1.92-2.31(8H，m)，2.40-2.48(2H，m)，2.63(3H，s)，3.10(1H，m)，3.36-3.47(2H，m)，4.00-4.22(3H，m)，4.37-4.46(1H，m)，4.68-4.80(1H，m)，5.20(1H，m)，6.13(1H，bd)，7.15-7.41(8H，m)，7.67(1H，m)
LRMS：m/z500.4(MH+)和实施例18的标题化合物18.20mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.71-1.84(2H，m)，1.96-2.03(7H，m)，2.05-2.33(4H，m)，2.40-2.58(2H，m)，2.63(3H.m)，3.38-3.42(2H，m)，4.72(1H，m)，5.19(1H，m)，6.34(1H，d)，7.14-7.40(8H，m)，7.64(1H，m)
LRMS：m/z 417.2(MH+)
实施例19N-{(1S)-3-[6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.2.1]己-3-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺
在氮气气氛和室温下，将制备例55的标题化合物(0.056g，0.262mmol)和制备例8的标题化合物(0.091g，0.394mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g，0.394mmol)和乙酸(0.015ml，0.262mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，产物用二氯甲烷提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压蒸发溶剂。产物用硅胶上的柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97.5∶2.5∶0.25)作洗脱液，随后溶解在乙腈/水中，冻干得到标题化合物，75mg。
实验值C，73.35；H，7.65；N，12.51％C27H32N4O；0.75H2O理论值C，73.36；H，7.64；N，12.67％
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.80-2.20(8H，m)，2.20-2.36(2H，m)，2.40-2.56(4H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.00(1H，m)，3.37-3.42(3H，m)，5.06(1H，m)，6.20(1H，m)，7.18-7.38(7H，m)，7.40(1H，m)，7.64(1H，m)
LRMS：m/z 429.4(MH+)
[α]D-39.4(c＝0.10，CH3OH)
实施例202-环丙基-N-{(1S)-3-[3-外-(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺三氟乙酸盐
将制备例64的标题化合物(392mg，6.58mmol)和4M盐酸在二噁烷(10ml)中搅拌1小时，反应混合物减压浓缩。残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配，水层用二氯甲烷(2x)提取。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发。将得到的无色油状物(150mg，0.302mmol)、环丙烷乙酸(36mg，0.363mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(70mg，0.363mmol)在二氯甲烷(5ml)中在室温下搅拌16小时。反应混合物用10％碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取。有机层用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-96∶4)洗脱梯度，随后用逆相制备HPLC纯化，使用在水∶乙腈(90∶10-10∶90)中的0.1％三氟乙酸的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，44mg。
实验值C，55.09；H，5.77；N，9.43％C31H39N5O4S；1.5H2O1CF3CO2H理论值C，55.14；H，6.03；N，9.74％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]0.18(2H，m)；0.55(2H，m)；1.05(1H，m)；1.62(2H，m)；1.70-2.10(11H，bm)；2.18(2H，d)；2.40(2H，m)；3.00(2H，s)；3.23(2H，m)；3.40(1H，bs)；4.00(1H，s)；5.20(1H，m)；7.10-7.30(9H，m)；8.40(1H，bs)
LRMS：m/z 578.3(MH+)
实施例21N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺
将在二氯甲烷(2.5ml)中的制备例70的标题化合物(200mg，0.4mmol)加入在二氯甲烷(2.5ml)中的环丁烷甲酰氯(57mg，0.48mmol)和N-二异丙基乙胺(313μl，1.8mmol)，反应混合物在室温搅拌3小时，用水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发，残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脱液，得到标题化合物，白色粉末，43.2mg。
实验值C，71.32；H，7.74；N，11.31％C29H36N4O2；1H2O理论值C，70.99；H，7.81；N，11.42％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.75(2H，m)；1.90(1H，m)；1.95-2.10(3H，m)；2.15(2H，m)；2.30(2H，m)；2.62(3H，s)；2.65-2.78(2H，m)；2.82(2H，m)；2.92(2H，d)；3.02(1H，m)；3.95(3H，m)；4.02(1H，t)；5.28(1H，m)；5.62(1H，m)；6.50(1H，d)；7.18(2H，m)；7.30-7.40(6H，m)；7.70(1H，d)
LRMS：m/z 473.2(MH+)
[α]D-31.5(c＝0.54，MeOH)
实施例222-环丙基-N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
将在二氯甲烷(2.5ml)中的制备例70的标题化合物(200mg，0.4mmol)加入在二氯甲烷(2.5ml)中的环丙烷乙酸(48mg，0.48mmol)、N-二异丙基乙胺(312μl，1.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(61mg，0.40mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，用10％含水碳酸钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)有机层、过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-97∶3)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色粉末，109mg。
实验值C，71.52；H，7.81；N，11.41％C29H36N4O4；0.8H2O理论值C，71.52；H，7.78；N，11.50％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm] 0.20(2H，m)；0.6(2H，m)；1.00(1H，m)；1.75(2H，dd)；1.95-2.10(2H，m)；2.18(2H，d)；2.62(3H，s)；2.65-2.90(5H，m)；2.95(1H，s)；3.92(2H，m)；3.95(1H，s)；4.00(1H，t)；5.30(1H，m)；5.62(1H，m)；6.62(1H，d)；7.15(2H，m)；7.30-7.40(6H，m)；7.65(1H，d)
LRMS：m/z 473.3(MH+)
[α]D-29(c＝1，MeOH)
实施例233，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
将在二氯甲烷(2.5ml)中的制备例70的标题化合物(200mg，0.4mmol)加入在二氯甲烷(2.5ml)中的3，3，3-三氟丙酸(62mg，0.48mmol)、N-二异丙基乙胺(312μl，1.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(61mg，0.40mmol)中。反应混合物在室温下搅拌24小时，用10％含水碳酸钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)有机层、过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-97∶3)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色粉末，146mg。
实验值C，63.14；H，6.33；N，10.89％C27H31N4F3O2；0.7H2O理论值C，63.19；H，6.36；N，10.92％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.75(2H，m)；2.08(2H，m)；2.62(3H，s)；2.64-2.80(2H，m)；2.82(2H，m)；2.92(2H，s)；3.10(2H，m)；3.95(3H，m)；4.05(1H，m)；5.35(1H，m)；5.62(1H，m)；7.10-7.20(3H，m)；7.30(3H，m)；7.35(3H，m)；7.70(1H，d)
LRMS：m/z 501.1(MH+)
[α]D-30(c＝1，MeOH)
实施例24N-{(1S)-3-[7-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺
将在二氯甲烷(2.5ml)中的制备例69的标题化合物(200mg，0.51mmol)加入在二氯甲烷(2.5ml)中的环丁烷酰氯(57μl，0.61mmol)、N-二异丙基乙胺(133μl，0.76mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.51mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(79mg，0.51mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，用10％含水碳酸钠溶液碱化，相分离。水层用二氯甲烷(2X)提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-96∶4)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，133mg。
实验值C，71.67；H，7.79；N，11.46％C29H36N4O2；0.7H2O理论值C，71.78；H，7.77；N，11.55％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.85(1H，m)；1.95(3H，m)；2.10(2H，m)；2.28(4H，m)；2.58(2H，t)；2.64(3H，s)；2.75(2H，m)；3.00(3H，m)；3.45(2H，d)；3.90(2H，t)；4.85(1H，m)；5.20(1H，d)；5.82(1H，d)；7.20(2H，m)；7.30(3H，m)；7.38(2H，m)；7.70(1H，m)；7.79(1H，m)
LRMS：m/z 473.7(MH+)
[α]D-44(c＝2，MeOH)
实施例252-环丙基-N-{(1S)-3-[7-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
将在二氯甲烷(2.5ml)中的制备例69的标题化合物(200mg，0.51mmol)加入在二氯甲烷(2.5ml)中的环丙烷乙酸(5μl，0.61mmol)、N-二异丙基乙胺(133μl，0.76mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.51mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(79mg，0.51mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，用10％含水碳酸钠溶液碱化。相分离，水层用二氯甲烷(2X)提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-96∶4)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，209mg。
实验值C，71.37；H，7.81；N，11.44％C29H36N4O2；1H2O理论值C，70.99；H，7.81；N，11.42％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]0.2(2H，m)；0.6(2H，m)；0.95(1H，m)；2.02(2H，m)；2.19(2H，m)；2.32(2H，m)；2.58(2H，m)；2.65(3H，s)；2.78(2H，m)；2.95(1H，d)；3.05(1H，d)；3.42(2H，d)；3.90(2H，t)；4.90(1H，m)；5.27(1H，m)；6.22(1H，d)；7.20(2H，m)；7.30(3H，m)；7.38(2H，m)；7.68(1H，m)；7.78(1H，m)
LRMS：m/z 474.4(MH+)
[α]D-40(c＝2，MeOH)
实施例26N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺
将制备例66的标题化合物(0.936g，1.85mmol)和4M盐酸在二噁烷(10ml)中搅拌1小时，减压蒸发过量的溶剂得到浅黄色固体，将其加入在二氯甲烷(5ml)中的环丁烷羧酸(0.2ml，2.03mmol)、N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(390mg，2.03mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(275mg，2.03mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，减压浓缩和溶解在乙酸乙酯中，随后用10％碳酸钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作洗脱液，得到标题化合物，白色粉末，656mg。
实验值C，69.84；H，7.45；N，11.17％C29H36N4OS；0.6H2O理论值C，69.77；H，7.51；N，11.22％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.80-2.50(12H，m)；2.63(3H，s)；2.70-2.95(4H，m)；3.05(1H，m)；3.20-3.50(4H，m)；5.25(1H，d)；6.35(1H，d)，6.70(1H，m)；7.0-7.4(7H，m)；7.45(1H，m)；7.70(1H，m)
LRMS：m/z 489.2(MH+)
[α]D-31.5(c＝1，MeOH)
实施例272-环丙基-N-[(1S)-3-(3-内-{[2-(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)-1-苯基丙基]乙酰胺
将制备例81的标题化合物(0.2g，0.42mmol)加入在二氯甲烷(10ml)中的环丙烷乙酸(51mg，0.52mmol)、N-二异丙基乙胺(0.26ml，1.47mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(82mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(66mg，0.42mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2-97∶3)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色粉末，40mg。
实验值C，70.73；H，7.54；N，8.47％C29H36FN3O2；0.8H2O理论值C，70.79；H，7.54；N，8.54％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]0.18(2H，m)；0.55(2H，m)；1.0(1H，m)；1.20(2H，m)；1.5(2H，m)；1.6-2.0(4H，m)；2.0-2.2(4H，m)；2.2-2.4(2H，m)；31(1H，s)；3.25(1H，s)；3.55(2H，s)；4.1(1H，m)；5.1(1H，m)；5.7(1H，d)；7.0-7.1(2H m)；7.2-7.4(7H，m)；7.8(1H，d)
LRMS：m/z 478.4(MH+)
[α]D-36.0(c＝1.0，MeOH)
实施例28N-[(1S)-3-(3-{[3-内-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基丙基]环丁烷羧酰胺
将制备例81的标题化合物(0.3g，0.640mmol)加入在二氯甲烷(10ml)中的环丁烷甲酰氯(0.084ml，0.735mmol)和N-二异丙基乙胺(0.38ml，2.18mmol)中。反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和含水碳酸钠溶液碱化。相分离，水层用二氯甲烷(2X)提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0-95.5∶4∶0.5)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色粉末，80mg。
实验值C，70.40；H，7.61；N，8.12％C29H36FN3O2；1H2O理论值C，70.28；H，7.73；N，8.48％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.20(2H，m)；1.55(2H，m)；1.75-2.40(14H，m)；3.0(1H，q)；3.15(1H，s)；3.25(1H，s)；3.65(2H，s)；4.10(1H，m)；5.10(1H，m)；5.7(1H，m)；7.10(2H，m)；7.15-7.3(7H，m)；8.9(1H，s)
LRMS：m/z 478.0(MH+)
[α]D-46.4(c＝1.0，MeOH)
实施例29N-[(1S)-3-(3-{[3-外-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基丙基]环丁烷羧酰胺
由制备例80的标题化合物(0.2mg，0.42mmol)和环丁烷羧酸，根据实施例28中描述的方法得到标题化合物，白色粉末(30％)。
实验值C，71.36；H，7.64；N，8.54％C29H36N3O2；0.6H2O理论值C，71.31；H，7.68；N，8.60％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.22-1.40(2H，m)；1.65(2H，m)；1 75-2.35(14H，m)；2.90(1H，m)；3.20(1H，s)；3.25(1H，s)；3.50(2H，s)；4.10(1H，m)；5.10(2H，m)；7.05(2H，m)；7 18-7.30(7H，m)；7.50(1H，d)
LRMS：m/z 478.5(MH+)
[α]D-20(c＝0.4，MeOH)
实施例302-环丙基-N-[(1S)-3-(3-外-{[2-(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-8-苯基丙基]乙酰胺
由制备例80的标题化合物(0.2mg，0.42mmol)和环丙烷乙酸(51mg，0.52mmol)，根据实施例27中描述的方法得到标题化合物，白色粉末(20％)。
实验值C，71.06；H，7.67；N，8.48％C29H36FN3O2；0.7H2O理论值C，71.05；H，7.69；N，8.57％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]0.15(2H，m)；0.58(2H，m)；0.95(1H，m)；1.25-1.40(2H，m)；1.70(2H，m)；1.75-1.98(7H，m)；2.10(2H，m)；2.30(2H，m)；3.20(2H，d)；3.45(2H，s)；4.10(1H，m)；5.10(2H，m)；7.00(2H，m)；7.15-7.35(7H，m)
LRMS：m/z 477.9(MH+)
[α]D-30(c＝0.4，MeOH)
实施例31N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
采用类似于制备例52中所述的方法(另一种方法)，由制备例71的标题化合物得到标题化合物，为透明玻璃状，64％收率。
实验值C，68.29；H，7.64；N，14.01％C28H35N5O；2H2O理论值C，68.13；H，7.96；N，14.19％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.56-1.91，(5H，m)，1.97-2.20(4H，m)，2.44-2.71(7H，m)，3.31-3.54(3H，m)，3.68-3.80(2H，m)，3.84-3.96(2H，m)，4.44-4.61(1H，m)，5.15-5.28(1H，m)，7.12-7.41(7H，m)，7.44-7.57(1H，m)，7.61-7.74(1H，m)
LRMS：m/z 458.7(MH+)
实施例32N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
将丙酰氯(14μl，0.16mmol)加入实施例31的标题化合物(70mg，0.15mmol)和三乙胺(24μl，0.17mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时，减压蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物在硅胶上用柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-90.5∶5∶0.5)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，29mg。
实验值C，67.72；H，7.85；N，12.48％C31H39N5O2；2H2O理论值C，67.73；H，7.88；N，17.74％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.08(3H，t)，1.76(2H，d)，1.94-2.18(7H，bm)，2.44-2.67(8H，bm)，3.26(1H，m)，3 44(2H，bs)，4.05-4.24(3H，m)，4.41(1H，m)，4.56(1H，m)，5.24(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.28-7.43(6H，m)，7.48(1H，m)，7.63-7.71(1H，d)
LRMS：m/z 514.6(MH+)
实施例33N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃羧酰胺
将制备例68的标题化合物(110mg，0.29mmol)、四氢-3-呋喃酸(36mg，0.31mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(62mg，0.32mmol)在室温下在5ml二氯甲烷中搅拌30分钟。减压除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用含水饱和碳酸钠溶液和水洗涤。干燥(硫酸镁)有机相，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作洗脱液，得到标题化合物，白色泡沫状物，69mg。
实验值C，71.40；H，7.82；N，11.62％C29H36N4O2；0.9H2O理论值C，71.25；H，7.79；N，11.46％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.68-1.81(2H，m)，1.92-2.06(4H，m)，2.06-2.32(7H，m)，2.39-2.53(2H，m)，2.58-2.65(3H，m)，2.85-2.97(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，3.85-3.98(3H，m)，4.69-4.80(1H，m)，5.13-5.23(1H，m)，6.29-6.40(1H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.23-7.42(5H，m)，7.65-7.73(1H，m)
LRMS：m/z 473.0(MH+)
实施例34N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺
用实施例33中描述的类似方法由制备例68的标题化合物和四氢-2H-吡喃-4-羧酸得到标题化合物，41％收率。
实验值C，71.93；H，7.96；N，11.29％C30H36N4O2；0.8H2O理论值C，71.91；H，7.97；N，11.18％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.68-1.90(6H，m)，1.94-2.03(4H，m)，2.06-2.19(2H，m)，2.19-2.52(5H，m)，2.63(3H，s)，3.32-3.45(4H，m)，3.98-4.05(2H，m)，4.68-4.81(1H，m)，5.13-5.23(1H，m)，5.92-5-97(1H，d)，7.13-7.23(2H，m)，7.26-7.40(6H，m)，7.65-7.68(1H，m)
LRMS：m/z 487.0(MH+)
实施例35N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2-呋喃羧酰胺
用实施例33中描述的类似方法由制备例68的标题化合物和四氢-2-呋喃羧酸得到标题化合物，67％收率。
实验值C，71.78；H，7.73；N，11.63％C29H36N4O2；0.7H2O理论值C，71.78；H，7.77；N，11.55％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.68-2.35(12H，m)，2.39-2.55(2H，m)，2.58-2.65(3H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.84-4.00(4H，m)，4.32-4.39 and 4.39-4.45(1H，m)，4.74-4.87(1H，m)，5.13-5.23(1H，m)，7.13-7.23(2H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.32-7.39(5H，m)，7.65-7.71(1H，m)
LRMS：m/z 473.0(MH+)
实施例361-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
将制备例73的标题化合物(730mg，1.34mmol)在室温下在10ml二氯甲烷∶三氟乙酸(4∶1)混合物中搅拌8小时。减压下降去溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷(x4)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤和减压蒸发得到泡沫状物，500mg。
在0℃，将该中间产物氮杂环丁烷(100mg，0.23mmol)和三乙胺(34μl，0.25mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，加入乙酰氯(17μl，0.24mmol)。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脱液，得到标题化合物，泡沫状物，62mg。
实验值C，68.31；H，7.46；N，13.75％C29H35N5O2；1H2O；0.1CH2Cl2理论值C，68.25；H，7.32；N，13.67％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.60-1.68(2H，m)，1.84(3H，5)，1.94-2.10(6H，m)，2.27-2.39(2H，m)，2.55-2.74(2H，m)，3.164.29(1H，m)，3.32-342(2H，m)，4.03-4.24(3H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)，5.16-5.27(1H，m)，6.87-6.94and7.00-7.13(1H，m)，7.23-7.32(5H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.76-7.82(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)
LRMS：m/z 486.0(MH+)
实施例37N-{(1S)-3-[3-内-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
采用与实施例36中所述的类似方法，由制备例73的化合物和丙酰氯制备标题化合物，55％的收率。
实验值C，70.19；H，7.62；N，13.60％C30H37N5O2；0.8H2O理论值C，70.09；H，7.57；N，13.62％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.06-1.13(3H，t)，1.60-1.68(2H，m)，1.92-2.13(8H，m)，2.29-2.39(2H，m)，2.53-2.74(2H，m)，3.18-3.32(1H，m)，3.32-3.42(2H，m)，4.05-4.23(3H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.66-4.76(1H，m)，5.16-5.27(1H，m)，6.84-6.94 and 7.06-7.13(1H，m)，7.23-7.32(5H，m)，7.32-7.44(3H，m).7.76-7.82(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)
LRMS：m/z 500.0(MH+)
实施例383-[({(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}氨基)羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸甲酯
将氯甲酸甲酯(11μl，0.14mmol)加入实施例31的标题化合物(64mg，0.14mmol)和三乙胺(21μl，0.15mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，减压蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25-90∶5∶0.5)的洗脱梯度，得到标题化合物，白色固体，20mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.69(2H，bm)，1.78(2H，bd)，1.95-2.18(4H，m)，2.46-2.70(8H，m)，3.16(1H，m)，3.44(2H，bs)，3.64(3H，s)，4.06-4.14(2H，m)，4 14-4.24(2H，m)，4.57(1H，m)，5.13(1H，m)，7.12-7.23(3H，m)，7.28-7.32(3H，m)，7.33-7.42(1H，m)，7.53(1H，m)，7.68(1H，m)
LRMS：m/z 516.3(MH+)
实施例391-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
将制备例89的标题化合物(0.591g，1.052mmol)和4M盐酸在二噁烷(10ml)中搅拌1小时，减压蒸发过量的溶剂得到浅黄色固体，将其加入在二氯甲烷(8ml)中的冰乙酸(0.072ml，1.263mmol)、二异丙基乙胺(0.75ml，4.21mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.242g，1.263mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.171g，1.263mmol)中。反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩和溶解在乙酸乙酯中，随后用10％碳酸钠溶液洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤和减压蒸发。残余物用硅胶上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶4)作洗脱液，得到标题化合物，白色粉末，0.160g。
实验值C，65.87；H，6.87；N，13.41％C29H34FN5O2；1.7H2O理论值C，65.20；H，7.06；N，13.11％
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]1.75-2.70(16H，m)，3.24(1H，m)，3.56(2H，m)，4.02-4.22(3H，m)，4.40(1H，m)，4.58(1H，m)，5.12(1H，q)，7.02(1H，m)，7.10-7.42(7H，m)，8.0(1H，s)
LRMS：m/z 505(MH+)
[α]D-59.0°(c＝1.0，MeOH)
用类似于上述的方法制备如下化合物：N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氮杂环丁烷羧酰胺
2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
2-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-吡咯烷羧酰胺
1-甲基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氧代-4-吡咯烷羧酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
1-乙酰基-N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)乙酰胺
2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}}丙基)乙酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
1-甲基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
(2S)-1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氮杂环丁烷羧酰胺
(2R)-1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氮杂环丁烷羧酰胺2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-吡咯烷羧酰胺{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺2-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-甲基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺
2-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
3-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮亲二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-甲基-3-氧杂环丁烷羧酰胺
3-乙基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺
3-乙基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-甲基-3-氧杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-甲基-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-甲氧基乙酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1.]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺
N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-甲氧基丙酰胺2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺
Claims (28)
1.式(I)化合物：
[区域α]-[区域β]-[区域γ]-[区域δ] (I)
其中[区域α]选自如下基团：-A.芳基杂环基取代基组分，包括：--1.部分结构式(1.0.0)的杂环-苯基亚甲基部分：
---其中：符号“*”表示部分结构式(1.0.0)部分与如下定义的区域β的连接点；---R5是选自直接键、-O-、-C(＝O)、-NR4-和-S(＝O)p-的基团，其中：----R4是H或(C1-C2)烷基；---R6选自H、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、-CN、-OH和-C(＝O)NH2；---j是选自0、1和2的整数；---m是选自0、1或2的整数；---R7和R8分别选自-F、-Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中：----p是选自0、1和2的整数；----R4 a和R4 b分别选自H和(C1-C2)烷基；---部分结构式(1.0.1)表示的部分：
部分结构式(1.0.0)表示单环杂环基或含有所述杂环基的二环苯并稠合环系，其中所述杂环基含有总共5或6元，所述元的1个或2个是氮，所存在的选择性第二个氮原子用“[N]”表示，其中所述杂环基或环系选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；其中----R12 a选自H、F、Cl、-CO2R4、氧基、-OH、CN、NH2、NH(C1-C2)烷基、N(C1-C2)2二烷基、-CF3、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中：-----R9分别选自F、Cl、-CO2R4、-OH、氰基、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基的基团；和----R12 b是不存在或选自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基的基团，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中R9具有如上所述的相同含义，只是它单独选择；和2.部分结构式(1.1.0)的杂环-苯基亚甲基部分：---其中：符号“*”、R5、R6、R7、R8、j和m是如上定义的，只是所有上述取代基分别选自它们上述的选择；---部分结构式(1.1.1)表示的部分：在部分结构式(1.1.0)表示：----a.含有总共5或6元的单环杂环基，1个所述元是氮，和Q选自O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2；其中所述杂环基选自噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基和硫代吗啉基；或----b.含有总共5或6元的单环杂环基，2个所述元是氮，和所述第三或第四元分别选自N、O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2；其中所述杂环基选自三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基；和----R13 a选自H、F、Cl、-CO2R4、氧基、-OH、CN、NH2、NH(C1-C2)烷基、N(C1-C2)2二烷基、-CF3、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中：-----R11选自F、Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b、(C1-C4)烷基，包括二甲基和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基；和----R13 b选自H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C2)烷氧基、(C3-C7)环烷基、C(＝O)(C1-C4)烷基、S(＝O)2(C1-C4)烷基和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中R11具有如上所述的相同含义，只是它单独选择；-B.(取代的)-酰氨基-芳基或-杂环基部分，其选自：--1.部分结构式(2.0.0)的烷基-、烯基-和炔基-取代的-酰氨基-芳基部分：
---其中：符号“*”、R4和R6是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；---A是选自如下的部分：----1.部分结构式(2.0.3)的部分
-----其中：符号R7、R8和m是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；“*”表示部分A与部分结构式(2.0.0)其余部分的连接点；----2.部分结构式(2.0.4)的部分它表示单环杂环基，其选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；其中符号R12 a和R12 b是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；符号“*”表示部分A与部分结构式(2.0.0)其它其余部分的连接点；----3.部分结构式(2.0.5)的部分
它表示-----a.含有总共5元的单环杂环基，1个所述元是氮，和Q选自O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2，选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基；或-----b.含有总共5或6元的单环杂环基，2个所述元是氮，和第三或第四所述元分别选自N、O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2，选自三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基；和------其中R13、R13 b和j是如上定义的，只是所有上述取代基独立地由它们上述选择中选择；符号“*”表示部分A与部分结构式(2.0.2)其它其余部分的连接点；---R5 a是选自直接键、-C(＝O)-和-S(＝O)2-的基团；---W1是(1.)直接的键；(2.)在其中R5 a是-C(＝O)-或-S(＝O)2的情况下，W1是直接的键或-(C1-C3)亚烷基-，其中任何单一的碳原子被0-2个取代基R23取代，其中R23是选自F、Cl、-CO2R4、-OH、-CN、(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基的基团，其中所述烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中所述R11是如上定义的，只是所有上述取代基由它们上述选择中独立地选择；或(3.)分别选自部分结构式(2.0.6)-(2.0.16)的部分，包括：
----其中符号“→”表示部分W1与部分结构式(2.0.0)中氮原子的连接点，符号“*”表示部分W1与部分结构式(2.0.0)中的其它其余部分的连接点；和R4是如上定义的，但在独立基础上选择；----R24是选自H和(C1-C4)烷基的基团；和----R25和R26分别选自-OH、被0-3个选自F和OH的取代基取代的(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基；和---R27是选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基的基团，其中所述烷基、烯基和炔基被0-3个取代基R28取代；其中：----R28选自苯基、F或Cl、氧基、羟基、(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷氧基、-C(＝O)OR29、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-S(＝O)2(C1-C4)烷基、-C(＝O)NR29R30、-NR29R30、-NR29C(＝O)R30、-NR29C(＝O)OR30、-NR29S(＝O)pR30和-S(＝O)2NR29R30，其中：-----R29和R30分别选自H和被0-3个选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基；--2.部分结构式(2.1.0)的环烷基-取代的酰氨基-芳基部分：
---其中：A1、W1、符号“*”、R4、R5 a和R6具有如上所述的相同含义，只是所有上述取代基从它们上述选择中独立选择；和---R32选自-(CH2)n(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数，在n是0的情况下，则所述(C3-C7)环烷基的α-碳原子被0或1个(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；和在n是1或2的情况下，得到的亚甲基或亚乙基被0或1个F、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；和其中(C3-C7)环烷基被0-3个取代基R28取代，其中R28是如上定义的，但独立选择；--3.部分结构式(2.2.0)的芳基和杂环基-取代的酰氨基-芳基部分：---其中：A1、W1、符号“*”、R4、R5 a和R6具有如上所述的相同含义，只是所有上述取代基从它们上述选择中独立选择；和---R35选自苯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、嘧啶基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基；其中(1.)所述基团R35在任何一个或多个碳原子上可被0-3个取代基R28取代，其中R28是如上定义的，只是它独立选择；(2.)所述基团R35在任何一个或多个不是所述芳基或杂环基连接点的氮原子上被0-3个取代基R13 b取代，其中R13 b是如上定义的，只是独立选择；和(3.)所述基团R35在不是所述杂环部分连接点的任何硫原子上被0或2个氧原子上取代；[区域β]是部分结构式(3.0.0)的烷基桥接单元：其中：--“*”是部分结构式(3.0.0)的部分与区域α的连接点；--“→”是部分结构式(3.0.0)的部分与区域γ的连接点；--R40和R41分别选自H、(C1-C2)烷基，包括二甲基，羟基和(C1-C3)烷氧基；[区域γ]是部分结构式(4.2.0)的氮杂二环部分：
--其中--“*”是部分结构式(4.2.0)的部分与区域β的连接点；--“→”是部分结构式(4.2.0)的部分与区域δ的连接点；--W4是直接的键或分别选自部分结构式(4.2.1)-(4.2.6)的基团：---其中：---R52选自H、苯基、被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、-CO2R4、→O、C(＝O)(C1-C3)烷基、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)(C1-C4)烷基和(C1-C2)烷基羰基；其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立的基础上选择；--R51是不存在或是选自被0或1个分别选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4的取代基取代的(C1-C4)烷基，其中R4是如上定义的、和→O的基团，应理解在其中取代基R51存在的情况下，氮原子是季铵氮形式；和--k、l和m分别是选自0、1、2和3的整数；[区域δ]是选自如下基团的部分：-A.部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的含有两个氮原子的杂环基：
--其中符号“*”表示部分结构式(5.0.0)-(5.0.10)的每部分与区域γ的连接点；--R60 b-R60 g、R60 k和R60 l分别选自H、-CO2R4、-C(＝O)NR4 aR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b，其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立的基础上选择，→O、(C1-C2)烷基羰基、(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数，其中所述(C1-C4)烷基、烯烃、环烷基、苯基和杂环基分别被0-3个取代基R66取代，其中：---HET1是杂环基，其选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基和吗啉基，其中：---R66选自-F、-Cl、-OH、氰基、-C(＝O)OR68、-C(＝O)NR68R69、-NR68R69-、-NR68C(＝O)R69、-NR68C(＝O)OR69、-NR68S(＝O)2R69和-S(＝O)2NR68R69、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中：----R68和R69分别选自H和(C1-C2)烷基；和其中：--R61 a、R61 d、R61 e、R61 h-R61 l、R64 a-R64 l、R65 a-R65 c和R65 g-R65 i分别选自氢、-OH、-CF3、氰基、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR4 aR4 b、-NR4 aR4 b-、-NR4 aC(＝O)R4 b、-NR4 aC(＝O)OR4 b、-NR4 aS(＝O)pR4 b、-S(＝O)pNR4 aR4 b，其中R4、R4 a和R4 b是如上定义的，但在独立基础上选择、(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数，其中所述(C1-C4)烷基、烯烃、环烷基、苯基和如上定义的杂环基分别被0-3个取代基R66取代，其中：---R66是如上定义的，或--R64 a-R64 c、R64 g-R64 i、R65 a-R65 c和R65 g-R65 l可以它们每对相同下标的与部分结构式(5.0.0)-(5.0.2)和(5.0.6)-(5.0.8)的部分的其余部分结合在一起形成含有分别选自苯并咪唑基、嘌呤基，即咪唑并嘧啶基和咪唑并吡啶基的部分的稠合二环环系，其中所述稠合二环环系分别被0-3个取代基R66取代，其中R66具有如上所述的含义，只是独立由其中选择；-B.选自下列的(取代的)酰胺、氨基甲酸酯或脲部分：--1.部分结构式(5.1.0)的烷基-、环烷基-和烯基-(取代的)-酰胺、氨基甲酸酯或脲部分：---其中：符号“*”是如上定义的；---R73是选自H和(C1-C2)烷基的基团；---W5选自部分结构式(5.1.1)-(5.1.12)的部分：
(原文第162页结构式1，空行)共14行
----其中：符号“→”表示部分结构式(5.1.1)-(5.1.12)表示的部分W5与部分结构式(5.1.0)中氮原子的连接点，和符号“*”表示部分W5与以下进一步定义的R77的连接点；----R74和R75选自H、被0或1个分别选自OH的取代基取代的(C1-C2)烷基和(C1-C2)烷氧基；和---R77选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和-(CH2)n-(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数；和其中所述烷基、烯基和环烷基被0-3个取代基R78取代，其中：----R78选自氧基、-OH、-(C1-C2)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-CF3、-C(＝O)OR79、-C(＝O)NR79R80、-NR79R80-、-NR79C(＝O)R80、-NR79C(＝O)OR80、-NR79S(＝O)2R80、-S(＝O)2NR79R80，其中：-----R79和R80分别选自H和(C1-C4)烷基；和--2.部分结构式(5.2.0)的芳基和杂环基-(取代的)-酰胺、氨基甲酸酯或脲部分：---其中：符号“*”、R73和W5具有如上部分结构式(5.1.0)定义中的相同含义，只是它们独立地从其中选择；和W5中的符号“→”和“*”如部分结构式(5.1.0)中所定义；和---R82选自苯基、噌啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基；其中：----芳基或杂环基部分被取代基R78取代，其中R78是如上定义的，但在独立基础上选择；或-C.分别选自如下的(取代的)-杂环基部分：--1.部分结构式(5.3.0)的杂环基：
--其中：符号“*”表示部分结构式(5.3.0)与区域γ的连接点；Q是N、O或S和--部分结构式(5.3.0)表示：---a.含有总共5元的单环杂环基，其中1个所述元是氮，和第二个所述元选自O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，其中所述杂环基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基；或---b.含有总共5元的单环杂环基，2个所述元是氮，和第三或第四所述元分别选自N、O和S，其中所述S可选择性地是磺酸酯形式，-S(＝O)2，其中所述杂环基分别选自三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；和--R90 a和R90 b分别选自氢、-(C1-C2)烷基羰基、-(C1-C4)烷基、-(CH2)n(C3-C7)环烷基、-(C2-C3)烯基、-(CH2)n(苯基)和-(CH2)n(HET2)，其中n是分别选自0、1和2的整数；其中-(C1-C4)烷基、烯基、环烷基、苯基和HET2基团分别被0-3个取代基R91取代，其中：---j具有如上所述的相同含义，但在独立基础上选择；---HET2是杂环基，其选自噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、对噻嗪基和吗啉基，其中：----R91选自-F、-Cl、-CO2R4、-OH、-CN、-CONR93R94、-NR93R94、C(＝O)(C1-C4)烷基、-NR93C(＝O)R94、-NR93C(＝O)OR94、-NR93S(＝O)R94和-S(＝O)NR93R94、(C1-C4)烷基，包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基分别被0-3个分别选自F和Cl的取代基取代、(C1-C2)烷氧羰基、(C1-C2)烷基羰基和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中：-----R93和R94分别选自H和(C1-C2)烷基；和2.部分结构式(5.4.0)的杂环基：
---其中：R90 a、R90 b和j具有如上所述的相同含义，但独立选择。
2.化合物，选自： 
3.化合物，选自：N-{3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-羟基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环戊烷羧酰胺2-甲基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环丙烷羧酰胺2-环丙基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃羧酰胺3，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2-呋喃羧酰胺1-(乙酰基氨基)-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-IH-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环戊烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺1-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环戊烷羧酰胺1-氨基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}环戊烷羧酰胺1-甲基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氧基-4-吡咯烷羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1-苯基丙基}环丁烷乙酰胺2-环丙基-N-{(1S)-3-[3-外-(3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}环丁烷乙酰胺2-环丙基-N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}丙酰胺N-{(1S)-3-[7-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺2-环丙基-N-{(1S)-3-[7-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[7-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]-1-苯基丙基}环丁烷羧酰胺2-环丙基-N-[(1S)-3-(3-内-{[2-(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)-1-苯基丙基]乙酰胺N-[(1S)-3-(3-{[3-内-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-1-基)-1-苯基丙基]环丁烷羧酰胺N-[(1S)-3-(3-{[3-外-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基丙基]环丁烷羧酰胺2-环丙基-N-[(1S)-3-(3-外-{[2-(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-1-苯基丙基]乙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃羧酰胺N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}四氢-2-呋喃羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-内-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺3-[({(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}氨基)羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸甲酯N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氮杂环丁烷羧酰胺2-[乙酰基(甲基氨基)]-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-[乙酰基(甲基氨基)]-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺2-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-吡咯烷羧酰胺1-甲基-N-{(1S)-3-[3-内-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氧代-4-吡咯烷羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-乙酰基-N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)乙酰胺2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-((1S)-1-苯基-3-{3-外-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}丙基)乙酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-甲基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺(2S)-1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氮杂环丁烷羧酰胺(2R)-1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-氮杂环丁烷羧酰胺2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-吡咯烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-(三氟甲基)环丙烷羧酰胺2-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-甲基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺2-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-甲基-3-氧杂环丁烷羧酰胺3-乙基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺3-乙基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3-2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-甲基-3-氧杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氧杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-甲基-3-氮杂环丁烷羧酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷羧酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-2-甲氧基乙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-3-甲氧基丙酰胺2-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-[乙酰基(甲基)氨基]-N-{(1S)-3-[3-外-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}丙酰胺。
4.一种在患者中治疗或预防由CCR5趋化因子受体活性的调节介导的或与其相关的疾病或症状的方法，其中所述患者是需要该治疗或是该预防的预期受益者，其包括向所述患者给药治疗或预防所述疾病或症状的治疗有效量的任一上述权利要求中的化合物。
5.用于治疗或预防由CCR5趋化因子受体活性的调节介导的或与其相关的疾病或症状的药物组合物，其含有治疗或预防所述疾病或症状治疗有效量的任一上述权利要求中的化合物和可药用的载体。
6.一种在患者中治疗或预防人体免疫缺陷性病毒(HIV)感染的方法，包括治疗或预防由此引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，其中所述患者是需要该治疗或是该预防的预期受益者，其包括向所述患者给药治疗或预防所述所述HIV感染，包括AIDS的治疗有效量的任一上述权利要求中的化合物。
7.权利要求5的方法，其包括向所述患者同时给药与权利要求1-3的任一的化合物组合的一种或多种用于治疗或预防HIV感染的附加治疗药物，它包括一种或多种选自(1)HIV蛋白酶抑制剂；和(2)HIV逆转录酶抑制剂的药物。
8.权利要求7的方法，其中：(1)所述HIV蛋白酶抑制剂含有一种或多种选自印迪那韦，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦和安普利那韦的药物；(2)所述HIV逆转录酶抑制剂含有一种或多种选自如下药物：(a)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，其选自奈韦拉平，delavidine和efavirenz；和(b)核苷/核肽抑制剂(NRTI)，其选自叠氮胸苷，地达诺新，扎西他宾，双脱氧胸苷，拉米夫定，阿巴卡韦和adefovir dipivoxil。
9.权利要求7的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂和所述HIV逆转录酶抑制剂含有一种或多种药物，选自印迪那韦，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，安普利那韦，奈韦拉平，拉米夫定，阿巴卡韦，叠氮胸苷，地达诺新，扎西他宾，双脱氧胸苷，拉米夫定，abacarir，adefovir dipivoxil，FTC，PMPA，fozivudine tidoxil，talviraline，S-1153，MKC-442，MSC-204，MSH-372，DMP450，PNU-140690，ABT-378和KNI-764。
10.权利要求7的方法，其中所述方法包括预防HIV的感染或所治疗的患者是无病毒血的和无症状的和被HIV可能或有效感染的，其包括向所述患者给药治疗药物的组合，所述药物包括选自如下的药物：(i)权利要求1的化合物；(ii)除(i)化合物之外的一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)；(iii)除(i)化合物之外的一种核苷/核肽抑制剂(NRTI)；(iv)除(ii)组合外的一种NRTI；和(v)一种选自HIV蛋白酶抑制剂的化合物，它用于替代组合(iii)和(iv)中的NRTI。
11.权利要求7的方法，其中所述方法包括治疗HIV感染和所治疗的患者具有可检测的病毒血或异常低CD4计数，包括向所述患者给药治疗药物的组合，其含有(A)一种选自权利要求1中定义的式(I)化合物的药物；和含有与两种NRTI组合的一种蛋白酶抑制剂的治疗药物；或(B)在A除中所述的治疗药物的组合，其中所述蛋白酶抑制剂组分或一种或两种所述NRTI被权利要求1定义式(I)化合物代替。
12.权利要求7的方法，其中所述方法包括治疗已失败于抗病毒治疗的HIV感染个体，其包括向所述患者给药治疗药物的组合，其含有(A)一种选自权利要求1的化合物的药物；或(B)含有与两种NRTI组合的一种蛋白酶抑制剂的治疗药物，其中所述蛋白酶抑制剂组分或一种或两种所述NRTI被权利要求1定义的式(I)化合物代替。
13.权利要求8的方法，还包括与权利要求1中所述式(I)化合物同时给药一种或多种辅助治疗药物，它提供由HIV感染直接产生或间接伴随的疾病或症状，包括由其引起AIDS的辅助治疗，其中所述辅助治疗药物是一种或多种药物，其选自增生抑制剂、免疫调节剂、干扰素或干扰素衍生物、融合抑制剂、整合酶抑制剂、RNaseH抑制剂、病毒转录和RNA复制抑制剂。
14.权利要求13的方法，其中所述增生抑制剂是羟基脲，所述免疫调节剂是骨髓生长因子，所述融合抑制剂是AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349或BB-10010和所述整合酶抑制剂是AR177。
15.用于在患者中治疗或预防人体免疫缺陷性病毒(HIV)感染，包括治疗或预防由此引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的药物组合物，其中所述患者是需要该治疗或是该预防的预期受益者，其包括治疗或预防所述HIV感染或其引起的AIDS的治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体。
16.权利要求15的药物组合物，其还包括与权利要求1的式(I)化合物组合的一种或多种用于治疗或预防HIV感染的附加治疗药物，它含有一种或多种选自(1)HIV蛋白酶抑制剂和(2)HIV逆转录酶抑制剂的药物。
17.权利要求16的药物组合物，其中：(1)所述HIV蛋白酶抑制剂含有一种或多种选自印迪那韦，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦和阿善利那韦的药物；(2)所述HIV逆转录酶抑制剂含有一种或多种选自如下药物：(a)非核苷逆转录酶抑制剂，其选自奈韦拉平，delavidine和efavirenz；和(b)核苷/核肽抑制剂，其选自叠氮胸苷，地达诺新，扎西他宾，以脱氧胸苷，拉米夫定，阿巴卡韦和adefovir dipivoxil。
18.权利要求16的药物组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂和所述HIV逆转录酶抑制剂含有一种或多种药物，选自印迪那韦，利托那韦，沙奎那韦，奈非那韦，阿普利那韦，奈韦拉平，delavidine，efavirenz，叠氮胸苷，地达诺新，扎西他宾，双脱氧胸苷，拉米夫定，阿巴卡韦，adefovir dipivoxil，FTC，PMPA，fozivudine tidoxil，talviraline，S-1153，MKC-442，MSC-204，MSH-372，DMP450，PNU-140690，ABT-378和KNI-764。
19.权利要求15的药物组合物，其还包括与权利要求1中的所述式(1)化合物同时给药一种或多种辅助治疗药物，它提供由HIV感染直接产生或间接伴随的疾病或症状，包括由其引起AIDS的辅助治疗，其中所述辅助治疗药物是一种或多种药物，选自增生抑制剂、免疫调节剂、干扰素或干扰素衍生物、融合抑制剂、整合酶抑制剂、RNaseH抑制剂、病毒转录和RNA复制抑制剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述增生抑制剂是羟基脲，所述免疫调节剂是骨髓生长因子，所述融合抑制剂是AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349或BB-10010和所述整合酶抑制剂是AR177。
21.一种评价抗HIV治疗药物耐药性公认的HIV逆转录病毒突变体的方法，包括由体外培养物、由体外动物感染模型或由患者样品分离所述公认突变体病毒，其中所述患者接受最优或次最优的治疗，所述治疗包括给药单独的权利要求1定义的化合物或它与一种或多种用于治疗或预防HIV感染的治疗药物的任何组合。
22.突变体HIV病毒或其组分部分，它由权利要求21的方法制备。
23.权利要求21的突变体HIV病毒或其组分，其中所述组分是完全包膜蛋白或其感染片段。
24.发现存在和/或证实对突变体HIV病毒具有活性的趋化因子调节剂的活性的方法，其包括使用权利要求21的所述的突变体HIV病毒或其组分作为所述发现和/或证实的探针。
25.用于选择治疗制度和/或预计治疗突变体HIV病毒感染的治疗患者的结果的诊断试剂，其中所述诊断试剂含有权利要求21的突变体HIV病毒或其组分。
26.用于治疗或预防呼吸疾病或症状的药物组合物，其包括治疗所述疾病或症状的有效量的权利要求1-3的任一的化合物和可药用的载体。
27.提纯形式的权利要求1-3的化合物。
28.药物组合物，其包括权利要求1-3的化合物和一种或多种惰性赋形剂。
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